KR20200022517A - 순수한 5-ht6 수용체 길항제로서의 플루오로피페리딘 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 5-HT6 수용체 길항제로서의 하기 화학식 (I)의 플루오로피페리딘 화합물, 이의 입체이성질체, 동위원소 형태 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 플루오로피페리딘 화합물, 이의 입체이성질체, 동위원소 형태 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법, 약학적 조성물, 조합물 및 용도를 개시한다.
Figure pct00040

상기 화학식 (I)에서,
R1은 페닐 또는 피리딜을 나타내며; 여기서 페닐 또는 피리딜은 할로겐, (C1-6)-알킬 또는 할로(C1-6)-알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
R2는 수소 또는 (C1-6)-알킬을 나타내고;
R3은 수소 또는 (C1-6)-알킬을 나타내거나; 또는 R2 및 R3은 함께 조합하여 (C3-6)-시클로알킬을 형성할 수 있고;
R4는 수소, (C1-6)-알킬 또는 할로(C1-6)-알킬을 나타내고;
R5는 수소, (C1-6)-알킬, 할로(C1-6)-알킬 또는 -(CH2)0-3-(C3-6)-시클로알킬을 나타낸다.
상기 화합물은 5-히드록시트립타민 6 수용체에 의해 매개되는 인지 장애의 치료에 사용될 수 있으며, 상기 인지 장애는 알츠하이머병에서의 치매, 파킨슨병에서의 치매, 헌팅턴병에서의 치매, 다운 증후군과 연관된 치매, 투렛 증후군과 연관된 치매, 폐경기와 연관된 치매, 전두측두엽 치매, 루이체 치매, 혈관 치매, HIV에서의 치매, 크로이츠펠트-야콥병에서의 치매, 물질 유도 지속성 치매, 피크병에서의 치매, 정신분열병에서의 치매, 일반 의학적 병태에서의 치매 및 노인성 치매로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

Description

순수한 5-HT6 수용체 길항제로서의 플루오로피페리딘 화합물
본 발명은 5-히드록시트립타민 6 수용체 (5-HT6R) 길항제로서의 플루오로피페리딘 화합물, 이의 입체이성질체, 동위원소 형태 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 특히, 본 발명은, 플루오로피페리딘 화합물, 이의 입체이성질체, 동위원소 형태 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법, 약학적 조성물, 조합물 및 용도를 개시한다.
신경 전달 물질 5-히드록시트립타민 (5-HT) 또는 세로토닌에서의 교란은 다양한 중추신경계 장애, 예컨대 불안증, 우울증, 신경변성 장애, 인지 장애 또는 조화운동불능 장애(motor incoordination disorder)의 원인이 되었다. 세로토닌은 중추신경계 및 말초신경계 (CNS & PNS)에 국부화되어 있으며, 다수의 생물학적 과정에서 필수적인 역할을 하는 것으로 공지되어 있다. 이것의 상향 조절 또는 하향 조절은 인지 장애, 정신의학적 장애, 조화운동불능, 섭식 행동 장애(feeding behavioral disorder), 성장애(sexual disorder), 신경내분비 조절 장애 등을 포함하는 병태에 관여한다. 5-HT 수용체 아형은 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6, 5-HT7 및 이소형(isoform), 예컨대 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT4A, 5-HT4B, 5-HT4D 및 5-HT4E를 포함한다.
5-히드록시트립타민 6 수용체 (5-HT6R) 아형은 1993년에 처음 확인되었고, 이는 GPCR 패밀리의 구성원이다. 5-HT6R은 뇌, 특히 인지와 연관된 해마 및 전두엽에서 거의 전적으로 발현된다 (Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320-327). 5-HT6R의 활성화는 통상적으로 콜린성 기능(cholinergic function)을 억제하는 (British Journal of Pharmacology, 1999, 126, 1537-1542) 반면, 상기 수용체의 차단은 인지 기능을 개선한다.
최근의 연구는 여러 시험용 화합물에 의한 이 수용체의 길항작용이 동물 모델에서 학습 및 기억을 개선하였음을 나타냈다 (CNS & Neurological Disorders - Drug Targets, 2004, 3, 59-79). 따라서, 5-HT6 수용체의 길항작용은 잠재적으로 다양한 인지 장애에 대한 효과적인 치료를 제공할 수 있다.
US7378415 특허는 특정 CNS 장애의 치료를 위한, 5-HT6 및 5-HT2A 수용체 친화도를 갖는 하기 나타낸 바와 같은 벤족사진 및 퀴녹살린 화합물을 개시하였다.
Figure pct00001
5-HT6R 길항제이며, 또한 5-HT2A 수용체에 대한 친화도를 나타낸 임상 후보물질 이달로피르딘(Idalopirdine) (Lu AE58054) 및 세르라피르딘(Cerlapirdine) (SAM-531)은 임상 시험으로부터 중단되었다.
따라서, 본 발명의 목적은, 5-HT2A 수용체에 대한 최소의 친화도를 갖거나 또는 친화도를 갖지 않으며, 강력한 5-HT6 수용체 친화도를 갖는 화합물을 제공하고, 또한 양호한 안전성 프로파일을 갖는 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명은, 5-HT2A 수용체에 대한 최소의 친화도를 갖거나 또는 친화도를 갖지 않으며 5-HT6 수용체에 대해 매우 선택적인 플루오로피페리딘 화합물을 제공한다. 당업계의 통상의 기술자는 플루오로피페리딘 유도체의 특정 위치에 특정 기 (플루오로)를 도입하는 것이 5-HT2A 수용체를 능가하는 선택성의 개선을 낳을 것이며, 보다 양호한 안전성 프로파일을 가질 것이라는 것을 생각하지 못했었을 것이다. 이러한 관찰은 매우 놀랍고, 예상하지 못한 것이었다.
제1 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 플루오로피페리딘 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 동위원소 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은 페닐 또는 피리딜을 나타내며; 여기서 페닐 또는 피리딜은 할로겐, (C1-6)-알킬 또는 할로(C1-6)-알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로(optionally) 치환되고;
R2는 수소 또는 (C1-6)-알킬을 나타내고;
R3은 수소 또는 (C1-6)-알킬을 나타내거나; 또는 R2 및 R3은 함께 조합하여 (C3-6)-시클로알킬을 형성할 수 있고;
R4는 수소, (C1-6)-알킬 또는 할로(C1-6)-알킬을 나타내고;
R5는 수소, (C1-6)-알킬, 할로(C1-6)-알킬 또는 -(CH2)0-3-(C3-6)-시클로알킬을 나타낸다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 동위원소 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 치료 유효량의 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 동위원소 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 인지 장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적 염, 아세틸콜린에스테라아제 억제제 및 NMDA 수용체 길항제의 조합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 인지 장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적 염 및 아세틸콜린에스테라아제 억제제의 조합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 인지 장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적 염 및 NMDA 수용체 길항제의 조합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 5-HT6 수용체 길항제로서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 동위원소 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 인지 장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 동위원소 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 동위원소 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 인지 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 인지 장애의 치료용 의약 제조를 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 동위원소 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
도 1은 수컷 위스타 래트(Wistar rats)의 복측 해마(ventral hippocampus)에서의 세포외 수준의 아세틸콜린에 대한, 실시예 1 및 도네페질(donepezil) 조합물의 효과를 나타낸다.
도 2는 수컷 위스타 래트의 복측 해마에서의 세포외 수준의 아세틸콜린에 대한, 실시예 1, 도네페질 및 메만틴(memantine) 조합물의 효과를 나타낸다.
발명의 상세한 설명
달리 나타내지 않는 한, 명세서 및 청구범위에 사용된 하기 용어는 하기 주어진 의미를 갖는다:
본원에 사용된 용어 "(C1-6)-알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 분지쇄 또는 직쇄 지방족 탄화수소를 지칭한다. (C1-6)-알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오린, 클로린, 브로민 또는 아이오딘을 지칭한다. 바람직하게는, 할로겐은 플루오린, 클로린 또는 브로민이다. 보다 바람직하게는 할로겐은 플루오린이다.
본원에 사용된 용어 "할로(C1-6)-알킬"은, 동일하거나 또는 상이한 탄소 원자의 1개 이상의 수소가 동일하거나 또는 상이한 할로겐으로 치환된 (C1-6)-알킬을 지칭한다. 할로(C1-6)-알킬의 예는 플루오로메틸, 클로로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로에틸, 클로로플루오로에틸 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "(C3-6)-시클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 모노시클릭 탄화수소 고리를 지칭한다. (C3-6)-시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
어구 "치료 유효량"은, (i) 특정한 질환, 병태 또는 장애를 치료하고, (ii) 특정한 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 제거하고, (iii) 특정한 질환, 병태 또는 장애의 증상을 약화시키고, (iv) 본원에 기술된 특정한 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 개시를 지연시키는 본 발명의 화합물의 양으로서 정의된다.
본원에 사용된 용어 "동위원소 형태"는, 화학식 (I)의 화합물의 1개 이상의 원자가 이들의 각각의 동위원소에 의해 치환된 화학식 (I)의 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 2H (중수소) 및 3H (삼중수소)를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "입체이성질체"는, 공간에서의 이들의 원자의 배열이 상이한 화학식 (I)의 화합물의 이성질체를 지칭한다. 본원에 개시된 화합물은 단일 입체이성질체, 라세미체 및/또는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 단일 입체이성질체, 라세미체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 활성 화합물, 즉 화학식 (I)의 화합물의 염을 지칭하며, 본원에 기술된 화합물 상에서 발견되는 특정한 치환기에 따라 적절한 산 또는 산 유도체와의 반응에 의해 제조된다.
본원에 사용된 용어 "인지 장애"는 주로 학습, 기억, 지각, 문제 해결에 영향을 미치는 정신 건강 장애의 군을 지칭하며, 기억상실증, 치매 및 섬망을 포함한다. 인지 장애는 특발성일 수 있거나 또는 질환, 장애, 질병 또는 독성으로 인한 결과일 수 있다. 바람직하게는, 여기서 언급된 인지 장애는 치매이다. 치매의 예는 알츠하이머병(Alzheimer's disease)에서의 치매, 파킨슨병(Parkinson's disease)에서의 치매, 헌팅턴병(Huntington's disease)에서의 치매, 다운 증후군(Down syndrome)과 연관된 치매, 투렛 증후군(Tourette's syndrome)과 연관된 치매, 폐경기와 연관된 치매, 전두측두엽 치매(frontotemporal dementia), 루이체 치매(Lewy body dementia), 혈관 치매(Vascular dementia), HIV에서의 치매, 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease)에서의 치매, 물질 유도 지속성 치매(substance-induced persisting dementia), 피크병(Pick's disease)에서의 치매, 정신분열병(schizophrenia)에서의 치매, 일반 의학적 병태에서의 치매 및 노인성 치매(senile dementia)를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
구현예
본 발명은 어떠한 제한 없이 화학식 (I)의 화합물에 의해 기술된 모든 화합물을 포함하나, 본 발명의 바람직한 측면 및 요소는 하기 구현예의 형태로 본원에서 논의된다.
제2 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 동위원소 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00003
상기 식에서,
R1은 페닐 또는 피리딜을 나타내며; 여기서 페닐 또는 피리딜은 할로겐, (C1-6)-알킬 또는 할로(C1-6)-알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
R2는 수소 또는 (C1-6)-알킬을 나타내고;
R3은 수소 또는 (C1-6)-알킬을 나타내거나; 또는 R2 및 R3은 함께 조합하여 (C3-6)-시클로알킬을 형성할 수 있고;
R4는 수소, (C1-6)-알킬 또는 할로(C1-6)-알킬을 나타내고;
R5는 수소, (C1-6)-알킬, 할로(C1-6)-알킬 또는 -(CH2)0-3-(C3-6)-시클로알킬을 나타낸다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물로부터 유도된, 하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 동위원소 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00004
상기 식에서,
R1은 페닐 또는 피리딜을 나타내며; 여기서 페닐 또는 피리딜은 할로겐, (C1-6)-알킬 또는 할로(C1-6)-알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
R2는 수소 또는 (C1-6)-알킬을 나타내고;
R3은 수소 또는 (C1-6)-알킬을 나타내거나; 또는 R2 및 R3은 함께 조합하여 (C3-6)-시클로알킬을 형성할 수 있고;
R4는 수소, (C1-6)-알킬 또는 할로(C1-6)-알킬을 나타내고;
R5는 수소, (C1-6)-알킬, 할로(C1-6)-알킬 또는 -(CH2)0-3-(C3-6)시클로알킬을 나타낸다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물로부터 유도된, 하기 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 동위원소 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00005
상기 식에서,
R1은 페닐 또는 피리딜을 나타내며; 여기서 페닐 또는 피리딜은 할로겐, (C1-6)-알킬 또는 할로(C1-6)-알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
R2는 수소 또는 (C1-6)-알킬을 나타내고;
R3은 수소 또는 (C1-6)-알킬을 나타내거나; 또는 R2 및 R3은 함께 조합하여 (C3-6)-시클로알킬을 형성할 수 있고;
R4는 수소, (C1-6)-알킬 또는 할로(C1-6)-알킬을 나타내고;
R5는 수소, (C1-6)-알킬, 할로(C1-6)-알킬 또는 -(CH2)0-3-(C3-6)-시클로알킬을 나타낸다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, R1이 할로겐, (C1-6)-알킬 또는 할로(C1-6)-알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 동위원소 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, R1이 할로겐, (C1-6)-알킬 또는 할로(C1-6)-알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 피리딜을 나타내는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 동위원소 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, R1이 페닐을 나타내는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 동위원소 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 동위원소 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00006
상기 식에서,
R1은, 할로겐, (C1-6)-알킬 또는 할로(C1-6)-알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
R3은 수소를 나타내고;
R4는 수소 또는 (C1-6)-알킬을 나타내고;
R5는 수소를 나타낸다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된다:
7-페닐술포닐-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
7-(3-플루오로페닐술포닐)-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4] 옥사진;
4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-7-(피리딘-2-술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-7-(피리딘-4-술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
7-페닐술포닐-4-(3-플루오로-3-메틸피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4] 옥사진;
6-페닐술포닐-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진; 및
7-페닐술포닐-4-[3-플루오로-1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 하기 또는 이의 입체이성질체 또는 동위원소 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된다:
라세미-7-페닐술포닐-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
7-페닐술포닐-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 (피크 I);
7-페닐술포닐-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 (피크 II);
7-페닐술포닐-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 (피크 III);
7-페닐술포닐-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 (피크 IV);
7-페닐술포닐-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 히드로클로라이드 (피크 I);
7-페닐술포닐-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 히드로클로라이드 (피크 II);
7-페닐술포닐-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 히드로클로라이드 (피크 III);
7-페닐술포닐-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 히드로클로라이드 (피크 IV);
라세미-7-(3-플루오로페닐술포닐)-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
7-(3-플루오로페닐술포닐)-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 (피크 I);
7-(3-플루오로페닐술포닐)-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 (피크 II);
7-(3-플루오로페닐술포닐)-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 (피크 III);
7-(3-플루오로페닐술포닐)-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 (피크 IV);
7-(3-플루오로페닐술포닐)-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 히드로클로라이드 (피크 I);
7-(3-플루오로페닐술포닐)-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 히드로클로라이드 (피크 II);
7-(3-플루오로페닐술포닐)-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 히드로클로라이드 (피크 III);
7-(3-플루오로페닐술포닐)-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 히드로클로라이드 (피크 IV);
라세미-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-7-(피리딘-2-술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
라세미-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-7-(피리딘-2-술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 히드로클로라이드;
라세미-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-7-(피리딘-4-술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
라세미-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-7-(피리딘-4-술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 히드로클로라이드;
라세미-7-페닐술포닐-4-(3-플루오로-3-메틸피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
7-페닐술포닐-4-(3-플루오로-3-메틸피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 히드로클로라이드 (제1 용리 이성질체);
7-페닐술포닐-4-(3-플루오로-3-메틸피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 히드로클로라이드 (제2 용리 이성질체);
라세미-6-페닐술포닐-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
라세미-6-페닐술포닐-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 히드로클로라이드;
6-페닐술포닐-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4] 옥사진 (피크 I);
6-페닐술포닐-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4] 옥사진 (피크 II);
6-페닐술포닐-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4] 옥사진 (피크 III);
6-페닐술포닐-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4] 옥사진 (피크 IV);
7-페닐술포닐-4-[3-플루오로-1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 (피크 III);
7-페닐술포닐-4-[3-플루오로-1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 (피크 IV).
또 다른 구현예에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 하기 또는 이의 입체이성질체 또는 동위원소 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된다:
7-페닐술포닐-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 히드로클로라이드 (피크 III);
7-페닐술포닐-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 히드로클로라이드 (피크 I);
7-페닐술포닐-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 히드로클로라이드 (피크 II);
7-페닐술포닐-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 히드로클로라이드 (피크 IV);
7-(3-플루오로페닐술포닐)-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 히드로클로라이드 (피크 I);
7-(3-플루오로페닐술포닐)-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 히드로클로라이드 (피크 II);
7-(3-플루오로페닐술포닐)-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 히드로클로라이드 (피크 III);
7-(3-플루오로페닐술포닐)-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 히드로클로라이드 (피크 IV);
라세미-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-7-(피리딘-2-술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 히드로클로라이드;
라세미-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-7-(피리딘-4-술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 히드로클로라이드;
7-페닐술포닐-4-(3-플루오로-3-메틸피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 히드로클로라이드 (제1 용리 이성질체);
7-페닐술포닐-4-(3-플루오로-3-메틸피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 히드로클로라이드 (제2 용리 이성질체);
라세미-6-페닐술포닐-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 히드로클로라이드;
6-페닐술포닐-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4] 옥사진 (피크 I);
6-페닐술포닐-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4] 옥사진 (피크 II);
6-페닐술포닐-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4] 옥사진 (피크 III);
6-페닐술포닐-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4] 옥사진 (피크 IV);
7-페닐술포닐-4-[3-플루오로-1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 (피크 III); 및
7-페닐술포닐-4-[3-플루오로-1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 (피크 IV).
실험적인 절차:
하기 반응식-1은 R1, R2, R3, R4 및 R5가 제1 측면에 정의된 바와 같은 화학식 (1)의 화합물의 제조를 위한 일반적인 방법을 나타낸다.
<반응식-1>
Figure pct00007
단계-1: 화학식 (2)의 화합물의 제조
화학식 (1)의 화합물을 2 내지 4시간 동안 25 내지 30℃ 범위의 온도에서 디메틸술폭시드 (DMSO), 디클로로메탄 (DCM), 테트라히드로푸란 (THF), 아세토니트릴 (ACN) 및 디메틸포름아미드 (DMF)로부터 선택된 용매 중에서 암모늄 카보네이트, 세슘 카보네이트, 포타슘 카보네이트 및 소듐 카보네이트로부터 선택된 염기의 존재 하에 화합물 R1SH (여기서, R1은 제1 측면에서 정의된 바와 같음)와 반응시켜 화학식 (2)의 화합물을 수득한다.
단계-2: 화학식 (3)의 화합물의 제조
단계-1에서 수득한 화학식 (2)의 화합물을 22 내지 26시간 동안 25 내지 30℃ 범위의 온도에서 DCM, 클로로포름 (CHCl3), 톨루엔으로부터 선택된 용매 중에서 산화제, 예컨대 메타-클로로퍼옥시벤조산 (mCPBA) 또는 옥손과 반응시켜 화학식 (3)의 화합물을 수득한다.
단계-3: 화학식 (4)의 화합물의 제조
단계-2에서 수득한 화학식 (3)의 화합물에서의 니트로 기를, 2 내지 6시간 동안 환류 조건으로 실온 하에 용매의 혼합물, 예컨대 THF:에탄올:물의 존재 하에 Fe/NH4Cl, 아연/아세트산 또는 NaBH4/NiCl을 사용하여 환원시켜 화학식 (4)의 화합물을 수득한다.
단계-4: 화학식 (6)의 화합물의 제조
단계-3에서 수득한 화학식 (4)의 화합물을, 22 내지 26시간 동안 25 내지 30℃ 범위의 온도에서 DCM, 디클로로에탄 (EDC), CHCl3, 메탄올, 아세트산 및 톨루엔으로부터 선택된 용매 중에서 환원제, 예컨대 소듐 트리아세톡시보로히드라이드, 소듐 시아노보로히드라이드, 소듐 보로히드라이드를 사용하는 환원성 아미노화 조건 하에 하기 화학식 (5)의 화합물과 반응시켜 화학식 (6)의 화합물을 수득한다:
Figure pct00008
단계-5: 화학식 (7)의 화합물의 제조
단계-4에서 수득한 화학식 (6)의 화합물을, 4 내지 8시간 동안 환류 조건으로 실온 하에 DCM, THF, ACN 및 DMF로부터 선택된 용매 중에서 아이오딘화제, 예컨대 소듐 아이오딘 및 테트라부틸암모늄 아이오딘, 및 염기, 예컨대 포타슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 세슘 카보네이트의 존재 하에 하기 화학식 (A)의 화합물과 반응시켜 화학식 (7)의 화합물을 수득한다.
Figure pct00009
단계-6: 화학식 (8)의 화합물의 제조
단계-5에서 수득한 화학식 (7)의 화합물을, 2 내지 6시간 동안 25 내지 30℃ 범위의 온도에서 THF, ACN 및 DMF로부터 선택된 용매 중에서 소듐 아이오딘 또는 테트라-부틸 암모늄 아이오딘 및 포타슘 카보네이트, 세슘 카보네이트, 소듐 히드라이드 또는 소듐 tert-부톡시드를 사용하여 고리화시켜 화학식 (8)의 화합물을 수득한다.
단계-7: 화학식 (I) (상기 식에서, R 5 는 수소임)의 화합물의 제조
단계-6에서 수득한 화학식 (8)의 화합물을, 2 내지 6시간 동안 환류 조건으로 실온 하에 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 1,4-디옥산, 및 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 트리플루오로아세트산을 사용하여 tert-부틸옥시카보닐 기 제거에 가하여, 화학식 (I) (상기 식에서, R5는 수소임)의 화합물을 수득한다.
단계-8: 화학식 (I) (상기 식에서, R 5 는 (C 1-6 )-알킬, 할로(C 1-6 )-알킬 또는 -(CH 2 ) 0-3 -(C 3-6 )-시클로알킬임)의 화합물의 제조
단계-7에서 수득한 화학식 (I)의 화합물을 포름알데히드/포름산 혼합물, 알데히드, 케톤, 알킬 할라이드 또는 시클로알킬 할라이드를 사용하여 선택적으로 알킬화시켜 화학식 (I) (상기 식에서, R5는 (C1-6)-알킬, 할로(C1-6)-알킬 또는 -(CH2)0-3-(C3-6)-시클로알킬임)의 화합물을 수득한다.
거울상이성질체의 분리
화학식 (8)의 화합물, 화학식 (I)의 화합물의 부분입체이성질체를 키랄 칼럼 크로마토그래피(chiral column chromatography) 분리를 사용하여 분리하여, 순수한 거울상이성질체 형태를 수득한다.
화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 제조
화학식 (I)의 화합물은 선택적으로, 적절한 산 또는 산 유도체와의 반응에 의해 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다. 적합한 약학적으로 허용가능한 염은 당업계의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 상기 염은 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 과염소산 및 인산, 또는 유기산, 예를 들어 옥살산, 숙신산, 말레산, 아세트산, 푸마르산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 벤조산, 톨루엔산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산 또는 나프탈렌술폰산을 사용하여 형성된다.
하기 반응식-2는 화학식 (3a)의 화합물의 제조를 위한 방법을 나타낸다.
<반응식-2>
Figure pct00010
화학식 (1a)의 화합물을 8 내지 16시간 동안 130 내지 150℃ 범위의 온도에서 알루미늄 클로라이드의 존재 하에 R1SO2Cl과 반응시켜 화학식 (3a)의 화합물을 수득한다. 화학식 (3a)의 화합물은 또한 단계-3으로부터 출발하여 반응식-1에서의 방법을 따라 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 입체이성질체의 제조
화학식 (I)의 화합물의 입체이성질체는 하기 제시된 하나 이상의 종래 방법에 의해 제조될 수 있다:
a. 1종 이상의 시약이 이들의 광학 활성 형태로 사용될 수 있다.
b. 광학적으로 순수한 촉매, 또는 금속 촉매와 함께 키랄 리간드가 환원 과정에 이용될 수 있다. 금속 촉매는 로듐, 루테늄, 인듐 등일 수 있다. 키랄 리간드는 바람직하게는 키랄 포스핀일 수 있다.
c. 입체이성질체의 혼합물은 키랄 산 또는 키랄 아민 또는 키랄 아미노 알콜 또는 키랄 아미노 산을 사용하여 부분입체이성질체 염을 형성하는 것과 같은 종래 방법에 의해 분해될 수 있다. 이어서, 부분입체이성질체의 생성 혼합물은 분별 결정, 크로마토그래피 등 (이에 이어서, 분해된 물질 / 염으로부터 광학 활성 생성물을 단리하는 추가적인 단계가 후속됨)과 같은 방법에 의해 분리될 수 있다.
d. 입체이성질체의 혼합물은 미생물학적 분해(microbial resolution), 키랄 산 또는 키랄 염기를 사용하여 형성된 부분입체이성질체 염을 분해하는 것과 같은 종래 방법에 의해 분해될 수 있다. 이용될 수 있는 키랄 산은 타르타르산, 만델산, 락트산, 캄포술폰산, 키랄 아미노 산 등일 수 있다. 이용될 수 있는 키랄 염기는 신코나 알칼로이드, 브루신 또는 염기성 아미노 산, 예컨대 라이신, 아르기닌 등일 수 있다.
또 다른 구현예에서, 적합한 약학적으로 허용가능한 염은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 옥살레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 말레에이트 및 숙시네이트를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물은 5-히드록시트립타민 6 수용체 (5-HT6R) 길항제이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 동위원소 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 인지 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 동위원소 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 알츠하이머병에서의 치매, 파킨슨병에서의 치매, 헌팅턴병에서의 치매, 다운 증후군과 연관된 치매, 투렛 증후군과 연관된 치매, 폐경기와 연관된 치매, 전두측두엽 치매, 루이체 치매, 혈관 치매, HIV에서의 치매, 크로이츠펠트-야콥병에서의 치매, 물질 유도 지속성 치매, 피크병에서의 치매, 정신분열병에서의 치매, 일반 의학적 병태에서의 치매 및 노인성 치매를 포함하는 인지 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 인지 장애로부터 선택된 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 동위원소 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 인지 장애의 치료용 의약 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 동위원소 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 인지 장애의 치료용 의약 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 동위원소 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 인지 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적 염, 아세틸콜린에스테라아제 억제제 및 NMDA 수용체 길항제의 조합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 인지 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적 염 및 아세틸콜린에스테라아제 억제제의 조합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 인지 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적 염 및 NMDA 수용체 길항제의 조합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 아세틸콜린에스테라아제 억제제가 갈란타민(galantamine), 리바스티그민(rivastigmine), 도네페질 및 타크린(tacrine) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 조합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 조합물 중 아세틸콜린에스테라아제 억제제가 도네페질 히드로클로라이드인 조합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 조합물 중 NMDA 수용체 길항제가 메만틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 조합물에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 조합물 중 NMDA 수용체 길항제가 메만틴 히드로클로라이드인 조합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 약학적 조성물에 관한 것이다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 치료에 사용하기 위해, 이들은 보통 표준 제약 약무(standard pharmaceutical practice)에 따라 약학적 조성물로 제제화될 것이다.
본 발명의 약학적 조성물은 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 사용하여 종래 방식으로 제제화될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 부형제는 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 활택제, 중합체, 코팅제, 용매, 공용매, 보존제, 습윤제, 증점제, 거품형성방지제, 감미제, 풍미제, 항산화제, 착색제, 가용화제, 가소제, 분산제 등이다. 부형제는 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 락토오스, 전호화분 녹말, 소듐 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 포비돈, 크로스포비돈, 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 활석, 콜로이드 이산화규소, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 아연 스테아레이트, 스테아르산 또는 수소화 식물성 오일, 검 아라비카(gum Arabica), 마그네시아, 글루코스, 지방, 왁스, 천연 또는 경화 오일, 물, 생리학적 소듐 클로라이드 용액 또는 알콜, 예를 들어 에탄올, 프로판올 또는 글리세롤, 당액, 예컨대 글루코스 용액 또는 만니톨 용액 등 또는 다양한 부형제의 혼합물로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 활성 화합물은 알약, 정제, 코팅 정제, 캡슐, 분말, 과립, 펠릿, 패치(patches), 임플란트(implants), 필름(films), 액체, 반고체, 젤, 에어로졸, 유화액, 엘릭시르제(elixirs) 등의 형태로 제제화될 수 있다. 이러한 약학적 조성물 및 상기 약학적 조성물의 제조 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 약학적 조성물은 1 내지 90 중량%, 5 내지 75 중량% 및 10 내지 60 중량%의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유한다. 약학적 조성물(들) 중 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 약 1 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 5 mg 내지 약 400 mg, 또는 약 5 mg 내지 약 250 mg, 또는 약 7 mg 내지 약 150 mg의 범위, 또는 1 mg 내지 500 mg의 보다 넓은 범위 내에 속하는 임의의 범위일 수 있다.
활성 화합물의 용량은 환자의 연령 및 체중, 치료하고자 하는 질환의 특성 및 중증도 및 이러한 다른 요인과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 약리적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염에 관한 임의의 언급은 상기 언급된 요인을 참조한다.
약어:
하기 약어가 본원에 사용된다:
5-HT : 5-히드록시트립타민
5-HT6 : 5-히드록시트립타민 6
5-HT2A : 5-히드록시트립타민 2A
ACN : 아세토니트릴
AlCl3 : 알루미늄 클로라이드
AUC : 곡선 하 면적
Cmax : 최대 농도
CSF : 뇌척수액
CHCl3 : 클로로포름
CDCl3 : 중수소화된 클로로포름
Cs2CO3 : 세슘 카보네이트
CD3OD : 중수소화된 메탄올
DCM : 디클로로메탄
DEA : 디에틸아민
DMF : N,N-디메틸포름아미드
DMSO : 디메틸 술폭시드
EDC : 에틸렌 디클로라이드
EDTA : 에틸렌디아민테트라아세트산
Fe : 철
g : 그램
H2O : 물
HCl : 염산
IPA : 이소프로필 알콜
Kb : 결합 상수(Binding constant)
Ki : 억제 상수(Inhibitory constant)
LC-MS/MS : 액체 크로마토그래피-질량 분석법/질량 분석법
MeOH : 메탄올
NaBH4 : 소듐 보로히드라이드
NaI : 소듐 아이오다이드
NaIO4 : 소듐 퍼리오데이트
NaHCO3 : 소듐 비카보네이트
NiCl : 니켈 클로라이드
Na2SO4 : 소듐 술페이트
NaBH(OAc)3 : 소듐 트리아세톡시보로히드라이드
NH3 : 암모니아
NMDA : N -메틸-D-아스파르테이트
p.o. : 경구
RT : 체류 시간
ROA : 투여의 경로
THF : 테트라히드로푸란
m-CPBA : 메타-클로로 과산화벤조산
NaBH(OAc)3 : 소듐 트리아세톡시보로히드라이드
h : 시간 (들)
i.v. : 정맥내
NOAEL : 무독성량(No Observed Adverse Effect Level)
ng : 나노그램
mg : 밀리그램
s.c. : 피하
T1/2 : 반감기 시간
실시예
본 발명의 화합물을 적절한 물질 및 조건을 사용하여 하기 실험적인 절차에 따라 제조하였다. 하기 실시예는 오직 예시에 의해 제공되며, 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
중간체 1: 2-니트로-5-(페닐술파닐) 페놀
Figure pct00011
Cs2CO3 (78 g, 0.24 mole)을 25 내지 35℃에서 DMF (600 mL) 중 5-플루오로-2-니트로페놀 (31.4 g, 0.2 mole) 및 티오페놀 (24.2 g, 0.22 mole)의 교반 용액에 나누어 첨가하였다. 생성되는 덩어리(mass)를 실온에서 1시간 동안 교반하고, 차가운 물 (1000 mL)에 부었고, 이 동안 고체가 침전되었다. 이들 고체를 여과하고, CHCl3 (1000 mL) 중에 용해시켰다. 유기 층을 염수 (250 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축하여 조생성물 덩어리(crude mass)를 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트:n-헥산 (30:70)을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-니트로-5-(페닐술파닐)페놀을 수득하였다.
수율: 47.2 g (95%); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 6.67 - 6.68 (m, 2H), 7.47 - 7.52 (m, 3H), 7.55 - 7.58 (m, 2H), 7.93 - 7.95 (d, J = 9.52 Hz, 1H), 10.7 (s, 1H); 질량 (m/z): 247.9 (M+H)+.
중간체 2: 5-(페닐술포닐)-2-니트로페놀
Figure pct00012
m-CPBA (82.4 g, 0.47 mole)를 실온에서 DCM (1000 mL) 중 2-니트로-5-(페닐술파닐) 페놀 (47 g, 0.19 mole)의 교반 용액에 나누어 첨가하였다 (발열성, 용매의 온화한 환류). 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 추가로 교반하고, 물 (500 mL)에 부었다. 유기 층을 분리하고, 10% NaHCO3 수용액 (250 mL x 2), 염수 (250 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축하여 5-페닐술포닐-2-니트로페놀을 수득하였다.
수율: 52.2 g (~100%); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7.49 - 7.52 (dd, J = 1.52, 8.76 Hz, 1H), 7.55 - 7.58 (m, 2H), 7.63 - 7.67 (m, 1H), 7.76 - 7.76 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 7.96 - 7.98 (d, J = 7.48 Hz, 2H), 8.22 - 8.24 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 10.58 (s, 1H); 질량 (m/z): 278.2 (M-H)+.
중간체 3: 2-아미노-5-(페닐술포닐) 페놀
Figure pct00013
H2O, 에탄올 (D.S) 및 THF (1000 mL:250 mL:250 mL) 중 5-(페닐술포닐)-2-니트로페놀 (52 g, 0.18 mole), Fe (41 g, 0.74 mole) 및 NH4Cl (49.8 g, 0.93 mole)의 현탁액을 ~4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축하여 잔류 덩어리를 수득하였다. 물 (500 mL)을 상기 혼합물에 첨가하고, NaHCO3 (pH~9)을 사용하여 염기성화시키고, 생성물을 CHCl3 (500 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수 (250 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축하여 2-아미노-5-(페닐술포닐) 페놀을 수득하였다.
수율: 41.7 g (~90%); 1H - NMR (CD3OD, 400 MHz) δ ppm: 6.71 - 6.71 (m, 1H), 7.13 - 7.22 (m, 2H), 7.51 - 7.53 (m, 3H), 7.83 - 7.85 (m, 2H); 질량 (m/z): 250.1 (M+H)+.
중간체 4: tert -부틸 4-(4-페닐술포닐-2-히드록시 페닐아미노)-3-플루오로피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00014
EDC (1000 mL) 중 2-아미노-5-(페닐술포닐) 페놀 (40 g, 0.16 mole), tert-부틸 3-플루오로-4-옥소-피페리딘-1-카복실레이트 (41.8 g, .19 mole)의 현탁액을 4시간 동안 환류시켜 투명한 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, NaBH(OAc)3 (102 g, 0.48 mole)를 각각 1시간 간격으로 3개의 동등한 양(lots)으로 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 1시간 동안 다시 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (500 mL)을 첨가하고, NH3 수용액 (pH~9)을 사용하여 염기성화시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (500 mL x 3)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수 (250 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축하여 조생성물 덩어리를 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트:n-헥산 (30:70)을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(4-페닐술포닐-2-히드록시 페닐아미노)-3-플루오로 피페리딘-1-카복실레이트를 부분입체이성질체 혼합물로서 수득하였다.
수율: 60.3 g (~83%); HPLC (55.5% 및 40.8%); 부분입체이성질체 쌍; 질량 (m/z): 449.4 (M-H)+.
중간체 5: tert -부틸 4-[4-페닐술포닐-2-(2-클로로에톡시) 페닐아미노]-3-플루오로피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00015
포타슘 카보네이트 (73.5 g, 0.53 mole)를 아세토니트릴 (1000 mL) 중 tert-부틸 4-(4-페닐술포닐-2-히드록시 페닐아미노)-3-플루오로 피페리딘-1-카복실레이트 (60 g, 0.13 mole), 1-브로모-2-클로로에탄 및 NaI (2 g, 0.013 mole)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각하고, 물 (1000 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (1000 mL x 2)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축하여 조생성물 덩어리를 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 제1 용리 부분입체이성질체 (일부 제2 용리 이성질체와 함께)는 에틸 아세테이트:CHCl3 (3:97) 중에서 수득되었으며, 제2 용리 부분입체이성질체 (일부 제1 용리 이성질체와 함께)는 에틸 아세테이트:CHCl3 (5:95; 및 이어서 에틸 아세테이트가 구배에서 증가됨)에서 수득되었다.
제1 용리 이성질체:
수율: 12.74 g (~18.6%); HPLC 85.5%; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1.49 (s, 9H), 1.53 - 1.59 (m, 1H), 2.13 - 2.16 (m, 1H), 3.12 - 3.25 (m, 2H), 3.62 - 3.65 (m, 1H), 3.85 - 3.88 (m, 2H), 4.11 - 4.15 (m, 1H), 4.31 - 4.34 (m, 3H), 4.45 - 4.46 (m, 1H), 4.92 - 4.94 (d, J = 7.38 Hz, 1H), 6.74 - 6.76 (d, J = 8.58 Hz, 1H), 7.24 - 7.25 (m, 1H), 7.46 - 7.54 (m, 4H), 7.89 - 7.91 (d, J = 7.26 Hz, 2H); 질량 (m/z): 513.6, 515.5 (M+H)+.
제2 용리 이성질체:
수율: 24.69 g (~36%); HPLC 91.5%; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1.49 (s, 9H), 1.79 - 1.87 (m, 2H), 2.86 - 3.12 (m, 2H), 3.55 - 3.62 (m, 1H), 3.84 - 3.87 (m, 2H), 4.12 - 4.17 (m, 1H), 4.30 - 4.33 (m, 2H), 4.41 -4.53 (m, 1H), 4.69 - 4.92 (m, 1H), 5.13 - 5.15 (d, J = 9.12 Hz, 1H), 6.59 - 6.61 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 7.27 - 7.29 (m, 1H), 7.47 - 7.56 (m, 4H), 7.90 - 7.91 (d, J = 7.1 Hz, 2H); 질량 (m/z): 513.4, 515.2 (M+H)+.
중간체 6: tert -부틸 4-(7-페닐술포닐-2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)-3-플루오로피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00016
소듐 히드라이드 (2.6 g, 0.064 mole, 미네랄 오일 중 60% 분산액)를 실온에서 DMF (220 mL) 중 tert-부틸 4-[4-페닐술포닐-2-(2-클로로에톡시) 페닐아미노]-3-플루오로 피페리딘-1-카복실레이트 (제2 용리 이성질체, 22 g, 0.04 mole) 및 NaI (0.32 g, 0.002 mole)의 교반 혼합물에 나누어 첨가하고, 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (500 mL)에 붓고, CHCl3 (300 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축하여 tert-부틸 4-(7-페닐술포닐-2,3-디히드로 벤조[1,4]옥사진-4-일)-3-플루오로 피페리딘-1-카복실레이트를 회백색 고체로서 수득하였다. 이들 고체를 n-헥산 (100 mL x 3)을 사용하여 분말화하고, 생성물을 회전 증발기 상에서 진공 하에 건조시켰다.
수율: 18.3 g (~89%); HPLC (90.1%); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1.47 (s, 9H), 1.64 - 1.65 (m, 1H), 2.21 - 2.31 (m, 1H), 2.82 - 3.05 (m, 2H), 3.37 - 3.47 (m, 1H), 3.54 - 3.57 (m, 1H), 3.78 - 3.89 (m, 1H), 4.12 - 4.18 (m, 2H), 4.42 - 4.59 (m, 2H), 4.78 - 4.90 (m, 1H), 6.58 - 6.60 (d, J = 8.74 Hz, 1H), 7.31 - 7.31 (d, J = 1.94 Hz, 1H), 7.41 - 7.51 (m, 4H), 7.89 - 7.90 (d, J = 7.21 Hz, 2H); 질량 (m/z): 477.2 (M+H)+.
중간체 7: tert -부틸 4-(7-페닐술포닐-2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)-3-플루오로피페리딘-1-카복실레이트의 키랄 분리
중간체 6 (HPLC에 따라 10%의 소분획(minor fraction) 및 90%의 주분획(major fraction)을 가짐)은 하기 주어진 방법을 사용하여 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의해 4개의 개별 피크로서 중간체 7로 분리되었다.
방법: 칼럼 ID: CHIRALPAK IC, 이동상: DCM:에틸 아세테이트 (75:25), 유량: 1 mL/min, 온도: 25℃, 파장: 320 nM.
중간체 7 (피크 I): 키랄 HPLC 99.9%, (RT: 8.6 min); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1.47 (s, 9H), 1.61 - 1.68 (m, 2H), 1.82 - 1.86 (m, 1H), 2.78 - 2.84 (m, 2H), 3.34 - 3.44 (m, 2H), 3.88 - 3.91 (m, 1H), 4.16 - 4.22 (m, 3H), 4.57 - 4.62 (m, 1H), 6.77 - 6.79 (d, J = 8.76 Hz, 1H), 7.31 - 7.31 (d, J = 1.72 Hz, 1H), 7.42 - 7.52 (m, 4H), 7.88 - 7.90 (d, J = 7.48 Hz, 2H); 질량 (m/z): 477.3 (M+H)+.
중간체 7 (피크 II): 키랄 HPLC 99.8%, (RT: 10.7 min); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1.47 (s, 9H), 1.61 - 1.68 (m, 2H), 1.82 - 1.86 (m, 1H), 2.78 - 2.84 (m, 2H), 3.34 - 3.44 (m, 2H), 3.88 - 3.91 (m, 1H), 4.16 - 4.22 (m, 3H), 4.57 - 4.62 (m, 1H), 6.77 - 6.79 (d, J = 8.76 Hz, 1H), 7.31 - 7.31 (d, J = 1.72 Hz, 1H), 7.42 - 7.52 (m, 4H), 7.88 - 7.90 (d, J = 7.48 Hz, 2H); 질량 (m/z): 477.5 (M+H)+.
중간체 7 (피크 III): 키랄 HPLC 99.9%, (RT: 12.2 min); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1.47 (s, 9H), 1.62 - 1.64 (m, 1H), 2.24 - 2.28 (m, 1H), 2.84 - 3.01 (m, 2H), 3.42 - 3.47 (m, 1H), 3.54 - 3.58 (m, 1H), 3.76 - 3.87 (m, 1H), 4.14 - 4.19 (m, 2H), 4.43 - 4.50 (m, 2H), 4.78 - 4.91 (m, 1H), 6.58 - 6.60 (d, J = 8.74 Hz, 1H), 7.31 - 7.32 (d, J = 1.70 Hz, 1H), 7.41 - 7.53 (m, 4H), 7.89 7.91 (d, J = 7.31 Hz, 2H); 질량 (m/z): 477.1 (M+H)+.
중간체 7 (피크 IV): 키랄 HPLC 99.7%, (RT: 17.8 min); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1.47 (s, 9H), 1.62 - 1.64 (m, 1H), 2.24 - 2.28 (m, 1H), 2.84 - 3.01 (m, 2H), 3.42 - 3.47 (m, 1H), 3.54 - 3.58 (m, 1H), 3.76 - 3.87 (m, 1H), 4.14 - 4.19 (m, 2H), 4.43 - 4.50 (m, 2H), 4.78 - 4.91 (m, 1H), 6.58 - 6.60 (d, J = 8.74 Hz, 1H), 7.31 - 7.32 (d, J = 1.70 Hz, 1H), 7.41 - 7.53 (m, 4H), 7.89 7.91 (d, J = 7.31 Hz, 2H); 질량 (m/z): 477.1 (M+H)+.
실시예 1:
7-페닐술포닐-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 히드로클로라이드 (피크 III)
Figure pct00017
메탄올 HCl (16% w/v 용액, 1.3 mL, 0.005 mole)을 메탄올 (10 mL) 중 tert-부틸 (4-(7-페닐술포닐-2,3-디히드로 벤조[1,4]옥사진-4-일)-3-플루오로 피페리딘-1-카복실레이트 (중간체 7 (피크 III), 0.5 g, 0.001 mole)의 교반 현탁액에 첨가하고, 생성되는 혼합물을 ~ 4시간 동안 환류시켜 투명한 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 회전 증발기 상에서 진공 하에 농축하여 결정질 고체를 수득하였다.
수율: 0.41 g (95%); 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.81 - 1.84 (m, 1H), 2.24 - 2.32 (m, 1H), 3.10 - 3.16 (m, 1H), 3.36 - 3.41 (m, 2H), 3.46 - 3.53 (m, 3H), 4.09 - 4.18 (m, 2H), 4.32 - 4.38 (m, 1H), 5.05 - 5.17 (d, J = 47.8 Hz, 1H), 7.04 - 7.06 (d, J = 8.89 Hz, 1H), 7.17 - 7.18 (d, J = 2.05 Hz, 1H), 7.33 - 7.36 (m, 1H), 7.55 - 7.65 (m, 3H), 7.88 - 7.89 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 8.73 (bs, 1H), 9.52 (bs, 1H); 질량 (m/z): 377.0 (M+H)+; HPLC (% 순도): 99.93.
실시예 2:
7-페닐술포닐-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 히드로클로라이드 (피크 I)
실시예 1의 실험적인 절차를 따라 tert-부틸 4-(7-페닐술포닐-2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)-3-플루오로피페리딘-1-카복실레이트 (중간체 7 (피크 I))로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.87 - 1.90 (m, 1H), 1.97 - 2.09 (m, 1H), 3.04 - 3.10 (m, 2H), 3.37 - 3.39 (m, 3H), 3.63 - 3.66 (m, 1H), 4.14 - 4.18 (m, 2H), 4.46 - 4.48 (m, 1H), 5.00 - 5.15 (m, 1H), 7.07 - 7.11 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.15 - 7.16 (d, J = 1.69 Hz, 1H), 7.34 - 7.36 (dd, J = 1.27, 8.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.65 (m, 3H), 7.87 - 7.89 (d, J = 7.38 Hz, 2H), 8.56 (bs, 1H), 9.38 (bs, 1H); 질량 (m/z): 377.2 (M+H)+; HPLC (% 순도): 99.96.
실시예 3:
7-페닐술포닐-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 히드로클로라이드 (피크 II)
실시예 1의 실험적인 절차를 따라 tert-부틸 4-(7-페닐술포닐-2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)-3-플루오로피페리딘-1-카복실레이트 (중간체 7 (피크 II))로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.89 - 1.90 (m, 1H), 1.99 - 2.02 (m, 1H), 3.07 - 3.16 (m, 2H), 3.39 - 3.40 (m, 3H), 3.64 - 3.66 (m, 1H), 4.13 - 4.19 (m, 2H), 4.46 - 4.48 (m, 1H), 5.13 - 5.15 (m, 1H), 7.09 - 7.11 (d, J = 8.91 Hz, 1H), 7.15 - 7.16 (d, J = 2.61 Hz, 1H), 7.34 - 7.36 (dd, J = 1.76, 8.75 Hz, 1H), 7.55 - 7.65 (m, 3H), 7.87 - 7.89 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 8.53 (bs, 1H), 9.34 (bs, 1H); 질량 (m/z): 377.2 (M+H)+; HPLC (% 순도): 94.00.
실시예 4:
7-페닐술포닐-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 히드로클로라이드 (피크 IV)
실시예 1의 실험적인 절차를 따라 tert-부틸 4-(7-페닐술포닐-2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)-3-플루오로피페리딘-1-카복실레이트 (중간체 7 (피크 IV))로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.81 - 1.84 (m, 1H), 2.27 - 2.34 (m, 1H), 3.12 - 3.15 (m, 1H), 3.37 - 3.52 (m, 5H), 4.10 - 4.16 (m, 2H), 4.31 - 4.37 (m, 1H), 5.05 - 5.17 (d, J = 47.8 Hz, 1H), 7.05 - 7.07 (d, J = 8.86 Hz, 1H), 7.17 - 7.17 (d, J = 1.99 Hz, 1H), 7.33 - 7.35 (dd, J = 1.87, 8.66 Hz, 1H), 7.56 - 7.63 (m, 3H), 7.87 - 7.89 (d, J = 7.38 Hz, 2H), 8.68 (bs, 1H), 9.66 (bs, 1H); 질량 (m/z): 377.2 (M+H)+; HPLC (% 순도): 99.63.
실시예 5 내지 8: 적절한 중간체를 사용하여 일부 중요하지 않은 변형과 함께 실시예 1 내지 4에 기술된 바와 같은 실험적인 절차를 따라 실시예 5 내지 8의 화합물을 제조하였다.
실시예 5:
7-(3-플루오로페닐술포닐)-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 히드로클로라이드 (피크 I)
Figure pct00018
1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.90 - 2.01 (m, 2H), 3.05 - 3.15 (m, 3H), 3.34 - 3.39 (m, 2H), 3.64 - 3.67 (m, 1H), 4.12 - 4.19 (m, 2H), 4.45 - 4.49 (m, 1H), 4.94 - 5.13 (m, 1H), 7.08 - 7.10 (d, J = 8.90 Hz, 1H), 7.20 - 7.21 (d, J = 2.09 Hz, 1H), 7.37 - 7.40 (dd, J = 2.04, 8.75 Hz, 1H), 7.49 - 7.51 (m, 1H), 7.61 - 7.65 (m, 1H), 7.71 - 7.75 (m, 2H), 9.09 (bs, 1H), 9.29 (bs, 1H); 질량 (m/z): 395.2 (M+H)+; HPLC (% 순도): 99.8.
실시예 6:
7-(3-플루오로페닐술포닐)-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 히드로클로라이드 (피크 II)
1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.90 - 2.01 (m, 2H), 3.06 - 3.15 (m, 3H), 3.35 - 3.39 (m, 2H), 3.64 - 3.67 (m, 1H), 4.12 - 4.19 (m, 2H), 4.45 - 4.50 (m, 1H), 4.94 - 5.10 (m, 1H), 7.08 - 7.10 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.21 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.37 - 7.40 (dd, J = 2.02, 8.74 Hz, 1H), 7.46 - 7.51 (m, 1H), 7.59 - 7.64 (m, 1H), 7.71 - 7.75 (m, 2H), 9.09 (bs, 1H), 9.29 (bs, 1H); 질량 (m/z):395.2 (M+H)+; HPLC (% 순도): 99.8.
실시예 7:
7-(3-플루오로페닐술포닐)-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 히드로클로라이드 (피크 III)
1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.81 - 1.84 (m, 1H), 2.17 - 2.31 (m, 1H), 3.12 - 3.15 (m, 1H), 3.31 - 3.36 (m, 2H), 3.46 - 3.57 (m, 3H), 4.11 - 4.17 (m, 2H), 4.29 - 4.40 (m, 1H), 5.50 - 5.17 (d, J = 47.68 Hz, 1H), 7.02 - 7.04 (d, J = 8.87 Hz, 1H), 7.22 - 7.22 (d, J = 1.69 Hz, 1H), 7.37 - 7.39 (dd, J = 1.52, 8.68 Hz, 1H), 7.47 - 7.51 (m, 1H), 7.60 - 7.65 (m, 1H), 7.72 - 7.76 (m, 2H), 8.45 - 8.68 (bs, 1H), 9.36 (bs, 1H); 질량 (m/z): 395.2 (M+H)+; HPLC (% 순도): 99.39.
실시예 8:
7-(3-플루오로페닐술포닐)-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 히드로클로라이드 (피크 IV)
1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.81 - 1.84 (m, 1H), 2.25 - 2.31 (m, 1H), 3.11 - 3.13 (m, 1H), 3.32 - 3.36 (m, 2H), 3.46 - 3.57 (m, 3H), 4.13 - 4.14 (m, 2H), 4.28 - 4.40 (m, 1H), 5.05 - 5.17 (d, J = 47.71 Hz, 1H), 7.01 - 7.03 (d, J = 8.74 Hz, 1H). 7.22 - 7.22 (d, J = 1.65 Hz, 1H), 7.37 - 7.39 (m, 1H), 7.47 - 7.51 (m, 1H), 7.59 - 7.65 (m, 1H), 7.72 - 7.76 (m, 2H), 8.66 (bs, 1H), 9.24 (bs, 1H); 질량 (m/z): 395.2 (M+H)+; HPLC (% 순도): 98.78.
실시예 9:
라세미- 4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-7-(피리딘-2-술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 히드로클로라이드
Figure pct00019
단계-1: 2-니트로-5-(피리딘-2-술포닐)페놀
Figure pct00020
NaIO4 (29 g, 0.13 mole)를 IPA:H2O (100 mL:200 mL) 중 2-니트로-5-(피리딘-2-일술파닐) 페놀 (6.8 g, 0.027 mole)의 교반 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, DCM (150 mL x 3)을 사용하여 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축하여 조생성물 덩어리를 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트:n-헥산 (30:70)을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-니트로-5-(피리딘-2-술포닐)-페놀을 수득하였다.
수율: 6.2 g (81%); 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 7.45 - 7.48 (m, 1H), 7.69 - 7.75 (m, 2H), 8.02 - 8.04 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 8.16 - 8.28 (m, 2H), 8.72 - 8.73 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 11.96 (bs, 1H); 질량 (m/z): 279.2 (M-H)+.
라세미- 4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-7-(피리딘-2-술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 히드로클로라이드
2-니트로-5-(피리딘-2-술포닐) 페놀 (상기 단계에서 수득됨) 및 적절한 중간체를 사용하여 일부 중요하지 않은 변형과 함께 중간체 4 내지 6에 기술된 바와 같은 실험적인 절차를 따라 표제 화합물을 합성하였다.
1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.82 - 1.85 (m, 1H), 2.24 - 2.32 (m, 1H), 3.11 - 3.15 (m, 2H), 3.47 - 3.53 (m, 4H), 4.09 - 4.18 (m, 2H), 4.30 - 4.39 (m, 1H), 5.06 - 5.18 (d, J = 47.81 Hz, 1H), 7.04 - 7.07 (d, J = 8.86 Hz, 1H), 7.17 - 7.17 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.33 - 7.36 (dd, J = 1.84, 8.68 Hz, 1H), 7.61- 7.64 (m, 1H), 8.06 - 8.11 (m, 2H), 8.66 - 8.70 (m, 2H), 9.49 (bs, 1H); 질량 (m/z): 378.2 (M+H)+; HPLC (% 순도): 97.54.
실시예 10:
라세미- 4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-7-(피리딘-4-술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 히드로클로라이드
Figure pct00021
단계-1: 2-니트로-5-(피리딘-4-술포닐)페놀
Figure pct00022
실시예 9의 단계 1에 기술된 바와 같은 절차를 따라 2-니트로-5-(피리딘-4-일술파닐)페놀로부터 표제 화합물을 합성하였다.
수율: 1.4 g (95%); 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 7.53 - 7.55 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 7.66 - 7.67 (m, 1H), 7.91 - 7.93 (m, 2H), 8.05 - 8.07 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 8.90 - 8.92 (m, 2H), 12.03 (bs, 1H); 질량 (m/z): 279.2 (M-H)+.
라세미- 4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-7-(피리딘-4-술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 히드로클로라이드
2-니트로-5-(피리딘-4-술포닐)페놀 (상기 단계에서 수득됨) 및 적절한 중간체를 사용하여 일부 중요하지 않은 변형과 함께 중간체 4 내지 6에 기술된 바와 같은 실험적인 절차를 따라 표제 화합물을 합성하였다.
질량 (m/z): 378.4 (M+H)+.
실시예 11:
7-페닐술포닐-4-(3-플루오로-3-메틸피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 히드로클로라이드 (제1 용리 이성질체)
Figure pct00023
적절한 중간체를 사용하여 일부 중요하지 않은 변형과 함께 중간체 6에 기술된 바와 같은 실험적인 절차를 따라 본 실시예를 제조하였다.
1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.46 - 1.52 (d, J = 24.5 Hz, 3H), 2.02 - 2.05 (m, 2H), 3.07 - 3.08 (m, 1H), 3.29 - 3.31 (m, 2H), 3.39 - 3.47 (m, 3H), 4.12 - 4.18 (m, 2H), 4.39 - 4.45 (m, 1H), 7.07 - 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.81 Hz, 1H), 7.30 - 7.33 (dd, J = 1.5, 8.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.63 (m, 3H), 7.85 - 7.87 (d, J = 7.49 Hz, 2H), 8.97 (bs, 1H), 9.63 (bs, 1H); 질량 (m/z): 391.3 (M+H)+; HPLC (% 순도): 99.79.
실시예 12:
7-페닐술포닐-4-(3-플루오로-3-메틸피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 히드로클로라이드 (제2 용리 이성질체)
Figure pct00024
1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.26 - 1.32 (d, J = 22.3 Hz, 3H), 1.76 - 1.79 (m, 1H), 2.17 - 2.26 (m, 1H), 3.05 - 3.10 (m, 1H), 3.32 - 3.49 (m, 5H), 4.08 - 4.20 (m, 2H), 4.29 - 4.39 (m, 1H), 7.12 - 7.15 (, 2H), 7.31 - 7.33 (dd, J = 1.53, 8.67 Hz, 1H), 7.54 - 7.64 (m, 3H), 7.87 - 7.89 (d, J = 7.44 Hz, 2H), 8.66 (bs, 1H), 9.53 (bs, 1H); 질량 (m/z): 391.3 (M+H)+; HPLC (% 순도): 99.07.
실시예 13:
라세미- 6-페닐술포닐-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 히드로클로라이드
Figure pct00025
단계-1: 4-페닐술포닐-2-니트로페놀
Figure pct00026
AlCl3 (7.2 g, 0.53 mole)을 기계적 교반 하에 실온에서 2-니트로페놀 (5 g, 0.035 mole)에 첨가하고, ~15분 동안 유지하고, 이어서 벤젠술포닐 클로라이드 (7.6 g, 0.043 mole)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 140℃로 가열하고, 3시간 동안 유지하여 두터운 암색 물질을 수득하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 차가운 물 (250 mL)에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축하여 조생성물 덩어리를 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트:n-헥산 (20:80)을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-페닐술포닐-2-니트로페놀을 수득하였다.
수율: 4.3 g (43%); 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 7.28 - 7.30 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.59 - 7.63 (m, 2H), 7.67 - 7.71 (m, 1H), 7.95 - 7.97 (d, J = 8.81 Hz, 2H), 8.02 - 8.04 (dd, J = 2.18, 8.95 Hz, 1H), 8.40 - 8.41 (d, J = 2.14 Hz, 1H).
단계-2: 2-아미노-4-페닐술포닐 페놀
Figure pct00027
중간체 3에 기술된 바와 같은 절차를 따라 4-페닐술포닐-2-니트로페놀로부터 표제 화합물을 합성하였다.
수율: 3.4 g (89%); 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 5.03 (bs, 2H), 6.74 - 6.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.98 - 7.00 (dd, J = 2.12, 8.16 Hz, 1H), 7.07 - 7.08 (d, J = 2.08 Hz, 1H), 7.54 - 7.63 (m, 3H), 7.79 - 7.81 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 10.2 (bs, 1H); 질량 (m/z): 248.4 (M-H)+.
단계-3: tert -부틸 4-(5-페닐술포닐-2-히드록시 페닐아미노)-3-플루오로 피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00028
중간체 4에 기술된 바와 같은 절차를 따라 2-아미노-4-페닐술포닐 페놀로부터 표제 화합물을 합성하였다. 본 화합물은 부분입체이성질체 혼합물로서 단리되었다.
수율: 2.4 g (85%); 질량 (m/z): 449.1 (M-H)+.
단계-4: tert -부틸 4-[5-페닐술포닐-2-(2-클로로에톡시)페닐아미노]-3-플루오로 피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00029
중간체 5에 기술된 바와 같은 절차를 따라 tert-부틸 4-(5-페닐술포닐-2-히드록시-페닐아미노)-3-플루오로피페리딘-1-카복실레이트로부터 표제 화합물을 합성하였다. 본 화합물은 부분입체이성질체 혼합물로서 단리되었다.
수율: 1.87 g (68%); HPLC (40.3%, 53.7%); 질량 (m/z): 513.2 (M+H)+.
단계-5: tert -부틸 4-(6-페닐술포닐-3,4-디히드로 벤조[1,4]옥사진-4-일)-3-플루오로 피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00030
중간체 6에 기술된 바와 같은 절차를 따라 tert-부틸 4-[5-페닐술포닐-2-(2-클로로에톡시) 페닐아미노]-3-플루오로 피페리딘-1-카복실레이트로부터 표제 화합물을 합성하였다. 본 화합물은 부분입체이성질체 혼합물로서 단리되었다.
수율: 0.39 g (23%); HPLC (40.3%, 53.7%); 질량 (m/z): 477.2 (M+H)+.
단계-6: 라세미- 6-페닐술포닐-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 히드로클로라이드
Figure pct00031
실시예 1에 기술된 바와 같은 절차를 따라 tert-부틸 4-(6-페닐술포닐-3,4-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-3-플루오로피페리딘-1-카복실레이트로부터 표제 화합물을 합성하였다. 본 화합물은 부분입체이성질체 혼합물로서 단리되었다.
수율: 0.62 g (87%); HPLC (47.08%, 47.30%); 질량 (m/z): 377.2 (M+H)+.
실시예 14 내지 17: 실시예 14 내지 17는 하기 주어진 방법을 사용하여 6-페닐술포닐-4-(3-플루오로 피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 히드로클로라이드 (실시예 13)의 키랄 분리에 의해 자유 염기의 형태로 수득하였다.
방법: 칼럼 ID: 250 x 4.6 mm, 5 μm, CHIRALPAK IC; 이동상: 메탄올 중 0.1% 디에틸 아민; 유량: 1 mL/min; 온도: 25℃; 파장: 243 nM.
실시예 14:
6-페닐술포닐-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4] 옥사진 (피크 I)
키랄 HPLC 93.5%, (RT: 5.2 min), 질량 (m/z): 377.1 (M+H)+.
실시예 15:
6-페닐술포닐-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4] 옥사진 (피크 II)
키랄 HPLC 98.1%, (RT: 5.9 min), 질량 (m/z): 377.5 (M+H)+.
실시예 16:
6-페닐술포닐-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4] 옥사진 (피크 III)
키랄 HPLC 96.50%, (RT: 8.1 min), 질량 (m/z): 377.1 (M+H)+.
실시예 17:
6-페닐술포닐-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4] 옥사진 (피크 IV)
키랄 HPLC 98.1%, (RT: 15.1 min), 질량 (m/z): 377.0 (M+H)+.
실시예 18:
7-페닐술포닐-4-[3-플루오로-1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 (피크 III)
Figure pct00032
Cs2CO3 (0.097 g, 0.0003 mole)을 아세토니트릴 (5 mL) 중 7-페닐술포닐-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 히드로클로라이드 (0.04 g, 0.00009 mole, 실시예 1) 및 1-브로모-2-플루오로에탄 (0.037 g, 0.0003 mole)의 교반 용액에 첨가하고, 8시간 동안 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (5 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (15 mL x 3)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축하여 조생성물 덩어리를 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트:메탄올 (2:98)을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 표제 화합물로 정제하였다.
수율: 0.028 g (70%), 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.26 - 1.32 (d, J = 22.3 Hz, 3H), 1.76 - 1.79 (m, 1H), 2.17 - 2.26 (m, 1H), 3.05 - 3.10 (m, 1H), 3.32 - 3.49 (m, 5H), 4.08 - 4.20 (m, 2H), 4.29 - 4.39 (m, 1H), 7.12 - 7.15 (, 2H), 7.31 - 7.33 (dd, J = 1.53, 8.67 Hz, 1H), 7.54 - 7.64 (m, 3H), 7.87 - 7.89 (d, J = 7.44 Hz, 2H), 8.66 (bs, 1H), 9.53 (bs, 1H); 질량 (m/z): 423.1 (M+H)+; HPLC (% 순도): 99.07.
실시예 19:
7-페닐술포닐-4-[3-플루오로-1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 (피크 IV)
Figure pct00033
실시예 18에 기술된 바와 같은 절차를 따라 7-페닐술포닐-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 히드로클로라이드 (실시예 4)로부터 표제 화합물을 합성하였다.
수율: 0.031 g (75%); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1.62 - 1.68 (m, 1H), 2.40 - 2.44 (m, 2H), 2.78 - 2.86 (m, 2H), 3.16 - 3.18 (m, 1H), 3.30 - 3.33 (m, 1H), 3.45 - 3.48 (m, 2H), 3.59 - 3.63 (m, 1H), 3.64 - 3.69 (m, 1H), 4.14 - 4.17 (m, 2H), 4.53 - 4.57 (m, 1H), 4.65 - 4.69 (m, 1H), 4.82 - 4.94 (d, J = 49.35 Hz, 1H), 6.56 - 6.58 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.29 - 7.30 (m, 1H), 7.11 - 7.52 (m, 4H), 7.89 - 7.91 (d, J = 7.27 Hz, 2H); 질량 (m/z): 423.4 (M+H)+; HPLC (% 순도): 98.71.
실시예 20:
5-HT 6 수용체에 대한 K b 의 결정:
재조합 인간 5-HT6 수용체 및 pCRE-Luc 리포터 시스템(reporter system)을 발현하는 안정한 CHO 세포주를 세포 기반 분석에 사용하였다. 상기 분석은 GPCR에 대한 화합물의 결합을 결정하기 위한 비-방사성 기반 접근법을 제공한다. 이러한 특이적 분석에서, 상기 수용체의 활성화 또는 억제에 의해 조절되는 세포내 시클릭 AMP의 수준을 측정하였다. 상기 재조합 세포는 cAMP 반응 요소의 제어 하에 루시퍼라아제 리포터 유전자(luciferase reporter gene)를 보유한다. 10% 소태아혈청 (FBS)을 함유하는 Hams F12 배지를 사용하여 상기 세포를 5 x 104개 세포/웰의 밀도로 96 웰(well) 투명 바닥 백색 플레이트에 플레이팅하고, 37℃ 및 5% CO2에서 밤새 인큐베이션하고, 이어서 18 내지 20시간 동안 혈청 결핍(serum starvation)이 후속되었다. 증가하는 농도의 시험 화합물을 Opti-MEM 중 10 μM 세로토닌과 함께 세포에 첨가하였다. 인큐베이션은 4시간 동안 CO2 인큐베이터 내 37℃에서 지속되었다. 4시간 후, 용해 완충액을 사용하여 세포를 용해시키고, 루시페라아제 분석 완충액을 각각의 웰에 첨가하고, 발광 계수기를 사용하여 초당 계수를 기록하였다. 얻어진 초당 계수 (CPS)로부터, 10 μM 5-HT를 100% 결합된 것으로서 취하고, 부형제(vehicle)를 0% 결합된 것으로 취함으로써 각각의 웰에 대해 결합 퍼센트를 계산하였다. 퍼센트 결합 값을 화합물 농도에 대해 플롯팅(plotting)하고, 그래프 패드 프리즘(Graph pad Prism) 4 소프트웨어의 비선형 반복 곡선-피팅 컴퓨터 프로그램을 사용하여 데이터를 분석하였다. 분석에 사용된 효능제의 농도를 사용하여 Kb 값을 계산하였다.
참조문헌:
Br. J. Pharmacol. 2006, 148, 1133-1143.
Mol. Brain Res. 2001, 90, 110-117.
5-HT 2A 결합의 결정:
재조합 인간 5-HT2A 세포주 (카탈로그 번호 ES-313-M400UA) 및 방사성리간드 케탄세린(Ketanserin) 히드로클로라이드, [에틸렌-3H]-(R-41468) (카탈로그 번호 NET791250UC)로부터의 막 제제(membrane preparation)를 Perkin Elmer로부터 구입하였다. 완충액 제조에 사용된 모든 다른 시약은 Sigma로부터 구입하였다. 최종 리간드 농도는 1.75 nM이었고; 비-특이적 결정자는 1-NP [10 μM] 및 5-HT2A 막 단백질 (5 μg/웰)이었다. 1-NP를 양성 대조군으로서 사용하였다. 반응을 25℃에서 60분 동안 0.5 mM EDTA 완충액을 함유하는 67 mM 트리스(Tris) (pH 7.6) 중에서 수행하였다. 신속한 여과에 의해 반응을 중단하고, 0.33%의 폴리에틸렌이민으로 사전코팅된 96 웰 수확(harvest) 플레이트 (Millipore 카탈로그 번호 MSFBNXB50)를 사용하여 결합 혼합물의 6회의 세척이 후속되었다. 플레이트를 건조시키고, 필터 상에 수집된 결합 방사능(bound radioactivity)을 MicroBeta TriLux를 사용한 섬광 계수에 의해 결정하였다. 비-표지된 화합물의 존재 하의 방사성리간드 결합을 총 결합의 퍼센트로서 표현하였고, 화합물의 로그(log) 농도에 대해 플롯팅하였다. 그래프 패드 프리즘 4 소프트웨어의 비선형 반복 곡선-피팅 컴퓨터 프로그램을 사용하여 Ki 값을 결정하였다.
참조문헌:
J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993, 265, 1272-1279.
<표 1> 시험관내 데이터
Figure pct00034
결론:
상기 데이터는, 본 발명의 화합물이 US7378415의 비교 실시예와 비교하여, 5-HT2A 수용체를 능가하는 높은 선택성을 나타낸다는 것을 명확히 나타낸다.
비교 실시예:
7-페닐술포닐-4-(피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진.
비교 실시예는 US7378415 절차에 따라 합성하였다.
실시예 21:
설치류 약동학적 연구
수컷 위스타 래트 (260 ± 50 그램)를 실험 동물로서 사용하였다. 동물을 폴리프로필렌 케이지(cage)에 개별적으로 수용하였다. 연구 전 2일에, 경정맥 카테터(catheter)의 수술 배치를 위해 수컷 위스타 래트를 이소플루란으로 마취시켰다. 래트를 경구 (3 mg/kg) 및 정맥내 (1 mg/kg) 투여에 대해 무작위로 나누고 (n = 3마리/그룹), 경구 투여 (p.o.) 전에 밤새 단식시켰다. 그러나, 정맥내 투여에 할당된 래트는 사료 및 물을 자유식(ad libitum)으로 공급받았다.
사전결정된 시점에, 경정맥을 통해 혈액을 채집하였고, 동등한 부피의 생리식염수로 보충하였다. 채집된 혈액을, 항응고제로서 10 μL의 헤파린을 함유하는 표지된 에펜도르프 튜브(eppendorf tube)로 옮겼다. 전형적으로 혈액 샘플을 하기 시점에 채집하였다: 투여 후 0.08, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간. 혈액을 10분 동안 4000 rpm에서 원심분리하였다. 혈장을 분리하고, 분석 때까지 -80℃에서 냉동 보관하였다. 시험 화합물의 농도를 적합한 추출 기술을 사용하는 적격 LC-MS/MS 방법에 의해 혈장 중에서 정량화하였다. 시험 화합물을 혈장 중 대략 1 내지 1000 ng/mL의 보정 범위에서 정량화하였다. 배치(batch) 내 보정 샘플 및 배치를 가로질러 분산된 품질 대조군 샘플을 사용하여 연구 샘플을 분석하였다.
Phoenix WinNonlin 6.2 또는 6.4 버전 소프트웨어 패키지를 사용함으로써 표준 비분화 모델(non-compartmental model)을 사용하는 비분화 모델에 의해 약동학적 파라미터 Cmax, AUCt, T1/2, 클리어런스(Clearance) 및 생체이용률 (F)을 계산하였다.
<표 2> 약동학적 프로파일
Figure pct00035
실시예 22:
설치류 뇌 침투 연구
수컷 위스타 래트 (260 ± 40 그램)를 실험 동물로서 사용하였다. 3마리의 동물을 각각의 케이지에 수용하였다. 동물은 실험 전체에 걸쳐 물 및 사료를 자유식으로 공급받았고, 12시간 명암 주기(light/dark cycle)에서 유지되었다.
뇌 침투는 래트에서 별개의 방식으로 결정하였다. 투여일 전 1일에, 수컷 위스타 래트를 순응화시키고, 체중에 따라 무작위로 그룹화하였다. 각각의 시점 (0.50, 1 및 2시간)에, n = 3마리의 동물을 사용하였다.
시험 화합물을 적합하게 사전제제화하였고, (자유 염기 당량) 3 mg/kg에서 경구로 투여하였다. 이소플루란 마취를 사용하여 심장 천자를 통해 혈액 샘플을 채집하였다. 동물을 희생시켜 뇌 조직을 채집하였다. 혈장을 분리하고, 뇌 샘플을 균질화시키고, 분석 때까지 -20℃에서 냉동 보관하였다. 혈장 및 뇌 중 시험 화합물의 농도를 LC-MS/MS 방법을 사용하여 결정하였다.
시험 화합물을 적합한 추출 기술을 사용하는 적격 LC-MS/MS 방법에 의해 혈장 및 뇌 균질 현탁액(homogenate) 중에서 정량화하였다. 시험 화합물을 혈장 및 뇌 균질 현탁액 중 1 내지 1000 ng/mL의 보정 범위 내에서 정량화하였다. 배치 내 보정 샘플 및 배치를 가로질러 분산된 품질 대조군 샘플을 사용하여 연구 샘플을 분석하였다. 뇌-혈장 비 (Cb/Cp)의 정도를 계산하였다.
<표 3> 혈액 뇌 침투 데이터
Figure pct00036
실시예 23:
물체 인식 작업 모델(Object Recognition Task Model)
본 발명의 화합물의 인지-향상 특성을 인지, 즉 물체 인식 작업의 동물 모델을 사용하여 평가하였다.
수컷 위스타 래트 (~230 - 280 그램)를 실험 동물로서 사용하였다. 4마리의 동물을 각각의 케이지에 수용하였다. 동물을 1일 전에 20% 사료 차단(food deprivation)을 유지시키고, 실험 전체에 걸쳐 물을 자유식으로 공급하였고, 12시간 명암 주기에서 유지시켰다. 래트를 임의의 물체의 부재 하에 20시간 동안 개별 활동 장소(individual arena)에 길들였다.
12마리 래트의 하나의 그룹은 부형제 (1 mL/kg)를 경구로 제공받았고, 동물의 또 다른 세트는 친숙화(familiar) (T1) 및 선택 시험(choice trial) (T2) 전 30분에 화학식 (I)의 화합물을 경구로 제공받았다.
실험을 아크릴로 구성된 50 x 50 x 50 cm의 오픈 필드(open field)에서 수행하였다. 친숙화 단계(familiarization phase) (T1) 동안, 래트를 3분 동안 오픈 필드에 개별적으로 배치시키고, 여기서, 황색 마스킹 테이프(masking tape)로만 (a1 및 a2) 덮인 2개의 동일한 물체 (플라스틱 병, 12.5 cm 높이 x 5.5 cm 직경)를 2개의 인접한 모퉁이 (벽으로부터 10 cm)에 위치시켰다. (T1) 시험의 24시간 후, 동일한 래트를, 이들을 T1 시험에서 배치시킨 동일한 활동 장소에 배치시켰다. 선택 단계 (T2) 동안, 래트를 하나의 친숙한 물체 (a3) 및 하나의 새로운 물체 (b) (호박색(Amber color) 유리병, 12 cm 높이 및 5 cm 직경)의 존재 하에 3분 동안 오픈 필드를 탐색하도록 하였다. T1 및 T2 시험 동안, 각각의 물체의 탐색 (킁킁거리며 냄새를 맡기(sniffing), 핥기(licking), 저작(chewing) 또는 1 cm 미만의 거리에서 물체 쪽으로 코를 향하면서 코털(vibrissae)을 움직이는 것으로서 정의됨)을 스톱워치(stopwatch)에 의해 개별적으로 기록하였다.
T1은 친숙한 물체 (a1 + a2)를 탐색하는 데 소비한 총 시간이다.
T2는 친숙한 물체 및 새로운 물체 (a3 +b)를 탐색하는 데 소비한 총 시간이다.
참조문헌:
Behavioural Brain Research, 1988, 31, 47-59.
<표 4> 물체 인식 작업 데이터
Figure pct00037
실시예 24:
비임상 독성학
본 발명의 실시예 1 및 US7378415의 비교 실시예의 안전성을 래트에서의 반복 투여 독성 연구에서 평가하였다.
암컷 래트를 본 발명의 실시예 1 및 US7378415의 비교 실시예의 독성 프로파일을 평가하기 위한 실험 동물로서 사용하였다.
연구 동안, 암컷 래트는 최소 4일 동안 증분 용량으로 투여받았다. 독성 평가를 치사, 임상적 관찰, 체중에서의 변화, 사료 섭취량, 임상적 및 해부학적 병리학에 대해 수행하였다. 상기 두 화합물 모두에 대해 전신 노출을 또한 평가하였다. 모든 정량적인 변수를 그래프패드 프리즘 소프트웨어 버전 4, 2003에서 일원분산분석(one-way ANOVA)에 이어서 던넷 사후 검정(Dunnet's post-hoc test)을 사용하여 대조군과 비교하였다.
<표 5> 래트 독성 데이터
Figure pct00038
결과:
시험된 전임상 종(preclinical species)에서, 실시예 1은 US7378415의 비교 실시예와 비교하여 놀랍게도 탁월한 안전성 프로파일을 나타냈다. 실시예 1을 투여한 연구에서, 300 mg/kg만큼 높은 용량 및 38100 ng*h/mL (AUC)만큼 높게 도달하는 혈장 노출에서 치사가 관찰되지 않았다. 대조적으로, US7378415의 비교 실시예를 평가한 연구에서는, 투여 제2일에 >100 mg/kg의 용량에서 치사가 관찰되었고, 혈장 농도는 4050 ng*h/mL (AUC)만큼 낮았음이 주목되었다.
실시예 25:
수컷 위스타 래트의 복측 해마에서의 아세틸콜린 조절의 평가
실험적인 절차:
수컷 위스타 래트 (240 내지 300 g의 체중)의 4개의 그룹에 이소플루란 마취 하에 복측 해마 (AP: -5.2 mm, ML: + 5.0 mm, DV: -3.8 mm)에 미세투석 가이드 캐뉼라(microdialysis guide cannula)를 입체정위적으로(stereotaxically) 이식하였다. 브레그마(bregma)로부터 취한 기준점을 가지며 두개골로부터 수직으로 래트 뇌에 대한 환추(atlas) (Paxinos and Watson 2004)에 따라 좌표를 취하였다. 래트를 사료 및 물에 자유롭게 접근하게 하면서 환저 플렉시글라스 보울(round bottom Plexiglas bowl)에서 4 내지 5일 동안 개별적으로 회복하도록 하였다.
4 내지 5일의 수술상의 회복 후, 수컷 위스타 래트를 카운터 밸런스 레버 아암(counter balance lever arm) (이는 동물의 비제한된 움직임을 허용함) 상의 이중 석영 라이닝된(lined) 2-채널 액체 스위블(swivel) (Instech, UK)에 연결시켰다. 연구 시작 16시간 전, 사전-평형화된 미세투석 프로브 (4 mm 투석 막)를 가이드 캐뉼라를 통해 복측 해마 내로 삽입하였다. 연구 당일에, 프로브를 1.5 μL/min의 유량에서 인공 뇌척수액 (aCSF; NaCl 147 mM, KCl 3 mM, MgCl2 1 mM, CaCl2.2H2O 1.3 mM, NaH2PO4.2H2O 0.2 mM 및 Na2HPO4.7H2O 1 mM, pH 7.2)으로 관류시키고, 2시간의 안정화 기간을 유지하였다. 5개의 기초 샘플을 실시예 1 (10 mg/kg, p.o.) 또는 부형제의 치료에 앞서 20분 간격으로 수집하였다.
수컷 위스타 래트의 2개의 그룹에 대해, 실시예 1의 투여 후 30분에 도네페질 (1 mg/kg, s.c.)을 투여하였고, 래트의 또 다른 그룹에 대해, 실시예 1의 투여 후 30분에 도네페질 (1 mg/kg, s.c.) + 메만틴 (1 mg/kg, s.c.) 조합물을 투여하였다. 투석물 샘플을 실시예 1의 치료 후 4시간의 추가 기간 동안 수집하였다. 투석물을 분석에 앞서 -50℃ 미만에서 보관하였다.
아세틸콜린의 정량화
투석물 중 아세틸콜린을 0.099 nmol/L 내지 70.171 nmol/L의 보정 범위에서 LC-MS/MS 방법을 사용하여 정량화하였다.
통계적 분석
아세틸콜린에 대한 모든 미세투석 데이터를 평균 투석물 기초 농도로부터의 퍼센트 변화로서 플롯팅하였다 (100%는 5개의 사전-투여(pre-dose) 값의 평균으로서 정의됨). 아세틸콜린 수준에서의 퍼센트 변화를 분산 (시간 및 치료)의 이원분산분석(two-way analysis)에 이어서 본페로니 사후 검정(Bonferroni's posttest)을 사용하여 도네페질 단독 및 도네페질 또는 메만틴 조합물과 비교하였다. 아세틸콜린 수준에서의 퍼센트 변화에 대한 곡선 하 면적 (AUC) 값을 계산하였고, 평균 AUC 값 사이의 통계적 유의성을 일원분산분석에 이어서 던넷 검정을 사용하여 도네페질 단독 또는 도네페질 및 메만틴 조합물 치료에 대해 비교하였다. 통계적 유의성은 0.05 미만의 p 값에서 간주되었다. 부정확한 프로브 배치는 동물로부터의 데이터를 불합격으로 처리하기 위한 기준으로서 간주되었다.
참조문헌: Paxinos G. and Watson C. (2004) Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press, New York.
결과:
(I) 도네페질 (1 mg/kg, s.c .)로의 치료는 해마 아세틸콜린 수준에서의 증가를 생성하였고, 기초 수준의 최대 888 ± 85%에 도달하였다. 도네페질 (1 mg/kg, s.c.)과 조합된 실시예 1 (10 mg/kg, p.o.)은 아세틸콜린 수준에서의 유의한 증가를 생성하였고, 피크 수준은 사전-투여 수준의 1445 ± 247%까지 도달하였다 (도 1a).
실시예 1 (10 mg/kg, p.o.) 및 도네페질의 조합 치료 후 계산된 평균 곡선 하 면적 값 (AUC)은 도네페질 (1 mg/kg, s.c.) 단독과 비교하여 유의하게 더 높았다 (도 1b).
(II) 도네페질 (1 mg/kg, s.c.) 및 메만틴 (1 mg/kg, s.c.) 조합물로의 치료는 기초 수준의 최대 1170 ± 270%로 해마 아세틸콜린 수준에서의 증가를 생성하였다. 도네페질 (1 mg/kg, s.c.) 및 메만틴 (1 mg/kg, s.c.)과 조합된 실시예 1 (10 mg/kg, p.o.)은 아세틸콜린 수준에서의 유의한 증가를 생성하였고, 피크 수준은 사전-투여 수준의 2822 ± 415%까지 도달하였다 (도 2(a)).
실시예 1 (10 mg/kg, p.o.), 도네페질 (1 mg/kg, s.c.) 및 메만틴 (1 mg/kg, s.c.)의 치료 후 계산된 평균 곡선 하 면적 값 (AUC)은 도네페질 (1 mg/kg, s.c.) 및 메만틴 (1 mg/kg, s.c.) 조합물과 비교하여 유의하게 더 높았다 (도 2(b)).

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (I)의 플루오로피페리딘 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 동위원소 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00039

    상기 식에서,
    R1은 페닐 또는 피리딜을 나타내며; 여기서 페닐 또는 피리딜은 할로겐, (C1-6)-알킬 또는 할로(C1-6)-알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로(optionally) 치환되고;
    R2는 수소 또는 (C1-6)-알킬을 나타내고;
    R3은 수소 또는 (C1-6)-알킬을 나타내거나; 또는 R2 및 R3은 함께 조합하여 (C3-6)-시클로알킬을 형성할 수 있고;
    R4는 수소, (C1-6)-알킬 또는 할로(C1-6)-알킬을 나타내고;
    R5는 수소, (C1-6)-알킬, 할로(C1-6)-알킬 또는 -(CH2)0-3-(C3-6)-시클로알킬을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 또는 이의 입체이성질체 또는 동위원소 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물:
    7-페닐술포닐-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
    7-(3-플루오로페닐술포닐)-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4] 옥사진;
    4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-7-(피리딘-2-술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
    4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-7-(피리딘-4-술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
    7-페닐술포닐-4-(3-플루오로-3-메틸피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4] 옥사진;
    6-페닐술포닐-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진; 및
    7-페닐술포닐-4-[3-플루오로-1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물이 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물:
    7-페닐술포닐-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 히드로클로라이드 (피크 III);
    7-페닐술포닐-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 히드로클로라이드 (피크 I);
    7-페닐술포닐-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 히드로클로라이드 (피크 II);
    7-페닐술포닐-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 히드로클로라이드 (피크 IV);
    7-(3-플루오로페닐술포닐)-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 히드로클로라이드 (피크 I);
    7-(3-플루오로페닐술포닐)-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 히드로클로라이드 (피크 II);
    7-(3-플루오로페닐술포닐)-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 히드로클로라이드 (피크 III);
    7-(3-플루오로페닐술포닐)-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 히드로클로라이드 (피크 IV);
    라세미-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-7-(피리딘-2-술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 히드로클로라이드;
    라세미-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-7-(피리딘-4-술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 히드로클로라이드;
    7-페닐술포닐-4-(3-플루오로-3-메틸피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 히드로클로라이드 (제1 용리 이성질체);
    7-페닐술포닐-4-(3-플루오로-3-메틸피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 히드로클로라이드 (제2 용리 이성질체);
    라세미-6-페닐술포닐-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 히드로클로라이드;
    6-페닐술포닐-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4] 옥사진 (피크 I);
    6-페닐술포닐-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4] 옥사진 (피크 II);
    6-페닐술포닐-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4] 옥사진 (피크 III);
    6-페닐술포닐-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4] 옥사진 (피크 IV);
    7-페닐술포닐-4-[3-플루오로-1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 (피크 III); 및
    7-페닐술포닐-4-[3-플루오로-1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 (피크 IV).
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 5-히드록시트립타민 6 수용체에 의해 매개되는 인지 장애의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 상기 인지 장애는 알츠하이머병(Alzheimer's disease)에서의 치매, 파킨슨병(Parkinson's disease)에서의 치매, 헌팅턴병(Huntington's disease)에서의 치매, 다운 증후군(Down syndrome)과 연관된 치매, 투렛 증후군(Tourette's syndrome)과 연관된 치매, 폐경기와 연관된 치매, 전두측두엽 치매(frontotemporal dementia), 루이체 치매(Lewy body dementia), 혈관 치매(Vascular dementia), HIV에서의 치매, 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease)에서의 치매, 물질 유도 지속성 치매(substance-induced persisting dementia), 피크병(Pick's disease)에서의 치매, 정신분열병(schizophrenia)에서의 치매, 일반 의학적 병태에서의 치매 및 노인성 치매(senile dementia)로 이루어지는 군으로부터 선택된, 약학적 조성물.
  6. 치료 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 5-히드록시트립타민 6 수용체에 의해 매개되는 인지 장애의 치료 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 인지 장애가 알츠하이머병에서의 치매, 파킨슨병에서의 치매, 헌팅턴병에서의 치매, 다운 증후군과 연관된 치매, 투렛 증후군과 연관된 치매, 폐경기와 연관된 치매, 전두측두엽 치매, 루이체 치매, 혈관 치매, HIV에서의 치매, 크로이츠펠트-야콥병에서의 치매, 물질 유도 지속성 치매, 피크병에서의 치매, 정신분열병에서의 치매, 일반 의학적 병태에서의 치매 및 노인성 치매로 이루어지는 군으로부터 선택된, 인지 장애의 치료 방법.
  8. 알츠하이머병에서의 치매, 파킨슨병에서의 치매, 헌팅턴병에서의 치매, 다운 증후군과 연관된 치매, 투렛 증후군과 연관된 치매, 폐경기와 연관된 치매, 전두측두엽 치매, 루이체 치매, 혈관 치매, HIV에서의 치매, 크로이츠펠트-야콥병에서의 치매, 물질 유도 지속성 치매, 피크병에서의 치매, 정신분열병에서의 치매, 일반 의학적 병태에서의 치매 및 노인성 치매로 이루어지는 군으로부터 선택된 인지 장애의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 알츠하이머병에서의 치매, 파킨슨병에서의 치매, 헌팅턴병에서의 치매, 다운 증후군과 연관된 치매, 투렛 증후군과 연관된 치매, 폐경기와 연관된 치매, 전두측두엽 치매, 루이체 치매, 혈관 치매, HIV에서의 치매, 크로이츠펠트-야콥병에서의 치매, 물질 유도 지속성 치매, 피크병에서의 치매, 정신분열병에서의 치매, 일반 의학적 병태에서의 치매 및 노인성 치매로 이루어지는 군으로부터 선택된 인지 장애의 치료용 의약 제조에서의, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  10. 5-히드록시트립타민 6 수용체 길항작용에 사용하기 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 인지 장애의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 아세틸콜린에스테라아제 억제제를 포함하는 조합물.
  12. 인지 장애의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 아세틸콜린에스테라아제 억제제 및 NMDA 수용체 길항제를 포함하는 조합물.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 아세틸콜린에스테라아제 억제제가 갈란타민(galantamine), 리바스티그민(rivastigmine), 도네페질(donepezil) 및 타크린(tacrine) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된, 조합물.
  14. 제12항에 있어서, 상기 NMDA 수용체 길항제가 메만틴(memantine) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된, 조합물.
  15. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 인지 장애가 알츠하이머병에서의 치매, 파킨슨병에서의 치매, 헌팅턴병에서의 치매, 다운 증후군과 연관된 치매, 투렛 증후군과 연관된 치매, 폐경기와 연관된 치매, 전두측두엽 치매, 루이체 치매, 혈관 치매, HIV에서의 치매, 크로이츠펠트-야콥병에서의 치매, 물질 유도 지속성 치매, 피크병에서의 치매, 정신분열병에서의 치매, 일반 의학적 병태에서의 치매 및 노인성 치매로 이루어지는 군으로부터 선택된, 조합물.
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