ES2204879T5 - Neuroprotector para el ojo de mamiferos mediante administracion de bloqueadores del canal de potasio. - Google Patents

Abstract

Uso de uno o más compuestos que tienen actividad bloqueante del canal de potasio en la fabricación de un medicamento para proporcionar el efecto neuroprotector al ojo de un mamífero.

Description

Neuroprotector para el ojo de mamíferos mediante administración de bloqueadores del canal de potasio.

Fundamentos del invento Campo del invento

El presente invento está dirigido a la fabricación de composiciones farmacéuticas, y ante todo, a composiciones oftálmicas aplicadas tópicamente que comprenden como ingrediente activo uno o más compuestos que tienen la capacidad de bloquear los canales de potasio en el epitelio ciliar, por ejemplo, inhibir el transporte de iones potasio y secreción fluida en el epitelio. Estas composiciones farmacéuticas son útiles para proporcionar neuroprotección al ojo.

Breve descripción de la técnica

El glaucoma es una neuropatía óptica asociada con presiones intraoculares elevadas que son demasiado altas para la función normal del ojo, y da por resultado la pérdida irreversible de la función visual. Se estima en la ciencia médica que el glaucoma afecta aproximadamente al 2 por ciento de la población con edad por encima de cuarenta años, y es, por lo tanto, un serio problema de salud. La hipertensión ocular, es decir, la dolencia de presión intraocular elevada, que no ha causado todavía un daño irreversible, se cree que representa la fase más temprana del glaucoma. Se han ideado y descubierto muchos agentes terapéuticos en la técnica anterior para el tratamiento o mejora del glaucoma y de la dolencia de presión intraocular elevada que precede al glaucoma.

El glaucoma primario de ángulo abierto (POAG), se asocia con un aumento en la presión intraocular (IOP). Este aumento en la IOP se cree que contribuye a la pérdida de la función del nervio óptico, que provoca por último la ceguera. La reducción de la IOP es, por lo tanto, un componente crucial en el tratamiento del POAG.

En principio, la IOP puede reducirse inhibiendo el flujo de entrada del humor acuoso o a la inversa, estimulando el flujo de salida acuoso. El flujo de entrada del humor acuoso está mediado por transporte de iones a través del epitelio ciliar. La secreción anterior de humor acuoso producida por el epitelio ciliar se drena después del ojo (flujo de salida acuoso) por medio del mecanismo de malla trabecular en el canal de Schlemm.

Debido a que el transporte de iones media la secreción de humor acuoso, bloqueando o modulando los canales o vehículos de iones pertinentes, inhibirán o reducirán, por consiguiente, la formación acuosa y así disminuirá la IOP. Por otro lado, ya que el mecanismo de malla trabecular (TM) es un obstáculo principal (camino de resistencia) al flujo de salida acuosa, reducir su resistencia al paso de fluido aumentaría el flujo de salida y disminuiría la IOP. Así, reduciendo el volumen o tamaño de las células de TM, sería posible aumentar el flujo de salida disminuyendo la resistencia al paso del fluido ocular. El volumen/tamaño celular se determina mediante un balance entre los mecanismos de absorción y eflujo de iones. Por lo tanto, resulta que puede obtenerse una reducción del volumen celular de TM, o bien estimulando los mecanismos de eflujo de iones o inhibiendo los mecanismos de absorción de iones en este tipo de
células.

Los fármacos usados corrientemente en el tratamiento del glaucoma incluyen mióticos (por ejemplo, pilocarpina, carbacol, e inhibidores de acetilcolinesterasa), simpatomiméticos (por ejemplo, epinefrina y dipivalilepinefrina), beta-bloqueantes (por ejemplo, betaxolol, levobunolol y timolol), agonistas de alfa-2 (por ejemplo, para-aminoclonidina) e inhibidores de anhidrasa carbónica (por ejemplo, acetazolamida, metazolamida y etoxizolamida). Se cree que los mióticos y simpatomiméticos disminuyen la presión intraocular al aumentar el flujo de salida del humor acuoso, mientras que se cree que los beta-bloqueantes, los agonistas de alfa-2 y los inhibidores de anhidrasa carbónica disminuyen la presión intraocular al disminuir la formación de humor acuoso. Todos los cinco tipos de medicamentos tienen efectos secundarios potenciales. Los mióticos, tales como pilocarpina, pueden causar enturbiamiento de la visión y otros efectos secundarios visuales que pueden, o bien disminuir la colaboración del paciente, o requerir la terminación de la terapia de medicamentos mióticos. Los inhibidores de anhidrasa carbónica pueden causar también serios efectos secundarios que afectan a la colaboración del paciente y/o necesitan la retirada de la terapia del medicamento. Al menos un beta-bloqueante, timolol, se ha asociado cada vez más con serios efectos secundarios pulmonares atribuibles a su efecto en los receptores beta-2 del tejido pulmonar.

Como resultado, se están desarrollando fármacos adicionales antiglaucoma, por ejemplo, derivados de prostaglandina, antagonistas muscarínicos, etc.

A la luz de las anteriores circunstancias, está claro que existe una necesidad de nuevas composiciones antiglaucoma más potentes que eviten o reduzcan los efectos secundarios citados anteriormente y aumenten la colaboración del paciente, ya que los anteriores compuestos y agentes antiglaucoma e hipotensivos oculares y otros de la técnica anterior no proporcionan un tratamiento o cura para el glaucoma e hipertensión ocular que sea satisfactoria en cuanto a todo. Por lo tanto, las técnicas y ciencias farmacológicas y relacionadas, continúan buscando adicionales y mejores agentes antiglaucoma e hipotensivos oculares.

Se ha visto que los bloqueantes del canal de cloruro tales como 5-nitro-2-(3-fenilpropilamino)-benzoato (NPPB), inhiben el transporte de C1 y la secreción/absorción de fluido en el intestino de rata. (Véase por ejemplo, Acta Physiol Scand: núm. 149, 1993; pp. 365-376, Fryklund et al., "The effects of potassium transport inhibitors on intestinal fluid and ion transport in vivo and in vitro").

El uso de bloqueantes del canal de cloruro para reducir la presión intraocular en el ojo de un mamífero se describe y reivindica en la Solicitud de Patente de EE.UU. núm. de serie 346.660, que se presentó el 30 de Noviembre 1994, a los nombres de Adorante et al.

Además, la Patente PCT WO 89/10757 describe el uso de abridores del canal de potasio para tratar el glaucoma.

Compendio del invento

Sorprendentemente, se ha descubierto de acuerdo con el presente invento que los bloqueantes del canal de potasio son eficaces como agentes neuroprotectores cuando dichos agentes se aplican al ojo de mamífero en una composición farmacéutica, preferiblemente en una composición oftálmica tópica.

Las composiciones oftálmicas del invento contienen el ingrediente activo en un intervalo de concentración de aproximadamente 0,0001 a 0,1 por ciento en peso por volumen. La composición en si misma incluye, además del ingrediente activo, excipientes tales que son bien conocidos per se en la técnica para preparar composiciones oftálmicas, particularmente disoluciones oftálmicas. De acuerdo con el invento, las composiciones oftálmicas, preferiblemente las disoluciones oftálmicas, se aplican tópicamente al ojo de mamífero aproximadamente 1 o 2 veces diarias.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 es un gráfico que muestra el efecto de la presencia del fármaco quinina en la disminución de volumen regulatorio (RVD; una lectura para el eflujo de ión neto y H_{2}O), en células epiteliales ciliares no pigmentadas (NPE) bovinas. La inhibición del RVD por quinina es coherente con la noción de que los canales K con puente de Ca^{2+} son importantes en el movimiento del soluto y el agua (secreción) en el epitelio ciliar.

La figura 2 es un gráfico que muestra el efecto de la administración intracameral del medicamento quinina en la presión intraocular (IOP) en el ojo de conejo.

Descripción detallada del invento

Los compuestos que se usan de acuerdo con el uso del presente invento, son bloqueantes del canal de potasio. A este respecto, el término bloqueante del canal de potasio se define como los compuestos o agentes que inhiben el flujo de potasio neto (corriente) a través del camino específico de potasio (canal, proteína integral de membrana) dentro de las membranas biológicas. Se proporcionan ejemplos específicos y preferidos de bloqueantes de canal de potasio que se usan de acuerdo con el presente invento.

Pueden usarse también sales farmacéuticamente aceptables de los bloqueantes del canal de potasio de acuerdo con el presente invento. Unas sales farmacéuticamente aceptables puede ser cualquier sal que retenga la actividad del compuesto padre y no imparta ningún efecto dañino o adverso en el sujeto al que se administra y en el contexto en que se administra.

Dicha sal puede derivarse de cualquier ácido o base orgánico o inorgánico. La sal puede ser un ión mono o polivalente. De particular interés donde se afecta la función ácida, son los iones inorgánicos tales como iones alcalinos, por ejemplo, sodio, potasio, etc. Las sales de aminas orgánicas pueden hacerse con aminas, particular- mente sales de amonio tales como mono-, di- y trialquilaminas, por ejemplo, alquilaminas en donde cada grupo alquilo puede comprender hasta seis átomos de carbono, o etanolaminas. Las sales también pueden formarse con cafeína, trometamina y moléculas similares. Sólo es importante que el catión de cualquier sal de un bloqueante del canal de potasio usado en las composiciones o métodos de este invento, sea capaz de bloquear los canales de potasio en el epitelio ciliar.

Puede emplearse cualquier vehículo oftálmicamente aceptable, por ejemplo, uno convencional. Un vehículo es oftálmicamente aceptable si no tiene sustancialmente un efecto perjudicial permanente o a largo plazo en el ojo al que se administra. Ejemplos de vehículos oftálmicamente aceptables incluyen agua (agua destilada o desionizada), medio salino u otro medio acuoso. De acuerdo con el invento, los compuestos activos son preferiblemente solubles en el vehículo que se emplea para su administración, así que los compuestos activos se administran al ojo en la forma de una disolución. Alternativamente, puede emplearse también una suspensión del compuesto o compuestos activos (o sales de los mismos) en un vehículo adecuado.

De acuerdo con el invento, los compuestos activos (o mezclas o sales de los mismos) van a administrarse en un vehículo oftálmicamente aceptable en concentración suficiente como para comunicar una cantidad eficaz del compuesto o compuestos activos al ojo. Preferiblemente, las disoluciones terapéuticas oftálmicas contienen uno o mas de los compuestos activos en un intervalo de concentración de aproximadamente 0,0001% a aproximadamente 1% (peso en volumen) y más preferiblemente, aproximadamente 0,0005% a aproximadamente 0,1% (peso en volumen).

Puede emplearse cualquier método de administrar fármacos directamente al ojo del mamífero para administrar, de acuerdo con el presente invento, el compuesto o compuestos activos al ojo a tratar. Por el término "administrar directamente" se entiende excluir aquellos modos generales sistémicos de administración de fármacos, por ejemplo, inyección directamente en los vasos sanguíneos del paciente, administración oral y similares, que dan por resultado que el compuesto o compuestos activos estén disponibles sistémicamente. El efecto primario en el mamífero, resultante de la administración directa del compuesto o compuestos activos al ojo del mamífero, es preferiblemente una reducción en la presión intraocular. Más preferiblemente, el compuesto o compuestos útiles activos se aplican tópicamente al ojo o se inyectan directamente en el ojo. Se obtienen resultados particularmente útiles cuando el compuesto o compuestos se aplican tópicamente al ojo en una disolución oftálmica, es decir, como gotas oculares.

Se prefieren los preparados oftálmicos tópicos, por ejemplo gotas oculares, geles o cremas, por la facilidad de aplicación, la facilidad del reparto de dosis y menores efectos secundarios sistémicos, tales como hipotensión cardiovascular. Una formulación oftálmica tópica ejemplar se muestra debajo en la Tabla I. la abreviatura q.s. significa una cantidad suficiente para efectuar el resultado o dar volumen.

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TABLA 1

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Pueden usarse diversos conservantes en el preparado oftálmico descrito en la Tabla I anterior. Conservantes preferidos incluyen, pero no están limitados a, benzalconio potásico, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico y nitrato fenilmercúrico. Igualmente, pueden usarse diversos vehículos preferidos en dicho preparado oftálmico. Estos vehículos incluyen, pero no están limitados a, poli(alcohol de vinilo), povidona, hidroxipropilmetilcelulosa, poloxámeros, carboximetilcelulosa e hidroxietilcelulosa.

Los ajustadores de tonicidad pueden añadirse según se necesite o sea conveniente. Incluyen, pero no están limitados a, sales, particularmente sodio potasio, potasio potasio, etc., manitol y glicerina, o cualquier otro ajustador de tonicidad oftálmicamente aceptable.

Pueden usarse diversos tampones y medios para ajustar el pH siempre que el preparado resultante sea oftálmicamente aceptable. En consecuencia, los tampones incluyen pero no están limitados a, tampones acetato, tampones citrato, tampones fosfato, y tampones borato. Pueden usarse ácidos o bases para ajustar el pH de estas formulaciones según se necesite.

De forma similar, los antioxidantes oftálmicamente aceptables incluyen, pero no están limitados a, metabisulfito sódico, tiosulfato sódico, acetilcisteína, hidroxianisol butilado, e hidroxitolueno butilado.

La disolución oftálmica (gotas oculares) puede administrarse al ojo del mamífero tan a menudo como sea necesario para mantener un nivel aceptable de presión intraocular en el ojo. En otras palabras, la disolución oftálmica (u otra formulación) que contiene el bloqueante del canal de potasio como ingrediente activo, se administra al ojo del mamífero tan a menudo como sea necesario para mantener el beneficioso efecto hipotensivo del ingrediente activo en el ojo. Los expertos en la técnica reconocerán que la frecuencia de administración depende de la precisa naturaleza del ingrediente activo y su concentración en la formulación oftálmica. Dentro de estas directrices se contempla que la formulación oftálmica del presente invento se administrará al ojo del mamífero aproximadamente una o dos veces al día.

Se describen y citan anteriormente ejemplos específicos de bloqueantes del canal de potasio que se usan como ingredientes activos eficaces en las composiciones oftálmicas del presente invento.

Un bloqueante del canal de potasio, de acuerdo con el presente invento, puede identificarse mediante el método descrito en Single-Channel Recording, Sakmann et al., publicado por Plenum Press. (Véase el Capítulo 21, por Camardo et al., titulado Single-Channel Analysis in Aplysia Neurons A Specific K^{+} Channel is Modulated by Serotonin and Cyclic AMP).

Los bloqueantes del canal de potasio pueden identificarse también de acuerdo con el método descrito debajo en el Ejemplo.

Ejemplos

El presente invento se demuestra mediante datos in vitro e in vivo. En la Figura 1, se encontró que 100 \muM de quinina hacían bajar la disminución de volumen regulatorio (RVD) que ocurre tras la hinchazón hiposmótica de las células epiteliales ciliares no pigmentadas (NPE) bovinas. En este ejemplo, las células NPE se suspendieron en una disolución isosmótica (295 mOsm) que contenía 100 \muM de quinina durante 30 minutos antes de la suspensión en una disolución hiposmótica (198 mOsm). Las células de control se sometieron a la misma disolución hiposmótica pero sin quinina en el medio. Los cambios en el volumen celular se midieron usando un Contador Coulter conectado a un Canalizador Coulter. Se nota que, tras la hinchazón osmótica, las células de control se regulan hacia su volumen isosmótico original mientras que las células tratadas con quinina permanecen hinchadas. Los descubrimientos anteriores indican que la quinina, por medio del bloqueo del canal de potasio, inhibe el eflujo de soluto y H_{2}O obligado osmóticamente. Como los caminos de flujo del ión dependiente de potasio, activados siguiendo la hinchazón osmótica de la célula de las células NPE, están implicados en la secreción acuosa, la quinina inhibirá la formación de humor acuoso y, así, disminuye la IOP.

En los estudios in vivo, los conejos normotensivos se inyectaron intracameralmente con quinina 1 mM. La Figura 2 muestra que quinina 1 mM disminuyó la IOP en 7 mm de Hg y la IOP restante se hizo bajar durante 24 horas. Tomados juntos, los experimentos in vitro e in vivo anteriores demuestran que bloquear el canal de potasio en el epitelio ciliar, reducirá la IOP.

Una ventaja que la inhibición del canal de potasio tiene sobre otras terapias de disminución de IOP, es que el efector, es decir, el canal de iones o vehículo, se usa como blanco tanto como el receptor. Ya que el bloqueo del efector es directo, debe ser la forma más potente y eficaz de inhibir la secreción acuosa y, por lo tanto, de disminuir la IOP. Por otro lado, usar como blanco un receptor para bloquear un efector es indirecto, y depende de la modulación de una serie de acontecimientos celulares (mensajeros/señales intracelulares) antes de la inhibición del efector.

Claims (1)

1. Uso de uno o más compuestos que tienen actividad bloqueante del canal de potasio en la fabricación de un medicamento para proporcionar efecto neuroprotector al ojo de un mamífero.