HUT57632A - Method for producing aqueous dispersions - Google Patents
Method for producing aqueous dispersions Download PDFInfo
- Publication number
- HUT57632A HUT57632A HU907429A HU742990A HUT57632A HU T57632 A HUT57632 A HU T57632A HU 907429 A HU907429 A HU 907429A HU 742990 A HU742990 A HU 742990A HU T57632 A HUT57632 A HU T57632A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- aqueous
- aqueous dispersions
- preparation
- distillation
- liposomes
- Prior art date
Links
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 22
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 239000000693 micelle Substances 0.000 claims description 15
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 12
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 6
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 claims description 5
- DGAIEPBNLOQYER-UHFFFAOYSA-N iopromide Chemical compound COCC(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)N(C)CC(O)CO)=C1I DGAIEPBNLOQYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002603 iopromide Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 238000005373 pervaporation Methods 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 polypropylene Polymers 0.000 description 9
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 5
- XUHXFSYUBXNTHU-UHFFFAOYSA-N Iotrolan Chemical compound IC=1C(C(=O)NC(CO)C(O)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)C(O)CO)=C(I)C=1N(C)C(=O)CC(=O)N(C)C1=C(I)C(C(=O)NC(CO)C(O)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)C(O)CO)=C1I XUHXFSYUBXNTHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 229960003182 iotrolan Drugs 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 3
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 3
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- ANVAOWXLWRTKGA-XHGAXZNDSA-N all-trans-alpha-carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1C(C)=CCCC1(C)C ANVAOWXLWRTKGA-XHGAXZNDSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 2
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 2
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- CRSOQBOWXPBRES-UHFFFAOYSA-N neopentane Chemical compound CC(C)(C)C CRSOQBOWXPBRES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKUWFSWDZQMETE-LEKSSAKUSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-17-acetyl-10,13-dimethyl-8,9,11,12,14,15,16,17-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 OKUWFSWDZQMETE-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 1
- KZYHGCLDUQBASN-UHFFFAOYSA-N 1-n,1-n,3-n,3-n,5-n,5-n-hexakis(2-hydroxyethyl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3,5-tricarboxamide Chemical compound OCCN(CCO)C(=O)C1=C(I)C(C(=O)N(CCO)CCO)=C(I)C(C(=O)N(CCO)CCO)=C1I KZYHGCLDUQBASN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMGGOZAMZWBJJ-UHFFFAOYSA-N 4-Androsten-17alpha-ol-3-on Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIFJCPQKFCZDDL-UHFFFAOYSA-N 5-[5-hydroxy-4-(3-hydroxy-4-methyloct-1-en-6-ynyl)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-pentalen-2-ylidene]pentanoic acid Chemical compound C1C(=CCCCC(O)=O)CC2C(C=CC(O)C(C)CC#CC)C(O)CC21 HIFJCPQKFCZDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical compound O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- ZTSOTOVRBJGHCE-HRBVQNPCSA-N C1=CC([C@@H]2[C@H](NCC(C2)Br)C2)=C3C2=CNC3=C1 Chemical compound C1=CC([C@@H]2[C@H](NCC(C2)Br)C2)=C3C2=CNC3=C1 ZTSOTOVRBJGHCE-HRBVQNPCSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010035713 Glycodeoxycholic Acid Proteins 0.000 description 1
- WVULKSPCQVQLCU-UHFFFAOYSA-N Glycodeoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WVULKSPCQVQLCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- BAQCROVBDNBEEB-UBYUBLNFSA-N Metrizamide Chemical compound CC(=O)N(C)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(=O)N[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)OC2O)O)=C1I BAQCROVBDNBEEB-UBYUBLNFSA-N 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N Terguride Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=CNC3=C1 JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJJWWOUJWDTXJC-UHFFFAOYSA-N [Mn].N1C(C=C2N=C(C=C3NC(=C4)C=C3)C=C2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 Chemical compound [Mn].N1C(C=C2N=C(C=C3NC(=C4)C=C3)C=C2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 XJJWWOUJWDTXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- 239000011795 alpha-carotene Substances 0.000 description 1
- 235000003903 alpha-carotene Nutrition 0.000 description 1
- ANVAOWXLWRTKGA-HLLMEWEMSA-N alpha-carotene Natural products C(=C\C=C\C=C(/C=C/C=C(\C=C\C=1C(C)(C)CCCC=1C)/C)\C)(\C=C\C=C(/C=C/[C@H]1C(C)=CCCC1(C)C)\C)/C ANVAOWXLWRTKGA-HLLMEWEMSA-N 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000010633 broth Nutrition 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 description 1
- 229960001091 chenodeoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- RNPXCFINMKSQPQ-UHFFFAOYSA-N dicetyl hydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP(O)(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC RNPXCFINMKSQPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093541 dicetylphosphate Drugs 0.000 description 1
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L disodium [3-[2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propoxy-oxidophosphoryl]oxy-2-hydroxypropyl] 2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COP([O-])(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N ergoline Chemical class C1=CC([C@@H]2[C@H](NCCC2)C2)=C3C2=CNC3=C1 RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- HBWRDJPOMZHLRU-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[6-(3-ethoxycarbonyl-2,4,6-triiodoanilino)-6-oxohexanoyl]amino]-2,4,6-triiodobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(I)C=C(I)C(NC(=O)CCCCC(=O)NC=2C(=C(C(=O)OCC)C(I)=CC=2I)I)=C1I HBWRDJPOMZHLRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N fluocortolone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 230000003152 gestagenic effect Effects 0.000 description 1
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- WVULKSPCQVQLCU-BUXLTGKBSA-N glycodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WVULKSPCQVQLCU-BUXLTGKBSA-N 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 description 1
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 229950011065 iosimide Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPHJTSJQUQZOLJ-ISIDMKFXSA-N mespirenone Chemical compound C([C@]12[C@H]3C[C@H]3[C@@H]3[C@]1(C)CC[C@@H]1[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]31)SC(=O)C)CC(=O)O2 CPHJTSJQUQZOLJ-ISIDMKFXSA-N 0.000 description 1
- 229950008481 mespirenone Drugs 0.000 description 1
- UXYRZJKIQKRJCF-TZPFWLJSSA-N mesterolone Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)[C@@H](C)CC(=O)C[C@@H]3CC[C@H]2[C@@H]2CC[C@H](O)[C@]21C UXYRZJKIQKRJCF-TZPFWLJSSA-N 0.000 description 1
- 229960005272 mesterolone Drugs 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960000554 metrizamide Drugs 0.000 description 1
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 1
- 238000001577 simple distillation Methods 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N 0.000 description 1
- AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N taurodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N 0.000 description 1
- 229960004558 terguride Drugs 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical class N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D61/00—Processes of separation using semi-permeable membranes, e.g. dialysis, osmosis or ultrafiltration; Apparatus, accessories or auxiliary operations specially adapted therefor
- B01D61/36—Pervaporation; Membrane distillation; Liquid permeation
- B01D61/364—Membrane distillation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
- A61K49/0447—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is a halogenated organic compound
- A61K49/0461—Dispersions, colloids, emulsions or suspensions
- A61K49/0466—Liposomes, lipoprotein vesicles, e.g. HDL or LDL lipoproteins, phospholipidic or polymeric micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D61/00—Processes of separation using semi-permeable membranes, e.g. dialysis, osmosis or ultrafiltration; Apparatus, accessories or auxiliary operations specially adapted therefor
- B01D61/36—Pervaporation; Membrane distillation; Liquid permeation
- B01D61/362—Pervaporation
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Water Supply & Treatment (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Colloid Chemistry (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Measuring Pulse, Heart Rate, Blood Pressure Or Blood Flow (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
Description
A találmány vizes diszperziók előállítására vonatkozik, mégpedig oly módon, hogy egy adott esetben többfázisú folyadékelegyből membrándesztilláció segítségével folyadékot távolítunk el.
A találmány szerinti eljárás alkalmas vizes szuszpenziók, emulziók, kolloidok vagy liposzómákat vagy micellákat tartalmazó vizes fázisok előállítására. Azok a folyadékok, 0 amelyek a találmány szerinti eljárással eltávolithatók, előnyösen olyanok, amelyek forráspontja maximum 300 °C. Ilyen folyadékok például a viz, alkoholok, például a metanol, etanol, propanol vagy izopropanol, ketonok, például az aceton, észterek, például az etil-acetát, éterek, például a dietil-éter, diizopropil-éter, dioxán vagy tetrahidrofurán, halogénezett szénhidrogének, például a diklór-metán, triklór-metán, szénhidrogének, például pentán, hexán, heptán, oktán, neopentán, izopentán, ciklopentán vagy poláris aprotikus oldószerek, például az acetonitril, dimetil-szulfoxid vagy dimet il-formamid.
A találmány szerinti eljárás természetesen arra is megfelelő, hogy az előzőekben említett folyadékok elegyét elválasszuk. A találmány szerint előnyösen úgy járunk el, hogy a folyadékot membránon keresztül történő desztillációval vagy átpárologtatással távolitjuk el.
Szerves vegyületek vizes szuszpenzióját ismert módon gyakran úgy állítják elő, hogy a szuszpendálandó anyagot szerves oldószerben feloldják, a kapott oldatot erőteljes ·« • · ·*« « · ·
- 3 keverés közben egy vizes fázisba csepegtetik, és aztán az oldószert vákuumdesztillációval eltávolítják.
Alapjában véve hasonló módon járhatunk el kolloidok vagy emulziók előállításakor is. Ezek az eljárások azonban kevésbé látszanak alkalmazhatónak, amikor attól kell tartani, hogy az oldószer desztillációval való eltávolítása közben a kolloid és emulzió koagulál.
Lipószómákat vagy micellákat tartalmazó vizes fázisokat gyakran állítanak úgy elő, hogy a liposzómát vagy micellát képező anyagot és adott esetben a hatóanyagot is egy oldószerben oldják, az oldatot az adott esetben gyógyszert tartalmazó vizes fázisba viszik, és adott esetben homogenizálás után az oldószert desztillációval eltávolítják (Pharmazie in unserer Zeit, 11 . 1982, 97-108; Pure and Appl. Chem. , 53, 1981, 2241-2254; DE-A 27 30 570).
Az ilyen vizes diszperziók előállításánál meglepő módon rendszerint tág határok között szabadon beállítható részecskeméretü és szignifikánsan egyenletesebb részecskeeloszlásu diszperziót kapunk, ha az eltávolitandó folyadékot nem egyszerű desztillációval, hanem membrándesztillációval távolitjuk el. Ezenfelül a találmány szerinti eljárás, különösen lipószómákat és micellákat tartalmazó fáziskeverékek előállítása esetén még azzal az előnnyel rendelkezik, hogy technikailag jelentősen egyszerűbben megvalósítható, mint például a REV-eljárás, amely, mint ismeretes, az ilyen diszperziók technikai előállítására kevéssé alkalmas.
A membrándesztilláció fogalma a találmány szerint különösen az ismert, membránon keresztül történő desztillációs eljárást (Chem. Ing. Techn. 56, 1984, 514-521; □ . of Membráné Sci., 39, 1988, 25-42; DE-A 33 12 359) és pervapovizációt (átpárlást) (Swiss Chem. 10, 1988, 45-51; ÁCS Symposium 281, 1984, 467-478; Chem. Ing. Tech. 60, 1988, 590-603) jelenti.
A transzmembrán desztillációval (TMD), amelyet technikailag már a viz tisztítására és az élelmiszeriparban alkalmaznak, az eltávolitandó folyadékot ismert módon, egy hidrofób, szimmetrikus mikroporózus membránon át távolitják el. Erre a célfa alkalmasak azok a membránok, amelyek például poliolefinbői, igy polipropilénbó'l és polifluor-szénhidrogénekből, igy politetrafluor-etilénből és polivinilidén-fluoridból készülnek, és 0,1-0,5 yum méretű pórusaik 1-2 mm keresztmetszetű, 0,5-1 mm falvastagságú kapillárosokká vannak formálva. A transzmembrán desztillációt rendszerint olyan szűrőegységekkel végzik, amelyek a megfelelő membránt cső- vagy kapilláris formájában tartalmazzák.
A kielégítő mértékű átáramlás eléréséhez a kapilláris belsejében levő vizes diszperzió és a kapillároson kivül található átjutott folyadék között kb. 1-100 °C, előnyösen 10-60 °C hőmérsékletkülönbséget kell beállítani. A megfelelő membránátfolyás létrehozása nyomásgrádiens kialakításával is megvalósítható. A nyomás nagysága az alkalmazott membrán nyomásállóságától függ, és ez általában maximum
Pa. A transzmembrán desztilláció segítségével egy folyadékelegyben levő, a víznél nagyobb gőznyomásu illékony szer vés oldószer eltávolítása, valamint a kapott diszperzió töményitése is lehetséges.
A pervaporizáció során, amely eljárást az etanol fermentlevekből való eltávolítására már alkalmaznak, az eltávolitandó folyadékot, mint ismeretes, olyan aszimmetrikus membránon keresztül párologtatják át, amelynek nincsenek pórusai. A célra alkalmas membránok például poli(dimetil-sziloxán)-ból vagy poli(vinil-alkohol)-ból készülnek, amelyeket 0,1-2 yiim vastagságban egy habszerü vagy szövetszerü támaszt órétegre visznek fel. Megfelelőek a kapilláris- és csőmodulok, vagy a lemez- vagy spirális kiképzésű modulok is. Az oldószer-szelektiv membránok kifejlesztését és hatásmódját illetően a már említett, a Chem. Ing. Tech. folyóiratban (60, 1988, 590) megjelent cikkre utalunk.
A pervaporizációs eljárás nemcsak akkor használható, ha a vizes diszperzióból eltávolít,andó oldószer gőznyomása magasabb, mint a vizé, hanem a vizénél alacsonyabb gőznyomása oldószerek, például a dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid és acetonitril eltávolítására is alkalmas.
A vízben nehezen oldódó vagy oldhatatlan gyógyszerhatóanyagok következő csoportjai esetében lehet például a találmány szerinti eljárást vizes szuszpenzíiók előállítására felhasználni:
- gesztagénhatásu szteroidhormonok, mint például a 13-etil-17fi-hidroxi-18,19-dinor-17«-pregn-4-én-20-il-3-on
(levonorgesztrel), 13-etil-17B-hidroxi-18,l9-dinor-17a-pregna-4,15-dién-20-in-3-on (gestoden) vagy 13-etil-l7B-h id roxi-11 -metilón-18,19-dinor-17«-pregn-4-én-20-in (dezorgesztrel), ösztrogénhatásu szteroidhormonok, igy a
3-hidroxi-1,3,5(10)-ösztratrién-l7-on (ösztron) vagy 1,9-nor-17«-pregna-1,3,5(10)-trién-20-in-3,l7B-diol (etinil-ösztradiol);
androgénhatásu szteroidhormonok, igy a 17B-hidroxi-4-androsztén-3-on (tesztoszteron) és észtere vagy a 178-hidroxi-1«-metil-5a:-androsztén-3-on (meszterolon); antiandrogén hatású szteroidhormonok, igy a 17«-acetoxi-6-klór-18,2B-dihidro-3*H-ciklopropa[1,2]pregna-1,4,6-trién-3,20-dion (cipoteron-acetát);
kortikoidok, igy a 11fi,l7cc,21-trihidroxi-4-pregnén-3,2O-dion (hidrokortizon), a 11fi,17cc,21-trihidroxi-1 ,4-pregnadién-3,20-dion (prednizolon), a 11β, 1 7«,21-trihidroxi-6cc-metil-1 ,4-pregnatrién-3,20-dion (metil-prednizolon) és a 6cc~fluor-11B,21-dihidroxi-16öc-metil-1 ,4-pregnadién-3,20-dion (difluokortolon) és észtere;
ergolinok, igy a 3-(9,1O-dihidro-6-metil-8a-ergolinil)-1 ,1-dietil-karbamid (ergolin), a 3-(2-bróm-9,10-dihidro-6-metil-8cc-ergolinil)-1 ,1-dietil-karbamid ( bróm-ergolin) vagy a 3-(6-metil-8«-ergolinil)-1,1-dietil-karbamid (tergurid);
magas vérnyomás elleni szerek, igy a 7a-(acetil-tio)-17«-hidroxi-3-oxo-4-pregnén-21-karbonsav-gamma-lakton (spironolakton) vagy a 7cc-(acetil-tio)-l5B,16a-metilén-3-oxo-l7<»-pregna-1,4-dión-21,17-karbolakton (mespirenon) ;
- antikoagulánsok, igy az 5- [hexahidro-5-hidroxi-4-(3-hidroxi-4-metil-1-oktén-6-inil)-2(lH)-pentálénilidén]-pentánsav (iloproszt);
- pszichofarmakonok, igy a 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-pirrolidon (rolipram) és a 7-klór-1,3-dihidro—1 —metil—5—fenil—2H—1,4-benzodiazepin-2-on (diazepam);
- karotinoidok, igy az cc-karotin és a β-karotin;
- zsiroldható vitaminok, igy az A, D, E és K vitamincsoportok vitaminjai;
- egy további csoportot alkotnak a fi-karbolinok, például amelyeket a 234 173 ás a 239 667 számú európai szabadalmi bejelentésben leírnak. A β-karbolinok közül példaként a 6-
-(benzoil-oxi)-4-(metoxi-met il)-fi-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észtert (bekarnil) és az 5-(4-klór-fenoxi)-4-(metoxi-metil)-fi-karbolin-3~karbonsav-izopropil-észtert (Cl-PHOCIP-et) nevezhetjük meg;
- említésre érdemesek még a nehezen oldódó kontrasztanyagok, igy a röntgenkontrasztanyag iodipamid-etilészter vagy az NMR-kontrasztanyagok közül a vas- vagy mangán-porfirin-kelátok.
A találmány szerinti eljárással előállított vizes szuszpenziók adott esetben a szokásos diszpergálószereket, igy például poli(vinil-pirrolidon)-t, lecitin vagy Pluronics^ márkanevű anyagot, tartósítószereket és izotóniás adalékokat tartalmazhatnak az ozmózisnyomás 5-1000 mosm értékre való emelésére. Ezeket a szuszpenziókat injekció formájában is adagolhatjuk.
I
A szuszpenzióknál leírthoz hasonló módon a találmány szerinti eljárással kolloidokból és emulziókból is távolíthatunk el folyadékot. Erre a hatóanyagot tartalmazó zselék, kenőcsök vagy tejek előállításánál lehet szükség. Az ilyen galenikus formák előállítására alkalmas hatóanyagok például a kortikoidok és az antiandrogén hatású anyagok.
Különösen nagy előnnyel jár a találmány szerinti eljárás liposzómákat és micellákat tartalmazó fáziselegyek készítésénél, mivel ezeket a már említett módszerekkel nagy mennyiségben nehéz előállítani.
A liposzómákat és micellákat tartalmazó fáziselegyek többek között a hatóanyagok kapszulázása vagy oldhatóvá tétele szempontjából bírnak jelentőséggel. Ezeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a liposzómát és/vagy micellát képező anyagokat és adott esetben a hatóanyagokat is egy illékony szerves oldószerben, például etanolban, etil-acetátban vagy dietil-éterben oldjuk, az oldatot az adott esetben hatóanyagot tartalmazó vizes fázisba adagoljuk, és az oldószert transzmembrán desztillációval vagy pervaporizációval eltávolítjuk.
Különösen alkalmas micellaképző anyagok az epesavak sói, amelyeket lipidekkel együtt. használunk vizes keverék-micella-oldatok előállítására (DE-A 27 30 570).
Megfelelő epesavak például a kólsav, glikokólsav, taurokólsav, deoxi-kólsav, glikodeoxikólsav, taurodeoxikólsav, kenodeoxikólsav (3«,7«-hidroxi-5fi-kolánsav), gllkokenodeoxikólsav és a taurokenodeoxikólsav.
• «
- 9 A találmány szerinti vizes keverék-micella-oldatok előállításához ugyanazokat a lipideket használhatjuk, amelyeket az említett eljárásnál alkalmaznak.
így például megfelelő lipidek a monogliceridek, szulfatidok és különösen a foszfolipidek, mint a szfingomielin, plazmalogén, foszfatidil-kolin, foszfatidil-etanol-amin, foszfatidil-szsrin, foszfatidil-inozit és a kardiolipin, valamint ezen lipidek keverékei (Dr. Otto-Albert Neumüller: Römpps Chemie-Lexikon; Franck'sche Verlagshandlung, Stuttgart (DE) 2665, 3159, 3920 és 4045).
A vizes keverék-micella-oldat előállításához előnyösen 3-40 %, és különösen 5-20 % lipidet használunk az adott esetben izotóniás adalékot és/vagy vizoldható hatóanyagot tartalmazó vizes oldat 100 g-jára vonatkoztatva. A lipid és az epesav tömegaránya előnyösen 0,1:1 és 2:1, és különösen 0,8:1 és 2:1 közötti.
Az epesav sóinak képzéséhez bázisként például alkálifém-hidroxidokat, igy litium-hidroxidot, kálium-hidroxidot és különösen nátrium-hidroxidot alkalmazunk.
A találmány szerinti eljárással előállított vizes keverék-micella-oldatok kívánt esetben izotóniás adalékokat tartalmazhatnak az ozmózisnyomás emelésére. Ilyen adalékanyagok például a szervetlen vagy szerves sók vagy pufferoló anyagok, mint a nátrium-klorid, foszfát-puffér, citrát-puffer, glicin-puffer, citrát-foszfát-puffér, maleát-puffer, monovagy diaszacharidok, igy glükóz, laktóz, szacharóz, cukoral• t
- 10 koholok, igy a mannit, szorbit, xilit vagy glicerin vagy vizoldható polimerek, mint a dextrán vagy poli(etilénglikol).
Ezeket az izotonizáló anyagokat egyébként olyan koncentrációban adjuk a készítményhez, hogy a keletkezett vizes keverék-micella-oldat ozmózisnyomása 5 és 1000 mosm közötti, injekciósoldat esetében optimálisan 300 mosm legyen.
A vizoldható keverék-micella-oldatot - a membrándesztilláció kivételével - a szokásos módszerekkel állítjuk elő.
Mivel a lipidek és egyes hatóanyagok az oxidációra érzékenyek, az eljárást célszerűen közömbös gázatmoszférában, igy nitrogén vagy argon alatt valósítjuk meg, és a kapott vizes keverék-micella-oldatot antioxidánsok, igy nátrium-aszkorbát, tokoferol vagy nátrium-hidrogén-szulfit hozzáadásával stabilizáljuk.
Ezeket a keverék-micella-oldatokat például a már említett, nehezen oldható hatóanyagok szolubilizálására használhatjuk.
A vizes keverék-micella-oldatok még további, vizoldható hatóanyagokat tartalmazhatnak, ha kombinációs készítményeket kívánunk előállítani. Ilyen kombinációs készítmények például azok, amelyek vizoldható és zsiroldható vitaminok keverékeiből állnak vagy amelyek kortikoidok mellett vizoldható antibiotikumokat is tartalmaznak.
A liposzómát tartalmazó vizes fáziselegyek előállításához előnyösen a már említett foszfolipideket és ezen foszfolipidek koleszterinnel és/vagy töltéshordozóval, például sztearil-aminnal, sztearinsavval vagy dicetil-foszfáttal al-
• · · · kötött elegyeit használjuk. A vizes fázisra számítva előnyösen 0,1 és 40 tömeg% és különösen 1 és 20 tömeg% közötti foszfolipidet vagy keveréket alkalmazunk. Az alkalmas keverékek legfeljebb 60 tömeg% koleszterint és legfeljebb 15 tömeg% töltéshordozót tartalmaznak. A foszfolipidek vagy keverékek esetében oldószerként előnyösen metanolt, etanolt, izopropanőit, dietil-étert, dioxánt, acetont, kloroformot, acetonitrilt, dimetil-szulfoxidot és ezen oldószerek elegyeit használjuk.
A találmány szerinti eljárást, a membrándesztilláció kivételével, ugyanolyan körülmények között valósítjuk meg, mint az említett eljárást (Pharmazie in unserer Zeit 11, 1982, 97-108; Pure and Appl. Chem. 53, 1981, 2241-2254). Az eljárás megfelel mind múltilamelláris liposzómák, mind unilamelláris liposzómák előállítására, és különösen nagy unilamelláris liposzómák előállítására alkalmas a fordított fázisú desztilláció segitségével.
A liposzómát tartalmazó vizes fáziselegyekhez ugyanolyan adalékokat adhatunk, mint a keverék-micella-oldatokhoz, és ezek például vizoldható hatóanyagok kapszulázására szolgálhatnak.
Ilyen vizoldható hatóanyagok például a diagnosztikumok, igy a röntgenkontrasztanyag iotrolan, iohexpl, iosimid, metrizamid, az amidoecetsav sói és különösen az iopromid vagy olyan NMR-kontrasztanyagok, mint a gadolinium
-DTPA.
Alkalmas gyógyászati hatóanyagok többek között az antibiotikumok, igy a gentamicin, vagy kanamicin, citosztatikumok, igy a doxorubicin-hidroklorid vagy ciklofoszfamid és virusztatikumok, igy a vidarabin.
A fentieken kivül a liposzómatartalmu vizes fázisok a már említett, vízben nehezen oldódó hatóanyagok kapszulázására is használhatók.
A következő kiviteli példák a találmány szerinti eljárás közelebbi bemutatására szolgálnak.
1. példa g foszfatidil-kolint 500 ml dietil-éterben oldunk, és ezt az oldatot egy lombikba visszük, amelyben 500 ml, milliliterenként 400 mg Iotrolan hatóanyagot tartalmazó oldat van. Ezt az elegyet egy nagynyomású homogenizátorral homogenizáljuk, miközben egy viz az olajban tipusu emulzió keletkezik, amelyben a vizes fázis inverz micellák formájában van diszpergálva. Ezt az emulziót egy fogaskerék-szivattyúval két sorbakapcsolt szűrőegységen keresztül cirkuláltatjuk, amelyek egyenként három-három polipropilén-csőmembránból vannak felépítve (Labormodul, Enka AG, DE-5600 Wuppertal). A membrán külső oldalán egy vákuumberendezés segítségével 8000 Pa nyomást hozunk létre. Az oldószer eltávolítása alatt a tárolóedény hőmérsékletét, amely egy temperálható köpennyel van körülvéve, 30 és 35 °C között tartjuk.
A kezdeti átfolyási sebesség 6 1/perc, és az ebből következő bemeneti nyomás 70 000 Pa. Egy manométer és egy átfolyásmérő segítségével ezeket a paramétereket az ol• * • · • · · · · • · · · · · ···· ·«·· ···· ·« ···
- 13 dószereltávolitás alatt figyelemmel kisérjük. Már 15 perc eltelte után megjelenik az első gél-szerkezet, amelyet az elválasztás alatt a tárolóedény faláról több alkalommal eltávolítunk. Az átfolyási sebesség az elválasztás folyamán csökken, miközben a bemeneti nyomás növekedését figyelhetjük meg. 50 perc elteltével egy viszkózus gél képződik, miáltal a nyomás az előállító szerinti maximálisan megengedhető, 150 000 Pa bemeneti nyomás fölé emelkedik. Ebben az időpontban az étertartalom 5-10 %. 150 ml O,O15M Trisz-HCl puffer (pH = 7,4) hozzáadására a gél megtörik, és vizes liposzóma-szuszpenzió képződik. Ha a membrándesztillációt tovább folytatjuk, az éterkoncentráció 2 % alá csökken.
2. példa g foszfatidil-kolint 125 ml etanolban oldunk, és ezt az oldatot egy olyan lombikba visszük, amelyben 500 ml, milliliterenként 400 mg íotrolant tartalmazó vizes oldat van. Ezután az elegyet rázással összekeverjük.
Ezt a keveréket egy fogaskerék-szivattyúval két sorbakapcsolt szűrőegységen keresztül cirkuláltatjuk, amelyek egyenként három-három polipropilén-csőmembránból vannak felépítve (Labormodul, Enka AG, DE-5600 Wuppertal).
A membrán külső oldalán ellenáramban 1000 ml desztillált vizet vezetünk, amelyet metanol és szárazjég keverékével 5-10 °c-ra hütünk. Az oldószer eltávolítása alatt a tárolóedény hőmérsékletét, amely egy temperálható köpennyel van körülvéve, 35 °C-on tartjuk.
k ·
- 14 A kezdeti átfolyási sebesség 5 1/perc, és az ebből származó bemeneti nyomás 50 000 Pa. Az oldószer eltávolítása alatt egy nanométer és egy átfolyásmérő segítségével mindkét paramétert figyelemmel kisérjük. Kb. 2 óra eltelte után egy fehér liposzóma-szuszpenziót kapunk. Az igy képződött liposzómák átlagos átmérője 261,7+5 nm. A Iotrolan-zárvány mennyisége 25 mg Iotrolan/ml és a maradék-alkoholtartalom 1 % alatt van.
3. példa
32,4 g, foszfatidil-kolint, koleszterint és sztearinsavat 4:5:1 arányban tartalmazó keverékből 350 ml etanollal melegítés közben oldatot készítünk. Ezt az oldatot keverés közben egy olyan lombikba visszük, amelyben 700 ml vizes oldat van, és ez a vizes oldat 0,020 mólos Trisz-HCl puffer (pH = 7,4), amely 32,4 g Iopromidot tartalmaz oldott állapotban. Az etanolt a 2. példában leirt módon távolitjuk el. Az említett példától annyiban férünk el, hogy a tárolóedényt 55 °C-ra melegítjük. Kb. öt óra elteltével itt is fehéres liposzóma-szuszpenzió képződik. A bennelevő liposzómák átlagos átmérője 370 nm és az iopromid-zárványok mennyisége az összes kontrasztanyagkoncentrációra vonatkoztatva
%. A maradék-alkoholtartalom 0,1 %-nál kisebb.
Claims (7)
1. Eljárás vizes diszperziók előállítására, azzal j ellemszve , hogy egy adott esetben többfázisú folyadékelegyből membrándesztilláció segítségével folyadékot távolítunk el.
2. Eljárás az 1. igénypont szerinti vizes diszperziók előállítására, azzal jellemezve, hogy a diszperzió szuszpenzió.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás vizes diszperziók előállítására, azzal jellemezve, hogy a diszperzió emulzió vagy kolloid.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás vizes diszperziók előállítására, azzal jellemezve, hogy a diszperzió egy liposzómákat vagy micellákat tartalmazó vizes fázis.
5. Az 1 -4. igénypontok szerinti eljárás vizes diszperziók előállítására, azzal jellemezve, hogy az eltávolitandó anyag vagy anyagkeverék forráspontja maximum 300 °C.
6. Az 1-5. igénypontok szerinti eljárás vizes diszperziók előállítására, azzal jellemezve, hogy a folyadékot membránon keresztül történő desztillációval vagy pervaporizációval (átpárlással) távolitjuk el.
7. Vizes fázisok, amelyek liposzómákba kapszulázott Iopromidot tartalmaznak.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3934656A DE3934656A1 (de) | 1989-10-13 | 1989-10-13 | Verfahren zur herstellung von waessrigen dispersionen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU907429D0 HU907429D0 (en) | 1991-10-28 |
| HUT57632A true HUT57632A (en) | 1991-12-30 |
Family
ID=6391657
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU907429A HUT57632A (en) | 1989-10-13 | 1990-10-05 | Method for producing aqueous dispersions |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5110475A (hu) |
| EP (1) | EP0451236B1 (hu) |
| JP (1) | JPH04502124A (hu) |
| AT (1) | ATE127708T1 (hu) |
| AU (1) | AU648043B2 (hu) |
| CA (1) | CA2027527A1 (hu) |
| DE (2) | DE3934656A1 (hu) |
| DK (1) | DK0451236T3 (hu) |
| ES (1) | ES2079490T3 (hu) |
| FI (1) | FI103953B1 (hu) |
| GR (1) | GR900100751A (hu) |
| HU (1) | HUT57632A (hu) |
| IE (1) | IE70758B1 (hu) |
| NO (1) | NO177956C (hu) |
| PT (1) | PT95576B (hu) |
| WO (1) | WO1991005599A1 (hu) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040208826A1 (en) * | 1990-04-02 | 2004-10-21 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| US7083778B2 (en) * | 1991-05-03 | 2006-08-01 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| USRE39146E1 (en) | 1990-04-02 | 2006-06-27 | Bracco International B.V. | Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof |
| US6989141B2 (en) * | 1990-05-18 | 2006-01-24 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| US5578292A (en) | 1991-11-20 | 1996-11-26 | Bracco International B.V. | Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof |
| US20010024638A1 (en) * | 1992-11-02 | 2001-09-27 | Michel Schneider | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography and dry formulations thereof |
| IN172208B (hu) | 1990-04-02 | 1993-05-01 | Sint Sa | |
| US6613306B1 (en) | 1990-04-02 | 2003-09-02 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| US5445813A (en) * | 1992-11-02 | 1995-08-29 | Bracco International B.V. | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography |
| US20030194376A1 (en) * | 1990-05-18 | 2003-10-16 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| AU636481B2 (en) * | 1990-05-18 | 1993-04-29 | Bracco International B.V. | Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography |
| DE4122661C2 (de) * | 1990-08-06 | 1996-07-11 | Nattermann A & Cie | Pharmazeutisches Produkt zur Behandlung von Pneumocystis-carinii-Pneumonie |
| FR2684367B1 (fr) * | 1991-12-02 | 1994-03-11 | Hoechst Ste Fse | Procede d'obtention d'un sol de silice disperse dans un alcanol inferieur et application de l'organosol ainsi obtenu, notamment a la preparation de compositions de revetement de surface de verre organique. |
| IL104084A (en) * | 1992-01-24 | 1996-09-12 | Bracco Int Bv | Sustainable aqueous suspensions of pressure-resistant and gas-filled blisters, their preparation, and contrast agents containing them |
| AU5174193A (en) * | 1992-10-16 | 1994-05-09 | Georg Rossling | Process and device for producing liquid, dispersed systems |
| ZA94614B (en) * | 1993-02-11 | 1994-08-12 | Sasol Chem Ind Pty | Solvent extraction |
| CZ128096A3 (en) * | 1993-11-04 | 1997-08-13 | Schering Ag | Charged liposome preparation |
| DE4341472A1 (de) * | 1993-12-02 | 1995-06-08 | Schering Ag | Verfahren zur Erhöhung der Stabilität von hydrophile Wirkstoffe enthaltenden Liposomensuspensionen |
| HU225495B1 (en) * | 1993-12-15 | 2007-01-29 | Bracco Research Sa | Gas mixtures useful as ultrasound contrast media |
| FR2716111B1 (fr) * | 1994-02-11 | 1996-11-08 | Cogia | Procédé de préparation d'une composition cosmétique ou alimentaire apte à être conservée, dispositif et composition de longue conservation. |
| DE19606326A1 (de) * | 1995-02-09 | 1996-08-22 | Schering Ag | Kontrastmittelhaltige Liposomenformulierung sowie deren Verwendung für die In-vivo-Diagnostik, insbesondere für die Darstellung des Intravasalraumes |
| ZA9811087B (en) * | 1997-12-04 | 1999-06-03 | Bracco Research Sa | Automatic liquid injection system and method |
| US6075073A (en) * | 1998-08-20 | 2000-06-13 | Apex Medical Technologies, Inc. | Latices from emulsified hydrocarbon rubber solutions by membrane separation |
| US6447806B1 (en) | 1999-02-25 | 2002-09-10 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprised of stabilized peptide particles |
| WO2001083594A1 (fr) * | 2000-04-28 | 2001-11-08 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Procede de preparation d'une microsphere |
| US6991727B2 (en) * | 2001-06-25 | 2006-01-31 | Lipid Sciences, Inc. | Hollow fiber contactor systems for removal of lipids from fluids |
| WO2003000372A2 (en) * | 2001-06-25 | 2003-01-03 | Lipid Sciences, Inc. | Systems and methods using multiple solvents for the removal of lipids from fluids |
| US20060060520A1 (en) * | 2001-06-25 | 2006-03-23 | Bomberger David C | Systems and methods using a solvent for the removal of lipids from fluids |
| WO2003075892A1 (en) | 2002-03-13 | 2003-09-18 | Novartis Ag | Pharmaceutical microparticles |
| WO2005044783A2 (en) * | 2003-11-04 | 2005-05-19 | Lonza Ag | Acetonitrile recycling process |
| WO2005075449A1 (en) * | 2004-02-03 | 2005-08-18 | Yale University | Compounds and methods to increase anti-p-glycoprotein activity of baicalein by alkylation on the a ring |
| US7871520B2 (en) * | 2007-12-18 | 2011-01-18 | Milton Roy Company | High-temperature membrane distillation |
| US9445975B2 (en) * | 2008-10-03 | 2016-09-20 | Access Business Group International, Llc | Composition and method for preparing stable unilamellar liposomal suspension |
| EP2381946A4 (en) * | 2008-10-10 | 2012-08-08 | Teva Womens Health Inc | METHOD FOR THE TREATMENT OF VASOMOTOR SYMPTOMS IN CASE RATED PROSTATE RAY PATIENTS WITH LOW-DOSED CYPROTERONE ACETATE |
| US20100167306A1 (en) * | 2008-12-26 | 2010-07-01 | Henry John Smith | Rapid test for glycated albumin in saliva |
| US9492594B2 (en) * | 2014-07-18 | 2016-11-15 | M.A. Med Alliance SA | Coating for intraluminal expandable catheter providing contact transfer of drug micro-reservoirs |
| US11406742B2 (en) | 2014-07-18 | 2022-08-09 | M.A. Med Alliance SA | Coating for intraluminal expandable catheter providing contact transfer of drug micro-reservoirs |
| EP3391909A1 (en) * | 2017-04-19 | 2018-10-24 | Tiofarma B.V. | Aqueous suspension comprising mixed micelles loaded with a lipophilic physiologically active substance |
| WO2023242329A1 (en) | 2022-06-17 | 2023-12-21 | Quantoom Biosciences S.A. | Method and device for the production of a carrier |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2386826A (en) * | 1942-01-10 | 1945-10-16 | Sylvania Ind Corp | Process and apparatus for treating fluid compositions |
| US3035060A (en) * | 1957-06-18 | 1962-05-15 | Standard Oil Co | Process for removing water from organic chemicals |
| US4199445A (en) * | 1970-06-16 | 1980-04-22 | Monsanto Company | Process for separating aqueous mineral acid mixtures |
| CH641682A5 (en) * | 1978-10-05 | 1984-03-15 | Daeniker Felix | X-ray contrast medium |
| JPS57212232A (en) * | 1981-06-24 | 1982-12-27 | Asahi Chem Ind Co Ltd | Composite hydrophilic membrane and its preparation |
| JPS5892407A (ja) * | 1981-11-27 | 1983-06-01 | Asahi Glass Co Ltd | 液体混合物の分離方法 |
| JPS5892408A (ja) * | 1981-11-27 | 1983-06-01 | Asahi Glass Co Ltd | 液体混合物の分離方法 |
| JPS5892404A (ja) * | 1981-11-27 | 1983-06-01 | Asahi Glass Co Ltd | 液体混合物の分離方法 |
| US4744989A (en) * | 1984-02-08 | 1988-05-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method of preparing liposomes and products produced thereby |
| GB2157283B (en) * | 1984-03-30 | 1987-07-08 | Squibb & Sons Inc | Esters of 3,5-diacetylamino-2,4,6-triiodobenzoic acid as x-ray contrast agents |
| US4728429A (en) * | 1985-06-27 | 1988-03-01 | Israel Cabasso | Membrane permeation process for dehydration of organic liquid mixtures using sulfonated ion-exchange polyalkene membranes |
| US4957729A (en) * | 1985-09-10 | 1990-09-18 | The University Of Michigan | Polyiodinated triglyceride analogs as radiologic agents |
| DE3610011A1 (de) * | 1986-03-25 | 1987-10-08 | Geesthacht Gkss Forschung | Verfahren zur trennung der komponenten eines fluessigkeitsgemisches voneinander |
| US4935144A (en) * | 1987-09-17 | 1990-06-19 | Texaco Inc. | Concentration of water-ketone compositions |
| JP2713718B2 (ja) * | 1988-03-03 | 1998-02-16 | 日本レダリー株式会社 | リポソーム調製法 |
| US4877529A (en) * | 1988-03-10 | 1989-10-31 | Texaco Inc. | Separation of organic liquids |
| US4798674A (en) * | 1988-03-10 | 1989-01-17 | Texaco Inc. | Separation of organic liquids |
| US4952751A (en) * | 1988-04-08 | 1990-08-28 | Membrane Technology & Research, Inc. | Treatment of evaporator condensates by pervaporation |
-
1989
- 1989-10-13 DE DE3934656A patent/DE3934656A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-10-05 EP EP90915081A patent/EP0451236B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-05 DE DE59009658T patent/DE59009658D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-05 WO PCT/DE1990/000767 patent/WO1991005599A1/de active IP Right Grant
- 1990-10-05 JP JP2513868A patent/JPH04502124A/ja active Pending
- 1990-10-05 AT AT90915081T patent/ATE127708T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-10-05 HU HU907429A patent/HUT57632A/hu unknown
- 1990-10-05 DK DK90915081.5T patent/DK0451236T3/da active
- 1990-10-05 ES ES90915081T patent/ES2079490T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-11 GR GR900100751A patent/GR900100751A/el unknown
- 1990-10-12 AU AU64600/90A patent/AU648043B2/en not_active Ceased
- 1990-10-12 IE IE365390A patent/IE70758B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-10-12 PT PT95576A patent/PT95576B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-10-12 CA CA002027527A patent/CA2027527A1/en not_active Abandoned
- 1990-10-15 US US07/596,920 patent/US5110475A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-06-11 FI FI912801A patent/FI103953B1/fi active
- 1991-06-12 NO NO912260A patent/NO177956C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-12-31 US US07/815,224 patent/US5593687A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR900100751A (el) | 1992-03-20 |
| ATE127708T1 (de) | 1995-09-15 |
| EP0451236A1 (de) | 1991-10-16 |
| NO912260L (no) | 1991-06-12 |
| US5110475A (en) | 1992-05-05 |
| AU648043B2 (en) | 1994-04-14 |
| AU6460090A (en) | 1991-04-18 |
| IE903653A1 (en) | 1991-04-24 |
| WO1991005599A1 (de) | 1991-05-02 |
| FI103953B (fi) | 1999-10-29 |
| HU907429D0 (en) | 1991-10-28 |
| JPH04502124A (ja) | 1992-04-16 |
| DK0451236T3 (da) | 1996-02-05 |
| PT95576A (pt) | 1991-09-13 |
| NO912260D0 (no) | 1991-06-12 |
| ES2079490T3 (es) | 1996-01-16 |
| FI103953B1 (fi) | 1999-10-29 |
| PT95576B (pt) | 1997-08-29 |
| US5593687A (en) | 1997-01-14 |
| IE70758B1 (en) | 1996-12-30 |
| FI912801A0 (fi) | 1991-06-11 |
| DE3934656A1 (de) | 1991-04-18 |
| NO177956B (no) | 1995-09-18 |
| NO177956C (no) | 1995-12-27 |
| DE59009658D1 (de) | 1995-10-19 |
| EP0451236B1 (de) | 1995-09-13 |
| CA2027527A1 (en) | 1991-04-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT57632A (en) | Method for producing aqueous dispersions | |
| US4731210A (en) | Process for the preparation of liposomal medicaments | |
| MAGHRABY et al. | Skin delivery of oestradiol from deformable and traditiona liposomes: mechanistic studies | |
| Laugel et al. | Oil–water–oil multiple emulsions for prolonged delivery of hydrocortisone after topical application: comparison with simple emulsions | |
| CN104800171B (zh) | 一种灯盏花素内相凝胶化多囊脂质体冻干粉及其制备方法 | |
| JPH0240644B2 (hu) | ||
| EP0032578A1 (de) | Verfahren und Dialysiereinrichtung zur Herstellung von Bilayer-Vesikeln und Verwendung der Bilayer-Vesikel | |
| Shaikh et al. | Aceclofenac organogels: in vitro and in vivo characterization | |
| ITMI20090350A1 (it) | Glicerosomi e loro impiego in preparazioni farmaceutiche e cosmetiche per uso topico | |
| Ning et al. | Preparation and in vitro evaluation of liposomal/niosomal delivery systems for antifungal drug clotrimazole | |
| EP0453525B1 (de) | Verfahren zur herstellung wässriger mischmicellösungen | |
| HU215960B (hu) | Eljárás hatóanyagot tartalmazó vizes liposzómaszuszpenziók előállítására | |
| EP0409936B1 (de) | Verfahren zur herstellung wässriger mischmicellösungen | |
| CN107811970A (zh) | 西里帕格多囊脂质体及其制备方法 | |
| WO2016048242A1 (en) | Sustained timolol maleate delivery from liposomes for glaucoma therapy and ocular hypertension | |
| JPH04360824A (ja) | 薬物含有脂肪乳剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |