HU227315B1 - Process having several steps for producing deferoxamine mesilate of high purity - Google Patents
Process having several steps for producing deferoxamine mesilate of high purity Download PDFInfo
- Publication number
- HU227315B1 HU227315B1 HU9904454A HUP9904454A HU227315B1 HU 227315 B1 HU227315 B1 HU 227315B1 HU 9904454 A HU9904454 A HU 9904454A HU P9904454 A HUP9904454 A HU P9904454A HU 227315 B1 HU227315 B1 HU 227315B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- deferoxamine
- base
- acetonitrile
- solution
- salt
- Prior art date
Links
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical compound CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 74
- 229960000958 deferoxamine Drugs 0.000 title claims description 65
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- IDDIJAWJANBQLJ-UHFFFAOYSA-N desferrioxamine B mesylate Chemical compound [H+].CS([O-])(=O)=O.CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN IDDIJAWJANBQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 30
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 25
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 25
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 18
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 12
- 229960001425 deferoxamine mesylate Drugs 0.000 claims description 12
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 claims description 7
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 claims description 7
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 claims description 7
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 7
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 5
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 14
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- KCRQZLMAZHZDCL-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[4-[5-[acetyl(hydroxy)amino]pentylamino]-4-oxobutanoyl]-hydroxyamino]pentyl]-n'-(5-aminopentyl)-n'-hydroxybutanediamide;hydrochloride Chemical class Cl.CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN KCRQZLMAZHZDCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical class [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical group O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 1-heptanol Chemical compound CCCCCCCO BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 2
- 235000012243 magnesium silicates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WSGYTJNNHPZFKR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropanenitrile Chemical compound OCCC#N WSGYTJNNHPZFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001000287 Helvetia Species 0.000 description 1
- 102000008133 Iron-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010035210 Iron-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- ZCHPKWUIAASXPV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanol Chemical compound OC.CC(O)=O ZCHPKWUIAASXPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAGWWSLERUWMBK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC#N.CC(C)=O OAGWWSLERUWMBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000004698 iron complex Chemical class 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229910052755 nonmetal Inorganic materials 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- OENLEHTYJXMVBG-UHFFFAOYSA-N pyridine;hydrate Chemical compound [OH-].C1=CC=[NH+]C=C1 OENLEHTYJXMVBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000009938 salting Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
- C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
A találmány tárgya többlépéses eljárás nagy tisztaságú deferoxamin-mezilát előállítására deferoxaminsóból deferoxaminbázison keresztül.
A számos ismert deferoxamin közül a deferoxamin B a legértékesebb, amelyet szelektív vasmegkötő képessége révén a gyógyászatban különböző anaemiák és vérmérgezések kezelésére alkalmaznak.
A deferoxamin hatóanyagot fermentációs eljárással, vagy szintetikus úton állítják elő. A különböző, de egymáshoz kémiai és fizikai tulajdonságaikban igen közel álló hatóanyagot és a rokon vegyületeket általában nyerstermékként izolálják, majd tovább tisztítják. A deferoxamin-mezilát-sót deferoxaminsóból általában deferoxaminbázison keresztül állítják elő.
A deferoxamin, illetve annak vaskomplexe, a ferrioxamin tisztítására számos módszert, így ioncserét, szorpciós kromatográfiát, extrakciót, kristályosítást, kisózást stb. alkalmaznak. A deferoxaminbázist, illetve adott esetben a deferoxamin-mezilát-sót átkristályosítással tisztítják.
A 619,532 számú belga szabadalmi leírás fermentációs úton előállított deferoxamin nyerstermék szorpciós tisztítási lépéséhez aktív szenet, aktív kovaföldet (például fullerföld) vagy ioncserélő gyantát (Asmit) javasol, és eluensként metanol-víz, piridin-víz, vagy ecetsav-metanol elegyeket említ. További lehetőségként felsorolja az alumínium-oxidot, magnézium-szilikátokat, a szilikagélt, a kalcium-szulfátot és az ioncserélő gyantákat, mint lehetséges adszorbereket. A WO 93/09088 számú PCT közzétételi irat és a 347,163 számú európai szabadalom szintetikus úton előállított deferoxamin intermedierjeinek tisztítására szilikagélen végzett kromatográfiás eljárást ír le. A WO 93/03045 számú PCT közzétételi irat nem oldódó gyantát javasol deferoxamin kelátkomplexeinek szétválasztására, kihangsúlyozva, hogy a kelátkomplexek szorpciós tulajdonságai lényegesen eltérnek a fémiont nem tartalmazó hatóanyag szorpciós képességeitől. A 3,153,621 és 3,118,823 USA-beli szabadalmi leírások szerzői az ioncserélő gyantákat alkalmazzák, de csak részleges tisztítást érnek el.
A fent leírt tisztítási módszerek közül a szilikagéles és alumínium-oxidos eljárások igen hosszadalmasak és költségesek. Az aktív szén, a kovaföld, a magnézium-szilikátok és a kalcium-szulfát nem tekinthetők hatékony adszorbenseknek. Az ioncserélő gyanták alkalmazása pedig önmagában nem elegendő hatású.
A 616,139 belga szabadalmi leírás szerint a deferoxamin-hidrokloridsóból úgy állítanak elő deferoxaminbázison keresztül deferoxamin-mezilát-sót, hogy a deferoxamin-hidrokloridsó vizes oldatát Dowex -1, X-16 (OH- forma) anioncserélő gyantán vezetik keresztül, majd a vizes deferoxaminbázis-oldathoz ekvivalens mennyiségű metánszulfonsavat adnak, az így nyert vizes oldatot bepárolják, majd a deferoxamin-mezilát-sót vizes alkoholból, illetve vizes metanol-aceton elegyből átkristályosítják. Az US 5,374,771 szabadalmi leírás szerint a deferoxamin-hidroklorid nyersterméket ioncserés módszerrel és többszöri átkristályosítással tisztítják, majd a mezilátsót közvetlenül a deferoxamin-hidrokloridból állítják elő ellenionként mezilátaniont tartalmazó anioncserélő gyanta alkalmazásával, és a vizes oldatból liofilezéssel nyerik ki a végterméket.
Bickel, H. et al [Helvetia Chimica Acta, 1385-1389 (1963)] deferoxaminbázis tisztítására víz-alkohol elegyben történő többszöri átkristályosítást alkalmaznak. A deferoxaminbázist anioncserés módszerrel állítják elő a fentiekhez hasonló módon, és a bázis vizes oldatát szárazra párlás után háromszor kristályosítják át. Az így előállított deferoxaminbázist víz-metanol elegyben szuszpendálják, ásványi savval sót képeznek, majd a kapott oldatot bepárolják és a bepárlási maradékot víz-étil-alkohol elegyből átkristályosítják.
A gyógyszertisztaságú deferoxamin-mezilát deferoxaminbázison át történő előállítására a fenti eljárások csak korlátozottan felelnek meg. Az alkalmazott tisztítási műveletek üzemi léptékben való kivitelezése - mint például deferoxaminbázis szárazra párlása, majd a vízalkohol elegyből történő többszöri átkristályosítása nehézkes és növeli a deferoxamin bomlásának esélyét.
Az ismertetett eljárásoknál külön problémát jelent a kloridtartalom eltávolítása a deferoxaminbázis mellől, amit anioncserélő gyantával oldanak meg.
A deferoxamin-mezilát-sót vizes oldatban állítják elő, amelynek bepárlásakor a hatóanyag szintén bomlásnak van kitéve. A kíméletesebb módszer, mint például a liofilezés pedig csak költséges beruházás útján valósítható meg.
A fermentációs úton előállított deferoxamin nyerstermék általában 6-20 m/m% rokonszennyezőt és egyéb, a fermentléből eredő szennyezőket tartalmaz. Tekintettel arra, hogy mind az értékes komponens, mind a szennyező komponensek viselkedésükben igen hasonlóak, az eddig ismert eljárásokkal és azok kombinációjával sem lehetséges a szennyezők mennyiségét
2,5 m/m% alá csökkenteni. A fermentációs úton előállított gyógyszeripari alapanyagok szennyezőanyag-tartalma meghaladja a 2,5 m/m%-ot. Mivel a deferoxamin nagy részét fermentációs úton állítják elő, a szennyező anyagok csökkentése a szigorodó gyógyszerkönyvi követelmények miatt iparilag jelentős problémát jelent.
Fontos még megemlíteni, hogy a korábbi publikációk nagy részében a szennyezőanyag-tartalmat fotometriásan mérték, míg újabban a nagyobb pontosság, jobb reprodukálhatóság miatt inkább a HPLC-s analitikai méréseket alkalmazzák. A fotometriásan mért hatóanyag-tartalmak értéke magasabb, mint a HPLC-vel mért érték. Például egy 98 m/m%-os fotometriás hatóanyag-tartalom körülbelül 95 m/m%-os HPLC-vel mért értéknek felel meg. Emiatt sok esetben direkt módon a tisztasági adatok nem hasonlíthatók össze a korábbi publikációkban közölt adatokkal.
A találmány célja olyan, nagy tisztaságú deferoxamin-mezilát-só előállítására vonatkozó eljárás kidolgozása, mely eljárás során a deferoxamin tisztítását az eddig ismerteknél hatékonyabb, iparilag jól kivitelezhető és gazdaságos módszerrel valósítjuk meg.
A találmány többlépéses eljárás deferoxamin-mezilát előállítására, amely magában foglal egy adszorp2
HU 227 315 Β1 ciós gyantán végzett kromatográfiát, azt követően a deferoxaminbázis víz-oldószer elegyből történő leválasztását, majd a deferoxaminbázisból víz-oldószer vagy metanol-oldószer elegyben mezilát só képzését és kristályosítását.
Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy a szennyező anyagok egy része csak szorpciós gyantán végzett kromatográfiával távolítható el. Azonban a szorpciós gyantán végzett kromatográfia során sem lehet teljes mértékben eltávolítani a rokon szennyezőket. A rokon szennyezők mennyiségét a deferoxaminbázis leválasztásakor tudjuk hatékonyan csökkenteni. Azt is felismertük, hogy a tisztítási műveletek a deferoxamin bomlásérzékenysége miatt újabb bomlástermékek keletkezésével is járnak, amelyek csak a deferoxaminmezilát kíméletes kristályosításával csökkenthetők.
Felismerésünk szerint tehát a szennyező anyagok hatékony eltávolítása akkor valósítható meg, és a bomlástermékek csak akkor nem veszélyeztetik a végtermék minőségét, ha a szorpciós gyantán végzett kromatográfiát, majd a deferoxaminbázis víz-oldószer elegyből történő leválasztását és végül a deferoxaminmezilát-só képzését és kristályosítását víz-oldószer vagy metanol-oldószer elegyből, egymás után alkalmazzuk.
A találmány szerinti eljárás során tehát
A) a deferoxaminsó vizes oldatát nemionos adszorpciós gyantára visszük, a hatóanyagot víz-oldószer (acetonitril, metanol, etanol, tetrahidrofurán) eleggyel eluáljuk és a főfrakciót töményítjük, majd
B) víz-oldószer (acetonitril, metanol, etanol, aceton) elegyből lúgos pH-η leválasztjuk és elkülönítjük a deferoxaminbázist, és végül
C) a deferoxaminbázisból víz-oldószer vagy metanololdószer elegyben mezilátsót képzünk, amit oldószer hozzáadásával kristályosítunk, ahol az oldószer 1-7 szénatomszámú alifás alkohol, aceton, metil-formiát, metil- vagy etil-acetát, hexán, toluol, tetrahidrofurán vagy acetonitril.
Attól függően, hogy a kiindulási deferoxaminsó mennyire szennyezett, az A) lépés szükség esetén egyéb tisztítási műveletekkel is kiegészíthető.
így például felismertük, hogy ha a deferoxaminsó vizes oldatát oly módon vezetjük át adszorpciós gyantán, hogy a hatóanyag nem kötődik meg, a rokon szennyezők egy része eltávolítható. Ha az oldatot ezt követően visszük adszorpciós gyantára, amelyen a hatóanyagot megkötjük majd eluáljuk, nagyobb hatékonysággal tudjuk eltávolítani a rokon szennyezőket. Ez a kiegészítő művelet beilleszthető az A) eljárási lépésbe oly módon is, hogy az adszorpciós gyantáról leoldott és bepárolt főfrakciót vezetjük át a fenti módon a szorpciós gyantán.
Kiegészítő műveletként a deferoxaminsó vizes oldatát, vagy a bepárolt főfrakciót aktív szénnel is deríthetjük vagy H+ formájú ioncserélő gyantával történő színtelenítést is vagy ezen műveletek kombinációját is alkalmazhatjuk.
Adott esetben kiegészítő műveletként - a B) lépés szerint eljárva - leválaszthatjuk a deferoxaminbázist akár a deferoxaminsó vizes oldatából vagy a bepárolt főfrakcióból is.
A szorpciós gyantán végzett kromatográfiánál eluálószerként víz-oldószer elegyet alkalmazunk. Az elegy oldószerkomponense lehet metanol, etanol, acetonitril vagy tetrahidrofurán. Különösen előnyösen alkalmazható eluensként a víz-acetonitril elegy.
Tapasztalataink szerint a szorpciós gyantán végzett kromatográfia még hatékonyabb, ha a hatóanyag megkötését 5-70 g/l koncentrációjú oldatból végezzük.
További tapasztalatunk, hogy a hatóanyag-veszteség kisebb, ha a kromatográfiát, valamint az elúciót szervetlen só, például ammónium-klorid vagy -szulfát jelenlétében hajtjuk végre.
Felismertük továbbá, hogy ha a deferoxaminbázist víz-oldószer elegyből választjuk le, oly módon, hogy pH-állítás után a bázis kiválását oldószer hozzáadásával segítjük elő, hatékony tisztítási lépéshez jutunk. Mivel nincs szükség az oldat bepárlására és azt követően a bázis többszöri átkristályosítására, nagymértékben csökken a deferoxamin bomlásának az esélye.
A deferoxaminbázis leválasztásához a víz-oldószer elegy oldószerkomponenseként acetonitrilt, etanolt, metanolt és acetont használhatunk. Előnyösen alkalmazható például víz-acetonitril vagy víz-aceton-acetonitril elegy.
A deferoxaminbázis leválasztását pH=8,6-10,5 tartományban végezzük. A pH beállításához lúgoldatot, vagy anioncserélő gyantát használunk.
Előnyös, ha a deferoxaminbázis leválasztását -20-+40 °C hőmérséklet-tartományban végezzük.
További felismerésünk, hogy a deferoxamin-mezilát-só víz-oldószer vagy metanol-oldószer elegyekben rendkívül egyedi túloldhatósági tulajdonsággal rendelkezik, azaz a deferoxaminbázis metánszulfonsav beadásakor olyan víz-oldószer vagy metanol-oldószer elegyben is képes beoldódni, amelyben ugyanolyan paraméterek mellett a deferoxamin-mezilát-só nem oldódik. Ráadásul a fenti módon nyert oldat átmenetileg stabil, a kristályosodás folyamata nem indul meg azonnal. Ezen a felismerésen alapul, hogy a víz-oldószer vagy metanol-oldószer elegyben deferoxaminbázisból a deferoxamin-mezilát-só képzése és közvetlenül az oldatból történő kristályosítása elvégezhető. A deferoxamin-mezilát kristályosítás ily módon egyszerűbb és kíméletesebb az eddig ismerteknél, mert nincs szükség az oldat bepárlására.
Kísérleteink szerint oldószerként 1-7 szénatomszámú alifás alkoholt, acetont, metil-formiátot, metil- vagy etil-acetátot, hexánt, toluolt, tetrahidrofuránt vagy acetonitrilt használhatunk. A deferoxamin-mezilát-só kristályosítását végezhetjük a sóképzés során használt bármelyik oldószerrel. Előnyösen alkalmazható például az víz-etanol, víz-acetonitril, metanol-etanol vagy metanol-acetonitril.
A találmány szerinti eljárás egymást követő műveleti lépései lehetővé teszik 2,5 m/m% alatti szennyezőanyag-tartalmú deferoxamin-hatóanyag előállítását. Az eljárás előnyösebb az eddig ismerteknél, mert
HU 227 315 Β1
- szorpciós kromatográfiával, 5-70 g/l koncentrációjú oldatból kiindulva el lehet távolítani a rokon szennyeződések nagy részét,
- egyszerűbben megvalósítható a deferoxaminbázis leválasztása, nincs szükség az oldat bepárlására és azt követően a bázis többszöri átkristályosítására,
- ugyancsak egyszerűbben és kíméletesebb módon megoldható a deferoxamin-mezilát képzése és kristályosítása, mert nincs szükség az oldat bepárlására.
A műveletek során kevesebb az anyagveszteség és kisebb a hatóanyag bomlásának esélye.
Találmányunkat az alábbi példákban részletezzük anélkül, hogy oltalmi igényünket azokra korlátoznánk.
1. példa
7,88 kg deferoxamin HCI-só-tartalmú nyersterméket, mely 5,30 kg hatóanyagot tartalmaz, 362 liter vízben beoldunk. A vizes oldatot ágytérfogati sebességgel 10 liter SP 207 típusú szorpciós gyantát tartalmazó kromatográfiás oszlopon vezetjük keresztül. A kapott oldat 5,04 kg hatóanyagot tartalmaz. Az oldathoz 5 g/l koncentrációnak megfelelő mennyiségű ammóniumkloridot adunk és beoldódásig kevertetjük.
A sós oldatot 132 liter XAD 1180 típusú szorpciós gyantát tartalmazó oszlopra vezetjük. Az oldatot a gyantaágyból sós vízzel kiszorítjuk, majd a hatóanyagot 10% és 20%-os acetonitril tartalmú acetonitril-víz eleggyel eluáljuk. A műveletek térfogati sebessége a gyantaágy térfogatának 1/10 része. A főfrakciót, mely 4,53 kg hatóanyagot tartalmaz bepárlással oldószermentesítjük és színtelenítjük. A színtelenítéshez 45 g aktív szenet és 4 liter hidrogén formában lévő C 467 típusú ioncserélő gyantát használunk fel. A színtelenített oldat hatóanyag-tartalma 4,03 kg. A színtelen ített oldatot, mely deferoxamin HCI-sót tartalmaz, 90 g/l koncentrációjára pároljuk. Azonos térfogatú acetonitrilt adunk hozzá.
Ezt követően a deferoxaminbázist a fenti oldószerelegyből lecsapjuk. Az oldat pH-ját hidroxid formában lévő anioncserélő gyantával (például IRA 67) 8,0-9,3 értékre állítjuk, majd ezt követően ammóniaoldattal 9,4-10,0 pH-értéket állítunk be.
A pH beállítása után a kicsapás előtti tömény oldatra számolva kétszeres mennyiségű acetonitril beadásával, majd a kristályszuszpenzió -5 °C-ra történő hűtésével tesszük teljessé a kicsapást. A kristályokat néhány órás hűtés után szűrjük, 1:1 arányú víz-acetonitril elegyben felszuszpendáljuk, ismételten szűrjük, acetonitrillel mossuk és szárítjuk. A száraz deferoxaminbázis 3,81 kg hatóanyagot tartalmaz. A deferoxaminbázis hatóanyagtartalma 97,0%, kloridtartalma kisebb, mint 60 ppm.
A kinyert deferoxaminbázist 35 liter etanolt és 7,5 liter vizet tartalmazó elegyben felszuszpendáljuk. A szuszpenzió pH-ját hígított metánszulfonsavval 3,7-5,0 értékre állítjuk, miközben a deferoxamin beoldódik.
Az oldathoz további 200 liter etanolt adunk, majd a kristályszuszpenziót -10 °C-ra hűtjük. A kristályokat szűrjük, fedőmossuk és szárítjuk. Az előállított deferoxamin-mezilát-só 3,4 kg hatóanyagot tartalmaz. A termék HPLC-vel mért szennyezőtartalma 1,84 m/m%, víztartalma 0,2 m/m%, etanoltartalma 0,24 m/m%, oldatszíne világosabb, mint Y5.
2. példa
707 g nyersterméket, mely deferoxamin HCI-só formában 587 g hatóanyagot tartalmaz, 10 liter vízben melegítés közben beoldunk. A vizes oldatot 0,35 l/óra sebességgel 1 1 SP 207 típusú szorpciós gyantát tartalmazó kromatográfiás oszlopon vezetjük keresztül. A kapott oldat 562 g hatóanyagot tartalmaz.
Az oldatot 7,2 liter XAD 1180 típusú szorpciós gyantát tartalmazó oszlopra vezetjük. Az elúciót 5,6 liter 10 g/l koncentrációjú ammónium-kloridos vizes oldattal kezdjük, majd 20%-os metanoltartalmú metanolvíz eleggyel folytatjuk. A műveleteket 0,700 liter/óra sebességgel végezzük. A főfrakciót, mely 432 g hatóanyagot tartalmaz, bepárlással oldószermentesítjük és színtelenítjük. A színtelenítéshez 40 g aktív szenet használunk fel. A színtelenített oldat hatóanyag-tartalma 394 g. A színtelenített oldatot, mely deferoxamin HCI-sót tartalmaz, körülbelül 60 g/l koncentrációjúra pároljuk. Azonos térfogatú acetonitrilt adunk hozzá. Ezt követően a deferoxaminbázist a fenti oldószerelegyből lecsapjuk. Az oldat pH-ját tömény ammóniaoldattal
9.8 értékre állítjuk. A pH beállítása után a kicsapás előtti tömény oldatra számolva négyszeres mennyiségű acetonitril beadásával, majd a kristályszuszpenzió -4 °C-ra történő hűtésével tesszük teljessé az anyagleválást. A kristályokat 24 órás hűtés után szűrjük, 1:1 arányú víz-acetonitril elegyben felszuszpenzáljuk és ismételten szűrjük. A szuszpendálást és szűrést még további kettő alkalommal megismételjük.
A kiszűrt kristályokat 40 °C-on megszárítjuk és a kapott deferoxaminbázist elporítjuk. A száraz deferoxaminbázis 341 g hatóanyagot tartalmaz. A deferoxaminbázis hatóanyag-tartalma 95,2 m/m%, kloridtartalma kisebb, mint 60 ppm.
A kinyert deferoxaminbázist 3,1 liter etanol és 0,46 liter víz elegyében felszuszpendáljuk. A szuszpenzió pH-ját metánszulfonsavval 3,5 értékre állítjuk, miközben a deferoxamin beoldódik. Az oldathoz további 30 liter etanolt adunk, majd a kristályszuszpenziót -5-0 °C-ra hűtjük. A kristályokat szűrjük, fedőmossuk és szárítjuk. Az előállított deferoxamin-mezilát-só 299 g hatóanyagot tartalmaz. A termék HPLC-vel mért szennyezőtartalma 1,98 m/m%.
3. példa
760 g nyersterméket, mely deferoxamin HCI-só formában 530 g hatóanyagot tartalmaz, 14 liter 1:1 arányú víz-acetonitril elegyben 40 °C-on beoldunk. Az oldatot szűrjük. Az oldat pH-ját tömény ammóniaoldattal
9.9 értékre állítjuk, majd további 49 liter acetonitrilt adunk hozzá. A kicsapott oldatot 17 °C-on 4 órán át állni hagyjuk. A deferoxaminbázist szűrjük és acetonitrillel fedőmossuk, szárítjuk. A szárított deferoxaminbázis 403 g hatóanyagot tartalmaz.
HU 227 315 Β1
A kapott deferoxaminbázist szobahőmérsékleten 20 liter vízben felszuszpendáljuk. Sósavoldattal pH-ját 5,0-5,5 értékre állítjuk, miközben a hatóanyag beoldódik.
Az oldatot 7,2 liter XAD 1180 típusú szorpciós gyantát tartalmazó oszlopra vezetjük, majd a hatóanyagot 25%-os acetonitriltartalmú víz-acetonitril eleggyel eluáljuk.
A főfrakciót mely 320 g hatóanyagot tartalmaz, bepárlással oldószermentesítjük és 10 g szénnel színtelenítjük.
A színtelenített oldat hatóanyag-tartalma 305 g. A színtelenített oldatot, mely deferoxamin HCI-sót tartalmaz, körülbelül 110 g/l koncentrációjúra pároljuk. Azonos térfogatú acetonitrilt adunk hozzá. Ezt követően a deferoxaminbázist 9,8 pH-értéken lecsapjuk. A lecsapás során a pH-t anioncserélő gyantával majd tömény ammóniaoldattal állítjuk be. A szuszpenziót -4 °C-ra hűtjük és néhány óra múlva kiszűrjük a kristályokat. A nedves kristályokat víz-acetonitril elegyben szuszpendáljuk, majd szárítjuk és a száraz deferoxaminbázist elporítjuk. A deferoxaminbázis HPLC-vel mért hatóanyag-tartalma 97,8 m/m%. Ezt követően az
1. példa szerint deferoxamin-mezilát-sót állítunk elő, melynek szennyezőtartalma 0,96 m/m%, míg kloridtartalma kisebb, mint 60 ppm.
4. példa
A 2. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a szorpciós gyantán megkötött hatóanyagot metanol-víz elegy helyett 15%-os etanol-víz, majd 25%-os tetrahidrofurán-víz eleggyel eluáljuk. Az előállított deferoxamin-mezilát-só 238 g hatóanyagot tartalmaz. A termék HPLC-vel mért szennyezőtartalma 1,73 m/m%.
5. példa
Az 1. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a 90 g/l koncentrációjúra bepárolt színtelenített oldatból három egyenlő, 40-40 g hatóanyag-tartalmú részletet elkülönítünk, a sűrítmény részletekhez azonos térfogatú metanolt, etanolt, acetont adunk, az elegyek pH-ját 8,6-10,1 értékűre állítjuk, majd a kicsapás előtti tömény oldatra számolva háromszoros mennyiségű acetonitril-oldószer (1:1) elegy beadásával és (-20) - (-5) °C-ra való hűtéssel elősegítjük a hatóanyag leválását. A továbbiakban az 1. példa szerint eljárva 24-28 g tömegű deferoxamin-mezilátot kapunk. A termékek HPLC-vel mért szennyezőtartalma kisebb, mint
1,5 m/m%.
6. példa
A 2. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 600 g deferoxamin-szulfátot tartalmazó nyerstermék tisztítását végezzük el, valamint az XAD 1180 típusú szorpciós gyantán megkötött hatóanyagot az ammónium-szulfátos vizes mosás után 10%-os acetonitrilvíz eleggyel eluáljuk.
Az előállított deferoxamin-mezilát-só 261 g hatóanyagot tartalmaz. A termék HPLC-vel mért szennyezőtartalma 1,4 m/m%.
7. példa
A 2. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a kicsapott deferoxaminbázis szuszpenzió 1/10 részét a 4 °C-ra történő hűtés után 36 °C-ra melegítjük vissza, 1 órán át 36 °C-on kevertetjük, majd a deferoxaminbázist szűrjük. A deferoxaminbázisból előállított deferoxamin-mezilát-só 24 g hatóanyagot tartalmaz. A termék HPLC-vel mért szennyezőtartalma 1,4 m/m%.
8. példa
A 2. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a kromatográfiás főfrakció 1/10-ét színtelenítést nem alkalmazva bepároljuk, a deferoxaminbázist kicsapjuk és a deferoxaminbázis kicsapását sósavas beoldás után megismételjük. Az előállított termék 27 g hatóanyagot tartalmaz. A termék oldatának színe megegyezik a 2. példa termékminőségével. A termék HPLC-vel mért szennyezőtartalma 1,4 m/m%.
9. példa
Az 1. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a sarzs 1/100 részét a színtelen ítés művelete után elkülönítjük. A színtelenített sűrítményt SP 207 típusú szorpciós gyantán vezetjük át. A továbbiakban az 1. példa szerint eljárva 31,5 hatóanyag-tartalmú terméket kapunk, melynek HPLC-vel mért szennyezőtartalma 1,46 m/m%.
10. példa
Az 1. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a megszárított és el porított deferoxaminbázist felhasználva a deferoxamin-mezilát-sót egymástól eltérő víz-oldószer és alkohol-oldószer elegyekből kristályosítjuk.
A víz-etanol helyett víz-acetonitril elegyet használva a deferoxamin-mezilát leválasztásának hatásfoka 94,7%.
A víz-etanolos szuszpendálást és metánszulfonsavas pH-állítást követően a deferoxamin-mezilátot alkohollal (például propanollal, butanollal, amil-alkohollal, hexanollal és heptanollal) leválasztva 83,1-89,1 %-os kihozatalt érünk el.
A víz-etanolos szuszpendálást és metánszulfonsavas pH-állítást követően a deferoxamin-mezilátot oldószerrel (például etil-formiáttal, etil-acetáttal, butil-acetáttal, hexánnal és tetrahidrofuránnal) leválasztva 88,1—93,1 %-os kihozatalt érünk el. A fenti termékek HPLC-vel mért szennyezőtartalma kisebb, mint
2,5 m/m%.
11. példa
Az 1. példa szerint előállított deferoxamin-mezilátot metanolban feloldva, majd oldószerrel (például metanollal, etanollal, propanollal, butanollal, etil-formiáttal, etil-acetáttal, butil-acetáttal, hexánnal, toluollal, tetrahidrofuránnal, acetonitrillel) leválasztva 81,3-93,7%-os kihozatalt érünk el. A termék HPLC-vel mért szennyezőtartalma a kiindulási 1,84 m/m%-ról 1,2-1,6 m/m%-ra csökken.
Claims (8)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Többlépéses tisztítási eljárás deferoxamin-mezilát előállítására deferoxaminbázison keresztül, azzal jellemezve, hogy előszörA) a deferoxaminsó vizes oldatát nemionos adszorpciós gyantára visszük, a hatóanyagot acetonitril és/vagy metanol és vagy etanol és/vagy tetrahidrofurán oldószerek vízzel képzett elegyével eluáljuk és a főfrakciót töményítjük, majdB) a főfrakcióból acetonitril és/vagy metanol és/vagy etanol és/vagy aceton oldószerek jelenlétében lúgos pH-η leválasztjuk a deferoxaminbázist, és végülC) a deferoxaminbázisból víz-oldószer vagy metanololdószer elegyben metánszulfonsav hozzáadásával deferoxamin-mezilát-sót képezünk, majd a deferoxamin-mezilát-sót oldószer hozzáadásával kristályos formában leválasztjuk, és az oldószert az alábbi csoportból választjuk ki: 1-7 szénatomszámú alifás alkohol, aceton, metil-formiát, metil- vagy etil-acetát, hexán, toluol, tetrahidrofurán vagy acetonitril.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, az A) lépés előtt vagy az A) lépés szerint kapott főfrakciót a hatóanyag megkötése nélkül nemionos adszorpciós gyantán át és/vagy az oldatból előnyösen H+ formájú ioncserélő műgyanta segítségével színtelenítjük, majd a B) lépés szerint leválasztjuk a deferoxaminbá5 zist.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás A) lépése, azzal jellemezve, hogy a nemionos szorpciós gyantán való megkötést és/vagy az elúciót szervetlen só jelenlétében végezzük.10
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás B) lépése, azzal jellemezve, hogy a deferoxaminbázist 8,6-10,5 pH-tartományban választjuk le.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a lúgos pH beállításához anioncserélő gyantát15 és/vagy lúgoldatot használunk.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás B) lépése, azzal jellemezve, hogy a deferoxaminbázis leválasztását (-20)-(+ 40) °C hőmérséklet-tartományban végezzük.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, 20 hogy az előállított deferoxamin-mezilát-só kloridtartalma max. 90 ppm.
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az előállított deferoxamin-mezilát-só összes szennyezőanyag-tartalma max. 2,5 m/m%.Kiadja a Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala, Budapest Felelős vezető: Szabó Richárd osztályvezető
Priority Applications (16)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9904454A HU227315B1 (en) | 1999-12-01 | 1999-12-01 | Process having several steps for producing deferoxamine mesilate of high purity |
| US10/168,042 US6858414B2 (en) | 1999-12-01 | 2000-11-30 | Multistage process for the preparation of highly pure deferoxamine mesylate salt |
| SK747-2002A SK7472002A3 (en) | 1999-12-01 | 2000-11-30 | A multistage process for the preparation of highly pure deferoxamine mesylate salt |
| PCT/US2000/032574 WO2001040164A1 (en) | 1999-12-01 | 2000-11-30 | A multistage process for the preparation of highly pure deferoxamine mesylate salt |
| EP00982299A EP1235791A4 (en) | 1999-12-01 | 2000-11-30 | MULTI-STAGE PROCESS FOR THE PRODUCTION OF HIGH-PURITY DEFEROXAMINE MESYLATE SALT |
| KR1020027007014A KR20020067044A (ko) | 1999-12-01 | 2000-11-30 | 고순도의 데페록사민 메실레이트 염의 다단 제조 방법 |
| YU39602A YU39602A (sh) | 1999-12-01 | 2000-11-30 | Višestepeni postupak za dobijanje deferoksamin metilsulfonil soli visoke čistoće |
| CN00818750A CN1433399A (zh) | 1999-12-01 | 2000-11-30 | 制备高纯去铁胺甲磺酸盐的多步法 |
| RU2002114073/04A RU2002114073A (ru) | 1999-12-01 | 2000-11-30 | Многостадийный способ получения высокоочищенной соли мезилата дефероксамина |
| AU19351/01A AU1935101A (en) | 1999-12-01 | 2000-11-30 | A multistage process for the preparation of highly pure deferoxamine mesylate salt |
| CZ20021823A CZ20021823A3 (cs) | 1999-12-01 | 2000-11-30 | Vícestupňový způsob přípravy vysoce přečištěných solí deferoxamin-mesylátu |
| CA002392925A CA2392925A1 (en) | 1999-12-01 | 2000-11-30 | A multistage process for the preparation of highly pure deferoxamine mesylate salt |
| MXPA02005377A MXPA02005377A (es) | 1999-12-01 | 2000-11-30 | Proceso de multiples etapas para la preparacion de una sal de mesilato de deferoxamina altamente puro. |
| JP2001541852A JP2003515579A (ja) | 1999-12-01 | 2000-11-30 | 高純度デフェロキサミン・メシレート塩の製造のための多段階プロセス |
| PL00355328A PL355328A1 (en) | 1999-12-01 | 2000-11-30 | A multistage process for the preparation of highly pure deferoxamine mesylate salt |
| ZA200204030A ZA200204030B (en) | 1999-12-01 | 2002-05-21 | A multistage process for the preparation of highly pure deferoxamine mesylate salt. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9904454A HU227315B1 (en) | 1999-12-01 | 1999-12-01 | Process having several steps for producing deferoxamine mesilate of high purity |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9904454D0 HU9904454D0 (en) | 2000-02-28 |
| HUP9904454A2 HUP9904454A2 (hu) | 2001-08-28 |
| HU227315B1 true HU227315B1 (en) | 2011-03-28 |
Family
ID=90000087
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9904454A HU227315B1 (en) | 1999-12-01 | 1999-12-01 | Process having several steps for producing deferoxamine mesilate of high purity |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1235791A4 (hu) |
| JP (1) | JP2003515579A (hu) |
| KR (1) | KR20020067044A (hu) |
| CN (1) | CN1433399A (hu) |
| AU (1) | AU1935101A (hu) |
| CA (1) | CA2392925A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ20021823A3 (hu) |
| HU (1) | HU227315B1 (hu) |
| MX (1) | MXPA02005377A (hu) |
| PL (1) | PL355328A1 (hu) |
| RU (1) | RU2002114073A (hu) |
| SK (1) | SK7472002A3 (hu) |
| WO (1) | WO2001040164A1 (hu) |
| YU (1) | YU39602A (hu) |
| ZA (1) | ZA200204030B (hu) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111544374A (zh) * | 2020-05-13 | 2020-08-18 | 中国人民解放军总医院第四医学中心 | 注射用甲磺酸去铁胺在治疗增龄性骨丢失及骨髓干细胞衰老中的应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH438351A (de) * | 1959-09-25 | 1967-06-30 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung neuer Wuchsstoffe |
| FR1898M (fr) * | 1961-04-07 | 1963-07-08 | Ciba Geigy | Nouvelle substance utilisable en thérapeutique. |
| WO1993003045A1 (en) * | 1991-08-09 | 1993-02-18 | The Regents Of The University Of California | Process for purer organic metal ion chelate complexes |
| US5254724A (en) * | 1991-10-30 | 1993-10-19 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Method for synthesis of desferrioxamine B, analogs and homologs thereof |
| HU214452B (hu) * | 1992-06-01 | 1998-03-30 | BIOGAL Gyógyszergyár Rt. | Eljárás nagytisztaságú deferoxamin-B-sók előállítására |
-
1999
- 1999-12-01 HU HU9904454A patent/HU227315B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-11-30 RU RU2002114073/04A patent/RU2002114073A/ru unknown
- 2000-11-30 KR KR1020027007014A patent/KR20020067044A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-11-30 WO PCT/US2000/032574 patent/WO2001040164A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-11-30 CN CN00818750A patent/CN1433399A/zh active Pending
- 2000-11-30 SK SK747-2002A patent/SK7472002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2000-11-30 JP JP2001541852A patent/JP2003515579A/ja active Pending
- 2000-11-30 AU AU19351/01A patent/AU1935101A/en not_active Abandoned
- 2000-11-30 PL PL00355328A patent/PL355328A1/xx unknown
- 2000-11-30 CA CA002392925A patent/CA2392925A1/en not_active Abandoned
- 2000-11-30 CZ CZ20021823A patent/CZ20021823A3/cs unknown
- 2000-11-30 EP EP00982299A patent/EP1235791A4/en not_active Withdrawn
- 2000-11-30 MX MXPA02005377A patent/MXPA02005377A/es unknown
- 2000-11-30 YU YU39602A patent/YU39602A/sh unknown
-
2002
- 2002-05-21 ZA ZA200204030A patent/ZA200204030B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MXPA02005377A (es) | 2002-12-05 |
| KR20020067044A (ko) | 2002-08-21 |
| PL355328A1 (en) | 2004-04-19 |
| YU39602A (sh) | 2005-07-19 |
| EP1235791A1 (en) | 2002-09-04 |
| EP1235791A4 (en) | 2006-03-08 |
| AU1935101A (en) | 2001-06-12 |
| CA2392925A1 (en) | 2001-06-07 |
| HU9904454D0 (en) | 2000-02-28 |
| SK7472002A3 (en) | 2003-03-04 |
| CN1433399A (zh) | 2003-07-30 |
| WO2001040164A1 (en) | 2001-06-07 |
| JP2003515579A (ja) | 2003-05-07 |
| HUP9904454A2 (hu) | 2001-08-28 |
| RU2002114073A (ru) | 2004-01-20 |
| ZA200204030B (en) | 2003-05-21 |
| CZ20021823A3 (cs) | 2003-02-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20020002476A (ko) | 결정질 에키노칸딘 암모늄염의 형성 및 음이온 교환 | |
| WO2001047949A9 (fr) | Cristaux de derives d'aspartame | |
| JP2009514939A (ja) | シラスタチン及びナトリウム塩の調製用の改善された工程 | |
| JP2004504325A (ja) | 高度に純粋な結晶性（ｒ，ｓ）−セフロキシムアキセチルの製法 | |
| US6335461B1 (en) | Process for purification of aspartame derivative | |
| US20080306135A1 (en) | Process for the Preparation of Crystalline Perindopril | |
| JP4540568B2 (ja) | Ｌ−カルノシンの製造方法 | |
| HU227315B1 (en) | Process having several steps for producing deferoxamine mesilate of high purity | |
| US5618936A (en) | Process for preparing (S) (+)-4,4'-(1-methyl-1,2-ethanediyl)-bis (2,6-piperazinedione) | |
| JP4870320B2 (ja) | ヒドロキシカルボン酸の結晶化法 | |
| JPH10508878A (ja) | （ｓ）−ｎ，ｎ’−ビス［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−［（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ］−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサアミドの、水からの結晶化方法 | |
| US4594417A (en) | Crystalline antibiotic salt | |
| JP3883525B2 (ja) | プラバスタチンナトリウムの精製方法 | |
| US6858414B2 (en) | Multistage process for the preparation of highly pure deferoxamine mesylate salt | |
| JP2001521393A (ja) | クラブラン酸の薬学的に許容されるアルカリ金属塩の単離方法 | |
| EP0174358A1 (en) | Novel diastereomer salts of phenylalanine and n-acyl derivatives thereof and process for the separation of optically active phenylalanine and n-acyl derivatives thereof | |
| JPH02196796A (ja) | マクロライド系抗生物質の精製法 | |
| US6784309B2 (en) | Method for the purification of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester | |
| JP3755908B2 (ja) | セファロスポリン化合物の晶析法 | |
| WO2006010978A1 (en) | Cefdinir polymorphic forms, and imidazole salt | |
| GB2108124A (en) | Novel cephalosporin salt and its use in a purification process | |
| GB2267492A (en) | Process for the preparation of high-purity deferoxamine salts | |
| US6235775B1 (en) | Acetone adduct of fungicidal V-28-3M | |
| JP2000212168A (ja) | ヘキサヒドロ―１，４―ジアゼピン誘導体塩水和物の新規結晶 | |
| JP2005526801A (ja) | （２ｓ）−ｎ−｛５−［アミノ（イミノ）メチル］−２−チエニル｝メチル−１−｛［（２ｒ）−２−［（カルボキシルメチル）アミノ］−３，３−ジフェニルプロパノイル］｝−２−ピロリジンカルボキサミドマレイン酸塩及びそれらの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: TEVA GYOGYSZERGYAR ZRT., HU Free format text: FORMER OWNER(S): BIOGAL GYOGYSZERGYAR RT., HU |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |