RS61886B1 - Fluoropiperidinska jedinjenja kao čisti antagonisti 5-ht6 receptora - Google Patents

Description

Opis

OBLAST TEHNIKE

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na fluoropiperidinska jedinjenja, njihove stereoizomere, oblike izotopa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli kao antagoniste 5-hidroksitriptaminskog 6 receptora (5-HT6R). Predmetnim pronalaskom su naročito otkriveni postupci dobijanja, farmaceutska kompozicija, kompozicija i primena fluoropiperidinskih jedinjenja, njihovih stereoizomera, oblika izotopa ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.

STANJE TEHNIKE

[0002] Poremećaj neurotransmitera, 5-hidroksitriptamina (5-HT) ili serotonina bio je uključen u različite poremećaje centralnog nervnog sistema, kao što su anksioznost, depresija, neurodegenerativni poremećaji, kognitivni poremećaji ili poremećaji motorne neusklađenosti. Serotonin je lokalizovan u centralnom i perifernom nervnom sistemu (CNS & PNS) i poznato je da igra vitalnu ulogu u mnogim biološkim procesima. Njegova povećana regulacija ili deregulacija su uključene u stanja koja obuhvataju kognitivne poremećaje, psihijatrijske poremećaje, motornu neusklađenost, poremećaji ponašanja u ishrani, seksualne poremećaje, poremećaje neuroendokrine regulacije i razne druge. Podtipovi 5-HT receptora obuhvataju 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6, 5-HT7i izoforme, kao što su 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT4A, 5-HT4B, 5-HT4Di 5-HT4E.

[0003] Podtip 5-hidroksitriptaminskog 6 receptora (5-HT6R) je bio prvi put identifikovan 1993. i on je član GPCR familije. 5-HT6R se skoro isključivo izražava u mozgu, a naročito u hipokampusu i frontalnom korteksu, koji su povezani sa kognicijom (Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320-327). Aktivacija 5-HT6R obično potiskuje holinergijsku funkciju (British Journal of Pharmacology, 1999, 126, 1537-1542), dok blokada ovog receptora poboljšava kognitivne funkcije.

[0004] Skorašnje studije su pokazale da antagonizam ovog receptora pomoću nekoliko ispitivanih jedinjenja poboljšava učenje i pamćenje u životinjskim modelima (CNS & Neurological Disorders - Drug Targets, 2004, 3, 59-79). Zbog toga antagonizam 5-HT6receptora potencijalno može obezbediti efektivnu terapiju za različite kognitivne poremećaje.

[0005] US7378415 patent opisuje benzoksazinska i hinoskalinska jedinjenja, koja su prikazana dole i koja imaju afinitet za 5-HT6i 5-HT2Areceptor za terapiju izvesnih poremećaja CNS.

[0006] Klinički kandidati, idalopirdin (Lu AE58054) i cerlapirdin (SAM-531), koji su 5-HT6R antagonisti i koji su takođe ispoljili afinitet prema 5-HT2Areceptorima, isključeni su iz kliničkih ispitivanja.

[0007] Zbog toga je cilj predmetnog pronalaska da se realizuju jedinjenja koja imaju potentni afinitet za 5-HT6receptor sa minimalnim afinitetom ili da su bez afiniteta za 5-HT2Areceptor i takođe da se realizuju jedinjenja koja imaju dobar bezbednosni profil. Predmetnim pronalaskom su realizovana fluoropiperidinska jedinjenja koja su visoko selektivna za 5-HT6receptor sa minimalnim afinitetom ili su bez afiniteta za 5-HT2Areceptor. Prosečan stručnjak iz odgovarajuće oblasti ne bi pomislio da će uvođenje specifične grupe (fluoro) na specifičnoj poziciji fluoropiperidinskih derivata rezultovati poboljšanjem selektivnosti u odnosu na 5-HT2Areceptor i da će posedovati bolji bezbednosni profil. Ove opservacije su bile veoma iznenađujuće i neočekivane.

SUŠTINA PRONALASKA

[0008] Prema prvom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na fluoropiperidinsko jedinjenje formule (I),

pri čemu:

R1 predstavlja fenil ili piridil; pri čemu je fenil ili piridil opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih između halogena, (C1-6)-alkila ili halo(C1-6)-alkila;

R2 predstavlja vodonik ili (C1-6)-alkil;

R3 predstavlja vodonik ili (C1-6)-alkil; ili se R2 i R3 mogu međusobno kombinovati da bi formirali (C3-6)-cikloalkil;

R4 predstavlja vodonik, (C1-6)-alkil ili halo(C1-6)-alkil;

R5 predstavlja vodonik, (C1-6)-alkil, halo(C1-6)-alkil ili -(CH2)0-3-(C3-6)-cikloalkil;

ili njegov stereoizomer ili oblik izotopa ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0009] Prema sledećem aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na procese za dobijanje jedinjenja formule (I), ili stereoizomera ili oblika izotopa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0010] Prema jednom drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži terapeutski efektivnu količinu najmanje jednog jedinjenja formule (I), ili stereoizomera ili oblika izotopa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljive ekscipijense ili nosače.

[0011] Prema jednom drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutske soli, inhibitora acetilholinesteraze i antagonista NMDA receptora, za primenu u terapiji kognitivnih poremećaja.

[0012] Prema jednom drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutske soli i inhibitora acetilholinesteraze, za primenu u terapiji kognitivnih poremećaja.

[0013] Prema jednom drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutske soli i antagonista NMDA receptora, za primenu u terapiji kognitivnih poremećaja.

[0014] Prema jednom drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), ili stereoizomer ili oblik izotopa ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za primenu kao antagonista 5-HT6receptora.

[0015] Prema jednom drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), ili stereoizomer ili oblik izotopa ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za primenu u terapiji kognitivnih poremećaja.

[0016] Prema sledećem aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na metod lečenja kognitivnih poremećaja, koji sadrži primenu na pacijentu kome je to potrebno, terapeutski efektivne količine jedinjenja formule (I), ili stereoizomera ili oblika izotopa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0017] Prema jednom drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na primenu jedinjenja formule (I), ili stereoizomera ili oblika izotopa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju leka za terapiju kognitivnih poremećaja.

KRATKI OPIS SLIKA NACRTA

[0018]

Slika 1 prikazuje efekat kombinacije primera 1 i donepezila na ekstracelularne nivoe acetilholina u ventralnom hipokampusu mužjaka Wistar pacova.

Slika 2 prikazuje efekat kombinacije primera 1, donepezila i memantina na ekstracelularne nivoe acetilholina u ventralnom hipokampusu mužjaka Wistar pacova.

DETALJNI OPIS PRONALASKA

[0019] Osim ako nije drugačije navedeno, sledeći izrazi koji se koriste u opisu i patentnim zahtevima imaju značenja data u nastavku: kada se ovde koristi, izraz "(C1-6)-alkil" se odnosi na alifatični ugljovodonik sa razgranatim ili linearnim lancem koji sadrži 1 do 6 atoma ugljenika. Primeri (C1-6)-alkila obuhvataju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil i heksil.

[0020] Kada se ovde koristi, izraz "halogen" ili "halo" se odnosi na fluor, hlor, brom ili jod. Prvenstveno, halogen je fluor, hlor ili brom. Još poželjnije, halogen je fluor.

[0021] Kada se ovde koristi, izraz "halo(C1-6)-alkil" se odnosi na (C1-6)-alkil koji je definisan gore, pri čemu su jedan ili više vodonika na istom ili različitom atomu ugljenika supstituisani sa istim ili različitim halogenima. Primeri halo(C1-6)-alkila obuhvataju fluorometil, hlorometil, fluoroetil, difluorometil, dihlorometil, trifluorometil, difluoroetil, hlorofluoroetil i slično.

[0022] Kada se ovde koristi, izraz "(C3-6)-cikloalkil" se odnosi na zasićeni monociklični ugljovodonični prsten koji sadrži tri do šest atoma ugljenika. Primeri (C3-6)-cikloalkil grupe obuhvataju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.

[0023] Fraza "terapeutski efektivna količina" je definisana kao količina jedinjenja prema predmetnom pronalasku koja (i) leči specifičnu bolest, stanje ili poremećaj (ii) eliminiše jedan ili više simptoma specifične bolesti, stanja ili poremećaja (iii) slabi simptome specifične bolesti, stanja ili poremećaja (iv) odlaže pojavu jednog ili više simptoma ovde opisane specifične bolesti, stanja ili poremećaja.

[0024] Kada se ovde koristi, izraz "oblik izotopa" se odnosi na jedinjenje formule (I), pri čemu su jedan ili više atoma jedinjenja formule (I) supstituisani sa svojim odgovarajućim izotopima. Na primer, izotopi vodonika obuhvataju 2H (deuterijum) i 3H (tricijum).

[0025] Kada se ovde koristi, izraz, "stereoizomeri" se odnosi na izomere jedinjenja formule (I) koji se razlikuju po rasporedu njihovih atoma u prostoru. Ovde opisana jedinjenja mogu postojati kao samo jedan stereoizomer, racemat i/ili smeše enantiomera i/ili dijastereomera. Svi takvi pojedinačni stereoizomeri, racemati i njihove smeše treba da budu uključene u okvir predmetnog pronalaska.

[0026] Kada se ovde koristi, izraz "farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na soli aktivnog jedinjenja tj. jedinjenja formule (I), koje se dobijaju reakcijom sa podesnom kiselinom ili derivatom kiseline, u zavisnosti od specifičnih supstituenata koji se nalaze na ovde opisanim jedinjenjima.

[0027] Kada se ovde koristi, izraz, "kognitivni poremećaj" se odnosi na grupu mentalnih zdravstvenih poremećaja koji načelno utiču na učenje, pamćenje, percepciju, rešavanje problema i obuhvataju amneziju, demenciju i delirijum. Kognitivni poremećaji mogu biti idiopatski ili rezultat bolesti, poremećaja, oboljenja ili toksičnosti. Kognitivni poremećaj koji je ovde prvenstveno pomenut je demencija. Primeri demencije obuhvataju, ali nisu ograničeni na demenciju kod Alchajmerove bolesti, demenciju kod Parkinsonove bolesti, demenciju kod Hangtingtonove bolesti, demenciju povezanu sa Daunovim sindromom, demenciju povezanu sa Turetovim sindromom, demenciju povezanu sa postmenopauzom, frontotemporalnu demenciju, demenciju Levijevih tela, vaskularnu demenciju, demenciju kod HIV-a, demenciju kod Krojcfeld-Jakobove bolesti, trajnu demenciju izazvanu supstancama, demenciju kod Pikove bolesti, demenciju kod šizofrenije, demenciju kod opštih medicinskih stanja i senilnu demenciju.

PRIMERI IZVOĐENJA

[0028] Predmetni pronalazak obuhvata sva jedinjenja opisana jedinjenjem formule (I) bez bilo kakvog ograničenja, međutim, poželjni aspekti i elementi pronalaska su ovde razmotreni u obliku sledećih primera izvođenja.

[0029] Prema drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I)

pri čemu:

R1 predstavlja fenil ili piridil; pri čemu je fenil ili piridil opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih između halogena, (C1-6)-alkila ili halo(C1-6)-alkila;

R2 predstavlja vodonik ili (C1-6)-alkil;

R3 predstavlja vodonik ili (C1-6)-alkil; ili se R2 i R3 mogu međusobno kombinovati da bi formirali (C3-6)-cikloalkil;

R4 predstavlja vodonik, (C1-6)-alkil ili halo(C1-6)-alkil;

R5 predstavlja vodonik, (C1-6)-alkil, halo(C1-6)-alkil ili -(CH2)0-3-(C3-6)-cikloalkil;

ili njegov stereoizomer ili oblik izotopa ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0030] Prema sledećem aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (Ia), dobijeno od jedinjenja formule (I),

pri čemu:

R1 predstavlja fenil ili piridil; pri čemu je fenil ili piridil opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih između halogena, (C1-6)-alkila ili halo(C1-6)-alkila;

R2 predstavlja vodonik ili (C1-6)-alkil;

R3 predstavlja vodonik ili (C1-6)-alkil; ili se R2 i R3 mogu međusobno kombinovati da bi formirali (C3-6)-cikloalkil;

R4 predstavlja vodonik, (C1-6)-alkil ili halo(C1-6)-alkil;

R5 predstavlja vodonik, (C1-6)-alkil, halo(C1-6)-alkil ili -(CH2)0-3-(C3-6)cikloalkil;

ili njegov stereoizomer ili oblik izotopa ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0031] Prema sledećem aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (Ib), dobijeno od jedinjenja formule (I),

pri čemu:

R1 predstavlja fenil ili piridil; pri čemu je fenil ili piridil opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih između halogena, (C1-6)-alkila ili halo(C1-6)-alkila;

R2 predstavlja vodonik ili (C1-6)-alkil;

R3 predstavlja vodonik ili (C1-6)-alkil; ili se R2 i R3 mogu međusobno kombinovati da bi formirali (C3-6)-cikloalkil;

R4 predstavlja vodonik, (C1-6)-alkil ili halo(C1-6)-alkil;

R5 predstavlja vodonik, (C1-6)-alkil, halo(C1-6)-alkil ili -(CH2)0-3-(C3-6)-cikloalkil;

ili njegov stereoizomer ili oblik izotopa ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0032] Prema sledećem aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), pri čemu: R<1>predstavlja fenil opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih između halogena, (C1-6)-alkila ili halo(C1-6)-alkila; ili na njegov stereoizomer ili oblik izotopa ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0033] Prema sledećem aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), pri čemu R<1>predstavlja piridil opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih između halogena, (C1-6)-alkila ili halo(C1-6)-alkila; ili na njegov stereoizomer ili oblik izotopa ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0034] Prema sledećem aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), pri čemu: R<1>predstavlja fenil ili na njegov stereoizomer ili oblik izotopa ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0035] Prema sledećem aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I),

pri čemu:

R1 predstavlja fenil opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih između halogena, (C1-6)-alkila ili halo(C1-6)-alkila;

R2 predstavlja vodonik;

R3 predstavlja vodonik;

R4 predstavlja vodonik ili (C1-6)-alkil;

R5 predstavlja vodonik;

ili njegov stereoizomer ili oblik izotopa ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0036] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje prema pronalasku je izabrano iz grupe koja se sastoji od:

7-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazina;

7-(3-fluorofenilsulfonil)-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4] oksazina; 4-(3-fluoropiperidin-4-il)-7-(piridin-2-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazina; 4-(3-fluoropiperidin-4-il)-7-(piridin-4-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazina; 7-fenilsulfonil-4-(3-fluoro-3-metilpiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4] oksazina; 6-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazina; i

7-fenilsulfonil-4-[3-fluoro-1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il]-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazina;

1

ili njegov stereoizomer ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0037] U sledećem primeru izvođenja, poželjno jedinjenje prema pronalasku je izabrano iz grupe koja se sastoji od:

racemskog-7-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazina; 7-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazina (Pik I); 7-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazina (Pik II); 7-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazina (Pik III); 7-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazina (Pik IV); 7-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorida (Pik I);

7-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorida (Pik II);

7-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorida (Pik III);

7-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorida (Pik IV);

racemskog-7-(3-fluorofenilsulfonil)-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazina;

7-(3-fluorofenilsulfonil)-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazina (Pik I);

7-(3-fluorofenilsulfonil)-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazina (Pik II);

7-(3-fluorofenilsulfonil)-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazina (Pik III);

7-(3-fluorofenilsulfonil)-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazina (Pik IV);

7-(3-fluorofenilsulfonil)-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazina hidrohlorida (Pik I);

7-(3-fluorofenilsulfonil)-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazina hidrohlorida (Pik II);

7-(3-fluorofenilsulfonil)-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazina hidrohlorida (Pik III);

7-(3-fluorofenilsulfonil)-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazina hidrohlorida (Pik IV);

racemskog-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-7-(piridin-2-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazina;

racemskog-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-7-(piridin-2-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorida;

racemskog-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-7-(piridin-4-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazina;

racemskog-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-7-(piridin-4-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorida;

racemskog-7-fenilsulfonil-4-(3-fluoro-3-metilpiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazina;

7-fenilsulfonil-4-(3-fluoro-3-metilpiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorida (izomer koji se prvi eluira);

7-fenilsulfonil-4-(3-fluoro-3-metilpiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorida (izomer koji se drugi eluira);

racemskog-6-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazina; racemskog-6-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorida;

6-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4] oksazina (Pik I); 6-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4] oksazina (Pik II); 6-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4] oksazina (Pik III); 6-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4] oksazina (Pik IV); 7-fenilsulfonil-4-[3-fluoro-1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il]-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazina (Pik III);

7-fenilsulfonil-4-[3-fluoro-1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il]-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazina (Pik IV);

ili njegov stereoizomer ili oblik izotopa ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0038] U sledećem primeru izvođenja, poželjno jedinjenje prema pronalasku je izabrano iz grupe koja se sastoji od:

7-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorida (Pik III);

7-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorida (Pik I);

7-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorida (Pik II);

7-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorida (Pik IV);

7-(3-fluorofenilsulfonil)-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorida (Pik I);

7-(3-fluorofenilsulfonil)-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorida (Pik II);

7-(3-fluorofenilsulfonil)-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorida (Pik III);

7-(3-fluorofenilsulfonil)-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorida (Pik IV);

racemskog-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-7-(piridin-2-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorida;

racemskog-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-7-(piridin-4-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorida;

7-fenilsulfonil-4-(3-fluoro-3-metilpiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorida (izomer koji se prvi eluira);

7-fenilsulfonil-4-(3-fluoro-3-metilpiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorida (izomer koji se drugi eluira);

racemskog-6-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorida;

6-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4] oksazina (Pik I); 6-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4] oksazina (Pik II); 6-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4] oksazina (Pik III); 6-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4] oksazina (Pik IV); 7-fenilsulfonil-4-[3-fluoro-1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il]-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazina (Pik III); i

7-fenilsulfonil-4-[3-fluoro-1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il]-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazina (Pik IV);

ili njegov stereoizomer ili oblik izotopa ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

1

Eksperimentalne procedure:

[0039] Šema-1 prikazuje opšti proces za dobijanje jedinjenja formule (1), pri čemu su R<1>, R<2>, R3, R4 i R5 onakvi kao što je definisano u prvom aspektu.

Šema 1

jedinjenje formule (I), jedinjenje formule (I)

pri čemu R<5>je H pri čemu R<5>je (C1-6)-alkil, halo(C1-6)-alkil,

-(CH2)0-3-(C3-6) cikloalkil

Korak-1: Dobijanje jedinjenja formule (2)

[0040] Jedinjenje formule (1) reaguje sa jedinjenjem, R<1>SH (pri čemu je R<1>onakvo kao što je definisano u prvom aspektu) u prisustvu baze izabrane između amonijum karbonata, cezijum karbonata, kalijum karbonata i natrijum karbonata, u rastvaraču izabranom između dimetilsulfoksida (DMSO), dihlorometana (DCM), tetrahidrofurana (THF), acetonitrila (ACN) i dimetilformamida (DMF), na temperaturi u opsegu od 25-30°C od 2 do 4 sata da bi se dobilo jedinjenje formule (2).

Korak-2: Dobijanje jedinjenja formule (3)

[0041] Jedinjenje formule (2) dobijeno u koraku-1 reaguje sa oksidansom, kao što je metahloroperoksibenzojeva kiselina (mCPBA) ili okson, u rastvaraču izabranom između DCM, hloroforma (CHCl3), toluena, na temperaturi u opsegu od 25-30°C od 22 do 26 sati da bi se dobilo jedinjenje formule (3).

Korak-3: Dobijanje jedinjenja formule (4)

[0042] Nitro grupa u jedinjenju formule (3) dobijenom u koraku-2 se redukuje pomoću Fe/NH4Cl, cinka/sirćetne kiseline, ili NaBH4/NiCl u prisustvu smeše rastvarača, kao što je THF:etanol:voda, pod uslovima od sobne temperature do refluksa od 2 do 6 sati da bi se dobilo jedinjenje formule (4).

Korak-4: Dobijanje jedinjenja formule (6)

[0043] Jedinjenje formule (4) dobijeno u koraku-3 reaguje sa jedinjenjem formule (5),

pod uslovima reduktivne aminacije uz korišćenje redukcionih sredstava, kao što su natrijum triacetoksiborohidrid, natrijum cijanoborohidrid, natrijum borohidrid, u rastvaračima izabranim između DCM, dihloroetana (EDC), CHCl3, metanola, sirćetne kiseline i toluena, na temperaturi u opsegu od 25-30°C od 22 do 26 sati da bi se dobilo jedinjenje formule (6).

Korak-5: Dobijanje jedinjenja formule (7)

[0044] Jedinjenje formule (6) dobijeno u koraku-4 reaguje sa jedinjenjem formule (A),

1

u prisustvu sredstava za jodovanje, kao što su natrijum jodid i tetrabutilamonijum jodid, i baze, kao što su kalijum karbonat, natrijum karbonat, cezijum karbonat, u rastvaraču izabranom između DCM, THF, ACN i DMF pod uslovima od sobne temperature do refluksa od 4 do 8 sati da bi se dobilo jedinjenje formule (7).

Korak-6: Dobijanje jedinjenja formule (8)

[0045] Jedinjenje formule (7) dobijeno u koraku-5 se ciklizuje uz korišćenje natrijum jodida ili tetra-butil amonijum jodida i kalijum karbonata, cezijum karbonata, natrijum hidrida ili natrijum terc-butoksida, u rastvaraču izabranom između THF, ACN i DMF, na temperaturi u opsegu od 25-30°C od 2 do 6 sati da bi se dobilo jedinjenje formule (8).

Korak-7: Dobijanje jedinjenja formule (I) (pri čemu je R<5>vodonik)

[0046] Jedinjenje formule (8) dobijeno u koraku-6 se podvrgava odstranjivanju tercbutiloksikarbonil grupe uz korišćenje rastvarača, kao što su metanol, etanol, izopropanol, etil acetat, 1,4-dioksan, i kiseline, kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, trifluorosirćetna kiselina, pod uslovima od sobne temperature do refluksa, od 2 do 6 sati, da bi se dobilo jedinjenje formule (I) (pri čemu je R<5>vodonik).

Korak-8: Dobijanje jedinjenja formule (I) (pri čemu je R<5>(C1-6)-alkil, halo(C1-6)-alkil ili -(CH2)0-3-(C3-6)-cikloalkil)

[0047] Jedinjenje formule (I) dobijeno u koraku-7 se opciono alkiluje uz korišćenje smeše formaldehida/mravlje kiseline, aldehida, ketona, alkil halida ili cikloalkil halida da bi se dobilo jedinjenje formule (I) (pri čemu je R<5>(C1-6)-alkil, halo(C1-6)-alkil ili - (CH2)0-3-(C3-6)-cikloalkil).

Razdvajanje enantiomera

1

[0048] Dijastereoizomeri jedinjenja formule (8), jedinjenja formule (I), se razdvajaju uz korišćenje razdvajanje hiralnom kolonskom hromatografijom da bi se dobili čisti enantiomerni oblici.

Dobijanje farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I)

[0049] Jedinjenje formule (I) opciono može biti prevedeno u svoju farmaceutski prihvatljivu so reakcijom sa podesnom kiselinom ili derivatom kiseline. Podesne farmaceutski prihvatljive soli će biti očite stručnjacima iz odgovarajuće oblasti. Soli se formiraju sa neorganskim kiselinama, kao što su npr. hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, perhlorna & fosforna kiselina, ili organskim kiselinama, kao što su npr. oksalna, ćilibarna, maleinska, sirćetna, fumarna, limunska, jabučna, vinska, benzojeva, toluenska, toluensulfonska, benzensulfonska kiselina, metansulfonska ili naftalensulfonska kiselina. Šema-2 prikazuje proces za dobijanje jedinjenja formule (3a).

[0050] Jedinjenje formule (1a) reaguje sa R<1>SO2Cl u prisustvu aluminijum hlorida na temperaturi u opsegu od 130-150°C, od 8 do 16 sati da bi se dobilo jedinjenje formule (3a). Jedinjenje formule (3a) se takođe može prevesti u jedinjenje formule (I) praćenjem procesa na šemi-1 polazeći od koraka-3.

Dobijanje stereoizomera jedinjenja formule (I)

[0051] Stereoizomeri jedinjenja formule (I) mogu se dobiti pomoću jednog ili više uobičajenih načina koji su prezentovani u nastavku:

a. Jedan ili više reagenasa se mogu koristiti u svom optički aktivnom obliku.

1

b. Optički čisti katalizator ili hiralni ligandi zajedno sa metalnim katalizatorom se mogu koristiti u procesu redukcije. Metalni katalizator može biti rodijum, rutenijum, indijum i slično. Hiralni ligandi prvenstveno mogu biti hiralni fosfini.

c. Smeša stereoizomera se može rastvoriti konvencionalnim metodama, kao što su formiranje dijastereomernih soli sa hiralnim kiselinama ili hiralnim aminima ili hiralnim amino alkoholima ili hiralnim amino kiselinama. Rezultujuća smeša dijastereomera se onda može razdvojiti metodama kao što su frakciona kristalizacija, hromatografija i slično, što je praćeno dodatnim korakom izolacije optički aktivnog proizvoda iz rastvorenog materijala / soli.

d. Smeša stereoizomera se može rastvoriti konvencionalnim metodama, kao što su mikrobiološko rastvaranje, rastvaranje dijastereomernih soli formiranih sa hiralnim kiselinama ili hiralnim bazama. Hiralne kiseline koje se mogu upotrebiti mogu biti vinska kiselina, bademova kiselina, mlečna kiselina, kamforsulfonska kiselina, hiralne amino kiseline i slično. Hiralne baze koje se mogu upotrebiti mogu biti alkaloidi kininovca, brucin ili bazna amino kiselina, kao što su lizin, arginin i slično.

[0052] U sledećem primeru izvođenja, podesna farmaceutski prihvatljiva so obuhvata, ali nije ograničena na hidrohlorid, hidrobromid, oksalat, fumarat, tartrat, maleat i sukcinat.

[0053] Prema sledećem aspektu predmetnog pronalaska, jedinjenje formule (I) su antagonisti 5-hidroksitriptaminskog 6 receptora (5-HT6R).

[0054] Prema sledećem aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na metod lečenja kognitivnih poremećaja koji obuhvata davanje pacijentu kome je to potrebno terapeutske efektivne količine jedinjenja formule (I) ili stereoizomera ili oblika izotopa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0055] Prema sledećem aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na metod lečenja kognitivnih poremećaja, koji obuhvataju demenciju kod Alchajmerove bolesti, demenciju kod Parkinsonove bolesti, demenciju kod Hangtingtonove bolesti, demenciju povezanu sa Daunovim sindromom, demenciju povezanu sa Turetovim sindromom, demenciju povezanu sa postmenopauzom, frontotemporalnu demenciju, demenciju Levijevih tela, vaskularnu demenciju, demenciju kod HIV-a, demenciju kod Krojcfeld-Jakobove bolesti, trajnu demenciju izazvanu supstancama, demenciju kod Pikove bolesti, demenciju kod šizofrenije, demenciju kod opštih medicinskih stanja i senilnu demenciju, koji sadrži davanje pacijentu kome je to potrebno terapeutske efektivne količine jedinjenja formule (I) ili stereoizomer ili oblika izotopa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

1

[0056] Prema jednom drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili stereoizomer ili oblik izotopa ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za primenu u terapiji bolesti ili poremećaja izabranih između kognitivnih poremećaja.

[0057] Prema jednom drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na primenu jedinjenja formule (I) ili stereoizomera ili oblika izotopa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji leka za terapiju kognitivnih poremećaja.

[0058] Prema jednom drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na primenu jedinjenja formule (I) ili stereoizomera ili oblika izotopa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji leka za terapiju kognitivnih poremećaja.

[0059] U još jednom drugom primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutske soli, inhibitora acetilholinesteraze i antagonista NMDA receptora, za primenu u terapiji kognitivnih poremećaja.

[0060] U još jednom drugom primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutske soli i inhibitora acetilholinesteraze, za primenu u terapiji kognitivnih poremećaja.

[0061] U još jednom drugom primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutske soli i antagonista NMDA receptora, za primenu u terapiji kognitivnih poremećaja.

[0062] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju u kojoj je inhibitor acetilholinesteraze izabran između galantamina, rivastigmina, donepezila i takrina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0063] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju u kojoj je inhibitor acetilholinesteraze u kombinaciji donepezil hidrohlorid.

[0064] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju u kojoj je antagonist NMDA receptora u kombinaciji memantin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju u kojoj je antagonist NMDA receptora u kombinaciji memantin hidrohlorid.

[0065] Prema jednom drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju jedinjenja formule (I). Da bi se jedinjenje formule (I) ili njegovi stereoizomeri i njegove farmaceutski prihvatljive soli primenili u terapiji, oni će normalno biti formulisani u farmaceutsku kompoziciju u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom.

[0066] Farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska mogu biti formulisane na konvencionalni način uz korišćenje jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.

1

Farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi su razređivači, sredstva za raspadanje, veziva, sredstva za podmazivanje, glidanti, polimeri, sredstva za oblaganje, rastvarači, korastvarači, konzervansi, sredstva za vlaženje, zgušnjavači, sredstva protiv stvaranja pene, zaslađivači, arome, antioksidansi, boje, poboljšavači rastvaranja, plastifikatori, sredstva za dispergovanje i slično. Ekscipijensi su izabrani između mikrokristalne celuloze, manitola, laktoze, preželatinizovanog skroba, natrijum skrob glikolata, kukuruznog skroba ili njegovih derivata, povidona, krospovidona, kalcijum stearata, gliceril monostearata, gliceril palmitostearata, talka, koloidnog silicijum dioksida, magnezijum stearata, natrijum lauril sulfata, natrijum stearil fumarata, cink stearata, stearinske kiseline ili hidrogenovanog biljnog ulja, guma arabike, magnezijuma, glukoze, masti, voskova, prirodnih ili očvrslih ulja, vode, fiziološkog rastvora sa natrijum hloridom ili alkohola, na primer, etanola, propanola ili glicerola, šećernih rastvora, kao što su rastvori glukoze ili rastvori manitola i slično ili smeše različitih ekscipijenasa.

[0067] Prema jednom drugom aspektu, aktivna jedinjenja prema pronalasku mogu biti formulisana u obliku pilula, tableta, obloženih tableta, kapsula, praškova, granula, peleta, flastera, implantata, filmova, tečnosti, polutečnosti, gelova, aerosola, emulzija, eliksira i sličnog. Takve farmaceutske kompozicije i procesi za njihovo pripremanje su dobro poznati u odgovarajućoj oblasti. Prema jednom drugom aspektu, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku sadrži od 1 do 90 %, 5 do 75 % i 10 do 60 % težinskih jedinjenja prema predmetnom pronalasku ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Količina aktivnog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u farmaceutskoj kompoziciji, odnosno kompozicijama može biti u opsegu od oko 1 mg do oko 500 mg ili od oko 5 mg do oko 400 mg ili od oko 5 mg do oko 250 mg ili od oko 7 mg do oko 150 mg ili u bilo kom opsegu koji se nalazi u okviru šireg opsega od 1 mg do 500 mg.

[0068] Doza aktivnog jedinjenja može varirati u zavisnosti od faktora, kao što su starost i težina pacijenta, priroda i ozbiljnost bolesti koja treba da se leči i drugih takvih faktora. Zbog toga se bilo koji navod u pogledu farmakološki efektivne količine jedinjenja opšte formule (I), stereoizomera i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli odnosi na gore navedene faktore.

SKRAĆENICE:

[0069] Ovde se upotrebljavaju sledeće skraćenice:

2

5-HT : 5-hidroksitriptamin

5-HT6: 5-hidroksitriptamin 6

5-HT2A: 5-hidroksitriptamin 2A

ACN : acetonitril

AlCl3: aluminijum hlorid

AUC : površina ispod krive

Cmax: maksimalna koncentracija

CSF : cerebrospinalni fluid

CHCl3: hloroform

CDCl3: deuterizovani hloroform

Cs2CO3: cezijum karbonat

CD3OD : deuterizovani metanol

DCM : dihlorometan

DEA : dietilamin

DMF : N,N-dimetilformamid

DMSO : dimetil sulfoksid

EDC : etilen dihlorid

EDTA : etilendiamintetrasirćetna kiselina

Fe : gvožđe

g : grami

H2O : voda

HCl : hlorovodonična kiselina

IPA : izopropil alkohol

Kb: konstanta vezivanja

Ki: inhibitorska konstanta

LC-MS/MS : tečna hromatografija-masena spektrometrija/ masena spektrometrija MeOH : metanol

NaBH4: natrijum borohidrid

NaI : natrijum jodid

NaIO4: natrijum perjodat

NaHCO3: natrijum bikarbonat

NiCl : nikl hlorid

Na2SO4: natrijum sulfat

NaBH(OAc)3: natrijum triacetoksiborohidrid

NH3: amonijak

NMDA : N-metil-D-aspartat

p.o. : peroralno

RT : retenciono vreme

ROA : način primene

THF : tetrahidrofuran

m-CPBA : meta-hloro perbenzojeva kiselina

NaBH(OAc)3: natrijum triacetoksiborohidrid

h : sat(i)

i.v. : intravenski

NOAEL : nivo gde nisu uočene neželjene reakcije

ng : nanogram

mg : miligram

s.c. : subkutano

T1/2: vreme poluživota

PRIMERI

[0070] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku bila su dobijena prema sledećim eksperimentalnim procedurama, uz korišćenje podesnih materijala i uslova. Sledeći primeri su predviđeni samo radi ilustracije, ali ne i za ograničavanje obima predmetnog pronalaska.

Međuproizvod 1: 2-nitro-5-(fenilsulfanil) fenol

[0071]

[0072] Cs2CO3(78 g, 0,24 mol) je bio dodat u šaržama mešanom rastvoru 5-fluoro-2-nitro fenola (31,4 g, 0,2 mol) i tiofenola (24,2 g, 0,22 mol) u DMF (600 mL) na 25 - 35°C.

Rezultujuća masa je bila mešana 1 sat na sobnoj temperaturi, pa je izlivena na hladnu vodu (1000 mL), u toku čega su se istaložile čvrste materije. Ove čvrste materije su bile isfiltrirane i rastvorene u CHCl3(1000 mL). Organski sloj je bio ispran slanim rastvorom (250 mL), a zatim je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, pa je isfiltriran i koncentrisan na rotacionom uparivaču da bi se dobila sirova masa koja je bila prečišćena pomoću kolonske hromatografije uz korišćenje etil acetata: n-heksana (30:70) da bi se dobio 2-nitro-5-(fenilsulfanil)fenol.

Prinos: 47,2 g (95 %); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 6,67 - 6,68 (m, 2H), 7,47 - 7,52 (m, 3H), 7,55 - 7,58 (m, 2H), 7,93 - 7,95 (d, J = 9,52 Hz, 1H), 10,7 (s, 1H); Masa (m/z): 247,9 (M+H)+ .

Međuproizvod 2: 5-(fenilsulfonil)-2-nitro fenol

[0073]

[0074] m-CPBA (82,4 g, 0,47 mol) je bio dodat u šaržama mešanom rastvoru 2-nitro-5-(fenilsulfanil) fenola (47 g, 0,19 mol) u DCM (1000 mL) na sobnoj temperaturi (egzotermno, blagi refluks rastvarača). Reakciona smeša je bila dalje mešana 18 sati na sobnoj temperaturi i onda je izlivena na vodu (500 mL). Organski sloj je bio izdvojen, pa je ispran sa 10% vodenog NaHCO3rastvora (250 mL x 2), slanim rastvorom (250 mL), a zatim je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, pa je isfiltriran i koncentrisan na rotacionom uparivaču da bi se dobio 5-fenilsulfonil-2-nitro fenol.

Prinos: 52,2 g (~100 %); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7,49 - 7,52 (dd, J = 1,52, 8,76 Hz, 1H), 7,55 - 7,58 (m, 2H), 7,63 - 7,67 (m, 1H), 7,76 - 7,76 (d, J = 1,36 Hz, 1H), 7,96 -7,98 (d, J = 7,48 Hz, 2H), 8,22 - 8,24 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 10,58 (s, 1H); Masa (m/z): 278,2 (M-H)+ .

Međuproizvod 3: 2-amino-5-(fenilsulfonil) fenol

[0075]

2

[0076] Suspenzija 5-(fenilsulfonil)-2-nitro fenola (52 g, 0,18 mol), Fe (41 g, 0,74 mol) i NH4Cl (49,8 g, 0,93 mol) u H2O, etanolu (D.S) i THF (1000 mL:250 mL:250 mL) refluksovala je ~4 h. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i zatim je koncentrisana da bi se dobila rezidualna masa. Voda (500 mL) je bila dodata gornjoj smeši i alkalizovana je sa NaHCO3(pH~9) i zatim je proizvod bio ekstrahovan sa CHCl3(500 mL x 3). Organski ekstrakti su bili sjedinjeni, pa su isprani slanim rastvorom (250 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, pa su isfiltrirani i koncentrisani na rotacionom uparivaču da bi se dobio 2-amino-5-(fenilsulfonil) fenol.

Prinos: 41,7 g (~90 %); 1H - NMR (CD3OD, 400 MHz) δ ppm: 6,71 - 6,71 (m, 1H), 7,13 -7,22 (m, 2H), 7,51 - 7,53 (m, 3H), 7,83 - 7,85 (m, 2H); Masa (m/z): 250,1 (M+H)+ .

Međuproizvod 4: terc-butil 4-(4-fenilsulfonil-2-hidroksi fenilamino)-3-fluoropiperidin-1-karboksilat

[0077]

[0078] Suspenzija 2-amino-5-(fenilsulfonil) fenola (40 g, 0,16 mol), terc-butil 3-fluoro-4-okso-piperidin-1-karboksilata (41,8 g, ,19 mol) u EDC (1000 mL) refluksovala je 4 h da bi se dobio bistri rastvor. Reakciona smeša je bila ohlađena na sobnu temperaturu, pa je gornjem rastvoru bio dodat NaBH(OAc)3(102 g, 0,48 mol) u tri jednake šarže, svaka u vremenskom intervalu od 1 h. Reakciona smeša je bila mešana 18 h na sobnoj temperaturi, pa je ponovo refluksovala 1 h. Reakciona smeša je bila ohlađena na sobnu temperaturu, te joj je dodata voda (500 mL) i onda je alkalizovana sa aq. NH3rastvorom (pH~9). Organski sloj je bio izdvojen, pa je vodeni sloj bio ekstrahovan etil acetatom (500 mL x 3). Organski ekstrakti su bili sjedinjeni, pa su isprani slanim rastvorom (250 mL), a zatim su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, pa su isfiltrirani i koncentrisani na rotacionom uparivaču da bi se dobila sirova masa koja je bila prečišćena pomoću kolonske hromatografije uz korišćenje etil acetata: n-heksana (30:70) da bi se dobio terc-butil 4-(4-fenilsulfonil-2-hidroksi fenilamino)-3-fluoro piperidin-1-karboksilat kao dijastereomerna smeša.

Prinos: 60,3 g (~83 %); HPLC (55,5% i 40,8%); dijastereomerni par; Masa (m/z): 449,4 (M-H)+ .

Međuproizvod 5: terc-butil 4-[4-fenilsulfonil-2-(2-hloroetoksi) fenilamino]-3-fluoropiperidin-1-karboksilat

[0079]

[0080] Kalijum karbonat (73,5 g, 0,53 mol) je bio dodat mešanoj smeši terc-butil 4-(4-fenilsulfonil-2-hidroksi fenilamino)-3-fluoro piperidin-1-karboksilata (60 g, 0,13 mol), 1-bromo-2-hloroetana i NaI (2 g, 0,013 mol) u acetonitrilu (1000 mL). Reakciona smeša je refluksovala 5 h, pa je ohlađena na sobnu temperaturu, a zatim je izlivena na vodu (1000 mL) i ekstrahovana etil acetatom (1000 mL x 2). Organski ekstrakti su bili sjedinjeni, pa su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, te su isfiltrirani i koncentrisani na rotacionom uparivaču da bi se dobila sirova masa koja je bila prečišćena pomoću kolonske hromatografije.

Dijastereomer koji se prvi eluira (zajedno sa nešto izomera koji se drugi eluira) bio je dobijen u etil acetatu:CHCl3(3:97), a dijastereomer koji se drugi eluira (zajedno sa nešto izomera koji se prvi eluira) bio je dobijen u etil acetatu:CHCl3(5:95, a onda je etil acetat bio povećan po gradijentu).

Izomer koji se prvi eluira:

Prinos: 12,74 g (~18,6 %); HPLC 85,5%; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1,49 (s, 9H), 1,53 - 1,59 (m, 1H), 2,13 -2,16 (m, 1H), 3,12 - 3,25 (m, 2H), 3,62 - 3,65 (m, 1H), 3,85 - 3,88 (m, 2H), 4,11 - 4,15 (m, 1H), 4,31 - 4,34 (m, 3H), 4,45 - 4,46 (m, 1H), 4,92 - 4,94 (d, J = 7,38

2

Hz, 1H), 6,74 - 6,76 (d, J = 8,58 Hz, 1H), 7,24 - 7,25 (m, 1H), 7,46 - 7,54 (m, 4H), 7,89 -7,91 (d, J = 7,26 Hz, 2H); Masa (m/z): 513,6, 515,5 (M+H)+ .

Izomer koji se drugi eluira:

Prinos: 24,69 g (~36%); HPLC 91,5%; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1,49 (s, 9H), 1,79 - 1,87 (m, 2H), 2,86 - 3,12 (m, 2H), 3,55 - 3,62 (m, 1H), 3,84 - 3,87 (m, 2H), 4,12 - 4,17 (m, 1H), 4,30 - 4,33 (m, 2H), 4,41 -4,53 (m, 1H), 4,69 - 4,92 (m, 1H), 5,13 - 5,15 (d, J = 9,12 Hz, 1H), 6,59 - 6,61 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,27 - 7,29 (m, 1H), 7,47 - 7,56 (m, 4H), 7,90 -7,91 (d, J = 7,1 Hz, 2H); Masa (m/z): 513,4, 515,2 (M+H)+ .

Međuproizvod 6: terc-butil 4-(7-fenilsulfonil-2,3-dihidrobenzo[1,4]oksazin-4-il)-3-fluoropiperidin-1-karboksilat

[0081]

[0082] Natrijum hidrid (2,6 g, 0,064 mol, 60% disperzija u mineralnom ulju) bio je dodat u šaržama mešanoj smeši terc-butil 4-[4-fenilsulfonil-2-(2-hloroetoksi) fenilamino]-3-fluoro piperidin-1-karboksilata (izomer koji se drugi eluira, 22 g, 0,04 mol) i NaI (0,32 g, 0,002 mol) u DMF (220 mL) na sobnoj temperaturi i zatim je vršeno mešanje 18 sati. Reakciona smeša je onda bila izlivena na vodu (500 mL) i zatim je ekstrahovana sa CHCl3(300 mL x 3). Organski ekstrakti su bili sjedinjeni, pa su isprani slanim rastvorom (50 mL), a zatim su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, pa su isfiltrirani i koncentrisani na rotacionom uparivaču da bi se dobio terc-butil 4-(7-fenilsulfonil-2,3-dihidro benzo[1,4]oksazin-4-il)-3-fluoro piperidin-1-karboksilat kao beličaste čvrste materije. Ove čvrste materije su bile rastrljane sa n-heksanom (100 mL x 3), pa je proizvod bio osušen u vakuumu na rotacionom uparivaču.

Prinos: 18,3 g (~89 %); HPLC (90,1%); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1,47 (s, 9H), 1,64 - 1,65 (m, 1H), 2,21 - 2,31 (m, 1H), 2,82 - 3,05 (m, 2H), 3,37 - 3,47 (m, 1H), 3,54 - 3,57

2

(m, 1H), 3,78 - 3,89 (m, 1H), 4,12 - 4,18 (m, 2H), 4,42 - 4,59 (m, 2H), 4,78 - 4,90 (m, 1H), 6,58 - 6,60 (d, J = 8,74 Hz, 1H), 7,31 - 7,31 (d, J = 1,94 Hz, 1H), 7,41 - 7,51 (m, 4H), 7,89 -7,90 (d, J = 7,21 Hz, 2H); Masa (m/z): 477,2 (M+H)+ .

Međuproizvod 7: hiralno razdvajanje terc-butil 4-(7-fenilsulfonil-2,3-dihidrobenzo[1,4]oksazin-4-il)-3-fluoropiperidin-1-karboksilata

[0083] Međuproizvod 6 (koji je imao 10% manje frakcije i 90% veće frakcije što je utvrđeno pomoću HPLC) je bio razdvojen pomoću hiralne kolonske hromatografije na Međuproizvod 7 kao četiri odvojena pika, uz korišćenje metode date u nastavku.

Metod: Kolona ID: CHIRALPAK IC, mobilna faza: DCM:etil acetat (75:25), protok: 1 mL/min, temp: 25 °C, talasna dužina: 320 nM.

Međuproizvod 7 (Pik I): Hiralna HPLC 99,9%, (RT: 8,6 min);<1>H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1,47 (s, 9H), 1,61 - 1,68 (m, 2H), 1,82 - 1,86 (m, 1H), 2,78 - 2,84 (m, 2H), 3,34 - 3,44 (m, 2H), 3,88 - 3,91 (m, 1H), 4,16 - 4,22 (m, 3H), 4,57 - 4,62 (m, 1H), 6,77 - 6,79 (d, J = 8,76 Hz, 1H), 7,31 - 7,31 (d, J = 1,72 Hz, 1H), 7,42 - 7,52 (m, 4H), 7,88 - 7,90 (d, J = 7,48 Hz, 2H); Masa (m/z): 477,3 (M+H)+ .

Međuproizvod 7 (Pik II): Hiralna HPLC 99,8%, (RT: 10,7 min);<1>H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1,47 (s, 9H), 1,61 - 1,68 (m, 2H), 1,82 - 1,86 (m, 1H), 2,78 - 2,84 (m, 2H), 3,34 - 3,44 (m, 2H), 3,88 - 3,91 (m, 1H), 4,16 - 4,22 (m, 3H), 4,57 - 4,62 (m, 1H), 6,77 - 6,79 (d, J = 8,76 Hz, 1H), 7,31 - 7,31 (d, J = 1,72 Hz, 1H), 7,42 - 7,52 (m, 4H), 7,88 - 7,90 (d, J = 7,48 Hz, 2H); Masa (m/z): 477,5 (M+H)+ .

Međuproizvod 7 (Pik III): Hiralna HPLC 99,9%, (RT: 12,2 min);<1>H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1,47 (s, 9H), 1,62 - 1,64 (m, 1H), 2,24 - 2,28 (m, 1H), 2,84 - 3,01 (m, 2H), 3,42 - 3,47 (m, 1H), 3,54 - 3,58 (m, 1H), 3,76 - 3,87 (m, 1H), 4,14 - 4,19 (m, 2H), 4,43 - 4,50 (m, 2H), 4,78 - 4,91 (m, 1H), 6,58 - 6,60 (d, J = 8,74 Hz, 1H), 7,31 - 7,32 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 7,41 - 7,53 (m, 4H), 7,897,91 (d, J = 7,31 Hz, 2H); Masa (m/z): 477,1 (M+H)+ .

Međuproizvod 7 (Pik IV): Hiralna HPLC 99,7%, (RT: 17,8 min);<1>H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1,47 (s, 9H), 1,62 - 1,64 (m, 1H), 2,24 - 2,28 (m, 1H), 2,84 - 3,01 (m, 2H), 3,42 - 3,47 (m, 1H), 3,54 - 3,58 (m, 1H), 3,76 - 3,87 (m, 1H), 4,14 - 4,19 (m, 2H), 4,43 - 4,50 (m, 2H), 4,78 - 4,91 (m, 1H), 6,58 - 6,60 (d, J = 8,74 Hz, 1H), 7,31 - 7,32 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 7,41 - 7,53 (m, 4H), 7,897,91 (d, J = 7,31 Hz, 2H); Masa (m/z): 477,1 (M+H)+ .

Primer 1:

2

7-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorid (Pik III)

[0084]

[0085] Metanolska HCl (16% w/v rastvor, 1,3 mL, 0,005 mol) bila je dodata mešanoj suspenziji terc-butil (4-(7-fenilsulfonil-2,3-dihidro benzo[1,4]oksazin-4-il)-3-fluoro piperidin-1-karboksilata (Međuproizvod 7 (Pik III), 0,5 g, 0,001 mol) u metanolu (10 mL) i onda je rezultujuća smeša refluksovala ~ 4 h da bi se dobio bistri rastvor. Reakciona smeša je bila ohlađena na sobnu temperaturu i zatim je koncentrisana u vakuumu na rotacionom uparivaču da bi se dobila kristalna čvrsta materija.

Prinos: 0,41 g (95 %); 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,81- 1,84 (m, 1H), 2,24 -2,32 (m, 1H), 3,10 - 3,16 (m, 1H), 3,36 - 3,41 (m, 2H), 3,46 - 3,53 (m, 3H), 4,09 - 4,18 (m, 2H), 4,32 - 4,38 (m, 1H), 5,05 - 5,17 (d, J = 47,8 Hz, 1H), 7,04 - 7,06 (d, J = 8,89 Hz, 1H), 7,17 - 7,18 (d, J = 2,05 Hz, 1H), 7,33 - 7,36 (m, 1H), 7,55 - 7,65 (m, 3H), 7,88 - 7,89 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 8,73 (bs, 1H), 9,52 (bs, 1H); Masa (m/z): 377,0 (M+H)+; HPLC (% čistoće): 99,93.

Primer 2:

7-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorid (Pik I)

[0086] Naslovno jedinjenje je bilo dobijeno od terc-butil 4-(7-fenilsulfonil-2,3-dihidrobenzo[1,4]oksazin-4-il)-3-fluoropiperidin-1-karboksilata (Međuproizvod 7 (Pik I)) praćenjem eksperimentalne procedure iz Primera 1.

2

1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,87 - 1,90 (m, 1H), 1,97 - 2,09 (m, 1H), 3,04 - 3,10 (m, 2H), 3,37 - 3,39 (m, 3H), 3,63 - 3,66 (m, 1H), 4,14 - 4,18 (m, 2H), 4,46 - 4,48 (m, 1H), 5,00 - 5,15 (m, 1H), 7,07 - 7,11 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 7,15 - 7,16 (d, J = 1,69 Hz, 1H), 7,34 -7,36 (dd, J = 1,27, 8,7 Hz, 1H), 7,55 - 7,65 (m, 3H), 7,87 - 7,89 (d, J = 7,38 Hz, 2H), 8,56 (bs, 1H), 9,38 (bs, 1H); Masa (m/z): 377,2 (M+H)+; HPLC (% čistoće): 99,96.

Primer 3:

7-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorid (Pik II)

[0087] Naslovno jedinjenje je bilo dobijeno od terc-butil 4-(7-fenilsulfonil-2,3-dihidrobenzo[1,4]oksazin-4-il)-3-fluoropiperidin-1-karboksilata (Međuproizvod 7 (Pik II)) praćenjem eksperimentalne procedure iz Primera 1.

1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,89 - 1,90 (m, 1H), 1,99 - 2,02 (m, 1H), 3,07 - 3,16 (m, 2H), 3,39 - 3,40 (m, 3H), 3,64 - 3,66 (m, 1H), 4,13 - 4,19 (m, 2H), 4,46 - 4,48 (m, 1H), 5,13 - 5,15 (m, 1H), 7,09 - 7,11 (d, J = 8,91 Hz, 1H), 7,15 - 7,16 (d, J = 2,61 Hz, 1H), 7,34 -7,36 (dd, J = 1,76, 8,75 Hz, 1H), 7,55 - 7,65 (m, 3H), 7,87 - 7,89 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 8,53 (bs, 1H), 9,34 (bs, 1H); Masa (m/z): 377,2 (M+H)+; HPLC (% čistoće): 94,00.

Primer 4:

7-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorid (Pik IV)

[0088] Naslovno jedinjenje je bilo dobijeno od terc-butil 4-(7-fenilsulfonil-2,3-dihidrobenzo[1,4]oksazin-4-il)-3-fluoropiperidin-1-karboksilata (Međuproizvod 7 (Pik IV)) praćenjem eksperimentalne procedure iz Primera 1.

1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,81 - 1,84 (m, 1H), 2,27 - 2,34 (m, 1H), 3,12 - 3,15 (m, 1H), 3,37 - 3,52 (m, 5H), 4,10 - 4,16 (m, 2H), 4,31 - 4,37 (m, 1H), 5,05 - 5,17 (d, J = 47,8 Hz, 1H), 7,05 - 7,07 (d, J = 8,86 Hz, 1H), 7,17 - 7,17 (d, J = 1,99 Hz, 1H), 7,33 - 7,35 (dd, J = 1,87, 8,66 Hz, 1H), 7,56 - 7,63 (m, 3H), 7,87 - 7,89 (d, J = 7,38 Hz, 2H), 8,68 (bs, 1H), 9,66 (bs, 1H); Masa (m/z): 377,2 (M+H)+; HPLC (% čistoće): 99,63.

2

[0089] Primeri 5 do 8: Jedinjenja iz primera 5 do 8 bila su dobijena praćenjem eksperimentalnih procedura koje su opisane u primerima 1 do 4, sa nekim nekritičnim varijacijama uz korišćenje podesnih međuproizvoda.

Primer 5:

7-(3-fluorofenilsulfonil)-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorid (Pik I)

[0090]

[0091]<1>H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,90 - 2,01 (m, 2H), 3,05 - 3,15 (m, 3H), 3,34 - 3,39 (m, 2H), 3,64 - 3,67 (m, 1H), 4,12 - 4,19 (m, 2H), 4,45 - 4,49 (m, 1H), 4,94 - 5,13 (m, 1H), 7,08 - 7,10 (d, J = 8,90 Hz, 1H), 7,20 - 7,21 (d, J = 2,09 Hz, 1H), 7,37 - 7,40 (dd, J = 2,04, 8,75 Hz, 1H), 7,49 - 7,51 (m, 1H), 7,61 - 7,65 (m, 1H), 7,71 - 7,75 (m, 2H), 9,09 (bs, 1H), 9,29 (bs, 1H); Masa (m/z): 395,2 (M+H)+; HPLC (% čistoće): 99,8.

Primer 6:

7-(3-fluorofenilsulfonil)-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorid (Pik II)

[0092]<1>H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,90 - 2,01 (m, 2H), 3,06 - 3,15 (m, 3H), 3,35 - 3,39 (m, 2H), 3,64 - 3,67 (m, 1H), 4,12 - 4,19 (m, 2H), 4,45 - 4,50 (m, 1H), 4,94 - 5,10 (m, 1H), 7,08 - 7,10 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,20 - 7,21 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,37 - 7,40 (dd, J = 2,02, 8,74 Hz, 1H), 7,46 - 7,51 (m, 1H), 7,59 - 7,64 (m, 1H), 7,71 - 7,75 (m, 2H), 9,09 (bs, 1H), 9,29 (bs, 1H); Masa (m/z):395,2 (M+H)+; HPLC (% čistoće): 99,8.

Primer 7:

7-(3-fluorofenilsulfonil)-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorid (Pik III)

[0093]<1>H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,81 - 1,84 (m, 1H), 2,17 - 2,31 (m, 1H), 3,12 - 3,15 (m, 1H), 3,31 - 3,36 (m, 2H), 3,46 - 3,57 (m, 3H), 4,11 - 4,17 (m, 2H), 4,29 - 4,40 (m, 1H), 5,50 - 5,17 (d, J = 47,68 Hz, 1H), 7,02 - 7,04 (d, J = 8,87 Hz, 1H), 7,22 - 7,22 (d, J = 1,69 Hz, 1H), 7,37 - 7,39 (dd, J = 1,52, 8,68 Hz, 1H), 7,47 - 7,51 (m, 1H), 7,60 - 7,65 (m, 1H), 7,72 - 7,76 (m, 2H), 8,45 - 8,68 (bs, 1H), 9,36 (bs, 1H); Masa (m/z): 395,2 (M+H)+; HPLC (% čistoće): 99,39.

Primer 8:

7-(3-fluorofenilsulfonil)-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorid (Pik IV)

[0094]<1>H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,81 - 1,84 (m, 1H), 2,25 - 2,31 (m, 1H), 3,11 - 3,13 (m, 1H), 3,32 - 3,36 (m, 2H), 3,46 - 3,57 (m, 3H), 4,13 - 4,14 (m, 2H), 4,28 - 4,40 (m, 1H), 5,05 - 5,17 (d, J = 47,71 Hz, 1H), 7,01 - 7,03 (d, J = 8,74 Hz, 1H), 7,22 - 7,22 (d, J = 1,65 Hz, 1H), 7,37 - 7,39 (m, 1H), 7,47 - 7,51 (m, 1H), 7,59 - 7,65 (m, 1H), 7,72 - 7,76 (m, 2H), 8,66 (bs, 1H), 9,24 (bs, 1H); Masa (m/z): 395,2 (M+H)+; HPLC (% čistoće): 98,78.

Primer 9:

Racemski- 4-(3-fluoropiperidin-4-il)-7-(piridin-2-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorid

[0095]

1

Korak-1: 2-nitro-5-(piridin-2-sulfonil)fenol

[0096]

[0097] NaIO4(29 g, 0,13 mol) je bio dodat mešanoj smeši 2-nitro-5-(piridin-2-ilsulfanil) fenola (6,8 g, 0,027 mol) u IPA:H2O (100 mL:200 mL) i reakciona smeša je onda refluksovala 24 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena na sobnu temperaturu, pa je ekstrahovana uz korišćenje DCM (150 mL x 3). Organski ekstrakti su bili sjedinjeni, a onda su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, pa su isfiltrirani i koncentrisani na rotacionom uparivaču da bi se dobila sirova masa koja je bila prečišćena pomoću kolonske hromatografije uz korišćenje etil acetata: n-heksana (30:70) da bi se dobio 2-nitro-5-(piridin-2-sulfonil)-fenol.

Prinos: 6,2 g (81%); 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 7,45 - 7,48 (m, 1H), 7,69 -7,75 (m, 2H), 8,02 - 8,04 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 8,16 - 8,28 (m, 2H), 8,72 - 8,73 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 11,96 (bs, 1H); Masa (m/z): 279,2 (M-H)+ .

Racemski- 4-(3-fluoropiperidin-4-il)-7-(piridin-2-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorid

[0098] Naslovno jedinjenje je bilo sintetizovano praćenjem eksperimentalnih procedura kao što je opisano kod međuproizvoda 4 do 6, sa nekim nekritičnim varijacijama uz korišćenje 2-nitro-5-(piridin-2-sulfonil) fenola (dobijenog u gornjem koraku) i podesnih međuproizvoda.

2

1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,82 - 1,85 (m, 1H), 2,24 - 2,32 (m, 1H), 3,11 - 3,15 (m, 2H), 3,47 - 3,53 (m, 4H), 4,09 - 4,18 (m, 2H), 4,30 - 4,39 (m, 1H), 5,06 - 5,18 (d, J = 47,81 Hz, 1H), 7,04 - 7,07 (d, J = 8,86 Hz, 1H), 7,17 - 7,17 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,33 - 7,36 (dd, J = 1,84, 8,68 Hz, 1H), 7,61- 7,64 (m, 1H), 8,06 - 8,11 (m, 2H), 8,66 - 8,70 (m, 2H), 9,49 (bs, 1H); Masa (m/z): 378,2 (M+H)+; HPLC (% čistoće): 97,54.

Primer 10:

Racemski-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-7-(piridin-4-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorid

[0099]

Korak-1: 2-nitro-5-(piridin-4-sulfonil)fenol

[0100]

[0101] Naslovno jedinjenje je bilo sintetizovano od 2-nitro-5-(piridin-4-ilsulfanil)fenola praćenjem procedure koja je opisana u koraku 1 iz primera 9.

Prinos: 1,4 g (95%); 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 7,53 - 7,55 (d, J = 8,04 Hz, 1H), 7,66 - 7,67 (m, 1H), 7,91 - 7,93 (m, 2H), 8,05 - 8,07 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 8,90 - 8,92 (m, 2H), 12,03 (bs, 1H); Masa (m/z): 279,2 (M-H)+ .

Racemski-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-7-(piridin-4-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorid

[0102] Naslovno jedinjenje je bilo sintetizovano praćenjem eksperimentalnih procedura kao što je bilo opisano kod međuproizvoda 4 do 6, sa nekim nekritičnim varijacijama uz korišćenje 2-nitro-5-(piridin-4-sulfonil)fenola (dobijenog u gornjem koraku) i podesnih međuproizvoda.

Masa (m/z): 378,4 (M+H)+ .

Primer 11:

7-fenilsulfonil-4-(3-fluoro-3-metilpiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorid (izomer koji se prvi eluira)

[0103]

[0104] Ovaj primer je bio dobijen praćenjem eksperimentalnih procedura kao što je opisano kod međuproizvoda 6, sa nekim nekritičnim varijacijama uz korišćenje podesnih međuproizvoda.

1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,46 - 1,52 (d, J = 24,5 Hz, 3H), 2,02 - 2,05 (m, 2H), 3,07 - 3,08 (m, 1H), 3,29 - 3,31 (m, 2H), 3,39 - 3,47 (m, 3H), 4,12 - 4,18 (m, 2H), 4,39 -4,45 (m, 1H), 7,07 - 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 1,81 Hz, 1H), 7,30 - 7,33 (dd, J = 1,5, 8,7 Hz, 1H), 7,54 - 7,63 (m, 3H), 7,85 - 7,87 (d, J = 7,49 Hz, 2H), 8,97 (bs, 1H), 9,63 (bs, 1H); Masa (m/z): 391,3 (M+H)+; HPLC (% čistoće): 99,79.

Primer 12:

4

7-fenilsulfonil-4-(3-fluoro-3-metilpiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorid (izomer koji se drugi eluira)

[0105]

[0106]<1>H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,26 - 1,32 (d, J = 22,3 Hz, 3H), 1,76 - 1,79 (m, 1H), 2,17 - 2,26 (m, 1H), 3,05 - 3,10 (m, 1H), 3,32 - 3,49 (m, 5H), 4,08 - 4,20 (m, 2H), 4,29 - 4,39 (m, 1H), 7,12 - 7,15 (, 2H), 7,31 - 7,33 (dd, J = 1,53, 8,67 Hz, 1H), 7,54 - 7,64 (m, 3H), 7,87 - 7,89 (d, J = 7,44 Hz, 2H), 8,66 (bs, 1H), 9,53 (bs, 1H); Masa (m/z): 391,3 (M+H)+; HPLC (% čistoće): 99,07.

Primer 13:

Racemski- 6-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorid

[0107]

Korak-1: 4-fenilsulfonil-2-nitro fenol

[0108]

[0109] AlCl3(7,2 g, 0,53 mol) je bio dodat 2-nitrofenolu (5 g, 0,035 mol) na sobnoj temperaturi uz mehaničko mešanje, koje je održavano ~15 min i bilo je praćeno dodavanjem benzensulfonil hlorida (7,6 g, 0,043 mol). Reakciona smeša je bila zagrejana na 140 °C i tako držana 3 h da bi se dobio gusti tamni materijal. Reakciona smeša je bila ohlađena na sobnu temperaturu, te je dodata hladnoj vodi (250 mL), pa je ekstrahovana etil acetatom (100 mL x 3). Organski ekstrakti su bili sjedinjeni, a onda su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, pa su isfiltrirani i koncentrisani na rotacionom uparivaču da bi se dobila sirova masa koja je bila prečišćena pomoću kolonske hromatografije uz korišćenje etil acetata: n-heksana (20:80) da bi se dobio 4-fenilsulfonil-2-nitro fenol.

Prinos: 4,3 g (43 %); 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 7,28 - 7,30 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,59 - 7,63 (m, 2H), 7,67 - 7,71 (m, 1H), 7,95 - 7,97 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 8,02 - 8,04 (dd, J = 2,18, 8,95 Hz, 1H), 8,40 - 8,41 (d, J = 2,14 Hz, 1H).

Korak-2: 2-amino-4-fenilsulfonil fenol

[0110]

[0111] Naslovno jedinjenje je bilo sintetizovano od 4-fenilsulfonil-2-nitro fenola praćenjem procedure koja je opisana kod Međuproizvoda 3.

Prinos: 3,4 g (89 %); 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 5,03 (bs, 2H), 6,74 - 6,76 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,98 - 7,00 (dd, J = 2,12, 8,16 Hz, 1H), 7,07 - 7,08 (d, J = 2,08 Hz, 1H), 7,54 -7,63 (m, 3H), 7,79 - 7,81 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 10,2 (bs, 1H); Masa (m/z): 248,4 (M-H)+ .

Korak-3: terc-butil 4-(5-fenilsulfonil-2-hidroksi fenilamino)-3-fluoro piperidin-1-karboksilat

[0113] Naslovno jedinjenje je bilo sintetizovano od 2-amino-4-fenilsulfonil fenola praćenjem procedure koja je opisana kod Međuproizvoda 4. Ovo jedinjenje je bilo izolovano kao dijastereomerna smeša.

Prinos: 2,4 g (85 %); Masa (m/z): 449,1 (M-H)+ .

Korak-4: terc-butil 4-[5-fenilsulfonil-2-(2-hloroetoksi)fenilamino]-3-fluoro piperidin-1-karboksilat

[0114]

[0115] Naslovno jedinjenje je bilo sintetizovano od terc-butil 4-(5-fenilsulfonil-2-hidroksifenilamino)-3-fluoropiperidin-1-karboksilata praćenjem procedure koja je opisana kod Međuproizvoda 5. Ovo jedinjenje je bilo izolovano kao dijastereomerna smeša.

Prinos: 1,87 g (68 %); HPLC (40,3%, 53,7%); Masa (m/z): 513,2 (M+H)+ .

Korak-5: terc-butil 4-(6-fenilsulfonil-3,4-dihidrobenzo[1,4]oksazin-4-il)-3-fluoro piperidin-1-karboksilat

[0116]

[0117] Naslovno jedinjenje je bilo sintetizovano od terc-butil 4-[5-fenilsulfonil-2-(2-hloroetoksi) fenilamino]-3-fluoro piperidin-1-karboksilata praćenjem procedure koja je opisana kod Međuproizvoda 6. Ovo jedinjenje je bilo izolovano kao dijastereomerna smeša. Prinos: 0,39 g (23 %); HPLC (40,3%, 53,7%); Masa (m/z): 477,2 (M+H)+ .

Korak-6: Racemski-6-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorid

[0118]

[0119] Naslovno jedinjenje je bilo sintetizovano od terc-butil 4-(6-fenilsulfonil-3,4-dihidrobenzo[1,4]oksazin-4-il)-3-fluoropiperidin-1-karboksilata praćenjem procedure koja je opisana u primeru 1. Ovo jedinjenje je bilo izolovano kao dijastereomerna smeša.

Prinos: 0,62 g (87 %); HPLC (47,08%, 47,30%); Masa (m/z): 377,2 (M+H)+ .

[0120] Primeri 14 do 17: Primeri 14 do 17 bili su dobijeni hiralnim razdvajanjem 6-fenilsulfonil-4-(3-fluoro piperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorida (Primer 13) u obliku slobodne baze korišćenjem metoda datog u nastavku.

[0121] Metod: Kolona ID: 250 x 4,6 mm, 5 μm, CHIRALPAK IC; mobilna faza: 0,1% dietil amina u metanolu; protok: 1 mL/min; temp: 25 °C; talasna dužina: 243 nM.

Primer 14:

6-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4] oksazin (Pik I)

[0122] Hiralna HPLC 93,5%, (RT: 5,2 min), Masa (m/z): 377,1 (M+H)<+>.

Primer 15:

6-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4] oksazin (Pik II)

[0123] Hiralna HPLC 98,1 %, (RT: 5,9 min), Masa (m/z): 377,5 (M+H)<+>.

Primer 16:

6-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4] oksazin (Pik III)

[0124] Hiralna HPLC 96,50%, (RT: 8,1 min), Masa (m/z): 377,1 (M+H)<+>.

Primer 17:

6-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4] oksazin (Pik IV)

[0125] Hiralna HPLC 98,1 %, (RT: 15,1 min), Masa (m/z): 377,0 (M+H)<+>.

Primer 18:

7-fenilsulfonil-4-[3-fluoro-1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il]-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin (Pik III)

[0126]

[0127] Cs2CO3(0,097 g, 0,0003 mol) je bio dodat mešanom rastvoru 7-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorida (0,04 g, 0,00009 mol, Primer 1) i 1-bromo-2-fluoroetana (0,037 g, 0,0003 mol) u acetonitrilu (5 mL) i onda je refluksovao 8 h. Reakciona smeša je bila onda ohlađena na sobnu temperaturu, pa je izlivena na vodu (5 mL) i ekstrahovana je etil acetatom (15 mL x 3). Organski ekstrakti su bili sjedinjeni, a zatim su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, pa su isfiltrirani i koncentrisani na rotacionom uparivaču da bi se dobila sirova masa koja je bila prečišćena pomoću kolonske hromatografije uz korišćenje etil acetata: metanola (2:98) do naslovnog jedinjenja.

Prinos: 0,028 g (70%), 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,26 - 1,32 (d, J = 22,3 Hz, 3H), 1,76 - 1,79 (m, 1H), 2,17 - 2,26 (m, 1H), 3,05 - 3,10 (m, 1H), 3,32 - 3,49 (m, 5H), 4,08 -4,20 (m, 2H), 4,29 - 4,39 (m, 1H), 7,12 - 7,15 (, 2H), 7,31 - 7,33 (dd, J = 1,53, 8,67 Hz, 1H), 7,54 - 7,64 (m, 3H), 7,87 - 7,89 (d, J = 7,44 Hz, 2H), 8,66 (bs, 1H), 9,53 (bs, 1H); Masa (m/z): 423,1 (M+H)+; HPLC (% čistoće): 99,07.

Primer 19:

7-fenilsulfonil-4-[3-fluoro-1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il]-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin (Pik IV)

[0128]

4

[0129] Naslovno jedinjenje je bilo sintetizovano od 7-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorida (Primer 4) praćenjem procedure koja je opisana u Primeru 18.

Prinos: 0,031 g (75 %); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1,62 - 1,68 (m, 1H), 2,40 - 2,44 (m, 2H), 2,78 - 2,86 (m, 2H), 3,16 - 3,18 (m, 1H), 3,30 - 3,33 (m, 1H), 3,45 - 3,48 (m, 2H), 3,59 - 3,63 (m, 1H), 3,64 - 3,69 (m, 1H), 4,14 - 4,17 (m, 2H), 4,53 - 4,57 (m, 1H), 4,65 - 4,69 (m, 1H), 4,82 - 4,94 (d, J = 49,35 Hz, 1H), 6,56 - 6,58 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,29 - 7,30 (m, 1H), 7,11 - 7,52 (m, 4H), 7,89 - 7,91 (d, J = 7,27 Hz, 2H); Masa (m/z): 423,4 (M+H)+; HPLC (% čistoće): 98,71.

Primer 20:

Određivanje Kb5-HT6receptora:

[0130] Stabilna CHO ćelijska linija koja izražava rekombinantni humani 5-HT6receptor i pCRE-Luc reporter sistem bila je upotrebljena za test baziran na ćelijama. Test je obezbedio pristup određivanju vezivanja jedinjenja za GPCRs koji nije baziran na radioaktivnosti. U ovom specifičnom testu se meri nivo intracelularnog cikličnog AMP koji se moduliše aktivacijom ili inhibicijom receptora. Rekombinantne ćelije imaju reporter gen luciferaze pod kontrolom cAMP reaktivnog elementa. Gornje ćelije su bile zasejane u bele ploče sa 96 bunarčića sa prozirnim dnom u gustini od 5 x 10<4>ćelija/bunarčiću uz korišćenje Hams F12 medijuma koji je sadržao 10% fetalnog goveđeg seruma (engl. fetal bovine serum, skr. FBS), a onda su inkubirane preko noći na 37°C i 5 % CO2, što je bilo praćeno uskraćivanjem seruma tokom 18 - 20 h. Rastuće koncentracije testiranih jedinjenja bile su dodate ćelijama zajedno sa 10 μM serotonina u Opti-MEM. Inkubacija je bila nastavljena na 37°C u CO2inkubatoru tokom 4 sata. Posle 4 sata ćelije su bile lizirane uz korišćenje pufera za lizu, pa je u svaki bunarčić bio dodat pufer za testiranje luciferaze i zabeležena su odbrojavanja u sekundi uz korišćenje brojača luminescencije. Na osnovu dobijenih odbrojavanja u sekundi (engl. counts per second, skr. CPS), bilo je izračunato procentualno vezivanje za svaki bunarčić uzimanjem 10 μM 5-HT kao 100 % vezanog i nosača kao 0 % vezanog. Vrednosti procentualnog vezivanja bile su prikazane grafički u odnosu na koncentracije jedinjenja, pa su podaci bili analizirani uz korišćenje kompjuterskog programa Graph pad Prism 4 softvera za nelinearno, iterativno fitovanje krivih. Kbvrednosti bile su izračunate korišćenjem koncentracije agonista upotrebljenog u testu.

Reference:

[0131]

Br. J. Pharmacol.2006, 148, 1133-1143.

Mol. Brain Res.2001, 90, 110-117.

Određivanje 5-HT2Avezivanja:

[0132] Preparat membrana od rekombinantne humane 5-HT2Aćelijske linije (kat. br.ES-313-M400UA) i radio ligand Ketanserin Hidrohlorid [Etilen-3H]-(R-41468) (kat. br.

NET791250UC) bili su nabavljeni od firme Perkin Elmer. Svi drugi reagensi koji su korišćeni u pripremi pufera bili su nabavljeni od firme Sigma. Finalna koncentracija liganda bila je 1,75 nM; nespecifična determinanta je bila 1-NP [10 μM] i 5-HT2Amembranskog proteina (5 μg/ bunarčiću). 1-NP je bio korišćen kao pozitivna kontrola. Reakcije su bile izvedene u 67 mM Tris pH 7,6 koji je sadržao 0,5 mM EDTA pufera tokom 60 minuta na 25 °C. Reakcija je bila zaustavljena brzim filtriranjem, koje je bilo praćeno sa šest ispiranja smeše za vezivanje uz korišćenje sabirne ploče sa 96 bunarčića (Millipore kat. br.

MSFBNXB50) prethodno obložene sa 0,33% polietilenimina. Ploča je bila osušena, pa je vezana radioaktivnost koja je sakupljena na filterima bila određena odbrojavanjem scintilacije uz korišćenje MicroBeta TriLux. Vezivanje radio liganda u prisustvu neobeleženog jedinjenja bilo je izraženo kao procenat od ukupnog vezivanja i bilo je prikazano grafički nasuprot log koncentracije jedinjenja. Kivrednosti su bile određene uz korišćenje kompjuterskog programa Graph pad Prism 4 softvera za nelinearno, iterativno fitovanje krivih.

Referenca:

[0133] J. Pharmacol. Exp. Ther.1993, 265, 1272-1279.

Tabela 1: In-vitro podaci

Zaključak:

[0134] Gornji podaci jasno pokazuju da jedinjenja prema predmetnom pronalasku ispoljavaju visoku selektivnost u odnosu na 5-HT2Areceptor u poređenju sa komparativnim primerom iz US7378415.

Komparativni primer:

7-fenilsulfonil-4-(piperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin.

[0135] Komparativni primer je sintetizovan po US7378415 proceduri.

Primer 21:

Farmakokinetička studija na glodarima

4

[0136] Mužjaci Wistar pacova (260 ± 50 grama) bili su upotrebljeni kao eksperimentalne životinje. Životinje su bile smeštene pojedinačno, u polipropilenskim kavezima. Dva dana pre studije, mužjaci Wistar pacova su bili anestezirani izofluranom radi hirurškog postavljanja katetera u jugularnu venu. Pacovi su na slučajan način bili podeljeni za oralno (3 mg/kg) i intravensko (1 mg/kg) doziranje (n = 3/grupi) i postili su preko noći pre oralnog doziranja (p.o.). Međutim, pacovima određenim za intravensko doziranje hrana i voda su bili obezbeđeni ad libitum.

[0137] U prethodno određenom trenutku bila je uzeta krv preko jugularne vene, pa je bila dopunjena ekvivalentnom zapreminom normalnog slanog rastvora. Uzeta krv je bila preneta u označenu ependorf epruvetu koja je sadržala 10 μL heparina kao antikoagulant. Uzorci krvi su tipično bili uzimani u sledećim vremenskim trenucima: 0,08, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, i 24 sati posle doze. Krv je bila centrifugirana na 4000 rpm tokom 10 minuta. Plazma je bila izdvojena, pa je čuvana zamrznuta na -80 °C sve do analize. Koncentracije testiranog jedinjenja su bile kvantifikovane u plazmi pomoću kvalifikovanog LC-MS/MS metoda uz korišćenje podesne tehnike ekstrakcije. Testirana jedinjenja su bila kvantifikovana u kalibracionom opsegu oko 1-1000 ng/mL u plazmi. Uzorci za studiju su bili analizirani uz korišćenje kalibracionih uzoraka u šarži, a uzorci za kontrolu kvaliteta su bili uzeti iz delova šarže.

[0138] Farmakokinetički parametri Cmax, AUCt, T1/2, klirens i bioraspoloživost (F) bili su izračunati pomoću nekompartmentalnog modela uz korišćenje standardnog nekompartmentalnog modela primenom Phoenix WinNonlin 6.2 ili 6.4 verzije softverskog paketa.

Tabela 2: farmakokinetički profil

Primer 22:

Studija prodiranja u mozak na glodarima

[0139] Mužjaci Wistar pacova (260 ± 40 grama) bili su upotrebljeni kao eksperimentalne životinje. U svakom kavezu su bile smeštene po tri životinje. Životinjama su bile date voda i hrana ad libitum tokom eksperimenta i držane su u ciklusu od 12 sati svetlost/tama.

[0140] Prodiranje u mozak kod pacova je bilo određeno na diskretan način. Jedan dan pre dana doziranja, mužjaci Wistar pacova su bili aklimatizovani i podeljeni na slučajan način prema svojoj težini. U svakom vremenskom trenutku (0,50, 1 i 2 sata) bile su upotrebljene n = 3 životinje.

[0141] Testirana jedinjenja su bila podesno preformulisana i data su oralno (ekvivalent slobodne baze) 3 mg/kg. Uzorci krvi su bili uzeti preko kardijačne punkture uz korišćenje izofluranske anestezije. Životinje su bile usmrćene da bi bilo uzeto moždano tkivo. Bila je izdvojena plazma, a uzorci mozga su bili homogenizovani i čuvani su zamrznuti na -20 °C sve do analize. Koncentracije testiranih jedinjenja u plazmi i mozgu bile su određene korišćenjem LC-MS/MS metoda.

[0142] Testirana jedinjenja su bila kvantifikovana u plazmi i homogenatu mozga kvalifikovanim LC-MS/MS metodom uz korišćenje podesne tehnike ekstrakcije. Testirana jedinjenja su bila kvantifikovana u kalibracionom opsegu od 1-1000 ng/mL u plazmi i homogenatu mozga. Uzorci za studiju su bili analizirani uz korišćenje kalibracionih uzoraka u šarži, a uzorci za kontrolu kvaliteta su bili uzeti iz delova šarže. Bio je izračunat obim odnosa mozak-plazma (Cb/Cp).

Tabela 3: podaci o prodiranju krvi u mozak

Primer 23:

Model zadatka prepoznavanja objekata

[0143] Svojstva jedinjenja prema ovom pronalasku za poboljšanje kognicije bila su određena korišćenjem životinjskog modela kognicije, tj. zadatka prepoznavanja objekata.

4

[0144] Mužjaci Wistar pacova (~230 - 280 grama) bili su upotrebljeni kao eksperimentalne životinje. U svakom kavezu su bile smeštene po četiri životinje. Životinje su bile držane uz 20 % uskraćivanje hrane dan ranije i davanje vode ad libitum tokom eksperimenta i držane su u ciklusu od 12 sati svetlost/tama. Pacovi su bili navikavani na pojedinačne arene tokom 20 sati u odsustvu bilo kakvih objekata.

[0145] Jedna grupa od 12 pacova je dobila nosač (1 mL/kg) oralno, a druga grupa životinja je dobila jedinjenje formule (I) oralno trideset minuta pre testa sa upoznavanjem (T1) i testa sa izborom (T2).

[0146] Eksperiment je bio izveden u otvorenom polju od 50 x 50 x 50 cm napravljenom od akrila. Tokom faze upoznavanja (T1), pacovi su bili stavljeni pojedinačno u otvoreno polje na 3 minuta, u kome su dva identična objekta (plastične boce, visine 12,5 cm x prečnika 5,5 cm) pokrivena samo žutom maskirnom trakom (a1 i a2) bila postavljena u dva susedna ugla (10 cm od zidova). Posle 24 sati od (T1) opita, isti pacovi su stavljeni u istu arenu u koju su bili stavljeni u T1 opitu. U toku faze izbora (T2) pacovima je bilo dozvoljeno da istražuju otvoreno polje 3 minuta u prisustvu jednog poznatog objekta (a3) i jednog novog objekta (b) (staklena boca boje ćilibara, visine 12 cm i prečnika 5 cm). Tokom T1 i T2 opita, istraživanja svakog objekta (definisana kao njuškanje, lizanje, žvakanje ili pomeranje brkova dok je njuška usmerena prema objektu na rastojanju manjem od 1 cm) bila su posebno zabeležena pomoću štoperice.

[0147] T1 je ukupno vreme provedeno u istraživanju poznatih objekata (a1 a2).

[0148] T2 je ukupno vreme provedeno u istraživanju poznatog objekta i novog objekta (a3 b).

Referenca:

[0149] Behavioural Brain Research, 1988, 31, 47-59.

Tabela 4: podaci za zadatak prepoznavanja objekata

4

Primer 24:

Neklinička toksikologija

[0150] Bezbednost primera 1 iz predmetnog pronalaska i komparativnog primera iz US7378415 bila je ispitana u studiji toksičnosti ponovljenih doza na pacovima.

[0151] Ženke pacova bile su upotrebljene kao eksperimentalne životinje za određivanje profila toksičnosti za primer 1 iz predmetnog pronalaska i komparativni primer iz US7378415.

[0152] U toku studije ženke pacova bile su dozirane inkrementalnim dozama tokom minimalno 4 dana. Određivanje toksičnosti bilo je izvršeno na bazi mortaliteta, kliničke opservacije, promena telesne težine, potrošnje hrane, kliničke i anatomske patologije. Takođe su bila određena sistemska izlaganja za oba jedinjenja. Sve kvantitativne promenljive bile su upoređene sa kontrolnom grupom uz korišćenje jednosmerne ANOVE praćene Danetovim post-hoc testom na GraphPad Prism softveru verzija 4, 2003.

Tabela 5: podaci o toksičnosti za pacove

Rezultati:

[0153] Kod testiranih predkliničkih vrsta, primer 1 je ispoljio iznenađujuće superiorni bezbednosni profil u poređenju sa komparativnim primerom iz US7378415. U studiji gde je bio doziran primer 1 nisu bile uočene smrti za doze veličine do 300 mg/kg i izlaganje u plazmi veličine do 38100 ng<∗>h/mL (AUC). Nasuprot tome, u studiji gde je bio procenjivan komparativni primer iz US7378415, smrti su bile uočene za doze >100 mg/kg drugog dana od doziranja i bile su uočene koncentracije u plazmi veličine do 4050 ng<∗>h/mL (AUC).

4

Primer 25:

Evaluacija modulacije acetilholina u ventralnom hipokampusu mužjaka Wistar pacova Eksperimentalna procedura:

[0154] Četiri grupe mužjaka Wistar pacova (240-300 g telesna težina) bile su stereotaksično implantirane mikrodijalitičkom vodećom kanilom u ventralnom hipokampusu (AP: -5,2 mm, ML: 5,0 mm, DV: -3,8 mm) pod izofluranskom anestezijom. Za mozak pacova koordinate su bile određene u odnosu na atlas (Paxinos i Watson 2004) sa referentnim tačkama uzetim od bregme i vertikalno od lobanje. Pacovima je bilo dozvoljeno da se individualno oporave tokom četiri-pet dana u sudu od pleksiglasa sa okruglim dnom uz slobodan pristup hrani i vodi.

[0155] Posle oporavka od hirurgije od 4-5 dana, mužjaci Wistar pacova bili su priključeni na dvokanalni obrtni stožer za tečnost dvostruko obložen kvarcom (Instech, UK) na poluzi protivtega, koji je životinji omogućavao neograničene pokrete. Šesnaest sati pre početka studije, prethodno uravnotežena mikrodijalitička sonda (dijalitička membrana od 4 mm) bila je umetnuta u ventralni hipokampus kroz vodeću kanilu. Na dan studije u sondu je bio ulivan veštački cerebrospinalni fluid (aCSF; NaCl 147 mM, KCl 3 mM, MgCl21 mM, CaCl2.2H2O 1,3 mM, NaH2PO4.2H2O 0.2 mM i Na2HPO4.7H2O 1 mM, pH 7,2) sa protokom od 1,5 μL/min i bio je održavan period stabilizacije od 2 h. Pet bazalnih uzoraka bilo je uzeto u intervalima od 20 min pre tretmana primerom 1 (10 mg/kg, p.o.) ili nosačem.

[0156] Za dve grupe mužjaka Wistar pacova, bio je primenjen donepezil (1 mg/kg, s.c.) 30 min posle primene primera 1, a za drugu grupu pacova kombinacija donepezil (1 mg/kg, s.c.) memantin (1 mg/kg, s.c.) je primenjena 30 min posle primene primera 1. Uzorci dijalizata su bili uzeti za dodatni period od 4 h posle tretmana iz primera 1. Dijalizati su bili čuvani na ispod -50°C pre analize.

Kvantititacija acetilholina

[0157] Acetilholin u dijalizatu je bio kvantifikovan korišćenjem LC-MS/MS metoda u kalibracionom opsegu od 0,099 nmol/L – 70,171 nmol/L.

Statistička analiza

4

[0158] Svi mikrodijalitički podaci za acetilholin su bili grafički prikazani kao procentualna promena od srednjih bazalnih koncentracija dijalizata sa 100 % definisanih kao prosek od pet vrednosti pre doze. Procentualne promene u nivoima acetilholina bile su upoređene sa samim donepezilom i kombinacijom sa donepezilom ili memantinom uz korišćenje dvosmerne analize varijanse (vreme i tretman) praćene Bonferonijevim post-testom. Bile su izračunate vrednosti površine ispod krive (AUC) za procentualnu promenu nivoa acetilholina, pa su bile upoređene statističke značajnosti srednje vrednosti AUC u odnosu na tretman samim donepezilom ili tretman kombinacijom donepezila i memantina korišćenjem jednosmerne ANOVE praćene Danetovim testom. Statistički značajnim je smatrana p vrednost manja od 0,05. Nepravilno postavljanje sonde je smatrano za kriterijum za odbacivanje podataka životinje.

[0159] Referenca: Paxinos G. i Watson C. (2004) Rat brain in stereotaxic coordinates.

Academic Press, Njujork.

Rezultati:

[0160]

(I) Tretman donepezilom (1 mg/kg, s.c.) doveo je do povećanja hipokampusnih nivoa acetilholina i dostigao je maksimum od 888 ± 85 % bazalnih nivoa. Primer 1 (10 mg/kg, p.o.) u kombinaciji sa donepezilom (1 mg/kg, s.c.) doveo je do značajnog povećanja nivoa acetilholina, a vršni nivoi su dostigli do 1445 ± 247 % nivoa pre doze (Slika 1a). Srednje vrednosti površine ispod krive (AUC) izračunate posle kombinovanog tretmana primerom 1 (10 mg/kg, p.o.) i donepezilom bile su značajno veće u poređenju sa samim donepezilom (1 mg/kg, s.c.) (Slika 1b).

(II) Tretman kombinacijom donepezila (1 mg/kg, s.c.) i memantina (1 mg/kg, s.c.) doveo je do povećanja hipokampusnih nivoa acetilholina do maksimuma od 1170 ± 270 % od bazalnih nivoa. Primer 1 (10 mg/kg, p.o.) u kombinaciji sa donepezilom (1 mg/kg, s.c.) i memantinom (1 mg/kg, s.c.) doveo je do značajnog povećanja nivoa acetilholina, a vršni nivoi su dostigli do 2822 ± 415 % nivoa pre doze (Slika 2 (a)).

[0161] Srednje vrednosti površine ispod krive (AUC) izračunate posle tretmana primerom 1 (10 mg/kg, p.o.), donepezilom (1 mg/kg, s.c.) i memantinom (1 mg/kg, s.c.) bile su značajno

4

veće u poređenju sa kombinacijom donepezila (1 mg/kg, s.c.) i memantina (1 mg/kg, s.c.) (Slika 2 (b)).

Claims (14)

1. Patentni zahtevi 1. Fluoropiperidinsko jedinjenje formule (I),

   pri čemu: R1 predstavlja fenil ili piridil; pri čemu je fenil ili piridil opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih između halogena, (C1-6)-alkila ili halo(C1-6)-alkila; R2 predstavlja vodonik ili (C1-6)-alkil; R3 predstavlja vodonik ili (C1-6)-alkil; ili se R2 i R3 mogu međusobno kombinovati da bi formirali (C3-6)-cikloalkil; R4 predstavlja vodonik, (C1-6)-alkil ili halo(C1-6)-alkil; R5 predstavlja vodonik, (C1-6)-alkil, halo(C1-6)-alkil ili -(CH2)0-3-(C3-6)-cikloalkil; ili njegov stereoizomer ili oblik izotopa ili farmaceutski prihvatljiva so.
2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od: 7-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazina; 7-(3-fluorofenilsulfonil)-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4] oksazina; 4-(3-fluoropiperidin-4-il)-7-(piridin-2-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazina; 4-(3-fluoropiperidin-4-il)-7-(piridin-4-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazina; 7-fenilsulfonil-4-(3-fluoro-3-metilpiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4] oksazina; 6-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazina; i 7-fenilsulfonil-4-[3-fluoro-1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il]-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazina; ili njegov stereoizomer ili oblik izotopa ili farmaceutski prihvatljiva so.
3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, pri čemu je jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od: 7-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorida; 7-(3-fluorofenilsulfonil)-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorida; racemskog-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-7-(piridin-2-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorida; racemskog-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-7-(piridin-4-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorida; 7-fenilsulfonil-4-(3-fluoro-3-metilpiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorida (izomer koji se prvi eluira); 7-fenilsulfonil-4-(3-fluoro-3-metilpiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorida (izomer koji se drugi eluira); racemskog-6-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorida; 6-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4] oksazina; i 7-fenilsulfonil-4-[3-fluoro-1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il]-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazina.
4. 4. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, pri čemu je jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od: 7-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorida sa sledećom karakteristikom spektroskopskog signala u spektru vodonične nuklearne magnetne rezonance (<1>H-NMR):<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,81 - 1,84 (m, 1H), 2,24 - 2,32 (m, 1H), 3,10 - 3,16 (m, 1H), 3,36 -3,41 (m, 2H), 3,46 - 3,53 (m, 3H), 4,09 - 4,18 (m, 2H), 4,32 - 4,38 (m, 1H), 5,05 -5,17 (d, J = 47,8 Hz, 1H), 7,04 - 7,06 (d, J = 8,89 Hz, 1H), 7,17 - 7,18 (d, J = 2,05 Hz, 1H), 7,33 - 7,36 (m, 1H), 7,55 - 7,65 (m, 3H), 7,88 - 7,89 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 8,73 (bs, 1H), 9,52 (bs, 1H); 7-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorida sa sledećom karakteristikom spektroskopskog signala u<1>H-NMR spektru: 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,87 - 1,90 (m, 1H), 1,97 - 2,09 (m, 1H), 3,04 - 3,10 (m, 2H), 3,37 - 3,39 (m, 3H), 3,63 - 3,66 (m, 1H), 4,14 - 4,18 (m, 2H), 4,46 - 4,48 (m, 1H), 5,00 - 5,15 (m, 1H), 7,07 -7,11 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 7,15 - 7,16 (d, J = 1,69 Hz, 1H), 7,34 - 7,36 (dd, J = 1,27, 8,7 Hz, 1H), 7,55 - 7,65 (m, 3H), 7,87 - 7,89 (d, J = 7,38 Hz, 2H), 8,56 (bs, 1H), 9,38 (bs, 1H); 7-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorida sa sledećom karakteristikom spektroskopskog signala u<1>H-NMR spektru: 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,89 - 1,90 (m, 1H), 1,99 - 2,02 (m, 1H), 3,07 - 3,16 (m, 2H), 3,39 - 3,40 (m, 3H), 3,64 - 3,66 (m, 1H), 4,13 - 4,19 (m, 2H), 4,46 - 4,48 (m, 1H), 5,13 - 5,15 (m, 1H), 7,09 - 7,11 (d, J = 8,91 Hz, 1H), 7,15 - 7,16 (d, J = 2,61 Hz, 1H), 7,34 - 7,36 (dd, J = 1,76, 8,75 Hz, 1H), 7,55 -7,65 (m, 3H), 7,87 - 7,89 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 8,53 (bs, 1H), 9,34 (bs, 1H); 7-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorida sa sledećom karakteristikom spektroskopskog signala u<1>H-NMR spektru: 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,81 - 1,84 (m, 1H), 2,27 - 2,34 (m, 1H), 3,12 - 3,15 (m, 1H), 3,37 - 3,52 (m, 5H), 4,10 - 4,16 (m, 2H), 4,31 - 4,37 (m, 1H), 5,05 - 5,17 (d, J = 47,8 Hz, 1H), 7,05 - 7,07 (d, J = 8,86 Hz, 1H), 7,17 7,17 (d, J = 1,99 Hz, 1H), 7,33 - 7,35 (dd, J = 1,87, 8,66 Hz, 1H), 7,56 - 7,63 (m, 3H), 7,87 - 7,89 (d, J = 7,38 Hz, 2H), 8,68 (bs, 1H), 9,66 (bs, 1H); 7-(3-fluorofenilsulfonil)-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorida sa sledećom karakteristikom spektroskopskog signala u 1H-NMR spektru: 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,90 - 2,01 (m, 2H), 3,05 - 3,15 (m, 3H), 3,34 - 3,39 (m, 2H), 3,64 - 3,67 (m, 1H), 4,12 - 4,19 (m, 2H), 4,45 - 4,49 (m, 1H), 4,94 - 5,13 (m, 1H), 7,08 - 7,10 (d, J = 8,90 Hz, 1H), 7,20 - 7,21 (d, J = 2,09 Hz, 1H), 7,37 - 7,40 (dd, J = 2,04, 8,75 Hz, 1H), 7,49 -7,51 (m, 1H), 7,61 - 7,65 (m, 1H), 7,71 - 7,75 (m, 2H), 9,09 (bs, 1H), 9,29 (bs, 1H); 7-(3-fluorofenilsulfonil)-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorida sa sledećom karakteristikom spektroskopskog signala u 1H-NMR spektru: 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,90 - 2,01 (m, 2H), 3,06 - 3,15 (m, 3H), 3,35 - 3,39 (m, 2H), 3,64 - 3,67 (m, 1H), 4,12 - 4,19 (m, 2H), 4,45 - 4,50 (m, 1H), 4,94 - 5,10 (m, 1H), 7,08 - 7,10 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,20 - 7,21 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,37 - 7,40 (dd, J = 2,02, 8,74 Hz, 1H), 7,46 -7,51 (m, 1H), 7,59 - 7,64 (m, 1H), 7,71 - 7,75 (m, 2H), 9,09 (bs, 1H), 9,29 (bs, 1H); 7-(3-fluorofenilsulfonil)-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorida sa sledećom karakteristikom spektroskopskog signala u 1H-NMR spektru: 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,81 - 1,84 (m, 1H), 2,17 - 2,31 (m, 1H), 3,12 - 3,15 (m, 1H), 3,31 - 3,36 (m, 2H), 3,46 - 3,57 (m, 3H), 4,11 - 4,17 (m, 2H), 4,29 - 4,40 (m, 1H), 5,50 - 5,17 (d, J = 47,68 Hz, 1H), 7,02 - 7,04 (d, J = 8,87 Hz, 1H), 7,22 - 7,22 (d, J = 1,69 Hz, 1H), 7,37 - 7,39 (dd, J = 1,52, 8,68 Hz, 1H), 7,47 - 7,51 (m, 1H), 7,60 - 7,65 (m, 1H), 7,72 - 7,76 (m, 2H), 8,45 - 8,68 (bs, 1H), 9,36 (bs, 1H); 7-(3-fluorofenilsulfonil)-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorida sa sledećom karakteristikom spektroskopskog signala u 1H-NMR spektru: 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,81 - 1,84 (m, 1H), 2,25 - 2,31 (m, 1H), 3,11 - 3,13 (m, 1H), 3,32 - 3,36 (m, 2H), 3,46 - 3,57 (m, 3H), 4,13 - 4,14 (m, 2H), 4,28 - 4,40 (m, 1H), 5,05 - 5,17 (d, J = 47,71 Hz, 1H), 7,01 - 7,03 (d, J = 8,74 Hz, 1H), 7,22 - 7,22 (d, J = 1,65 Hz, 1H), 7,37 - 7,39 (m, 1H), 7,47 - 7,51 (m, 1H), 7,59 - 7,65 (m, 1H), 7,72 - 7,76 (m, 2H), 8,66 (bs, 1H), 9,24 (bs, 1H); racemskog-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-7-(piridin-2-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorida; racemskog-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-7-(piridin-4-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorida; 7-fenilsulfonil-4-(3-fluoro-3-metilpiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorida (izomer koji se prvi eluira); 7-fenilsulfonil-4-(3-fluoro-3-metilpiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorida (izomer koji se drugi eluira); racemskog-6-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorida; 6-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4] oksazina sa retencionim vremenom (RT) od 5,2 min u metodu separacije hiralnom kolonskom hromatografijom: kolona ID: 250 x 4,6 mm, 5 μm; mobilna faza: 0,1% dietil amina u metanolu; protok: 1 mL/min; temp: 25°C; 6-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4] oksazina sa retencionim vremenom (RT) od 5,9 min u metodu separacije hiralnom kolonskom hromatografijom: kolona ID: 250 x 4,6 mm, 5 μm; mobilna faza: 0,1% dietil amina u metanolu; protok: 1 mL/min; temp: 25°C; 6-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4] oksazina sa retencionim vremenom (RT) od 8,1 min u metodu separacije hiralnom kolonskom hromatografijom: kolona ID: 250 x 4,6 mm, 5 μm; mobilna faza: 0,1% dietil amina u metanolu; protok: 1 mL/min; temp: 25°C; 6-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4] oksazina sa retencionim vremenom (RT) od 15,1 min u metodu separacije hiralnom kolonskom hromatografijom: kolona ID: 250 x 4,6 mm, 5 μm; mobilna faza: 0,1% dietil amina u metanolu; protok: 1 mL/min; temp: 25°C; 7-fenilsulfonil-4-[3-fluoro-1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il]-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazina sa sledećom karakteristikom spektroskopskog signala u<1>H-NMR spektru: 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,26 - 1,32 (d, J = 22,3 Hz, 3H), 1,76 - 1,79 (m, 1H), 2,17 - 2,26 (m, 1H), 3,05 - 3,10 (m, 1H), 3,32 - 3,49 (m, 5H), 4,08 - 4,20 (m, 2H), 4,29 - 4,39 (m, 1H), 7,12 - 7,15 (, 2H), 7,31 - 7,33 (dd, J = 1,53, 8,67 Hz, 1H), 7,54 - 7,64 (m, 3H), 7,87 - 7,89 (d, J = 7,44 Hz, 2H), 8,66 (bs, 1H), 9,53 (bs, 1H); i 7-fenilsulfonil-4-[3-fluoro-1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il]-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazina sa sledećom karakteristikom spektroskopskog signala u<1>H-NMR spektru: 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1,62 - 1,68 (m, 1H), 2,40 -2,44 (m, 2H), 2,78 - 2,86 (m, 2H), 3,16 - 3,18 (m, 1H), 3,30 - 3,33 (m, 1H), 3,45 -3,48 (m, 2H), 3,59 - 3,63 (m, 1H), 3,64 - 3,69 (m, 1H), 4,14 - 4,17 (m, 2H), 4,53 -4,57 (m, 1H), 4,65 - 4,69 (m, 1H), 4,82 - 4,94 (d, J = 49,35 Hz, 1H), 6,56 - 6,58 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,29 - 7,30 (m, 1H), 7,11 - 7,52 (m, 4H), 7,89 - 7,91 (d, J = 7,27 Hz, 2H); ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
5. 5. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 4 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljive ekscipijense.
6. 6. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 5, za upotrebu u terapiji kognitivnog poremećaja posredovanog 5-hidroksitriptaminskim 6 receptorom, pri čemu je pomenuti kognitivni poremećaj izabran iz grupe koja se sastoji od demencije kod Alchajmerove bolesti, demencije kod Parkinsonove bolesti, demencije kod Hantingtonove bolesti, demencije povezane sa Daunovim sindromom, demencije povezane sa Turetovim sindromom, demencije povezane sa postmenopauzom, frontotemporalne demencije, demencije Levijevih tela, vaskularne demencije, demencije kod HIV-a, demencije kod Krojcfeld-Jakobove bolesti, trajne demencije izazvane supstancama, demencije kod Pikove bolesti, demencije kod šizofrenije, demencije kod opštih medicinskih stanja i senilne demencije.
7. 7. Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od zahteva 1 do 4, za upotrebu u terapiji kognitivnih poremećaja iz grupe koja se sastoji od demencije kod Alchajmerove bolesti, demencije kod Parkinsonove bolesti, demencije kod Hantingtonove bolesti, demencije povezane sa Daunovim sindromom, demencije povezane sa Turetovim sindromom, demencije povezane sa postmenopauzom, frontotemporalne demencije, demencije Levijevih tela, vaskularne demencije, demencije kod HIV-a, demencije kod Krojcfeld-Jakobove bolesti, trajne demencije izazvane supstancama, demencije kod Pikove bolesti, demencije kod šizofrenije, demencije kod opštih medicinskih stanja i senilne demencije.
8. 8. Upotreba jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli prema bilo kom od zahteva 1 do 4 u proizvodnji leka za terapiju kognitivnih poremećaja izabranih iz grupe koja se sastoji od demencije kod Alchajmerove bolesti, demencije kod Parkinsonove bolesti, demencije kod Hantingtonove bolesti, demencije povezane sa Daunovim sindromom, demencije povezane sa Turetovim sindromom, demencije povezane sa postmenopauzom, frontotemporalne demencije, demencije Levijevih tela, vaskularne demencije, demencije kod HIV-a, demencije kod Krojcfeld-Jakobove bolesti, trajne demencije izazvane supstancama, demencije kod Pikove bolesti, demencije kod šizofrenije, demencije kod opštih medicinskih stanja i senilne demencije.
9. 9. Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od zahteva 1 do 4, za upotrebu u antagonizmu 5-hidroksitriptaminskog 6 receptora.
10. 10. Kombinacija koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prema bilo kom od zahteva 1 do 4 i inhibitor acetilholinesteraze, za upotrebu u terapiji kognitivnih poremećaja.
11. 11. Kombinacija koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prema bilo kom od zahteva 1 do 4, inhibitor acetilholinesteraze i antagonist NMDA receptora, za upotrebu u terapiji kognitivnih poremećaja.
12. 12. Kombinacija za upotrebu prema zahtevu 10 i zahtevu 11, pri čemu je inhibitor acetilholinesteraze izabran između galantamina, rivastigmina, donepezila i takrina ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
13. 13. Kombinacija za upotrebu prema zahtevu 11, pri čemu je antagonist NMDA receptora izabran između memantina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
14. 14. Kombinacija za upotrebu prema zahtevu 10 i zahtevu 11, pri čemu je kognitivni poremećaj izabran iz grupe koja se sastoji od demencije kod Alchajmerove bolesti, demencije kod Parkinsonove bolesti, demencije kod Hantingtonove bolesti, demencije povezane sa Daunovim sindromom, demencije povezane sa Turetovim sindromom, demencije povezane sa postmenopauzom, frontotemporalne demencije, demencije Levijevih tela, vaskularne demencije, demencije kod HIV-a, demencije kod Krojcfeld-Jakobove bolesti, trajne demencije izazvane supstancama, demencije kod Pikove bolesti, demencije kod šizofrenije, demencije kod opštih medicinskih stanja i senilne demencije.