HU226805B1 - Use of benzydamine for producing pharmaceutical compositions for treatment of pathological conditions caused by tnf - Google Patents
Use of benzydamine for producing pharmaceutical compositions for treatment of pathological conditions caused by tnf Download PDFInfo
- Publication number
- HU226805B1 HU226805B1 HU9600182A HU9600182A HU226805B1 HU 226805 B1 HU226805 B1 HU 226805B1 HU 9600182 A HU9600182 A HU 9600182A HU 9600182 A HU9600182 A HU 9600182A HU 226805 B1 HU226805 B1 HU 226805B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- tnf
- benzidamine
- treatment
- acid addition
- physiologically acceptable
- Prior art date
Links
- CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N benzydamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCCCN(C)C)=NN1CC1=CC=CC=C1 CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 38
- 229960000333 benzydamine Drugs 0.000 title claims description 19
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 title claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims 1
- 102000018594 Tumour necrosis factor Human genes 0.000 description 29
- 108050007852 Tumour necrosis factor Proteins 0.000 description 29
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N cycloheximide Chemical compound C1[C@@H](C)C[C@H](C)C(=O)[C@@H]1[C@H](O)CC1CC(=O)NC(=O)C1 YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N 0.000 description 4
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- HNNIWKQLJSNAEQ-UHFFFAOYSA-N Benzydamine hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2C(OCCCN(C)C)=NN1CC1=CC=CC=C1 HNNIWKQLJSNAEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- -1 imino-3,1-phenylenecarbonylimino (4-methyl-3,1-phenylene) carbonylimino Chemical group 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMGMKRLMAKKJLE-UHFFFAOYSA-N 3-(1-benzylindazol-3-yl)oxy-n,n-dimethylpropan-1-amine;2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O.C12=CC=CC=C2C(OCCCN(C)C)=NN1CC1=CC=CC=C1 MMGMKRLMAKKJLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPHMISFOHDHNIV-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3,5-dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyethyl]piperidine-2,6-dione Chemical compound C1C(C)CC(C)C(=O)C1C(O)CC1CC(=O)NC(=O)C1 YPHMISFOHDHNIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- WVVCBUGDSFLEHX-UHFFFAOYSA-N Vinigrol Natural products CC(C)C1CCC(C)C2CCC(C)C3(O)C2C(O)C(CO)=CC13 WVVCBUGDSFLEHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940124642 endogenous agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,6-dione Chemical class O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 230000000654 trypanocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- UADXIAKXDDMQEN-VGZBWQSVSA-N vinigrol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@H](C)[C@@H]2C=C(CO)[C@@H](O)[C@H]3[C@]2(O)[C@H](C)CC[C@@H]13 UADXIAKXDDMQEN-VGZBWQSVSA-N 0.000 description 1
- 208000010484 vulvovaginitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Separation Of Suspended Particles By Flocculating Agents (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya benzidamin és/vagy fiziológiásán elfogadható sóinak alkalmazása TNF (Tumour Necrosis Factor) okozta patológiás esetek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
Abenzidaminta Merck Index, 9th ed., 1976, p. 147, 1136 irodalmi hely azonosítja és analgetikus, gyulladásgátló és izomrelaxáns aktivitásáról először a 3,318,905 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás tudósít.
A benzidamint hidrokloridsójában alkalmazzák általában a humán gyógyászatban. Fő alkalmazási területként az antiflogisztikus és fájdalomcsillapító hatása ismert. Bőrön át azonban főleg a helyi gyulladások, mint például a myalgia, tendinitis, vulvovaginitis, gingivitis, stomatitis, mucositis vagy orális cavitisek kezelésére alkalmazzák.
A benzidamin-szalicilátot reumatikus megbetegedések kezelésére alkalmazzák.
A TNF egy nem glikozilezett polipeptid, melynek relatív molekulatömege 17,500 (17,5 Kda) és aminosavszekvenciája ismert, mely alátámasztja azt, hogy aktív formája trimer. (Old L. J. „Science”, 1985, 230, 630-632; Beutler B. és munkatársai, „Natúré”, 1986, 320, 585-588; Jones E. Y. és munkatársai „Natúré”, 1989. 338, 225-228; Corti A. és munkatársai, „Biochem. J., 1992, 284, 905-910).
A TNF más néven a TNF a citokinek családjába tartozik, és ily módon a szervezet külső behatások elleni immunválaszában van stimulációs szerepe. (Epstein F. H. „The New England J. of Med.”, 1987, 316, 379-385; Urdal D. L. „Annual Reports in Med. Chem”, 1991, 26, 221-227).
Az Immunological Reviews, 1992, 127,
221-230 irodalmi hely arról tudósít, hogy a TNF önmagában is igen erős patológiás elváltozásokat okoz toxicitásának köszönhetően.
Ennek megfelelően a TNF nagyon fontos szerepet játszik akut és krónikus természetű különböző súlyos patológiás elváltozások kialakulásában, így például a szeptikus sokkban, a cachexiában (Epstein F. H., Loc. cit.; Waage A. és munkatársai, Loc. cit.), és multiplex sclerosisban (Dijkstra D.C. és munkatársai, Trends in Pharm. Se, 14, 124-129, 1993).
A kutatók éveken keresztül tanulmányozták a TNF tulajdonságait, szerkezetét és előállítását. Olyan vegyületeket találtak, melyek a TNF termelődéséért és működéséért felelősek oly módon, hogy interferálnak azzal, terápiás jelentőségük azzal kapcsolatos, hogy a toxikus, bakteriális, vírusos vagy endogén szerek a TNF toxikus koncentrációjának kialakulásához vezettek oly módon, hogy stimulálták a makrofágokat.
Ezeket a vegyületeket, amelyek bár különböző mechanizmus útján, interferálnak a TNF-fel, azonosítottuk.
Közelebbről vizsgáltunk néhány olyan vegyületet, amely különösen képes megvédeni az érzékeny sejtvonalakat a TNF toxikus hatásától.
A suramin (EP-A-0 486 809), a thalidomide (Sampaio E. P. „J. Exp. Med.”, 173, 669-703, 1991) és néhány glutárimidszármazék, mint a cikloheximid („Transplant Proc.” 23, 254-5, 1991) interferál, de különböző módon és különböző specifitással a TNF-termelődéssel.
Ezzel ellentétben a vinigrol (PCT-WO-91/07953; Weber E. „J. Org. Chem. 52, 5292-5293,1987) a TNF hatásával interferál, anélkül, hogy módosítaná annak szintézisét.
Mielőtt a TNF-fel kapcsolatos ellenhatásokat kimutatták, nem találtak összefüggést sem a vegyületek szerkezete, sem azok klinikai alkalmazása között.
A suramin, azaz a 8,8’-[karbonil-bisz(imino-3,1 -fenilén-karbonil-imino-(4-metil-3,1 -fenilén)-karbonil-imino)]-bisz-1,3,5-naftalintriszulfonsav, mint trypanocid volt ismert. A cikloheximid, azaz a 4-(2-(3,5-dimetil-2oxo-ciklohexil)-2-hidroxi-etil]-2,6-piperidin-dion, mint gombaölő szer ismeretes. A vinigrol, azaz a 4,8a(1H)diol,4,4a,5,6,7,8-hexahidro-3-(hidroxi-metil)-8,9-dimetil-12-( 1 -meti l-eti I)-(1R-1 alfa ,4béta ,4alfa-béta, 5alfa,8béta,8alfa,béta,9S*)]-1,5-butano-naftalin, mint vérnyomáscsökkentő és vérlemezke-aggregálódást gátló szerváit ismertté.
Azt találtuk, hogy az ismert gyulladásgátló szerek, mint az ibuprofén és az indometacin nem gátolják a TNF-et (lásd 1. példa).
Meglepő módon azt találtuk, hogy a benzidamin és annak fiziológiailag elfogadható savaddíciós sói in vitro kultúrákban védik az érzékeny sejteket a TNF toxikus hatásától és in vivő gátolják a TNF ödémakeltő hatását patkánylábon.
A benzidamin és fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóival végzett kísérletek azt mutatták, hogy a TNF vonatkozásában magasabb dózisok beadására van szükség általában, mint amennyi gyulladásgátló hatás elérésére szükséges.
A találmány tárgya ennek megfelelően egyfelől a benzidamin és annak fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóinak alkalmazása TNF által kiváltott patológiás esetek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
A TNF által kiváltott patológiás esetekre jellegzetes példák a szeptikus sokk, a cachexia, azaz az általános debilitás, melyet neoplasztikus betegségek kísérnek (Balkwill F. és munkatársai, „The Láncét”, ii Sec, 1229-12 232, 1987), a krónikus vírusos vagy bakteriális fertőzések, mint a tuberkolózis vagy az AIDS (Barnes P. F. és munkatársai, „The Journal of Immunology”, 145, 149-154, 1990) vagya degeneratív megbetegedések, minta multiplexselerosis (Dijkstra és munkatársai, személyes közlés) vagy az ulcerativ colitis.
A találmány szerinti vegyületek a gyakorlatban önmagukban is alkalmazhatók, de előnyösen adagolhatok szisztémás alkalmazás esetén gyógyászati készítmények formájában.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények szisztémásán vagy bőrön át adhatók.
Szisztémás alkalmazás esetén a gyógyszerkészítmények szilárdak, mint a tabletták, drazsék, kapszu2
HU 226 805 Β1
Iák, porok és megvalósíthatók nyújtott hatású, továbbá folyékony formában, így steril oldatokként is előállíthatok intramuszkuláris vagy intravénás injekció céljára, továbbá szuszpenzióként és emulzióként is adhatók.
A gyógyszerkészítmények bőrön át is alkalmazhatók, például vaginális gyógyszer formákban, mint például öblítőoldatok, krémek és habok, a szájüreg kezelésére szájvizek és spray-k formájában, továbbá az orr és a fül kezelésére alkalmas dózisformában, mint a kenőcsök, paszták, krémek, habok, gélek, oldatok és porok.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények a szokásos vivőanyagokon kívül más alkalmas gyógyszerészeti vivőanyagokat is tartalmazhatnak, így konzerválószereket, stabilizálószereket, emulgenseket, az ozmózisnyomás-szabályozó sókat, puffereket, színezőés illatanyagokat.
Kívánt esetben a találmány szerinti gyógyszerkészítmények más kompatibilis hatóanyagokat is tartalmazhatnak és ezek a terápiában szimultán sikeresen alkalmazhatók.
A gyakorlatban a gyógyászati kezelési eljárás során a benzidamin és annak valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójának hatékony mennyisége nagyon változó és széles határok között van, az ismert tényezőktől, így a kezelés specifikusságától, a kiválasztott gyógyszerkészítmény és az adagolási módtól függően. Az optimális hatékony mennyiség könnyen beállítható és a gyakorló orvos ezt a mindennapi rutinjának megfelelően választja meg.
Általában a napi dózis előnyösen 0,1-10 mg/testtömeg-kg, különösen előnyösen 3-10 mg/testtömeg-kg benzidaminbázis között van. Természetesen savaddíciós só esetén a fenti mennyiségeket a benzidaminbázisra számítva kell adni.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények a gyógyszer-technológiában szokásos módon állíthatók elő keveréssel, granulálással és nyomással, és amennyiben szükséges a hatóanyagok keverésével és oldásával érhetjük el a kívánt eredményt.
Találmányunkat a következő példákban mutatjuk be, anélkül azonban, hogy igényünket azokra korlátoznánk.
1. példa
A benzidamin, ibuprofen és az indometacin hatása a TNF toxicitásra in vitro
L929 sejtkultúrákat TNF-fel (patkány rekombináns alfa-TNF „Genzyme”) inkubáltunk benzidamin-hidroklorid, ibuprofen és indometacin adagolásával vagy anélkül 31 pg/ml dózisban D. R. Branch és munkatársai [J. of Immunological Methods 143, 251-261 (1991)] eljárásának megfelelően.
A túlélő sejtek számának meghatározása az oldatok optikai sűrűségének meghatározásával történt és ezt a Titertek MKII készülékkel mértük 550 nm szűrőt használva. Az eredményeket az 1. táblázat mutatja.
1. táblázat
| Optikai sűrűség | |
| Kontroll | 0,768 |
| TNF (1 μ/ml) | 0,133 |
| TNF+ibuprofen | 0,118 |
| TNF+indometacin | 0,152 |
| TNF+benzidamin | 0,573 |
2. példa
A benzidamin hatása a TNF okozta szövetkárosodásokra patkányon
Ezt a vizsgálatot három csoport patkányon végeztük el, mindegyik csoport öt patkányból állt, melyek hímneműek, jobb hátsó lábukon kezeltek és 101-125 g tömegűek voltak. Az ödémát kereskedelmi TNF-oldattal (murine recomináns alfa-TNF „Genzyme”) indukáltuk 40 000 egység (0,1 ml) injektálásával a patkány jobb hátsó lábába.
A patkányok második (B) csoportja benzidamin-hidroklorid-oldat injekciót kapott egyidejűleg 40 mg/kg dózisban szubkután, míg a patkányok harmadik (C) csoportja indometacint kapott orálisan 3 mg/kg dózisban. A patkány lábának térfogatát mértük és az időket a táblázatban BASILE plethysmometer-rel mértük C. A. Winter és munkatársai eljárásának megfelelően (Proceedings of the Society fór Experimental Biology and Medicine Vol. Ili, 544-547, 1962). Az eredményeket a 2. táblázat mutatja.
2. táblázat
A benzidamin hatása a TNF kiváltotta szövetkárosodásra patkányon
| Csoport | Lábtérfogat-változás (ml) az időben | ||||
| 0 | 30 perc | 1 óra | 3 óra | 6 óra | |
| A | 0 | +90 | +70 | +90 | +10 |
| B | 0 | +50 | +30 | +30 | -10 |
| C | 0 | +110 | +40 | +90 | +110 |
Az A csoport a kontrollcsoport, a B csoportot benzidaminnal kezeltük és a C csoportot indometacinnal kezeltük. A szignifikancia értéke p<0,01. 60
Claims (5)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Benzidamin és/vagy fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóinak alkalmazása TNF okozta patológiás esetek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
- 2. Az 1. igénypont szerinti benzidamin és/vagy fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóinak alkalmazása olyan TNF okozta patológiás esetek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, mely beteg- 10 ségek a szeptikus sokk, a cachexia, azaz az általános debilitás, melyet neoplasztikus megbetegedések kísérnek, a krónikus vírusos és baktériumok okozta fertőzések és a degenerativ megbetegedéseket bármelyike.
- 3. A benzidamin és/vagy fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóinak 2. igénypont szerinti alkalmazása,5 ahol a bakteriális fertőzés tuberkulózis.
- 4. A benzidamin és/vagy fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóinak 2. igénypont szerinti alkalmazása, ahol a vírusos fertőzés AIDS.
- 5. A benzidamin és/vagy fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóinak 2. igénypont szerinti alkalmazása, ahol a degenerativ megbetegedés multiplex sclerosis vagy ulcerativ colitis.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT93MI001673A IT1276040B1 (it) | 1993-07-27 | 1993-07-27 | Uso della benzidamina nel trattamento di stati patologici causati dal tnf |
| PCT/EP1994/002343 WO1995003799A1 (en) | 1993-07-27 | 1994-07-14 | Use of benzydamine in the treatment of pathological conditions caused by tnf |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT73500A HUT73500A (en) | 1996-08-28 |
| HU226805B1 true HU226805B1 (en) | 2009-10-28 |
Family
ID=11366694
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9600182A HU226805B1 (en) | 1993-07-27 | 1994-07-14 | Use of benzydamine for producing pharmaceutical compositions for treatment of pathological conditions caused by tnf |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6300358B1 (hu) |
| EP (1) | EP0711163B1 (hu) |
| JP (1) | JP3587851B2 (hu) |
| CN (1) | CN1085528C (hu) |
| AT (1) | ATE207353T1 (hu) |
| AU (1) | AU692458B2 (hu) |
| BG (1) | BG62841B1 (hu) |
| CA (1) | CA2167926C (hu) |
| CZ (1) | CZ285864B6 (hu) |
| DE (1) | DE69428797T2 (hu) |
| DK (1) | DK0711163T3 (hu) |
| ES (1) | ES2163450T3 (hu) |
| HU (1) | HU226805B1 (hu) |
| IT (1) | IT1276040B1 (hu) |
| LV (1) | LV11524B (hu) |
| NO (1) | NO308195B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ269563A (hu) |
| PL (1) | PL312741A1 (hu) |
| PT (1) | PT711163E (hu) |
| RO (1) | RO117149B1 (hu) |
| RU (1) | RU2160102C2 (hu) |
| SI (1) | SI0711163T1 (hu) |
| SK (1) | SK281895B6 (hu) |
| WO (1) | WO1995003799A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA945431B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101199515B (zh) * | 2007-12-21 | 2010-12-08 | 重庆市莱美药物技术有限公司 | 盐酸苄达明洗剂及其制备方法 |
| WO2010093588A1 (en) * | 2009-02-10 | 2010-08-19 | Celgene Corporation | Methods of using and compositions comprising pde4 modulators for treatment, prevention and management of tuberculosis |
| HUE028220T2 (hu) * | 2009-07-08 | 2016-12-28 | Acraf | Benzidamin alkalmazása p40-függõ betegségek kezelésében |
| MD4291C1 (ro) * | 2013-12-27 | 2015-02-28 | Государственный Медицинский И Фармацевтический Университет "Nicolae Testemitanu" Республики Молдова | Preparat medicamentos pentru tratamentul otitelor |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1054833A (hu) * | 1963-08-09 | |||
| US4980160A (en) * | 1986-10-16 | 1990-12-25 | Biogen, Inc. | Combinations of tumor necrosis factors and anti-inflammatory agents and methods for treating malignant and non-malignant diseases |
| US5563143A (en) * | 1994-09-21 | 1996-10-08 | Pfizer Inc. | Catechol diether compounds as inhibitors of TNF release |
-
1993
- 1993-07-27 IT IT93MI001673A patent/IT1276040B1/it active IP Right Grant
-
1994
- 1994-07-14 EP EP94923739A patent/EP0711163B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-14 SK SK105-96A patent/SK281895B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-07-14 DK DK94923739T patent/DK0711163T3/da active
- 1994-07-14 DE DE69428797T patent/DE69428797T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-14 PL PL94312741A patent/PL312741A1/xx unknown
- 1994-07-14 US US08/586,804 patent/US6300358B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-14 PT PT94923739T patent/PT711163E/pt unknown
- 1994-07-14 ES ES94923739T patent/ES2163450T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-14 CZ CZ96255A patent/CZ285864B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-07-14 AU AU73861/94A patent/AU692458B2/en not_active Expired
- 1994-07-14 NZ NZ269563A patent/NZ269563A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-07-14 RO RO96-00144A patent/RO117149B1/ro unknown
- 1994-07-14 CA CA002167926A patent/CA2167926C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-14 JP JP50552795A patent/JP3587851B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-14 WO PCT/EP1994/002343 patent/WO1995003799A1/en active IP Right Grant
- 1994-07-14 RU RU96105062/14A patent/RU2160102C2/ru active
- 1994-07-14 SI SI9430373T patent/SI0711163T1/xx unknown
- 1994-07-14 AT AT94923739T patent/ATE207353T1/de active
- 1994-07-14 HU HU9600182A patent/HU226805B1/hu unknown
- 1994-07-22 ZA ZA945431A patent/ZA945431B/xx unknown
-
1996
- 1996-01-26 NO NO960347A patent/NO308195B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-02-15 LV LVP-96-46A patent/LV11524B/en unknown
- 1996-02-26 BG BG100385A patent/BG62841B1/bg unknown
- 1996-07-14 CN CN94193377A patent/CN1085528C/zh not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100298807B1 (ko) | 파킨슨씨병및파킨슨증후군의치료를위한,리루졸을포함하는제약학적조성물 | |
| US6291527B1 (en) | Pharmaceutical preparations containing hydrosoluble ketoprofen salts and their application | |
| RU95107881A (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения аллергических заболеваний, способ антигистаминного лечения, применение композиции для получения лекарственного препарата | |
| US20080300253A1 (en) | Treatment of inflammatory disorders with praziquantel | |
| WO1994013283A1 (en) | Antipyretic and analgesic methods and compositions containing optically pure r-ketorolac | |
| JPH0320222A (ja) | 脳内虚血症治療剤 | |
| HU226805B1 (en) | Use of benzydamine for producing pharmaceutical compositions for treatment of pathological conditions caused by tnf | |
| KR0133555B1 (ko) | 5-플루오로우라실계 화합물에 기인한 염증의 발생을 억제할 수 있는 비-주사제 형태의 항암조성물 | |
| US20060287353A1 (en) | Method for preventing or treating ischemia-or hemorrhage-induced brain damage using a macrolide compound | |
| KR100286141B1 (ko) | 6,7-치환-2-아미노테트랄린을 함유한 패혈성 쇼크 치료용 및 해열, 소염용 의약 조성물 | |
| JPH03502802A (ja) | 抗嘔吐性エルゴリン誘導体 | |
| US5609877A (en) | Treatment of the articular symptoms of rheumatoid arthritis | |
| JPH0374330A (ja) | 脱髄疾患治療剤 | |
| JPH04342526A (ja) | 四肢の末梢循環改善剤及び血管攣縮抑制剤 | |
| JPH0228113A (ja) | 高尿酸血症改善・治療剤 | |
| MXPA99009032A (en) | Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of dementia |