SK281895B6 - Použitie benzydamínu na prípravu liečiva na liečenie patologických stavov spôsobených tumor necrosis factorom - Google Patents
Použitie benzydamínu na prípravu liečiva na liečenie patologických stavov spôsobených tumor necrosis factorom Download PDFInfo
- Publication number
- SK281895B6 SK281895B6 SK105-96A SK10596A SK281895B6 SK 281895 B6 SK281895 B6 SK 281895B6 SK 10596 A SK10596 A SK 10596A SK 281895 B6 SK281895 B6 SK 281895B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- benzydamine
- tnf
- acid addition
- physiologically acceptable
- acceptable acid
- Prior art date
Links
- CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N benzydamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCCCN(C)C)=NN1CC1=CC=CC=C1 CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 46
- 229960000333 benzydamine Drugs 0.000 title claims abstract description 23
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 title claims description 38
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 title claims description 37
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims abstract description 4
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 6
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- HNNIWKQLJSNAEQ-UHFFFAOYSA-N Benzydamine hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2C(OCCCN(C)C)=NN1CC1=CC=CC=C1 HNNIWKQLJSNAEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- WVVCBUGDSFLEHX-UHFFFAOYSA-N Vinigrol Natural products CC(C)C1CCC(C)C2CCC(C)C3(O)C2C(O)C(CO)=CC13 WVVCBUGDSFLEHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 229960001689 benzydamine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 2
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- UADXIAKXDDMQEN-VGZBWQSVSA-N vinigrol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@H](C)[C@@H]2C=C(CO)[C@@H](O)[C@H]3[C@]2(O)[C@H](C)CC[C@@H]13 UADXIAKXDDMQEN-VGZBWQSVSA-N 0.000 description 2
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMGMKRLMAKKJLE-UHFFFAOYSA-N 3-(1-benzylindazol-3-yl)oxy-n,n-dimethylpropan-1-amine;2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O.C12=CC=CC=C2C(OCCCN(C)C)=NN1CC1=CC=CC=C1 MMGMKRLMAKKJLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPHMISFOHDHNIV-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3,5-dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyethyl]piperidine-2,6-dione Chemical compound C1C(C)CC(C)C(=O)C1C(O)CC1CC(=O)NC(=O)C1 YPHMISFOHDHNIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- AXDLCFOOGCNDST-UHFFFAOYSA-N N-methyl-DL-tyrosine Natural products CNC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AXDLCFOOGCNDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940127090 anticoagulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- -1 carbonylimino Chemical group 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940124642 endogenous agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,6-dione Chemical class O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- 208000010484 vulvovaginitis Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Separation Of Suspended Particles By Flocculating Agents (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Použitie benzydamínu a fyziologicky prijateľných adičných solí s kyselinami odvodenými od tejto zlúčeniny na prípravu lieku na liečenie patologických stavov spôsobených TNF, ktorými môžu byť septický šok, kachexia, všeobecné oslabenie sprevádzajúce neoplastické ochorenia, chronické vírusové ochorenia, bakteriálna infekcia a degeneratívne ochorenia.ŕ
Description
Vynález sa týka použitia benzydamínu a fyziologicky prijateľných adičných solí s kyselinami odvodených od tejto zlúčeniny na prípravu liečiva na liečenie patologických stavov spôsobených TNF („tumor necrosis factor“ alebo faktor nekrotlzujúci nádory).
Doterajší stav techniky
Benzydamín (pozri publikácia Merck Index, 9th ed., 1976, str. 147, No. 1136) bol prvýkrát opísaný v patente Spojených štátov amerických č. 3 318 905, pričom táto látka patri do skupiny látok s analgetickou a protizápalovou účinnosťou a so svalovou relaxačnou účinnosťou.
Tento benzydamín bol až doteraz v praxi najčastejšie používaný na liečenie ľudí vo forme svojej hydrochloridovej soli. Pri systematickom podávaní je hlavne používaný ako antiflogistikum a analgetikum. Typicky je však hlavne využívaný na také ochorenia, ktoré sa týkajú lokálnych zápalov, ako je napríklad myalgia, tendinitída, vulvovaginitída, zápal ďasien, stomatitída, mukozitída ústnej dutiny, atď.
Okrem toho je nutné uviesť, že salicylát benzydamínu bol používaný pri reumatických ochoreniach.
TNF predstavuje neglykozylovaný polypeptid, ktorý má relatívnu molekulovú hmotnosť (Mr) 17 500 (alebo 17,5 kDa) a známu aminokyselinovú sekvenciu, pričom sa predpokladá, že aktívnou formou je triméma forma, pozri Old, L. J., Science, 1985, 230, 630 - 632, Beutler, B. a kol., Náture, 1986, 320, 585 - 588, Jones, E. Y. a kol., Náture, 1989, 338, 225 - 228, Corti, A. a kol., Biochem. J., 1992, 284,905 - 910.
Tento TNF, rovnako známy pod označením alfa-TNF alebo kachektín, patrí do skupiny cytokinov a sám osebe hrá úlohu pri stimulovaní imunitných reakcií, ktoré chránia organizmus pred vonkajšími vplyvmi, pozri Epstein, F. H., The New England J. of Med., 1987, 316, 379 - 385, Urdal, D. L., Annual Reports in Med. Chem., 1991,26,221 - 227.
Na druhej strane nadmerný účinok TNF sa môže stať sám osebe v skutočnosti patogénny, pričom môže dochádzať k značnej toxicite vyvolanej TNF, pozri Waage, A. a kol., Immunological Reviews, 1992, č. 127,221 - 230.
Podľa doterajšieho stavu techniky bolo rovnako zistené, že TNF hrá veľmi dôležitú úlohu v niektorých veľmi dôležitých patologických zmenách tak akútnej, ako i chronickej povahy, ako je napríklad septický šok a kachexia (pozri Epstein, F. H., citovaná publikácia, Waage, A. a kol., citovaná publikácia) a rovnako roztrúsená skleróza (pozri Dijkstra, D. C. a kol., Trends inPhaim. Sci. 14, 124 - 129, 1993).
Takže, zatiaľ čo výskumní pracovníci veľa rokov vykonávali výskumy týkajúce sa TNF zamerané na študovanie jeho vlastností, štruktúry a prípravy, v posledných rokoch vyvstala požiadavka nájsť také látky, ktoré by boli schopné narúšať produkciu alebo účinok TNF a ktoré by boli použiteľné ako terapeutické činidlá v takých patologických stavoch, v ktorých prítomnosť toxických, bakteriálnych, vírusových alebo endogénnych činidiel vedie v dôsledku stimulácie makrofágov k produkcii toxických koncentrácií TNF.
Z tohto dôvodu boli vyvinuté a identifikované zlúčeniny, ktoré sú schopné narúšať činnosť a produkciu TNF, i keď rozdielnym mechanizmom.
Konkrétne je možné uviesť, že sa v publikáciách podľa doterajšieho stavu techniky uvádzajú určité zlúčeniny, ktoré sú schopné chrániť niektoré najmä citlivé bunkové línie od toxického pôsobenia TNF.
Podľa doterajších výskumov bolo napríklad zistené, že suramín (pozri európsky patent EP-A-0 486 809), talidomín (pozri Sampaio, E. P., J. Exp. Med., 173,699 - 703, 1991) a niektoré deriváty glutarimidov, ako je napríklad cyklohexymid (pozri Transplant Proc., 23, 254 - 255, 1991) narúšajú produkciu TNF, i keď k tomuto účinku dochádza rôznymi spôsobmi s rozdielnou špecifičnosťou.
Na rozdiel od uvedeného, vinigrol (pozri medzinárodná patentová prihláška PCT-WO-91/07953, Weber, E., J. Org. Chem., 52, 5292 - 5293, 1987) má rušivý vplyv na účinok TNF bez toho, aby bola dosiahnutá zmena jeho produkcie.
Predtým, ako bol identifikovaný antagonistický účinok uvedených zlúčenín vo vzťahu k TNF, neexistovala medzi týmito zlúčeninami žiadna súvislosť ani pokiaľ sa týka ich štruktúry, ani čo sa týka ich klinického použitia.
V skutočnosti bol suramín alebo 8,8'-(karbonyl)-bis(imino-3,1 -fény lénkarbonylimino-(4-mety 1-3, 1-fenylén)karbonylimino))-bis-l,3,5-naftaléntrisulfónová kyselina, predtým známy podľa doterajšieho stavu techniky ako trypanozid. Cyklohexymid, alebo 4-(2-(3,5-dimetyl-2-oxocyklohexyl)-2-hydroxyetyl)-2,6-piperidíndión bol až doteraz známy podľa doterajšieho stavu techniky ako fungicíd. Vinigrol, alebo 4,8a(lH)-diol,4,4a,5,6,7,8-hexahydro-3-(hydroxymetyI)-8,9-dimetyl-12-(l-metyletyl)-(lR-la,4fi,4afi, 5a,8B,8aB,9S*,12S*))-l,5-butanónnaftalén, bol predtým známy podľa doterajšieho stavu techniky ako hypotenzívum a ako látka proti zrážaniu krvných doštičiek.
Konečne je treba rovnako uviesť, že pokusy vykonané podľa predmetného vynálezu preukázali, že bežné protizápalové činidlá, ako je napríklad ibuprofén a indometacín, nijako nepôsobia ako antagonistické činidlá proti TNF (pozri príklad 1).
Podstata vynálezu
Podľa uvedeného vynálezu bolo úplne neočakávane zistené, že benzydamín a fyziologicky prijateľné adičné soli s kyselinami odvodenými od tejto zlúčeniny sú schopné chrániť in vitro kultúry senzitívnych buniek pred toxickým účinkom TNF a antagonizovať in vivo účinok TNF pokiaľ sa týka tvorby edému na labkách krýs.
Doterajšie prieskumy v tejto oblasti ukázali, že účinok benzydamínu a fyziologicky prijateľných adičných solí s kyselinami odvodenými od tejto zlúčeniny sa dostavuje, čo sa týka TNF, pri dávkach vyšších, ako je dosahované v súvislosti s protizápalovým účinkom.
Vzhľadom na uvedené je prvým aspektom uvedeného vynálezu použitie benzydamínu a fyziologicky prijateľných adičných solí s kyselinami odvodenými od tejto zlúčeniny na prípravu lieku na liečenie patologických stavov spôsobených TNF.
Ako typický príklad patologických stavov spôsobených TNF je možné uviesť: septický šok, kachexia, to znamená všeobecné oslabenie, ktoré je sprevádzané neoplastickými ochoreniami (pozri Balkwill, F. a kol., The Lancet, II Sec., 1229 - 1232, 1987), chronické vírusové a bakteriálne infekcie, ako je napríklad tuberkulóza alebo AIDS (pozri Bames, P. F. a kol., The Joumal of Immunology, 145, 149 - 154, 1990) alebo degeneratívne ochorenia, ako je napríklad roztrúsená skleróza (pozri Dijkstra a kol., citovaná publikácia) alebo ulcerózna kolitida.
Druhým aspektom uvedeného vynálezu je poskytnúť terapeutický spôsob liečenia zahrnujúci podanie účinného množstva benzydamínu alebo fyziologicky prijateľných adičných soli s kyselinami odvodenými od tejto zlúčeniny pacientovi trpiacemu patologickým stavom spôsobeným TNF.
Z hľadiska praktickej aplikácie môžu byť zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu podávané v stave v akom sú, ale vo výhodnom vyhotovení podľa vynálezu sa podávajú vo forme farmaceutických prípravkov alebo prostriedkov na systemické použitie.
Tieto farmaceutické prostriedky alebo prípravky podľa uvedeného vynálezu je možné podávať systemickým spôsobom alebo topicky.
Pri použití týchto prostriedkov systemickým spôsobom môžu byť tieto prostriedky v pevnej forme, ako sú napríklad tabletky, dražé, kapsuly, prášky a formy s pomalým uvoľňovaním alebo v kvapalnej forme, ako sú napríklad sterilné roztoky pre intramuskuláme alebo intravenózne injekcie, suspenzie a emulzie.
Farmaceutickými prostriedkami na topické použitie môžu byť vaginálne dávkové formy, ako napríklad roztoky na výplachy, krémy a peny, dávkové formy na ošetrenie ústnej dutiny, ako napríklad ústne výplachy a spreje, a rovnako tak dávkové formy na aplikáciu do nosa a do uší, ako napríklad masti, pasty, krémy, peny, gély, roztoky a práškové formy.
Okrem bežných excipientov môžu prípravky a prostriedky podľa uvedeného vynálezu rovnako obsahovať iné vhodné farmaceutické aditíva, ako sú napríklad konzervačné prísady, stabilizátory, emulgátory, soli na reguláciu osmotického tlaku, pufre, farbivá a príchuťové prísady.
V prípade potreby pri konkrétnom terapeutickom postupe môžu prostriedky alebo prípravky podľa uvedeného vynálezu rovnako obsahovať i iné kompatibilné účinné prísady, ktorých súčasné podanie je prínosné a napomáha liečebnému účinku.
Pri praktickom použití pri terapeutickej aplikácii sa môže účinné množstvo benzydamínu a fyziologicky prijateľných adičných solí s kyselinami odvodenými od tejto zlúčeniny pohybovať vo veľmi širokom rozsahu, pričom dávkované množstvo závisí od mnohých známych faktorov, ako je špecifická vyžadovaná metóda liečenia, zvolený farmaceutický prostriedok alebo prípravok a spôsob podávania. Ale optimálne účinné množstvo je možné veľmi ľahko zistiť a toto účinné množstvo môže ošetrujúci lekár ľahko stanoviť jednoduchými rutinnými postupmi.
Všeobecne je možné uviesť, že denná dávka sa zvyčajne pohybuje v rozmedzí od 0,1 miligramu/kilogram do 10 mg/kg alebo vo výhodnom vyhotovení v rozmedzí od 3 mg/kg do 10 mg/kg benzydamínu ako bázy. Aleje samozrejmé, že v prípade adičnej soli s kyselinou odvodenej od tejto bázy zodpovedá podávané množstvo uvedenému rozmedziu množstva benzydamínu ako bázy.
Farmaceutické prostriedky alebo prípravky podľa uvedeného vynálezu je možné pripraviť nasledujúcimi bežne používanými metódami, zvyčajne používanými chemikmi pracujúcimi vo farmácii, ktoré zahrnujú miesenie, granuláciu a komprimovanie, ak je to potrebné, alebo rôzne miešacie operácie a rozpúšťanie látok vhodným spôsobom na dosiahnutie požadovaného výsledku.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Použitie benzydamínu na prípravu liečiva na liečenie patologických stavov spôsobených TNF podľa uvedeného vynálezu bude v ďalšom bližšie ilustrované pomocou konkrétnych príkladov vyhotovenia, ktoré sú iba ilustratívne a nijako neobmedzujú rozsah tohto vynálezu.
Príklad 1
Účinok benzydamínu, ibuprofénu a indometacínu na toxicitu TNF in vitro
Podľa tohto vyhotovenia boli bunkové kultúry L929 inkubované TNF (myšia rekombinantná alfa-TNF „Genzyme“) s prídavkom alebo bez prídavku hydrochloridu benzydamínu, ibuprofénu a indometacínu pri dávke 31 pg/ml, pričom sa postupovalo podľa metódy: D. R. Branch a kol., J. of Immunological Methods, 143, 251 -261 (1991).
Optická hustota roztokov poskytla priamu metódu určenia počtu žijúcich buniek, pričom táto hodnota bola meraná pomocou prístroja Titertek MKII vybavený filtrom 550 nm.
Získané výsledky pri vykonávaní tohto testu sú uvedené v nasledujúcej tabuľke č. 1.
Tabuľka 1
| Optická hustota (abs.) | |
| Kontrolná vzorka | 0,768 |
| TNF(1 μ/ml) | 0,133 |
| TNF + ibuprofén | 0,118 |
| TNF + indometacín | 0,152 |
| TNF + benzydamín | 0,573 |
Príklad 2
Účinok benzydamínu na tkanivovú léziu spôsobenú TNF (faktor nekrotizujúci nádory) u krýs
Tento test bol vykonaný na troch skupinách, pričom v každej bolo päť krýs (samčekovia, druh CD, hmotnosť v rozmedzí od 101 do 125 gramov). Edém bol vyvolaný aplikáciou injekcie 40 000 jednotiek (0,1 mililitra) bežne komerčne dostupného TNF roztoku (myšia rekombinantná alfa-TNF „Genzyme“) do pravej zadnej labky.
V prípade krýs v druhej skupine (skupina B) bol súčasne injekčné aplikovaný rovnako roztok hydrochloridu benzydamínu v dávke 40 miligramov/kilogram, pričom táto aplikácia bola vykonaná subkutánne, zatiaľ čo tretej skupine krýs (skupina C) bol podaný perorálne indometacín pri dávke 3 miligramy/kilogram. Pri vykonávaní tohto testu bol meraný objem labky v daných časových intervaloch (pozri uvedenie týchto časových intervalov v nasledujúcej tabuľke č. 2) pomocou prístroja Basile Plethysmometer a s použitím metódy podľa publikácie: C. A. Winter a kol., Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicíne Vol. III, 544 - 547,1962.
Výsledky získané pri vykonávaní tohto testu sú uvedené v nasledujúcej tabuľke č. 2.
Tabuľka 2
Účinok benzydamínu na tkanivovú léziu spôsobenú TNF (faktor nekrotizujúci nádory) u krýs
| Zmena objemu labky (ml) v priebehu intervalu | |||||
| Skupina | 0 | 30 minút | 1 hodina | 3 hodiny | 6 hodín |
| A | 0 | + 90 | + 70 | + 90 | + 10 |
| B | 0 | + 50 | + 30 | + 30 | -10 |
| C | 0 | + 110 | + 40 | + 90 | + 110 |
Skupina A predstavuje kontrolnú skupinu, skupina B predstavuje skupinu ošetrenú benzydamínom a skupina C predstavuje skupinu ošetrenú indometacínom. Platnosť uvedených hodnôt je p < 0,01.
Claims (5)
1. Použitie benzydamínu a fyziologicky prijateľných adičných soli s kyselinami odvodenými od tejto zlúčeniny na prípravu lieku na liečenie patologických stavov spôsobených tumor necrosis faktorom.
2. Použitie benzydamínu a fyziologicky prijateľných adičných solí s kyselinami odvodenými od tejto zlúčeniny podľa nároku 1, pričom uvedený patologický stav spôsobený tumor necrosis faktorom je vybraný zo súboru zahrnujúceho septický šok, kachexiu, všeobecné oslabenie sprevádzajúce neoplastické ochorenia, chronické vírusové ochorenia a bakteriálne infekcie a degeneratívne ochorenia.
3. Použitie benzydamínu a fyziologicky prijateľných adičných solí s kyselinami odvodenými od tejto zlúčeniny podľa nároku 2, kde uvedeným bakteriálnym ochorením je tuberkulóza.
4. Použitie benzydamínu a fyziologicky prijateľných adičných solí s kyselinami odvodenými od tejto zlúčeniny podľa nároku 2, kde uvedeným vírusovým ochorením je AIDS.
5. Použitie benzydamínu a fyziologicky prijateľných adičných solí s kyselinami odvodenými od tejto zlúčeniny podľa nároku 2, kde uvedenými degeneratívnymi ochoreniami sú roztrúsená skleróza a ulcerózna kolitída.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT93MI001673A IT1276040B1 (it) | 1993-07-27 | 1993-07-27 | Uso della benzidamina nel trattamento di stati patologici causati dal tnf |
| PCT/EP1994/002343 WO1995003799A1 (en) | 1993-07-27 | 1994-07-14 | Use of benzydamine in the treatment of pathological conditions caused by tnf |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK10596A3 SK10596A3 (en) | 1997-03-05 |
| SK281895B6 true SK281895B6 (sk) | 2001-09-11 |
Family
ID=11366694
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK105-96A SK281895B6 (sk) | 1993-07-27 | 1994-07-14 | Použitie benzydamínu na prípravu liečiva na liečenie patologických stavov spôsobených tumor necrosis factorom |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6300358B1 (sk) |
| EP (1) | EP0711163B1 (sk) |
| JP (1) | JP3587851B2 (sk) |
| CN (1) | CN1085528C (sk) |
| AT (1) | ATE207353T1 (sk) |
| AU (1) | AU692458B2 (sk) |
| BG (1) | BG62841B1 (sk) |
| CA (1) | CA2167926C (sk) |
| CZ (1) | CZ285864B6 (sk) |
| DE (1) | DE69428797T2 (sk) |
| DK (1) | DK0711163T3 (sk) |
| ES (1) | ES2163450T3 (sk) |
| HU (1) | HU226805B1 (sk) |
| IT (1) | IT1276040B1 (sk) |
| LV (1) | LV11524B (sk) |
| NO (1) | NO308195B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ269563A (sk) |
| PL (1) | PL312741A1 (sk) |
| PT (1) | PT711163E (sk) |
| RO (1) | RO117149B1 (sk) |
| RU (1) | RU2160102C2 (sk) |
| SI (1) | SI0711163T1 (sk) |
| SK (1) | SK281895B6 (sk) |
| WO (1) | WO1995003799A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA945431B (sk) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101199515B (zh) * | 2007-12-21 | 2010-12-08 | 重庆市莱美药物技术有限公司 | 盐酸苄达明洗剂及其制备方法 |
| PE20151143A1 (es) * | 2009-02-10 | 2015-08-07 | Celgene Corp | Metodos para utilizar y composiciones que comprenden moduladores pde4 para tratamiento, prevencion y control de tuberculosis |
| CN102470125B (zh) * | 2009-07-08 | 2015-08-19 | 方济各安吉利克化学联合股份有限公司 | 苄达明在制备治疗p40-依赖性疾病的药物中的用途 |
| MD4291C1 (ro) * | 2013-12-27 | 2015-02-28 | Государственный Медицинский И Фармацевтический Университет "Nicolae Testemitanu" Республики Молдова | Preparat medicamentos pentru tratamentul otitelor |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1054833A (sk) * | 1963-08-09 | |||
| US4980160A (en) * | 1986-10-16 | 1990-12-25 | Biogen, Inc. | Combinations of tumor necrosis factors and anti-inflammatory agents and methods for treating malignant and non-malignant diseases |
| US5563143A (en) * | 1994-09-21 | 1996-10-08 | Pfizer Inc. | Catechol diether compounds as inhibitors of TNF release |
-
1993
- 1993-07-27 IT IT93MI001673A patent/IT1276040B1/it active IP Right Grant
-
1994
- 1994-07-14 SK SK105-96A patent/SK281895B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-07-14 RU RU96105062/14A patent/RU2160102C2/ru active
- 1994-07-14 HU HU9600182A patent/HU226805B1/hu unknown
- 1994-07-14 AT AT94923739T patent/ATE207353T1/de active
- 1994-07-14 WO PCT/EP1994/002343 patent/WO1995003799A1/en active IP Right Grant
- 1994-07-14 US US08/586,804 patent/US6300358B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-14 RO RO96-00144A patent/RO117149B1/ro unknown
- 1994-07-14 DE DE69428797T patent/DE69428797T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-14 SI SI9430373T patent/SI0711163T1/xx unknown
- 1994-07-14 PT PT94923739T patent/PT711163E/pt unknown
- 1994-07-14 JP JP50552795A patent/JP3587851B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-14 CZ CZ96255A patent/CZ285864B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-07-14 AU AU73861/94A patent/AU692458B2/en not_active Expired
- 1994-07-14 DK DK94923739T patent/DK0711163T3/da active
- 1994-07-14 ES ES94923739T patent/ES2163450T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-14 EP EP94923739A patent/EP0711163B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-14 NZ NZ269563A patent/NZ269563A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-07-14 PL PL94312741A patent/PL312741A1/xx unknown
- 1994-07-14 CA CA002167926A patent/CA2167926C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-22 ZA ZA945431A patent/ZA945431B/xx unknown
-
1996
- 1996-01-26 NO NO960347A patent/NO308195B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-02-15 LV LVP-96-46A patent/LV11524B/en unknown
- 1996-02-26 BG BG100385A patent/BG62841B1/bg unknown
- 1996-07-14 CN CN94193377A patent/CN1085528C/zh not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5095037A (en) | Combined anti-inflammatory agent | |
| RU95107881A (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения аллергических заболеваний, способ антигистаминного лечения, применение композиции для получения лекарственного препарата | |
| SK12993A3 (en) | Pharmaceutical composition of florfenicol | |
| US5801199A (en) | Pharmaceutical composition for treating acute rhinitis | |
| KR100322042B1 (ko) | 비쇼그렌증후군성구강건조증치료제 | |
| WO2002022128A1 (en) | A method of local anesthesia and analgesia | |
| JPH03181422A (ja) | 炎症の治療方法及び炎症の治療用合成薬 | |
| SK7502002A3 (en) | Pharmaceutical combinations | |
| JP2934023B2 (ja) | コルチコステロイド治療組成物 | |
| US6534534B1 (en) | Pharmaceutical composition active in reducing production of MCP-1 protein | |
| JP2706371B2 (ja) | 癌治療用補助剤及びそれを用いたキット | |
| SK281895B6 (sk) | Použitie benzydamínu na prípravu liečiva na liečenie patologických stavov spôsobených tumor necrosis factorom | |
| CZ285633B6 (cs) | Použití indolových derivátů pro výrobu léčiv a farmaceutický prostředek | |
| FI105075B (fi) | Kombinaatioinjektiovalmisteen käyttö | |
| JP2788340B2 (ja) | 炎症治療剤 | |
| US20060287353A1 (en) | Method for preventing or treating ischemia-or hemorrhage-induced brain damage using a macrolide compound | |
| CA1209044A (en) | Treatment of gastric inflammatory disease with cytoprotective prostaglandins and histamin-2 receptor blocking anti-secretory agents | |
| SK2802002A3 (en) | The use of dexrazoxane, an article comprising dexrazoxane, method for treating psoriasis and method for producing a drug |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20140714 |