HUT51292A - Process for production of amin-methil-peptides and medical compositions containinh them as active substance - Google Patents

Process for production of amin-methil-peptides and medical compositions containinh them as active substance Download PDF

Info

Publication number
HUT51292A
HUT51292A HU894412A HU441289A HUT51292A HU T51292 A HUT51292 A HU T51292A HU 894412 A HU894412 A HU 894412A HU 441289 A HU441289 A HU 441289A HU T51292 A HUT51292 A HU T51292A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
alkyl
hydroxy
amino
carbon atoms
Prior art date
Application number
HU894412A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Rolf Henning
Guenther Benz
Andreas Knorr
Wolfgang Bender
Johannes-Peter Stasch
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HUT51292A publication Critical patent/HUT51292A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0227—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the (partial) peptide sequence -Phe-His-NH-(X)2-C(=0)-, e.g. Renin-inhibitors with n = 2 - 6; for n > 6 see C07K5/06 - C07K5/10
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás amino-metil-peptidek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az uj vegyületek renin inhibitor tulajdonsággal rendelkeznek és ezért a keringési folyamatokra hatnak. A renin egy proteolitikus enzim, amelyet túlnyomórészt a vesék termelnek és juttatnak a plazmába. Ismert, hogy a renin in vivő angiotenzin I dekapeptidet hasit le az angiotenzimogénről. Az angiotenzin I a tüdőben, a vesében vagy más szövetekben a vérnyomásra ható angiotenzin II oktapeptidre bomlik. Az angiotenzin II különböző hatásai, igy a vazokonstrikciós hatás, a vesében jelentkező Na+-ion visszatartás, a mellékvesében jelentkező aldoszteron-felszabaditás és a szimpatikus idegrendszer tónusz-növekedése a vérnyomásnövekedéssel együtt jelentkezik. A renin antiotenzin rendszer aktivitása a renin aktvitásának gátlásával vagy az angiotenzin konverziós enzim (ACE) aktivitásának gátlásával, valamint az angiotenzin II receptorok blokkolásával befolyásolható. Az orálisan adagolható ACE gátlók fejlődésével uj antihipertenziós szereket nyertek (például 3 628 650. számú NSZK-beli közrebocsátási irat, Am. J. Med. 77, 690, 1984).
Az újabb kísérletek során a renin-angiotenzin reakciósor egy korábbi fázisába avatkoznak be, amelynek során az erősen specifikus renin-peptidázt gátolják.
Eddig különböző tipusu renin inhibitorokat fejlesztettek ki: renin-specifikus antitestek, foszfolipidek , a pro renin N-terminális szekvenciáját tartalmazó peptidek, szubsztrát-analógként működő szintetikus peptidek és módosított peptidek.
Azt találtuk, hogy a 3S, 4S-4-amino-3-hidroxi-6-meti1-heptán-karbonsavból (sztatinból) (D.H. Rich; J. Med. Chem. 28, 263-273, 1985, 3. Boger, N.S. Lohr, E.H. Ulm, M. Poe, E.H. Blaine, G.M. Fanelli, T.Y. Lin, L.S. Payne, T.W. Schorn, B.I. LaMont, T.C. Vassil, I.I. Stabilito, D.F. Veber, D.H. Rich, A.S. Boparai: Natúré (London), 1983, 303,
81.) levezethető származékok renin-inhibitor hatással rendelkeznek.
Egy amino-metil oldallánc beépítésével az uj vegyületek a humán reninnel szembeni erős szelektivitás mellett az enzimatikus lebomlással szemben kiváló stabilitást, és emellett jó vizoldékonyságot mutatnak. Az uj amino-metil-peptidek az /1/ általános képlettel ábrázolhatok. A képletben
A jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport,
1-8 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, fenil-szul- fonil-csoport vagy tolil-szulfonil-csoport, vagy
-COR^ vagy -COOR^ általános képletű csoport, ahol jelentése legfeljebb 10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, arilcsoporttal, aminocsoporttal, alkiÍrészében legfeljebb 8 szénatomos alkil-amino-csoporttal vagy alkilrészeiben legfeljebb 8 széna• · • · · · · · • · · · · · · • · · · « · ·
- 4 tomos dialkil-amino-csoporttal szubsztituálva lehet, jelentése legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, vagy amino védőcsoport,
B jelentése közvetlen kötés vagy (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport, ahol p értéke 1, 2 vagy 3, m értéke 0, 1 vagy 2, n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4,
R^ jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-metil-csoport, hidroxi-etil-csoport, karboxilcsoport, 1-8 szénatomos alkoxi-karbonil-csoβ port vagy merkapto-metil-csoport vagy -Cf^-NH-R általános képletű csoport, ahol n
R jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, fenil-szulfonil-csoport, 1-8 szénatomos alkil-szulfonil-csoport vagy amino védőcsoport, valamint guanidino-metil-csoport, metil-tio-metil-csoport, halogénatom, indolilcsoport, imidazolilcsoport, piridilcsoport, triazolilcsoport vagy pirazolilcsoβ port, amely adott esetben R jelentésében megadott valamely csoporttal szubsztituálva lehet, valamint
3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, allilcsoport, amely legfeljebb három azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztitutálva lehet, ahol a szubsztituens lehet 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkil-benzil-oxi-csoport, trifluor-metil-csoport, halogénatom, hidroxilcsoport, nitrocsoport vagy (e) általános képletü csoport, ahol
10
R és R jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, arilcsoport, araiki lesöpört, tolil-szulfonil-csoport, acetilcsoport, benzoilcsoport vagy amino védőcsoport, vagy (f), (g) vagy (h) általános képletü csoport, ahol
X jelentése metiléncsoport, hidroxi-metilén-csoport, etiléncsoport, kénatom vagy oxigénatom,
A jelentése a fenti,
D jelentése valamely B jelentésében megadott csoport, ahol D és B jelentése lehet azonos vagy különböző,
E jelentése valamely B jelentésében megadott csoport, ahol E és B jelentése lehet azonos vagy különböző,
F jelentése valamely B jelentésében megadott csoport, ahol F és B jelentése lehet azonos vagy különböző,
Rl jelentése legfeljebb 10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 3-8 szénatomos cikloal kilcsoporttal, aminocsoporttal, legfeljebb 8 szénatomos alkil-amino-csoporttal, alkilrészeiben legfeljebb 8 szénatomos dialkil-amino-csoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, ahol a fenilcsoport önmagában 1-8 szénatomos alkilcsoporttal, aminocsoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet, vagy
6-10 szénatomos arilcsoport, amely legfeljebb négy azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituálva lehet, ahol a szubsztituens lehet 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport, cianocsoport, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport, trifluor-metoxi-csoport, trifluor-metil-tio-csoport, fenilcsoport vagy (e) általános képletű csoport, ahol
10
R és R jelentése a fenti,
R jelentése hidrogénatom, legfeljebb 10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport vagy -C0r5 általános képletű csoport, ahol r5 jelentése a fenti, jelentése hidrogénatom, legfeljebb 10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, amely halogénatommal, hidroxilcsoporttal, ári lesöpörttal, aralkilcsoporttal vagy heteroarilcsoporttal szubsztituálva lehet, valamint -C0R5 általános képletű csoport, ahol jelentése a fenti, valamint arilcsoport, amely legfeljebb négy, azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztitutálva lehet, ahol a szubsztituens lehet halogénatom, hidroxilcsoport, nitrocsoport, cianocsoport, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy aminocsoport,
R^ jelentése legfeljebb 10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal, halogénatommal, 1-8 szénatomos alkoxicsoporttal,
1-8 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy árucsoporttal szubsztituálva lehet,
1-8 szénatomos alkoxicsoport vagy arilcsoport, amely legfeljebb három azonos vagy különböző szubsztituenssel, igy halogénatommal, hidroxilcsoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, aminocsoporttal vagy
1-8 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet, vagy -hlNR^ általános képletű csoport, ahol rH jelentése hidrogénatom, legfeljebb 10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, halogénatommal,
1-8 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-8 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal, árucsoporttal vagy heteroaril• · • « · · · · • · · · · · · « · · · « · ·
- 8 csoporttal szubsztituálva lehet, valamint 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, amely hidroxilcsoporttal, halogénatommal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, 1-8 szénatomos alkilcsoporttal, 1-8 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy aminocsoporttal szubsztituálva lehet.
A találmány kiterjed az /1/ általános képletű vegyületek fiziológiailag alkalmazható sóira is.
Amino védőcsoportként felhasználhatók a peptidkémiában szokásos amino védőcsoportok.
Ezen belül előnyösen alkalmazhatók: benzil-oxi-karbonil-, 4-bróm-benzil-oxi-karbonil-, 2-klór-benzil-oxi-karbonil-, 3-klór-benzil-oxi-karbonil-, diklór-benzil-oxi-karbonil-, 3,4-dimetoxi-benzil-oxi-karbonil-,
3,5-dimetoxi-benzil-oxi-karbonil-, 2,4-dimetoxi-benzil-oxi-karbonil-, 4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-, 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-, 2-nitro-benzil-oxi-karbonil-, 2-nitro-4,5-dimetoxi-benzil-oxi-karbonil-, 3,4,5-trimetoxi-benzil-oxi-karbonil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, pentoxi-karbonil-, izopentoxi-karbonil-, hexoxi-karbonil-, ciklohexoxi-karbonil-, oktoxi-karbonil-, 2-etil-hexoxi-karbonil-, 2-jódhexoxi-karbonil-, 2-bróm-etoxi-karbonil-, 2-klór-etoxi-karbonil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, 2,2,2-triklór-terc-butoxi-karbonil-, benzhidril-oxi-karbonil-, bisz(4-metoxi-fenil)
-metoxi-karbonil-, fenakril-oxi-karbonil-, 2-trimetil-szilil-etoxi-karbonil-, 2-(di-n-butil-metil-szilil)-etoxi-karbonil-, 2-trifenil-szilil-etoxi-karbonil-, 2-(dimetil-terc-butil-szilil)-etoxi-karbonil-, mentil-oxi-karbonil-, vinil-oxi-karbonil-, allil-oxi-karbonil-, fenoxi-karbonil-, tolil-oxi-karbonil-, 2,4-dinitro-fenoxi-karbonil-, 4-nitro-fenoxi-karbonil-, 2,4,5-triklór-fenoxi-karbonil-, naftil-oxi-karbonil-, fluorenil-9-metoxi-karbonil-, etil-tio-karbonil-, metil-tio-karbonil-, butil-tio-karbonil-, terc-butil-tio-karbonil-, fenil-tio-karbonil-, benzil-tio-karbonil-, metil-amino-karbonil-, etil-amino-karbonil-, metil-tio-karbonil-, butil-tio-karbonil-, terc-butil-tio-karbonil-, fenil-tio-karbonil-, benzil-tio-karbonil-, metil-amino-karbonil-, etil-amino-karbonil-, propil-amino-karbonil-, izopropil-amino-karbonil-, formil-, acetil-, propionil-, pivaloil-, 2-klőr-acetil-, 2-bróm-acetil-, 2-jód-acetil-, 2,2,2-trifluor-acetil-, 2,2,2-triklór-acetil-, benzoil-, 4-klór-benzoil-, 4-metoxi-benzoil-, 4-nitrobenzil-, 4-nitro-benzoil-, naftil-karbonil-, fenoxi-acetil-, adamantil-karboni1-, diciklohexil-foszforil-, difenil-foszforil-, dibenzil-foszforil-, di-(4-nitrobenzil)-foszforil-, fenoxi-benzil-foszforil-, dietil-foszfinil-, difenil-foszfinil-, ftaloil- vagy ftalimidocsoport.
Amino védőcsoportként különösen előnyösen alkalmazhatók: benzil-oxi-karbonil-, 3,4-dimetil-oxi-benzil-oxi-karbonil-,
3,5-dimetoxi-benzil-oxi-karbonil-, 4-metoxi-benzil-oxi-kar- bonil-, 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-, 2-nitro-benzil-oxi-karbonil-, 3,4,5-trimetoxi-benzil-oxi-karbonil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, ciklohexoxi-karbonil-, hexoxi-karbonil-, oktoxi-karbonil-, 2-bróm-etoxi-karbonil-, 2-klór-etoxi-karbonil-, fenoxi-acetil-, naftil-karbonil-, adamantil-karbonil-, ftaloil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, 2,2,2-triklór-terc-butoxi-karbonil-, mentil-oxi-karbonil-, vinil-oxi-karbonil-, allil-oxi-karbonil-, fenoxi-karbonil-, 4-nitro-fenoxi-karboni1-, fluorenil-9-metoxi-karbonil-, formil-, acetil-, propionil-, pivaloil-, 2-klór-acetil-, 2-bróm-acettil-, 2,2,2-trifluor-acetil-, 2,2,2-triklór-acetil-, benzoil-, 4-klór-benzoil-, 4-bróm-benzoil-, 4-nitro-benzoil-, ftalimido- vagy izovaleroilcsoport.
Az /1/ általános képletü vegyületek több aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak. Egymástól függetlenül ezek D vagy L formában fordulhatnak elő. A találmány kiterjed az optikai antipódokra, az izomer-elegyekre, valamint a racemátokra.
A B, D, E és F csoportok egymástól függetlenül előnyösen optikailag tiszta, elsősorban L formában fordulnak elő.
Az /1/ általános képlet részét képező (i) általános képletü csoport a szubsztituensek jelentésétől függően egy-három aszimmetrikus szénatomot tartalmaz, amelyek egymástól függetlenül R vagy S konfigurációban lehetnek. A lehetséges konfigurációk közül előnyös az IS,2S,3R-konfiguráció, az • · • · » · · * · · · · • · · · ·······
-111R,25,3R-konfiguráció, az IS ,2R,3S-konfiguráció vagy az ÍR,2R,3S-konfiguráció.
Ezen belül különösen előnyös az IS,2S,3R-konfiguráció és az IS,2R,3S-konfiguráció.
Az /1/ általános képletű vegyületek kívánt esetben só formájában is előfordulhatnak. Sóként szóba jöhetnek az /1/ általános képletű vegyületeknek szervetlen vagy szerves savakkal vagy bázisokkal képzett sói. A savaddiciós sók közé tartoznak a sósavval, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, kénsavval, foszforsavval vagy karbonsavakkal, igy ecetsavval, propionsavval, oxálsavval, glikolsavval, borostyánkősavval, maleinsavval, hidroxi-maleinsavval, metil-maleinsavval, fumársavval, adipinsavval, almasavval, borkősavval, citromsavval, benzoésavval, fahéjsavval, tejsavval, aszkorbinsavval, szalicilsavval, 2-acetoxi-benzoésavval, nikotinsavval, izonikotinsavval, vagy szulfonsavakkal, igy metán-szulfonsavval, etán-szulfonsavval, benzol-szulfonsavval, toluol-szulfonsavval, naftalin-2-szulfonsavval vagy naftalin-diszulfonsavval képzett sók.
Előnyösen azok az /1/ általános képletű vegyületek, amelynek képletében
A jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport,
1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, fenil-szulfonil-csoport, tolil-szulfonil-csoport vagy -COR^ vagy -C00R6 általános képletű csoport, ahol
R^ jelentése legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, fenilcsoporttal, aminocsoporttal, legfeljebb 6 szénatomos alkil-amino-csoporttal vagy alkilrészeiben legfeljebb 6 szénatomos dialkil-amino-csoporttal szubsztituálva lehet, jelentése legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, vagy amino védőcsoport,
B jelentése közvetlen kötés vagy D formájú, L formájú vagy DL izomerkeverék formájú, előnyösen L formájú (al)-(a40), (bl) vagy (b2), (dl)-(d3) képletü csoport, ahol m értéke 0, 1 vagy 2, □
R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenil-szulfonil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport vagy amino védőcsoport,
L formájú, D formájú vagy DL izomerelegy formájú (f) (g) vagy (h) képletü csoport, ahol
X jelentése metiléncsoport, kénatom vagy oxigénatom,
A jelentése a fenti,
D, E és F jelentése azonos vagy különböző, és lehet valamely B jelentésében megadott csoport, ahol D, E és F jelentése B jelentésével azonos vagy különböző, r! jelentése legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, amely adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, hidroxilcsoporttal,
3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal, aminocsoporttal, legfeljebb 6 szénatomos alkil-amino-csoporttal, alkilrészeiben legfeljebb 6 szénatomos dialkil-amino-csoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, ahol a fenilcsoport önmagában 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, aminocsoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet, vagy fenilcsoport, amely legfeljebb három azonos vagy különböző szubsztituenssel, igy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, cianocsoporttal, nitrocsoporttal, trifluor-meti1-csoporttal, trifluor-metoxi-csoporttal, trifluor-metil-tio-csoporttal, fenilcsoporttal vagy (e) általános képletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol
10
R és R jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, fenilcsoport, benzilcsoport, tolil-szulfonil-csoport, acetilcsoport, benzoilcsoport vagy amino védőcsoport,
R jelentése hidrogénatom, legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport vagy -COR^ általános képletű csoport, ahol jelentése a fenti, fP jelentése hidrogénatom, legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, amely adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, hidroxilcsoporttal, fenilcsoporttal, benzilcsoporttal, piridilcsoporttal vagy pirimidilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy
-COR’’ általános képletű csoport, ahol
R^ jelentése a fenti, vagy fenilcsoport, amely legfeljebb három azonos vagy különböző szubsztituenssel, igy fluor-, klór- vagy brómatommal, hidroxilcsoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy aminocsoporttal szubsztituálva lehet ,
R4 jelentése legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, ciklopropilcsoporttal, ciklopentilcsoporttal, ciklohexilcsoporttal, fluor-, klór- vagy brómatommal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy
1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy fenilcsoport, amely legfeljebb kettő azonos vagy különböző szubsztituenssel, igy fluor-, klór- vagy brómatommal, hidroxilcsoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, aminocsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet, vagy
-HN-rI·'· általános képletű csoport, ahol • · · jelentése hidrogénatom, legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, amely § adott esetben hidroxilcsoporttal, fluor-, klórvagy brómatommal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal,
1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, ciklopropilcsoporttal, ciklopentilcsoporttal, ciklohexilcsoporttal, fenilcsoporttal, piridilcsoporttal vagy pirimidilcsoporttal szubsztituálva lehet, valamint ciklopropilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport vagy fenilcsoport, amely hidroxilcsoporttal, fluor-, klór- vagy brómatommal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, vagy aminocsoporttal szubsztituálva lehet, valamint ezek fiziológiailag alkalmazható sói.
Különösen előnyösek azok az /1/ általános képletű vegyületek, amelyek képletében
A jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport,
1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, fenil-szulfonil-csoport vagy tolil-szulfonil-csoport, vagy -COR^ vagy -COOR^ általános képletű csoport, ahol jelentése legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, fenilcsoporttal, aminocsoporttal, legfeljebb 4 szénatomos alkil-amino-csoporttal, vagy alkilrészeiben legfeljebb 4 szénatomos dialkil-amino-csoporttal szubsztituálva lehet, jelentése legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, vagy amino védőcsoport,
B jelentése közvetlen kötés vagy L formájú vagy D formájú adott esetben amino védőcsoporttal védett glicilcsoport, alanilcsoport, arginilcsoport, hisztidilcsoport, leucilcsoport, izoleucilcsoport, szerilcsoport, treonilcsoport, triptofilcsoport, tirozilcsoport, valilcsoport, lizilcsoport, aszparagilcsoport, aszparagin-amido-csoport, glutamilcsoport, glutamin-amido-csoport, cisztilcsoport, metionilcsoport, fenil-alanil-csoport, 2-, 3- vagy 4-nitro-fenil-alanil-csoport, 2-,
3- vagy 4-amino-fenil-alanil-csoport vagy piridil-alanil-csoport, vagy (a31), (a32), (bl), (b2) , Cg), (h), (dl) vagy (c) helyén 2-t tartalmazó (c) képletű csoport, ahol A jelentése a fenti, g
R jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport,
D, E és F jelentése azonos vagy különböző, és lehet valamely B jelentésében megadott csoport, ahol D, E, F és B jelentése azonos vagy különböző, r! jelentése legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, amely adott esetben fluor- vagy klóratommal, hidroxilcsoporttal, ciklopropilcsoporttal, » ·
- 17 ciklopentilcsoporttal, ciklohexilcsoporttal, aminocsoporttal, legfeljebb 4 szénatomos alkil-amino-csoporttal, alkilrészeiben legfeljebb 4 szénatomos dialkil-amino-csoporttal, vagy fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, ahol a fenilcsoport önmagában 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, aminocsoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, fluor- vagy klóratommal szubsztituálva lehet, valamint fenilcsoport, amely legfeljebb kettő azonos vagy különböző szubsztituenssel, igy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, cianocsoporttal, nitrocsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, trifluor-metoxi-csoporttal, trifluor-metil-tio-csoporttal, fenilcsoporttal vagy (e) általános képletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol
10
R és R jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, fenilcsoport, benzilcsoport, tolil-szulfonil-csoport, acetilcsoport, benzoilcsoport vagy amino védőcsoport,
R jelentése hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport vagy -COR^ általános képletű csoport, ahol R^ jelentése a fenti,
R^ jelentése hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, amely adott esetben fluor- vagy klóratommal, hidroxilcsoporttal, fenilcsoporttal, piridilcsoporttal vagy pirimidilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy -COR^ általános képletű csoport, ahol jelentése a fenti, vagy fenilcsoport, amely legfeljebb kettő azonos vagy különböző szubsztituenssel, igy fluor- vagy klóratommal, hidroxilcsoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal,
1-2 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy aminocsoporttal szubsztituálva lehet, λ
R jelentése legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, ciklopropilcsoporttal, ciklopentilcsoporttal, ciklohexilcsoporttal, fluor- vagy klóratommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituálva lehet,
1-4 szénatomos alkoxicsoport, fenilcsoport, amely adott esetben fluor- vagy klóratommal, hidroxilcsoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, aminocsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet, valamint -HN-R^^ általános képletü csoport, ahol
R11 jelentése hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, fluor-, klór- vagy brómatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, ciklopropilcsoporttal, ciklopentilcsoporttal, ciklohexilcsoporttal, fenilcsoporttal, piridilcsoporttal vagy pirimidilcsoporttal szubsztituálva lehet, valamint ciklopropilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy aminocsoporttal szubsztituálva lehet, valamint ezek fiziológiailag elviselhető sói.
Az /1/ általános képletü vegyületek sóképző csoportokkal képzett sóit a szokásos módon állítjuk elő, amelynek során például a savas csoportot tartalmazó /1/ általános képletü vegyületek megfelelő bázissal vagy a bázikus csoportot tartalmazó /1/ általános képletü vegyületet megfelelő savval, előnyösen valamely fent említett bázissal vagy savval reagáltatjuk.
A sztereoizomer elegyek, elsősorban a diasztereomer elegyek önmagában ismert módon, például frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiával az egyes izomerekre szétválaszthatok. A racemátok önmagában ismert módon, például optikai antipódokra történő átalakítással diasztereomekre szétválaszthattak.
Az /1/ általános képletű vegyületek előállítása során a találmány értelmében úgy járunk el, hogy egy /11/ általános képletű vegyületről, a képletben
R·*·, R3, r\ A és F jelentése a fenti, először eltávolítjuk a védőcsoportot, amelynek során az A csoportot a szokásos módon lehasitjuk, és egy második lépésben egy /111/ általános képletű vegyülettel, a képletben
A, B, 0 és E jelentése a fenti, /Ha/ általános képletű vegyületté alakítjuk, a képletben
A, B, 0, E, F, R^·, R3 és R^ jelentése a fenti, és azt hidrogenolizissel gyürünyitás közben redukáljuk.
A /11/ általános képletű vegyületek újak és előállíthatok, ha egy /Ilb/ általános képletű vegyületet, a képletben
A, r! és R3 jelentése a fenti,
R jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, először a szokásos módon elszappanositunk, majd /IV/ általános képletű vegyülettel, a képletben
F és R jelentése a fenti, reagáltatjuk.
A /Ilb/ általános képletű vegyületek újak és előállíthatok, ha egy /V/ általános képletű vegyületet, a képletben
112
A, R és R jelentése a fenti, ··· ·«·· ···
- 21 /VI/ általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben iP jelentése a fenti, nitron-cikloaddiciós reakciókörülmények között.
A találmány szerinti szintézis az A reakcióvázlattal szemléltethető.
A /111/ és /IV/ általános képletű vegyületek reakciója során oldószerként bármely inért oldószer felhasználható, amely az alkalmazott reakciókörülmények között nem lép reakcióba. Előnyösen alkalmazható a viz vagy szerves oldószerek, igy dietil-éter, glikol-mono- vagy -dimetil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, valamint szénhidrogének, igy benzol, toluol, xilol, ciklohexán vagy kőolajfrakciók, valamint halogénezett szénhidrogének, igy metilén-klorid, kloroform, széntetraklorid vagy aceton, továbbá dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, hexametil-foszforsav-triamid, etil-acetát, piridin, trietilamin vagy pikolin, valamint ezek elegyei.
Ezen belül előnyösen alkalmazható a tetrahidrofurán, metilén-klorid, dimetil-formamid és etil-acetát.
Az eljárás során a szokásos módon valamely oldószer és higitószer jelenlétében és adott esetben segédanyag vagy katalizátor jelenlétében -80 °C és +300 °C közötti, előnyösen -30 °C és +30 °C közötti hőmérsékleten, légköri nyomáson dolgozunk, bár alkalmazhatók ennél nagyobb vagy alacsonyabb nyomások is.
Segédanyagként előnyösen alkalmazhatók a kondenzálószerek, például a bázisos kondenzálőszerek, előnyösen ha a karboxilcsoport anhidridként aktivált formában fordul elő. Kondenzálószerként előnyösen alkalmazhatók tehát a karbodiimidek, például Ν,N’-dietil-, Ν,N’-dipropil-, N,N’-diizopropil-, Ν,N’-diciklohexil-karbodiimid, N-(3-dimetil-amino-izopropil)-N’-etil-karbodiimid-hidroklorid vagy a karbonil-vegyületek, igy karbonil-diimidazol vagy 1,2-oxazólium-vegyületek, igy 2-etil-5-fenil-1,2-oxazólium-3-szulfát, vagy 2-terc-butil-5-metil-izoxazólium-perklorát vagy acil-amino-vegyületek, igy 2-etoxi-l-etoxi-karbonil-l,2-dihidro-kinolin vagy propán-foszfonsavanhidrid vagy izobutil-klór-formát vagy benzol-triazolil-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfát, valamint bázisként alkálifém-karbonátok, például nátrium- vagy kálium-karbonát vagy hidrogén-karbonát, vagy szerves bázisok, igy trialkilaminok, például trietilamin, N-etil-morfolin vagy N-metil-piperidin.
A /111/ általános képletű vegyületek előállításához szabad, adott esetben aktivált karboxilcsoportot tartalmazó és egy vagy több aminosavból álló megfelelő fragmenst adott esetben aktivált aminocsoportot tartalmazó és egy vagy több aminosavból álló komplementer fragmenssel reagáltatunk és ezt a folyamatot a megfelelő fragmensekkel kívánt esetben addig ismételjük, míg a kívánt /111/ általános képletű peptidet kapjuk, majd a védőcsoportot kívánt esetben hasítjuk vagy más védőcsoportra cseréljük.
Az eljárás során a fragmensek oldalláncában adott esetben előforduló reaktív csoportokat, például aminocsoportot vagy hidroxilcsoportot kívánt esetben a szokásos *! ··’· ···· *··· ·· . . . · ··· • · · · .· : :
’· · · ..*
- 23 védőcsoportokkal blokkoljuk.
Az aktivált karboxilcsoport előnyösen lehet:
karbonsav-azid (előállítható például védett vagy védőcsoport nélküli karbonsav-hidrazid és salétromsav, ennek sója vagy alkil-nitrit, igy izoamil-nitrit reakciójával), telítetlen észter, elsősorban vinil-észter (előállítható például a megfelelő észter és vinil-acetát reakciójával), karbamoil-vinil-észter (előállítható például a megfelelő sav és izoxazólium reagens reakciójával), alkoxi-vinil-észter (előállítható például a megfelelő sav és alkoxi-acetilén, előnyösen etoxi-acetilén reakciójával), amidino-észter, például N,N’-, illetve N,N-diszubsztituált amidino-észter (előállítható például a megfelelő sav és Ν,N’-diszubsztituált karbodiimid, előnyösen diciklohexil-karbodiimid, diizopropil-karbodiimid vagy N-(3-dimetil-amino-propil)-N’-etil-karbodiimid-hidroklorid reakciójával) vagy N,N-diszubsztituált ciánamid, aril-észter, előnyösen elektronszivő szubsztituenssel szubsztituált fenil-észter, például 4-nitro-fenil-észter,
4-metil-szulfonil-fenil-észtér, 2,4,5-triklór-fenil-észter, 2,3,4,5,6-pentaklór-fenil-észter, 4-fenil-diazo-fenil-észter (előállítható például a megfelelő sav és a megfelelően szubsztituált fenol reakciójával, adott esetben kondenzálószer, például Ν,N’-diciklohexil-karbodiimid, diizopropil-karbodiimid, N-(3-dimetil-amino-propil)-N’-etil-karbodiimid-hidroklorid, izobutil-kloroformát, propán-fosz- fonsavanhidrid jelenlétében), benzotriazolil-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfát, cián-metil-észter (előállítható például a megfelelő sav és klór-acetonitril reakciójával bázis jelenlétében), tio-észter, előnyösen nitrofenil-tio-észter (előállítható például a megfelelő sav és nitro-tio-fenol reakciójával, adott esetben kondenzálószer, igy N , N ’-diciklohexil-karbodiimid, diizopropil-karbodiimid, N-(3-dimetil-amino-propil)-N’-etil-karbodiimid-hidroklorid, izobutil-kloroformát, propán-foszfonsavanhidrid, benzol-triazolil-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfát jelenlétében ), amino-, illetve amido-észter (előállítható például a megfelelő sav és N-hidroxi-amino-, illetve N-hidroxi-amido-vegyület, előnyösen N-hidroxi-szukcinimid, N-hidroxi-piperidin, N-hidroxi-ftálimid, N-hidroxi-5-norbornin-2,3-dikarbonsavimid vagy 1-hidroxi-benzol-triazol reakciójával, adott esetben kondenzálószer, igy N,N’-diciklohexil-karbodiimid, diizopropil-karbodiimid vagy N-(3-dimetil-amino-propil)-N’-etil-karbodiimid-hidroklorid, izobutil-kloroformát vagy n-propán-foszfonsavanhidrid jelenlétében), savanhidrid, előnyösen szimmetrikus vagy aszimmetrikus savanhidrid, igy szervetlen savak anhidridje (előállítható például a megfelelő sav és tionil-klorid, foszfor-pentoxid vagy oxalil-klorid reakciójával), karbonsav-származékokkal, például karbonsavak rövid25 szénláncu alkil-félészterével képzett anhidridek (előállíthatok például a megfelelő sav és halogén-hangyasav rövidszénláncu alkil-észter, például klór-hangyasav-metil-észter, -etil-észter, -propil-észter, -izopropil-észter, -butil-észter, vagy -izobutil-észter vagy 1-helyzetben rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoporttal és 2-helyzetben rövidszénláncu alkoxicsoporttal szubsztituált 1,2-dihidro-kinolin, például l-metoxi-karbonil-2-etoxi-l,2-dihidrokinolin reakciójával), dihalogén-foszforsavanhidrid (előállitható például a megfelelő sav és foszfor-oxi-klorid reakciójával), foszforsav-származékokkal vagy foszforossav-származékokkal képzett anhidrid (például propán-foszfonsavanhidrid, H. Wissmann és H.J. Kleiner: Angew. Chem. Int. Ed. 19, 133, 1980), szerves karbonsavanhidrid (előállitható például a megfelelő sav és adott esetben szubsztituált rövidszénláncu alkán- vagy fenil-alkán-karbonsav-halogenid, előnyösen fenil-ecetsav, pivalinsav- vagy trifluor-ecetsav-klorid reakciójával), szerves szulfonsavanhidrid (előállitható például megfelelő sav alkálisója és szulfonsav-halogenid, előnyösen metán-, etán-, benzol- vagy toluol-szulfonsav-klorid reakciójával) , szimmetrikus anhidrid (előállitható például megfelelő sav kondenzálásával adott esetben kondenzálószer, igy N,N’-diciklohexil-karbodiimid, diizopropil-karbodiimid, N:
• ·
- 26 -(3-dimetil-amino-propil)-N’-etil-karbodiimid-hidrok lórid, izobutil-kloroformát, propán-foszfonsavanhidrid vagy benzotriazolil-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfát jelenlétében).
Reakcióképes ciklikus amidként előnyösen alkalmazható az öttagú és két nitrogénatomot tartalmazó és adott esetben aromás heterociklusos amidok, előnyösen az imidazollal vagy pirazollal képzett amidok (előállíthatok például a megfelelő sav és N,N ’-karbonil-diimidazol, vagy például 3,5-dimetil-pirazol, 1,2,4-triazol vagy tetrazol reakciójával, ez utóbbi esetekben adott esetben kondenzálószer, igy N,N’-diciklohexil-karbodiimid, N,N ’-diizopropil-karbodiimid, N-(3-dimetil-amino-propil)-N’-etil-karbodiimid-hidroklorid, izobutil-klorof ormát, propán-foszfonsavanhidrid, benzotriazolil-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfát jelenlétében).
A B, D, E és F jelentésében szereplő aminosavak, valamint a /IV/ általános képletű vegyületek ismertek, például természetes aminosavak vagy ismert eljárásokkal előállithatók (Houben-Weyl: Methoden dér organischen Chemie, XV/1 és
2. kötet).
A redukciót katalizátorok, igy palládium-hidroxid vagy palládium/szén katalizátor jelenlétében vagy katalitikus transzfer hidrogénezéssel önmagában ismert módon végezzük (Tetrahedron, 41, 3479 (1985), 3463 (1985), Synthesis, ·· • · · • · · · • · · • ··
- 27 53, (1987)).
A nitron-cikloaddició során bármely olyan szerves oldószer felhasználható, amely a reakciókörülmények között nem lép reakcióba. Előnyösen alkalmazhatók az éterek, igy dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, glikol-dietil-éter, valamint szénhidrogének, igy benzol, toluol, xilol, mezitilén vagy kőolajfrakciók, valamint ecetsav-n-butil-észter, ezen belül előnyösen benzol, toluol, xilol vagy mezitilén.
A reakcióhőmérséklet általában 0-200 °C közötti, előnyösen 30-90 °C közötti, és emellett légköri vagy annál magasabb nyomáson dolgozunk.
Az /V/ és /VI/ általános képletű vegyületek ismertek, vagy a szokásos eljárásokkal előállithatók (Chem. Pharm. Bull. 30, 1921, 1982, J. J. Tufariello: 1,3-Dipolar-Cycloaddition Chemistry, 2. kötet, A. Padwa, 83-168, John Wiley, 1984, R. Huisgen, H. Seidel, J. Brüning: Chem. Bér. 102, 1102, 1969).
Az uj vegyületek a keringési rendszerre hatnak. Gyógyszerként felhasználhatók a magas vérnyomás és szívelégtelenség kezelésére.
Az uj peptidek humán plazmából származó endogén reninnel szemben mutatott inhibitor-hatását in vitro körülmények között határozzuk meg. Az összegyűjtött humán plazmát antikoaguláns szerként etilén-diamin-tetraecetsav (EDTA) segítségével kapjuk és -20 °C hőmérsékleten tároljuk. A plazma renin-aktivitást (PRA) az endogén angiotenzinogénből és
reninből a 37 °C hőmérsékleten végzett inkubálás során képződő angiotenzin I képződési aránya alapján határozzuk meg. A reakcióelegy 150 mikroliter plazmát, 3 mikroliter
6,6 tömeg%-os 8-hidroxi-kinolin-szulfát oldatot, 3 mikroliter 10 tömegVos dimerkaprol oldatot és 144 mikroliter nátrium-foszfát puffért (0,2 mól/1, 0,1 tömegé EDTA, pH = = 5,6) tartalmaz különböző koncentrációjú uj hatóanyaggal együtt. A kontrollminta hatóanyagot nem tartalmaz. Az időegység alatt képződött angiotenzin I mennyiségét radioimmunoassay (Sorin Biomedica, Olaszország) segítségével határozzuk meg. A plazma renin-aktivitás százalékos gátlását a képződött anyagmennyiségek összehasonlítása alapján számoljuk. Az uj hatóanyagok 50 %-os plazma renin-aktivitás gát-
-4 -9 lást mutatnak 10 -10 mól/1 koncentrációban.
···· ···· ···· • · · • ·. .· .· ·· · :
···· ·* • · · • · · ? ♦ · • ··
Hatóanyag p éldaszáma Gátlás (¾) IC50 (mól/1)
31. 31
35 . 34
39. 67
77 . 96 1,1 X 105
79. 95 2,5 X 10-6
82 . 89 1,4 X 10-6
84. 100 9,2 X 108
85. 100 2,4 X 107
86. 92 9,0 X 10~7
94 . 100 3,7 X 10“6
96. 100 1,0 X 10’6
97. 100 2,2 X 10-8
Az uj hatóanyagokat az ismert módon a szokásos készítményekké, igy tablettává, drazsévá, pirulává, granulátummá, aeroszollá, sziruppá, emulzióvá, szuszpenzióvá és oldattá alakítjuk inért, nem toxikus, gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagok vagy oldószerek segítségével. A terápiás hatással rendelkező vegyület koncentrációja mintegy 0,5-90 tömeg% a teljes keverékre vonatkoztatva, vagyis ezen belül olyan érték, amely szükséges a megadott dózisszint eléréséhez.
A készítmények előállíthatok például olymódon, hogy a hatóanyagot oldószerrel és/vagy hordozóanyaggal keverjük el, adott esetben emulgeáló és/vagy diszpergáló szerek alkalmazásával, amikoris abban az esetben, ha higitószerként vizet használunk, segédoldószerként adott esetben szerves oldószereket is alkalmazhatunk .
Alkalmas segédanyagok például a viz, nem toxikus szerves oldószerek, igy paraffinok (például kőolajfrakciók), növényi olajok (például mogyoró- vagy szezámolaj), alkoholok (például etanol, glicerin), szilárd hordozóanyagok, például természetes kőzetlisztek (például kaolin, agyag, talkum, kréta), mesterséges szervetlen porok (például magas diszperzitásfokú kovasav vagy szilikátok), cukrok (például nád-, tej- és szőlőcukor), emulgeálószerek (például poli(oxi-etilén)-zsirsav-észter, poli(oxi-etilén)-zsiralkohol-éter, alkil-szulfonát, aril-szulfonát) , diszpergálószerek (például lignin, szulfit-szennylug, metil-cellulóz, keményítő és poli(vinil-pirrolidon)) és csusztatóanyagok (például magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav és nátrium-lauril-szulfát).
Az adagolást a szokásos módon végezzük, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, különösen perlinguálisan vagy intravénásán. Orális adagolás esetén a tabletta a fent felsorolt hordozóanyagok mellett természetesen egyéb anyagokat, igy nátrium-citrátot, kálcium-karbonátot és dikálcium-foszfátot is tartalmazhat, más adalékanyagokkal, igy keményítővel, előnyösen burgonyakeményitővel, zselatinnal és más hasonló anyaggal együtt. A tablettázáshoz alkalmazhatók még csusztatóanyagok, igy magnézium-sztearát, nátrium-lauril-szulfát és talkum is. Orális adagolásra szánt vizes szuszpenzió esetén a hatóanyagok a fent felsorolt segédanyagok mellett különböző izanyagokkal és színezőanyagokkal is keverhetők.
Parenterális adagoláshoz alkalmas folyékony hordozóanyaggal készített oldatot használunk.
Általában előnyösnek bizonyult az intravénás adagolásnál mintegy 0,001-1 mg/kg testtömeg, előnyösen mintegy 0,01-0,5 mg/kg testtömeg napi dózist, orális adagolásnál mintegy 0,01-20 mg/kg testtömeg, előnyösen 0,1-10 mg/kg testtömeg napi dózist alkalmazni.
Bizonyos esetekben mégis szükséges lehet az előírttól eltérő mennyiségek alkalmazása, a testtömegtől, az alkalmazott adagolási módtól, a betegtől és gyógyszerekkel szemben mutatott érzékenységétől, valamint az adagolás idejétől és intervallumától függően. így bizonyos esetekben elegendő lehet kisebb mennyiségek adagolása is, míg más esetekben nagyobb menynyiségek adagolása szükséges. Nagyobb mennyiségek adagolása esetén célszerű ezt a teljes napra elosztva több részletben beadni.
Az előállítási példák során a kromatográfiás vizsgála-
tokhoz a következő futtatószer-rendszereket alkalmazzuk:
(a) metilén-klorid/metanol 10:1
(b) metilén-klorid/metanol 20:1
(c) metilén-klorid/metanol 40:1
(d) n-hexán/éter 2:1
(e) metilén-klorid/metanol/hangyasav 9 :1:0,1
(f) kloroform/aceton 20:1
(g) metilén-klorid/metanol 15:1
(h) kloroform/metanol 20:1
(i) metilén-klorid/metanol/koncentrált ammónia 9:1:0,1
(j) n-hexán/etil-acetát 1: 1
(k) metilén-klorid/metanol 30:1.
A leírásban alkalmazott rövidítések:
Leu leucin
Boc terc-butil-oxi-karbonil-csoport
Ile izoleucin
NEM N-etil-morfolin
HOBt 1-hidroxi-lH-benzotriazol
DCC diciklohexil-karbodiimid
AMP 2-amino-metil-piridin
Phe fenil-alanin
His hisztidin
Pro prolin
CHxAlá 3-ciklohexil-alanin.
Az előállítási példákban az 1-76. példa (1-3.táblázat) a kiindulási anyagok és a köztitermékek előállítását, mig a 77-109. példa (4-6. táblázat) az /1/ általános képletű vegyületek előállítását mutatja be.
1. példa
L-Fenil-alanin-metil-észter-hidroklórid g (0,83 mól) tionil-kloridot -10 °C hőmérsékleten
600 ml abszolút metanolhoz csepegtetünk. Ezután 100 g (0,605 mól) L-fenil-alanint adunk hozzá és a reakcióelegyet órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot ezután bepároljuk, a maradékot az éppen szükséges mennyiségű metanolban oldjuk és a terméket abszolút éterrel kicsapatjuk. így 119 g (az elméleti 91 %-a) cim szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont 159 °C.
2. példa
L-Leucin-metil-észter-hidroklórid
Az 1. példában leirt módon 118,4 g (az elméleti 86 %-a) cim szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont 148 °C.
3. példa
Terc-butoxi-karbonil-L-fenil-alanin-metil-észter
119 g (0,553 mól) 1. példa szerinti vegyületet 750 ml dimetil-formamidban 5 °C hőmérsékleten egymás után 116 ml (0,834 mól) trietilaminnal és 146 g (0,669 mól) di-terc-bu• ·
- 34 til-pirokarbonáttal elegyítünk és a reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután szűrjük, a szürletet bepároljuk, a maradékot viz/etil-acetát 1:1 elegyben felvesszük és hígított sósavval pH = 3 értékre állítjuk. A vizes fázist etil-acetáttal háromszor extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat telitett konyhasóoldattal kétszer mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 154 g (az elméleti 100 %-a) cim szerinti vegyületet kapunk, R^ = 0,86 ((i) futtatószer).
4. példa Terc-butoxi-karbonil-L-leucin-metil-észter
A 3. példában leirt módon 69 g (az elméleti 100 %-a) cim szerinti vegyületet kapunk, R^ = 0,90 ((a) futtatószer).
5. példa
Terc-butoxi-karbonil-L-fenil-alaninol
31,32 g (0,828 mól) nátriumborohidrid 200 ml abszolút tetrahidrofuránban felvett szuszpenziójához részletekben
110,8 g (0,828 mól) lítium-jodidot adagolunk. Ezután 190,2 g (0,552 mól) 3. példa szerinti vegyület 300 ml abszolút tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük hozzá és a szuszpenziót 40 °C hőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. A reakcióelegyet óvatosan 10 tömeg%-os citromsav oldatba öntjük, etil-acetáttal négyszer extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat telitett konyhasó oldattal kétszer mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket éti1-acetát/n-hexán elegyből átkristályositjuk. így 118 g (az elméleti 85 %-a) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont 95 °C, R^ = 0,61 ((a) eluensrendszer).
6. példa
Terc-butoxi-karbonil-L-3-ciklohexil-alaninol
Az 5. példában leirt módon 123,7 g (az elméleti 89 %-a) cim szerinti vegyületet kapunk, R^ = 0,44 ((b) eluensrendszer).
7. példa
Terc-butoxi-karbonil-L-leucinol
Az 5. példában leirt módon 33,2 g (az elméleti
87,5 %-a) cim szerinti vegyületet kapunk, R^ = 0,37 ((b) eluensrendszer).
8. példa
Terc-butoxi-karbonil-L-fenil-alaninal
57,9 g (0,23 mól) Boc-fenil-alaninolt (5. példa) 700 ml dimetil-szulfoxidban jeges hűtés közben 96 ml (0,69 mól) trietilaminnal és 114 g (0,69 mól) piridin-SO-j-komplexszel elegyítünk és a reakcióelegyet egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ez elegyet ezután jégre öntjük, éterrel négyszer extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat tömeg%-os citromsav oldattal kétszer, 5 tömegVos nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kétszer és félig telitett konyhasó oldattal kétszer mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket közvetlenül feldolgozzuk, így 52,6 g (az elméleti 91,9 %-a) cim szerinti vegyületet kapunk, = 0,71 ((a) eluensrendszer).
9. példa
Terc-butoxi-karbonil-L-3-ciklohexil-alaninal
A 8. példában leirt módon 65 g (az elméleti 95 %-a) cim szerinti vegyületet kapunk, R^ = 0,57 ((b) eluensrendszer).
10. példa
Terc-butoxi-karbonil-L-leucinal
A 8. példában leirt módon 56 g (az elméleti 94 %-a) cim szerinti vegyületet kapunk, R^ = 0,71 ((a) eluensrendszer).
11. példa
45-Boc-Amino-5-fenil-2-penténsav-etil-észter
32,8 g (0,147 mól) trietil-foszfono-acetát 220 ml abszolút 1,2-dimetoxi-etánban felvett oldatához 6,2 g (0,147 mól) litium-kloridot adunk, majd 0 °C hőmérsékleten lassan 18,0 g (0,140 mól) diizopropil-etilamint csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten 15 percen keresztül keverjük, majd 36,48 g (0,139 mól) Boc-fenil-alaninal (8. példa) 200 ml abszolút 1,2-dimetoxi-etánban felvett oldatát adjuk hozzá és a reakcióelegyet két napon keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A kapott szuszpenziót 10 tömeg%-os jéghideg citromsav oldatra öntjük, éterrel négyszer extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat telitett konyhasó oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és a nyersterméket Kiesel-gélen metilén-klorid/metanol 30:1 eleggyel eluálva oszlopkromatografáljuk. így 36,3 g (az elméleti 77,6 %-a) cím szerinti vegyületet kapunk, Rf = 0,67 ((k) eluensrendszer) .
12. példa
4S-Boc-Amino-5-ciklohexil-2-penténsav-etil-észter A 11. példában leirt módon 14,9 g (az elméleti
70,6 %-a) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont 49-50 °C, Rf = 0,39 ((d) eluensrendszer).
13. példa
45-Boc-Amino-6-metil-2-hepténsav-etil-észter
A 11. példában leirt módon 23 g (az elméleti
72,9 %-a) cím szerinti vegyületet kapunk viasz formájában, Rj = 0,58 ((c) eluensrendszer).
14. példa
Terc-butoxi-karbonil-L-fenil-alanin g (0,30 mól) L-fenil-alanin 900 ml dioxán/viz 2:1 elegyben felvett oldatát 151 ml 2n nátrium-hidroxiddal és • · • · · · · · • · · · · · · • · · · · · ·
88,7 g (0,366 mól) 90 tömeg%-os di-terc-butil-pirokarbonáttal elegyítjük. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd mintegy egyharmad térfogatra bepároljuk, a maradékot vízzel hígítjuk és pH = 9 értéken éterrel kétszer extraháljuk. A vizes fázist hígított sósavval pH = 3 értékre állítjuk, etil-acetáttal hatszor extraháljuk, az egyesített etil-acetátos fázisokat telített konyhasó oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot n-hexánnal kristályosítjuk és a terméket szűrjük. így 77 g (az elméleti 95,5 %-a) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont 84 °C.
15. példa
Terc-butoxi-karbonil-L-3-ciklohexil-alanin
299 g (1,126 mól) 14. példa szerinti vegyület 1,1 liter metanolban felvett oldatához 30 ml jégecetet adunk és 30-40 °C hőmérsékleten 30 g 5 tömeg%-os RH/C-katalizátor jelenlétében 40-50 bar hidrogénnyomáson hidrogénezzük. A reakció befejeződése után a katalizátort szűrjük és az oldatot bepároljuk. így 306 g (az elméleti 100 %-a) cím szerinti vegyületet kapunk.
16. példa Terc-butoxi-karbonil-L-3-ciklohexil-alanin-metil-észter
242,7 g (0,856 mól) 15. példa szerinti vegyület 1,2 1 dimetil-formamidban felvett elegyét 177,4 g (1,283 mól) ká• · • · · · · · • · · · · · · • · · * · · ·
- 39 lium-karbonáttal és 56 ml (0,898 mól) metil-jodiddal elegyítjük. További 500 ml dimetil-formamid hozzáadása után a reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten intenziven keverjük, majd szűrjük, a szürletet bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük és éterrel négyszer extraháljuk.
Az egyesített szerves fázisokat telitett konyhasó oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 232 g (az elméleti 95 %-a) cím szerinti vegyületet kapunk, R^ = = 0,82 ((b) eluensrendszer).
17. példa
Terc-butoxi-karbonil-L-izoleucin
A 14. példában leirt módon 168,4 g (az elméleti
95,5 %-a) cim szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont °C.
18. példa
N-Metilén-benzilamin-N-oxid g (0,313 mól) N-benzil-hidroxilamin 630 ml éterben felvett elegyét intenzív keverés közben 125 ml (1,585 mól) 35 tömeg%-os vizes formaldehid oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet egy órán keresztül keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket közvetlenül feldolgozzuk. így 65,7 g (az elméleti 92 %-a) cim szerinti vegyületet kapunk.
19. példa
2-Benzil-5-(15-Boc-amino-2-fenil-etil)-izoxazolidin-4-karbonsav-etil-észter g (0,063 mól) 11. példa szerinti vegyület és 16,9 g (0,125 mól) 18. példa szerinti vegyület 300 ml toluolban felvett elegyét 7 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten, majd egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. További 4,16 g (0,031 mól) 1B. példa szerinti vegyület 25 ml toluolban felvett elegyének hozzáadása után további 2 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten melegítjük, majd a reakcióelegyet félig telitett konyhasó oldattal kétszer mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket Kiesel-géllel töltött oszlopon hexán/éter 2:1 eleggyel eluáljuk. így 12,65 g (az elméleti 44,5 %-a) apoláros izomert és 4,26 g (az elméleti 15,0 %-a) poláros izomert kapunk. Ossz kitermelés 16,91 g (az elméleti 59,5 %-a), = 0,25, illetve 0,17 ((d) eluensrendszer).
20. példa
2-Benzil-5-(lS-Boc-amino-2-ciklohexil-etil)-izoxazolidin-4-karbonsav-etil-észter
A 19. példában leirt módon 16,12 g (az elméleti %-a) cím szerinti vegyületet kapunk, = 0,32, illetve 0,25 ((d) eluensrendszer).
• · • · · · · · • · · · · · · ·♦ · * · ··
21. példa
2-Benzil-5-(15-Boc-amino-3-metil-butil)-izoxazolidin-4-karbonsav-etil-észter
A 19. példában leirt módon 18,55 g (az elméleti
63,1 %-a) cim szerinti vegyületet kapunk, R^ = 0,33, illetve
0,25 ((d) eluensrendszer).
22. példa
2-Benzil-5-(lS-Boc-amino-3-metil-butil)-izoxazolidin-4-karbonsav
5,4 g (12,8 mmól) 21. példa szerinti vegyület (izomerelegy) 60 ml dioxán/viz 2:1 elegyben felvett oldatát három órán keresztül szobahőmérsékleten 14,1 ml In nátrium-hidroxiddal keverünk, majd egy éjszakán keresztül hűtőszekrényben állni hagyjuk. Az oldatot egyharmad térfogatra bepároljuk, a maradékot vízzel hígítjuk, pH = 12 értéken éterrel kétszer extraháljuk. A vizes fázist hígított sósavval pH = 5 értékre állítjuk, etil-acetáttal négyszer extraháljuk, az egyesített etil-acetátos fázisokat telitett konyhasó oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 4,75 g (az elméleti 94,4 %-a) cim szerinti vegyületet kapunk, R^ = = 0,45 ((e) eluensrendszer).
23. példa
2-Benzil-5-(lS-Boc-amino-2-fenil-etil)-izoxazolidin-
-4-karbonsav
A 22. példában leirt módon 12,74 g (az elméleti
92,1 %-a) cim szerinti vegyületet kapunk, = 0,46 ((e) eluensrendszer).
24. példa
2-Benzil-5-(15-BDC-amino-2-ciklohexil-etil)-izoxazolidin-4-karbonsav
A 22. példában leirt módon 3,9 g (az elméleti 94 %-a) cim szerinti vegyületet kapunk, R^ = 0,40, illetve 0,31 ((e) eluensrendszer).
25. példa
Boc-L-Izoleucin-2-amino-metil-piridilamid g (0,13 mól) 17. példa szerinti vegyületet 250 ml metilén-kloridban 0 °C hőmérsékleten egymás után 14,75 g (0,136 mól) 2-pikolilaminnal, 123 ml (0,886 mól) trietilaminnal és 116 ml 50 tömeg%-os propán-foszfonsavanhidrid metilén-kloridban felvett oldatával elegyítjük. A kapott oldatot egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd jéghideg nátrium-hidrogén-karbonát oldatra öntjük, a szerves fázist 5 tömeg%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal egyszer és telitett konyhasó oldattal egyszer mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és a nyersterméket Kiesel-géllel töltött oszlopon metilén-klorid/metanol 15:1 eleggyel szűrjük. így 35,33 g (az elméleti 84,6 %-a) cim szerinti vegyületet kapunk, R^ = 0,52 ((g) eluensrendszer).
• · · · * * • · · * < · • 9 · · · · · ·· « · ·
26. példa
L-Izoleucin-2-amino-metil-piridilamid-dihidroklórid
35,33 g (0,11 mól) 25. példa szerinti vegyületet 150 ml
4n sósav/dioxán eleggyel és 40 ml abszolút metanollal percen keresztül 0 °C hőmérsékleten és 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverünk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot abszolút éterrel többször elegyítjük, és minden esetben ismét bepároljuk. A terméket magas vákuumban szárítjuk, így 33 g (az elméleti 100 %-a) cim szerinti vegyületet kapunk .
27. példa
N-Z2-Benzil-5-(15-Boc-amino-2-fenil-etil)-izoxazolidin-4-karbonil7~L-izoleucin-metil-észter
12,7 g (29,77 mmól) 23. példa szerinti vegyületet (izomerelegy) 100 ml metilén-kloridban 0 °C hőmérsékleten egymás után 5,95 g (32,75 mmól) L-Ile-OCH^ x HCl-lel, 3,45 g (34,24 mmól) trietilaminnal, 5,47 g (35,73 mmól) HOBt-vel és 7,06 g (34,24 mmól) DCC-vel elegyítünk és a reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A kapott csapadékot szűrjük, a szürletet 5 tömeg%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kétszer és telített konyhasó oldattal egyszer mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepá roljuk. A nyersterméket Kiesel-géllel töltött oszlopon metilén-klorid/metanol 40:1 eleggyel tisztítjuk. így 14 g (az elméleti 85 %-a) cim szerinti vegyületet kapunk, R^ = 0,39, • · · · · · • · 9 · · · • · · « · · · ·» · · · ··
- 44 illetve 0,23 ((c) eluensrendszer).
A 27. példában leirt módon állíthatók elő az 1.
táblázatban felsorolt vegyületek.
··
II z**X z—x z—X z-x Z—\ /•X
II •rM X •rH CD (ü •rH •rH
II II x-x X—Z X—z X-Z X-Z X-Z
II II ι—1 σ\ LA ΓΑ MD ΓΑ 00
II r* ΙΑ la LA <r ΓΑ PA
CÉ H ·* ·» ·* ·»
II o o CD O o O O
1. táblázat /Ila/ általános képletű vegyületek előállítása
CD OJ 0) (D
E E | E E I
r—1 <—1 ?-1 r-4
•rH •ι—1 ΓΑ PA •r-1 •t—1
c o c o c o C o
•r-l c •r—I c X X •rH c •rH c
Ό •r-4 “O •r—1 o CD •Ό •r-4 n •r4
•r-l E •c—1 E o o •rH E r-4 E
í-l ra (-1 ra ra P-l ra
•H | •rH 1 •r4 1 •r-4 l
CL r—1 Q. r-4 CL ι-1 Q. r—H
1 •r4 1 •r—1 I r-4 1 •H
CM -H CN -H CN -H CN -H
LA LA LA LA LA LA
X X X X X X
\o \o KO \o KO κο
o | CD CD | CD CD CD t
1 CN CM 1 CN CN CN 1 CN
X X X X X X
o CD CJ CD cd o
II cn cn cn cn
UJ II I | 1 •r4 •r*4 •r-1 •Γ-Ι
II X X X X
II
II
II
II (D (D CD ω
O II 1 1 1 X X X X
II Ο- CL Ο- Q_
II
II
II
II o O
m II 1 l 1 Ι Ll ι C-i
n CL CL
II
II
II
II CD c_d O cd cd
<r II X o X o O o CD
II CD m m co CD
II
• • II
“O N II • * • • • • •
r-4 cn n co CT\ o r—1 CN ΓΑ
Q. II CN CN ΓΑ PA ίΛ PA ΓΑ
35. példa N-^2-Benzil-5-(15-Boc-amino-2-ciklohexil-etil·)-izoxazolidin-4-karbonil/-L-izoleucin-nietil-észter 3,0 g (6,94 mmól) 24. példa szerinti vegyületet (izomerelegy) 35 ml metilén-kloridban 0 °C hőmérsékleten egymás után 1,38 g (7,63 mmól) L-Ile-OCH-j x HCl-lel,
0,92 g (7,98 mmól) N-etil-morfolinnal, 1,27 g (8,32 mmól) HOBt-vel és 1,72 g (8,32 mmól) DCC-vel elegyítünk és a reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A kapott csapadékot szűrjük, a szürletet 5 tömeg%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kétszer és telitett konyhasó oldattal egyszer mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket Kiesel-géllel töltött oszlopon n-hexán/etil-acetát 1:1 eleggyel tisztítjuk. így
3,5 g (az elméleti 90 %-a) cím szerinti vegyületet kapunk, Rj = 0,60, illetve 0,49 ((j) eluensrendszer).
A 35. példával analóg módon állíthatók elő a 2. táblázatban megadott vegyületek.
Zlla/ általános képletü vegyületek előállítása
II II II II II II f—-I ZS rH x •rH v-z r-4 z~x •rH s_z CD z-\ ro K-Z LA Z-*X •rH LA •rH z z~x •rH 00
□C II <r γα la LA LA ΓΑ
II ** *» ♦» •x *x
II CD CD CD o O o O
II
II
II
II
II
II
II 1 o I o I O 1
II rH c rH c r—4 c r—4
II rA •rH •rH •rH •fH ΓΑ ΓΑ ΓΑ •rH •H •rH
Π zz c E C E X X X c E c
ctz II cd •rH CD •rH CD CD CD CD •rH ro •rH
II o XD I TD 1 CD CD CD TD I Ό
II •ι—1 r-4 •rH rH •rH rH •rH
II P •rH f-l •r4 f-t •iH C4
II •rH +·» •rH +-> •»H 4-» •rH
II ex ω CL CD CL ro CL
II 1 E 1 Ξ I E 1
II CM 1 CM l CM I CM
II
II
II
II la LA LA LA LA LA LA LA
II nz X X X X X X X
γα II KO KO KŰ KO KO KO KO KŰ
IX II cd CD CD CD CD CD CD CD
II 1 | l 1 1 . 1 1 1
II CM CM CM CM CM CM CM CM
II zz X X X X X X X
II CD CJ CD CD CD CD CD CD
II
II
II
II
II 1”1 r—4 «—H r-H rH rH r-H
II rH r--| LA r-H rH rH rH rH
rH II zz X X X X X X X
x II KO KO KO xo KO XO KO xo
II cd CD CD CD CD CD CD CD
II | 1 1 1 1 1 1 1
II CM CM CM CM CM CM CM CM
II X X X X X X X X
II CD CD CD CD CD o CD CD
II
II
II
II
II
II CD ro (D ω 0) ω ro (D
Lu II r—1 (—1 r-1 rH rH rH rH rH
II h—1 1—1 1—1 I—1 l-H l-H l-H l-H
II
II
II
II ω cn cn cn cn
LlJ II 1 1 | •rH •rH •rH •iH •<H
II X X X X X
II
II
II
II a) ω ω ro ω
a II 1 1 1 X X X X X
II Ο- Q_ Q_ 0. 0_
II
II
II
II
m II 1 1 1 Ι I O 1 o
II (H C-i
II Q_ Q_
II
II
II CD cd CD CD CD
< II X O X o X CD CD O
II cq CD CD CQ CD
II
• · II
Ό N II • • • • • • • •
rH CO II KO r* 00 σχ o r-H CM rx
CL· II ΓΑ γα ΓΑ rx st
-meti1-amino /2. táblázat folytatása/
II
«Μ II II II II II II r—1 z*\ !—1 O »rM z OK r—I z-\ •i—< CO ι—1 z~S f—1 CJ • rM Z A <t
II II II II II II II II II II A a o o ok ok o ok <± A O O A X
II x X X KO
II <t CJ
x II cj CJ CJ 1
II •r4 •r-4 •rH
II 1 1 1 X
II X X X CM
II Z X X CJ
II II II II II II II A LA A 1 X X A
II X X X X
A II KO kű ko KO
X II CJ CJ o CJ
II I 1 1 1
II CM CM CM CM
II X X X X
II CJ CJ CJ CJ
II II II II II II r—4 í-H i-4 ι—H
r-l II r—4 r-l i—l ι—H
X II X X X X
II KO SO MD ko
II CJ CJ CJ CJ
II I 1 1 1
II CM CSI CS1 CM
II X X X X
II CJ CJ CJ CJ
Li_ II II II II II II 1 1 1
UJ II II II II II II 1 1 CD •r4 1
n II II II II II II X 03 X 1
co II II II II II II X
A A A A
X X X X
Kű KO KO KO
CJ I CJ I CJ CJ 1
1 CM 1 CM 1 CM CM
X X X X
CJ CJ CJ CJ
r··4 π·4 rM r-4
r-4 r*H ι—1 r—4
x X X X
KO SŰ so KO
CJ CJ CJ CJ
CM esi 1 CM CM
X X X X
CJ CJ CJ CJ
tu (□ ω
1 1 r—4 cn r-H
1—1 (J 1—1
ι—1
•r-4
z—x -H z—\
r-4 □ rd
CD A JO z—s A
•rd X CO v—z 1 (J C-1 CM || CO S—z
ω
-H E
ω II ω
1 X rH x:
X Ό 00 C-1 X
K_-z X O
''-s O_
II II II II
II CJ CJ CJ CJ CJ
II o X O o X o 1 o
II m CO m co CD
II
• • II
Ό N II • • • • • • • •
t-H (D II A KO r* 00 σκ CJ r4
Q_ II •«t A A
/2. táblázat folytatása/
11
It
11
11 Z~X
II
«Μ 1 II X-Z
X II
II CM
II <r
II
II o
II
II
II
II
II
II
II 1 F^
<T II •r—1
X II c
II •r—1
II
•rH
11
II •rH
II Ο-
II ι
11 CM
II
II
II
II LA
II X
ΓΑ II \o
X II CD
II l
II CM
11 X
II o
II .
II
II
II
II ·—H
II i-H
II X
X II \o
II o
II l
II CM
II X
II o
II
II
II
II
II
11 ω
ÜL· II i-H
II 1—1
II
II
II
II cn
LU II •rH
II X
II
II
II ζ·χ
II CM
O II JD
II x_z
II
II
II
II
CD II 1
II
II
II
II
II o
<r II o
11 CD
II
• • II
O N II •
r—1 ω II CM
X II LA
z~x r—4 zx z~x
JO r—1 ·Ή •rM
x_z •M x-z x-z
co ΓΑ r-H O
ΓΑ LA LA LA
—
o O CD CD
1 r—4 O c 1 r—l o c —> O c
• r—1 •H •r—I •«-H Ρ“Π __t »rH
c e c E •r*i r— E
•ι—1 ro •r—l ra L— ro
n •r—l 1 ι—1 TD rH 1 ι—1 TD 1 I—1
•rH ¢-1 •rH •rH t . •H
•fH -H •rH -H •fH +->
CL CD E Q. ω E CX (D E
CM 1 CM 1 CM 1
LA LA LA
x X X
vo MD XŰ
CJ O CD |
CN CN CM
X X ' X
CJ CJ cd
x \o o ι
CM X CD
I OJ
X cd
CM X o
cd CD m γα la la
LA LA
56. példa
N-/^-Benzil-5-(15-Boc~amino-3-meti1-buti1)-izoxazolidin-4-karbonil7-L-izoleucin-metil-észter
2,75g (7,01 mmól) 22. példa szerinti vegyületet (izomerelegy) 30 ml metilén-kloridban 0 °C hőmérsékleten egymás után 1,4 g (7,75 mmól) L-Ile-OCH-j x HCl-lel, 0,928 g (8,06 mmól) N-metil-morfolinnal, 1,29 g (8,41 mmól) HOBt-vel és 1,73 g (8,41 mmól) DCC-vel elegyítünk és a reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A kapott csapadékot szűrjük, a szürletet 5 tömeg%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kétszer és telített konyhasó oldattal egyszer mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket Kiesel-géllel töltött oszlopon kloroform/aceton 20:1 eleggyel tisztítjuk. így 1,83 g (az elméleti
50,3 %-a) apoláros izomert és 1,11 g (az elméleti 30,5 %-a) poláros izomert kapunk. Ossz kitermelés 2,94 g (az elméleti
80,8 %-a), Rf = 0,42, illetve 0,25 ((f) eluensrendszer).
Az 56. példával analóg módon állíthatók elő a 3. táblázatban megadott vegyületek.
ti II z~s rH z~s Z~X ZX Z\ r—l z~x rH
II CO r-H x CO CO •rH •rH ι-l CO 1—1 CO
II >^_z •rH k-z x^z x«z XwZ •iH •rH s_Z
II II r- r- r* 1—4 \Ű m in m cm KO Γ-
Qí II <4· ΓΑ m CM •^· <t m CM ,-l
II •X rx r» rx rx rx rx rx rx
II o 0 0 O O O O Ο O Ο O
/Ila/ általános képletii vegyületek előállítása
-metil-amino
1 0 1 Ο ι □ 1
1—1 c ι—4 c rH c r-H
•rH •rH •rH •rH •rH •rH •rH
m X c •rH £ CO c •rH E co m X m X m X e •rH E CO c •rH
0 Ό 1 Ό 1 0 CJ CJ Ό 1 Ό
0 •rH r—1 •rH rH 0 0 0 •rH i—4 •rH
•rH •rH •rH P
•rH +-> •rH -P •rH -P •rH
Ο- ω Ο- 0) CL (D CL
ι s Ι E 1 E 1
CM ι CM 1 CM 1 CM
LA in m lA m in in in
X X X X X X X X
KO KO KO KO VO KO KO KO
CJ CJ O 1 0 1 O 1 O | 0 I CD |
1 CM 1 CM 1 04 1 CM 1 01 CM CM Cxl
X X Π2 X zc. .X X X
CJ 0 O O CJ O 0 O
II ω ω ω 03 0) 03 03 03
Lu II ι-H i-H r—1 r—4 rH ι-1 1—1 r—4
II 1—1 hH hH 1—1 H4 1—1 4—1 1—4
II
II
II
II
UJ II 1 1 1 cn cn 03 Ü3 U3
11 •rH •rH •rH •rH •rH
II ZE X ΖΕ □z □z
II
II
II
O II 1 1 1 03 (D 03 03 03
II x: X Z XZ xz
II Ο- Ο- Q_ Ο- o_
II
II
II
CD II 1 1 1 Ι ι O 0
II C-4 Ι (-1
II Q_ Q_
II
II
II O C-3 C-3 C-3 C_3
<C II X 0 X O X C3 O O
II co m m CD CQ
II
• • II
Ό N II • • • • • • • •
r“1 cn ii r** co Ok 0 rH 04 ÍO
Q_ II in in in XO KO XO XO xo
« ·
- 52 /1. táblázat folytatása/
II II
II II II
4-d II ttC II
II
II II
II II II
II II
II II
II II X II
II II
II
II II
II
II II
II II
II II ΓΑ II x ii
II II
II II
II II II II
II II «—I II x ii
II II
II II
II II
II
II II II Ll. II
II
II tl II tl ÚJ II
II II
II
II
II O II
II II
II II
II CD II
II II
II II
II
C II
II II • · II
Ό Ν II r—I cn II X II
/—s
XD •rd •rd _D
x^z x—✓
00 FA rA
rA ΓΑ tA tA
• ·*
o o O o
r—1 o c 1 ι—1 o c 1 j—1 o c f—d o c 1 r-d
•rd rd •rd •rd •rd •rd •rd •rd ♦rd
c E c E c E c E c
•rd ro •rd ro •rd ro •rd CD •rd
Ό 1 l u 1 u 1 TD
•rd í—H •H rH •rd r-4 •rd rH •rd
•rd Pd •rd í-d •rd •rd td
•rd -H •rd -H •rd 4-» -rd d-> •rd
Cl ω Cl ω Q. 0) Cl ω Cl
1 E l E 1 CN E 1 E 1
CXJ 1 CM 1 1 CN 1 CN
LA LA LA LA LA
X X X X X
XO XO XO XO xo
CJ 1 CJ CJ 1 CJ t CJ I
1 CM 1 CN 1 CsI CN CN
X X X X X
CJ CJ CJ CJ CJ
σχ
X co
σ\ X ω
(R =terc-butilcsoport, -rnetil-amino
• ·
- 53 /3. táblázat folytatása/
II II
II II
II
CM II
Qí II
II II II
II II II II
II II II II
II Qí II
II II II II
II II II II
II II II II
II X II
II II
II II
II II II
II II
II f-ι II
X II
II II II II
II II
II II II
II II U_ II
II II
II n
II ÜJ II
II
II
II II II O II
II II II II
II CD II
II II II II
II <r ii
II II • ·II υ nii »—ι cnii
Q_ II
CM CD m cm
CD MD <j* m
CD CD
X cd
CM X cd in X
MD o I
CM X cd
0) rM I—I tn •M X
cd o CD o r-
in X
KO CD
CM X CD cn X
CD
CM r-
in X
MD CD
I
·
- 54 /3. táblázat folytatása/
II
II
II
II
II
II
Qí II
II
II
II
II
II
II
II
II
II
II
II az ii
II
II
II
II
II
II
II
II
II
II
II
II ia ii □r ii
II
II
II
II
II
II
II
II
II
II rH II az ii
II
II
II
II
II
II
II
II
II
II
Ll. II
II
II
II
II
II
LlI II
II
II
II
II
II o ii
II
II
II
II
CD II
II
II
II
II
II
C II
II
II • · II
Ό NI II r—I CD II CL· II
FA CO CM r-H
LA X
XO o
I
CM
CJ
I
σχ x cj
LA X
XO CJ
I
CM X CJ
ω ω
rH rH
1—1 1—1 /—S r-H fA
CD •rH CO
X rH •rH x-^
| c
o o
Ό XD Qí
C Cl X
•rH CO Ο-
CM 1 r-H •rH
1 i—H Ι
1 o o CD
la VO
r* r~
• «
- 55 77. példa
N-(2-Amino-metil-4S-Boc-L-fenil-alanil-L-hisztidil-amino-3-hidroxi-5-fenil-pentanoil)-L-izoleucin-meti1-észter
300 mg 10 tömeg%-os Pd/C-katalizátort 500 mg (0,6 mmól)
31. példa szerinti vegyület és 189 mg (3 mmól) ammónium-formiét 25 ml metanolban oldatához adunk és a reakcióelegyet argon atmoszféra alatt egy órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A katalizátort kiszűrjük, a szürletet bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban felvesszük, félig telitett konyhasó oldattal egyszer mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és a nyersterméket Kiesel-géllel töltött oszlopon metilén-klorid/metanol/koncentrált vizes ammónia 9:1:0,1 eleggyel tisztítjuk. így 380 mg (az elméleti
84,7 %-a) cim szerinti vegyületet kapunk, R^ = 0,17 ((i) eluensrendszer).
A 77. példával analóg módon állíthatók elő a 4. táblázatban felsorolt vegyületek.
/_!/ általános képletű vegyületek előállítása
II
II
II
II
II «*-4 II
QC II
II
II
II
II
II
II
II
II
II
II
II
II
X II
II
II
II
II
II
II
II
II
II
II
II
II rs li
X II
II
II
II
II
II
II
II
II
II
II
I—I II
X II
II
II
II
II
II
II
II
II
II
II
II
Li_ II
II
II
II
II
II
UJ II
II
II
II
II
II
O II
II
II
II
II
II
CD II
II
II
II
II
II <r ii
II
II • · II
Ό N II f—< cn ii
Q_ II
•
I—1 z—x
l—1 *r-4 •rH
•rH X^/ x-z
X «-4 r*H
CM CM CM
·» r*
O CD O
un un
XX \oso cjcj
II
CMCM
XX
CJCJ
CD í—I
H-4 cn •rH X
CD _c X o t-l CL·
CJ O
CD
CO
Γ—
CJ o CD
OS Γ-
ΟΟ OS
CS| <—-4
Ο O
un X so
CJ
I
CM X CJ
CD t—4 h-4 cn •rH X
CD X Q.
o f-l Q.
CJ o CD o CD
Λ i • « · * · · · • · * 4 * ♦ ·
81. példa N-(2-Acetamido-metil-4S-Boc-L-fenil-alanil-L-hisztidil-amino-3-hidroxi-5-fenil-pentanoil)-L-izoleucin-metil-észter
110 mg (0,15 mmól) 77. példa szerinti vegyületet 5 ml metilén-kloridban 0 °C hőmérsékleten 14 mikroliter (0,15 mmól) ecetsavanhidriddel és 21 mikroliter (0,15 mmól) trietilaminnal elegyítünk és a reakcióelegyet 30 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten keverjük. Az oldatot telített konyhasóoldattal kétszer mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és a nyersterméket Kiesel-géllel töltött oszlopon metilén-klorid/metanol 10:1 eleggyel tisztítjuk, így 88 mg (az elméleti 74 %-a) cim szerinti vegyületet kapunk, Rj = 0,27 ((a) eluensrendszer).
82. példa N-(2-Amino-metil-45-Boc-L-fenil-alanil-2-hisztidil-amino-5-ciklohexil-3-hidroxi-pentanoil)-2-izoleucin-metil-észter
300 mg 10 tömeg%-os Pd/C-katalizátort 500 mg (0,59 mmól) 39. példa szerinti vegyület (apoláros izomer) és 186 mg (2,95 mmól) ammónium-formiát 20 ml metanolban felvett oldatához adunk és a reakcióelegyet argon atmoszféra alatt egy órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A katalizátort kiszűrjük, a szürletet bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban felvesszük, félig telitett konyhasó oldattal • 4
- 58 egyszer mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és a maradékot Kiesel-géllel töltött oszlopon metilén-klorid/metanol/koncentrált vizes ammónia 9:1:0,1 eleggyel tisztítjuk, így 259 mg (az elméleti 58 %-a) cím szerinti vegyületet kapunk, Rf - 0,12, illetve 0,09 ((i) eluensrendszer).
A 82. példával analóg módon állíthatók elő az 5. táblázatban felsorolt vegyületek.
• · * · · « • · · · · » • · « « » · · •« · * · ·
- 59 /1/ általános képletű vegyületek előállítása (rc = hidrogénatom)
1 o 1 o O <r l o 1
rH c rH c •rH r-H c rH
•rd •rH •rH •rH 1 CN •rH •rH •rH
c E c E zz CJ c E c
•rH Φ •rH CO ’Z. •rH co •rH
O “O 1 1 ZE TD 1 Ό
rH rH •rH rH Z •rH rH •rH
•rH •rH ÍH •rd Ui
•rH -H •rH +-» •rH 4-> •rH
CL 0) CL CD ex CD CL
1 E 1 E 1 E 1
CN 1 CN 1 CN 1 CN
x ZZ z ZZ ZC
II Φ Φ CD ω Φ
o II -C xz Z £2 -C
II a. Q. Q_ Ο- Ο-
II
II
II
II o O
m II f-l I ÉH Ι Ι
II CL· Q_
II
II
11
II ω O o u CJ
< II o Q O o o
II co CO CO co co
II
• • II
Ό N II • • • • •
r-< ω II in r*
Q_ II co CO 00 CO co
-metil-amino
/5. táblázat folytatása/
II II
II II ti <Μ II
X II
II
II
II
II
II
II II
II II
II
II II X li
II II
II
II
II
II II
II
II
II
II
II m ii
X II
II II
II
II II
II
II
II
II
II f—I II
X II
II
II
II
II
II
II
II
II
II II
II
U_ II
II II
II
II
II
UJ II
II
II
II
II
II
CD II
II II
II
II II
OD II
II
II
II
II
II < II
II
II • · II
Ό N II H W II X II
•
rH zx
rH »rH •<H
•rH x—' x_z
σχ XO O
CM rH CM
e> r» ·»
CD O O
r—t o c 1 rH o c
•rH •rH •rH •rH
c E c E
•ι—1 ro •rH ro
1 1
•rH rH •rH r-l
tH , *rH fn •rH
•rH -P •pH +>
Cl 0) □. 0)
1 E 1 E
CM CM 1
X X
CM _O o o CD o cn
o o CD
CM σχ m σχ • · · · · · • « · · · · · ·· · · · «·
- 61 94. példa N-(2-Amino-metil-4S-Boc-L-fenil-alanil-L-hisztidil-amino-3-hidroxi-6-metil-heptanoil)-L-izoleucin-metil-észter
300 mg 10 tömegVos Pd/C-katalizátort 500 mg (0,62 mmól) 60. példa szerinti vegyület (apoláros izomer) és
196 mg (3,1 mmól) amműnium-formiét 20 ml metanolban felvett oldatához adunk és a reakcióelegyet argon atmoszféra alatt egy órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A katalizátort kiszűrjük, a szürletet bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban felvesszük, félig telített konyhasó oldattal egyszer mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és a maradékot Kiesel-géllel töltött oszlopon metilén-klorid/metanol/koncentrált vizes ammónia 9:1:0,1 eleggyel tisztítjuk. így 336 mg (az elméleti 75,7 %-a) cim szerinti vegyületet kapunk liofilizátum formájában, = 0,20 ((i) eluensrendszer).
A 94. példával analóg módon állíthatók elő a 6. táblázatban felsorolt vegyületek.
• t · · · » • · · · · · ♦ ♦ · · · · · ·« « · · ·»
- 62 /1/ általános képletű vegyületek előállítása (R = hidrogénatom)
II r-H z-X rH z—x rH /''x rH z~s rH z-~x
II ι-H *rH rH ·Η r—1 *rH rH ’rH ι-H *rH
II •r—| X—✓ •H X-> •rH x—z •rH X—-, •rH l-H
II
II r-H XO in σχ IA σχ r- cd o r-
ch II CM ♦—t ι-H O rH O f—1 o CM «-Η
Ctí II •s r ·> r* n r.
II o o o o o o o o o o
II
II
II
II
II
II
II
II II I o 1 o 1 o 1 o
II rH c rH c 1—1 c f—1 c
II tA •rH •rH •rH •rH •rH ·γΗ •rH •rH
II X c ε c E C E c E
II •rH φ •rH co •rH CÜ •rH 00
|| o X 1 X 1 X 1 X 1
|| •rH rH •rH rH •rH r~~1 •rH rH
|| Cl •rH Cl •H Cl -rH Cl •rH
|| •rH +> •rH -H •rH +-> •rH -H
|| ex D Cl CD Q. CD Cl CD
|| | E 1 E 1 E 1 E
II CM 1 CM I CM 1 CM 1
II
II
II
II
ΓΑ II
QZ II X X X X X
II
II
II
II
II
II
II
II
II
II σχ σχ CJX σχ σχ
I—< II X X X X X
QZ II <fr
II cj cj CJ CJ CJ
II •rH •rH •rH •rH •rH
II
II
II
II
II
II
II
II
II ω ω ω ω CD
Lu II rH rH rH i-H rH
II 1—1 l-H l-H l-H *Ί*
II CM
II z-x
II CM
II tn CD CD CD X
LU II •rH •rH •rH •rH CJ
II X X X X 1
II I I
II ι
II CD CD (D CD 1 f—1 Cl TO Jsí
CD II r X X X Lz X ι—H
II 0_ Ο- Q. 0. c 1 •rH
II •rH rH C
II 1 •rH o
II CM ι—H X
Í—I
II □ O •rH
CD II (-1 Ι Cl 1 c 1
II 0- CL. o
II 1 X
II □ Cl
X Φ
II 1
II C_) CJ CJ CJ 1
< II o o O Ci i-H 1
II m CD CD 0) •rH
Π H-> Ή
• • II
X N II • • • • •
rH CD II IA XO r* CO σχ
Q_ II Os σχ σχ σχ σχ
• · * • · · • ·«
- 63 II
II
II
II
II «μ ii
X II
II
II
II
II
II
II
II
II
II
II
II
II
X II
II
II
II
II
II
II
II
II
II
II
II
II
II az ii
II
II
II
II
II
II
II
II
II
II t—1 II x ii
II
II
II
II
II
II
II
II
II
Π
II
Li_ II
II
II
II
II
II
LU II
II
II
II
II
II
Ο II
II
II
II
II
II
CD II
II
II
II
II II < II
II
II
II
II
II
II
Pld. sz.
co «—I CD o o
r* o
ο O\
CM
O CD
- 64 /6. táblázat folytatása/
II II ί—1 Z~\
II r-1 Ή •rH
II •rH z K_Z
II
II o r* CT\
X II FA
II ♦» ·*
II o o o
II
II
II
II
II
II
II
II 1 o
II rH C
II •Η -rH
X II C E 1 rH
II ··—ι ro •rH
II T3 1 c
ti •H j—< •rH
II ÉH «Η Ό
II -H
II □. CD •H
II 1 E d
II esi 1 1
II esi
II
II
II
KS II
X II X X
II
II
II
II
II
II
II
II
II
II OS O\
ι—1 II X X
X II <±
II o CD
II •rH •rH
II
II
íl
II
II
II
II
II
II
Lu II CD 0)
II rH t—H
II 1—1 hH
II l
II o
II z-x Ό
L±J II esi c
II _o •rH
II 1
II esi
II
II
Q II 1 1
II
II
II
II
II
m II 1 l
II
II
II
II
II CD
< II o 1
II m
II
• • II • •
Ό N II LA
ι—1 cn II o o
Q_ II r—H rH
ι—1 rH /'“'x
f-H Ή rH Ή
•H s-z •H k_z
OS <t m o
esi ι—1 m esi
·*
CD CD CD O
- 65 /6. táblázat folytatása/
II
II
II
II
II
II cc ii
II
II
II
II
II
II
II
II
II
II
II ii
CÉ II
II
II
II
II
II
II
II
II
II
II
II
II rs ii
Qí II
II
II
II
II
II
II
II
II
II
II r-4 ||
Qí II
II
II
II
II
II
II
II
II
II
II
II
L1_ II
II
II
II
II
II
LU II
II
II
II
II
II
O II
II
II
II
II
II
CD II
II
II
II
II
II <X II
II
II • · II
Ό N II ι—ι cn ii
CL. II
σ\ CM o
Os X
GJ

Claims (6)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás /1/ általános képoletü amino-metil-peptidek és fiziológiailag alkalmazható sói előállítására, a képletben
    A jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport,
    1-8 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, fenil-szulfonil-csoport vagy tolil-szulfonil-csoport, vagy -COR^ vagy -COOR^ általános képletű csoport, ahol R^ jelentése legfeljebb 10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, arilcsoporttal, aminocsoporttal, alkilrészében legfeljebb 8 szénatomos alkil-amino-csoporttal vagy alkilrészeiben legfeljebb 8 szénatomos dialkil-amino-csoporttal szubsztituálva Lehet,
    R6 jelentése legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, vagy amino védőcsoport, jelentése közvetlen kötés vagy (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport, ahol p értéke 1, 2 vagy 3, m értéke 0, 1 vagy 2, n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, jelentése hidrogénatom,
    1-8 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-metil-csoport, hidroxi-etil-csoport, karboxilcsoport, 1-8 szénatomos alkoxi-karbonil-cso- általános képletű csoport, ahol o
    R jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, fenil-szulfonil-csoport, 1-8 szénatomos alkil-szulfonil-csoport vagy amino védőcsoport, valamint guanidino-metil-csoport, metil-tio-metil-csoport, halogénatom, indolilcsoport, imidazolilcsoport, piridilcsoport, triazolilcsoport vagy pirazolilcsog port, amely adott esetben R jelentésében megadott valamely csoporttal szubsztituálva lehet, valamint
    3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, allilcsoport, amely legfeljebb három azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztitutálva lehet, ahol a szubsztituens lehet 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkil-benzil-oxi-csoport, trifluor-metil-csoport, halogénatom, hidroxilcsoport, nitrocsoport vagy (e) általános képletű csoport, ahol
    9 10
    R és R jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, arilcsoport, araiki lesöpört, tolil-szulfonil-csoport, acetilcsoport, benzoilcsoport vagy amino védőcsoport, • · · · · » 4 9 9 9 99 ♦ · · « 9 99
    99 9 9 ···
    - 68 vagy (f), (g) vagy (h) általános képletű csoport, ahol
    X jelentése metiléncsoport, hidroxi-metilén-csoport, etiléncsoport, kénatom vagy oxigénatom,
    A jelentése a fenti,
    D jelentése valamely B jelentésében megadott csoport, ahol D és B jelentése lehet azonos vagy különböző,
    E jelentése valamely B jelentésében megadott csoport, ahol E és B jelentése lehet azonos vagy különböző,
    F jelentése valamely B jelentésében megadott csoport, ahol F és B jelentése lehet azonos vagy különböző,
    RÍ jelentése legfeljebb 10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal, aminocsoporttal, legfeljebb 8 szénatomos alkil-amino-csoporttal, alkilrészeiben legfeljebb 8 szénatomos dialkil-amino-csoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, ahol a fenilcsoport önmagában 1-8 szénatomos alkilcsoporttal, aminocsoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet, vagy
    6-10 szénatomos arilcsoport, amely legfeljebb négy azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituálva lehet, ahol a szubsztituens lehet 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport, cianocsoport, nitrocsoport, trifluor-metil• · · · · fc • · · · · · « · · · · · · ·· · · · ··
    - 69 -csoport, trifluor-metoxi-csoport, trifluor-metil-tio-csoport, fenilcsoport vagy (e) általános képletü csoport, ahol
    9 10
    R és R jelentése a fenti,
    R jelentése hidrogénatom, legfeljebb 10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport vagy
    -COR^ általános képletü csoport, ahol
    R^ jelentése a fenti,
    R^ jelentése hidrogénatom, legfeljebb 10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, amely halogénatommal, hidroxilcsoporttal, árucsoporttal, aralkilcsoporttal vagy heteroarilcsoporttal szubsztituálva lehet, valamint -COR^ általános képletü csoport, ahol
    R^ jelentése a fenti, valamint arilcsoport, amely legfeljebb négy, azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztitutálva lehet, ahol a szubsztituens lehet halogénatom, hidroxilcsoport, nitrocsoport, cianocsoport, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy aminocsoport ,
    R^ jelentése legfeljebb 10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal, halogénatommal, 1-8 szénatomos alkoxicsoporttal,
    1-8 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy árucsoporttal szubsztituálva lehet,
    1-8 szénatomos alkoxicsoport vagy arilcsoport, amely legfeljebb három azonos vagy különböző szubsztituenssel, igy halogénatommal, hidroxilcsoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, aminocsoporttal vagy
    1-8 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet, vagy -HNR^^ általános képletű csoport, ahol rH jelentése hidrogénatom, legfeljebb 10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, halogénatommal, 1-8 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-8 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal, arilcsoporttal vagy heteroarilcsoporttal szubsztituálva lehet, valamint 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, amely hidroxilcsoporttal, halogénatommal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, 1-8 szénatomos alkilcsoporttal, 1-8 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy aminocsoporttal szubsztituálva lehet, azzal jellemezve , hogy egy /11/ általános képletű vegyületről, a képletben r1, R3, r\ A és F jelentése a tárgyi körben megadott, először eltávolítjuk a védőcsoportot, amelynek során az A csoportot a szokásos módon lehasitjuk, és egy második lépésben egy /111/ általános képletű vegyülettel, a képletben
    A, B, D és E jelentése a tárgyi körben megadott, /Ila/ általános képletű vegyületté alakítjuk, a képletben
    13 4
    A, B, D, E, F, R , R és R jelentése a tárgyi körben megadott, és azt hidrogenolizissel gyürünyitás közben redukáljuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan /1/ általános képletű amino-metil-peptidek és fiziológiailag alkalmazható sói előállítására, amelyek képletében
    A jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, fenil-szulfonil-csoport, tolil-szulfonil-csoport vagy -COR^ vagy -COOR^ általános képletű csoport, ahol
    R^ jelentése legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, fenilcsoporttal, aminocsoporttal, legfeljebb 6 szénatomos alkil-amino-csoporttal vagy alkilrészeiben legfeljebb 6 szénatomos dialkil-amino-csoporttal szubsztituálva lehet,
    R^ jelentése legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, vagy amino védőcsoport,
    B jelentése közvetlen kötés vagy D formájú, L formájú vagy DL izomerkeverék formájú, előnyösen L formájú (al)-(a40), (bl) vagy (b2), (dl)-(d3) képletű csoport,
    - 72 ahol m értéke 0, 1 vagy 2, o
    R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenil-szulfonil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-szulfoni1-csoport vagy amino védőcsoport,
    L formájú, D formájú vagy DL izomerelegy formájú (f) (g) vagy (h) képletű csoport, ahol
    X jelentése metiléncsoport, kénatom vagy oxigénatom,
    A jelentése a fenti,
    D, E és F jelentése azonos vagy különböző, és lehet valamely B jelentésében megadott csoport, ahol D, E és F jelentése B jelentésével azonos vagy különböző,
    R1 jelentése legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, amely adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, hidroxilcsoporttal,
  3. 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal, aminocsoporttal, legfeljebb 6 szénatomos alkil-amino-csoporttal, alkilrészeiben legfeljebb 6 szénatomos dialkil-amino-csoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, ahol a fenilcsoport önmagában 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, aminocsoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet, vagy fenilcsoport, amely legfeljebb három azonos vagy különböző szubsztituenssel, igy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoport73 tál, cianocsoporttal, nitrocsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, trifluor-metoxi-csoporttal, trifluor-metil-tio-csoporttal, fenilcsoporttal vagy (e) általános képletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol
    9 10
    R és R jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, fenilcsoport, benzilcsoport, tolil-szulfonil-csoport, acetilcsoport, benzoilcsoport vagy amino védőcsoport,
    R jelentése hidrogénatom, legfeljebb 8 szenatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport vagy -COR^ általános képletű csoport, ahol
    R^ jelentése a fenti, jelentése hidrogénatom, legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, amely adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, hidroxilcsoporttal, fenilcsoporttal, benzilcsoporttal, piridilcsoporttal vagy pirimidilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy
    -COR^ általános képletű csoport, ahol
    R^ jelentése a fenti, vagy fenilcsoport, amely legfeljebb három azonos vagy különböző szubsztituenssel, igy fluor-, klór- vagy brómatommal, hidroxilcsoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy aminocsoporttal szubsztituálva le74 hét,
    R jelentése legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, ciklopropilcsoporttal, ciklopentilcsoporttal, ciklohexilcsoporttal, fluor-, klór- vagy brómatommal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy
    1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy fenilcsoport, amely legfeljebb kettő azonos vagy különböző szubsztituenssel, igy fluor-, klór- vagy brómatommal, hidroxilcsoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, aminocsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet, vagy
    -HN-rH általános képletü csoport, ahol rH jelentése hidrogénatom, legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, fluor-, klórvagy brómatommal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, ciklopropilcsoporttal, ciklopentilcsoporttal, ciklohexilcsoporttal, fenilcsoporttal, piridilcsoporttal vagy pirimidilcsoporttal szubsztituálva lehet, valamint ciklopropilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport vagy fenilcsoport, amely hidroxilcsoport75 tál, fluor-, klór- vagy brómatommal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, vagy aminocsoporttal szubsztituálva lehet, azzal jellemezve , hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan /1/ általános képletű amino-metil-peptidek és fiziológiailag alkalmazható sói előállítására, amelynek képletében
    A jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, fenil-szulfonil-csoport vagy tolil-szulfonil-csoport, vagy
    -COR^ vagy -COOR^ általános képletű csoport, ahol R^ jelentése legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, fenilcsoporttal, aminocsoporttal, legfeljebb 4 szénatomos alkil-amino-csoporttal, vagy alkilrészeiben legfeljebb 4 szénatomos dialkil-amino-csoporttal szubsztituálva lehet, r6 jelentése legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, vagy amino védőcsoport,
    B jelentése közvetlen kötés vagy L formájú vagy D formájú adott esetben amino védőcsoporttal védett glicilcsoport, alanilcsoport, arginilcsoport, hiszti- 1G dilcsoport, leucilesöpört, izoleucilcsoport, szerilcsoport, treonilcsoport, triptofilcsoport, tirozilesöpört, valilcsoport, lizilcsoport, aszparagilcsoport, aszparagin-amido-csoport, glutamilcsoport, glutamin-amido-csoport, cisztilcsoport, metionilcsoport, fenil-alanil-csoport, 2-, 3- vagy 4-nitro-fenil-alanil-csoport, 2-,
    3- vagy 4-amino-fenil-alanil-csoport vagy piridil-alanil-csoport, vagy (a31), (a32), (bl), (b2), (g), (h), (dl) vagy (c) helyén 2-t tartalmazó (c) képletű csoport, ahol A jelentése a fenti, g
    R jelentése 1-B szénatomos alkilcsoport,
    D, E és F jelentése azonos vagy különböző, és lehet valamely B jelentésében megadott csoport, ahol D, E, F és B jelentése azonos vagy különböző, r! jelentése legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, amely adott esetben fluor- vagy klóratommal, hidroxilcsoporttal, ciklopropilcsoporttal, ciklopentilcsoporttal, ciklohexilcsoporttal, aminocsoporttal, legfeljebb 4 szénatomos alkil-amino-csoporttal, alkilrészeiben legfeljebb 4 szénatomos dialkil-amino-csoporttal, vagy fenilcsoporttal, szubsztituálva lehet, ahol a fenilcsoport önmagában 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, aminocsoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, fluor- vagy klóratommal szubsztituálva lehet, valamint fenilcsoport, amely legfeljebb kettő azonos vagy különböző szubsztituenssel, igy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, cianocsoporttal, nitrocsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, trifluor-metoxi-csoporttál, trifluor-metil-tio-csoporttal, fenilcsoporttal vagy (e) általános képletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol
    9 10
    R és R jelentése azonos vagy különböző, es lehet hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, fenilcsoport, benzilcsoport, tolil-szulfonil-csoport, acetilcsoport, benzoilcsoport vagy amino védőcsoport,
    R jelentése hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport vagy -COR^ általános képletű csoport, ahol R^ jelentése a fenti, jelentése hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, amely adott esetben fluor- vagy klóratommal, hidroxilcsoporttal, fenilcsoporttal, piridilcsoporttal vagy pirimidilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy -COR^ általános képletű csoport, ahol jelentése a fenti, vagy fenilcsoport, amely legfeljebb kettő azonos vagy különböző szubsztituenssel, igy fluor- vagy klóratommal, hidroxilcsoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoportta1, 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy aminocsoporttal szubsztituálva lehet, 4
    R jelentése legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, ciklopropilcsoporttal, ciklopentilcsoporttal, ciklohexilcsoporttal, fluor- vagy klóratommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-karboni1-csoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituálva lehet,
    1-4 szénatomos alkoxicsoport, fenilcsoport, amely adott esetben fluor- vagy klóratommal, hidroxilcsoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, aminocsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet, valamint -HN-rH általános képletü csoport, ahol rH jelentése hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, fluor-, klór- vagy brómatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, ciklopropilcsoporttal, ciklopentilcsoporttal, ciklohexilcsoporttal, fenilcsoporttal, piridilcsoporttal vagy pirimidilcsoporttal szubsztituálva lehet, valamint ciklopropilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklo79 hexilcsoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy aminocsoporttal szubsztituálva lehet, azzal jellemezve , hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  4. 4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve , hogy valamely 1. igénypont szerint előállított /1/ általános képletü amino-metil-peptidet vagy annak fiziológiailag alkalmazható sóját, a képletben A, B, D, E, F, r1, R?, r3 és R^ jelentése az 1.igénypontban megadott, gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy gyógyszerészeti segédanyaggal keverünk össze és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
  5. 5. Eljárás /Ha/ általános képletü vegyületek előállítására, a képletben
    A jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport,
    1-8 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, fenil-szulfonil-csoport vagy tolil-szulfonil-csoport, vagy -COR^ vagy -COOR^ általános képletü csoport, ahol R^ jelentése legfeljebb 10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, amely adott esetben
    - 80 hidroxilcsoporttal, arilcsoporttal, aminocsoporttal, alkilrészében legfeljebb 8 szénatomos alkil-amino-csoporttal vagy alkilrészeiben legfeljebb 8 szénatomos dialkil-amino-csoporttal szubsztituálva lehet, jelentése legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, vagy amino védőcsoport,
    B jelentése közvetlen kötés vagy (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport, ahol p értéke 1, 2 vagy 3, m értéke 0, 1 vagy 2, n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4,
    R7 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-metil-csoport, hidroxi-etil-csoport, karboxilcsoport, 1-8 szénatomos alkoxi-karbonil-csog port vagy merkapto-metil-csoport vagy -CHz-NH-R általános képletű csoport, ahol g
    R jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, fenil-szulfonil-csoport, 1-8 szénatomos alkil-szulfonil-csoport vagy amino védőcsoport, valamint guanidino-metil-csoport, meti1-tio-metil-csoport, halogénatom, indolilcsoport, imidazolilcsoport, piridilcsoport, triazolilcsoport vagy pirazolilcso8 port, amely adott esetben R jelentésében megadott valamely csoporttal szubsztituálva lehet, valamint
    3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, allilcsoport, amely legfeljebb három azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztitutálva lehet, ahol a szubsztituens lehet 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkil-benzil-oxi-csoport, trifluor-metil-csoport, halogénatom, hidroxilcsoport, nitrocsoport vagy (e) általános képletű csoport, ahol
    9 10
    R és R jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, arilcsoport, aralkilcsoport, tolil-szulfonil-csoport, acetilcsoport, benzoilcsoport vagy amino védőcsoport, vagy (f), (g) vagy (h) általános képletű csoport, ahol
    X jelentése metiléncsoport, hidroxi-metilén-csoport, etiléncsoport, kénatom vagy oxigénatom,
    A jelentése a fenti,
    D jelentése valamely B jelentésében megadott csoport, ahol D és B jelentése lehet azonos vagy különböző,
    E jelentése valamely B jelentésében megadott csoport, ahol E és B jelentése lehet azonos vagy különböző,
    F jelentése valamely B jelentésében megadott csoport, ahol F és B jelentése lehet azonos vagy különböző,
    - 82 r! jelentése legfeljebb 10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal, aminocsoporttal, legfeljebb 8 szénatomos alkil-amino-csoporttal, alkilrészeiben legfeljebb 8 szénatomos dialkil-amino-csoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, ahol a fenilcsoport önmagában 1-8 szénatomos alkilosoporttal, aminocsoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet, vagy
  6. 6-10 szénatomos arilcsoport, amely legfeljebb négy azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituálva lehet, ahol a szubsztituens lehet 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport, cianocsoport, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport, trifluor-metoxi-csoport, trifluor-metil-tio-csoport, fenilcsoport vagy (e) általános képletű csoport, ahol
    9 10
    R és R jelentése a fenti, r3 jelentése hidrogénatom, legfeljebb 10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, amely halogénatommal, hidroxilcsoporttal, arilcsoporttal, aralkilcsoporttal vagy heteroarilcsoporttal szubsztituálva lehet, valamint -COR^ általános képletű csoport, ahol jelentése a fenti, valamint arilcsoport, amely legfeljebb négy, azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztitutálva lehet, ahol a szubsztituens lehet halogénatom, hidroxilcsoport, nitrocsoport, cianocsoport, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy aminocsoport,
    R jelentése legfeljebb 10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal, halogénatommal, 1-8 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-8 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy árucsoporttal szubsztituálva lehet,
    1-8 szénatomos alkoxicsoport vagy arilcsoport, amely legfeljebb három azonos vagy különböző szubsztituenssel, igy halogénatommal, hidroxilcsoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, aminocsoporttal vagy
    1-8 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet, vagy -HNR^^- általános képletű csoport, ahol rH jelentése hidrogénatom, legfeljebb 10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, halogénatommal, 1-8 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-8 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal, árucsoporttal vagy heteroarilcsoporttal szubsztituálva lehet, valamint 3-8 • · · ♦ · · • · · · · · · ·· · · · ··
    - 84 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, amely hidroxilcsoporttal, halogénatommal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, 1-8 szénatomos alkilcsoporttal, 1-8 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy aminocsoporttal szubsztituálva lehet, azzal jellemezve , hogy egy /Ilb/ általános képletű vegyületet, a képletben
    A, és jelentése a tárgyi körben megadott,
    R jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, először a szokásos módon elszappanositunk, majd /IV/ általános képletű vegyülettel, a képletben
    F és R^ jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatjuk.
    6. Eljárás /Ilb/ általános képletű vegyületek előállítására, a képletben
    A jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport,
    1-8 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, fenil-szulfonil-csoport vagy tolil-szulfonil-csoport, vagy -COR^ vagy -COOR^ általános képletű csoport, ahol R5 jelentése legfeljebb 10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, arilcsoporttal, aminocsoporttal, alkilrészében legfeljebb 8 szénatomos alkil-amino-csoporttal vagy alkilrészeiben legfeljebb 8 széna- 85 tomos dialki1-amino-csoporttal szubsztituálva lehet, jelentése legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, vagy amino védócsoport,
    RÍ jelentése legfeljebb 10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal, aminocsoporttal, legfeljebb 8 szénatomos alkil-amino-csoporttal, alkilrészeiben legfeljebb 8 szénatomos dialkil-amino-csoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, ahol a fenilcsoport önmagában 1-8 szénatomos alkilcsoporttal, aminocsoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet, vagy
    6-10 szénatomos arilcsoport, amely legfeljebb négy azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituálva lehet, ahol a szubsztituens lehet 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport, cianocsoport, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport, trifluor-metoxi-csoport, trifluor-metil-tio-csoport, fenilcsoport vagy (e) általános képletű csoport, ahol
    9 10
    R és R jelentése a fenti,
    R3 jelentése hidrogénatom, legfeljebb 10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, amely
    - 86 halogénatommal, hidroxilcsoporttal, arilcsoporttal, aralkilcsoporttal vagy heteroarilcsoporttal szubsztituálva lehet, valamint -COR^ általános képletű csoport, ahol
    R^ jelentése a fenti, valamint arilcsoport, amely legfeljebb négy, azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztitutálva lehet, ahol a szubsztituens lehet halogénatom, hidroxilcsoport, nitrocsoport, cianocsoport, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy aminocsoport,
    R jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, azzal jellemezve , hogy egy /V/ általános képletű vegyületet, a képletben
    1 12
    A, R és R jelentése a tárgyi körben megadott, /VI/ általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben R^ jelentése a tárgyi körben megadott, nitron-cikloaddiciós reakció körülményei között.
HU894412A 1988-08-27 1989-08-25 Process for production of amin-methil-peptides and medical compositions containinh them as active substance HUT51292A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3829086 1988-08-27
DE3902615A DE3902615A1 (de) 1988-08-27 1989-01-30 Aminomethyl-peptide, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT51292A true HUT51292A (en) 1990-04-28

Family

ID=25871547

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU894412A HUT51292A (en) 1988-08-27 1989-08-25 Process for production of amin-methil-peptides and medical compositions containinh them as active substance

Country Status (10)

Country Link
US (2) US5010057A (hu)
EP (1) EP0356796A3 (hu)
JP (1) JPH02117693A (hu)
KR (1) KR900003199A (hu)
AU (1) AU620902B2 (hu)
DE (1) DE3902615A1 (hu)
DK (1) DK421389A (hu)
HU (1) HUT51292A (hu)
IL (1) IL91402A0 (hu)
PT (1) PT91545A (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE68916271T2 (de) * 1988-01-26 1995-02-23 Sankyo Co Renin inhibierende Polypeptide, ihre Herstellung und Anwendung.
US5286897A (en) * 1990-12-28 1994-02-15 Ajinomoto Co., Inc. N-t-butyloxycarbonyl-3-cyclohexyl-L-alanine methyl ester in crystalline form
US5559256A (en) * 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors
GB0413084D0 (en) * 2004-06-11 2004-07-14 Cipla Ltd Process
CN105001139B (zh) * 2015-07-08 2018-03-02 南京葆赫生物技术有限公司 一种抗高血压活性肽、其制备方法及应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4663310A (en) * 1984-04-04 1987-05-05 Merck & Co., Inc. Renin inhibitors containing 2-substituted statine
US4812442A (en) * 1984-05-29 1989-03-14 Merck & Co., Inc. Tripeptide renin inhibitors
US4609641A (en) * 1984-12-03 1986-09-02 Merck & Co., Inc. Renin-inhibitory peptide analogs
US4845079A (en) * 1985-01-23 1989-07-04 Luly Jay R Peptidylaminodiols
US4725584A (en) * 1986-02-19 1988-02-16 Abbott Laboratories Peptidyl-1-amino-2,4-diols
DE3628650A1 (de) * 1986-03-12 1987-09-24 Bayer Ag Renininhibitoren, verfahren zur herstellung und ihre verwendung
DE3643957A1 (de) * 1986-12-22 1988-06-30 Bayer Ag Substituierte n-methylisoxazolidine
ATE102214T1 (de) * 1987-07-01 1994-03-15 Pfizer Homocyclostatin und cyclostatin enthaltende polypeptide als antihypertensiva.

Also Published As

Publication number Publication date
IL91402A0 (en) 1990-04-29
DK421389D0 (da) 1989-08-25
US5122610A (en) 1992-06-16
JPH02117693A (ja) 1990-05-02
DK421389A (da) 1990-02-28
EP0356796A2 (de) 1990-03-07
DE3902615A1 (de) 1990-03-08
PT91545A (pt) 1990-03-08
AU3944589A (en) 1990-03-01
US5010057A (en) 1991-04-23
EP0356796A3 (de) 1991-08-21
AU620902B2 (en) 1992-02-27
KR900003199A (ko) 1990-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS61236770A (ja) 新規なアミノ酸誘導体
KR20060056352A (ko) 안지오텐신ⅱ 수용체 차단제 유도체들
JPH04211095A (ja) 新規ジペプチド、その製造方法及び薬剤におけるレニン阻害剤としてのその使用
JPS60252495A (ja) スタチンまたはその誘導体を含有するレニン阻害剤
HUT59660A (en) Process for producing biphenilyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
US20040143018A1 (en) Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors
JPS61194097A (ja) 新規ペプチドおよびペプチド誘導体、その製法およびこれらを含有する医薬組成物
WO2002022563A1 (fr) Derive d&#39;uree et inhibiteur de molecule adhesive contenant celui-ci en tant que substance active
US5602161A (en) Tetrazolylphenyl pivalate derivatives and medicinal composition containing the same as effective component
US20040073025A1 (en) Thrombin inhibitors
CA2075547A1 (en) Trifluoromethyl-containing pseudopeptides
US5798377A (en) Thrombin inhibitors
JPH0741497A (ja) レトロ等立体性ジペプチド、その製造方法及び薬剤におけるレニン阻害剤としてのその使用
DE3829594A1 (de) Neue renininhibitoren, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
JP2007527903A (ja) インドール−２−カルボン酸ヒドラジド化合物
HUT51292A (en) Process for production of amin-methil-peptides and medical compositions containinh them as active substance
US5455229A (en) Method for minimizing and containing ischemic and reperfusion injury
US7342027B2 (en) 1-phenylpiperidin-3-one derivatives and processes for the preparation thereof
HU216829B (hu) Kétszeresen kondenzált pirrolcsoporttal helyettesített fenil-ciklohexán-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint eljárás előállításukra
HUT64311A (en) Process for production propenoyl-imidazole derivatives and pharmaceutical prepartions having these compounds
JPH0331278A (ja) レニン阻害性ペプチド、その製造方法及びその薬剤の使用
JP3116256B2 (ja) （チオ）ウレア誘導体
GB2127409A (en) Acyloxyketone substituted imino and amino acids
JPH06503315A (ja) シクロヘキシルスタチン型のレニン−抑制性ペプチド類、それらの製造方法および薬品中におけるそれらの使用
JPH08512024A (ja) １，２−ジアシル化ヒドラジン誘導体および全接着阻害剤としてのそれらの使用

Legal Events

Date Code Title Description
DFA9 Temporary protection cancelled due to abandonment