RO117149B1 - Metoda de tratament a unei stari patologice cauzate de factorul de necroza tumorala - Google Patents
Metoda de tratament a unei stari patologice cauzate de factorul de necroza tumorala Download PDFInfo
- Publication number
- RO117149B1 RO117149B1 RO96-00144A RO9600144A RO117149B1 RO 117149 B1 RO117149 B1 RO 117149B1 RO 9600144 A RO9600144 A RO 9600144A RO 117149 B1 RO117149 B1 RO 117149B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- necrosis factor
- benzidamine
- tumor necrosis
- pathological condition
- condition caused
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Separation Of Suspended Particles By Flocculating Agents (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Inventia prezenta se refera la metoda de tratament a unei stari patologice cauzate de factorul de necroza tumorala. Metoda de tratament consta in aceea ca se administreaza benzidamina, sub forma de benzidamina baza, la un nivel al dozajului de la 0,1 la 10 mg/kg corp pe zi, de la 1 pana la 3 administrari zilnice, pentru o perioada de timp de 5 pana la 30 zile, pe cale sistemica sau locala, unui pacient, a carui stare patologica cauzata de factorul de necroza tumorala este aleasa din grupul care cuprinde socul septic, casexia, starile de rau general, care insotesc bolile neoplazice, infectiilecronice, virale si bacteriene, bolile degenerative.
Description
Invenția prezentă se referă la metodă de tratament a unei stări patologice cauzate de factorul de necroză tumorală, utilizată în medicină.
Benzidamină (Indexul Merck, ed.a 9-a, 1976, p.147, nr.1136) a fost descrisă pentru prima oară în brevetul US 3318905, care se referă la un grup de substanțe având activitate analgezică, antiinflamatorie și muscular relaxantă.
Benzidamină a fost folosită în practică pe scară largă în tratamentul uman ca sare clorhidrat. Pe cale internă este folosită în principal, ca antipiretric și analgezic. Actual este însă folosită în principal, pentru acele boli care cuprind o inflamație locală cum ar fi, de exemplu: mialgia, tendinite, vulvovaginite, gingivite, stomatite, afecțiuni ale cavității bucale și altele.
Mai mult, salicilatul de benzidamină a fost folosit și în afecțiuni reumatice.
Factorul de necroză tumorală este o polipeptidă non-glicozidică care are masa moleculară relativă (Mr) de 17OOO (17,5 kDa) și secvența de aminoacizi cunoscută, și se presupune că forma activă este trimer (Old L. J.”Science”, 1985, 230 630-632; Beutler B. Și col. “Nature”, 1989, 338. 225-228; Corti A. și col. “Biochem J., 1992, 284. 905-910).
Factorul de necroză tumorală, de asemenea, cunoscut ca, a/fe-FNT sau cachectin aparține familiei cytokinelor și prin aceasta participă la stimularea răspunsului imunitar de apărare al organismului la atacuri externe (Epstein F.H. “The New England J.of Med.”, 1987, 316. 379-385; Urdal D.L.Annual Reports in Med.Chem.”, 1991, 26. 221-227).
Pe de altă parte o acțiune excesivă a factorului de necroză tumorală poate deveni prin ea însăși o cauză patogenică actuală datorită toxicității considerabile a factorului de necroză tumorală (Waage a. și col. “Immunological Reviews”, 1992, nr.127, 221-2301).
Este deci cunoscut că, factorul de necroză tumorală joacă un rol foarte important în câteva stări patologice foarte grave de natură cronică sau acută cum ar fi, de exemplu, șocul septic sau cașexia (Epstein F.H., ant.cit.; Waage A. Și col.ant.cit.) și scleroza multiplă (Djikstra D.C.și col., “Trends.in Pharm.Sc.”, 14, 124129, 1993).
Prin urmare, în timp ce pentru mulți ani cercetările asupra factorului de necroză tumorală au avut ca scop studierea proprietățior, structurii și prepararea, în anii recenți s-a simțit nevoia descoperirii unor agenți capabili să intervină la producerea și acțiunea factorului de necroză tumorală, să fie folosiți ca mijloace terapeutice în patologia în care agenții toxici, bacterieni, virali sau endogeni prin stimularea macrofagelor duc la producerea unor concentrații toxice de factor de necroză tumorală.
Astfel, au fost identificați compuși capabili de a interfera cu factorul de necroză tumorală prin mecanisme diferite.
Mai ales, s-a descris în literatură că anumiți compuși sunt capabili de a proteja anumite tipuri de celule deosebit de sensibile, de la acțiunea factorului de necroză tumorală.
Suraminul descris, în EP-A-0 4868096, thalidomida (Sampaio E.O.’J.Exp.Med.”, 173. 699-703, 1991) și anumiți derivați de glutarimidă cum ar fi, cicloheximida (“Transplant Proc. “23. 254-5, 1991) se interferează în producția de factor de necroză tumorală, chiar dacă în moduri diferite și cu specificitate diferită.
RO 117149 Bl în contrast, vinigrolul descris, în PCTWO-91/07953; Weber E.J.Org.Chem.”
52, 5292-5293. 1987 se interferează cu acțiunea factorului de necroză tumorală, fără a-i altera sinteza.
înainte de a fi fost identificată o acțiune antagonistă în legătură cu factorul de 50 necroză tumorală, nu exista nici o legătură între acești compuși nici măcar în ceea ce privește structurile sau acțiunea lor clinică.
De fapt, suraminul, adică 8,8'-{carbonil-b/s-(imino-3,1-fenilencarbonilimino(4metil-3,1-fenilen)carbonilimino))-b/s-1,3,5-acid naftalintrisulfonic a fost cunoscut.ca tripanocid. Ciclohexilimida, adică 4-(2-(3,5-dimetil-2-oxo-ciclohexil)-2-hidroxietil)-2,6- 55 piperidindiona a fost cunoscut, ca fungicid. Vinigrolul, adică 4,8a(1H)-diol, 4,4a, 5,6,7hexahidro-3-(hidroximetil)-8,9-dimetiH2-{1-metiletil)-(1R-1a//a, Abeta, Aalfabeta, 5alfa, 8beta, Salfa beta, 9S*. 12S*))-1,5-butanonaftalina a fost cunoscut ca un agent hipotensiv și antihipertensiv.
în sfârșit, experimentele realizate de solicitant au arătat că agenți antiinflama- 60 tori convenționali cum ar fi, ibuprofenul și indometacinul nu antagonizează cu factorul de necroză tumorală (vezi, exemplul 1).
Surprinzător, acum s-a descoperit că benzidamina și sărurile ei cu acizii acceptabili fiziologic protejează in vitro culturile de celule sensibile, de la acțiunea toxică a factorului de necroză tumorală și, in vivo antagonizează cu acțiunea de 65 formare a edemelor în laba de șobolan.
Experiențele făcute până acum arată că acțiunea benzidaminei și a sărurilor ei cu acizii acceptabili fiziologic asupra factorului de necroză tumorală are loc la dozări mai mari, decât cele administrate pentru a obține un efect anti-inflamator.
Metoda de tratament a unei stări patologice cauzate de factorul de necroză 70 tumorală, conform invenției, constă în aceea că se administrează benzidamina, sub formă de benzidamina bază, la un nivel al dozajului, de la 0,1 la 10 mg/kg corp pe zi, de la 1 până la 3 administrări zilnice, pentru o perioadă de, timp, de 5 până la 30 zile, pe cale sistemică sau locală, unui pacient a cărui stare patologică cauzată de factorul de necroză tumorală este aleasă din grupul care cuprinde, șocul septic, cașexia, stă- 75 rile de rău general care însoțesc bolile neoplazice, infecțiile cronice virale și bacteriene, bolile degenerative.
Avantajul invenției constă în aceea că, prin aplicarea dozei, la intervale și perioade necesare, are loc ameliorarea și tratarea bolii.
Benzidamina și sărurile ei cu acizii acceptabili fiziologic se pot folosi pentru 80 prepararea unui medicament pentru tratamentul stărilor patologice cauzate de factorul de necroză tumorală.
Exemple caracteristice de stări patologice cauzate de factorul de necroză tumorală sunt: șocul septic, cașexia, adică stopările de rău general, care însoțesc bolile neoplazice (Balkwill F. și col. “The Lancet”, ii Sec., 1229-12232, 1987), infecțiile cro- 85 nice virale sau bacteriene ca tuberculoza sau SIDA (Barnes P.F. și col. 'The Journal of Immunology”, 145. 149-154, 1990) sau bolile degenerative cu scleroza multiplă (Dijkstra și col., ant.cit.) sau ulcerocolitele.
Obiectivul invenției prezente este să pună la dispoziție o metodă terapeutică de tratament cuprinzând administrarea unei anumite cantități de benzidamină sau săruri 90 ale ei cu acizii acceptabili fiziologic la un pacient suferind de stare patologică cauzată de factorul de necroză tumorală.
RO 117149 Bl
Pentru aplicații practice, compușii invenției prezente pot fi administrați ca stare, dar ei sunt administrați, de preferință, sub forma preparatelor farmaceutice pentru uz intern.
Preparatele farmaceutice pot fi administrate pe cale internă sau externă.
Când sunt folosite pe cale internă, pot fi solide, cum ar fi, tablete, drajee capsule, pulberi și forme cu resorbție prelungită sau lichide cum ar fi, soluții sterile pentru injecții intramusculare sau intravenoase, suspensii sau emulsii.
Preparatele farmaceutice pentru uz extern pot fi preparate vaginale, cum ar fi, soluții de spălare, creme și spume, preparate pentru tratarea cavității bucale cum ar fi, soluții de spălare a gurii și sprayuri, la fel ca și preparate pentru nas și urechi, cum ar fi, unsori, paste, creme, spume, geluri, soluții și pudre.
Adăugați la excipientele convenționale, preparatele invenției prezente pot cuprinde și alți aditivi farmaceutici potriviți cum ar fi, conservanți, stabilizatori, emulgatori, săruri pentru reglarea presiunii osmotice, agenți de tamponare, coloranți și aromatizanți.
Atunci când sunt cerute de terapia specifică, aceste preparate pot cuprinde, de asemenea, și alte ingrediente active compatibile, a căror administrare simultană este de ajutor.
Pentru uzul terapeutic practic cantitatea efectivă de benzidamină sau săruri ale ei cu acizii acceptabili fiziologic, poate varia între limite largi, în funcție de factori cunoscuți cum ar fi, tratamentul specific cerut, preparatele farmaceutice selectate și calea de administrare. Oricum, cantitatea efectivă optimă poate fi stabilită de medicul în cauză, prin simple proceduri de rutină.
în general, dozajul zilnic va fi de preferat cuprins în intervalul, de la 0,1 la 10 mg/kg sau, chiar mai bine, de la 3 la 10 mg/kg de benzidamină bază. Desigur, în cazul unei sări a benzidaminei cu un acid, se va administra o cantitate echivalentă cu cantitățile menționate mai sus pentru benzidamină bază.
Preparatele farmaceutice prezentate pot fi făcute după tehnicile convenționale ale chimiei farmaceutice implicând, amestecarea, granularea, comprimarea, când este necesară, sau amestecarea și dizolvarea ingredientelor în mod potrivit, pentru a obține rezultatul dorit.
Se dau mai jos,două exemplele, de realizare a invenției:
Exemplul 1. Efectul benzidaminei, ibuprofenului și indometacinului asupra toxicității factorului de necroză tumorală in vitro
Culturile celulare L 929 au fost incubate cu factorul de necroză tumorală [alfafactorul de necroză tumorală murine recombinant “Genzyme”) cu sau fără adăugare de, benzidamină clorhidrat, ibuprofen și indometacin la o doză, de 31 ^g/ml după D.R.Branch și col.(“J.of Immunological Methods 143. 251-261, 1991).
Densitatea optică a soluțiilor permite determinarea directă a numărului de celule care au supraviețuit și se măsoară, folosind un aparat Titertek MKII echipat cu un filtru de 550 nm.
Rezultatele sunt arătate în tabelul 1:
RO 117149 Bl
Tabelul 1 135
| Densitatea optică (abs) | |
| Control | 0,768 |
| FNT (1 Mg/ml) | 0,133 |
| FNT + ibuprofen | 0,118 |
| FNT + indometacin | 0,152 |
| FNT + benzidamină | 0,573 |
Exemplul 2. Efectul benzidaminei asupra leziunilor țesăturilor cauzate de factorul de necroză tumorală la șobolan
Acest test s-a făcut pe trei grupe a câte 5 șobolani (masculi, rasa CD, greutatea 101 -125 g). Edemul a fost indus prin injectarea a 40000 unități (0,1 ml) de soluție comercială factorul de necroză tumorală (a/fe-factorul de necroză tumorală murine recombinant “Genzyme”) în dosul labei drepte.
La șobolanii grupei a doua (grupa B) s-a injectat simultan o soluție de benzidamină clorhidrat, în doză de 40 mg/kg, subcutanat, în timp ce la șobolanii grupei a treia (grupa C) s-a administrat pe cale orală indometacin în doza, de 3 mg/kg. Volumul labei a fost măsurat la intervale de timp date în tabel cu un pletismometru BASILE în conformitate cu C.A. Winter și col.din “Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine vol.lll, 544-547, 1962.
Rezultatele sunt prezentate, în tabelul 2:
Tabelul 2
145
150
155
Efectul benzidaminei asupra leziunilor țesuturilor cauzate de factorul de necroză tumorală la șobolani
| Grupa | Variația volumului labei (ml), în timp | ||||
| 0 | 30 min | 1h | 3h | 6h | |
| A | 0 | + 90 | + 70 | + 90 | + 10 |
| B | 0 | + 50 | + 30 | + 30 | -10 |
| C | 0 | +110 | + 40 | + 90 | + 110 |
160
Grupa A este grupa de control, grupa B este cea tratată cu benzidamină și 165 grupa C este cea tratată cu indometacin. Semnificația datelor este p<0,01
Claims (5)
1. Metodă de tratament a unei stări patologice cauzate de factorul de necroză 170 tumorală,caracterizată prin aceea că se administrează benzidamină, sub formă de benzidamină bază, la un nivel al dozajului, de la 0,1 la 10 mg/kg corp pe zi, de la 1 până la 3 administrări zilnice, pentru o perioadă de, timp, de 5 până la 30 zile, pe cale sistemică sau locală, unui pacient a cărui stare patologică cauzată de factorul de necroză tumorală este aleasă din grupul care cuprinde, șocul septic, cașexia, stările 175 de rău general care însoțesc bolile neoplazice, infecțiile cronice virale și bacteriene, bolile degenerative.
RO 117149 Bl
180
185
2. Metodă, conform revendicării 1, caracterizata prin aceea că infecția bacteriană este tuberculoza.
3. Metodă, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că infecția virală este SIDA.
4. Metodă, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că bolile degenerative sunt scleroza multiplă sau/și ulcerocolita.
5. Metodă, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că cantitatea eficientă de benzidamină, ca benzidamină bază este, de la 3 la 10 mg/kg corp pe zi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT93MI001673A IT1276040B1 (it) | 1993-07-27 | 1993-07-27 | Uso della benzidamina nel trattamento di stati patologici causati dal tnf |
| PCT/EP1994/002343 WO1995003799A1 (en) | 1993-07-27 | 1994-07-14 | Use of benzydamine in the treatment of pathological conditions caused by tnf |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO117149B1 true RO117149B1 (ro) | 2001-11-30 |
Family
ID=11366694
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO96-00144A RO117149B1 (ro) | 1993-07-27 | 1994-07-14 | Metoda de tratament a unei stari patologice cauzate de factorul de necroza tumorala |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6300358B1 (ro) |
| EP (1) | EP0711163B1 (ro) |
| JP (1) | JP3587851B2 (ro) |
| CN (1) | CN1085528C (ro) |
| AT (1) | ATE207353T1 (ro) |
| AU (1) | AU692458B2 (ro) |
| BG (1) | BG62841B1 (ro) |
| CA (1) | CA2167926C (ro) |
| CZ (1) | CZ285864B6 (ro) |
| DE (1) | DE69428797T2 (ro) |
| DK (1) | DK0711163T3 (ro) |
| ES (1) | ES2163450T3 (ro) |
| HU (1) | HU226805B1 (ro) |
| IT (1) | IT1276040B1 (ro) |
| LV (1) | LV11524B (ro) |
| NO (1) | NO308195B1 (ro) |
| NZ (1) | NZ269563A (ro) |
| PL (1) | PL312741A1 (ro) |
| PT (1) | PT711163E (ro) |
| RO (1) | RO117149B1 (ro) |
| RU (1) | RU2160102C2 (ro) |
| SI (1) | SI0711163T1 (ro) |
| SK (1) | SK281895B6 (ro) |
| WO (1) | WO1995003799A1 (ro) |
| ZA (1) | ZA945431B (ro) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101199515B (zh) * | 2007-12-21 | 2010-12-08 | 重庆市莱美药物技术有限公司 | 盐酸苄达明洗剂及其制备方法 |
| MY160002A (en) * | 2009-02-10 | 2017-02-15 | Celgene Corp | Methods of using and compositions comprising pde4 modulators for treatment, prevention and management of tuberculosis |
| SG10201403088XA (en) * | 2009-07-08 | 2014-10-30 | Acraf | USE OF BENZYDAMINE IN THE TREATMENT OF p40-DEPENDENT DISEASES |
| MD4291C1 (ro) * | 2013-12-27 | 2015-02-28 | Государственный Медицинский И Фармацевтический Университет "Nicolae Testemitanu" Республики Молдова | Preparat medicamentos pentru tratamentul otitelor |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1054833A (ro) * | 1963-08-09 | |||
| US4980160A (en) * | 1986-10-16 | 1990-12-25 | Biogen, Inc. | Combinations of tumor necrosis factors and anti-inflammatory agents and methods for treating malignant and non-malignant diseases |
| US5563143A (en) * | 1994-09-21 | 1996-10-08 | Pfizer Inc. | Catechol diether compounds as inhibitors of TNF release |
-
1993
- 1993-07-27 IT IT93MI001673A patent/IT1276040B1/it active IP Right Grant
-
1994
- 1994-07-14 AU AU73861/94A patent/AU692458B2/en not_active Expired
- 1994-07-14 US US08/586,804 patent/US6300358B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-14 NZ NZ269563A patent/NZ269563A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-07-14 RO RO96-00144A patent/RO117149B1/ro unknown
- 1994-07-14 AT AT94923739T patent/ATE207353T1/de active
- 1994-07-14 WO PCT/EP1994/002343 patent/WO1995003799A1/en active IP Right Grant
- 1994-07-14 HU HU9600182A patent/HU226805B1/hu unknown
- 1994-07-14 PT PT94923739T patent/PT711163E/pt unknown
- 1994-07-14 RU RU96105062/14A patent/RU2160102C2/ru active
- 1994-07-14 JP JP50552795A patent/JP3587851B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-14 SK SK105-96A patent/SK281895B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-07-14 CA CA002167926A patent/CA2167926C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-14 DK DK94923739T patent/DK0711163T3/da active
- 1994-07-14 PL PL94312741A patent/PL312741A1/xx unknown
- 1994-07-14 DE DE69428797T patent/DE69428797T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-14 SI SI9430373T patent/SI0711163T1/xx unknown
- 1994-07-14 EP EP94923739A patent/EP0711163B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-14 CZ CZ96255A patent/CZ285864B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-07-14 ES ES94923739T patent/ES2163450T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-22 ZA ZA945431A patent/ZA945431B/xx unknown
-
1996
- 1996-01-26 NO NO960347A patent/NO308195B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-02-15 LV LVP-96-46A patent/LV11524B/en unknown
- 1996-02-26 BG BG100385A patent/BG62841B1/bg unknown
- 1996-07-14 CN CN94193377A patent/CN1085528C/zh not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Restrepo et al. | Itraconazole therapy in lymphangitic and cutaneous sporotrichosis | |
| US8008351B2 (en) | Methods for prophylaxis or treatment of conditions associated with cortical spreading depression | |
| JP2763400B2 (ja) | 緑内障の治療処置におけるアセチルｄ―カルニチンの用途 | |
| EA200000468A1 (ru) | Терапевтическая композиция для введения толтеродина с контролируемым высвобождением | |
| US5958978A (en) | Specific cyclooxygenase 2 inhibitor and anti-inflammatory agent | |
| CA2533332A1 (en) | Therapeutic compounds | |
| RU95107881A (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения аллергических заболеваний, способ антигистаминного лечения, применение композиции для получения лекарственного препарата | |
| US20030195198A1 (en) | Methods and compositions for treating primary and secondary tumors of the central nervous system (CNS) | |
| RU95108332A (ru) | Производные индола и их таутомерные формы, смеси их изомеров и фармацевтическая композиция с антиопухолевой или ингибирующей протеин-тирозин-киназы активностью и способ торможения зависящего от протеин-тирозин-киназы заболевания или борьбы с аберрантным ростом клеток млекопитающего или человека | |
| JP2005530786A (ja) | 心損傷の処置のためのピロロキノリンキノンおよびその使用方法 | |
| RO117149B1 (ro) | Metoda de tratament a unei stari patologice cauzate de factorul de necroza tumorala | |
| WO1991002529A2 (en) | Product and method for killing abnormal vertebrate cells | |
| US8088799B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising a sodium hydrogen exchange inhibitor and an angiotensin converting enzyme inhibitor | |
| JPH10511978A (ja) | アルツハイマー病の治療用薬剤 | |
| ZA200106439B (en) | Use of polycyclic thiazole systems for producing medicaments for preventing or treating obesity. | |
| KR20040101499A (ko) | 암페낙 또는 네파페낙을 이용한 혈관 내피 성장 인자 매개혈관 장애 치료 방법 | |
| IT1276462B1 (it) | Diamidi aromatiche acide ad attivita' antigastrinica, procedimento per la loro preparazione e loro uso farmaceutico | |
| EP1541150A1 (en) | Use of methylol transfer agents for treatment of mesothelioma | |
| KR100508623B1 (ko) | 마크롤라이드 화합물의 신규한 용도 | |
| JPH0296564A (ja) | 薬剤組成物及び（ｓ，ｓ）‐ｎ‐（３‐（４‐メトキシベンゾイルチオ）‐２‐メチル‐プロピオニル）‐プロリン | |
| RU92002743A (ru) | Препарат для лечения ожогов в офтальмологии | |
| EP0375319A3 (en) | Angiotensin converting enzyme inhibitors in the treatment of glaucoma |