CZ322592A3

CZ322592A3 - 2-aminomethyl-chromans

Info

Publication number: CZ322592A3
Application number: CS923225A
Authority: CZ
Inventors: Rudolf Dr Schohe-Loop; Hans-Georg Dr Heine; Bodo Dr Junge; Thomas Dr Glaser; De Vry Jean Marie Dr Viktor; Wolfgang Dr Dompert; Henning Dr Sommermeyer
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1991-10-28
Filing date: 1992-10-26
Publication date: 1993-05-12
Also published as: NO923975L; DE59209704D1; HU9203383D0; US5962513A; AU2626492A; MX9205681A; CA2081300A1; EP0540914A1; ZA928291B; FI924847A7; ATE180777T1; ES2132105T3; US5318988A; IL103545A0; DE4135474A1; NO923975D0; KR930007930A; TW207537B; HUT62875A; EP0540914B1

Description

Oblast techniky

Vynález se týká 2-aminomethyl-chromanů, způsobu jejich výroby a jejich použití v léčivech, obzvláště jako prostředků k potírání onemocnění centrálního ner vového systému.

Dosavadní stav techniky

Z DE 39 01 814 jsou známé deriváty aminomethyltetralinu a chromanu s aktivitou na centrální nervový systém. Kromě toho jsou v DE 36 20 408 popsané deriváty aminomethyldihydroxybenzopyranu, které mají fungicidní účinky. Dále jsou z EP 124 783 známé benzofurankarboxyamidy a benzopyrankarboxamidy.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu jsou nové aminomethylchromany obecného vzorce I

ve kterém

A, B a D jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom halogenu, kyanoskupinu, azidovou skupinu, nitroskupinu, difluormethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, hydroxyskupinu nebo karboxylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou, acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy,

3 4 5 nebo skupinu vzorce -NR R , -NR -L-R nebo -0r6 , přičemž

R , R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,

L značí skupinu -CO- nebo -S0₂~ ,

R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná halogenem, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy a β

R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cykloalkylovou skupinou , se 3 až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou, nebo

A

B a D má výše uvedený význam a vytvářejí společně pětičlenný až sedmičlenný nasycený, parciálně nenasycený nebo aromatický karbocyklus nebo heterocyklus s až 2 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž tyto mohou mít až dvěkarbonylové funkce v kruhu a popřípadě jsou až dvakrát stejně nebo různě substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až G uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou, cykloalkylovou skupinou se 3 až G uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou, atomem halogenu, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo spirosubstituovanc zbytkem vzorce (CH₂)m ve kterém m značí číslo 1 nebo 2 ,

E značí přímou vazbu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylenovou, alkenylenovou nebo alkinylenovou skupinu se vždy až 10 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované fenylovou skupinou,

G značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, nebo pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený, přes dusíkový atom nevázaný heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík nebo-síru >·-na který může být popřípadě nakondensován ještě jeden další nasycený, parciálně nenasycený nebo aromatický šestičlenný karbocyklus, nebo cykloalkylovou skupinu; nebo ..můstkem spojem ný bikarbocyklus se 3 až 15 uhlíkovými atomy, přičemž všechny cykleny jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě, a v případě dusíkatých heterocyklu také jednoduše přes dusíkový atom, substituované atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, difluormethylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, difluormethoxyskupinou, trifluormethoxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, přičemž poslední jsou popřípadě substituované fenylovou skupinou nebo fenoxyskupinou, nebo zbytek vzorce

ve kterém značí n číslo 1 nebo 2a

R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, nebo zbytek vzorce

-E*-G’ přičemž

E’ mají význam uvedený pro E a G a jsou s nimi stejné nebo různé, popřípadě v isomerní formě, a jejich soli.

V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli. Jako fyziologicky neškodné soli substituovaných 2-aminomethyl-chromanů je mošno uvést soli látek podle vynálezu s minerálními kyselinami, karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami. Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.

Soli v rámci předloženého vynálezu jsou kromě toho také soli jednomocných kovů, jako jsou například alkalické kovy, a soli amonné. Výhodné jsou soli sodné, draselné a amonné.

Heterocyklus znáči všeobecně pětičlenný až sedmičlenný, výhodně pětičlenný až šestičlenný, nasycený nebo nenasycený kruh, který jako heteroatomy může obsahovat až 2 kyslíkové atomy, atomy síry a/nebo dusíkové atomy. Výhodné jsou pětičlenné a šestičlenné kruhy s jedním kyslíkovým atomem, atomem síry a/nebo až dvěma dusíkovými atomy. Výhodně je možno uvést thienyl, furyl, pyrrolyl,, pyrazolyl, pyranyl, pyridyl, pyrazinyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrazolyl, morfolinyl nebo dioxanyl.

Můstkem spojený bikarbocyklus značí všeobecně 1-adamantyl, 2-adamantyl, norbornyl, bicyklo/2.2.3/oktyl, bicyklo/4.2.0/oktyl nebo tetracyklo /5.2.2.0.0/undekanyl. Výhodný je 1-adamantyl, 2-adamantyl nebo norbornyl.

V rámci předloženého vynálezu se mohou sloučeniny podle předloženého vynálezu vyskytovat v různých stereoisomerních formách. Sloučeniny podle předloženého vynálezu existují ve stereoisomerních formách, které se bud chovají jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery), nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery). Předložený vynález se týká jak antipodů, tak také racemátových forem a diastereomerních směsí. Racemické formy se dají stejně jako diastereomery známými způsoby rozdělit na stereoisomerně jednotné součásti (viz například

E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962) .

Výhodné gsou. sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém ...... .. .. .......,

A, B a D jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu nebo hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou, acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy,

3 4 5 nebo skupinu vzorce -NR R , -NR -L-R nebo

-0R⁶ , přičemž

R , RaR jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy ,

L značí skupinu -CO- nebo -S0₂- '

R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy a

značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, .. .....

nebo má výše uvedený význam

B a D tvoří společně zbytek vzorce

E značí přímou vazbun nebo přímou nebo rozvětvenou alkylenovou, alkenylenovou nebo alkinylenovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované fenylovou skupinou,

G značí fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupinu, chinolylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou... skupinu, cyklooktylovou skupinu nebo adamantylovou skupinu, které .. všechny jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované hydroxyskupinou, atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, nitroskupinou, kyanoskupinou, difluormethylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, difluormethoxyskupinou, trifluormethoxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou, přičemž poslední jsou popřípadě substituované fenylovou skupinou nebo fenoxyskupinou, nebo zbytek vzorce

přičemž n značí číslo 1 nebo 2 a •i r značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo

- — - zbytek vzorce -- —................ .........................

-E’-G’ , přičemž

E’ a G’ mají význam uvedený výše pro E a G a jsou s nimi stejné nebo různé, popřípadě v isomerní formě, a jejich soli.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém

A, B a D jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom nebo

A

B a D bromu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo hydroxyskupinu , přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy , nebo

3 6 skupinu vzorce -NR^ZR^J nebo -OR , přičemž

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a r6 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cyklopropylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, má výše uvedený význam a tvoří společně zbytek vzorce

nebo H₃C

o

E značí přímou vazbu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu se vždy až 7 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované fenylovou skupinou,

G značí fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, adamantylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu nebo cyklooktylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, hydroxyskupinou, difluormethylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, difluormethoxyskupinou, trifluormethoxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxy.....lovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, přičemž poslední jsou popřípadě substituované fenylovou skupinou nebo fenoxyskupinou, nebo zbytek vzorce

přičemž n značí číslo 1 nebo 2 a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo zbytek

-E’-G’ přičemž

E’ a G’ mají význam uvedený výše pro E a G a jsou s nimi stejné nebo různé , popřípadě v isomerní formě, a jejich soli.

Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce 1 , jehož podstata spočívá v tom, že se (A)) alkylují sloučeniny obecného vzorce II

ve kterém mají A , B

D a R¹ výše uvedený význam, pomocí sloučenin obecného vzorce III (III) , ve kterém

M značí typickou odštěpitelnou skupinu, jako je například chlor, brom, jod, tosylát, mesylát nebo skupina -OSO^CF^ , a E a G mají výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti a/nebo katalysátorů, nebo se (A2) alkylují sloučeniny obecného vzorce IV base

ve kterém mají A , B

D a M výše uvedený význam pomocí aminů obecného vzorce V ¹ (V),

HN - E - G ve kterém mají

E a G výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti se a/nebo katalysátorů, banebo se (B1) reduktivně alkylují aldehydy obecného vzorce VI

ve kterém mají A

B a D výše uvedený význam, pomocí aminů obecného vzorce V , v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti pomocných látek, nebo, se........................................ .„.,,......

(B2) v případě, že E neznačí přímou vazbu, reduktivně alkylují sloučeniny obecného vzorce II bud aldehydy obecného vzorce VII

II = C - E’ - G (VII), ve kterém má G výše uvedený význam a

E’ má význam uvedený výše pro Ε , ale je o skupinu ^CH2 zkrácen, nebo v případě, že E značí přímou vazbu, se reduktivně alkylují sloučeniny obecného υ — vzorce Vila = G* (Vila) , ve kterém

G* má význam uvedený výše pro G , ale neznačí arylovou skupinu, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti pomocných látek, nebo se (C) běžnými metodami redukují sloučeniny obecných vzorců VIII nebo IX

ve kterých mají A , B , D , Ε , E’ děný význam, výše uvev inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti po mocných látek, nebo se (D) v případě, že E značí 3 až G methylenovývh skupin, nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce Ha

ve kterém mají A , B a D výše uvedený význam a

z v 1 ** z

Ft má význam uvedený výše pro R , ale neznačí vodíkový atom, nejprve s formaldehydem nebo deriváty formaldehydu a se sloučeninami obecného vzorce X

E”- G (X), ve kterém má G výše uvedený význam a

E’’ značí zbytek vzorce

HC = C - (CH₂)_zpřičemž z značí číslo 0,1,2 nebo 3 , reakcí analogickou Mannichově reakci, a popřípadě se v následujícím stupni naváže hydrogenace obvyklou metodou, a v případě, že R neznačí vodíkový atom, se bu<3 běžnou metodou alkyluje, nebo se reduktivně alkyluje pomocí formaldehydu (R = CH^) , jak je výše popsáno, a v případě, že R značí vodíkový atom, se popřípadě během jednotlivých kroků nejprve blokují aminové funkce pomocí vhodných ochranných skupin aminoskupin a tyto se potom pomocí obvyklých metod, výhodně hydrogenolysou, odštěpí, a substituenty Λ , B , D a G se pomocí běžných metod popřípadě modifikují.

Způsoby podle předloženého vynálezu je možno blíže objasnit pomocí následujících reakčních schémat.

[Al]

K₂CO₃, DMF katNal /50°C v

- 20 [Bl]

O

[B2] ^H3^C\Z^C6^H5

OCH, '^NK

Aq

NaBH₃CN

HOAc

MeOH ^H3^C^

o

[C]

- 22 -

O redukce [D] íj 'ií

H₃ ^c^^cs^Hs

OCH,

1.) formaldehyd _v 2.) hydrogenace

O

Pro alkylací jsou vhodná běžná rozpouštědla, která se za reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol, ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glykoldimethylether nebo butylmethylether, ketony, jako je například aceton nebo butanon, amidy, jako je například dimethylformamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné, dále dimethylsulfoxid, acetonitril, ethylester kyseliny octové, halogenované uhlovodíky, jako je například methylenchlorid, chloroform nebo tetrachlormethan a také pyridin, pikolin nebo N-methylpiperidin. Rovněž tak je možno použít i směsí uvedených rozpouštědel. Jako výhodný je možno uvést methylalkohol, ethylalkohol, isopropylalkohol, dimethylformamid a acetonitril.

Jako base jsou vhodné běžné anorganické nebo organické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, alkoholáty alkalických kovů, jako je například ethanolát sodný, ethanolát draselný, methanolát sodný a methanolát draselný, organické aminy, jako je například triethylamin, pikolin nebo N-methylpiperidin, amidy, jako je například amid sodný nebo lithiumdiisopropylamid, nebo organokovové sloučeniny, jako je například butyllithium nebo fenyllithium. Jako výhodný je možno uvést uhličitan sodný, uhličitan draselný, pyridin a triethylamin.

Alkylace se všeobecně provádí při teplotě v rozmezí 0 až 150 °C , výhodně v rozmezí teplota místnosti až 80 °C .

Alkylace se všeobecně provádá za normálního tlaku, je však ale také možné provádět reakci za zvýšeného nebo sníženého tlaku.

Jako urychlovač reakce se obvykle používají jodidy alkalických kovů, výhodný je jodid sodný a jodid draselný.

Base se při tom používá v množství 1 až 5 , výhodně 1 až 2 mol, vztaženo na jeden mol sloučenin obecného vzorce II , Ha a IV .

Reduktivní aminace aminů obecnách vzorců II, Ila a V pomocí aldehydů obecných vzorců VI a VII a reduktivní alkylace sloučenin obecných vzorců II a Ila pomocí ketonů obecného vzorce Víla se provádí všeobecně v jednom kroku. V případě primárních aminů se může reakce provádět také dvoustupňové, přičemž nejprve se získá Schiffova base, popřípadě enamin.

Výroba Schiffových basí, popřípadě enaminů v prvním stupni probíhá v inertním organickém rozpouštědle, popřípadě za přítomnosti katalysátoru a popřípadě za přítomnosti činidla vázajícího vodu. Způsob podle předloženého vynálezu se může provádět ve dvou krocích, to znamená s isolaci meziproduktu. Rovněž tak je možné provést redukci jako jednostupňový proces.

Jako rozpouštědla jsou zde vhodná obvyklá organická rozpouštědla, která se za reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol, ethery, jako je například diethylether, butyl25 methylether, dioxan, tetrahydrofuran, glykoldimethylether nebo diethylenglykoldiethylether, halogenované uhlovodíky, jako je například methylenchlorid, chloroform nebo tetrachlormethan, uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen nebo ropné frakce, amidy, jako je například dimethylformamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné, nebo kyselina octová. Kromě toho je možno použít směsí uvedených rozpouštědel. Jako výhodné je možno uvést ethylalkohol, methylalkohol, diethylether, tetrahydrofuran, toluen a chloroform.

Jako katalysátory se všeobecně používají protonové kyseliny. K těmto patří výhodně anorganické kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, nebo organické karboxylové kyseliny s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituované atomem flupru, chloru a/nebo bromu, jako je například kyselina octová, kyselina trifluoroctové nebo kyselina propionová, nebo sulfonové kyseliny, s alkylovými zbytky s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo s arylovými zbytky, jako je například kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová a kyselina toluensulfonová.

Voda, tvořící se při reakci, se může odstraňovat popřípadě ve směsi s použitým rozpouštědlem během reakce nebo po reakci například destilací nebo přídavkem činidel vázajících vodu, jako je například oxid fosforečný, nebo výhodně pomocí molekulárních sít.

Reakce se všeobecně provádí při teplotě v rozmezí 0 až 150 °C , výhodně 20 až 100 °C .

Reakce se může provádět při normálním, zvýšeném nebo sníženém tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa. Všeobecně se pracuje za normálního tlaku.

Redukce Schiffových basí, popřípadě enaminů, ve druhém stupni se provádí bud vodíkem ve vodě nebo v inertních organických rozpouštědlech, jako jsou alkoholy, ethery nebo halogenované uhlovodíky nebo jejich směsi, za použití katalysátorů, jako je například Raneyův nikl, palladium, palladium na živočišném uhlí, nebo platina. Může se také provádět pomocí hydridů v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti katalysátorů.

Výhodně se provádí reakce s hydridy, jako jsou například komplexní borhydridy nebo aluminiumhydridy. Obzvláště výhodně se při tom používá natriumborhydrid, lithiumaluminiumhydrid nebo také natriumkyanoborhydrid.

Jako rozpouštědla jsou při tom vhodná všechna inertní organická rozpouštědla, která se za reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol, ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glykoldimethylether nebo diethylenglykoldimethylether, nebo amidy, jako je například triamid kyseliny hexamethylfosforečné nebo dimethylformamid, nebo také kyselina octová. Rovněž tak je možné použít směsí uvedených rozpouštědel.

Jako katalysátory při redukci pomocí natriumkyanoborhydridu se všeobecně používají protonové kyseliny. K těmto patří výhodně anorganické kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, orga27 nické karboxylové kyseliny s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituované atomem chloru, fluoru a/nebo bromu, jako je například kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina trichloroctová a kyselina propionová, nebo sulfonové kyseliny s alkylovými zbytky s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo s arylovými zbytky, jako je například kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová nebo kyselina toluensulfonová.

Při provádění způsobů podle předloženého vynálezu se ukázalo jako vhodné provádět reakci aldehydů VI,

VII a ketonů Vila s aminy II , Ila a V v inertním rozpouštědle, výhodně v kyselině octové, nebo v alkoholech, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol, nebo v jejich směsi, za přitom-, nosti anorganických nebo organických kyselin, jako je například kyselina chlorovodíková nebo kyselina octová, a za přítomnosti redukčního činidla.,. výhodně komplexních hydridů, jako je například natriumborhydrid nebo natriumkyanoborhydrid, popřípadě za přítomnosti činidel vázajících vodu., výhodně molekulového síta, jako jednostupňový proces.

V případě použití formaldehydu se výhodně pracuje s rozpouštědly rozpustnými ve vodě, jako je například dioxan a tetrahydrofuran a s kyselinou fosforitou, popřípadě s jejími solemi, jako s redukčním činidlem.

Jako zdroj formaldehydu se mohou použít roztoky formaldehydu nebo trioxan. Redukční činidlo se používá v ekvimolárním množství k aldehydu.

Redukce amidů kyselin se provádí bud vodíkem ve vodě nebo v inertních organických rozpouštědlech, jako jsou alkoholy, ethery nebo halogenované uhlovodíky nebo jejich směsi, za použití katalysátorů, jako je Raneyův nikl, palladium, palladium na uhlí nebo platina, nebo také pomocí hydridů v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti katalysátorů, nebo pomocí boranů, diboranu nebo jejich komplexních sloučenin.

Výhodně se reakce provádějí pomocí hydridů, jako jsou komplexní borhydridy, aluminiumhydridy nebo natriumaluminiumdiethylhydrid. Obzvláště výhodně se zde používá natrium-bis-(2-methoxyethoxy)dihydroaluminát, lithiumaluminiumhydrid nebo diboran.

Reakce se může provádět za normálního, zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 15 MPa . Obvykle se pracuje při reakcích s hydridy a borany za normálního tlaku, při reakcích s vodíkem za zvýšeného tlaku.

Redukce probíhá všeobecně při teplotě v rozmezí -50 aš odpovídající teplota varu použitého rozpouštědla, výhodně při teplotě -20 až 90 °C .

Reakce s formaldehydem a deriváty acetylenu v reakci podobné Mannichově se se provádí všeobecně v jednom z výše uváděných rozpouštědel organických, která se za daných reakčních podmínek nemění, jako jsou například alkoholy, ethery, uhlovodíky, halogenované uhlovodíky a dimethylformamid, jakož i jejich směsi. Výhodný je tetrahydrofuran a 1,4-dioxan.

Jako katalysátory se používají všeobecně soli mědi, výhodně octan mčdnatý. Jako zdroje formaldehydu přichází v úvahu paraformaldehyd, trioxan, roztoky formalinu a plynný formaldehyd. Jako výhodný je možno uvést paraformaldehyd.

Reakce se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí 0 °C až teplota místnosti, výhodně v rozmezí 20 až 70 °C .

Reakce se může provádět za normálního, zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa . Obvykle se pracuje za normálního tlaku.

Odštěpování ochranných skupin aminoskupin se provádí všeobecně pomocí vodíku ve vodě nebo v jednom z výše uvedených rozpouštědel, výhodně ve vodě, methylalkoholu, ethylalkoholu, diethyletheru, nebo tetrahydrofuranu, za přítomnosti minerálních kyselin, jako je napři klad kyselina chlorovodíková. Jako katalysátory jsou vhodné výše uváděné katalysátory, především palladium a palladium na živočišném uhlí (viz Chem. and Biochemis try of the Amino Acids, G. C. Barrett, Chapman and Halí /1985/).

Katalysátor se používá v množství 0,01 až 0,2 mol, výhodně 0,05 až 0,15 mol , vždy vztaženo na chráněnou sloučeninu obecného vzorce II .

Reakce se může provádět za normálního, zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 2,5 MPa . Obvykle se pracuje za normálního tlaku.

Redukce se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí -50 °C až odpovídající teplota varu použitého rozpouštědla, výhodně v rozmezí -20 až 90 °C .

Odštěpování ochranných skupin z odpovídajících etherů se provádí pomocí běžných metod, například zpracováním s protonovými kyselinami, jako je například kyselina bromovodíková, nebo hadrogenolytickým štěpením benzy1etheru ve výše uvedených inertních rozpouštědlech za přítomnosti katalysátoru pomocí plynu obsahujícího vodík (viz kromě toho Th. Greene : Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley & Sons, 1981, New York).

Sloučeniny obecných vzorců III , V , VII a Vila jsou o sobě známé, nebo se mohou pomocí známých metod vyrobit (viz Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, díl XI/1 a XI/2 , Beilstein 594, 692 , 662; Beilstein 2, 197, 201 , 250, 278 ; 3, 9, 10, 21, 461,

462, 463) .

Sloučeniny obecných vzorců II a Ila jsou o sobě známé (viz Indián J. Chem. Séct. Β, 20B /12/, 1063-7 DE 39 01 814) nebo se mohou pomocí běžných metod vyrobit z odpovídajících ketonů reduktivní aminací, alkylací nebo reduktivní alkylací.

Sloučeniny obecných vzorců IV a VI jsou o sobě známé nebo se mohou pomocí běžných metod vyrobit (viz například US 4 957 928 ; EP 252 005 ; EP 334 429;

EP 145 067) .

Sloučeniny obecného vzorce VIII jsou částeč31 tečně známé (viz například US 4 233 506 ; DE 2 604 560), sloučeniny obecného vzorce IX jsou naproti tomu nové a připraví se reakcí odpovídajících karboxylových kyselin, popřípadě jejich aktivních stupňů, se sloučeninami obecných vzorců II nebo V .

Sloučeniny obecného vzorce X jsou nové a mohou se vyrobit tak, že se v konkrétním případě například 3-/4-(4-fenoxybutoxy)fenyl/propin vyrobí ve dvou stupních ze 4-bromfenolu reakcí se 4-brombutylfenyletherem za přítomnosti uhličitanu alkalického kovu v acetonu a potom se reakční produkt nechá reagovat s methoxyallenem za katalysy mědnou sloučeninou.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou použít jako účinné látky v léčivech. Látky podle předloženého vynálezu mají obzvláště vysokou afinitu k cerebrálním 5-hydroxy-trypraminovým receptorům typu 5-HT₁ .

Uvedené látky mají agonistické, parciálně agonistické nebo antagonistické účinky na serotoninový receptor. Ve srovnání se strukturně příbuznými známými sloučeninami vykazují sloučeniny podle předloženého vynálezu překvapivě vysokou afinitu k sigma-receptorům.

Sloučeniny popsané v předloženém vynálezu tedy představují účinné látky pro potírání nemocí, které se vyznačují poruchami serotoninového systému, obzvláště při involvaci receptorů, které mají vysokou afinitu k 5-hydroxytryptaminu (5-HT^-typ). Jsou tedy proto vhodné k ošetření onemocnění centrálního nervového systému, jako jsou stavy strachu, napětí a depresí, centrálním nervovým systémem způsobované dysfunkce sexuality a poruchy spánku, ja Ro z i k regulaci chorobných poruch příjmu potravy, poživatin a návykových látek. Dále jsou uvedené látky vhodné k odstraňování kongitivního deficitu, pro zlepšení schopnosti učení a využívání paměti a k ošetření Alzenheimerovy nemoci. Rovněž jsou vhodné pro potírání psychóz (například schizofrenie a mánie). Oproti známým neuroleptikům vykazují nepatrný potenciál vedlejších účinků.

Dále jsou tyto účinné látky vhodné také k modulování kardiovaskulárního systému. Zasahují také do regulace cerebrálního prokrvení a představují tedy cenné prostředky pro boj proti migréně.

Uvedené látky jsou vhodné pro profylaxi a potírání následků cerebrálních infarktových příhod (apoplexia cerebri) , jako je mozková mrtvice a cerebrální ischemie. Rovněž se mohou tyto sloučeniny použít pro ošetření akutních poškození mozku. Kromě toho se mohou sloučeniny podle předloženého vynálezu použít* pro' ošetření bolestivých stavů.

1.) Afinita k 5-IIT^ -receptorů

V tabulce A je příkladně znázorněna vysoká afinita sloučenin podle předloženého vynálezu k 5-hydroxytryptamin-receptorům subtypu 1 . U uvedených hodnot se jedná o data, která byla zjištěna ze studií receptorové vazby s membránovými preparáty telecího hippocampu. Jako radioaktivně značený ligand se zde použije H-serotonin.

Tabulka A

Sloučenina z příkladu IC (nmol/1)

3

2.) Afinita k 5-I-IT_1A-receptoru (W. U. Dompert a kol., Naunyn-Schmeideberg’s Arch. Pharmacol. /1985/, 328, 467-470)

Při tomto testu se měří vazba H-ipsapironu na 5-HT.j^-receptory v membránách telecího hippocampu.

Bylo zjištěno, že sloučeniny podle předloženého vynálezu konkurují s radioligandy o vazbu a tuto potlačují. Výsledky jsou uvedeny v tabulce B .

T a b u lk a B

Sloučenina z příkladu IC (nmol/1)

0,7

2,3

Tabulka B (pokračování) sloučenina z příkladu

IC (nmol/1)

4,2

28

0,5

3.) Afinita k sigma-receptoru

Vazebný test sigma-receptorů je v detailech popsán v publikacích E. Weber a kol. (+986). Proč. Nati. Acad. Sci. 83, 8784-8788 a Μ. P. Kavanaugh a kol., ( 1988), Proč. Nati. Acad. Sci 85, 2844 . Při tomto testu se měří vazba 3-di-o-tolyl-guanidinu (DGT) na membrány telecího hippocampu. Výsledky jsou uvedeny v tabulce C .

Tabulka C

Sloučenina z příkladu IC (nmol/1)

7

30

35γ·

Tabulka C (pokračování) sloučenina z příkladu IC (nmol/1)

16

25

Při tomto vazebném testu se zjišřují hodnoty IC_5Q , které udávají, při jaké koncentraci testované sub Stance se potlačí 50 % vazeb radioligandů. Se zřetelem na disociační konstanty a na koncentrace radioligandů -se z této hodnoty vypočte inhibiční konstanta IC .

Do rozsahu předloženého vynálezu patří také farmaceutické přípravky, které vedle inertních, netoxických a farmaceuticky vhodných pomocných a nosných látek obsahují jednu nebo několik sloučenin obecného vzorce I, nebo které z jedné nebo několika účinných látek vzorce I sestávají, jakož i způsob výroby těchto přípravků.

Účinné látky obecného vzorce I mají být v těchto přípravcích v koncentracích 0,1 až 99,5 % hmotnostních, výhodně 0,5 až 95 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs.

Vedle účinných látek vzorce I mohou tyto farmaceutické přípravky obsahovat také jiné farmaceutické účinné látky.

Výše uvedené farmaceutické přípravky se mohou vyrobit běžnými způsoby podle známých metod, například s pomocnou nebo pomocnými látkami, nebo nosnou nebo nosnými látkami.

Všeobecně se ukázalo jako výhodné podávat účinnou látku nebo účinné látky vzorce I v celkovém množství asi 0,01 až asi 100 mg/kg , výhodně v celkovém množství asi 0,1 mg/kg až 5 mg/kg tělesné hmotnosti za 24 hodin, popřípadě ve formě několika jednotlivých dávek, k dosažení požadovaných výsledků.

Může být ale rovněž výhodné případně od uvedených množství ustoupit, a sice v závislosti na druhu a tělesné hmotnosti zpracovávaného objektu, na individuální snášenlivosti medikamentu, na typu a tíži onemocnění, na typu přípravku a aplikace, jakož i na době, popřípadě intervalu, při kterém se podávání provádí.

V dále uvedených příkladech provedení jsou hodnoty , pokud není uvedeno jinak, zjišťovány pomocí chromatografie na tenké vrstvě na silikagelu (hliníková folie, silikagel 60 F 254 firmy E. Merck) . Zviditelnění skvrn substancí se provede pozorováním pod UV světlem a/nebo postříkáním 1% roztokem manganistanu draselného.

Mžiková chromatografie se provádí na silikagelu 60 , 0,040 - 0,064 mm firmy E. Merck (viz Still a kol., J. Org. Chem. 43, 2923, 1978 ; pro zjednodušené problémy dělení viz Aldrichimica Acta 18, 25, 1985). Eluce gradientem rozpouštědla značí : začíná se s čistou, nepolární..komponentou směsi rozpouštědel, do které se ve vzrůstající míře přidává polární komponenta pohyblivé fáze, aš se požadovaný produkt eluuje (DC-kontrola) .

U všech produktů se nakonec rozpouštědlo oddestilovává při asi 0,1 Torr. Soli se při tomto tlaku ukládají přes noc nad hydroxidem draselným a/nebo nad oxidem fosforečným.

Příklady provedení vynálezu

Používané směsi rozpouštědel :

= dichlormethan/ethylalkohol/amoniak (200 : 10 : 1) = toluen/2-propanol (3 : 1) = toluen/ethylacctát (3 : 1) = toluen/ethylacetát (1 : 1)

Výchozí sloučeniny

Příklad I

Amid kyseliny N-(1-/R/-fenylethyl)-N-(2-/S/-chroman-2~ -yl-methyl)-cykloheptankarboxylové

N-/1- (R)-fenylethyl/-2-(S)-aminomethylchroman (3,0 g ; 11 mmol) (vyrobený analogicky jako je popsáno v EP 352 613, příklad 92) se rozpustí ve 33 ml pyridinu a smísí se se 2,8 g (17 mmol) chloridu kyseliny cykloheptankarboxylové. Po 3 hodinách při teplotě 50 °C se reakční směs zahustí a rozdělí se mezi vodu a toluen. Po filtraci přes silikagel a zahuštění filtrátu se jako surový produkt získá amid, který se nechá dále reagovat.

Rf = 0,47 (toluen/ethylacetát 3:1)

Analogicky jako je popsáno v příklade 1 se získají sloučeniny, uvedené v tabulce I

Tabulka I

Příklad V

Amid kyseliny N-(1-naftylmethyl)-chroman-2-karboxylové

33,0 g (0,14 mol) ethylesteru kyseliny 8-methoxy-chroman-2-karboxylové (obsah 87 %) se společně s 25,8 g (0,16 mol) 1-aminomethylnaftalenu a 0,05 g kyanidu draselného zahřívá po dobu 8 hodin na teplotu 120 °C a potom po dobu 2 hodin na teplotu 130 °C.

Po ochlazení se reakční směs zředí 100 ml toluenu a tento roztok se dá na silikagel κ_6θ . _{po eluoi pomocí smS}_ sí cyklohexanu a ethylesteru kyseliny octové (100 : 0 až 75 : 25) se získá amid ve formě viskosního sirupu (32,9 g , 68 %) , který se může nechat přímo dále reagovat.

Analogicky jako je popsáno v příkladě V se vyrobí sloučeniny uvedené v tabulce II , ...

Tabulka II

VI

VII

VIII

IX

-OCH₃

-och₃

H

-OCH₃

CO-NH-E-G

A

R_f*

X

XI ch₃

-OCH₃ __(ch₂)₃ - CH- -^C6^H5

-OCH₃ -(CH₂)₄- -c₆h₅ žlutavý olej bezbarvý olej

Příklad XII

Amid kyseliny N-(chroman-2-yl)methyl-cykloheptankarboxylové

Η

N

II o

5,0 g (25 mmol) hydrochloridu 2-aminomethylchromanu se rozpustí v 50 ml pyridinu, načež se k tomuto roztoku přikape 5,6 g (35 mmol) chloridu kyseliny cykloheptankarboxylové. Po jedné hodině při teplotě 50 °C se reakční směs zahustí a zbytek se rozdělí mezi vodu a směs toluenu a ethylesteru kyseliny octové 1:1. -Organická fáze se přefiltruje přes silikagel a požadovaný produkt se eluuje směsí toluenu a ethylesteru kyseliny octové 5:1. Amid získaný po zahuštění se může přímo použít pro další reakce.

Příklad XIII

Amid kyseliny N-(8-methoxy-chroman-2-ylJmethyl-cyklopen tankarboxylové

O

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě XII z hydrochloridu 2-aminomethyl-8-methoxychromanu a chloridu kyseliny cykloheptankarboxylové a produkt se může přímo použít k dalším reakcím.

Teplota tání : 1 35 °C .

Příklad XIV

Hydrochlorid 2- (R)-2-(N-/(1-(R)-1-fenethyl)-N-(4-/4-(4-fenoxybutyloxy)feny1/buty1/))-aminomethy1-8-methoxy-chro-

2-(R)-2-(N-/1-(R)-fenethyl/)-aminomethy1-3-methoxy-chroman, který je možno získat z (R)-fenylethylaminu postupem podle EP 352 613 , příklad 93 , se nechá reagovat s 3-/4-(4-fenoxybutoxy)fenyl/propinem a s paraformaldehydem za přítomnosti octanu mědňatého v dioxanu při teplotě 50 °C . Po chromatografickém čištění a srážení hydrochloridu se získá požadovaný meziprodukt v 63% výtěžku ve formě bezbarvé, amorfní pevné látky .

Rf = 0,14 (toluen/petrolether 1:1).

Příklad XV

Hydrochlorid (2S)-2-/N-cykloheptylmethyl-N-((1R)-1-fenethyl)/aminoethyl-chroman

4,3 g sloučeniny z příkladu I se vyjme do 25 ml toluenu a smísí se s 22 g 3,4 M roztoku natrium-bis-(2-methoxyethyloxy)-dihydroaluminátuv toluenu.

Po jednohodinovém míchání při teplotě 50 °C se po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti zředí 50 ml toluenu a s asi 5 ml vody až do ukončení vývinu plynu. Reakční směs se potom přefiltruje přes silikagel (vymývání směsí toluenu a ethylesteru kyseliny octové 30 : 1). Volná base, získaná po zahuštění frakcí obsahujících produkt se pomocí etherické kyseliny chlorovodíkové převede na hydrochlorid.

Rf = 0,92 (toluen/ethylacetát 3:1) .

Analogicky jako je popsáno v příkladě XV se vyrobí sloučeniny uvedené v tabulce III .

Tabulka III

^H3^C,/₍ -X^C8^H5

XVIII

-OCH,

0,82 ³

CH,

Příklad XIX

Amid kyseliny N-(8-methoxychroman-2-yl-methyl)-cyklohexankarboxylové

QQ^NH-COoch₃

K roztoku 7,2 g (49 mmol) chloridu kyseliny cvklohexankarboxylové v 75 ml bezvodého dichlormethanu se za míchání a chlazení ledem přikape směs 9,5 g (49 mmol) 2-aminomethyl-8-methoxychromanu a 4,9 ml (49 mmol) triethylaminu v 50 ml bezvodého dichlormethanu. Vsázka se nechá stát přes noc, načež se vlije na led.

Fáze se rozdělí, vodná fáze se extrahuje dichlormethanem, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného a spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného. Získá se takto po odpaření za vakua vodní vývěvy 14,5 g surového amidu, který se nechá vykrystalisovat ze 160 ml ethylesteru kyseliny octové .

IR (KBr) : 3307 , 2931 , 1642 , 1485 a 1256 cm

Teplota tání : 149 - 151 °C .

Analogicky jako je popsáno v příkladě XIX se vyrobí sloučeniny uvedené v tabulkách IV , V , VI _ a VII .

>

Η

Φ

Λί

3

	•η	μ	•Γ-Ι	μ
	Φ		'(β	φ		'φ
ο	ι—1		μ	r—)		+J
3	0		Φ	0		Φ
			0			υ
	'>1		Φ	'>Ί		φ
>	>		rH	μ»		ρΗ
•	Μ		>1	Ή	σ\	>1
μ'	3	00	X!	>	ο	X
	χι	Tř	μ	0	T“Ί I	μ
	Ν		Φ	Λί	Ώ.	φ
μ •	Φ '£>	ι Ό Tf	Ν	cn 0	Γ~~ ο	Ν
μ		Τ—<	··	>	I—<

•η

	φ ϊ—ί 0 '>1 μ •μ	•ΓΊ Φ »μ 0 '>ι >	Φ Ρμ
ΠΊ Ο	> 0 X	μ φ X	σ\ Γ'	ιη I	m 00	φ Λ
,	(0	Ν	1	ο	ι Χ> τ-~	ο
\ο σ\	ο >	Φ XI	ο r*	τ™·	(Ν

>ο >Μ

ΡΜ

η	Ν	Ν	C4	Ν
Ε	Ε	Ε	Ε	Ε
Ο	U	U	U	U

Ε υ

ťn rc <η

Ε Ε Ε

Ο Ο Ε Ε Ε Ε

I I I <

IV (pokračování

-(CH₂)₃ -č V žlutý olej

u 3	•o Φ	•ΓΊ Φ
			rH				rH
	•m		0		•ra		0
•	Φ				Φ
>	rH		'>1		rH		'>1
·.	0	va	>	(Ή	0	O	>
•μ			μ	rý		xf	μ
	'>1	Ch	0]	τ—Η	'>(
•	4->	1 vS	43	1 rS	Ό	Os	43
44	3		N		><D	Γ*Ί	Ν
•	rd	Ό /Πν	0		C	Τ··<	Φ
μ	>N	SjA	43		43		43

bezbarvý olej

O

I

VI (pokračování)

Příklad LVII

2-(N-benzylpiperidin-4-karbonyl)-aminomethyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran

5,0 g (23 mmol) kyseliny N-benzylpiperidin-4-karboxylové se suspenduje ve 31 ml bezvodého tetrahydrofuranu a k této suspensi se přikape roztok 4,1 g (25,3 mmol) 1,1’-karbonyldiimidazolu a 62 ml vysušeného tetrahydrofuranu při teplotě v rozmezí 20 až.

°C v průběhu 30 minut. Po ukončení vývinu oxidu uhličitého (asi po jedné hodině) se reakční směs míchá ještě po dobu jedné hodiny a potom se v průběhu 30 minut přikape roztok 4,5 g (27,5 mmol) 2-aminomethyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyranu ve 31 ml vysušeného tetrahydrofuranu. Nakonec se reakční směs míchá po dobu .18 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se vsázka vmíchá do směsi 1,25 1 5% roztoku chloridu sodného, ml 1 M kyseliny chlorovodíkové a 0,61 toluenu. Potom, co se vodná fáze ještě jednou extrahovala 300 ml toluenu, se spojené organické fáze extrahují 300 ml 0,1 M kyseliny chlorovodíkové. Po oddělení vodné fáze začne z organické fáze krystalisovat produkt ve formě hydrochloridu a může se odsát a vysušit.

Výtěžek : 7,4 g (77 % teorie)

Teplota tání : 161 - 162 °C .

Z vodného roztoku se může hydrochlorid převést pomocí hydroxidu sodného na basi. Po extrakci toluenem se může base po zahuštění toluenového roztoku na asi 70 ml vykrystalisovat přikapáním 140 ml petroleumbenzinu .

Výtěžek : 5,7 g (68 % teorie) teplota tání : 122 - 123 °C

DC : ethylacetát - ethylalkohol 90 : 10

R_f = 0,28 .

Výrobní příklady

Přikladl

Hydrochlorid S-(+)-2-(N-cykloheptylmethyl)aminomethyl-chromanu

3,2 g (7,7 mmol) hydrochlorídu (2S)-2-/N-cykloheptylmethyl-N-(( 1R) -1 -f enethyl) /aminomethyl-chromanu se rozpustí ve 40 ml methylalkoholu a rozmíchá se s 0,5 g 10% palladia na aktivním uhlí. Po 15 minutách se odfiltruje, smísí se se stejným množstvím katalysátoru as 11 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a zředí se 15 ml methylalkoholu. Reakční směs se potom hydrogenuje po dobu 3 hodin za normálního tlaku a při teplotě místnosti. Katalysátor se potom odfiltruje a filtrát se zahustí. Z tohoto zbytku se získá base zpracováním s roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrakcí pomocí ethylesteru kyselina octové. Po chromatograf ii na silikagelu (dichlormethan/ethylalkohol/triethylamin 400 : 10 : 1) se získá 1,5 g surové volné base. Z této se získá zpracováním s etherickou kyselinou chlorovodíkovou hydrochlorid, který se vykrystalisuje z acetonitrilu.

Výtěžek : 1,15 g bezbarvých krystalů (48 %) teplota tání : 177 - 178 °C (po překrystalisování z acetonitrilu)

Rf = 0,50 (silikagel : dichlormethan/ethanol/amoniak

200 : 10 : 1)

IR (KBr) : 3374 , 2920(b) , 1582 , 1489 , 1456 alfa_D (c=1 , methylalkohol) : +94,6 ° .

Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se vyrobí sloučeniny uvedené v tabulce 1 (jedná se zde vždy o hydrochloridy) .

Tabulka 1

xHCl

Př. č. A Y G

Rf*/hodn. otáčení výchozí t.t.slouč.

2 3	Η '·οη_γ °^CH3 ^CH_r	Ό	0,50 ¹ a_D-97,9 (c=l, 1,CH₃OH) 176-177 0,50¹ a_D+97,5 (c=1,CH₃OH) 150	XII XVII
4	-OCH₃ '·οη_γ	Ό	0,27 ² a_D -99 (c=0,9, CH₃OH)	XVIII
			150

Příklad 5

Hydrochlorid 2-/N-(1-naftylmethyl)/aminomethyl-8-methoxychromanu

O

K 85 g 3,4 Μ roztoku natrium-bis(2metoxyethoxy)-dihydroaluminátu v toluenu, zředěnému 100 ml vysušeného toluenu se při teplotě 50 °C přidá po několika částech 32,8 g (95 mmol) amidu kyseliny N-(1-naftylmethyl)-8-methoxy-chroman-2-karboxylové. Po dvouhodinovém míchání při této teplotě se reakční směs zředí 150 ml toluenu a po kapkách se hydrolysuje směsí 20 ml tetrahydrofuranu a 8 ml vody. Reakční směs se potom přefiltruje přes asi 50 g silikagelu Κθθ , filtrát se zahustí a surový produkt se čistí pomocí mžikové chromatograf ie (silikagel, toluen/ethylacetát 100 : 0 až 2:1). Získá se takto 31,8 g (kvantitativní výtěžek) v názvu uvedené sloučeniny ve formě volné base. Z 1/0 g této base se zpracováním s etherickou kyselinou chlorovodíkovou získá hydrochlorid, který se vykrystalisuje ze směsi 2-propylalkohol/diethylether.

Výtěžek : 0,84 g bezbarvých krystalů teplota, tání : 145 - 147 °C (po krystalisaci ze směsi 2-propanol/diethylether)

R_f = 0,10 (silikagel, toluen/ethylacetát 1:1).

Analogicky jako je popsáno v příkladě 5 se vyrobí sloučeniny uvedené v tabulce 2 (jedná se zde vždy o hydrochloridy) .

Tabulka 2

Př. č.	A	Y	G	t.t.°C	výchoz slouč.
6	-och₃	-ch₂-	X)	167	VI
		ch₃ I ^J
7	-och₃	1 — CH—	XT	228	VII
8	H	-ch₂-	X)	201-203	Vlil
9	-och₃	Bindung	-O	167	IX

Hydrochloríd 2-(N-cykloheptylmethyl)aminomethyl-chroman

mmol sloučeniny z příkladu XII se po částech přidá ke směsi 20 g (73 mmol) 70% roztoku natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-dihydroaluminátu v toluenu a 30 ml toluenu pod argonovou atmosférou. Po jedné hodině při teplotě 50 °C se reakční směs ochladí na ledové lázni a zředí se 30 ml toluenu. Přidává se v malých porcích led, dokud není ukončen vývin plynu, načež následuje přídavek asi 5 ml 45% hydroxidu sodného.

Po mžikové chromatografií (silikagel, ethylester kyseliny octové) reakční směsi se získá volná base ve formě sirupovité kapaliny. Z této se zpracováním s etherickou kyselinou chlorovodíkovou 'získá 5,2 g (67 % , vztaženo na 2-aminomethyl-chroman) hydrochloridu.

Teplota tání : 194-195 (po vykrystalisování z acetonitrilu)

IR (KBr) : 2929 , 2854 , 2743(b) , 1594 .

Analogicky jako je popsáno v příkladě 10 se vyrobí sloučenina uvedená v tabulce 3 (sloučenina se vyskytuje jako hydrochlorid) .

Tabulka 3

Příklad. 12

Hydrochlorid 2—(R)—2—(N-cykloheptylmethyl)aminomethyl-8-hydroxy-chromanu

1,7 g (5,0 mmol) hydrochloridu 2-(R)-2-(N-cykloheptylmethyl)aminomethyl-8-methoxy-chromanu se zahřívá s 50 ml 48% kyseliny bromovodíkové po dobu

4,5 hodiny pod zpětným chladičem. Produkt vypadlý po ochlazení na teplotu místnosti se odsaje a promyje se vodou. Zpracováním se směsí roztoku hydrogenuhličitanu sodného a ethylesteru kyseliny octové se uvolní base. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zahustí se. Ze zbytku se zpracováním etherickou kyselinou chlorovodíkovou získá hydrochlorid. Krystalisací z 2-propylalkoholu se získá 0,58 g (36 %) produktu ve formě bezbarvých krystalů.

Teplota tání : 250 - 251 °C (po krystalisací z 2-propylalkoholu)

Rf β 0,30 (silikagel ; dichlormethan/ethylalkohol/amoniak 200 : 10 : 1)

IR (KBr) : 2352(b) , 2924 , 2855 , 1595 , 1484 alfa_D (c=1, methylalkohol) : -109,7 °

P ř í k 1 a d 13

Hydrochlorid 2-(R)-2-(N-cykloheptylmethy1-N-methy1)aminomethyl-8-methoxy-chromanu

OCH₃

Z 1,7 g (5 mmol) hydrochloridu 2-(R)-2-(N-cykloheptylmethyl)aminomethyl-8-methoxy-chromanu se uvolní base a rozpustí se ve 25 ml dioxanu, načež se k tomuto roztoku přidá 25 ml vodného 1 M roztoku dihydrogenfosforitanu sodného a 2,5 ml 35% vodného roztoku formaldehydu. Po 15 minutách při teplotě 60 °C se reakční směs ochladí a vlije se do směsi 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml ethylesteru kyseliny octové. Vodná fáze se potom extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické extrakty se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zahustí se. Po chromatografií (silikagel ; dichlormethan/ ethylalkohol/triethylamin 400 : 10 : 1) se získá volná base, která se zpracováním s etherickou kyselinou chlorovodíkovou převede na hydrochlorid. Krystalisací z acetonitrilu se získá 0,45 g (28 %) produktu ve formě bezbarvých krystalů.

Teplota tání : 203 - 204 °C (po krystalisací z acetonitrilu) = 0,24 (silikagel ; dichlormethan/ethylalkohol/amoniak 400 : 10 : 1)

IR (KBr) : 3422(b) , 2924 , 2853 , 2560(b) , 1587 , 1486, 1467 alfa_D (c=0,9, methylalkohol) : -92,2 ° .

Příklad 14

Hydrochlorid 2-(R)-(4-/4-(4-fenoxybutoxy)fenyl/butyl)aminomethyl-8-methoxy-chromanu

3,95 g (6,7 mmol) hydrochloridu 2—(R)—(2— -/N-{1-(R)-1-fenethyl-N-/4-(4-/4-fenoxybutoxy)fenyl/butyl)/aminomethyl-8-methoxy-chromanu ve 40 ml methylalkoholu se rozmíchá s 1 g 5% Pd/C . Po filtraci se filtrát smísí se 13,4 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 1,0 g 5% palladia na aktivním uhlí (suspendováno, v 10 ml methylalkoholu) . Tato směs se hydrogenuje po dobu 4 hodin za normálního tlaku. Reakční směs se potom zředí 40 ml tetrahydrofuranu a 100 ml dichlormethanu a přefiltruje se přes přemelinu. Po zahuštění až do počínající krystalisace a po stání přes noc se získá 1,6 g produktu (surového), který se krystalisuje nejprve z methylalkoholu a potom z 2-propylalkoholu.

Výtěžek : 0,80 g (23 %) ve formě bezbarvých krystalů teplota tání : 125 °C

Rf = 0,44 (silikagel ; dichlormethan/methylalkohol

10:1)

Příklad 15

Hydrochlorid 2-N-(1,4-dioxaspiro/4,5/dekan-8-yl)aminomethyl-8-methoxy-chromanu

Ze 2,3 g (10 mmol) hydrochloridu 2-aminomethyl-8-methoxychromanu se pomocí hydrogenuhličitanu sodného uvolní base. Tato se rozpustí ve 30 ml methylalkoholu a smísí se s 1,2 g (20 mmol) kyseliny octové a se 3,2 g (20 mmol) 1,4-dioxaspiro/4,5/-dekan-8-onu . Po přídavku 10 g molekulárního síta 4 8 se reakční směs míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti a potom po dobu 30 minut při teplotě 50 °C.

I Po ochlazení na teplotu 0 °C se přidá 1,3 g natriumkyanoborhydridu, načež se reakční směs zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu 50 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se přefiltruje a filtrát se zahustí. Zbytek se rozdělí mezi 1 N hydroxid sodný a dichlormethan, organická fáze se vysuší a zahustí a získaný surový produkt se čistí pomocí mžikové chromatografie (silikagel ; toluen/ethylacetát - gradient 100 : 0 až 0 : 100 , potom ethylacetát/2-propylalkohol/triethylamin 75 :

: 1) . Volná base v názvu uvedené sloučeniny se získá ve formě olejovité kapaliny, která se pomocí etherické kyseliny chlorovodíkové převede na hydrochlorid.

Výtěžek : 2,4 g (66 %) bezbarvých krystalů teplota tání : 236 - 237 °C (po krystalisaci z acetonitrilu)

IR (KBr) : 3510 , 2951(b) , 2752(b) , 1587 , 1486 .

Příklad 16

N-cyklopentylmethyl-2-aminomethylchroman

Ke 300 ml 1 M roztoku boran/tetrahydrofuran (0,3 mol) se při teplotě v rozmezí 0 až -10 °C za míchání a pod argonovou atmosférou přikape v průběhu 30 minut 16,0 g (0,06 mol) amidu kyseliny N-cyklopentylmethyl-chroman-2-karboxylové ve 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá nejprve po dobu 2 hodin při teplotě 20 °C a potom po dobu 6 hodin při teplotě 60 °C , načež se nechá stát přes noc. Potom se přikape 80 ml 10% kyseliny chlorovodíkové, míchá se po dobu 3 hodin při teplotě 20 °C a nakonec se odpaří do sucha za vakua vodní vývěvy. Zbytek se zalkalisuje pomocí 10% hydroxidu sodného, extrahuje se dichlormethanem, spojené dichlormethanové extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. Získá se takto 16,0 g surového aminu, přičemž destilací se získá 11,5 g sloučeniny uvedené v názvu.

Teplota varu : 120 - 126 °C/0,2-0,25 Torr.

Příklad 17

Hydrochlorid N-cyklohexyImethy1-2-aminomethy1-8-methoxy-chromanu

x HC1

7,2 g (15 mmol) N-cyklohexylmethyl-2-aminomethyl-8-methoxy-chromanu se ve 200 ml diethyletheru smísí za míchání při teplotě v rozmezí 0 až -10 °C s 9,3 ml 2,7 M roztoku kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru. Po 2 hodinách se vytvořená sraženina odfiltruje, řádně se promyje diethyletherem a při teplotě 60 °C/1,0 Pa se vysuší.

Výtěžek : 6,6 g (81 %)

Teplota tání : 188 - 191 °C .

Analogicky jako je popsáno ve výše uvedených předpisech se vyrobí sloučeniny, uvedené v následujících tabulkách 4 až 10 .

O tú αΓ—ž

<u rH

Ό (tí · •Ω >O O M > CU

U

O •

+1

4J

	in				tn
					tn
cn	co	CO		cn	tn
	V“ 1	cn		cn	V“
in	in	V“	CM	V	tň
00*	v	•4	tň	cn	o
co	co	cn		cn	tn
T“	▼—	V	CM

x ®

o

X οι

X o

Ó a. CL CL. G. (11(1

rl<

(tí rH

G

X>

(0

Eh

CC >o >lh

CL oo

O rCM CM cm cc

CM CM φ

r-H '

Ό (0 · Λ >0 Ο >4 · '>1**4 > a υ

ο

4-»

4J

	tn	ιη
Ο)	<0	00	04	<0	<0	C0	00	ο CM
'’ί	(0	04	00	ο	00	ο	0)	ι
	Ύ·	04	Τ		’Τ	CM	▼7	ιη
» tn	C9	οό	ώ	ό		σι		00**
	(0	04	οο	σ>	00	Ο	σ>	0)
	τ·	04	Λ“		▼·	CM		*Τ“

/pokračování) ν

>.

III

η)

Λί πΗ

X!

(β

Εη >*4 ο ο

I I m

I

Ο

III ιη οο r-~ οο σ> ο >04 co co >0 φ ι—I

Ό (Ο · XJ >Ο Ο

Μ · '>ι»Μ > Λ

Ο

Ο +J

4J

CM ιη 04	04 ο 04	3 04	ϊ S. σ	CD (0 04	8 U. Ό	σ> 1
1 ο	σ»	09	>» χ:	ιό	£	T-“
ιη	cn	CO	Ο	(Ο	Ο	σ>
CM	τ-	04		04

c <0

Ο ιύ

Ή

C 'Φ >

Ο >ϋ

Φ

Μ

Λ!

Ο

Λ

CO

Ό <

CM

tr τΡ χ X ο XX φ

λ;

CT

X

X ο ο

I

-0CH₃ Η -(CH.),-// \\ 128-132 ja >υ

Φ ·

Εη Ρμ

C0

CQ ιη

C0

C0 00

CO C0 09

CHj-NH-E-G <U rH Ό ¹ «3 * XI >O O

H · > ÍX >

•μ

σ

I

UJ

I tn <d rH

Λ <Ú

Eh >o (X

-OCH₃ -CH_Z-Adamantyl(1) vosk. olej (pokračování)

U3 φ ι—I

Ό

Φ · >Ο Ο μ · '>ι>μ > &

CO (Ο

210 σ>

X ο

>υ φ · >μ

Α Λ ί· ιη m m

- 72 φ r-4 xt nJ · Xi >O O

M · '>i»S4 > Or +J

4-»

ώ ’ι-d •ϋ (0 · η>υ ο μ · '>!»-( > cu (pokračování)

260-262 ο

Λ (β

Ε-* >0

CM rο

Γ~ <υ' r-l

Ό (β · Λ >0 Ο

Μ · > 04

Ο ο

μ μ

§ á

Ci *1 o

Γ* (pokračování)

σ

UJ i

ťS

X rnJ ja >o <e · >n

A CU

Ci <*) r* r* 'T r*

φ r—l

Ό

ItJ · 43 >O O

H · > Λ

P +J

m σ>

flj <

Λ (tí

Eh >O

VO	Ό	VO	VO	VO
		1—1	1—4

•n	•ΓΊ	o	•n
Φ	Φ	Φ	Φ
r—l	ι—1	r—l	r—l
0	0	p	0
•	•	•	•
45	44	43	45	•ΓΊ
N	0)	N	N	OJ
Φ	0	Φ	Φ	rM
45	>	43	43	0

m

X

U

O •ΓΊ

Φ rH ·, c

-(CH₂)2—< > bezb. olej

m

X u

o <D rr^ oo rcn m

X

φ f-d

Ό iti · Xi »0 o

M · '>)>W > G) (pokračování)

-(CH₂)2—< 7 I bezb. olej o

a:

X) >o (tí

E-ι Pm <N tt (tí

Λ!

Λ (tí

Eh <u r—(

Ό (tí · XI >0 O

H · '>!»-( > O.

4J

>o

Φ r-l o

>N

in

OT co

X

JUDr. Miloš Všeíačks

3U$~ <12

- 80 7 6 X 3 č .

i !

i ί ’ p 9 o o 9 o ;

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY | ^Γ'2 I

1. Aminomethyl-chromany obecného vzorce I ve kterém

A, B a D jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom halogenu, kyanoskupinu, azidovou skupinu, nitroskupinu, difluormethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, hydroxyskupinu nebo karboxylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou, acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy,
2 3 4 5 nebo skupinu vzorce -NR R , -NR -L-R nebo -OR° , přičemž jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,

L značí skupinu -CO- nebo ^-s°2^- '

R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituo» váná halogenem, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy a

R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou, nebo

A

B a D má výše uvedený význam a vytvářejí společně pětičlenný až sedmičlenný nasycený, parciálně nenasycený nebo aromatický karbocyklus nebo heterocyklus s až 2 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kys82 lík, přičemž tyto mohou mít až dvě arbonylové funkce v kruhu a popřípadě jsou až dvakrát stejně nebo různě substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou, atomem halogenu, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo spirosubstituované zbytkem vzorce ve kterém m značí číslo 1 nebo 2 , značí přímou vazbu nebo přímou nebo rozvětve- . nou alkylenovou, alkenylenovou nebo alkinylenovou skupinu se vždy až 10 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované fenylovou skupinou, značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, nebo pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený, přes dusíkový atom nevázaný heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík nebo síru, na který může být popřípadě nakondensován ještě jeden další nasycený, parciálně nenasycený nebo aromatický šestičlenný karbocyklus, nebo cykloalkylovou skupinu nebo můstkem spojený bikarbocyklus se 3 až 15 uhlíkovými atomy, přičemž všechny cykleny jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě, a v případě dusíkatých heterocyklů také jednoduše přes dusíkový atom, substituované atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, difluormethylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, difluormethoxyskupinou, trifluormethoxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, přičemž poslední jsou popřípadě substituované fenylovou skupinou nebo fenoxyskupinou, nebo zbytek vzorce ve kterém značí n číslo 1 nebo 2 a

R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, nebo zbytek vzorce

-E’-G’ přičemž

E’ mají význam uvedený pro E a G a jsou s nimi stejné nebo různé, popřípadě v isomerní formě a jejich soli.

2.

ho vzorce ve kterém

A, B a D

Aminomethyl-chromany podle nároku

I , obecnéjsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu nebo hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou, acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy,

2 3 4 5 nebo skupinu vzorce -NR R , -NR -L-R nebo

-0R⁶ , přičemž

2 3 4

R , RaR jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy ,

L značí skupinu -CO- nebo “^S02^- ' c

R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy a r6 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupí nou nebo fenylovou skupinou, nebo

A má výše uvedený význam a

B a D tvoří společně zbytek vzorce

E značí přímou vazbu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylenovou, alkenylenovou nebo alkinylenovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované fenylovou skupinou,

G značí fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupinu, chinolylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu, cyklooktylovou skupinu nebo adamantylovou skupinu, které všechny jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované hydroxyskupinou, atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, nitroskupinou, kyanoskupinou, difluormethylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, difluormethoxyskupinou, trifluormethoxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou, přičemž poslední jsou popřípadě substituované fenylovou skupinou nebo fenoxyskupinou, nebo zbytek vzorce přičemž n značí číslo 1 nebo 2 a

A značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo zbytek vzorce

-E’-G* přičemž

E* a G’ mají význam uvedený výše pro E a G a jsou s nimi stejné nebo různé, popřípadě v isomerní formě, a jejich soli.
3. Aminomethylchromany podle nároku 1 obecného vzorce 1 , ve kterém

A, B a D jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo

2 3 δ skupinu vzorce -ΝΚ'κ'⁵ nebo -OR , přičemž

2 3 _v

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a

Ηθ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substi88 tuované cyklopropylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, nebo

A má výše uvedený význam a

B a D tvoří společně zbytek vzorce

E značí přímou vazbu, nebo přímou nebo rozvětvenou aikylenovou nebo alkenylenovou skupinu se vždy až 7 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované fenylovou skupinou,

G značí fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, adamantylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu nebo cyklooktylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, hydroxyskupinou, difluormethylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, difluormethoxy skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, přičemž poslední jsou popřípadě substituované fenylovou skupinou nebo fenoxyskupinou, nebo zbytek vzorce pricemz n značí číslo 1 nebo 2 a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětve nou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy , nebo zbytek

-E’-G’ přičemž

E’ a G’ mají význam uvedený výše pro E a G a jsou s nimi stejné nebo růz né, popřípadě v isomerní formě, a jejich soli.
4. Aminomethyl-chromány podle nároku 1 pro potírání nemocí.
5.

vzorce I

Způsob výroby aminomethyl-chromanů obecného

Ri

I

N-E-G (I) ve kterém

A, B a D jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom halogenu, kyanoskupinu, azidovou skupinu, nitroskupinu, difluormethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, hydroxyskupinu nebo karboxylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou, acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy,

2 3 4 5 nebo skupinu vzorce -NR R , -NR -L-R nebo -OR^d , přičemž

R^, _a j_sou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,

L značí skupinu -CO- nebo -S0₂~ ,

5 z

R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substitu ována halogenem, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy a r6 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždyc.až ,.8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou, nebo

A a

B a D má výše uvedený význam vytvářejí společně pětičlenný až sedmičlenný nasycený, parciálně nenasycený nebo aromatický karbocyklus nebo heterocyklus s až 2 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž tyto mohou mít až dvč arbonylové funkce v kruhu a popřípadě jsou až dvakrát stejně nebo různě substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupi92 nou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou, cykloalkylovou skupinou se 3 až
6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou, atomem halogenu, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo spirosubstituované zbytkem vzorce ve kterém m značí číslo 1 nebo 2 ,

E značí přímou vazbu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylenovou, alkenylenovou nebo alkinylenovou skupinu se vždy až 10 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované fenylovou skupinou,

G značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, nebo pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený, přes dusíkový atom nevázaný heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík nebo síru, na který může být popřípadě nakondensován ještě jeden další nasycený, parciálně nenasycený nebo aromatický Šestičlenný karbocyklus, nebo cykloalkylovou skupinu nebo můstkem spojený bikarbocyklus se 3 až 15 uhlíkovými atomy, přičemž všechny cykl^ty jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě, a v případě dusíkatých heterocyklů také jednoduše přes dusíkový atom, substituované atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, difluormethylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, difluormethoxyskupinou, trifluormethoxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, přičemž poslední jsou popřípadě substituované fenylovou skupinou nebo fenoxyskupinou, nebo zbytek vzorce o

ve kterém značí n číslo 1 nebo 2 a

1 v

R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, nebo zbytek vzorce

-E’-G’ přičemž

E’ mají význam uvedený pro E a G a jsou s nimi stejné nebo různé, popřípadě v isomerní formě, a jejich solí, vyznačuj ící tím že se (Al) alkylují sloučeniny obecného vzorce II

Ri

I

NH (Π) ve kterém mají A , B

D a R¹ výše uvedený význam, pomocí sloučenin obecného vzorce III (III) , ve kterém

14 značí typickou odštěpitelnou skupinu, jako je například.chlor, brom, jod, tosylát, mesylát nebo skupina -OSC^CF^ , a E a G mají výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base a/nebo katalysátoru, nebo se (A2) alkylují sloučeniny obecného vzorce IV ve kterém mají A

Β , D a M výše uvedený význam pomocí aminů obecného vzorce V (V),

HN - E - G ve kterém mají výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base a/nebo katalysátoru, nebo se (B1) reduktivně alkylují aldehydy obecného vzorce VI

D ve kterém mají A , B a D výše uvedený význam, pomocí aminů obecného vzorce V , v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti pomocných látek, nebo se (B2) v případě, že E neznačí přímou vazbu, reduktivně alkylují sloučeniny obecného vzorce II bud aldehydy obecného vzorce VII

H

I

0 = C - E’ - G (VII), ve kterém má G výše uvedený význam a

E’ má význam uvedený výše pro Ε , ale je o skupinu “CH₂ zkrácen, nebo v případě, že E značí přímou vazbu, se reduktivně alkylují sloučeniny obecného vzorce Vila

0 = G’ (Vila) , ve kterém

G’ má význam uvedený výše pro G , ale neznačí arylovou skupinu, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti pomocných látek, nebo se (C) běžnými metodami redukují sloučeniny obecných vzorců VIII nebo IX ve kterých mají A , B , D , Ε , E’ , G a R výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti pomocných látek, nebo se (D) v případě, že E značí 3 až 6 methylenovývh skupin, nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce Ha (Ha) ί

ve kterém mají A , B a D výše uvedený význam má význam uvedený výše pro R^ vodíkový atom, ale neznačí nejprve s formaldehydem nebo deriváty formaldehydu a se sloučeninami obecného vzorce X

E”- G ve kterém má G výše uvedený význam a

E’’ značí zbytek vzorce

I-IC = C - (CH₂)_z přičemž z značí číslo 0,1,2 nebo 3 , reakci a popřípadě se v náreakcí analogické Mannichově sledujícím stupni^hydrogenace obvyklou metodou a v případě, že neznačí vodíkový atom, se bud běžnou metodou alkyluje, nebo se reduktivně alkyluje pomocí formaldehydu (R¹ = CII₃) , jak je výše popsáno,

1 z z _M a v případě, že R značí vodíkový atom, se popřípadě během jednotlivých kroků nejprve blokují aminové funkce pomocí vhodných ochranných skupin aminoskupin a tyto se potom pomocí obvyklých metod, výhodně hydrogenolysou, odštěpí, a substituenty A , Β , D a G se pomocí běžných metod popřípadě modifikují.

6. Léčivo, obsahující alespoň jeden aminomethyl-chroman podle nároku 1 .
7. Léčivo podle nároku 6 pro ošetření onemocnění centrálního nervového systému.
8. Léčivo podle nároku 6 pro ošetření nemocí, které se vyznačují poruchami serotoninového systému.
9. Použití aminomethyl-chromanů podle nároku 1 pro výrobu léčiv.
10. Způsob výroby léčiv podle nároku 6 , vyznačující se tím, že se aminomethyl-chromany převedou popřípadě za pomoci běžných pomocných a nosných látek na vhodnou aplikační formu.