FI103953B - Menetelmä vesipitoisten liposomeja tai misellejä sisältävien vesidispersioiden valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä vesipitoisten liposomeja tai misellejä sisältävien vesidispersioiden valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI103953B FI103953B FI912801A FI912801A FI103953B FI 103953 B FI103953 B FI 103953B FI 912801 A FI912801 A FI 912801A FI 912801 A FI912801 A FI 912801A FI 103953 B FI103953 B FI 103953B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- aqueous
- micelles
- distillation
- liposomes
- containing liposomes
- Prior art date
Links
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 title claims description 20
- 239000000693 micelle Substances 0.000 title claims description 19
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000005373 pervaporation Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 22
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- -1 dichloromethane Chemical compound 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 4
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 3
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical class C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N Terguride Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=CNC3=C1 JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANVAOWXLWRTKGA-XHGAXZNDSA-N all-trans-alpha-carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1C(C)=CCCC1(C)C ANVAOWXLWRTKGA-XHGAXZNDSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- DGAIEPBNLOQYER-UHFFFAOYSA-N iopromide Chemical compound COCC(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)N(C)CC(O)CO)=C1I DGAIEPBNLOQYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002603 iopromide Drugs 0.000 description 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- CRSOQBOWXPBRES-UHFFFAOYSA-N neopentane Chemical compound CC(C)(C)C CRSOQBOWXPBRES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSEZLHAVPJYYIQ-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 MSEZLHAVPJYYIQ-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- OKUWFSWDZQMETE-LEKSSAKUSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-17-acetyl-10,13-dimethyl-8,9,11,12,14,15,16,17-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 OKUWFSWDZQMETE-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 1
- IJLSYEVUXXNWGV-UHFFFAOYSA-N 1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound COC1=CC=C(N2C(CCC2)=O)C=C1OC1CCCC1 IJLSYEVUXXNWGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZYHGCLDUQBASN-UHFFFAOYSA-N 1-n,1-n,3-n,3-n,5-n,5-n-hexakis(2-hydroxyethyl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3,5-tricarboxamide Chemical compound OCCN(CCO)C(=O)C1=C(I)C(C(=O)N(CCO)CCO)=C(I)C(C(=O)N(CCO)CCO)=C1I KZYHGCLDUQBASN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical compound O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010007979 Glycocholic Acid Proteins 0.000 description 1
- 108010035713 Glycodeoxycholic Acid Proteins 0.000 description 1
- WVULKSPCQVQLCU-UHFFFAOYSA-N Glycodeoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WVULKSPCQVQLCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N Na salt-Glycocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N Valeric acid Natural products CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJJWWOUJWDTXJC-UHFFFAOYSA-N [Mn].N1C(C=C2N=C(C=C3NC(=C4)C=C3)C=C2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 Chemical compound [Mn].N1C(C=C2N=C(C=C3NC(=C4)C=C3)C=C2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 XJJWWOUJWDTXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- 239000011795 alpha-carotene Substances 0.000 description 1
- 235000003903 alpha-carotene Nutrition 0.000 description 1
- ANVAOWXLWRTKGA-HLLMEWEMSA-N alpha-carotene Natural products C(=C\C=C\C=C(/C=C/C=C(\C=C\C=1C(C)(C)CCCC=1C)/C)\C)(\C=C\C=C(/C=C/[C@H]1C(C)=CCCC1(C)C)\C)/C ANVAOWXLWRTKGA-HLLMEWEMSA-N 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 235000010633 broth Nutrition 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002800 charge carrier Substances 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 description 1
- 229960001091 chenodeoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N ergoline Chemical class C1=CC([C@@H]2[C@H](NCCC2)C2)=C3C2=CNC3=C1 RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- HBWRDJPOMZHLRU-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[6-(3-ethoxycarbonyl-2,4,6-triiodoanilino)-6-oxohexanoyl]amino]-2,4,6-triiodobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(I)C=C(I)C(NC(=O)CCCCC(=O)NC=2C(=C(C(=O)OCC)C(I)=CC=2I)I)=C1I HBWRDJPOMZHLRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- IZOOGPBRAOKZFK-UHFFFAOYSA-K gadopentetate Chemical compound [Gd+3].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O IZOOGPBRAOKZFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000003152 gestagenic effect Effects 0.000 description 1
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- 229960005352 gestodene Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N glycocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 description 1
- 229940099347 glycocholic acid Drugs 0.000 description 1
- WVULKSPCQVQLCU-BUXLTGKBSA-N glycodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WVULKSPCQVQLCU-BUXLTGKBSA-N 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKKMCECQQIKAHA-UHFFFAOYSA-N hexadecyl dihydrogen phosphate;2-(2-hydroxyethylamino)ethanol Chemical compound OCCNCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCOP(O)(O)=O GKKMCECQQIKAHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 description 1
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N iohexol Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001025 iohexol Drugs 0.000 description 1
- 229950011065 iosimide Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPHJTSJQUQZOLJ-ISIDMKFXSA-N mespirenone Chemical compound C([C@]12[C@H]3C[C@H]3[C@@H]3[C@]1(C)CC[C@@H]1[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]31)SC(=O)C)CC(=O)O2 CPHJTSJQUQZOLJ-ISIDMKFXSA-N 0.000 description 1
- 229950008481 mespirenone Drugs 0.000 description 1
- UXYRZJKIQKRJCF-TZPFWLJSSA-N mesterolone Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)[C@@H](C)CC(=O)C[C@@H]3CC[C@H]2[C@@H]2CC[C@H](O)[C@]21C UXYRZJKIQKRJCF-TZPFWLJSSA-N 0.000 description 1
- 229960005272 mesterolone Drugs 0.000 description 1
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 229940067605 phosphatidylethanolamines Drugs 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008106 phosphatidylserines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEDGTRQVLAPMHR-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 6-benzoyloxy-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C2C=3C(COC)=C(C(=O)OC(C)C)N=CC=3NC2=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1 AEDGTRQVLAPMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124811 psychiatric drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N 0.000 description 1
- AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N taurodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N 0.000 description 1
- 229960004558 terguride Drugs 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical class N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D61/00—Processes of separation using semi-permeable membranes, e.g. dialysis, osmosis or ultrafiltration; Apparatus, accessories or auxiliary operations specially adapted therefor
- B01D61/36—Pervaporation; Membrane distillation; Liquid permeation
- B01D61/364—Membrane distillation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
- A61K49/0447—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is a halogenated organic compound
- A61K49/0461—Dispersions, colloids, emulsions or suspensions
- A61K49/0466—Liposomes, lipoprotein vesicles, e.g. HDL or LDL lipoproteins, phospholipidic or polymeric micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D61/00—Processes of separation using semi-permeable membranes, e.g. dialysis, osmosis or ultrafiltration; Apparatus, accessories or auxiliary operations specially adapted therefor
- B01D61/36—Pervaporation; Membrane distillation; Liquid permeation
- B01D61/362—Pervaporation
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Water Supply & Treatment (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Colloid Chemistry (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Measuring Pulse, Heart Rate, Blood Pressure Or Blood Flow (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
Description
103953
Menetelmä vesipitoisten liposomeja tai misellejä sisältävien vesidisper-sioiden valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää vesipitoisten liposomeja tai misellejä T 5 sisältävien dispersioiden valmistamiseksi, jossa liposomeja ja/tai misellejä muodostavat aineet ja valinnaisesti aktiiviset aineet, jotka ovat veteen niukka-liukoisia tai liukenemattomia, liuotetaan orgaaniseen liuottimeen, liuos viedään vesifaasiin ja orgaaninen liuotin poistetaan sitten tislaamalla vesidisper-sioiden valmistamiseksi. Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnus-10 omaista, että orgaanisen liuottimen poistaminen tislaamalla suoritetaan kalvo-tislauksella.
Orgaaniset liuottimet, joita voidaan poistaa keksinnön mukaisella menetelmällä, ovat edullisesti sellaisia, joiden kiehumispiste on korkeintaan 300 °C. Tällaisia liuottimia ovat esimerkiksi alkoholit, kuten metanoli, etanoli, 15 propanoli ja isopropanoli, ketonit, kuten asetoni, esterit, kuten etyyliasetaatti, eetterit, kuten dietyylieetteri, di-isopropyylieetteri, dioksaani ja tetrahydrofu-raani, halogenoidut hiilivedyt, kuten dikloorimetaani ja trikloorifluorimetaani, hiilivedyt, kuten pentaani, heksaani, heptaani, oktaani, neopentaani, isopen-taani ja syklopentaani, ja polaariset aproottiset liuottimet, kuten asetonitriili, .,,,; 20 dimetyylisulfoksidi tai dimetyyliformamidi.
... Keksinnön mukainen menetelmä soveltuu luonnollisesti myös : *; edellä mainittujen nesteiden seosten erottamiseen. Keksinnön mukainen me-
* « I
netelmä toteutetaan edullisesti sillä tavalla, että nesteet poistetaan tislaamalla '· ' tai haihduttamalla kalvon läpi (transmembraanitislauksella tai pervaporaatiol- ' "': 25 la).
• · · · Liposomeja tai misellejä sisältäviä vesifaaseja valmistetaan usein liuottamalla liposomeja tai misellejä muodostavat aineet ja mahdollisesti myös vaikuttavat aineet liuottimeen, sekoittamalla liuos mahdollisesti lääkeainetta m sisältävään vesifaasiin ja poistamalla liuotin tislaamalla mahdollisesti homo-30 genoinnin jälkeen [Pharmazie in unserer Zeit 11 (1982) 97 - 108; Pure and ' *·* Appi. Chem. 53 (1981) 2241 - 2254; DE-hakemusjulkaisu 2 730 570].
t ·
Valmistettaessa tällaisia vesidispersioita saavutetaan yllättävästi ;\ : yleensä dispersioita, joiden hiukkaskoot ovat vapaasti säädettävissä laajoissa .·. : rajoissa ja joilla on merkittävästi yhtenäisempi hiukkaskokojakautuma, kun 35 poistettavaa nestettä ei poisteta yksinkertaisesti tislaamalla vaan kalvotislauk-sella. Lisäksi keksinnön mukaisella menetelmällä on erityisesti liposomeja tai 103953 2 misellejä sisältävien faasiseosten valmistuksen yhteydessä se etu, että se on olennaisesti yksinkertaisemmin toteutettavissa teollisessa mitassa kuin esimerkiksi REV-menetelmä, joka tunnetusti sopii heikosti mainitunlaisten dispersioiden teolliseen valmistukseen.
5 Termi kalvotislaus tulee keksinnön mukaisesti ymmärtää erityisesti tunnettua transmembraanitislausmenetelmää [Chem. Ing. Techn. 56 (1984) 514- 521; J. of Membrane Sei. 39 (1988) 25 - 42; DE-hakemusjulkaisu 3 312 359) ja pervaporaatiota [Swiss Chem. 10 (1988) 45 - 51; ACS Symposium 281 (1985) 467 - 478; Chem. Ing. Tech. 60 (1988) 590 - 603] tarkoitta-10 vaksi.
Transmembraanitislauksessa (kalvon läpi tapahtuvassa tislauksessa, TMD), jota teollisesti käytetään jo vedenpuhdistuksessa ja elintarviketeollisuudessa, poistettava liuos poistetaan tunnetulla tavalla hydrofobisen, symmetrisen mikrohuokoisen kalvon läpi. Soveltuvia kalvoja ovat esimerkiksi po-15 lyolefiineista, kuten polypropeenista, ja polyfluorihiilivedyistä, kuten polytetra-fluorieteenistä ja polyvinylideenifluoridista, valmistetut kalvot, joiden huokoskoko on 0,1 - 0,5 pm ja jotka on muotoiltu kapillaareiksi, joiden läpimitta on noin 1 - 2 mm ja seinämän paksuus noin 0,5 - 1 mm. Kalvon läpi tapahtuva tislaus toteutetaan yleensä suodatusmoduuleilla, jotka sisältävät sopivia kal-.,,: 20 voja putkien tai kapillaarien muodossa. Riittävän permeaattivirran saavuttami- seksi tulisi kapillaarien sisällä olevan vesidispersion ja kapillaarien ulkopuo-: lella olevan permeaatin välinen lämpötilaero säätää alueelle noin 1 -100 °C, edullisesti 10- 60°C. Riittävän kalvon läpi tapahtuvan virtauksen aikaan-’· ’· saantiin soveltuu lisäksi painegradientin muodostaminen. Paineen suuruuden :25 määrää käytettävän kalvon paineenkesto, ja se on yleensä korkeintaan ; 10 Pa. Kalvon läpi tapahtuva tislaus soveltuu sekä haihtuvien, höyrynpai- neeltaan vettä korkeampien orgaanisten liuottimien poistamiseen nesteseok-sista että saatujen dispersioiden väkevöintiin.
Kalvon läpi tapahtuvassa haihdutuksessa (pervaporaatiossa), jota 30 käytetään teollisesti jo etanolin poistamiseen fermentointiliemistä, poistettava : neste poistetaan tunnetulla tavalla asymmetrisen kalvon läpi, jossa ei ole huo- • · · kosia. Soveltuvia kalvoja ovat esimerkiksi polydimetyylisiloksaanista tai poly- 4 —i vinyylialkoholista valmistetut kalvot, joiden paksuus on noin 0,1 - 2 pm ja jotka .·. : levitetään sienimäiselle tai kudosmaiselle tukikerrokselle. Soveltuvia kalvo- 35 moduuleja ovat samoin kapillaari- ja putkimoduulit sekä myös levymoduulit tai kierukkamoduulit. Liuotinselektiivisten kalvojen kehityksen ja niiden toiminta- 3 103953 tavan suhteen viitattakoon jo mainittuun julkaisuun Chem. Ing. Techn. 60 (1988) 590
Sen lisäksi, että pervaporaatiomenetelmää voidaan käyttää sellaisten liuottimien poistamiseen vesidispersioista, joilla on suurempi höyryn-' 5 paine kuin vedellä, se soveltuu myös höyrynpaineeltaan vettä alhaisempien liuottimien, kuten esimerkiksi dimetyyliformamidin, dimetyylisulfoksidin tai asetonitriilin, poistamiseen.
Seuraaviin vaikuttavien aineiden ryhmiin kuuluvat veteen niukkaliu-koiset tai liukenemattomat farmaseuttiset vaikuttavat aineet soveltuvat esimer-10 kiksi vesisuspensioiden valmistamiseen keksinnön mukaisella menetelmällä.
Steroidihormonit, joilla on gestageenivaikutus, kuten esimerkiksi 13-etyyli-17B-hydroksi-18,19-dinor-17a-pregn-4-en-20-yl-3-oni (levonorge- streeli), 13-etyyli-176-hydroksi-18,19-dinor-17a-pregna-4,15-dien-20-yn-3-oni (gestodeeni) tai 13-etyyli-17fi-hydroksi-11 -metyleeni-18,19-dinor-17a-pregn-15 4-en-20-yyni (desorgestreeli), ja steroidihormonit, joilla on estrogeenivaikutus, kuten 3-hydroksi-1,3,5(10)-estratrien-17-oni (ostroni) tai 1,9-nor-17a-pregna-1,3,5(10)-trien-20-yyni-3,17B-dioli (etinyyliestradioli).
Steroidihormonit, joilla on androgeenivaikutus, kuten 17ft-hydroksi-4-androsten-3-oni (testosteroni) ja sen esterit tai 17ft-hydroksi-1 a-metyyli-5a-20 androsten-3-on (mesteroloni).
Steroidihormonit, joilla on antiandrogeenivaikutus, kuten 17a- . v. asetoksi-6-kloori-1 li,26-dihydro-3H-syklopropa[1,2]pregna-1,4,6-trieeni-3,20- dioni (sypoteroniasetaatti).
• · · '· Kortikoidit, kuten 116,17a,21-trihydroksi-4-pregneeni-3,20-dioni 25 (hydrokortisoni), Hft.^a^l-trihydroksM^-pregnadieeni-S^O-dioni (predni-: solini), HB.^a^l-trihydroksi-ea-metyyli-l^-pregnatrieeni-S^O-dioni (metyy- liprednisoloni) ja 6a-fluori-11 β,21 -dihydroksi-16a-metyyli-1,4-pregnadieeni-3,20-dioni (difluokortoloni) ja niiden esterit.
Ergoliinit, kuten 3-(9,10-dihydro-6-metyyli-8a-ergolinyyli)-1,1-di-30 etyyliurea (ergoliini), 3-(2-bromi-9,10-dihydro-6-metyyli-8a-ergolinyyli)-1,1-di- ^ · · etyyliurea (bromiergoliini) tai 3-(6-metyyli-8a-ergolinyyli)-1,1-dietyyliurea (terguridi).
:\j Verenpainetta alentavat aineet, kuten 7a-asetyylitio-17a-hydroksi- 3-okso-4-pregneeni-21-karboksyylihappo-gamma-laktoni (spironolaktoni) tai • a 35 7a-asetyylitio-15β, 16β-ιτ^Ιββηί-3^50-17a-pregna-1,4-dieeni-21,17-karbo-laktoni (mespirenoni).
4 103953
Antikoagulantit, kuten 5-[heksahydro-5-hyd**roksi-4-(3-hydroksi-4-metyyli-1-okten-6-ynyyli)-2(H)-pentalenylideeni)]-pentaanihappo (iloprosti).
Psyyken lääkkeet, kuten 4-(3-syklopentyylioksi-4-metoksifenyyli-2-pyrrolidoni) (rolipraami) ja 7-kloori-1,3-dihydro-1-metyyli-5-fenyyli-2H-1,4-5 bentsodiatsepin-2-oni (diatsepaami).
Karotenoidit, kuten α-karoteeni ja β-karoteeni.
Rasvaliukoiset vitamiinit, kuten A-, D-, E- ja K-ryhmän vitamiinit.
Yksi lisäryhmä ovat β-karboliinit, jollaisia kuvataan esimerkiksi EP-hakemusjulkaisuissa 234173 ja 239 667. β-karboliineista mainittakoon esi-10 merkiksi 6-bentsoyylioksi-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappo-isopropyyliesteri (bekamiili) ja 5-(4-kloorifenoksi)-4-metoksimetyyli-6-karbolii-ni-3-karboksyylihappoisopropyyliesteri (CI-PHOCIP).
Mainitsemisen arvoisia ovat myös niukkaliukoiset varjoaineet, kuten röntgenvarjoaine jodipamidietyyliesteri tai NMR-varjoaineet, kuten rauta- tai 15 mangaaniporfyriinikelaatit.
Erityisiä etuja keksinnön mukainen menetelmä tarjoaa liposomeja tai misellejä sisältävien faasiseosten valmistuksessa teollisessa mitassa, koska niitä on vaikea valmistaa suurehkoja määriä aiemmin tunnetuilla menetelmillä, kuten jo mainittiin.
20 Liposomeja tai misellejä sisältävillä faasiseoksilla on tunnetusti .···. merkitys ennen kaikkea vaikuttavien aineiden kapseloinnille tai liukenevaan muotoon saattamiselle. Niitä valmistetaan keksinnön mukaisesti liuottamalla ; liposomeja ja/tai misellejä muodostavat aineet ja mahdollisesti myös vaikutta- ' vat aineet haihtuvaan orgaaniseen liuottimeen (kuten esimerkiksi etanoliin, | ' 25 etyyliasetaattiin tai dietyylieetteriin), sekoittamalla liuos mahdollisesti vaikutta- v ·* via aineita sisältävään vesifaasiin ja poistamalla liuotin tislaamalla tai haih duttamalla kalvon läpi.
Soveltuvia misellejä muodostavia aineita ovat erityisesti sappihap-posuolat, joita käytetään yhdessä lipidien kanssa sekamisellien vesiliuosten 30 valmistamiseen (DE-hakemusjulkaisu 2 730 570).
• *
Soveltuvina sappihappoina mainittakoon koolihappo, glykokooli-happo, taurokoolihappo, deoksikoolihappo, glykodeoksikoolihappo, tauro-deoksikoolihappo, kenodeoksikoolihappo, glykokenodeoksikoolihappo ja tau-rokenodeoksikoolihappo.
5 103953
Sekamisellien vesiliuosten valmistamiseen voidaan keksinnön mukaisen menetelmän yhteydessä käyttää samoja lipidejä kuin aiemmin tunnettujen menetelmien yhteydessä.
Soveltuvia lipidejä ovat esimerkiksi monoglyseridit, sulfatidit ja eri-5 tyisesti fosfolipidit, kuten sfingomyeliinit, plasmalogeenit, fosfatidyylikoiiinit, fosfatidyylietanoliamiinit, fosfatidyyliseriinit, fosfatidyyIi-inosiitit ja kardiolipidit, sekä myös näiden lipidien seokset (Dr. Otto-Albert Neumiiller, Römpps Che-mie-Lexikon, Franckische Verlagshandlung, Stuttgart, Saksa, s. 2665, 3159, 3920 ja 4045).
10 Sekamisellien vesiliuosten valmistamiseksi käytetään edullisesti 3 - 40% ja erityisesti 5-20% lipidiä 100 g kohden mahdollisesti isotooniseksi tekeviä lisäaineita ja/tai vesiliukoisia vaikuttavia aineita sisältävää vesiliuosta kohden. Lipidin ja sappihapon välinen massasuhde on edullisesti 0,11 - 21 ja erityisesti 0,81 - 21.
15 Emäksiksi sappihapposuolojen valmistukseen soveltuvat esimer kiksi alkalihydroksidit, kuten litiumhydroksidi, kaliumhydroksidi ja erityisesti myös natriumhydroksidi.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut sekamisellien vesi-liuokset voivat haluttaessa sisältää isotoonisuutta säätäviä lisäaineita niiden 20 osmoottisen paineen nostamiseksi. Soveltuvia lisäaineita ovat esimerkiksi ,··, epäorgaaniset tai orgaaniset suolat tai puskuriaineet, kuten natriumkloridi, .v, fosfaattipuskuri, sitraattipuskuri, glysiinipuskuri, sitraatti-fosfaattipuskuri, ma-
• I I
: leaattipuskuri jne., mono- tai disakkaridit, kuten glukoosi, laktoosi ja sakkaroo-
» · I
' si, sokerialkoholit, kuten mannitoli, sorbitoli ja ksylitoli, glyseriini tai vesiliukoi- >iii( 25 set polymeerit, kuten dekstraani tai polyetyleeniglykoli.
• · · v : Isotooniseksi tekeviä aineita lisätään tavallisesti sellaisiksi pitoi suuksiksi, että muodostuvan sekamisellien vesiliuoksen osmoottinen paine on 5 - 1000 mosm - injektioliuosten yhteydessä optimaalisesti 300 mosm.
Sekamisellien vesiliuosten valmistus tapahtuu - kalvotislausta lu- ..· 30 kuunottamatta - tavanomaisin menetelmin.
• · \ " Koska lipidit ja myös jotkut vaikuttavat aineet ovat herkkiä hapettu- ’···* miselle, on tarkoituksenmukaista toteuttaa menetelmä inerttikaasuatmosfää- rissä, kuten typessä tai argonissa, ja saadut sekamisellien vesiliuokset stabi- • · loidaan lisäämällä hapettumisenestoaineita, kuten natriumaskorbaattia, toko- • · 35 ferolia tai natriumvetysulfiittia.
6 103953 Näitä sekamiselliliuoksia voidaan käyttää esimerkiksi jo mainittujen niukkaliukoisten vaikuttavien aineiden saattamiseen liukenevaan muotoon.
Sekamisellien vesiliuokset voivat lisäksi sisältää vesiliukoisia vaikuttavia aineita yhdistelmävalmisteiden valmistamiseksi. Esimerkkejä tällai-5 sista yhdistelmävalmisteista ovat vesiliukoisten ja rasvaliukoisten vitamiinien seokset tai valmisteet, jotka sisältävät kortikoidien ohella vesiliukoisia antibiootteja.
Liposomeja sisältävien vesipitoisten faasiseosten valmistamiseksi käytetään edullisesti jo mainittuja fosfolipidejä ja näiden fosfolipidien seoksia 10 kolesterolin ja/tai varauksenkantoaineiden, kuten esimerkiksi stearyyliamiinin, steariinihapon tai disetyylifosfaatin, kanssa. Tässä yhteydessä käytetään edullisesti 0,1 - 40 paino-%, erityisesti 1 - 20paino-%, fosfolipidiä tai seosta vesifaasista laskettuna. Soveltuvat seokset sisältävät korkeintaan noin 60 paino-% kolesterolia ja korkeintaan 15 paino-% varauksenkantajaa. Fosfo-15 lipidien tai seosten liuottimina käytetään edullisesti metanolia, etanolia, isopropanolia, dietyylieetteriä, dioksaania, asetonia, kloroformia, asetonitriiliä, dimetyylisulfoksidia ja näiden liuottimien seoksia.
Keksinnön mukainen menetelmä toteutetaan kalvotislausta lukuun ottamatta samanlaisissa olosuhteissa kuin aiemmin tunnetut menetelmät 20 [Pharmazie in unserer Zeit 11 (1982) 97- 101; Pure Appi. Chem. 53 (1981) ,···, 2241 - 2254], Se soveltuu sekä monikerroksisten liposomien että yksikerrok- ( · sisten liposomien valmistukseen ja erityisesti suurten yksikerroksisten liposomien valmistukseen käänteisfaasihaihdutuksella.
( « I
' Liposomeja sisältävät vesipitoiset faasiseokset voivat sisältää sa- I f f ( « ] ’ 25 moja lisäaineita kuin sekamiselliliuokset, ja niitä voidaan käyttää esimerkiksi v ·* vesiliukoisten vaikuttavien aineiden kapselointiin.
Tällaisia vesiliukoisia vaikuttavia aineita ovat esimerkiksi diagnosti-set aineet, kuten röntgenvarjoaineet iotrolaani, ioheksoli, iosimidi, metritsami-di, amidoetikkahapon suolat ja erityisesti iopomidi, tai NMR-varjoaineet, kuten ..· 30 gadolinium-DTPA.
I · ·' “ Soveltuvia vaikuttavia lääkeaineita ovat mm. antibiootit, kuten gentamysiini tai kanamysiini, sytostaatit, kuten doksorubisiinihydrokloridi tai syklofosfamidi, ja viruslääkkeet, kuten vidarabiini.
Lisäksi liposomeja sisältäviä vesifaaseja voidaan käyttää jo mainit- • · 35 tujen veteen niukkaliukoisten vaikuttavien aineiden kapselointiin.
7 103953
Esimerkki 1
Liuotetaan 12 g fosfatidyylikoliinia dietyylieetteriin (500 ml) ja siirretään tämä liuos pulloon, johon on panostettu 500 ml vaikuttavan aineen liuosta, joka sisältää 400 mg/ml iotrolaania. Tämä seos homogenoidaan korkea-5 painehomogenaattorilla, jolloin muodostuu eräänlainen vesi öljyssä -emulsio, jossa vesifaasi on dispergoituneena "käänteismisellien" muodossa. Tätä emulsiota kierrätetään sitten hammaspyöräpumpun avulla kahden sarjaan kytketyn suodatusmoduulin läpi, jotka molemmat koostuvat kolmesta polypropee-niputkikalvosta ("Labormodul", Enkä AG, DE-5600 Wuppertal). Kalvon ulko-10 puolelle muodostetaan tällöin paine 8000 Pa imulaitteiston avulla. Liuottimen poiston aikana varastoastia, jolla on temperoitavissa oleva vaippa, pidetään lämpötilassa 30 - 35 °C.
Läpivirtausnopeus on alussa 6 l/min ja sen seurauksena muodostuva tulopaine moduuliin on 70 000 Pa. Näitä kahta parametria seurataan ma-15 nometrin ja läpivirtausmittarin avulla liuottimen poiston aikana. Jo 15 minuutin kuluttua muodostuvat ensimmäiset geelirakenteet, jotka erotuksen aikana poistetaan useaan kertaan etuastian seinämiltä. Läpivirtausnopeus pienenee erotuksen edetessä, jolloin on havaittavissa moduuliintulopaineen kasvu. 50 minuutin kuluttua muodostuu jäykkäliikkeinen geeli, jolloin valmistajan oh-20 jeiden mukainen korkein sallittu tulopaine moduuliin 150 000 Pa ylittyy. Eette-ripitoisuus on tässä vaiheessa 5 -10 %. Puskuriliuoksen (150 ml, 0,015 mol/l . v. Tris-HCI:a, pH 7,4) lisääminen annoksittain johtaa geelin rikkoutumiseen ja li- • I » : \ posomien vesisuspension muodostumiseen. Jatkamalla kalvotislausta seosta *· ; kierrättäen voidaan eetteripitoisuus alentaa pienemmäksi kuin 2 %.
25 Esimerkki 2 ··· : Liuotetaan 12 g fosfatidyylikoliinia etanoliin (125 ml) ja siirretään tämä liuos pulloon, johon on panostettu 500 ml vaikuttavan aineen liuosta, jo-:T: ka sisältää 400 mg/ml iotrolaania. Seos sekoitetaan sitten ravistelemalla.
Tätä seosta kierrätetään sitten hammaspyöräpumpun avulla kah-30 den sarjaan kytketyn suodatusmoduulin läpi, jotka molemmat koostuvat koi- • · mesta polypropeeniputkikalvosta ("Labormodul", Enkä AG, DE-5600 Wup-, '·;·* pertal).
Kalvon ulkopintaa pitkin johdetaan tällöin vastavirtaan 1000 ml tis-lattua vettä, jota jäähdytetään metanoli-hiilihappojääseoksella (5-10 °C). Liu- • · 35 ottimen poiston aikana varastoastia, jolla on temperoitavissa oleva vaippa, pidetään lämpötilassa noin 35 °C.
8 103953 Läpivirtausnopeus on alussa 6 l/min ja sen seurauksena muodostuva tulopaine moduuliin on 70 000 Pa. Näitä kahta parametria seurataan ma-nometrin ja läpivirtausmittarin avulla liuottimen poiston aikana. Noin 2 tunnin kuluttua muodostuu vaikeahko liposomisuspensio. Sen sisältämien liposomien 5 keskimääräinen läpimitta on 261,7 ± 5 nm. Sisään suljettu iotrolaaniliuos sisältää 25 mg/ml iotrolaania, ja jäännösetanolipitoisuus on alle 1 %.
Esimerkki 3
Liuotetaan 32,4 g fosfatidyylikoiiinin, kolesterolin ja steariinihapon seosta (4:5:1) korotetussa lämpötilassa etanoliin (350 ml). Tämä liuos siirre-10 tään sekoittaen pulloon, joka sisältää 700 ml vesiliuosta, joka sisältää 32,4 g iopromidia Tris-HCI-puskurissa (0,020 mol/l, pH 7,5). Sitten etanoli erotetaan esimerkissä 2 kuvatulla tavalla. Toisin kuin mainitussa esimerkissä säädetään varastoastian lämpötila kuitenkin arvoon 55 °C.
Tässäkin tapauksessa saadaan noin 5 tunnin kuluttua vaikeahkoja 15 liposomisuspensioita. Niiden sisältämien liposomien keskimääräinen läpimitta on noin 370 nm, ja sisään sulkeutuneen iopromidin osuus on 36 % laskettuna varjoaineen kokonaispitoisuudesta. Jäännösetanolipitoisuus on alle 0,1 %.
• t « · • · 1 · * ‘ · • · • « ·· • · · « · · • · · « · · • · · • · · • · · • · « • · • · • · · M· • · • · • · · € . • 1 * 1 1 • · · • · » • · · • ·1 a ·
Claims (3)
1. Menetelmä vesipitoisten liposomeja tai misellejä sisältävien dispersioiden valmistamiseksi, jossa liposomeja ja/tai misellejä muodostavat ai- 5 neet ja valinnaisesti aktiiviset aineet, jotka ovat veteen niukkaliukoisia tai liukenemattomia, liuotetaan orgaaniseen liuottimeen, liuos viedään vesifaasiin ja orgaaninen liuotin poistetaan sitten tislaamalla, tunnettu siitä, että orgaanisen liuottimen poistaminen tislaamalla suoritetaan kalvotislauksella.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä vesipitoisten lipo-10 someja tai misellejä sisältävien dispersioiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että poistettava liuotin on sellainen, jonka kiehumispiste on korkeintaan 300 °C.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä liposomeja tai misellejä sisältävien vesipitoisten dispersioiden valmistamiseksi, tunnettu 15 siitä, että liuotin poistetaan tislaamalla tai haihduttamalla kalvon läpi. « « · » • « » I • 4 t • · · • ► • 1 • 1 · 1 I ««1 • « f 1 · Φ «·» • ♦ f » 1 ♦ • · · • « · · · • · • · · • · · ··· • · • · • · ♦ * « • · · · · « · t 10 103953
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3934656 | 1989-10-13 | ||
| DE3934656A DE3934656A1 (de) | 1989-10-13 | 1989-10-13 | Verfahren zur herstellung von waessrigen dispersionen |
| PCT/DE1990/000767 WO1991005599A1 (de) | 1989-10-13 | 1990-10-05 | Verfahren zur herstellung von wässrigen dispersionen |
| DE9000767 | 1990-10-05 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI912801A0 FI912801A0 (fi) | 1991-06-11 |
| FI103953B true FI103953B (fi) | 1999-10-29 |
| FI103953B1 FI103953B1 (fi) | 1999-10-29 |
Family
ID=6391657
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI912801A FI103953B1 (fi) | 1989-10-13 | 1991-06-11 | Menetelmä vesipitoisten liposomeja tai misellejä sisältävien vesidispersioiden valmistamiseksi |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5110475A (fi) |
| EP (1) | EP0451236B1 (fi) |
| JP (1) | JPH04502124A (fi) |
| AT (1) | ATE127708T1 (fi) |
| AU (1) | AU648043B2 (fi) |
| CA (1) | CA2027527A1 (fi) |
| DE (2) | DE3934656A1 (fi) |
| DK (1) | DK0451236T3 (fi) |
| ES (1) | ES2079490T3 (fi) |
| FI (1) | FI103953B1 (fi) |
| GR (1) | GR900100751A (fi) |
| HU (1) | HUT57632A (fi) |
| IE (1) | IE70758B1 (fi) |
| NO (1) | NO177956C (fi) |
| PT (1) | PT95576B (fi) |
| WO (1) | WO1991005599A1 (fi) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040208826A1 (en) * | 1990-04-02 | 2004-10-21 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| US7083778B2 (en) * | 1991-05-03 | 2006-08-01 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| USRE39146E1 (en) | 1990-04-02 | 2006-06-27 | Bracco International B.V. | Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof |
| US6989141B2 (en) * | 1990-05-18 | 2006-01-24 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| US5578292A (en) | 1991-11-20 | 1996-11-26 | Bracco International B.V. | Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof |
| US20010024638A1 (en) * | 1992-11-02 | 2001-09-27 | Michel Schneider | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography and dry formulations thereof |
| IN172208B (fi) | 1990-04-02 | 1993-05-01 | Sint Sa | |
| US6613306B1 (en) | 1990-04-02 | 2003-09-02 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| US5445813A (en) * | 1992-11-02 | 1995-08-29 | Bracco International B.V. | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography |
| US20030194376A1 (en) * | 1990-05-18 | 2003-10-16 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| AU636481B2 (en) * | 1990-05-18 | 1993-04-29 | Bracco International B.V. | Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography |
| DE4122661C2 (de) * | 1990-08-06 | 1996-07-11 | Nattermann A & Cie | Pharmazeutisches Produkt zur Behandlung von Pneumocystis-carinii-Pneumonie |
| FR2684367B1 (fr) * | 1991-12-02 | 1994-03-11 | Hoechst Ste Fse | Procede d'obtention d'un sol de silice disperse dans un alcanol inferieur et application de l'organosol ainsi obtenu, notamment a la preparation de compositions de revetement de surface de verre organique. |
| IL104084A (en) * | 1992-01-24 | 1996-09-12 | Bracco Int Bv | Sustainable aqueous suspensions of pressure-resistant and gas-filled blisters, their preparation, and contrast agents containing them |
| AU5174193A (en) * | 1992-10-16 | 1994-05-09 | Georg Rossling | Process and device for producing liquid, dispersed systems |
| ZA94614B (en) * | 1993-02-11 | 1994-08-12 | Sasol Chem Ind Pty | Solvent extraction |
| CZ128096A3 (en) * | 1993-11-04 | 1997-08-13 | Schering Ag | Charged liposome preparation |
| DE4341472A1 (de) * | 1993-12-02 | 1995-06-08 | Schering Ag | Verfahren zur Erhöhung der Stabilität von hydrophile Wirkstoffe enthaltenden Liposomensuspensionen |
| HU225495B1 (en) * | 1993-12-15 | 2007-01-29 | Bracco Research Sa | Gas mixtures useful as ultrasound contrast media |
| FR2716111B1 (fr) * | 1994-02-11 | 1996-11-08 | Cogia | Procédé de préparation d'une composition cosmétique ou alimentaire apte à être conservée, dispositif et composition de longue conservation. |
| DE19606326A1 (de) * | 1995-02-09 | 1996-08-22 | Schering Ag | Kontrastmittelhaltige Liposomenformulierung sowie deren Verwendung für die In-vivo-Diagnostik, insbesondere für die Darstellung des Intravasalraumes |
| ZA9811087B (en) * | 1997-12-04 | 1999-06-03 | Bracco Research Sa | Automatic liquid injection system and method |
| US6075073A (en) * | 1998-08-20 | 2000-06-13 | Apex Medical Technologies, Inc. | Latices from emulsified hydrocarbon rubber solutions by membrane separation |
| US6447806B1 (en) | 1999-02-25 | 2002-09-10 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprised of stabilized peptide particles |
| WO2001083594A1 (fr) * | 2000-04-28 | 2001-11-08 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Procede de preparation d'une microsphere |
| US6991727B2 (en) * | 2001-06-25 | 2006-01-31 | Lipid Sciences, Inc. | Hollow fiber contactor systems for removal of lipids from fluids |
| WO2003000372A2 (en) * | 2001-06-25 | 2003-01-03 | Lipid Sciences, Inc. | Systems and methods using multiple solvents for the removal of lipids from fluids |
| US20060060520A1 (en) * | 2001-06-25 | 2006-03-23 | Bomberger David C | Systems and methods using a solvent for the removal of lipids from fluids |
| WO2003075892A1 (en) | 2002-03-13 | 2003-09-18 | Novartis Ag | Pharmaceutical microparticles |
| WO2005044783A2 (en) * | 2003-11-04 | 2005-05-19 | Lonza Ag | Acetonitrile recycling process |
| WO2005075449A1 (en) * | 2004-02-03 | 2005-08-18 | Yale University | Compounds and methods to increase anti-p-glycoprotein activity of baicalein by alkylation on the a ring |
| US7871520B2 (en) * | 2007-12-18 | 2011-01-18 | Milton Roy Company | High-temperature membrane distillation |
| US9445975B2 (en) * | 2008-10-03 | 2016-09-20 | Access Business Group International, Llc | Composition and method for preparing stable unilamellar liposomal suspension |
| EP2381946A4 (en) * | 2008-10-10 | 2012-08-08 | Teva Womens Health Inc | METHOD FOR THE TREATMENT OF VASOMOTOR SYMPTOMS IN CASE RATED PROSTATE RAY PATIENTS WITH LOW-DOSED CYPROTERONE ACETATE |
| US20100167306A1 (en) * | 2008-12-26 | 2010-07-01 | Henry John Smith | Rapid test for glycated albumin in saliva |
| US9492594B2 (en) * | 2014-07-18 | 2016-11-15 | M.A. Med Alliance SA | Coating for intraluminal expandable catheter providing contact transfer of drug micro-reservoirs |
| US11406742B2 (en) | 2014-07-18 | 2022-08-09 | M.A. Med Alliance SA | Coating for intraluminal expandable catheter providing contact transfer of drug micro-reservoirs |
| EP3391909A1 (en) * | 2017-04-19 | 2018-10-24 | Tiofarma B.V. | Aqueous suspension comprising mixed micelles loaded with a lipophilic physiologically active substance |
| WO2023242329A1 (en) | 2022-06-17 | 2023-12-21 | Quantoom Biosciences S.A. | Method and device for the production of a carrier |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2386826A (en) * | 1942-01-10 | 1945-10-16 | Sylvania Ind Corp | Process and apparatus for treating fluid compositions |
| US3035060A (en) * | 1957-06-18 | 1962-05-15 | Standard Oil Co | Process for removing water from organic chemicals |
| US4199445A (en) * | 1970-06-16 | 1980-04-22 | Monsanto Company | Process for separating aqueous mineral acid mixtures |
| CH641682A5 (en) * | 1978-10-05 | 1984-03-15 | Daeniker Felix | X-ray contrast medium |
| JPS57212232A (en) * | 1981-06-24 | 1982-12-27 | Asahi Chem Ind Co Ltd | Composite hydrophilic membrane and its preparation |
| JPS5892407A (ja) * | 1981-11-27 | 1983-06-01 | Asahi Glass Co Ltd | 液体混合物の分離方法 |
| JPS5892408A (ja) * | 1981-11-27 | 1983-06-01 | Asahi Glass Co Ltd | 液体混合物の分離方法 |
| JPS5892404A (ja) * | 1981-11-27 | 1983-06-01 | Asahi Glass Co Ltd | 液体混合物の分離方法 |
| US4744989A (en) * | 1984-02-08 | 1988-05-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method of preparing liposomes and products produced thereby |
| GB2157283B (en) * | 1984-03-30 | 1987-07-08 | Squibb & Sons Inc | Esters of 3,5-diacetylamino-2,4,6-triiodobenzoic acid as x-ray contrast agents |
| US4728429A (en) * | 1985-06-27 | 1988-03-01 | Israel Cabasso | Membrane permeation process for dehydration of organic liquid mixtures using sulfonated ion-exchange polyalkene membranes |
| US4957729A (en) * | 1985-09-10 | 1990-09-18 | The University Of Michigan | Polyiodinated triglyceride analogs as radiologic agents |
| DE3610011A1 (de) * | 1986-03-25 | 1987-10-08 | Geesthacht Gkss Forschung | Verfahren zur trennung der komponenten eines fluessigkeitsgemisches voneinander |
| US4935144A (en) * | 1987-09-17 | 1990-06-19 | Texaco Inc. | Concentration of water-ketone compositions |
| JP2713718B2 (ja) * | 1988-03-03 | 1998-02-16 | 日本レダリー株式会社 | リポソーム調製法 |
| US4877529A (en) * | 1988-03-10 | 1989-10-31 | Texaco Inc. | Separation of organic liquids |
| US4798674A (en) * | 1988-03-10 | 1989-01-17 | Texaco Inc. | Separation of organic liquids |
| US4952751A (en) * | 1988-04-08 | 1990-08-28 | Membrane Technology & Research, Inc. | Treatment of evaporator condensates by pervaporation |
-
1989
- 1989-10-13 DE DE3934656A patent/DE3934656A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-10-05 EP EP90915081A patent/EP0451236B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-05 DE DE59009658T patent/DE59009658D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-05 WO PCT/DE1990/000767 patent/WO1991005599A1/de active IP Right Grant
- 1990-10-05 JP JP2513868A patent/JPH04502124A/ja active Pending
- 1990-10-05 AT AT90915081T patent/ATE127708T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-10-05 HU HU907429A patent/HUT57632A/hu unknown
- 1990-10-05 DK DK90915081.5T patent/DK0451236T3/da active
- 1990-10-05 ES ES90915081T patent/ES2079490T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-11 GR GR900100751A patent/GR900100751A/el unknown
- 1990-10-12 AU AU64600/90A patent/AU648043B2/en not_active Ceased
- 1990-10-12 IE IE365390A patent/IE70758B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-10-12 PT PT95576A patent/PT95576B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-10-12 CA CA002027527A patent/CA2027527A1/en not_active Abandoned
- 1990-10-15 US US07/596,920 patent/US5110475A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-06-11 FI FI912801A patent/FI103953B1/fi active
- 1991-06-12 NO NO912260A patent/NO177956C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-12-31 US US07/815,224 patent/US5593687A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR900100751A (el) | 1992-03-20 |
| ATE127708T1 (de) | 1995-09-15 |
| EP0451236A1 (de) | 1991-10-16 |
| NO912260L (no) | 1991-06-12 |
| US5110475A (en) | 1992-05-05 |
| AU648043B2 (en) | 1994-04-14 |
| AU6460090A (en) | 1991-04-18 |
| IE903653A1 (en) | 1991-04-24 |
| WO1991005599A1 (de) | 1991-05-02 |
| HU907429D0 (en) | 1991-10-28 |
| JPH04502124A (ja) | 1992-04-16 |
| DK0451236T3 (da) | 1996-02-05 |
| PT95576A (pt) | 1991-09-13 |
| NO912260D0 (no) | 1991-06-12 |
| ES2079490T3 (es) | 1996-01-16 |
| FI103953B1 (fi) | 1999-10-29 |
| PT95576B (pt) | 1997-08-29 |
| US5593687A (en) | 1997-01-14 |
| IE70758B1 (en) | 1996-12-30 |
| FI912801A0 (fi) | 1991-06-11 |
| DE3934656A1 (de) | 1991-04-18 |
| NO177956B (no) | 1995-09-18 |
| NO177956C (no) | 1995-12-27 |
| DE59009658D1 (de) | 1995-10-19 |
| EP0451236B1 (de) | 1995-09-13 |
| HUT57632A (en) | 1991-12-30 |
| CA2027527A1 (en) | 1991-04-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI103953B (fi) | Menetelmä vesipitoisten liposomeja tai misellejä sisältävien vesidispersioiden valmistamiseksi | |
| US4731210A (en) | Process for the preparation of liposomal medicaments | |
| Kreilgaard et al. | NMR characterisation and transdermal drug delivery potential of microemulsion systems | |
| CA1330532C (en) | Manufacturing unilamellar lipid vesicles | |
| EP0032578A1 (de) | Verfahren und Dialysiereinrichtung zur Herstellung von Bilayer-Vesikeln und Verwendung der Bilayer-Vesikel | |
| US6241967B1 (en) | Process and device for the production of liquid, disperse systems | |
| HUT53279A (en) | Process for producing few-lamellar lipid vesicles | |
| JPH0240644B2 (fi) | ||
| CN104800171B (zh) | 一种灯盏花素内相凝胶化多囊脂质体冻干粉及其制备方法 | |
| AU598002B2 (en) | Method of preparing single bilayered liposomes | |
| US20060239925A1 (en) | Method of manufacturing pharmaceutical preparation containing liposomes | |
| NZ199367A (en) | Encapsulation of liquid biologically active substances for protection during administration | |
| ITMI20090350A1 (it) | Glicerosomi e loro impiego in preparazioni farmaceutiche e cosmetiche per uso topico | |
| EP2407158A1 (en) | Ph-responsive liposome | |
| EP3138556B1 (en) | Method for producing liposomes | |
| Qi et al. | Comparative pharmacokinetics and antitumor efficacy of doxorubicin encapsulated in soybean-derived sterols and poly (ethylene glycol) liposomes in mice | |
| CA2029673C (en) | Process for the production of aqueous mixed micelle solutions | |
| HU215960B (hu) | Eljárás hatóanyagot tartalmazó vizes liposzómaszuszpenziók előállítására | |
| NO316311B1 (no) | Liposomsuspensjoner som blod-poolbilde kontrastmidler og fremgangsmåte forfremstilling av samme | |
| JP2005162678A (ja) | リポソーム用脂質、リポソームおよびそれらの製造方法 | |
| WO2011125607A1 (ja) | 親水性高分子修飾リポソームの製造方法 | |
| Magotoshi et al. | Size and permeability of liposomes extruded through polycarbonate membranes | |
| DD291696A5 (de) | Verfahren zur herstellung waessriger mischmicelloesungen |