BR112019016458A2 - derivados aminofosfínicos para a prevenção e tratamento de inflamação no olho - Google Patents

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Abstract

a presente invenção refere-se a compostos da fórmula (i) r1-nh-ch(r2)-p(=o)(oh)-ch2-c(r3)(r4)-conh-c(r5)(r6)-coor7 na qual de r1 até r7 são como definidos nas reivindicações, para uso do mesmo no tratamento e/ou na prevenção da inflamação ocular, e mais especificamente para melhorar o processo de cicatrização ocular. dessa forma, os compostos da fórmula (i) são usados de forma específica para a prevenção da neovascularização, ou para a prevenção ou o tratamento de uma inflamação ocular ligada a queratite, esclerite, episclerite, uveíte, catarata, sinéquia, edema macular, descolamento da retina, hipertensão ocular e degeneração no nervo óptico causada pelo glaucoma.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para DERIVADOS AMINOFOSFÍNICOS PARA A PREVENÇÃO E TRATAMENTO DE INFLAMAÇÃO NO OLHO.
[0001] A presente invenção refere-se à prevenção e ao tratamento de inflamação no olho.
[0002] Inflamação ou lesões no nervo aumentam as concentrações locais de encefalinas através de vários mecanismos, tais como a migração de células imunes que contenham esses peptídeos opioides endógenos para o local da lesão (Hassan et al., 1993, Neuroscience, 55, 185-195), liberação de encefalinas através de linfócitos ativados por substâncias inflamatórias (quimosinas, interleucinas, LTB4, etc.) (Machelska, 2007, Neuropeptides, 41, 355-363), a liberação de queratinócitos inflamados (Gabrilovac et al., 2004, Immunol. Lett. , 91, 39-47) ou em vez a partir de fibras nervosas estimuladas (Hassan et al., 1993, Neuroscience, 55, 185-195; Rittner et al., 2001, Anesthesiology, 95, 500-508). A regulação dos receptores opioides também ocorre nos gânglios da raiz dorsal da medula espinal, antes destes receptores serem eficientemente transportados para as terminações nervosas periféricas (Hassan et al., 1993, Neuroscience, 55, 185-195).
[0003] Outra família de compostos inflamatórios, os leucotrienos, é sintetizada a partir do ácido araquidônico, precursor das prostaglandinas. Eles são agentes muito importantes na resposta inflamatória. A ativação dos LTB4 gera a migração de células neutrófilas polinucleares para o local da inflamação, porém também a produção de radicais livres oxigenados e a expressão de moléculas de adesão. As prostaglandinas e os leucotrienos são por esse motivo mediadores dos aspectos diferentes de inflamação.
[0004] Tem sido demonstrado que o uso de opioides e especificamente a morfina podería ter um efeito benéfico na
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2/23 inflamação ocular. O efeito da administração tópica de morfina no desenvolvimento de inflamação foi estudado com a utilização de um modelo para cauterização do epitélio da córnea com nitrato de prata em camundongos (Wenk et al., 2003, Pain, 105, 455-465). O uso de morfina torna possível retardar o desenvolvimento de um edema do estroma (12 horas depois do tratamento, as córneas tratadas parecem normais, ao contrário das córneas não tratadas) e a infiltração de células imunes (muito poucas células imunes presentes).
[0005] O aparente aumento dos receptores opioides funcionais depois de uma agressão química reforça a hipótese da existência de um sistema opioide endógeno na córnea ativado por lesão ou inflamação do tecido. Esse efeito é provavelmente tanto analgésico (anti-hiperalgésico) como anti-inflamatório. A ativação de um sistema opioide endógeno implica em uma maior disponibilidade de receptores e ligantes endógenos.
[0006] As encefalinas (Met-encefalina e Leu-encefalina) são penta peptídeos opioides, isolados inicialmente no cérebro de mamíferos (Huges et al., 1075, Nature, 258, 577 589) Eles estão ligados principalmente a duas classes de receptores, os receptores opioides um e delta (Lord et al., 1977, Nature, 267, 495 - 499), as funções e a localização dos quais são diferentes (Waksman etaL, 1986, Proc. Natl. Acad. Sei. 83, 1523- 1527).
[0007] Por outro lado, é conhecido que as encefalinas (Tyr-GlyGly-Phe-Met e Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu) são fisiologicamente inativadas por duas metalo peptidases de zinco, neprilisina (EC 3.4.24.11, NEP) que clivam a ligação Gly3-Phe4 (Malfroy etaL, 1978, Nature, 276, 523526) e amino peptidase N (EC 3.4.11.2, APN) que corta a ligação Tyr1-Gly2 destes peptídeos. (Waksman et al., 1985, Eur. J. Pharmacol., 117, 233-243; revisto em Roques et al., 1993, Pharmacol. Rev., 45, 87-146).
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3/23 [0008] Os derivados amino fosfínicos da presente invenção, inibidores mistos verdadeiros de encefalinases, isto é, inibição conjunta de APN e NEP, foram descritos em patentes e publicações anteriores (WO 98 /18803; WO 2010/010106; Chen et al., 2000, J. Med. Chem., 43, 1398-1408, Chen et al., 2001, J. Med. Chem., 44, 3523-3530, Le Guen et al., 2003, Pain, 104, 139-148; Bonnard, et al., 2015, Pharmacol Res. Persp., 3 (2), e00116, doi: 10.1002 / prp2.116) como tendo atividade analgésica.
[0009] Por outro lado, o uso de tais derivados aminofosfínicos como compostos que tornam possíveis a redução, através da administração tópica, a inflamação do olho nunca tinha sido sugerida ou descrita.
[0010] Também nunca foi demonstrado que profármacos de inibidores mistos de NEP e APN poderíam se hidrolisar para dar um composto capaz de atingir o seu alvo ao nível da córnea, permitindo por meio disso uma resposta na redução da inflamação. Do mesmo modo, nunca foi demonstrado que os profármacos de inibidores da LTA4 hidrolase pudessem se hidrolisar para dar um composto capaz de atingir o seu alvo ao nível da córnea, permitindo assim uma resposta na redução da inflamação do olho.
[0011] Um dos objetivos da presente invenção é dessa forma proporcionar novos compostos do tipo aminofosfínico capazes de inibir em conjunto as duas atividades enzimáticas (neprilisina e amino peptidase N) responsáveis pela degradação das encefalinas, sendo estas últimas capazes de ter uma ação dentro do contexto da inflamação do olho.
[0012] No entanto, os inventores demonstraram de forma notável que o composto 1, o composto da presente invenção, que é um profármaco de um inibidor de LTA4 hidrolase (Tholander et al., 2008, Chem. Biol., 15, 920-929) prevenindo por meio disso a formação de
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LTB4 (Bonnard et al., 2016, Pharma. Res. Per., 3 (2), 2015, e00116, doi: 10.1002/prp2.116), gera, através da administração tópica da mesma, um composto com ação inflamatória na parte da frente do olho.
[0013] Desse modo, a invenção se refere mais especificamente a compostos que tenham a fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos referidos compostos para o uso dos mesmos no tratamento e /ou na prevenção da inflamação nos olhos.
[0014] Dessa forma a invenção se refere mais especificamente a compostos que tenham a fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos referidos compostos para a sua utilização no tratamento e/ou prevenção de inflamação do olho:
[0015] (I) Ri-NH-CH (R2)-P(= O) (OH)-CH2-C (R3) (R4)-CONH-C (R5) (R6) -coor7 [0016] No qual:
[0017] R1 representa [0018] - um hidrogênio [0019] - um grupo (acilóxi) carbamato de alquila - C (= O) -OC (R) (R ') - OC (= O) - R' 'em que R e R' representam, independentemente um do outro, um hidrogênio, um grupo alquila e R representa um grupo alquila, [0020] R2 representa:
[0021] - uma cadeia de hidrocarbonetos saturada ou não saturada, linear ou ramificada, compreendendo 1 a 6 átomos de carbono, [0022] R3 e R4 representam independentemente um do outro: [0023] - um hidrogênio [0024] - um grupo fenila ou benzila, facultativamente substituído no anel fenila por:
[0025] * 1 a 5 átomos de halogênio, nomeadamente, flúor ou bromo,
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5/23 [0026] * um radical OH, SH, OR” ou SR”, R” com a mesma definição que anteriormente [0027] * um grupo amino opcionalmente mono- ou di-substituído por um grupo alifático, clico ou linear, com de 1 a 6 átomos de carbono [0028] * um grupo trifluorometil [0029] * um grupo aromático ou heterocromático com de 5 ou 6 átomos [0030] - um grupo heterocromático com de 5 ou 6 átomos, que contenha 1 ou 2 hetero átomos tomados de oxigênio, nitrogênio ou enxofre, podendo os átomos de enxofre e nitrogênio ser oxidados em forma S-óxido ou N-óxido [0031] - um metileno substituído por um heteróciclo com de 5 ou 6 átomos, aromático ou saturado, sendo o hetero átomo oxigênio, nitrogênio ou enxofre, podendo os átomos de nitrogênio e de enxofre serem oxidados em N-óxido ou S-óxido [0032] R3 e R4 não representam simultaneamente um átomo de hidrogênio, [0033] R5 e Re representam independentemente um do outro [0034] - um átomo de hidrogênio [0035] - uma cadeia de hidrocarbonetos saturada ou não saturada, linear ou ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, [0036] R7 representa [0037] - um hidrogênio [0038] - um radical CH2COOR’”ou CH (CH3) COOR’”, R”, representando:
[0039] * uma cadeia hidrocarboneto saturada de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente substituída por um grupo Ci a C3 alcóxi [0040] * um grupo C5 a Cs cicloalquila [0041] * um grupo fenila, benzila, heteroaromático ou grupo alquila heteroaromático
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6/23 [0042] - um grupo CH(R)O-C (O) OR' ou CH(R) OC (O) R' em que
R e R' têm as mesmas definições que anteriormente.
[0043] A inflamação ocular pode ser devido a um traumatismo, uma infecção e / ou uma doença autoimune. Os compostos de acordo com a invenção são vantajosamente utilizados para melhorar o processo de cicatrização ocular e/ou cicatrização, e dessa forma prevenir, por exemplo, o aparecimento de uma ceratopatia tóxica, problemas ao nível do epitélio ou cicatrizes permanentes.
[0044] Os compostos de acordo com a invenção podem ser especialmente utilizados para prevenir ou tratar a inflamação da córnea, da esclerótica, a úvea. Desse modo, os compostos de acordo com a invenção são vantajosamente utilizados para prevenir ou tratar a inflamação de olhos ligada a queratite, esclerite, episclerite, uveíte, catarata, sinéquia, edema macular, descolamento da retina, hipertensão ocular e degeneração do nervo óptico causado por glaucoma. De modo específico, os compostos de acordo com a invenção são também utilizados para prevenir a formação de novos vasos (neovascularização).
[0045] A presente invenção também se refere a uma composição oftálmica que inclui um composto de fórmula (I) da invenção, em particular loção para os olhos, unguento oftálmico, gel oftálmico ou inserto oftálmico, notadamente para a utilização dos mesmos para o tratamento e/ou prevenção de inflamação ocular.
[0046] Na presente invenção, o paciente que esteja sofrendo de inflamação ocular é tipicamente um animal, de preferência um animal, vantajosamente ele é um ser humano.
Inflamação Ocular [0047] A inflamação é uma resposta fisiológica do organismo a uma agressão que pode ser de várias origens: traumatismo; infecção; doença autoimune. No nível do olho, a inflamação provoca de forma
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7/23 notável uma ruptura das barreiras que isolam o olho da circulação geral, permitindo a entrada de proteínas e células que participam do processo inflamatório e têm um impacto na cicatrização.
[0048] Numerosos anestésicos oftálmicos tópicos retardam o processo de cicatrização, o que pode levar a complicações como uma queratopatia tóxica, problemas no nível do epitélio ou cicatrizes permanentes (Willis e Laibson, 1970, Can. J. Ophthalmol., 5, 239-243). Burstein e Klyce, 1977, Invest. Ophthalmol, Vis. Sci., 16 (10), 899-911; Rocha et al., 1995, Can. J. Ophthalmol., 30 (4), 198-202). Por consequência, os médicos muitas vezes hesitam em prescrever anestésicos tópicos, mesmo para dores oculares graves (Reiser e Laibson, 1989, Ophthalmic Surg., 20, 72-73).
[0049] A inflamação pode afetar a córnea e a esclerótica na superfície do olho; a úvea composta pela íris, o corpo ciliar e a coroide; e na origem do nervo óptico, a retina e a papila. Vantajosamente, a inflamação dos olhos afeta a esclerótica na superfície do olho; a úvea composta pela íris, o corpo ciliar e a coroide; e na origem do nervo óptico, a retina e a papila. Essa inflamação do olho pode ser responsável pela opacidade e lesões da córnea (ceratite); lesões da esclerótica (esclerite e episclerite); uveíte com pela complicação de uma opacificação do cristalino (catarata); aderência da íris à lente do cristalino (sinéquia); um edema macular; um descolamento da retina; hipertensão ocular e degeneração do nervo óptico causada por glaucoma; a formação de novos vasos (neovascularização); etc.
[0050] Em uma modalidade específica, a inflamação do olho não é necessariamente causada por uma ceratite.
Compostos de acordo com a invenção.
[0051] Na presente invenção, farmaceuticamente aceitável é usado para significar o que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não tóxica e nem
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8/23 biologicamente ou de outro modo indesejável e que é aceitável tanto para uso veterinário como para produtos farmacêuticos humanos. [0052] Sais farmaceuticamente aceitáveis de um composto é entendido como significando na presente invenção sais que são farmaceuticamente aceitáveis, como definido aqui, neste pedido de patente, e que têm a atividade farmacológica desejada do composto de origem. Dentro do âmbito da presente invenção, eles são sais de adição obtidos com uma base mineral ou orgânica. Dessa forma, o sal formado corresponde:
[0053] - tanto para a substituição de um próton ácido por um íon metálico, por exemplo um íon de metal alcalino (Na+, K+ ou Li+, por exemplo), um íon de metal alcalino-terroso (como Ca2+ ou Mg2+) ou um íon de alumínio, [0054] - ou para a coordenação desse próton ácido com uma base orgânica ou inorgânica.
[0055] Bases orgânicas aceitáveis incluem as aminas tais como amônia, dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, trietilamina, trometamina e semelhantes. As bases inorgânicas aceitáveis incluem hidróxido de alumínio, hidróxido de cálcio, hidróxido de lítio, hidróxido de potássio (potassa cáustica), carbonato de sódio e hidróxido de sódio (soda).
[0056] Vantajosamente, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção serão sais de adição obtidos com uma base mineral ou orgânica farmaceuticamente aceitável, tal como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, amônia, uma amina terciária de fórmula NRaRbRc, e que Ra, Rb e Rc representam, independentemente um do outro, um grupo alquila tal como definido abaixo, tal como trietilamina, ou em vez disso um aminoácido básico tal como lisina ou arginina e os derivados dos mesmos.
[0057] Insaturado significa, no sentido da presente invenção, que
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9/23 a cadeia de hidrocarbonetos inclui uma ou mais insaturações. Insaturação significa, no sentido da presente invenção, uma ligação dupla ou tripla.
[0058] Átomo de halogêneo é usado para significar, no sentido da presente invenção, um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. Vantajosamente, é um átomo de flúor, bromo ou cloro. Mais vantajosamente, é um átomo de flúor ou bromo e, de preferência, flúor. [0059] Grupo amino é entendido como significando, no sentido da presente invenção, um grupo de fórmula -NR*R**, onde R* e R** representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo de hidrocarboneto, saturados ou insaturados, lineares, ramificados ou cíclicos, que compreendem de 1 a 6, de preferência de 1 a 4, átomos de carbono, ou R* e R** juntos formam, com o átomo de nitrogênio que contém os mesmos, um heterociclo de 5 ou 6 membros, saturado ou não, e não compreendendo outros hetero átomos do que o nitrogênio que contenha os dois radicais R* e R**. Em particular, o grupo amino pode ser um grupo -NH=, -NHMe, NHEt, -NHPr, NHiPr, -NHBu, -NHiBu, -NHtBu, um grupo piperidinila ou pirrolidinila.
[0060] Grupo aromático significa, no sentido da presente invenção, um grupo aromático, de preferência compreendendo 5 a 10 átomos de carbono, salvo indicação em contrário, e incluindo um ou mais anéis fundidos, tais como, por exemplo, um grupo fenila ou naftila Vantajosamente, ele é fenila.
[0061] O grupo heteroaromático é entendido como significando, no sentido da presente invenção, qualquer grupo aromático como definido acima em que um ou mais átomos de carbono foram substituídos por um ou mais hetero átomo (s), vantajosamente 1 até 4 e, ainda mais vantajosamente, para 1 até 2, tal como por exemplo átomos de enxofre, nitrogênio ou oxigênio, sendo os átomos de
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10/23 enxofre e nitrogênio opcionalmente capazes de estar na forma de Sóxido ou N-óxido. Os exemplos de grupos heteroaromáticos são os grupos furila, tienila, pirrolila, piridinila, pirimidila, pirazolila, imidazolila, tetrazolila ou indanila.
[0062] Anel heteroaromático com 5 ou 6 átomos é entendido como significando, no sentido da presente invenção, um grupo heteroaromático tal como definido acima, que compreende somente um único anel com 5 ou 6 átomos. É notavelmente um grupo tienila, pirrolila, piridinila, pirimidila, pirazolila, imidazolila ou tetrazolila.
[0063] Heterociclo é tomado como significando, no sentido da presente invenção, um anel de hidrocarboneto, vantajosamente com 5 ou 6 átomos, dos quais um ou mais átomo(s) de carbono foram substituídos por um ou mais hetero átomo (s), vantajosamente 1 a 4 e, ainda mais vantajosamente, de 1 a 2, tais como, por exemplo, átomos de enxofre, nitrogênio ou oxigênio, sendo os átomos de enxofre e nitrogênio, opcionalmente, capazes de serem oxidados na forma de Nóxido e S-óxido. Salvo indicação em contrário, esse anel pode ser saturado ou aromático.
[0064] No caso em que o(s) hetero átomo(s) é (são) selecionado(s) a partir de nitrogênio e enxofre, o heterociclo pode ser, em particular: piperidinila, pirrolidinila, pirrolila, tienila, pirazolila, imidazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, piperazinila, tiadiazolila, tetra-hidrotienila ou grupo tiazolila.
[0065] Alquila significa, no sentido da presente invenção, uma cadeia de hidrocarboneto saturado, linear ou ramificada, que compreende de 1 a 6 átomos de carbono, salvo indicação em contrário. É em particular o grupo metila, etila, n-propila, isopropila, nbutila, iso-butila, sec-butila, tert-butila, n-pentila, n-hexila.
[0066] Cicloalquila significa, no sentido da presente invenção, um anel de hidrocarboneto saturado que compreende de 5 a 8 átomos de
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11/23 carbono, em particular o grupo ciclo-hexila, ciclopentila ou ciclo-heptila. [0067] Alquila heteroaromática significa, no sentido da presente invenção, um grupo heteroaromático como definido acima ligado à molécula através de um grupo alquila tal como definido acima. É em particular um grupo tienilmetila ou furilmetila.
[0068] Em uma primeira alternativa, Ri representa um grupo (acilóxi) alquil carbamato -C(=O)-O-C(R)(R’)-OC(=O)-R”. Especificamente, Ri representa um grupo -C(=O) -O-CHMe-OC(= O)CHMe2. Em uma segunda alternativa, Ri representa um átomo de hidrogênio.
[0069] Também vantajosamente, o radical R2 representa uma cadeia de hidrocarboneto saturada, linear ou ramificada, que compreende de 1 a 4 átomos de carbono. De preferência, 0 radical R2 representa um grupo metila.
[0070] De acordo com uma alternativa vantajosa da invenção, R3 representa um átomo de hidrogênio e R4 é como definido anteriormente. De um modo vantajoso, R3 representa um átomo de hidrogênio e R4 representa um grupo benzila opcionalmente substituído por 1 a 5 átomo (s) de halogêneo, tais como flúor ou bromo, um grupo fenila ou um grupo heteroaromático de 5 ou 6 membros, de preferência R4 representa um grupo benzila opcionalmente substituído por uma fenila (notavelmente na posição para). De modo específico, R3 representa um átomo de hidrogênio e R4 representa um grupo benzila substituído, em posição para, por um átomo de halogêneo, tal como um átomo de bromo, ou por uma fenila.
[0071] Também vantajosamente, 0 radical R4 representa um grupo benzila opcionalmente substituído por 1 a 5 átomo (s) de halogêneo, tais como flúor ou bromo, um fenila ou um grupo heteroaromático de 5 ou 6 membros, de preferência R4 representa um grupo benzila opcionalmente substituído por um fenila (nomeadamente na posição
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12/23 para).
[0072] Também vantajosamente, o radical Rs representa um átomo de hidrogênio.
[0073] Também vantajosamente, o radical Re representa um grupo alquila tal como um grupo metila.
[0074] Também vantajosamente, o radical R? representa um átomo de hidrogênio ou um benzila.
[0075] De acordo com uma alternativa vantajosa da invenção, os radicais têm a seguinte significação:
[0076] - Ri representa um grupo -C(=O)-O-C (R) (R’)-OC (= O)-R” no qual R representa um átomo de hidrogênio e R’ e R” representam um grupo alquila;
[0077] - R2 representa um grupo alquila, [0078] - R3 representa um átomo de hidrogênio;
[0079] - R4 representa um grupo benzila substituído na posição para por um átomo de halogênio (bromo) ou por um fenila;
[0080] - Rs representa um átomo de hidrogênio;
[0081] - Re representa um grupo alquila;
[0082] - R7 representa um átomo de hidrogênio.
[0083] De acordo com uma modalidade específica, 0 composto da invenção é selecionado a partir dos compostos que se seguem:
[0084] Éster benzílico de ácido 2- (2-bifenil-4-ilmetil-3- {hidróxi- [1(1-isobutirilóxi-etoxicarbonilamino) -etil] - fosfinoil} -propionilamino) propiônico [0085] Ácido 2- (2-bifenil-4-ilmetil-3- {hidróxi- [1- (1-isobutirilóxietoxicarbonilamino) -etil] - fosfinoil} -propionilamino) -propiônico [0086] Éster etílico do ácido 2- (2-bifenil-4-ilmetil-3- {hidróxi- [1- (1isobutirilóxi-etoxicarbonilamino) -etil] - fosfinoil} -propionilamino) propiônico [0087] Éster etoxicarbonilóxi do ácido 2- (2-bifenil-4-ilmetil-3Petição 870190076557, de 08/08/2019, pág. 34/58
13/23 {hidróxi- [1 - (1 -isobuti ri lóxi-etoxicarboni lami no)-eti l]-fosf i noi I}propionilamino) -propiônico.
[0088] Éster benzílico do ácido 2-(2-(4-bromo-benzila)-3-hidróxi[1 -(1 -isobutirilóxi-etoxicarbonilamino)-etil]-fosfinoil}-propionilamino) propiônico [0089] Ácido 2-(2-(4-bromo-benzila)-3-{hidróxi-[1-(1-isobutirilóxi- etoxicarbonilamino) -etil] -fosfinoil} -propionilamino) -propiônico [0090] Éster benzílico do ácido 2-(2-bifenil-4-ilmetil-3-{hidróxi- [1(amino) -etil] - fosfinoil} -propionilamino) -propiônico [0091] Ácido 2-(2-bifenil-4-ilmetil-3- {hidróxi- [1- (amino) -etil] fosfinoil} -propionilamino) -propiônico [0092] Éster etílico do ácido 2- (2-bifenil-4-ilmetil-3- {hidróxi- [ΙΟ amino) -etil] -fosfinoil} -propionilamino) -propiônico [0093] Éster etoxicarbonilóxi do ácido 2-(2-bifenil-4-ilmetil-3{hidróxi-[1 - (amino) -etil] - fosfinoil} -propionilamino) -propiônico [0094] Éster benzílico do ácido 2-(2- (4-bromo-benzila) -3{hidróxi- [1- (amino) -etil] -fosfinoil} -propionilamino) -propiônico [0095] Ácido 2-(2- (4-bromo-benzila)-3- {hidróxi-[1 -(amino)-etil]fosfinoilj-propionilamino) -propiônico [0096] Éster de etil do ácido 2-(2-(4-bromo-benzila)-3- {hidróxi- [1(amino) -etil] - fosfinoil} -propionilamino) -propiônico [0097] De preferência ele é o composto 1:
Composto 1 [0098] Os compostos de fórmula (I) foram descritos como inibidores duplos de APN e NEP e têm atividades analgésicas em
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14/23 numerosos modelos de dor central ou periférica depois da administração intravenosa ou oral (Chen et ai., 2000, J. Med. Chem., 43, 1398-1408; Bonnard et al., 2015, Pharmacol Res. Persp., 3 (2), e00116, doi: 10.1002 / prp2.116).
[0099] Os compostos da fórmula (I) podem ser sintetizados, por exemplo, través dos métodos descritos em: FR 2 755 135 e FR 2 934 267. O composto 1, por exemplo, pode ser sintetizado como descrito em Chen et al., 2000, J Med. Chem . 43, 1398-1408.
[00100] Os compostos de fórmula (I) são formulados de acordo com métodos descritos pelas pessoas versadas na técnica, especificamente com relação à via de administração desejada.
[00101] Especificamente, os compostos são formulados sob a forma de uma composição oftálmica, de modo específico como loções para os olhos, unguentos oftálmicos, géis oftálmicos ou insertos oftálmicas. [00102] De preferência, as composições administradas da presente invenção serão formuladas como soluções, suspensões ou outras misturas para administração tópica, em particular administração ocular. Por consequência, tais composições são formuladas de modo a respeitar: boa tolerância (especificamente em pH aceitável), osmoralidade fisiológica. Além disso, é ainda de mais preferência que as composições sejam estéreis e formuladas de modo a evitar a contaminação bacteriana durante a utilização. As soluções oftálmicas são vantajosamente límpidas, caracterizadas pela ausência de partículas. As suspensões são vantajosamente caracterizadas por um tamanho de partícula abaixo de 25 pm. No que diz respeito às formulações farmacêuticas para administração ocular, podem ser citadas notavelmente as que se seguem:
[00103] - Loções para os olhos: na forma de soluções estéreis, suspensões, emulsões, que contenham um ou mais ingredientes ativos. Solventes aquosos ou solúveis em água ou misturas de
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15/23 solventes são de preferência. As loções para os olhos podem ser embaladas em embalagens de doses múltiplas ou de dose única.
[00104] - Unguentos oftálmicos, isto é, preparações semissólidas, estéreis, destinados a serem aplicadas na conjuntiva, contendo um ou mais ingredientes ativos e excipientes apropriados (vaselina, parafina líquida).
[00105] - Géis oftálmicos, isto é, preparações semissólidas, estéreis, destinados a serem aplicados na conjuntiva, contendo um ou mais ingredientes ativos e excipientes apropriados. O excipiente é vantajosamente um polímero hidrófilo que se gelifica na presença de água (carbômero, carbopol®, ácido poliacrílico).
[00106] - Insertos oftálmicos, isto é, preparações sólidas ou semissólidas, estéreis, destinadas a serem inseridas no saco conjuntival. Eles são em geral constituídos de um reservatório de ingrediente ativo embutido em uma matriz cercada por uma membrana que permite controlar a liberação. O ingrediente ativo é liberado progressivamente.
[00107] Soluções aquosas serão usadas de preferência devido a que são mais facilmente formuladas, e é também são mais fáceis para um paciente auto administrar tal composição por meio de uma instilação de 1 ou 2 gotas da solução no olho afetado. Afinal, a composição também pode ser uma suspensão, um gel viscoso ou semi-viscoso ou outros tipos de composições sólidas ou semissólidas.
[00108] O veículo utilizado de preferência para as formulações oftálmicas da presente invenção é a água Milli-Q e, preferência, uma solução salina fisiológica. Com a finalidade de evitar qualquer desvio de pH durante o armazenamento, o pH de tal solução será de preferência mantido entre 5,0 e 8, notavelmente entre 5,5 e 8,0, e de preferência entre 6,5 e 7,2, com um tampão apropriado tal como acetato, citrato, fosfato ou tampões de borato. As formulações também
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16/23 podem conter conservantes, estabilizadores e/ou compostos convencionais, farmaceuticamente aceitáveis, que favorecem a penetração.
[00109] Desse modo, a composição oftálmica é vantajosamente uma solução aquosa, tendo, como vantagem, um pH que varia entre 5,0 e 8, notavelmente entre 5,5 e 8,0.
[00110] As composições administradas de acordo com os métodos descritos na presente invenção contém uma quantidade ativa para uso oftálmico de um composto da fórmula (I). Isso significa uma quantidade suficiente para prevenir ou aliviar a inflamação do olho. De um modo geral, a composição descrita na presente invenção irá conter entre 0,01% e 3% (peso/volume) de um composto da fórmula (I). De preferência, a composição da presente invenção irá conter entre 0,1 e 1% (peso/volume) de um composto da fórmula (I). Desse modo, a composição oftálmica inclui de forma vantajosa de 0,01% até 3% em peso por volume do referido composto da fórmula (I), de mais vantajosamente de 0,1% até 1% em peso por volume.
[00111] A composição administrada pode também conter outros ingredientes variados tais como, mas não de uma maneira exaustiva, tensoativos, agentes que influenciam a osmoralidade, tampões, conservantes, cossolventes ou agentes de viscosidade.
[00112] Compostos diferentes que influenciam a osmoralidade podem ser utilizados para o ajuste da osmoralidade de uma solução, a fim de estar próximo da composição das lágrimas naturais. Por exemplo, podem ser utilizados o cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de magnésio, cloreto de cálcio, dextrose e/ou manitol para ficar próximo da osmoralidade fisiológica (geralmente da ordem de 150 450 mOsm e de preferência 250 - 350 mOsm).
[00113] Os conservantes que podem ser utilizados nas formulações oftálmicas da presente invenção podem ser, mas não estão limitados
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17/23 a, cloreto de benzalcônio, cloro butanol, brometo de benzododecínio, metil parabeno, propil parabeno, timerosal, acetato de fenila mercúrico e nitrato de fenila mercúrico. Esses conservantes são geralmente utilizados em uma dose de 0,001 a 1,0% peso/volume.
[00114] Os agentes que atuam sobre a viscosidade que podem ser utilizados nas formulações oftálmicas da presente invenção podem ser, mas não estão limitados a, polióis monoméricos, povidona, hidróxipropilmetilcelulose, poloxâmeros, carboximetilcelulose, carbômeros ou hidróxietilcelulose, dextranos tais como dextrano 70, água, proteínas solúveis, como gelatina, etc.
[00115] Os agentes que atuam na penetração que podem ser utilizados são, por exemplo, solventes orgânicos tais como sulfóxido de dimetil ou outros sulfóxidos, dimetil acetamida e pirrolidonas; determinados compostos de amida de aminas heterocíclicas, glicóis (por exemplo, propileno glicol); carbonates de propileno; ácido oleico; aminas alquiladas e outros derivados do sal de amônio; diversos agentes tensioativo de superfície, catiônicos ou não iônicos, etc.
[00116] Em uma modalidade de preferência, uma formulação da presente invenção inclui uma ciclodextrina, tal como hidróxipropil betaciclodextrina ou no lugar da mesma éter sulfobutílico betaciclodextrina, ou sulfonato de poliestireno de sódio.
[00117] Dessa forma, a composição oftálmica vantajosamente inclui ainda uma ciclodextrina, tal como hidróxipropil beta-ciclodextrina ou no lugar da mesma éter sulfobutílico beta-ciclodextrina, ou poliestireno sulfonato de sódio.
DESCRIÇÃO DAS FIGURAS· [00118] Figura 1. Imagens das diferentes seções da córnea do camundongo de controle Gaiola 1: zero + LPS + PBS [00119] Figura 2. Imagens das diferentes seções da córnea do camundongo de controle Gaiola 1: zero + LPS + PBS
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18/23 [00120] Figura 3. Imagens das diferentes seções da córnea do camundongo de controle Gaiola 2: zero + LPS (2x) + PBS [00121] Figura 4. Imagens das diferentes seções da córnea de camundongo tratadas Gaiola 3: arranhões + LPS (1x) + Composto 1 (10 mM) [00122] Figura 5. Imagens das diferentes seções da córnea de camundongo tratadas Gaiola 3: arranhões + LPS (1x) + Composto 1 (10 mM) [00123] Figura 6. Imagens das diferentes seções da córnea de camundongo tratadas Gaiola 4: zero + LPS (2x) + Composto 1 (10 mM) [00124] Figura 7. Imagens das diferentes seções da córnea de camundongo tratadas Gaiola 4: zero + LPS (2x) + Composto 1 (10 mM) [00125] Figura 8. Fotografia da configuração experimental para formação de imagem da superfície do olho (cápsula Tomocap) utilizada nos exemplos abaixo.
[00126] As figuras 1 e 2 servem como controle inflamatório com relação às figuras 4 e 5.
[00127] A figura 3 serve como controle inflamatório com relação às figuras 6 e 7.
[00128] Figura 9. Expressão do gene ATF3 (ativando o fator de transcrição 3) no gânglio trigeminal. Em um modelo de inflamação de LPS, o tratamento duas vezes ao dia durante 5 dias com o composto 1, versus o grupo de controle PBS, reduz consideravelmente a expressão de ATF3, marcador de stress neuronal ligado a um processo inflamatório.
[00129] Figura 10. Porcentagem relativa da proteína Iba1 (molécula adaptadora de ligação ao cálcio ionizado 1) no gânglio trigêmeo. Em um modelo de inflamação de LPS, o tratamento duas vezes ao dia
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19/23 durante 5 dias com o composto 1, versus o grupo de controle PBS, reduz consideravelmente a coloração de células microgliais ativadas que expressam lba-1, sinal da produção de macrófagos.
EXEMPLOS
Exemplo 1: Atividade farmacolóqica do composto 1(ver a estrutura acima) em um modelo inflamatório induzido por lipopolissacarideo (LPS, 50 uq) [00130] Uma lesão epitelial corneana (abrasão designada arranhão nas figuras) é feita no olho direito de camundongos machos C57BI / 6, 8 semanas de idade, coma utilização de uma trefina (diâmetro 1,5 mm) no animal anestesiado (isoflurano). Uma gota (10 μΙ) de LPS (50 pg) é depositada na área lesionada e é deixada em contato com a córnea até que o animal desperte.
[00131] O experimentalista garante que o animal desperte corretamente, o que ocorre dentro de dois minutos após a intervenção. [00132] O primeiro tratamento tópico usando uma solução de PBS (tampão fosfato pH = 7,4) (1x) ou uma solução do composto 1 (10 mM do composto 1 em uma solução de PBS (1x)) foi realizada 2h depois da instilação de LPS. Esse tratamento foi prolongado por 2 vezes ao dia durante 5 dias.
[00133] Quatro gaiolas de animais foram estudadas:
[00134] Gaiola 1: Arranhão LPS (instilação J1) + PBS 1x (n = 5) [00135] Gaiola 2: Arranhão LPS (2x) (instilações J1 e J4) + PBS 1x (n = 5) [00136] Gaiola 3: Arranhão LPS (instilação J1) + composto 1 (10mM) (n = 5) [00137] Gaiola 4: Arranhão LPS (2x) (instilações J1 e J4) + composto 1 (10mM) (n = 5) [00138] A inflamação ocular dos camundongos foi avaliada no 5Q dia com a utilização de um microscópio confocal in vivo. Isso
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20/23 possibilita a obtenção de imagens (definição celular e intercelular) da córnea, incluindo o epitélio da córnea, o plexo nervoso, o estroma e o endotélio, graças a uma cápsula (Tomocap)/módulo corneano do aparelho colocado em contato com a córnea. As alterações morfológicas de todas as células que constituem a córnea e os nervos da córnea são facilmente observáveis e quantificáveis. Todos os animais foram anestesiados por injeção intraperitoneal (cetamina 100 mg/kg e xilazina 10 mg/kg). O gel Lubrithal® foi depositado no olho não tratado.
[00139] A configuração experimental usada neste procedimento é idêntica àquela usada rotineiramente em uso clínico humano. Os animais são anestesiados e ambos os olhos recebem gel Lubrithal®. A configuração experimental está situada em uma sala dedicada à geração de imagens da superfície do olho. Este método é não invasivo. Os exames completos levam, no máximo, 5 minutos por animal (ver Figura 8).
[00140] Nas imagens obtidas para os diferentes grupos, representados nas figuras 1 a 7, pode se observar que as córneas de animais que receberam uma instilação duas vezes ao dia do composto 1 (10 mM) durante 5 dias consecutivos são menos inflamatórias se comparadas às de animais que receberam PBS 1x.
Exemplo 2.
[00141] O objetivo deste exemplo é o de demonstrar o efeito antiinflamatório dos compostos da fórmula (I) como definido acima e na reivindicação 1, e mais especificamente o composto 1, dois marcadores ligados a esse estado inflamatório: ATF3 e Iba1 (como descrito por Launay et al., em Neurobiol, Dis., 88 (2016), 16-28) foram quantificados, no gânglio trigeminal, por imuno-histologia, no modelo de ceratite inflamatória induzida por LPS em camundongos, como descrito no exemplo 1.
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21/23 [00142] O ATF3 (fator de transcrição ativadora 3) é um fator de transcrição da família do ATF que modula a resposta inflamatória de diversas doenças. Em condições fisiológicas, os neurônios sensoriais primários expressam muito pouco ATF3. Um aumento no número de neurônios positivos com relação à ATF-3, em seguida, sublinha o sofrimento neuronal ligado a um processo inflamatório.
[00143] Da mesma forma, a Iba1 (molécula 1 adaptadora de ligação ao cálcio ionizado) é expressa nas células da micróglia ativadas pela presença de macrófagos e, desse modo, por um processo inflamatório. [00144] 1. Estudos imuno-histológicos
Preparação do tecido.
[00145] Duas horas depois da instilação final de LPS, uma mistura de 300 μΙ de cetamina 1000 U (100 mg/kg de peso corporal) e xilazina (10 mg/kg de peso corporal, Virbac, França) foi injetada através da via intraperitoneal para anestesiar profundamente os animais. Depois da fixação, os gânglios do trigêmeo e os olhos foram cuidadosamente dissecados e pós-fixados durante 48 horas na mesma mistura de fixação. Seções (40 pm) do complexo do subnúcleo do trigêmeo (núcleo trigeminal, TG) foram formadas com a utilização de um Vibratom (Leica Microsystems, Alemanha). Os TG foram colocados em uma solução a 10% de sacarose em 1 x PBS (de um dia para o outro), depois em uma solução a 30% de sacarose antes de serem congelados a -200 em uma mistura de 7,5% de gelati na e 10% de sacarose. Seções (14 pm) foram feitas no criostato para o TG e os olhos e conservadas a -200.
Marcação por imunofluorescência [00146] Depois de três lavagens em 1 x PBS, as seções de TG foram colocadas em uma solução de fixação que continha 3% de soro de cavalo normal e 0,1% de triton X-100 durante 2 h, depois incubadas com um anticorpo primário a 40 durante 48 h.
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22/23 [00147] Os anticorpos utilizados neste estudo são anti-ATF3 de coelho (Sigma-Aldrich: HPA001562, 1/500) e Iba1 anticabra (Abeam: ab5076, 1/500). O ATF3 foi amplificado com a utilização de biotina de cavalo combinada com um anticorpo de coelho (1/500; Vector Laboratories) durante 1 h e finalmente revelada por incubação com estreptavidina-Alexa Fluorine 488/555 (1/500; Invitrogen). Iba1 foi revelado com a utilização de estreptavidina de jumento Alexa Fluorine 594 combinado com anticabra (1/500; Invitrogen) por 1 h.
[00148] As seções TG foram tratadas com a utilização da peroxidase de avidina-biotina (Vectastain ABC Kit, Vector Laboratories) para a imuno-reatividade de ATF3 e Iba1. As seções de TG foram incubadas com uma solução a 3% de H2O2 durante 20 min. Elas foram enxaguadas três vezes com 1 χ PBS e depois incubadas com 3% de NHS durante 2 h em temperatura ambiente antes da incubação com os anticorpos primários de um dia para 0 outro a 40. As seções foram lavadas três vezes com 1 x PBS, incubadas durante 1 h em temperatura ambiente com IgG anticoelho secundário biotinilado (1/500; Vector). As seções foram enxaguadas três vezes em 1 χ PBS, incubadas em uma solução contendo 0 complexo Avidin Biotin Peroxidase (Elite, Vector) durante 1 h, depois lavadas três vezes com 1 x PBS.
2. Microscopia e quantificação da marcação imuno-histoguímica Aparelho Microscópico [00149] As células e as seções de tecido foram examinadas com um microscópio de epifluorescência Zeiss M1 ou com um microscópio de varrimento laser confocal Olympus FV1000.
[00150] O microscópio de epifluorescência (Axio Imager M1; Carl Zeiss) foi equipado com uma câmera digital (Axio Cam HRC, Carl Zeiss) e um software de aquisição de imagens (Zen; Carl Zeiss).
[00151] O microscópio confocal (Olympus FV1000) foi equipado
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23/23 com urn laser de ions de argônio (488 nm) e diodos de laser (405 e 559 nm). As imagens foram adquiridas em sequencia para reduzir os problemas de excitação e crosstalk de emissão. O tamanho foi definido de acordo com o teorema de amostragem de NyquistShannon (1024 x 1024 pixels). Os objetivos utilizados foram os objetivos Olympus PlanApo (10 / 0,40 NA) ou PlanApoN (60 / 1,42 NA, imersão em óleo). As seções de tecido foram também digitalizadas com o digitalizador digital Nanozoomer 2.0-HT (C9600, Hamamatsu Photonics), equipado com a câmara TDI de 3 CCDs (Hamamatsu Photonics). Imagens TIFF foram assim obtidas. Os microscópios foram calibrados com grupos de controle.
3. Resultados.
[00152] Os resultados obtidos estão registrados nas figuras 9 e 10. Aparece de forma clara que a instilação de duas vezes ao dia de 10 mM durante 5 dias pelo composto 1 (PL265), em um modelo de queratite inflamatória induzida através de LPS em camundongos torna possível a redução d forma significativa da expressão de ATF3 e Iba1 quando comparadas com uma instilação idêntica com PBS e por esse motivo demonstrar uma inflamação menos extensa.

Claims (15)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Compostos tendo a fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos referidos compostos, caracterizados pelo fato de que são usados para o tratamento ou a prevenção a inflamação do olho, de preferência em humanos:
    (I) Ri-NH-CH (R2)-P (= O) (OH)-CH2-C (R3) (R4)-CONH-C (R5) (R6) -COOR7
    No qual:
    R1 representa
    - um hidrogênio
    - um grupo (acilóxi) carbamato de alquila - C (= O) -OC (R) (R ') - OC (= O) - R' 'em que R e R' representam, independentemente um do outro, um hidrogênio, um grupo alquila e R representa um grupo alquila,
    R2 representa:
    - uma cadeia de hidrocarbonetos saturada ou não saturada, linear ou ramificada, compreendendo 1 a 6 átomos de carbono,
    R3 e R4 representam independentemente um do outro:
    - um hidrogênio
    - um grupo fenila ou benzila, facultativamente substituído no anel fenila por:
    * 1 a 5 átomos de halogênio, nomeadamente, flúor ou bromo, * um radical OH, SH, OR” ou SR”, R” com a mesma definição que anteriormente * um grupo amino opcionalmente mono- ou di-substituído por um grupo alifático, clico ou linear, com de 1 a 6 átomos de carbono * um grupo trifluorometila * um grupo aromático ou heterocromático com de 5 ou 6 átomos
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  2. 2/5
    - um grupo heterocromático com de 5 ou 6 átomos, que contenha 1 ou 2 hetero átomos tomados de oxigênio, nitrogênio ou enxofre, podendo os átomos de enxofre e nitrogênio ser oxidados em forma S-óxido ou N-óxido
    - um metileno substituído por um heterociclo com de 5 ou 6 átomos, aromático ou saturado, sendo o hetero átomo oxigênio, nitrogênio ou enxofre, podendo os átomos de nitrogênio e de enxofre serem oxidados em N-óxido ou S-óxido
    R3 e R4 não representam simultaneamente um átomo de hidrogênio,
    Rs e Re representam independentemente um do outro
    - um átomo de hidrogênio
    - uma cadeia de hidrocarbonetos saturada ou não saturada, linear ou ramificada, com 1 a 6 átomos de carbono,
    R7 representa
    - um hidrogênio
    - um radical CH2COOR’”ou CH (CH3) COOR’”, R”, representando:
    * uma cadeia hidrocarboneto saturada com 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente substituída por um grupo C1 a C3 alcóxi * um grupo C5 a Cs cicloalquila * um grupo fenila, benzila, heteroaromático ou grupo alquila heteroaromático
    - um grupo CH(R)O-C (O) OR'ou CH(R) OC (O) R' em que R e R' têm as mesmas definições que anteriormente.
    2. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para melhorar os processos de cura e/ou de cicatrização do olho.
  3. 3. Composto para uso de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é para prevenir a
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    3/5 neovascularização, para prevenir o aparecimento de queratopatia tóxica, ou problemas no nível do epitélio ou cicatrizes permanentes, ou para prevenir ou tratar a inflamação do olho ligada a queratite, esclerite, episclerite, uveíte, uma catarata, uma sinéquia, um edema macular, um deslocamento da retina, uma hipertensão ocular e a degeneração do nervo óptico ocasionada por glaucoma.
  4. 4. Composto para uso do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que Ri representa um grupo de carbamato de (acilóxi) alquila -C (= O)-O-C(R) (R’)- OC(= O) -R”.
  5. 5. Composto para uso do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que Ri representa um grupo -C(=O)-O-CHMe-OC(O=)-CHMe2.
  6. 6. Composto para uso do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R3 representa um átomo de hidrogênio.
  7. 7. Composto para uso do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R4 representa um grupo benzila opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de halogênio tais como flúor ou bromo, uma fenila ou um grupo heteroaromático e 5 ou seis membros, de preferência R4 representa um grupo benzila opcionalmente substituído por um fenila.
  8. 8. Composto para uso do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R5 representa um átomo de hidrogênio.
  9. 9. Composto para uso do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que Re representa um grupo alquila tal como u grupo metila.
  10. 10. Composto para uso do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R7
    Petição 870190076557, de 08/08/2019, pág. 48/58
    4/5 representa um átomo de hidrogênio.
  11. 11. Composto para uso do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que ele é selecionado a partir dos compostos que se seguem:
    Éster benzílico do ácido 2- (2-bifenil-4-ilmetil-3- {hidróxi- [1(1-isobutirilóxi-etoxicarbonilamino) -etil] - fosfinoil} -propionilamino) propiônico.
    Ácido 2-(2-bifenil-4-ilmetil-3- {hidróxi- [1- (1-isobutirilóxietoxicarbonilamino) -etil] - fosfinoil} -propionilamino) -propiônico
    Éster etílico do ácido 2- (2-bifenil-4-ilmetil-3- {hidróxi- [1- (1isobutirilóxi-etoxicarbonilamino) -etil] - fosfinoil} -propionilamino) propiônico
    Éster etoxicarbonilóxi de ácido 2- (2-bifenil-4-ilmetil-3{hidróxi- [1- (1-isobutirilóxi-etoxicarbonilamino) -etil] - fosfinoil} propionilamino) -propiônico
    Éster benzílico do ácido 2- (2- (4-bromo-benzila) -3{hidróxi- [1- (1-isobutirilóxi-etoxicarbonilamino) -etil] -fosfinoil} propionilamino) -propiônico
    Ácido 2- (2- (4-bromo-benzila) -3- {hidróxi- [1- (1isobutirilóxi- -etoxicarbonilamino) -etil] -fosfinoil} -propionilamino) propiônico
    Éster benzílico de ácido 2- (2-bifenil-4-ilmetil-3- {hidróxi- [1(amino) -etil] - fosfinoil} -propionilamino) -propiônico
    Ácido 2- (2-bifenil-4-ilmetil-3- {hidróxi- [1- (amino) -etil] fosfinoil} -propionilamino) -propiônico
    Éster etílico do ácido 2- (2-bifenil-4-ilmetil-3- {hidróxi- [ΙΟ amino) -etil] -fosfinoil} -propionilamino) -propiônico
    Éster etoxicarbonilóxi do ácido 2- (2-bifenil-4-ilmetil-3{hidróxi- [1- (amino) -etil] - fosfinoil} -propionilamino) -propiônico
    Éster benzílico do ácido 2- (2- (4-bromo-benzila) -3Petição 870190076557, de 08/08/2019, pág. 49/58
    5/5 {hidróxi- [1- (amino) -etil] -fosfinoil} -propionilamino) -propiônico
    Ácido 2- (2- (4-bromo-benzila) -3- {hidróxi- [1- (amino) -etil] fosfinoil} -propionilamino) -propiônico
    Éter de etil do ácido 2- (2- (4-bromo-benzila) -3- {hidróxi- [1(amino) -etil] - fosfinoil} -propionilamino) -propiônico.
  12. 12. Composição oftálmica incluindo um composto da fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, especificamente uma loção ocular, unguento oftálmico, gel oftálmico, ou inserto oftálmico, caracterizada pelo fato de que é para o uso da mesma no tratamento e/ou na prevenção de inflamação do olho.
  13. 13. Composição para o uso da mesma de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que inclui 0,01% até 3% em peso por volume do referido composto da fórmula (I), vantajosamente 0,1% até 1% em peso por volume.
  14. 14. Composição para o uso da mesma de acordo com as reivindicações 12 ou 13, caracterizada pelo fato de que é uma solução aquosa, tendo de forma vantajosa um pH variando a partir de 5,0 até 8, notavelmente entre 5,5 e 8,0.
  15. 15. Composição para o uso da mesma de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 14, caracterizada pelo fato de que ainda inclui uma ciclodextrina, tal como uma hidroxipropil betaciclodextrina ou, em vez disso, éter de sulfobutil beta-ciclodextrina, ou sulfonato de sódio de poliestireno.
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