HUT62875A - Process for producing 2-aminomethyl chroman derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing 2-aminomethyl chroman derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HUT62875A
HUT62875A HU9203383A HU9203383A HUT62875A HU T62875 A HUT62875 A HU T62875A HU 9203383 A HU9203383 A HU 9203383A HU 9203383 A HU9203383 A HU 9203383A HU T62875 A HUT62875 A HU T62875A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
carbon atoms
group
formula
straight
optionally
Prior art date
Application number
HU9203383A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9203383D0 (en
Inventor
Rudolf Schohe-Loop
Hans-Georg Heine
Bodo Junge
Thomas Glaser
Vry Jean-Marie Viktor De
Wolfgang Dompert
Henning Sommermeyer
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HU9203383D0 publication Critical patent/HU9203383D0/hu
Publication of HUT62875A publication Critical patent/HUT62875A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/64—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with oxygen atoms directly attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A találmány tárgya 2-amino-metil-kromán-származékok, eljárás e vegyületek és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A vegyületek a központi idegrendszer megbetegedéseinek kezelésére használhatók.
A DE 39 01 814. számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásból ismeretesek bizonyos amino-metil-tetralin- és -kromán-származékok, amelyek a központi idegrendszerre hatnak. A DE 36 20 408. számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás pedig olyan amino-metil-dihidro-benzopiránszármazékokat ismertet, amelyek fungicid hatással rendelkeznek. Ismeretesek továbbá az EP 124 783. sz. európai szabadalmi leírásból bizonyos benzofurán- és benzopirán-karboxamid-származékok.
Találmányunk tárgya új amino-metil-kromán-származékok, amelyek az (I) általános képlettel írhatók le, valamint izomer jeik és sóik. Az (I) általános képletben
A, B és D, amely azonos vagy különböző, jelentése hidrogénatom, halogénatom, ciano-, azido-, nitro-, difluormetil-, trifluor-metil-, difluor-metoxi-, hidroxil- vagy karboxilesöpört, vagy legfeljebb 8 szénatomos alkil-, alkenil-, acil- vagy alkoxi-karbonil-csoport, vagy -NR2R3, -NR4-L-R5 vagy -OR6 általános képletű csoport, ahol
R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, fenil- vagy benzilesöpört,
L jelentése -CO- vagy -SO2-csoport,
R5 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport vagy benzilesöpört, vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva van, ahol a szubsztituens jelentése halogénatom, hidroxil-, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoport vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkoxicsoport ,
R6 jelentése legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkenilcsoport, amely adott esetben 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoporttal szubsztituálva van, vagy
A jelentése a fenti és
B és D együttesen egy 5-7 tagú telített, részlegesen telítetlen vagy aromás karbociklusos vagy a kénatomatom, nitrogén- vagy oxigénatom vagy közül legfeljebb két heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoportot alkot, amely a gyűrűben adott esetben legfeljebb két karbonilcsoportot tartalmaz, és amely adott esetben legfeljebb kétszeresen azonos vagy különböző szubsztituensekkel helyettesítve lehet, ahol a szubsztituens jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú legfeljebb 6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, hidroxil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport, halogénatom, ciano-, nitrocsoport vagy egy spirohelyzetű (a) általános képletű csoport, amelyben m értéke 1 vagy 2,
E jelentése vegyértékkötés vagy legfeljebb 10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilén-, alkenilén- vagy alkiniléncsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituálva van,
G jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport, vagy 5-7 tagú, telített vagy telítetlen, nem nitrogénatommal kapcsolódó, a nitrogénatom, oxigénatom vagy kénatom közül legfeljebb három heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amelyhez adott esetben egy további telített, részlegesen telítetlen vagy aromás, 6-tagú karbociklusos csoport kondenzálva lehet, vagy
3-15 szénatomos cikloalkil- vagy áthidalt bikarbociklusos csoport, ahol valamennyi gyűrű adott esetben legfeljebb háromszorosan, azonos vagy különböző szubsztituensekkel, a nitrogén heterociklusos csoportok esetén egyszeresen a nitrogénatomon is szubsztituálva lehet, ahol a szubsztituens jelentése halogénatom, hidroxil-, nitro-, ciano-, difluor-metil-, trifluor-metil-, difluor-metoxi-, trifluormetoxi-csoport, vagy legfeljebb 8 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkoxicsoport, amely utóbbiak adott esetben fenil- vagy fenoxicsoporttal helyettesítve lehetnek, vagy egy (b) általános képletű csoport, amelyben, amely n értéke 1 vagy 2,
R1 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy egy -E'-G' általános képletű csoport, ahol
E' és G' jelentése a fentebb E-re és G-re megadott jelentés, azzal azonos vagy attól eltérő.
Találmányunk keretében előnyösek a fiziológiailag ártal inatlan sók. A szubsztituált 2-amino-metil-krománok fiziológiailag ártalmatlan sói közül megemlítjük a találmány szerinti vegyületek és szervetlen savak, karbonsavak vagy szulfonsavak sóit. Különösen előnyösek például a sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval, metánszulfonsawal, etánszulfonsawal, toluolszulfonsawal, benzolszulfonsawal, naftalindiszulfonsawal, ecetsavval, propionsawal, tej savval, borkősavval, citromsavval, fumársawal, maleinsawal és benzoesavval alkotott sók.
A találmányunk szerinti sók közül megemlítjük még az egyértékű fémekkel, például alkálifémekkel alkotott sókat, és az ammóniumsókat. Előnyösek a nátrium-, kálium- és ammóniumsók.
Heterociklusos csoporton általában 5-7 tagú, előnyösen
5-6 tagú, telített vagy telítetlen gyűrűt értünk, amely heteroatomként legfeljebb két oxigénatomot, kénatomot és/vagy nitrogénatomot tartalmazhat. Előnyösek azok az 5-6 tagú gyűrűk, amely egy oxigénatomot, kénatomot és/vagy legfeljebb két nitrogénatomot tartalmaznak. Az előnyös ilyen csoportok közül a következőket említjük: tienil-, furil-, pirrolil-, pirazolil-, piranil-, piridil-, pirimidil-, pirazinil-, piridazinil-, tiazolil-, oxazolil-, imidazolil-, izoxazolil-, pirrolidinil-, piperidinil-, piperazinil-, tetrazolil-, morfolinil- vagy dioxanilcsoport.
Az áthidalt bikarbociklusos csoportok közül megemlítjük az 1-adamantil-, 2-adamantil-, norbornil-, biciklo[2,2,3]oktil-, biciklo[4,2,0]oktil- vagy a tetraciklo[5,2,2,0,OJundekanilcsoportot. Előnyösen az 1-adamantil-, 2-adamantil- vagy a norbornilesöpört.
A találmányunk értelmében a találmány szerinti vegyületek különböző sztereoizomer alakban fordulhatnak elő. A találmány szerinti vegyületek előfordulhatnak olyan sztereoizomer alakban, amelyek vagy mint kép és tükörkép viselkednek (enantiomerek), vagy amelyek nem mint kép és tükörkép viselkednek (diasztereomerek). Találmányunk vonatkozik mind az antipódokra, mind a racém elegyekre, valamint a diasztereomer elegyekre. A racém elegyek, valamint a diasztereomerek ismert módon választhatók szét az egyes sztereoizomer formákká (lásd E.L. Eliel, Sterochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).
Előnyösek azok a (I) általános képletű vegyületek, ahol A, B és D jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, ciano-, trifluor-metil-, difluor-metoxi-, trifluor-metoxi- vagy hidroxilcsoport, legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, alkenil-, acil- vagy alkoxi-karbonil-csoport, -NR2R3, -NR4-L-R5 vagy -0R6 általános képletű csoport, ahol
R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
L jelentése -CO- vagy -S02~csoport,
R5 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú legfeljebb szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, brómatom, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, hidroxivagy legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó • ♦
- 7 szénláncú alkil- vagy alkoxicsoport, r6 jelentése legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkenilcsoport, amely adott esetben ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy fenilcsoporttal szubsztituálva lehet; vagy
A jelentése a fenti, és
B és D jelentése együttesen egy (c), (d) , (e), (f) , (g) vagy (h) képletű csoport,
E jelentése vegyértékkötés, vagy legfeljebb 8 szénatomos, adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált egyenes vagy elágazó szénláncú alkilén-, alkenilén- vagy alkiniléncsoport,
G jelentése adott esetben legfeljebb kétszeresen szubsztituált fenil-, naftil-, piridil-, kinolil-, ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil- vagy adamantilesöpört, ahol a szubsztituens jelentése hidroxilcsoport, fluoratom, klóratom, brómatom, nitro-, ciano-, difluor-metil-, trifluor-metil-, difluormetoxi-, trifluor-metoxi-csoport, vagy adott esetben fenil- vagy fenoxicsoporttal szubsztituált legfeljebb hat szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkoxiesoport, vagy (b) általános képletű vagy (i) képletű csoport, ahol n értéke 1 vagy 2,
R1 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb hat szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy egy -E'-G' általános képletű csoport, ahol E' és G· jelentése a fentiekben E és G jelentésénél megadottakkal megegyezik ·«·· · ·· · · • · * · · ·
- 8 és azokkal azonos vagy azoktól eltérő lehet, adott esetben izomer alakban.
Előnyösek ezen vegyületek sói is.
Különösen előnyösek azok a (I) általános képletű vegyületek, ahol
A, B és D jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy hidroxilcsoport, legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkenilcsoport, -NR2R3 vagy -OR6 általános képletű csoport, ahol R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó
R6 jelentése legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkenilcsoport, amely adott esetben ciklopropil- vagy fenilcsoporttal szubsztituálva lehet; vagy
A jelentése a fenti, és
B és D jelentése együttesen egy (c), (d) , vagy (f) képletű csoportot alkot,
E jelentése vegyértékkötés, vagy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált legfeljebb 7 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilén- vagy alkeniléncsoport,
G jelentése adott esetben szubsztituált fenil-, naftil-, adamantilesöpört, ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- vagy ciklooktilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, brómatom, ciano-, hidroxil-, difluor-metil-, trifluor-metil-, di• · · · · * · · ·
- 9 fluor-metoxi-, trifluor-metoxi-csoport, vagy adott esetben fenil- vagy fenoxicsoporttal szubsztituált legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkoxicsoport, vagy egy (b) általános képletű vagy (i) képletű csoport, ahol n értéke 1 vagy 2,
R1 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy egy -E'-G' általános képletű csoport, ahol E' és G' jelentése a fentiekben E és G jelentésénél megadottakkal megegyezik és azokkal azonos vagy azoktól eltérő lehet, adott esetben izomer alakban.
Különösen előnyösek ezen vegyületek sói is.
Találmányunk vonatkozik a (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek előállítására szolgáló eljárásra is, amelyet úgy végzünk, hogy
Al) egy (II) általános képletű vegyületet, ahol A, B, D és R1 jelentése a fenti, egy (III) általános képletű vegyülettel, ahol
M jelentése kilépőcsoport, előnyösen klóratom, brómatom, jódatom, tozilát, mezilát vagy -OSO2CF3 képletű csoport, és
E és G jelentése a fenti, inért oldószerben, adott esetben bázis és/vagy katalizátor jelenlétében alkilezünk, vagy
A2) egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol A, B, D és M jelentése a fenti, egy (V) általános képletű aminnal, ahol R1, E és G jelentése a fenti, inért oldószerben, adott esetben ·« ·· • · · · · · « ··· ······ • · · · · ·
- 10 bázis és/vagy katalizátor jelenlétében alkilezíink, vagy
Bl) egy (VI) általános képletű aldehidet, ahol A, B és D jelentése a fenti, egy (V) általános képletű aminnal reduktíven alkilezünk, inért oldószerben, adott esetben segédanyagok jelenlétében, vagy
B2) abban az esetben, amikor E jelentése vegyértékkötéstől eltérő, egy (II) általános képletű vegyületet, ahol G jelentése a fenti, E' jelentése megegyezik E jelentésével, de annál egy CH2-csoporttal rövidebb, vagy abban az esetben, amikor E jelentése vegyértékkötés, egy (Vlla) általános képletű vegyülettel, ahol G* jelentése megegyezik G jelentésével az aril kivételével, inért oldószerben, adott esetben segédanyagok jelenlétében reduktíven alkilezünk, vagy
C) egy VIII) vagy (IX) általános képletű vegyületet, ahol A, B, D, E, E·, G és R1 jelentése a fenti, inért oldószerben, adott esetben segédanyagok jelenlétében ismert módon redukálunk , vagy
D) abban az esetben, amikor E jelentése 3-6 metiléncsoport, egy (Ha) általános képletű vegyületet, ahol A, B és D jelentése a fenti és R7 jelentése megegyezik R1 jelentésével a hidrogénatom kivételével, először vagy formaldehiddel vagy formaldehid-származékkal és egy (X) általános képletű vegyülettel, ahol G jelentése a fenti és E'1 jelentése egy HCsC-(CH2)z általános képletű csoport, amelyben z értéke 0,
1, 2 vagy 3, Mannich-analóg reakcióban reagáltatunk és adott esetben egy következő lépésben ismert módon hidrogénezünk, és abban az esetben, amikor R1 jelentése hidrogénatomtól *·· · t it * » · · · · eltérő, vagy ismert módon alkilezünk, vagy a fentiekben ismertetett módon formaldehiddel (R1 - CH3) reduktív alkilezünk, és abban az esetben, amikor R1 jelentése hidrogénatom, adott esetben külön reakciólépésben először az aminocsoportot megfelelő amino-védőcsoporttal védjük, majd azt ismert eljárással, előnyösen hidrogenolízissel lehasítjuk, és az A, B, D és G szubsztituenseket ismert eljárással adott esetben módosítjuk.
A találmány szerinti eljárásokat az 1. reakcióvázlaton illusztráljuk.
Az alkilezéshez a szokásos oldószereket alkalmazhatjuk, amelyek a reakció körülményei között nem változnak. Ezek közé tartoznak előnyösen az alkoholok, például a metanol, etanol, propanol vagy izopropanol, vagy az éterek, például a dietiléter, dioxán, tetrahidrofurán, glikol-dimetil-éter vagy butilmetil-éter, vagy a ketonok, például az aceton vagy a butanon, vagy az amidok, például a dimetil-formamid vagy a hexametilfoszforsav-triamid, vagy a dimetil-szulfoxid, az acetonitril, az etil-acetát vagy a halogén-szénhidrogének, például a metilén-klorid, kloroform vagy a szén-tetraklorid, vagy a piridin, a pikolin vagy az N-metil-piperidin. Az említett oldószerek elegyét is alkalmazhatjuk.
Előnyös a metanol, etanol, izopropanol, dimetil-formamid és az acetonitril.
Bázisként alkalmazhatjuk a szokásos szerves vagy szervetlen bázisokat. Ide tartoznak előnyösen az alkáli-hidroxidok, például a nátrium- vagy kálium-hidroxid, az alkáli-karbonátok, például a nátrium- vagy kálium-karbonát, az alkáli-alkoholá tok, például a nátrium- vagy kálium-metanolát, vagy nátriumvagy kálium-etanolát, vagy a szerves aminok, például a trietil-amin, pikolin vagy N-metil-piperidin, vagy az amidok, például nátrium-amid vagy lítium-diizopropil-amid, vagy a szerves fémvegyületek, például a butil-lítium vagy fenillítium. Az előnyösen bázisok közül megemlítjük a nátrium- és kálium-karbonátot, a piridint és a trietil-amint.
Az alkilezést általában 0 - +150 °C közötti, előnyösen szobahőmérséklet és 80 °C közötti hőmérséklettartományban végezzük.
Az alkilezést általában normál nyomáson végezzük. Ugyanúgy lehetséges azonban a reakciót magasabb vagy alacsonyabb nyomáson végrehajtani.
A reakció gyorsítására általában alkálifém-jódidokat használunk, előnyösen a nátrium-jodidot vagy a kálium-jodidot.
A bázist 1-5, előnyösen 1-2 mól mennyiségben alkalmazzuk mól (II) , (Ha) vagy (IV) általános képletű vegyületre vonatkoztatva.
A (II) , (Ha) és (V) általános képletű aminok reduktív aminálását a (VI) vagy (VII) általános képletű aldehidekkel, valamint a (II) és (Ha) általános képletű vegyületek reduktív alkilezését a (Vlla) általános képletű ketonokkal általában egy lépésben végezzük. Primer aminok esetén a reakciót két lépésben is elvégezhetjük, ilyenkor először egy Schiff bázist illetve enamint állítunk elő.
A Schiff-bázisok illetve enaminok első lépésben történő előállítását szerves inért oldószerben, adott esetben katalizátor és adott esetben vízmegkötőszer jelenlétében végezzük.
··♦ » · ·« · · • · · · · ·
A találmány szerinti eljárást végezhetjük két lépésben is, vagyis oly módon, hogy a közbenső terméket izoláljuk. Végezhetjük azonban a redukciót egyedényes eljárásként is.
Inért oldószerként ehhez megfelelnek a szokásos szerves oldószerek, amelyek a reakció körülményei között nem változnak. Ezek közé tartoznak előnyösen az alkoholok, például a metanol, etanol, propanol vagy izopropanol, az éterek, például a dietil-éter, butil-metil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, glikol-metil-éter vagy dietilén-glikol-dietil-éter, a halogénszénhidrogének, például a metilén-klorid, kloroform vagy széntetraklorid, valamint a szénhidrogének, például a benzol, toluol, xilol, vagy kőolajfrakciók, továbbá az amidok, például a dimetil-formamid vagy hexametil-foszforsav-triamin, és az ecetsav. Alkalmazhatók az említett oldószerek keverékei is. Az oldószerek közül előnyös a metanol, etanol, dietil-éter, tetrahidrofurán, toluol és a kloroform.
Katalizátorként általában protosavakat használunk. Ezek közé tartoznak például a szervetlen savak, például a sósav vagy kénsav, vagy az 1-6 szénatomos szerves savak, adott esetben fluoratommal, klóratommal és/vagy brómatommal szubsztituálva, mint amilyen például az ecetsav, a trifluor-ecetsav, a triklór-ecetsav vagy propionsav, alkalmazhatók továbbá a szulfonsavak, amelyek 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy árucsoportot tartalmaznak, például a metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav vagy toluolszulfonsav.
A reakcióban képződő vizet adott esetben az alkalmazott oldószerrel együtt a reakció alatt vagy után távolítjuk el, például desztillációval vagy vízmegkötőszer, például foszfort ·
- 14 pentoxid hozzáadásával, vagy molekulaszitával.
A reakciót általában 0-150 ’C, előnyösen 20-100 °C közötti hőmérséklettartományban végezzük.
A reakciót végezhetjük normál nyomáson, de nagy vagy kis nyomáson (például 0,5-5 bar között). Általában normál nyomáson dolgozunk.
A Schiff-bázisok vagy enaminok második lépésben történő redukcióját vagy hidridekkel végezzük vízben vagy inért oldószerben, például alkoholban, éterben vagy halogén-szénhidrogénben vagy ezek elegyében, katalizátorral, például Raney-nikkellel, palládiummal, csonszénre vitt palládiummal vagy platinával, vagy inért oldószerben végzünk hidrogénezést, adott esetben katalizátor jelenlétében.
Előnyös a hidridekkel való reakció, például komplex bórhidridekkel vagy alumínium-hidridekkel. Különösen előnyös a nátrium-bórhidrid, lítium-alumínium-hidrid vagy a nátriumciano-bórhidrid alkalmazása.
Oldószerként alkalmazhatunk olyan inért szerves oldószert, amely a reakció körülményei között nem változik. Ezek közül példaként megemlítjük az alkoholokat, például a metanolt, etanolt, propanolt vagy izopropanolt, az étereket, például a dietil-étert, dioxánt, tetrahidrofuránt, glikol-dimetil-étert vagy dietilén-glikol-dimetil-étert, az amidokat, például a hexametil-foszforsav-triamidot vagy a dimetil-formamidot, és az ecetsavat. Alkalmazhatjuk az említett oldószerek keverékét is.
A nátrium-ciano-bórhidriddel végzett redukcióhoz katalizátorként általában protonsavakat használunk. Ezek közé tar·*· · · ·· · · • · · « · ·
- 15 toznak előnyösen a szerves savak, például a sósav vagy kénsav, az 1-6 szénatomos szerves karbonsavak, amelyek adott esetben fluoratommal, klóratommal és/vagy brómatommal szubsztituálva lehetnek, például az ecetsav, a trifluor-ecetsav, a triklórecetsav vagy a propionsav, vagy az 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy arilcsoportot tartalmazó szulfonsavak, például a metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav vagy toluolszulfonsav.
A találmány szerinti eljárásnál előnyösnek bizonyult a (VI), (VII) általános képletű aldehidek és (Vlla) általános képletű ketonok (II), (Ha) és (V) általános képletű aminokkal végzett reakcióját inért oldószerben, előnyösen ecetsavban vagy alkoholban, például metanolban, etanolban, propanolban vagy izopropanolban vagy ezek elegyében, szerves vagy szervetlen sav, például sósav vagy ecetsav jelenlétében és redukálószer, előnyösen komplex hidridek, például nátrium-bórhidrid vagy nátrium-ciano-bórhidrid jelenlétében, adott esetben vízmegkötőszer, előnyösen molekulaszita jelenlétében, egyedényes eljárásként elvégezni.
Ha formaldehidet alkalmazunk, akkor előnyösen a reakciót vízzel elegyedő oldószerben, például dioxánban, tetrahidrofuránban és redukálószerként főszfórtartalmú savat vagy annak sóját alkalmazva végezzük. Formaldehid forrásként vizes formaldehid oldat vagy trioxán használható. A redukálószert ekvimoláris mennyiségben adjuk az aldehidhez.
A sav-amidok redukcióját vagy hidrogénnel végezzük vízben, vagy inért szerves oldószerben, például alkoholokban, éterekben vagy halogén-szénhidrogénekben vagy ezek elegyében, »·· · • · « ·· ·
- 16 katalizátorral, például Raney-nikkellel, palládiummal, csontszénre vitt palládiummal vagy platinával, vagy hidridekkel inért oldószerben, adott esetben katalizátor jelenlétében, vagy boránnal, diboránnal vagy ezek komplex vegyületeivel.
A reakciót előnyösen hidridekkel, például komplex bórhidridekkel, alumínium-hidridekkel vagy nátrium-alumínium-dietilhidriddel végezzük. Különösen előnyösen használhatjuk a nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-dihidro-aluminátot, a lítium-alumínium-hidridet vagy a diboránt.
A reakciót végezhetjük normál nyomáson, de kisebb vagy nagyobb nyomáson is (például 0,5-150 bar). Általában a hidridekkel és boránokkal normál nyomáson, a hidrogénnel végzett reakcióknál nagyobb nyomáson dolgozunk.
A reakciót általában -50 °C és az oldószer mindenkori forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen -20 és +90 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A formaldehiddel és acetilén-származékokkal végzett reakciót a Mannich-reakcióhoz hasonló reakcióval általában egy fent említett szerves oldószerben végezzük, a mindenkori reakciókörülmények között nem változik, ilyenek például az alkoholok, az éterek, a szénhidrogének, a halogén-szénhidrogének, a dimetil-formamid és ezek elegyei. Oldószerként előnyösen használhatjuk a tetrahidrofuránt vagy az 1,4-dioxánt.
Katalizátorként általában rézsókat alkalmazunk. Előnyös a réz(II)-acetát. Formaldehid-forrásként jól alkalmazható a páraformaldehid, a trioxán, a formaiin oldat és a gázalakú formaldehid. Előnyös a paraformaldehid alkalmazása.
A reakciót általában 0 °C és szobahőmérséklet között,
V·· <*···«* • * · < ♦ ·
- 17 előnyösen +20 és +70 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A reakciót végezhetjük normál nyomáson, de annál nagyobb vagy kisebb nyomáson is (például 0,5-5 bar között). Általában normál nyomáson dolgozunk.
Az amino-védőcsoportok lehasítását általában hidrogénnel végezzük vízben vagy egy fent említett oldószerben, előnyösen vízben, metanolban, etanolban, dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, szervetlen sav, például sósav jelenlétében. Katalizátorként megfelelnek a fentebb említett katalizátorok, előnyös a palládium vagy a csontszénre vitt palládium (lásd Chem. and Biochemistry of the Amino Acids, G.C. Barrett, Chapman and Hall (1985)).
A katalizátort 0,01-0,2 mól, előnyösen 0,05-0,15 mól mennyiségben alkalmazzuk a (II) általános képletű védett vegyületre számítva.
A reakciót végezhetjük normál nyomáson vagy annál magasabb vagy alacsonyabb nyomáson (például 0,5-25 bar között). Általában normál nyomáson dolgozunk.
A redukciót általában -50 ’C és az oldószer mindenkori forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen -20 és +90 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A megfelelő éterekből a védőcsoport lehasítását ismert eljárással, például protonsavval való reakcióval végezzük, savként alkalmazhatunk hidrogén-bromidot, vagy végezhetjük a reakciót a benzil-éter hidrogenolízisével is a fent említett oldószerek valamelyikében, katalizátor jelenlétében, hidrogéngázzal (lásd Th. Green: Protective Groups in Organic Synthesis”, J. Wiley and Sons, 1981, New York).
·· «ν ·4 *·· · V ·· « » • · « · · «
A (III), (V) , (VII) és (Vlla) általános képletű vegyületek önmagukban ismertek vagy ismert eljárással előállíthatok (lásd Houben-Weyl Methoden dér organischen Chemie, XI/1 és XI/2. kötet, 1, 594, 629, 662; 2, 197, 201, 250, 278; 3, 9, 10; 21. 461, 462, 463).
A (II) és (Ha) általános képletű vegyületek ismertek (lásd Indián J. Chem. Sect. B, 20B (12), 1063-7; DE 39 01 814) vagy ismert eljárással a megfelelő ketonokból reduktív aminálással, alkilezéssel vagy reduktív alkilezéssel előállíthatók.
A (IV) és (VI) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal előállíthatók (lásd például a 4,957,928. számú amerikai egyesült államokbeli, a 252 005. számú európai, a 334 429. számú eurúpai vagy a 145 067. sz. európai szabadalmi leírást).
A (VIII) általános képletű vegyületek részben ismertek (lásd például a 4238 506. számú amerikai egyesült államokbeli vagy a 2 604 560. sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásokat), míg a (IX) általános képletű vegyületek újak, ezeket a megfelelő karbonsavakból, illetve azok aktivált származékaiból a (II) vagy (V) általános képletű vegyületekkel reagáItatva állíthatjuk elő.
A (X) általános képletű vegyületek újak és előállíthatók például konkrét esetben 3-[4-(4-fenoxi-butoxi)-fenil]-propint állítunk elő két lépésben 4-bróm-fenol és 4-bróm-futil-feniléter reakciójával alkálifém-karbonát jelenlétében acetonban, majd végül a kapott reakcióterméket metoxivegyületekkel Cu(I)katalizátor jelenlétében reagáltatjuk.
« ·
- 19 A találmány szerinti vegyületek hatóanyagként alkalmazhatók gyógyszerekben. A találmány szerinti vegyületek különösen nagy affinitással rendelkeznek az 5-ΗΤχ tipusú agyi 5-hidroxitriptamin-receptorokhoz.
A vegyületek agonista, részleges agonista vagy antagonista hatással rendelkeznek a szerotonin receptorral szemben. A szerkezetileg hasonló ismert vegyületekhez képest a találmány szerinti vegyületek meglepő módon nagy affinitással rendelkeznek a szigma receptorokhoz.
A találmányunkban ismertetett vegyületek tehát hatóanyagok olyan betegségek kezeléséhez, amelyek a szerotoninerg rendszer zavaraival kapcsolatosak, különösen olyan receptorokéval, amelyek nagy affinitással rendelkeznek az 5-hidroxi-triptaminnal szemben (5-ΗΤχ típus). A vegyületek ezért a központi idegrendszer megbetegedéseinek kezelésére használhatók. Ilyen megbetegedések például a nyugtalanság, feszültség! és depressziós állapotok, a központi idegrendszertől függő szexuális működési zavarok, valamint alvászavarok. A vegyületek használhatók továbbá az élelmiszer, élvezeti cikk és függőséget kiváltó cikk felvételében fellépő beteges zavarok szabályozására. Alkalmasak a vegyületek továbbá kognitív hiányosságok megszüntetésére, tanulási és gondolkodási teljesítmények javítására, valamint az Alzheimer-kór kezelésére. Használhatók a vegyületek ezen kívül pszichózisok (például skizofrénia, mánia) kezelésére is. Az ismert neuroleptikumokkal szemben ezek a vegyületek csak igen csekély mellékhatással rendelkeznek.
A találmány szerinti hatóanyagok használhatók továbbá a szív- és érrendszer modulálására. A vegyületek az agy vérellá tásának szabályozására is hatással vannak, ezért hatékony eszközt jelentenek migrén kezelésénél.
A vegyületek használhatók még agyi infarktus események (Apoplexia cerebri), például agyvérzés, agyi ischémia megelőzésére és következményei kezelésére is. A vegyületek használhatók még akut koponya - agyi trauma kezelésére. Alkalmazhatók még a találmány szerinti vegyületek fájdalommal járó állapotok kezelésére, valamint az immunrendszer zavarainak gyógyítására.
1.) Affinitás az 5-HTi receptorhoz
Az A táblázatban látható néhány találmány szerinti vegyület nagy affinitása az 1-es altípusba tartozó 5-hidroxi-triptamin receptorokhoz. A megadott értékek olyan adatok, amelyeket borjú hippokampusz-membrán készítményekkel végzett receptorkötődési vizsgálatokból kaptunk. Rádioaktív jelzéssel ellátott ligandumként 3H-szerotonint használtunk.
A táblázat Példaszám
Ki (nmól/1)
2.) Affinitás az 5-ΗΤχ^ receptorhoz (W.U. Dömpert és munkatársai, Naunyn-Schmeideberg’s Arch. Pharmacol. (1985), 325. 467-470).
• · * · ·
Ennél a vizsgálatnál 3H-ipsapiron kötődését mérjük 5-HTi^ receptorokhoz borjú hippokampusz membránon. Azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti vegyületek a rádioligandumokkal versenyeznek a kötődésben és a kötődést gátolják.
B táblázat
Példaszám
K£(nmól/1)
0,7
2,3
4,2
0,5
3.) Affinitás a sziuma-receptorhoz
A szigma-receptor vizsgálatot részletesen ismertetik az E. Weber és munkatársai (1986), Proc. Natl. Acad. Sci. 83. 8784-8788 és az Μ. P. Kavanaugh és munkatársai (1988), Proc. Natl. Acad. Sci. 85. 2844) irodalmi helyeken. Ennél a vizsgálatnál 3-di-o-tolil-guanidin (DTG) kötődését mérjük borjú hippokampusz membránokhoz.
C táblázat
Példaszám
Ki(nmól/1) • *
- 22 Ezeknél a kötődési vizsgálatoknál az IC5Q értéket határozzuk meg, amelyek azt a koncentrációt adják meg, amelynél a vizsgálandó vegyület a rádioligandumok kötődésének 50 %-át kiszorítja. A disszociációs állandók és a rádióligandum koncentrációk figyelembevételével számítjuk ebből a Kj inhibiciós állandókat.
Találmányunk vonatkozik olyan gyógyszerkészítményekre is, amelyek inért, nem toxikus gyógyászatilag alkalmas segéd- és hordozóanyagokon kívül egy vagy több (I) általános képletű vegyületet is tartalmaznak, vagy amelyek egy vagy több (I) általános képletű hatóanyagból állnak. A találmányunk vonatkozik az ilyen készítmények előállítására szolgáló eljárásra is.
A (I) általános képletű hatóanyagok ezekben a készítményekben 0,1-99,5 tömeg%, előnyösen 0,5-95 tömeg%-ban vannak jelen a keverékre vonatkoztatva.
A (I) általános képletű hatóanyagokon kívül a gyógyszerkészítmények más gyógyszerhatóanyagot is tartalmazhatnak.
Az említett gyógyászati készítmények szokásos módon, ismert eljárásokkal állíthatók elő, például egy vagy több segédanyaggal együtt.
Általában előnyös az (I) általános képletű hatóanyagot vagy hatóanyagokat összesen 0,01-100 mg/kg, előnyösebben 1-50 mg/kg testtömeg dózisban adagolni 24 óránként, adott esetben több részre elosztva a kívánt eredmény eléréséhez.
Adott esetben előnyös lehet azonban az említett mennyiségektől eltérni a kezelendő alany fajtájától és testtömegétől, valamint a gyógyszerrel szemben mutatott viselkedéstől, a megbetegedés fajtájától és súlyosságától, a készítmény és az al kalmazás fajtájától, valamint az adagolás időpontjától illetve intervallumától függően.
Találmányunkat a következőkben példákkal illusztráljuk.
A megadott Rf értékeket, ha másként nem jelöljük, szilikagélen vékonyrétegkromatográfiás eljárással kaptuk (alufólia. Kiesel gél 60 F 254, a Merek cég terméke). A kromatogrammon a vegyületek foltjait vagy ultraibolya fényben vagy 1 tömeg%-os kálium-permanganát oldattal történő bepermetezéssel tettük láthatóvá.
A gyorskromatográfiás eljárást Kiesel gél 60 0,040-0,064 mm, a Merek cég terméke alkalmazásával végeztük (lásd Still és munkatársai, J. Org. Chem. 43, 2923, 1978), egyszerűbb elválasztási problémákhoz lásd az Aldrichimica Acta 18, 25, 1985 irodalmi helyet. Az oldószer grádiens alkalmazásával történő elució azt jelenti, hogy kezdetben tiszta, apoláros oldószerelegy komponensekhez növekvő mértékben keverjük hozzá a poláris futtatószer komponenst, mindaddig, amíg a kívánt termék eluálódik (ezt vékonyrétegkromatográfiás eljárással ellenőrizzük) .
Valamennyi terméknél az oldószer 0,1 torr végső nyomásnál desztilláltuk le. A sókat ilyen nyomáson tartottuk éjszakán át, kálium-hidroxid és/vagy foszfor-pentoxid felett.
Oldószerkeverék:
= diklör-metán / C2H50H / CH3 (200:10:1) = toluol / 2-propanol (3:1) = toluol / ecetsav (3:1) = toluol / ecetsav (1:1)
A kiindulási vegyületek előállítása
I. példa
N- (1-ÍR)-Fenil-etil)-N-(2-(S)-kromán-2-il-metil)-cikloheptánkarbonsav-amid, (A) képletű vegyület
3,0 g (11 mmól) N-[1-(R)-fenil-etil]-2-(S)-amino-metil-kromán (amelyet az EP-352 613. számú európai szabadalmi leírás 92. példájával analóg eljárással állítunk elő) 33 ml piridinnel készített oldatához hozzáadunk 7,8 g (17 mmól) cikloheptán-karbonsavkloridot. Az elegyet 3 órán keresztül 50 °C-on tartjuk, majd besűrítjük és vízzel és toluollal felvesszük. A szűrletet szilikagélen leszűrjük, majd szárazra pároljuk és a kapott amidot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciókhoz. Rf = 0,47 (toluol/etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyéből).
A I. példa szerinti eljárással állítjuk elő a I. táblázatban feltüntetett vegyületeket.
Y-CO-G
Példaszám A Y G V
II. H H»CyCA X Λ ch2 Ό 0,47 3
III. -och3 C.H, Ό 0,5 3
IV. -och3 •«.«γΟΛ '«Λ Ό 0,50 3
II. táblázat
Példaszám A E G Rf* C
VI. -och3 ch>- X) 0,27 3
VII. -och3 CHr j3 3 0,16/0,21 3
VIII. H 0,31 4
IX. -och3 Bindung 0,63 4
X. -och3_ ch3 -(CH2)3 - CH- *C6H5 sárga olaj
XI. -och3 -(CH2)4- -c6h5 színtelen olaj
XII. példa
N- (Kromán-2-il)-metil-cikloheptán-karbonsav-amid (C) képletű vegyület
5,0 g (25 mmól) 2-amino-metil-kromán-hidrokloridot 50 ml piridinben feloldunk, majd hozzácsepegtetünk 5,6 g (35 mmól) cikloheptán-karbonsav-kloridot. Az elegyet egy órán keresztül 50 °C-on reagáltatjuk, majd besűrítjük és a maradékot felvesszük és toluol/etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével.
Μ <
• ·
- 27 A szerves fázist szilikagélen leszűrjük. A kívánt terméket toluol/etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyével eluáljuk. A bepárlás után kapott amidot közvetlenül reagáltatjuk tovább.
XIII. példa
N-(8-Metoxi-kromán-2-il) -metil-cikloheptán-karbonsav-amid, (D) képletű vegyület
A cím szerinti vegyületet a XII. példával analóg eljárással állítjuk elő 2-amino-metil-8-metoxi-kromán-hidrokloridból cikloheptán-karbonsav-kloridból, majd a kapott vegyületet közvetlenül reagáltatjuk tovább. O.p.: 135 °C.
XIV. példa
2-(R)-2-{N-([1-(R)-1-Fenetil]-N-[4-[4-(4-fenoxi-butil-oxi)fenil] -butil} ] -amino-metil-8-metoxi-kromán-hidroklorid, (E) képletű vegyület
Az EP 352 613. számú európai szabadalmi leírás 93. példájával analóg módon (R)-fenil-etil-aminból kapott 2-(R)-2-{N([l-(R)-l-fenetil]-amino-metil-8-metoxi-krománt 3-[4-(4-fenoxi-butil-oxi)-fenil]-propinnal és paraformaldehiddel reagáltatjuk Cu(II)-acetát jelenlétében dioxánban 50 °C-on. Kromatográfiás eljárással végzett tisztítás és a hidroklorid kicsapása után kapjuk meg a kívánt közbenső terméket 63 %-os kitermeléssel, színtelen, amorf szilárd anyag formájában. Rf= 0,14 (toluol/petrol-éter 1:1 térfogatarányú elegyével).
β · ·
XV. példa (2S)-2-[N-Cikloheptil-metil-N-((ÍR)-1-fenetil)]-amino-metilkromán—hidroklorid, (F) képletű vegyület
4,3 g I. példa szerint előállított vegyületet 25 ml toluollal felveszünk és hozzáadunk 22 g 3,4 mólos toluolos nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-dihidro-aluminát oldatot. A reakciőelegyet egy órán keresztül 50 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, ezután 50 ml toluollal hígítjuk és mintegy 5 ml vizet adunk hozzá a gázfejlődés leállásáig. A reakcióelegyet szilikagélen leszűrjük (toluol/etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyével mossuk). A kívánt terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk és a kapott bázisból dietil-éteres sósavoldattal állítjuk elő a hidrokloridot. Rf = 0,92 (toluol/etilacetát 3:1 tér fogat arányú keverékével).
A XV. példa szerinti eljárással analóg módon állítjuk elő a III. táblázatban felsorolt vegyületeket is.
XVIII. -OCH, J | ) 0,823 « · · · « · · •·4 · · · · · • · · · ·
- 29 XIX. példa
N- (8-Metoxi-kromán-2-il-metil) -ciklohexán-karbonsav-amid, (G) képletű vegyület
7,2 g (49 mmól) ciklohexán-karbonsav-klorid 75 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához keverés és jeges hűtés közben hozzácsepegtetjük 9,5 g (49 mmól) 2-amino-metil-8-metoxi-kromán és 4,9 ml (49 mmól) trietil-amin 50 ml vízmentes diklór-metánnal készített elegyét. Az elegyet éjszakán át állni hagyjuk, majd jégre öntjük. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk. A kapott oldatot vízsugár-szivattyúval kialakított vákuumban bepároljuk, és így 14,5 g nyers amidot kapunk, amelyet 160 ml ecetsav-etil-észterből átkristályosítunk.
IR (KBr) : 3307, 2931, 1642, 14Ö5 és 1256 cm.
O.p.: 149-151 °C
A XIX. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő a IV., V., VI. és VII. táblázatban felsorolt vegyületeket is.
- 30 IV, táblázat
X 04 I ο 1 04 X υ 1 04 X υ 1 <Μ X ο 1
<*>
X r \ χ X
< 8 8 & X
C4 X 04 X 1 ο 1 ο 1 ο
υ I ο ι υ 1 υ 1 ο «
X X X X X
β νβ
Ν η «5 Ό rH ο Λ
ΗΜ ΗΜ »—< Η«Μ έ
X X X X δ
• • »—f 4 HM • HM HM
> > > HM >
8 g X X X X
• · • · · · · ·
- 31 Példaszám A X Z G O.p. <>C/Kp
• «
- 32 • ·· · ·
4 4 ·
0«
Ο <N i
CM
•r» KJ <-<
<β θ' M νβ
W
KJ rM
KJ θ' k χβ (0
sárga olaj táblázat
X 8 m X $ C*“) X 8 X 8 X
X 8 X X
1 00 oo oo 1 vt 1 00
E
vB N hm HM HM Hm X
<0 > > »—< HM
KJ X X X ^M R
Ό X X X _} J
rS VD X X X X X X X
Ck
HM ►J X
- 33 • · · * · · · * · · · · · « ·«· · A ·« « · • · · · · ·
£X te
rd 0 tn
υ 0 <0 o> 1
W>
• M W>
ÍX X0 O\
ó ω <Ú r-i o
Φ 4J G
N (fl
•i~> 10 rd 0 Td Λ rd 0
g c <D c Φ
1 rd rd
O Φ Φ
+> •H
G C
•rd •H
N
<0 w
VI.t táblásat
I
<Λ X 8 n X 8 X
r- oo
cn X rj cn X o cn X rj X m X o
< 8 1 8 1 Γ* 8 1 00 8 1 o 8 1 r*
<o <e
X
0«
i-4
• ·
- 34 Folytatás
179-181 térfogatarányú elegyéből Rf = 0,28.
ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDÁK
1. példa
S- (+) -2- (N-Cikloheptil-metil) -amino-metil-kromán-hidroklorid, (1) képletű vegyület
3,2 g (7,7 mmól) (2S)-2-[N-cikloheptil-metil-N-((ÍR)-1fenetil) ] -amino-metil-kromán-hidrokloridot 40 ml metanolban feloldunk és 0,5 g 10 %-os aktívszénre vitt palládiummal elkeverünk. 15 perc után az oldatot leszűrjük, azonos mennyiségű katalizátort és 11 ml koncentrált sósavat adunk hozzá, majd 15 ml metanollal felhígítjuk. A reakcióelegyet 3 órán keresztül normál nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort ezután leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Ebből a bázist nátrium-hidrogén-karbonát oldatot kezeléssel és etilacetátos extrakcióval nyerjük. A nyers terméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk (diklór-metán/metanol/trietil-amin 400:10:1 térfogatarányú elegyével), és így 1,5 g nyers szabad bázist kapunk. Ehhez dietil-éteres sósavoldatot adunk és így kapjuk a hidrokloridot, amely acetonitrilből átkristályosítható. Kitermelés: 1,15 g színtelen kristály, az elméleti 48 %-a. O.p.: 177-178 °C (acetonitrilből végzett átkristályosítás után). Rf = 0,5 (szilikagélen diklór-metán/etanol/ammónium-hidroxid 200:10:1 térfogatarányú elegyével. IR (KBr): 3374, 2920(b), 1582, 1489, 1456. aD (c=l, metanol): +94,6°.
• · ·
- 37 Az 1. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő az 1. táblázatban felsorolt vegyületeket is (itt a hidroklori dokról van szó).
1, táblázat
Y-NHCH2-G xHCl
Példaszám A Y G Rf*/fajlagos Kiindu-
forgatóképesség lási
O.p. (eC) vegyület
2.
3.
4.
H -0 0,50’ aD-97,9(c=l, 1,CH3OH) 176-177 XII.
-OCH3 >ch_ Ό 0,501 aD +97,5 (c=l, CH3OH) 150 XVII.
-OCH3 Ό 0,27 2 aD -99 (c=0,9, CH3OH) 150 XVIII.
5. példa
2-[N-(1-Naftil-metil) ]-amino-metil-8-metoxi-kromán—hidroklorid (2) képletű vegyület g 3,4 mólos toluolos nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-dihidro-aluminát oldathoz, amelyet 100 ml vízmentes toluollal felhígítunk, több részletben 50 °C-on hozzáadunk 32,8 g (95 mmól) N-(l-naftil-metil) -8-metoxi-kromán-2-karbonsav-amidot. Két órán keresztül ezen a hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd 150 ml toluollal hígítjuk és 20 ml tetrahidrofurán és 8 ml víz elegyének hozzácsepegtetésével hidrolizáljuk. A
I reakcióelegyet mintegy 50 g szilikagél Κ^θ-οη leszűrjük. A szűrletet besűrítjük és a nyers terméket gyorskromatográfiás eljárással (szilikagélen, toluol/etil-acetát 100:0-2:1 térfogatarányú elegyével) tisztítjuk. 31,8 g cím szerinti vegyületet kapunk szabad bázis formájában. Kitermelés: kvantitatív. Ebből a bázisból 1,0 grammhoz dietil-éteres sósavoldatot adunk, és így a vegyület hidrokloridját kapjuk, amelyet 2-propanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítunk. 0,84 g színtelen kristályt kapunk. O.p.: 145-147 °C (2-propanol/dietiléter elegyéből átkristályosítva). Rf = 0,10 (szilikagél, toluol/etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegye).
Az 5. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő a 2. táblázatban felsorolt vegyületeket is (a hidrokloridokat tüntetjük fel).
2. táblázat
Példszám A Y G O.p. °c Kiindulási vegyület
6. -och3 -ch2- Ό 167 VI.
7. -och3 ch3 1 — CH— XT 228 VII.
8. H -ch2- X) 201-203 VIII.
9. -och3 Kötés o 167 IX.
10. példa
2- (N-Cikloheptil-metil) -amino-metil-kromán—hidroklorid (3) képletű vegyület mmól XII. példa szerint előállított vegyületet argon atmoszférában kis adagokban hozzáadunk 20 g (73 mmól) 70 %-os toluolos nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-dihidro-aluminát oldat és 30 ml toluol elegyéhez. A reakcióélegyet egy órán keresztül 50 °C-on melegítjük, majd jégfürdőn lehűtjük és 30 ml toluol40 lal felhígítjuk. Az elegyhez kis részletekben jeget adunk a gázfejlődés befejeződéséig, ami után mintegy 5 ml 45 %-os nátronlúgot adunk az elegyhez. A szabad bázist szirup formájában gyorskromatográfiás eljárással kapjuk meg a reakcióelegyből (szilikagélen etil-acetáttal). A nyers termékhez dietil-éteres sósavoldatot adunk és így 5,2 g hidrokloridot kapunk (a felhasznált 2-amino-metil-krománra vonatkoztatva a kitermelés 67 %-os. O.p.: 194-195 °C (acetonitrilből végzett átkristályosítás után). IR (KBr): 2929, 2854, 2743(b), 1594.
A 10. példa szerinti eljárással analóg eljárással állítjuk elő a 3. táblázatban feltüntetett vegyületet is (a vegyület hidroklorid formában van).
3. táblázat
xHCl
Példszám A E G O.p. °c Kiindulási vegyület
11. -och3 -ch2- n 166-168 XIII.
12. példa (R) -2- (N-Cikloheptil-metil) -amino-metil-8-hidroxikromán—hidroklorid ir7 9 (5,0 mmól) 2—(R)-2-(N-cikloheptil-metil)-aminometil-8-metoxi-kromán-hidrokloridot 50 ml 48 %-os hidrogén-bro dattal alakítunk hidrokloriddá. Acetonitrilből végzett átkristályosítás után 0,45 g színtelen kristályt kapunk. Kitermelés: 28 %. O.p.: 203-204 °C (acetonitrilből történt átkristályosítás után). Rf= 0,24 (szilikagél, diklór-metán/etanol-ammónium-hidroxid 400:10:1 térfogatarányú elegye). IR (KBr)í IR (KBr): 3422(b), 2924, 2853, 2560(b), 1587, 1486, 1467. aD (C=0,9, metanol): -92,2 0.
14. példa
2- (R) -{4-[4—(4-fenoxi-butil-oxi)-fenil]-butil}]-amino-metil-8metoxi-kromán—hidroklorid, (6) képletű vegyület
3,95 g (6,7 mmól) 2-(R)-(2-{N-[l-(R)-l-fenetil-N-{4-[4-(4fenoxi-butil-oxi) -fenil]-butil}}-amino-metil-8-metoxi-kromán -hidroklorid 40 ml metanollal készített oldatát 1 g 5 %-os aktívszénre vitt palládiummal elkeverjük. Leszűrés után a szűrlethez 13,4 ml koncentrált sósavat és 1,0 g 5 %-os aktívszénre vitt palládiumot adunk (amely utóbbit 10 ml metanolban szuszpendál juk) . Az elegyet 4 órán keresztül hidrogénezzük normál nyomáson, majd 40 ml tetrahidrofuránnal és 100 ml diklór-metánnal hígítjuk és szilikagélen leszűrjük. A szűrletet a kezdődő kristályosodásig bepároljuk, majd éjszakán át állni hagyjuk. 1,6 g nyers terméket kapunk, amelyet először metanolból, majd 2-propanolból átkristályosítunk. Kitermelés: 0,80 g (az elméleti 23 %-
a). Színtelen kristályokat kapunk. O.p: 125 °C, Rf= 0,44 (szilikagél, diklór-metán/metanol 10:1 térfogatarányú elegye).
15. példa
2-Ν-(1,4-Dioxaspiro[4,5]dekán-8-il)-amino-metil-8-metoxikromán—hidroklorid, (7) képletű vegyület
2,3 g (10 mmól) 2-amino-metil-8-metoxi-kromán—hidrokloridból nátrium-hidrogén-karbonáttal felszabadítjuk a bázist. Ezt 30 ml metanolban feloldjuk és hozzáadunk 1,2 g (20 mmól) ecetsavat és 3,2 g (20 mmól) 1,4-dioxaspiro[4,5]dekán-8-ont. A reakcióelegyhez 10 g 4 &-ös molekulaszitát adunk szobahőmérsékleten, majd 30 percig 50 °C-on keverjük. Az elegyet ezután 0 °C-ra lehűtjük és hozzáadunk 1,3 g nátrium-ciano-bórhidridet. Két órán keresztül 50 °C-on történő melegítés után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 1 n nátrium-hidroxiddal és diklór-metánnal felvesszük. A szerves fázist megszárítjuk és bepároljuk. A kapott terméket gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélen, eluensként toluol/etil-acetát gradiens oldószert használunk 100:0 és 0:100 közötti térfogatarányban, majd etil-acetát/2propanol/trietil-amin 75:25:1 térfogatarányú elegyével végezzük az eluálást. A cím szerinti szabad bázist olaj formájában kapjuk meg, ebből dietil-éteres sósavoldattal nyerjük ki a hidrokloridot. 2,4 g színtelen kristályt kapunk, kitermelés: 66 %. O.p.: 236-237 °C (acetonitrilből végzett átkristályosítás után). IR (KBr): 3510, 2951(b), 2752(b), 1587, 1486.
16. példa N-Ciklopentil-metil-2-amino-metil-kromáh, (8) képletű vegyület
300 ml 1 mólos borán/tetrahidrofurán oldathoz (0,3 mól) 0 • * * 4 • ·
- 44 és -10 °C közötti hőmérsékleten keverés közben, argon atmoszférában 30 perc alatt hozzácsepegtetünk 16,0 g (0,06 mól) N-ciklopentil-metil-kromán-2-karbonsav-amidot 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldva. Az elegyet 2 órán keresztül 20 ’C-on, majd 6 órán keresztül 60 eC-on keverjük. A reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk, majd hozzácsepegtetünk 80 ml 10 %-os sósavoldatot. 3 órán keresztül 20 °C-on keverjük, majd vízsugár szivattyúval létrehozott vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 10 %-os nátrium-hidroxid oldattal lúgosítjuk. Diklór-metános extrakciő az egyesített diklór-metános fázisok telített vizes nátrium-klorid oldatos mosása, majd vízmentes nátrium-szulfát felett történő szárítás és bepárlás után 16,0 g nyers amint kapunk. Ezt desztillációval tisztítjuk, 11,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 120-126 °C 0,2-0,25 torr nyomáson.
17. példa N-Ciklohexil-metil-2-amino-metil-8-metoxi-kromán-hidroklorid (9) képletű vegyület
7,2 g (15 mmól) N-ciklohexil-metil-2-amino-metil-8-metoxikromán 200 ml dietil-éterrel készült oldatához keverés közben 0 és -10 °C közötti hőmérsékleten hozzáadunk 9,3 ml 2,7 mólos dietil-éteres sósavoldatot. Két óra múlva a képződő csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel alaposan mossuk és 60 °C-on 0,01 mbar nyomáson megszárítjuk. 6,6 g vegyületet kapunk, kitermelés: 81 %. O.p.: 188-191 °C.
A fentiekhez hasonló eljárással állítjuk elő a 4., 5., 6.,
7., 8., 9. és 10. táblázatban feltüntetett vegyületeket is.
σ> <0 (0 r~ V)
*— Τ* I σ> Τ” σ>
<η ιη V CM ν-
<β τ— 4 ιή CO
00 <0 σ> ν- σ>
τ— V· αι Τ“
X * X ·* - X
ΙΑ X. <0 ο 1 <ο Ο X <0 <0 Ο I
° » X X 0-0 ο ϋ« ό Ο W I « ο ο Ö η Ο ο «
1 X X LL LL X
9» Πμ ό t Ο. t α. 1 Ö. 1 α. <Ν X
X Ο CM X CM X CM X CM X
ο 1 ο 1 ο 1 ο a ο 1
cc
<0 <ΰ Ό rH
X X I X X
σ» Γ>
X X
X X X ο ο
ο ο
Ο) ό ar- ni η
Μ— C4 CN CM (Μ
o u.
m
5 8 co CM CM* CO
Ι- CM V
Α co A Ó
4· <0 CM co
»— τ- CM 5—
198,5-201,5 e LLI
I
ez
Folytatás νβ
N U) <0 Ό r4 XU Λ
I X X X X I X X X
CT I o o CT X O X o 1 « X o O 1 X X X I I
tri <0 K cő σ> ό CM
CM CM CM CM CM CM CO co CO
Folytatás
Ό tó
-OCH3 H -(CH2)4_# A 128-132 táblázat
-OCH3 -CH2-Adamantii(1) ·· · • ·
- 49 ·« 4
Folytatás
rH a
N tt
Ό t
tó o φ líl <
νβ
N (0 <0 Ό <-l w tó
XXX
m « « <·>
X X X I
o Q o Q
9 9 O t 9
8 m esi 0 cő 0
S χβ
Ν <0 (0 Ό rH 4) Οι
rd
4> 10 3 α Μβ •ζ
Ρ Λ
φ <4
>, Η
r-< Ν
φ 0
Λ Λ
<η ζ
σ> Τ“ 2 Ο <η
CM X
5 ζ η Λ Ζ
σ>
X
X’
«0 G 4
H a <d Ό rH
U o tó o
S § 38 ·*< <7 «μw
- Ϊs *<CM ca. 210 (Zen.)
x0 <0 <0 •o
XD tó
X X X
en en
oó o© 1 00
m oó V>
··
- 52 Folytatás
260-262
Folytatás
• · • ·
• A · · σ>
- 55 táblázat
··· · · ·· · · • · · · · 4
színtelen olaj

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű amino-metil-kromán-származékok, izomerjeik és sóik, ahol
    A, B és D, amely azonos vagy különböző, jelentése hidrogénatom, halogénatom, ciano-, azido-, nitro-, difluormetil-, trifluor-metil-, difluor-metoxi-, hidroxil- vagy karboxilcsoport, vagy legfeljebb 8 szénatomos alkil-, alkenil-, acil- vagy alkoxi-karbonil-csoport, vagy -NR2R3, -NR4-L-R5 vagy -0R6 általános képletű csoport, ahol
    R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, fenil- vagy benzilesöpört,
    L jelentése -CO- vagy -SO2-csoport,
    R5 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport vagy benzilesöpört, vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva van, ahol a szubsztituens jelentése halogénatom, hidroxil-, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoport vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkoxicsoport,
    R6 jelentése legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkenilesöpört, amely adott esetben 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoporttal szubsztituálva van, vagy
    A jelentése a fenti és «<· «« ·· • ·· · · « « · ♦
    - 60 B és D együttesen egy 5-7 tagú telített, részlegesen telítetlen vagy aromás karbociklusos vagy a kénatomatom, nitrogén- vagy oxigénatom vagy közül legfeljebb két heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoportot alkot, amely a gyűrűben adott esetben legfeljebb két karbonilcsoportot tartalmaz, és amely adott esetben legfeljebb kétszeresen azonos vagy különböző szubsztituensekkel helyettesítve lehet, ahol a szubsztituens jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú legfeljebb 6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, hidroxil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport, halogénatom, ciano-, nitrocsoport vagy egy spirohelyzetű (a) általános képletű csoport, amelyben m értéke 1 vagy 2,
    E jelentése vegyértékkötés vagy legfeljebb 10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilén-, alkenilén- vagy alkiniléncsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituálva van,
    G jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport, vagy 5-7 tagú, telített vagy telítetlen, nem nitrogénatommal kapcsolódó, a nitrogénatom, oxigénatom vagy kénatom közül legfeljebb három heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amelyhez adott esetben egy további telített, részlegesen telítetlen vagy aromás, 6-tagú karbociklusos csoport kondenzálva lehet, vagy
    3-15 szénatomos cikloalkil- vagy áthidalt bikarbociklusos csoport, ahol valamennyi gyűrű adott esetben legfeljebb háromszorosan, azonos vagy különböző szubsztituensekkel, a nitro• ·· · • · · « « gén heterociklusos csoportok esetén egyszeresen a nitrogénatomon is szubsztituálva lehet, ahol a szubsztituens jelentése halogénatom, hidroxil-, nitro-, ciano-, difluor-metil-, trifluor-metil-, difluor-metoxi-, trifluormetoxi-csoport, vagy legfeljebb 8 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkoxicsoport, amely utóbbiak adott esetben fenil- vagy fenoxicsoporttal helyettesítve lehetnek, vagy egy (b) általános képletü csoport, amelyben, amely n értéke 1 vagy 2,
    RÍ jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy egy -E'-G' általános képletü csoport, ahol
    E' és G' jelentése a fentebb E-re és G-re megadott jelentés, azzal azonos vagy attól eltérő.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti amino-metil-kromán-származékok, adott esetben izomer alakban, és sóik, ahol
    A, B és D jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, ciano-, trifluor-metil-, difluor-metoxi-, trifluor-metoxi- vagy hidroxilcsoport, legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, alkenil-, acil- vagy alkoxi-karbonil-csoport, -NR2R3, -NR4-L-R5 vagy -OR6 általános képletü csoport, ahol
    R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, « ·· 04 ·· • · · « · ♦ » ··· «····« • · Λ · · ·
    L jelentése -CO- vagy -SO2-csoport,
    R5 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú legfeljebb
    6 szénatomos alkilcsoport vagy benzilesöpört, vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, brómatom, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, hidroxivagy legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkoxiesoport,
    R8 jelentése legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkenilcsoport, amely adott esetben ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy fenilcsoporttal szubsztituálva lehet; vagy A jelentése a fenti, és B és D jelentése együttesen egy (c), (d), (e), (f), (g) vagy (h) képletű csoport,
    E jelentése vegyértékkötés, vagy legfeljebb 8 szénatomos, adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált egyenes vagy elágazó szénláncú alkilén-, alkenilén- vagy alkiniléncsoport,
    G jelentése adott esetben legfeljebb kétszeresen szubsztituált fenil-, naftil-, piridil-, kinolil-, ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil- vagy adamantilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése hidroxilcsoport, fluoratom, klóratom, brómatom, nitro-, ciano-, difluor-metil-, trifluor-metil-, difluormetoxi-, trifluor-metoxi-csoport, vagy adott esetben fenil- vagy fenoxicsoporttal szubsztituált legfeljebb hat szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy • ·* ·· «V • •te v · ·· ·· • * · · ·9 • 4 ·« ···« alkoxicsoport, vagy (b) általános képletű vagy (i) képletű csoport, ahol n értéke 1 vagy 2,
    R1 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb hat szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy egy -E'-G' általános képletű csoport, ahol E' és G' jelentése a fentiekben E és G jelentésénél megadottakkal megegyezik és azokkal azonos vagy azoktól eltérő lehet, adott esetben izomer alakban.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti amino-metil-kromán-származékok, adott esetben izomer formában, és sóik, ahol
    A, B és D jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy hidroxilesöpört, legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkenilcsoport, -NR2R3 vagy -OR6 általános képletű csoport, ahol R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó
    R6 jelentése legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkenilcsoport, amely adott esetben ciklopropil- vagy fenilcsoporttal szubsztituálva lehet; vagy
    A jelentése a fenti, és
    B és D jelentése együttesen egy (c), (d), vagy (f) képletű csoportot alkot, E jelentése vegyértékkötés, vagy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált legfeljebb 7 szénatomos • · · ·
    - 64 egyenes vagy elágazó szénláncú alkilén- vagy alkeniléncsoport,
    G jelentése adott esetben szubsztituált fenil-, naftil-, adamanti lesöpört, ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- vagy ciklooktilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, brómatom, ciano-, hidroxil-, difluor-metil-, trifluor-metil-, difluor-metoxi-, trifluor-metoxi-csoport, vagy adott esetben fenil- vagy fenoxicsoporttal szubsztituált legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkoxicsoport, vagy egy (b) általános képletű vagy (i) képletű csoport, ahol n értéke 1 vagy 2,
    R1 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy egy -E’-G' általános képletű csoport, ahol E' és G* jelentése a fentiekben E és G jelentésénél megadottakkal megegyezik és azokkal azonos vagy azoktól eltérő lehet, adott esetben izomer alakban.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti amino-metil-krománok betegségek gyógyítására.
  5. 5. Eljárás (I) általános képletű amino-metil-kromán-származékok, adott esetben izomerjeik és sóik előállítására, ahol
    A, B és D, amely azonos vagy különböző, jelentése hidrogénatom, halogénatom, ciano-, azido-, nitro-, difluormetil-, trifluor-metil-, difluor-metoxi-, hidroxil- vagy karboxilcsoport, vagy legfeljebb 8 szénatomos alkil-, alkenil-, acil- vagy alkoxi-karbonil-csoport, vagy -NR2R3, -NR4-L-R5 vagy -OR6 általános képletű csoport, ahol
    R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szépláncú legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, fenil- vagy benzilesöpört,
    L jelentése -C0- vagy -S02-csoport,
    R5 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport vagy benzilesöpört, vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva van, ahol a szubsztituens jelentése halogénatom, hidroxil-, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoport vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkoxicsoport,
    R6 jelentése legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkenilcsoport, amely adott esetben 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoporttál szubsztituálva van, vagy
    A jelentése a fenti és
    B és D együttesen egy 5-7 tagú telített, részlegesen telítetlen vagy aromás karbociklusos vagy a kénatomatom, nitrogén- vagy oxigénatom vagy közül legfeljebb két heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoportot alkot, amely a gyűrűben adott esetben legfeljebb két karbonilesöpörtót tartalmaz, és amely adott esetben legfeljebb kétszeresen azonos vagy különböző szubsztituensekkel helyettesítve ·♦· ·
    - 66 lehet, ahol a szubsztituens jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú legfeljebb 6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, hidroxil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport, halogénatom, ciano-, nitrocsoport vagy egy spirohelyzetű (a) általános képletű csoport, amelyben m értéke 1 vagy 2,
    E jelentése vegyértékkötés vagy legfeljebb 10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilén-, alkenilén- vagy alkiniléncsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituálva van,
    G jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport, vagy 5-7 tagú, telített vagy telítetlen, nem nitrogénatommal kapcsolódó, a nitrogénatom, oxigénatom vagy kénatom közül legfeljebb három heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amelyhez adott esetben egy további telített, részlegesen telítetlen vagy aromás, 6-tagú karbociklusos csoport kondenzálva lehet, vagy
    3-15 szénatomos cikloalkil- vagy áthidalt bikarbociklusos csoport, ahol valamennyi gyűrű adott esetben legfeljebb háromszorosan, azonos vagy különböző szubsztituensekkel, a nitrogén heterociklusos csoportok esetén egyszeresen a nitrogénatomon is szubsztituálva lehet, ahol a szubsztituens jelentése halogénatom, hidroxil-, nitro-, ciano-, difluor-metil-, trifluor-metil-, difluor-metoxi-, trifluormetoxi-csoport, vagy legfeljebb 8 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkoxicsoport, amely utóbbiak adott esetben fenil- vagy fenoxicsoporttal «··· · · · * · • · · · · ·
    - 67 helyettesítve lehetnek, vagy egy (b) általános képletű csoport, amelyben, amely n értéke 1 vagy 2,
    R1 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy egy
    -E'-G' általános képletű csoport, ahol
    E' és G' jelentése a fentebb E-re és G-re megadott jelentés, azzal azonos vagy attól eltérő, azzal jellemezve, hogy
    Al) egy (II) általános képletű vegyületet, ahol A, B, D és R1 jelentése a fenti, egy (III) általános képletű vegyülettel, ahol
    M jelentése kilépőcsoport, előnyösen klóratom, brómatom, jódatom, tozilát, mezilát vagy -OSO2CF3 képletű csoport, és
    E és G jelentése a fenti, inért oldószerben, adott esetben bázis és/vagy katalizátor jelenlétében alkilezünk, vagy
    A2) egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol A, B, D és M jelentése a fenti, egy (V) általános képletű aminnal, ahol R1, E és G jelentése a fenti, inért oldószerben, adott esetben bázis és/vagy katalizátor jelenlétében alkilezünk, vagy
    Bl) egy (VI) általános képletű aldehidet, ahol A, B és D jelentése a fenti, egy (V) általános képletű aminnal reduktíven alkilezünk, inért oldószerben, adott esetben segédanyagok jelenlétében, vagy
    B2) abban az esetben, amikor E jelentése vegyértékkötéstől eltérő, egy (II) általános képletű vegyületet, ahol G jelen68 ·»·· · ·· · · « · r · · · tése a fenti, E’ jelentése megegyezik E jelentésével, de annál egy CH2-csoporttal rövidebb, vagy abban az esetben, amikor E jelentése vegyértékkötés, egy (Vlla) általános képletű vegyülettel, ahol G' jelentése megegyezik G jelentésével az aril kivételével, inért oldószerben, adott esetben segédanyagok jelenlétében reduktíven alkilezünk, vagy
    C) egy VIII) vagy (IX) általános képletű vegyületet, ahol A, B, D, E, E', G és R1 jelentése a fenti, inért oldószerben, adott esetben segédanyagok jelenlétében ismert módon redukálunk , vagy
    D) abban az esetben, amikor E jelentése 3-6 metiléncsoport, egy (Ha) általános képletű vegyületet, ahol A, B és D jelentése a fenti és R7 jelentése megegyezik R1 jelentésével a hidrogénatom kivételével, először vagy formaldehiddel vagy formaldehid-származékkal és egy (X) általános képletű vegyülettel, ahol G jelentése a fenti és E jelentése egy HCsC-(CH2)z általános képletű csoport, amelyben z értéke 0,
    1, 2 vagy 3, Mannich-analóg reakcióban reagáltatunk és adott esetben egy következő lépésben ismert módon hidrogénezünk, és abban az esetben, amikor R1 jelentése hidrogénatomtól eltérő, vagy ismert módon alkilezünk, vagy a fentiekben ismertetett módon formaldehiddel (R1 = CH3) reduktív alkilezünk, és abban az esetben, amikor R1 jelentése hidrogénatom, adott esetben külön reakciólépésben először az aminocsoportot megfelelő amino-védőcsoporttal védjük, majd azt ismert eljárással, előnyösen hidrogenolízissei lehasítjuk, és az A, B, D és G szubsztituenseket ismert eljárással adott
    4· · esetben módosítjuk.
  6. 6. Gyógyszer, azzal jellemezve, hogy legalább egy 1. igénypont szerinti amino-metil-kromán-származékot tartalmaz.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti gyógyszer a központi idegrendszer megbetegedéseinek kezelésére.
  8. 8. A 6. igénypont szerinti gyógyszer olyan betegségek kezelésére, amelyek a szerotoninerg rendszer zavaraival kapcsolatosak.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti amino-metil-kromán-származékok felhasználására gyógyszerek előállítására.
  10. 10. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több az 5. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol a szubsztituensek jelentése az 5. igénypont szerinti, vagy gyógyászatilag alkalmas sóját gyógyszerészeti segéd- és/vagy hordozóanyagokkal összekeverjük és a keveréket gyógyszerkészítménnyé kiszereljük.
HU9203383A 1991-10-28 1992-10-28 Process for producing 2-aminomethyl chroman derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds HUT62875A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4135474A DE4135474A1 (de) 1991-10-28 1991-10-28 2-aminomethyl-chromane

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9203383D0 HU9203383D0 (en) 1993-01-28
HUT62875A true HUT62875A (en) 1993-06-28

Family

ID=6443566

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9203383A HUT62875A (en) 1991-10-28 1992-10-28 Process for producing 2-aminomethyl chroman derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Country Status (17)

Country Link
US (3) US5318988A (hu)
EP (1) EP0540914B1 (hu)
JP (1) JP3299321B2 (hu)
KR (1) KR930007930A (hu)
AT (1) ATE180777T1 (hu)
AU (1) AU2626492A (hu)
CA (1) CA2081300A1 (hu)
CZ (1) CZ322592A3 (hu)
DE (2) DE4135474A1 (hu)
ES (1) ES2132105T3 (hu)
FI (1) FI924847A (hu)
HU (1) HUT62875A (hu)
IL (1) IL103545A0 (hu)
MX (1) MX9205681A (hu)
NO (1) NO923975L (hu)
TW (1) TW207537B (hu)
ZA (1) ZA928291B (hu)

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4135474A1 (de) * 1991-10-28 1993-04-29 Bayer Ag 2-aminomethyl-chromane
GB9303340D0 (en) * 1993-02-19 1993-04-07 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
ATE210657T1 (de) * 1994-10-14 2001-12-15 Merck Patent Gmbh Zns wirksames (r)-(-)-2-(5-(4-fluorophenyl)-3- pyridylmethylaminomethyl)chroman
US5541199A (en) * 1995-06-02 1996-07-30 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
DE19522088A1 (de) * 1995-06-19 1997-01-02 Bayer Ag Benzisothiazolyl-substituierte Aminomethylchromane
US5663194A (en) * 1995-07-25 1997-09-02 Mewshaw; Richard E. Chroman-2-ylmethylamino derivatives
US5684039A (en) * 1995-07-25 1997-11-04 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
US5670667A (en) * 1995-07-25 1997-09-23 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
AR004523A1 (es) * 1995-11-06 1998-12-16 American Home Prod 2-(AMINOMETIL)-3,4,7,9-TETRAHIDRO-2H-PIRANO-[2,3e] INDOL-8-ONAS Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LAS COMPRENDEN
US5756532A (en) * 1995-11-06 1998-05-26 American Home Products Corporation Aminomethyl-2 3 8 9-tetrahydro-7H-1 4-dioxino 2 3-E!-indol-8-ones and derivatives
US5869490A (en) * 1996-10-15 1999-02-09 American Home Products Corporation Azaheterocyclymethyl derivatives of 2,3,8,9-tetrahydro-7h-1,4-dioxino (2,3-e) indol-8-one
DE69722020T2 (de) * 1996-10-15 2004-01-22 Wyeth Azaheterocyclylmethyl-derivate von 2,3,8,9-tetrahydro-7h-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on
US5750556A (en) * 1996-10-30 1998-05-12 American Home Products Corporation 2-(aminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano- 2,3-E!indol-8-ones and derivatives
PL338455A1 (en) 1997-07-31 2000-11-06 Du Pont Pharm Co Metho dof obtaining cyclopropyl acetylene
FR2769629B1 (fr) * 1997-10-09 1999-11-12 Synthelabo Derives de 8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-methanamine, leur preparation et leur application en therapeutique
UA58476C2 (uk) * 1997-10-09 2003-08-15 Санофі-Сентелябо Похідні 8-азабіцикло[3.2.1]октан-3-метанаміну, фармацевтична композиція та лікарський засіб
DE19751949A1 (de) 1997-11-24 1999-05-27 Bayer Ag Verwendung von substituierten Aminomethyl-Chromanen zur Verhinderung der neuronalen Degeneration und zur Förderung der neuronalen Regeneration
DE19754573A1 (de) * 1997-12-09 1999-06-10 Bayer Ag Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Schlaganfall und Schädel-Hirn-Trauma
US6235957B1 (en) 1998-06-29 2001-05-22 Dupont Pharmaceuticals Company Process for the preparation of cyclopropylacetylene
WO2000018706A1 (en) 1998-10-01 2000-04-06 Du Pont Pharmaceuticals Company Process for the preparation of cyclopropylacetylene
US6288297B1 (en) 1998-10-01 2001-09-11 Dupont Pharmaceuticals Company Process for the preparation of cyclopropylacetylene
DE19858341A1 (de) 1998-12-17 2000-06-21 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
UA73981C2 (en) 2000-03-10 2005-10-17 Merck Patent Gmbh (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane for treatment of extrapyramidal movement disorders (variants), pharmaceutical composition and kit
US20030207890A1 (en) 2001-02-23 2003-11-06 Collier Robert J Compounds with 5-ht1a activity useful for treating disorders of the outer retina
US6458802B1 (en) 2001-03-14 2002-10-01 Wyeth Antidepressant azaheterocyclymethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino [2,3-f]quinoline
US6803368B2 (en) 2001-04-25 2004-10-12 Wyeth Antipsychotic aminomethyl derivatives of 7,8-dihydro-3H-6,9-dioxa-1,3-diaza-cyclopenta[a]naphthalene
US6800642B2 (en) 2001-04-26 2004-10-05 Wyeth Antipsychotic aminomethyl derivatives of 7,8-dihydro-2,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalene
US6800641B2 (en) 2001-04-26 2004-10-05 Wyeth Antipsychotic aminomethyl derivatives of 7,8-dihydro-3H-6,9-dioxa-2,3-diaza-cyclopenta[a]naphthalene
US6821981B2 (en) 2001-04-26 2004-11-23 Wyeth Azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino[2,3-f]-quinoline as 5-HT1A antagonists
DK1381613T3 (da) 2001-04-26 2005-01-24 Wyeth Corp Antidepressive azaheterocyclylmethylderivater af oxaheterocyclokondenserede 1,4-benzodioxaner
DE10120619A1 (de) * 2001-04-26 2002-10-31 Merck Patent Gmbh 2-(5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl-chroman
US6861434B2 (en) 2001-04-26 2005-03-01 Wyeth Antipsychotic aminomethyl derivatives of 1,3,7,8-tetrahydro-6,9-dioxa-1,3-diaza-cyclopenta[a]-naphthalen-2-one
US6593350B2 (en) 2001-04-26 2003-07-15 Wyeth Antidepressant indoletetrahydropyridine derivatives of 2,3-dihydro-7H-[1,4]dioxino[2,3-e]indole
WO2002088145A1 (en) 2001-04-26 2002-11-07 Wyeth AZABICYCLYLMETHYL DERIVATIVES OF 7,8-DIHYDRO-1,6,9-TRIOXA-3-AZACYCLOPENTA[a]NAPHTHALENE AS 5-HT1A ANTAGONISTS
US6927226B2 (en) * 2001-04-26 2005-08-09 Wyeth Antidepressant azaheterocyclymethyl derivatives of 7,8-dihydro-3H-6,9-dioxa-1,3-diazacyclopenta[a]naphthalene
US6656947B2 (en) 2001-04-26 2003-12-02 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino[2,3-f]quinazoline
US6800648B2 (en) 2001-04-26 2004-10-05 Wyeth Antipsychotic aminomethyl derivatives of 7,8-dihydro-3H-1,6,9-trioxa-3-AZA-cyclopenta[a]naphthalen-2-one
US7008944B2 (en) * 2001-04-26 2006-03-07 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-Dioxino[2,3-f]quinoxaline
US6706736B2 (en) 2001-04-26 2004-03-16 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of oxaheterocycle-fused-[1,4]-benzodioxans
DE60206048T2 (de) 2001-04-26 2006-07-13 Wyeth Antidepressive (sssri) azaheterocyclylmethylderivate von 7,8-dihydro-3h-6,9-dioxa-1,3-diazacyclopenta [a] naphthalin
ATE334989T1 (de) 2001-04-26 2006-08-15 Wyeth Corp Antidepressive azaheterocyclylmethyl-derivate von 2,3-dihydro-1,4-dioxino 2,3-föchinoxalin
US6861427B2 (en) * 2001-04-26 2005-03-01 Wyeth Azabicyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino[2,3-f]quinoline as 5-HT1A antagonists
US6627639B2 (en) 2001-04-26 2003-09-30 Wyeth Uses for indoletetrahydropyridine derivatives of 2,3-dihydro-7H-[1,4]dioxino-[2,3-e]indole
CA2445859A1 (en) 2001-04-30 2002-11-07 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 7,8-dihydro-1,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalene
US6906206B2 (en) * 2001-04-30 2005-06-14 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4,5-trioxa-phenanthrene
US6617334B2 (en) 2001-04-30 2003-09-09 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 7,8-dihydro-1,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalene
US6555560B2 (en) 2001-04-30 2003-04-29 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4,5-trioxa-phenanthrene
US6815448B2 (en) 2001-05-07 2004-11-09 Wyeth Azaheterocyclylmethyl derivatives of 7,8-dihydro-1,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalene as 5-HT1A antagonists
MXPA03010524A (es) * 2001-05-17 2005-03-07 Wyeth Corp Proceso para la sintesis de derivados de la 2,3-dihidro-1,4-dioxino-[2,3-f]-quinolina.
US6541502B1 (en) 2001-07-20 2003-04-01 Wyeth 2-(aminomethyl)-tetrahydro-9-oxa-1,3-diaza-cyclopenta[a]-naphthalenyl derivatives with antipsychotic activity
US6541501B2 (en) 2001-07-20 2003-04-01 Wyeth 2-(aminomethyl)-tetrahydro-9-oxa-1,3-diaza-cyclopenta[a]-naphthalenyl derivatives with antipsychotic activity
US6903110B2 (en) 2001-07-25 2005-06-07 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 7,8-dihydro-6H-5-oxa-1-aza-phenanthrene
US7872030B2 (en) 2001-07-26 2011-01-18 Merck Patent Gmbh Use of 2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane and its physiologically acceptable salts
ES2262840T3 (es) * 2001-09-19 2006-12-01 Merck Patent Gmbh Nuevo uso de los aminometil cromanos substituidos.
WO2003029239A1 (en) 2001-10-04 2003-04-10 Wyeth Chroman and benzofuran derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
MXPA04003087A (es) * 2001-10-04 2004-09-06 Wyeth Corp Derivados de cromano como ligados de 5-hidroxitriptamina-6.
US6700001B2 (en) 2001-10-05 2004-03-02 Wyeth Process for stereoselective synthesis of 2-hydroxymethyl chromans
EP1432694A1 (en) 2001-10-05 2004-06-30 Wyeth Stereospecific process for the synthesis of 2-yl chroman derivatives
EP1524267A1 (en) * 2003-10-15 2005-04-20 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Substituted benzylaminoalkylene heterocycles
CN1874767A (zh) 2003-10-29 2006-12-06 惠氏公司 包含aplindore和其衍生物的缓释药物组合物
TW200811182A (en) 2006-05-25 2008-03-01 Wyeth Corp Oxindoledioxans, synthesis thereof, and intermediates thereto
CL2007003043A1 (es) * 2006-10-24 2008-05-30 Wyeth Corp Compuestos derivados de cromano; composicion farmaceutica que los comprende; y uso para el tratamiento de un trastorno psicotico, bipolar, depresivo y ansiedad entre otros.
AR063372A1 (es) * 2006-10-25 2009-01-21 Wyeth Corp Derivados de cromano, su sintesis e intermediarios
JP2011519839A (ja) * 2008-04-29 2011-07-14 エヌエスエイビー、フィリアル アヴ ノイロサーチ スウェーデン エービー、スヴェーリエ ドーパミン神経伝達のモジュレーター
WO2009133107A1 (en) * 2008-04-29 2009-11-05 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Modulators of dopamine neurotransmission
MX2010011498A (es) * 2008-04-29 2010-11-12 Nsab Af Neurosearch Sweden Ab Moduladores de neurotransmision de dopamina.
US8350099B2 (en) * 2009-09-02 2013-01-08 E I Du Pont De Nemours And Company Fluorovinyl ether functionalized aromatic diesters, derivatives thereof, and process for the preparation thereof
MX2012002588A (es) * 2009-09-02 2012-04-02 Du Pont Peliculas de poliester con repelencia al aceite mejorada.
MX2012002590A (es) * 2009-09-02 2012-06-12 Du Pont Poliesteres que comprenden porciones de fluorovinileter aromatico funcionalizado.
JP2013503943A (ja) * 2009-09-02 2013-02-04 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー フルオロビニルエーテル官能基化芳香族部分を含むポリアラミド
US20110218319A1 (en) * 2009-09-02 2011-09-08 E. I. Du Pont De Nemours And Company Polyaramid films comprising fluorovinylether functionalized aromatic moieties
WO2011028766A2 (en) * 2009-09-02 2011-03-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fluorinated 4-oxo-chroman-carboxylates
JP2014527511A (ja) 2011-06-24 2014-10-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｔｒｐｍ８拮抗剤及び治療におけるそれらの使用
WO2012177896A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Amgen Inc. Trpm8 antagonists and their use in treatments
US8952009B2 (en) 2012-08-06 2015-02-10 Amgen Inc. Chroman derivatives as TRPM8 inhibitors
WO2021100059A1 (en) * 2019-11-19 2021-05-27 Lupin Limited Process for preparing chroman compounds

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4321270A (en) * 1981-01-29 1982-03-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted chromans
CA1338894C (en) * 1988-01-15 1997-02-04 John Francis De Bernardis Aminomethyl-chroman and thiochroman compounds as ó-2-adrenergic antagonists
CA1337432C (en) * 1988-03-23 1995-10-24 Raymond M. Xhonneux Method of lowering the blood pressure
DE3901814A1 (de) * 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
CA2002649C (en) * 1988-11-14 2000-06-06 Margaret Petty Cardioprotective tocopherol analogs
US5229398A (en) * 1990-02-27 1993-07-20 Adir Et Compagnie Aminomethylpiperidine compounds
US5126367A (en) * 1991-06-21 1992-06-30 American Home Products Corporation Psychotropic benzodioxan derivatives
DE4135474A1 (de) * 1991-10-28 1993-04-29 Bayer Ag 2-aminomethyl-chromane

Also Published As

Publication number Publication date
CZ322592A3 (en) 1993-05-12
US5318988A (en) 1994-06-07
JPH05194473A (ja) 1993-08-03
NO923975L (no) 1993-04-29
EP0540914A1 (de) 1993-05-12
KR930007930A (ko) 1993-05-20
US5962513A (en) 1999-10-05
FI924847A (fi) 1993-04-29
ATE180777T1 (de) 1999-06-15
CA2081300A1 (en) 1993-04-29
ES2132105T3 (es) 1999-08-16
DE59209704D1 (de) 1999-07-08
AU2626492A (en) 1993-04-29
MX9205681A (es) 1993-04-01
EP0540914B1 (de) 1999-06-02
TW207537B (hu) 1993-06-11
FI924847A0 (fi) 1992-10-26
NO923975D0 (no) 1992-10-13
IL103545A0 (en) 1993-03-15
ZA928291B (en) 1993-05-06
HU9203383D0 (en) 1993-01-28
JP3299321B2 (ja) 2002-07-08
DE4135474A1 (de) 1993-04-29
US5468882A (en) 1995-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT62875A (en) Process for producing 2-aminomethyl chroman derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
HUT65427A (en) Process for preparation of azaheterocyclyl-methyl-chromane derivatives and pharmaceuticals compositions containing them
JP2019521082A (ja) Ｌｓｄ１／ｈｄａｃ二重阻害剤としてのシクロプロピル−アミド化合物
AU3108097A (en) 4-phenylpiperidine compounds
KR20040068286A (ko) Ｃｂ１ 길항물질로서의 5,6-디아릴-피라진-2-아미드 유도체
WO2007129111A1 (en) Diazepine derivatives as 5-ht2a antagonists
CA2938344C (fr) Derives de 5-benzylisoquinoleine pour le traitement de maladies cardiovasculaires
JP2007529473A (ja) 有機化合物
JP2010090163A (ja) Ｎｋ１アンタゴニスト
CA3085879A1 (en) Substituted pyrrolidine amides ii
KR20180095594A (ko) 인단 유도체 및 가용성 구아닐레이트 시클라제 활성화제로서의 그의 용도
EP1483228A1 (en) Nk1 antagonists
JP3035356B2 (ja) ピロリジニルヒドロキサム酸化合物及びその製造方法
HU224637B1 (hu) Helyettesített benzil-aminok és alkalmazásuk depresszió kezelésére alkalmas gyógyszerek előállítására
AU706755B2 (en) Benzisothiazolyl-substituted aminomethylchromans
EP1966146A1 (en) 4,5-dihydro- (1h)-pyrazole derivatives as cannabinoid cb1 receptor modulators
DE69403084T2 (de) Benzopyrane und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen
HUT65525A (en) Process for preparation of piperidyl-methyl-substituted chromane derivatives and pharmaceuticals containing them
JPH10504820A (ja) Ｎ−置換されたフェノチアジン類の使用
HU218209B (hu) 2,3-Ciklikusan kondenzált 1,4-dihidro-piridin-származékok alkalmazása a központi idegrendszer kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
JPH05331135A (ja) 新規なナフタミド誘導体と、その合成方法と、その治療分野への応用
HUT64068A (en) Process for producing triaza-spirodecanone methylchroman derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
JP2006508110A (ja) 新規な２，３−ジヒドロ−４（１ｈ）−ピリジノン誘導体、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物
EP3866854B1 (en) 4-pyridinylmethyl-morpholine derivatives and the use thereof as medicament
JP2003535845A (ja) プロパノールアミノテトラリン類、その製造及びそれらを含む組成物

Legal Events

Date Code Title Description
DFA9 Temporary protection cancelled due to abandonment