PT95576B

PT95576B - Processo para a preparacao de dispersoes aquosas

Info

Publication number: PT95576B
Application number: PT95576A
Authority: PT
Inventors: Georg Roessling; Andreas Schase
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1989-10-13
Filing date: 1990-10-12
Publication date: 1997-08-29
Also published as: GR900100751A; ATE127708T1; EP0451236A1; NO912260L; US5110475A; AU648043B2; AU6460090A; IE903653A1; WO1991005599A1; FI103953B; HU907429D0; JPH04502124A; DK0451236T3; PT95576A; NO912260D0; ES2079490T3; FI103953B1; US5593687A; IE70758B1; FI912801A0

Description

A invenção refere-se a um processo para a preparaçao de dispersões aquosas, o qual se caracteriza por se eliminarem líquidos de uma mistura líquida, eventual, mente polifásica, por meio de destilação por membrana.

processo de acordo com a invenção presta-se para a preparaçao de suspensões, emulsões, coloides aquosos ou de fases aquosas contendo liposomas ou micelas. Os líquidos que podem ser separados por meio do processo de acor do com a invenção são de preferência aqueles cujo ponto de ebulição se situa no máximo em 300^aC. Estes liquidos sao por exemplo água, álcoois como por exemplo metanol, etanol, propa^ nol ou isopropanol, cetonas tais como acetona, ésteres como por exemplo acetato de etilo, ésteres tais como o éter dietílico, éter diisopropílico, dioxano ou tetrahidrofurano, hidro. carbonetos halogenados como por exemplo diclorometano, triclo. rofluormetano, hidrocarbonetos como por exemplo pentano, hexa.

ηο, heptano, octano, neopentano, isopentano, ciclopentano, ou dissolventes apróticos polares como por exemplo acetonitrilo, sulfóxido de dimetilo ou dimetilformamida.

processo de acordo com a invenção é evidentemente apropriado também para separar misturas dos líquidos referidos acima. 0 processo de acordo com a invenção é realizado de preferência eliminando-se os líquidos por meio de destilação transmembranal ou pervaporação.

Como se sabe preparam-se suspensões aquosas de compostos orgânicos, frequentemente, dissolvendo-se num dissolvente orgânico a substância a pôr em suspensão, seguidamente adicionando-se gota a gota a uma fase aquosa a solução assim obtida, mediante turbulência forte, e finalmente eliminando-se o dissolvente por destilação em vácuo .

Basicamente, poder-se-ia trabalhar de forma idêntica também na preparaçao de coloides ou de emul_ soes. Este processo, no entanto, é menos utilizado porque se receia que os coloides e as emulsões coagulam durante a elimjÍ naçao do dissolvente por meio da destilação.

As fases aquosas contendo liposomas ou micelas sao preparadas frequentemente dissolvendo-se as substâncias que formam ou liposomas ou as micelas, e eventual mente também a substância activa, num dissolvente, incorporan_ do-se a solução na fase aquosa contendo eventualmente medicamentos, e eliminando-se por fim o dissolvente por destilação eventualmente depois de uma homogeneização (Pharmazie in unse_ rer Zeit, 11, 1982, 97-108; Pure and Appl. Chem., 53, 1981, 2241-2254; DE-A-2 730 570).

Na preparaçao destas dispersões aquo. sas, surpreendentemente, consegue-se em regra obter dispersões com tamanhos de partículas que, dentro de amplos limites, sao estabelecidos livremente, e com uma distribuição granulométri_ ca significativamente mais uniforme, se o liquido a eliminar fôr eliminado não por uma mera destilação, mas sim por meio de destilação por membrana. Além disso o processo de acordo com a invenção, particularmente na preparaçao de misturas de

fases contendo liposomas ou micelas, tem a vantagem de ser realizável a escala técnica de forma essencialmente mais fácil do que, por exemplo, o processo REV, o qual, como se sabe, e pouco apropriado para a preparaçao técnica destas dispersões.

Pela expressão destilação por membrana devem enterder-se, de acordo com a invenção, especialmente os processos conhecidos da destilação transmembranal (Chem. Ing. Techn. 56., 1984, 514-521; J. of Membrane Sei., 39, 1988, 25-42; DE-A 33 12 359) e Pervaporation (Swiss Chem. 10, 1988, 45-51; ACS Symposium 281, 1985, 467-478; Chem. Ing.

Tech. 60, 1988, 590-603).

Na destilação transmembranal (TMD), que ja tem aplicaçao técnica na purificação da agua e na indus. tria de produtos alimentares, o líquido a eliminar é, como se sabe, eliminado através de uma membrana hidrófoba, simétrica, microporosa. As membranas apropriadas sao por exemplo as deri. vadas de poliolefinas, tais como polipropileno, e hidrocarbonetos polifluorados, como por exemplo politetrafluoretileno e polifluoreto de vinilideno com um tamanho de poros de 0,1-0,5 jum, que sao formadas por capilares de cerca de 1-2 mm de diâmetro e cerca de 0,5 a 1 mm de espessura de parede. A destila^ çao transmembranal e em regra realizada com modulos de filtra, çao que têm as membranas correspondentes na forma de tubos ou capilares. Para a obtenção de um fluxo de permeado suficiente deverá manter-se uma diferença de temperatura, entre a disper. sao que se encontra no espaço interno dos capilares e o permeado que se encontra no exterior dos capilares, situado num intervalo de cerca de l^eC a 100^sC e de preferência 10^e a 60²C. Para além disso, para obtenção de um débito suficiente da mem brana é conveniente estabelecer um gradiente de pressão. 0 va lor da pressão depende da estabelidade à pressão da membrana utilizada e ascende em regra, no máximo, a 10θ PA. A destilação transmembranal presta-se tanto para a eliminação de dissol ventes orgânicos voláteis com uma pressão de valor mais eleva da do que a água, de misturas líquidas, como também para a

concentração das dispersões obtidas.

Na pervaporação, que já tem aplicaçao técnica para eliminação de etanol de caídas de fermentação, o liquido a eliminar é como se sabe eliminado através de uma membrana assimétrica que nao tem poros. As membranas apro. priadas sao por exemplo as derivadas de polidimetilsiloxano ou álcool polivinílico de cerca de 0,1 a 2 jim de espessura, que sao aplicadas sobre uma camada de protecção tipo espuma ou têxtil. Os módulos de membrana apropriados são igualmente módulos de capilares e tubos ou também módulos planos ou módu. los espiralados. No que se refere ao desenvolvimento de membranas selectivas aos dissolventes e ao seu campo de aplicaçao faz-se referência a publicação já mencionada em Zeitschrift Chem. Ing. Techn. 60, 1988, 590 e seguintes.

processo de pervaporação pode ser utilizado nao apenas para eliminar os dissolventes preferidos de dispersões aquosas que têm uma pressão de vapor superior à ãgua, mas prestam-se também para a eliminação de dissolventes com uma pressão de vapor inferior à da água, como por exemplo dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo ou acetonitrilo.

Já foi referido que o processo de acordo com a invenção se presta para a preparaçao de suspensões aquosas de substâncias activas dificilmente solúveis ou mesmo insolúveis em água, cuja solubilidade em água à tempera^ tura ambiente nao ultrapassa 2%. Estas substâncias activas sao por exemplo meios de protecção fitossannitária, tais como insecticidas ou herbicidas dificilmente solúveis, e em particular substâncias activas farmacêuticas muito dificilmente so lúveis.

As substâncias activas farmacêuticas dificilmente solúveis ou insolúveis em água, dos grupos de substâncias activas seguintes, sao apropriadas por exemplo pa. ra a preparaçao de suspensões aquosas de harmonia com o processo da invenção.

Hormonas esteroides com eficácia de gestageno, como por exemplo a 13-etil-17 (3-hidr oxi-18,19-dinor17t2-pregna-4-eno-20-il-3-ona (=levonorgestrel), a 13-etil-17^- 4 -hidroxi-18,19-dinor-17<-pregna-4,15-dieno-20-i.no-3-ona ( = ges_ todeno) ou a 13-etil-17^-hidroxi-ll-metileno-18,19-dinor-17ad-pregna-4-eno-20-ino (desorgestrel), hormonas esteroides com eficácia de estrogeno como por exemplo 3-hidroxi-l,3,5(10)-estratrieno-17-ona (=ostrona) ou 1,9-norX-pregna-l,3,5(10)trieno-20-ino-3,17^-diol (etinilestradiol).

Hormonas esteroides com eficácia de androgénios, como por exemplo 17A-hidroxi-4-androsteno-3-ona ( = testosterona) e os seus ésteres ou 170-hidroxi-lí<-metil-5s<-androsteno-3-ona (=mesterolona).

Hormonas esteroides com eficácia de anti-androsgénios como por exemplo a 17e<-acetoxi-6-cloro-l^, )0-dihidro-3H-ciclopropa [l, 2j -pregna-1,4,6-trieno-3,20-diona (acetato de cipoterona).

Corticoides como por exemplo a 110, 17»<, 21-trihidroxi-4-pregneno-3,20-diona (=hidrocortisona), a 11^, 17e-£, 21-trihidroxi-l,4-pregnadieno-3,20-diona ( = predniso_ lona), a ΙΑβ, 17<x-21-trihidroxi-6o<-metil-l, 4-pregnatrieno-3, 20-diona (=metilprednisolona) e a 6o<-f luor-11 0 , 21-dihidroxil -16o<-metil-l, 4-pregnadieno-3,20-diona (=difluocortolona) e os seus ésteres.

Ergolinas como por exemplo a 3-(9, 10-dihidro-6-metil-8a:-ergolinil)-l, 1-dietilureia (=ergolina) , a 3-(2-bromo-9,10-dihidro-6-metil-8o<-ergolinil)-l,1-dietilureia (=bromoergolina) ou a 3-(6-metil-8*<-ergolinil)-l, l-dieti. lureia (=tergurida).

Anti-hipertónicos como por exemplo a ^-lactona do ácido 7«<-acetiltio-17o<-hidroxi-3-oxo-4-pregneno-21-carboxílico ( = espironolactona) ou a 7<x-acetiltio-15jJ,16,0-metileno-3-oxo-17°<-pregna-l,4-dieno-21,17-carbolactona (=mes pirenona).

Anti-coagulantes como por exemplo o ácido 5-£hexahidro-5-hidroxi-4-(3-hidroxi-4-metil-l-octeno-6inil)-2(lH)-pentalenililideno)J-pentanoico (=iloprost).

Psico-fármacos como por exemplo a 4(3-cilopentiloxi-4-metoxi-fenil-2-pirrolidona (=rolipram) e a

7-cloro-l,3-dihidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepino-25

-ona (=diazepam).

Carotinoides como a «k-carotina e a φ-carotina.

Vitaminas lipossolúveis, tais como as vitaminas dos grupos vitamina A, vitamina D, vitamina E e vitamina K.

Um outro grupo são as f^-carbolinas, como se encontram descritas por exemplo nos pedidos de patente europeia 234 173 e 239 667. Como ^-carbolinas citam-se, a título de exemplo, o 6-benziloxi-4-metoximetil-pcarbolino-3-carboxilato de isopropilo (=becarnil) e o 5-(4-clorofenoxi)-4-metoximetil-β-carbolino-3-carboxilato de isopropilo (=C1-PHOCIP).

Sao também dignos de menção agentes de contraste dificilmente solúveis como por exemplo o agente de contraste para raios X iodipamidato de etilo, ou os agentes de contraste para RMN como por exemplo os quelatos de fe£ ro ou manganês de porfirina.

As suspensões aquosas preparadas de acordo com o processo da invenção podem eventualmente conter ainda os dispersantes correntes, como por exemplo polivinilpirrolidona, lecitina ou Pluronics^v conservantes e aditivos isotonicos adicionais para elevar a sua pressão osmótiea até 5-1000 mosm. Podem ter aplicaçao por exemplo como suspensões injectáveis.

De modo análogo ao caso das suspensões , por meio do processo de acordo com a invenção pode-se também eliminar líquidos de coloides e emulsões. Isto pode ser útil por exemplo para se prepararem geles, pomadas e loçoes contendo substâncias activas. As substâncias activas que se prestam para a preparaçao destas formulações galé nicas são por exemplo os corticosteroides já mencionados e as substâncias com eficacia de antiandrogeneos.

processo de acordo com a invenção oferece vantagens especiais na preparaçao de misturas de fases contendo liposomas ou micelas, em escala técnica, uma vez ' “----

que, como já foi referido anteriormente, por meio dos métodos já conhecidos estas misturas só podem ser preparadas em grandes quantidades com dificuldade.

As misturas de fases contendo liposo. mas ou micelas sao como se sabe importantes, entre outros casos, para a encapsulaçao ou solubilizaçao de substâncias acti vas. De harmonia com a invenção sao preparadas dissolvendo-se as substâncias que formam liposomas e/ou micelas e eventualmente também as substâncias activas, num dissolvente orgânico volátil (como por exemplo etanol, acetato de etilo, éter dietílico), incorporando a solução na fase aquosa contendo eventualmente a substância activa e eliminando-se o dissolvente por destilação transmembranal ou pervaporaçao.

As substâncias que formam micelas, apropriadas, sao especialmente sais de ácidos biliares, as quais sao utilizadas em combinação com lípidos para a prepara, çao de soluçoes aquosas de micelas mistas (DE-A 2 730 570).

Como ácidos biliares apropriados citam-se por exemplo: o ácido célico, o ácido glicocólico, o ácido taurocólico, o ácido desoxicólico, o ácido glicodesoxicélico, o ácido taurodesoxicólico, o ácido chenodesoxicélico, o ácido glicochenodesoxicólico e o ácido taurochenodesoxicólico.

Para a preparaçao das soluçoes aquosas de micelas mistas podem ser utilizados no processo de acordo com a invenção os mesmos lípidos que foram referidos nos processos anteriores.

Os lípidos apropriados sao por exemplo monoglicêridos, sulfatídeos, e especialmente fosfolípidos, tais como as esfingomielinas, os mlasmalogéneos, a fosfatidilcolina, a fosfatidiletanolamina, a fosfatidilserina, a fosfatidilonosite, e a cardiolipina, e também misturas destes lípi. dos (Dr. Otto-Albert Neumuller: Rompps Chemie-Lexikon; Franck’sche Verlagshandlung, Estugarda (DE) 2665, 3159, 3920 e 4045).

Para a preparaçao das soluçoes aquosas de micelas mistas utilizam-se de preferência 3 a 40% e es

pecialmente 5 a 20% do lípido por 100 g da solução aquosa cori tendo eventualmente aditivos isotonisantes e/ou substâncias activas hidrossoluveis. A proporção ponderai entre os lípidos e os ácidos biliares é de preferência de 0,1:1 até 2:1 e espe^ cialmente de 0,8:1 até 2:1.

Como bases para a preparaçao dos sais dos ácidos biliares prestam-se especialmente hidróxidos alcalinos como por exemplo o hidróxido de lítio, hidróxido de potássio e especialmente também o hidróxido de sódio.

As soluçoes aquosas de micelas mistas preparadas de acordo com o processo da invenção podem con. ter, se desejado, aditivos isotónicos para aumentar a sua pre^ sao osmótica. Os aditivos apropriados sao por exemplo sais or_ gânicos ou inorgânicos ou substâncias tampao, como por exemplo cloreto de sódio, tampao de fosfato, tampao de citrato, tampao de glicina, tampao de citrato-fosfato, tampao de manea to,etc, monossacarídeos e dissacarideos tais como glucose, laç tose, sacarose, açúcares-álcoois tais como manite, sorbite, xilite ou glicerina, ou polímeros solúveis em água como por exemplo dextrano ou polietilenoglicol.

Estas substâncias isotonisantes sao adicionadas habitualmente em concentrações tais que a solução aquosa de micelas mistas assim formada possui uma pressão osmótica de 5 a 1000 mosm, e para soluçoes injectáveis possui como valor óptimo 300 mosm.

A preparaçao das soluçoes aquosas de micelas mistas solúveis em água é realizada - com excepçao da destilação por membranas por meio de métodos convencionais.

Como os lípidos e também algumas subs tâncias activas sao sensiveis à oxidaçao, o processo ê realizado convenientemente sob a protecção de uma atmosfera de gás inerte como por exemplo azoto ou argon, e as soluçoes aquosas de micelas mistas assim obtidas sao estabelizadas por adiçao de antioxidantes como por exemplo ascorbato de sódio, tocoferol ou hidrogenossulfito de sódio.

Estas soluçoes de micelas mistas podem ser utilizadas por exemplo para a solubilização das subs8

tâncias activas dificilmente solúveis já mencionadas acima.

Além disso as soluçoes aquosas de ini celas mistas podem conter ainda adicionalmente substâncias ac tivas solúveis em agua para se prepararem preparações de combinação. Estas preparações de combinação são por exemplo misturas de vitaminas hidrossolúveis e lipossolúveis ou prepara_ dos que, além de corticoides, contêm ainda antibióticos solúveis em água.

Para a preparaçao de fases mistas aquosas contendo liposomas utilizam-se de preferência os fosfolípidos já mencionados anteriormente e misturas destes fosfolipidos com colesterol e/ou com portadores de cargas, como por exemplo estearilamina, acido esteárico ou fosfato de diacetilo. Neste caso utilizam-se de preferência 0,1 a 40% em pe_ so e especialmente 1 a 20% em peso do fosfolípido ou da mistii ra, referida à fase aquosa. As misturas apropriadas contêm cerca de até 60% em peso de colesterol e atê 15% em peso do portador de cargas. Como dissolventes para os fosfolípidos ou as misturas utilizam-se de preferência metanol, etanol, isopropanol, éter dietílico, dioxano, acetona, clorofórmio, acetonitrilo, sulféxido de dimetilo e misturas destes dissolventes .

processo de acordo com a invenção - abstraindo da destilação por membrana - e realizado nas mes mas condiçoes que o processo já conhecido (Pharmazie in unserer Zeit, U, 1982, 97-108, Pure Appl. Chem., 53, 1981, 2241-2254). Presta-se tanto para a preparação de liposomas multilamelares como também para a preparaçao de liposomas unilamelares e é especialmente apropriado para a preparaçao de grandes liposomas unilamelares por meio da evaporaçao de fase reversa .

As misturas de fases aquosas contendo liposomas podem conter os mesmos aditivos que as soluçoes de micelas mistas e podem servir por exemplo para a encapsula ção de substâncias activas solúveis em água.

Estas substâncias activas solúveis em água sao por exemplo agentes de diagnóstico, tais como os

agentes de contraste de raios X Iotrolan, Iohexpl, losimid, Metrizamid, sais de ácido amidoacético e em especial Iopromid, ou agentes de contraste para RMN, como o complexo gadolínio-DTPA.

As substâncias activas farmacêuticas apropriadas sao entre outras antibióticos, como por exemplo gentamicina ou canamicina, agentes citoestáticos como por exemplo cloridrato de doxorubicina ou ciclofosfamida e agentes virustáticos como vidarabina.

Além disso as fases aquosas contendo liposomas podem também ser utilizadas para a encapsulaçao das substâncias activas dificilmente solúveis em água já referidas

Os exemplos de realização seguintes servem para uma melhor elucidação do processo de acordo com a invenção.

EXEMPLO 1 g de fosfatidilcolina são dissolvidos em 500 ml de éter dietílico e esta solução é transferida para um balao que contém já 500 ml de uma solução da substância activa, que por sua vez compreende 400 mg de Iotrolan por ml. Este mistura é homo_ geneizada por meio de um homogeneizador de alta pressão, formando-se deste modo uma emulsão do tipo água em óleo na qual a fase está presente dispersa na forma de micelas inversas. Esta emulsão é em seguida deslocada em circuito fechado por meio de uma bomba de rodas dentadas, através de 2 módulos de filtraçao ligados em série, os quais sao constituídos cada um por 3 membranas tubulares de polipropileno(Labormodul da firma Enka AG, DE-5600 Wuppertal). No lado exterior da membra na aplica-se no presente caso uma pressão de 8000 Pa por meio de um dispositivo de evacuaçao. Durante a eliminação do dissolvente o recipiente de alimentaçao, que possui uma manta térmi_ ca, ê mantido a uma temperatura compreendida entre 30 e 35^aC.

A velocidade de débito inicial situa-se em 61/min. e a pressão inicial do módulo daí resultante é de 70 000 Pa. Por meio de um manómetro e de um medidor de débito observam-se continuamente estes 2 parâmetros durante a

eliminação do dissolvente. Depois de decorridos apenas 15 minutos formam-se as primeiras estruturas de gel que durante a separaçao sao continuamente desagregadas das paredes do recipiente de alimentaçao. A velocidade de débito decresce no decurso da eliminação posterior, observando-se em contrapartida uma subida da pressão de entrada do módulo. Passados 50 minutos forma-se um gel viscoso e deste modo a pressão de entrada do módulo admissível máxima de 150 000 Pa de acordo com o fabricante, e ultrapassada. 0 teor de éter neste momento situa-se em 5 a 10%. A adiçao às porçoes de 150 ml de solução tampao (tampao tris-HCl 0,015 M, pH 7,4) conduz a que o gel se desintegre e se forme uma suspensão aquosa de liposomas. Prolongando-se a destilação por membrana em circuito fechado a concentração do éter baixa ainda para menos do que 2%.

EXEMPLO 2 g de fosfatidilcolina sao dissolvidos em 125 ml de etanol e esta solução é transferida para um balao que contém já 500ml de uma solução aquosa da substância activa, que é composta por 400 mg de Iotrolan por ml. Em seguida a mistura é mistura, da homogeneamente por agitaçao.

Esta mistura é depois posta em circu laçao em circuito fechado por meio de uma bomba de roda denta, da, passando atravás de 2 módulos de filtraçao ligados em série, os quais são constituídos cada um por 3 membranas tubula res de polipropileno (Labormodul da Firma Enka AG, DE-5600 Wuppertal) .

No lado exterior da membrana fazem-se passar neste caso em contracorrente 1000 ml de água desti. lada que é arrefecida por meio de uma mistura metanol-gelo se co (5 - 10^aC). Durante a eliminação do dissolvente o recipieri te de alimentaçao, que possui uma manta térmica, é mantido a temperaturas da ordem de 35^eC.

A velocidade de passagem inicial situa-se em 5 litro/minuto e a pressão inicial do módulo daí re sultante é de 50 000 Pa. Por meio de um manómetro e de um medi dor de débito controlam-se estes dois parâmetros durante a eli

minaçao do dissolvente. Após cerca de 2 horas obtem-se uma sus pensão esbranquiçada dos liposomas. 0 diâmetro médio dos lipo. somas contidos nesta suspensão é de 261,7+5 nm. 0 teor de Iotrolan é de 25 mg de Iotrolan/ml e o teor residual de etanol ê inferior a 1%.

EXEMPLO 3

32,4 g de uma mistura de fosfatidilcolina, colesterol e ácido esteárico (4:5:1) é dissolvida a temperatura elevada em 350 ml de etanol. Esta solução é transferida mediante agitaçao pa ra um balão que contêm já 700 ml de uma solução aquosa de 32,4 g de Iopromid em tampao tris-HCl 0,020 M (pH 7,5). A elimina^ çao do etanol é realizada em seguida como foi descrito no exemplo 2. A diferença relativamente ao exemplo anterior resji de no facto de o recipiente de alimentaçao ser mantido neste caso a 55²C.

Após cerca de 5 horas obtêm-se também neste caso suspensões esbranquiçadas de liposomas. 0 diâmetro médio dos liposomas nelas contidos é de 370 nm e o teor de Iopromid é de 36% referido ã concentração global do agente de contraste. 0 teor residual de etanol ê de menos do que 0,1%.

Claims

REIVINDICAÇÕES

- I^a Processo para a preparaçao de dispersões aquosas caracterizado por se eliminarem de uma mistura líquida, eventualmente polifásica, os líquidos, por meio de destilação por membrana.
2Processo para a preparaçao de dispersões aquosas de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a dispersão obtida ser uma suspensão.

- 3^â Processo para a preparaçao de disper soes aquosas de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a dispersão obtida ser uma emulsão ou um coloide.

_ 4ã _

Processo para a preparaçao de dispersões aquosas de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a dispersão obtida ser uma fase aquosa contendo liposo. mas ou micelas.

- 5^â Processo para a preparaçao de dispersões aquosas de acordo com as reivindicações 1 a 4, caracterizado por o líquido a eliminar ser uma substância ou uma mistura de substâncias com um ponto de ebulição de no máximo 300°C.

Processo para a preparaçao de dispersões aquosas de acordo com as reivindicações 1 a 5, caracterizado por se eliminarem os líquidos por meio de destilação através de membranas, ou por pervaporaçao.

de do pedido alemao

A requerente reivindica a apresentado em 13 de Outubro de priorida-