CN110352060A - 用于预防和治疗眼部炎症的氨基次膦酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物：(I)R1‑NH‑CH(R2)‑P(＝O)(OH)‑CH2‑C(R3)(R4)‑CONH‑C(R5)(R6)‑COOR7，其中R1至R7如权利要求中定义，其用于治疗和/或预防眼部炎症，且更具体用于改善眼睛愈合过程。因此，式(I)的化合物尤其可用于预防新生血管形成，或预防或治疗与以下相关的眼部炎症：角膜炎、巩膜炎、巩膜外层炎、葡萄膜炎、白内障、虹膜粘连、黄斑水肿、视网膜脱落、青光眼引起的高眼压和视神经退化。

Description

用于预防和治疗眼部炎症的氨基次膦酸衍生物
本发明涉及预防和治疗眼部炎症。
炎症或神经损伤通过各种机制增加脑啡肽的局部浓度，例如含有这些内源性阿片肽的免疫细胞迁移到损伤部位(Hassan等人，1993，Neuroscience，55，185-195)、炎性物质(趋化因子、白细胞介素、LTB4等)激活的淋巴细胞的脑啡肽释放(Machelska，2007，Neuropeptides，41,355-363)、从炎性角质形成细胞的释放(Gabrilovacet等，2004，Immunol.Lett.，91,39-47)或从受刺激的神经纤维的释放(Hassan等人，1993，Neuroscience，55，185-195；Rittner等人，2001，Anesthesiology，95，500-508))。在这些受体被有效转运到周围神经末梢之前，阿片受体的调节也发生在脊髓背根的神经节中(Hassan等人，1993，Neuroscience，55，185-195)。
另一个炎性化合物家族白三烯是由花生四烯酸(前列腺素的前体)合成的。它们是炎症反应中非常重要的药剂。LTB4的激活产生多核中性粒细胞向炎症部位的迁移，但也导致氧化自由基的生成和粘附分子的表达。因此，前列腺素和白三烯是不同炎症的介质。
已经表明，阿片类药物尤其是吗啡的使用可以对眼部炎症具有有益的作用。已经使用用硝酸银烧灼大鼠角膜上皮的模型研究了局部施用吗啡对炎症发展的影响(Wenk等人，2003,Pain,105,455-465)。吗啡的使用可延迟基质水肿的发展(处理12小时后，经处理的角膜看起来正常，这与未处理的角膜不同)和免疫细胞的浸润(存在极少的免疫细胞)。
在化学侵袭之后明显增加的功能性阿片受体加强了在由组织损伤或炎症激活的角膜中存在内源性阿片体系的假设。这种作用可能既是镇痛的(抗痛觉过敏的)又是抗炎的。内源性阿片体系的激活暗示着受体和内源性配体的可利用性增强。
脑啡肽(Met-脑啡肽和Leu-脑啡肽)是五肽、内源性阿片类药物，最初从哺乳动物的脑中分离(Hugues等人，1975，Nature，258，577-580)。它们主要与两类受体结合，即μ和δ阿片受体(Lord等人，1977，Nature，267，495-499)，其功能和定位是不同的(Waksman等人，1986，Proc.Natl.Acad.Sci.，83，1523-1527)。
另一方面，已知脑啡肽(Tyr-Gly-Gly-Phe-Met和Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu)在生理上被两种锌金属肽酶灭活，该两种锌金属肽酶为裂解Gly3-Phe4键的脑啡肽酶(neprilysin)(EC 3.4.24.11，NEP)(Malfroy等人，1978，Nature，276，523-526)和切割这些肽的Tyr1-Gly2键的氨肽酶N(EC 3.4.11.2，APN)(Waksman等人，1985，Eur.J.Pharmacol.，117，233-243；在Roques等人，1993，Pharmacol.Rev.，45，87-146中综述)。
本发明的氨基次膦酸衍生物是脑啡肽酶的“真正”混合抑制剂(即联合抑制APN和NEP)，其已在之前专利和出版物(WO98/18803；WO2010/010106；Chen等人，2000，J.Med.Chem.，43，1398-1408；Chen等人，2001，J.Med.Chem.，44，3523-3530；Le Guen等人，2003、疼痛、104，139-148；Bonnard等人，2015，Pharmacol.Res.Persp.，3(2)，e00116，doi：10.1002/prp2.116)中被描述为具有镇痛活性。
另一方面，从未描述或暗示使用这些氨基次膦酸衍生物作为化合物可通过局部给药减少眼部炎症。
从未证明NEP和APN的混合抑制剂的前药可以水解以得到能够在角膜水平达到其靶点从而能够实现炎症减少反应的化合物。以同样的方式，从未证实LTA4水解酶抑制剂的前药可以水解产生能够在角膜水平达到其靶标从而实现眼睛炎症减少反应的化合物。
因此，本发明的目的之一是提供能够联合抑制负责降解脑啡肽的两种酶(脑啡肽酶和氨肽酶N)的活性的新型氨基次膦酸类化合物，后者能够对眼睛炎症起作用。
然而，发明人已经特别证明化合物1，即本发明化合物，其是LTA4水解酶抑制剂的前药(Tholander等人，2008，Chem.Biol.，15，920-929)，从而阻止LTB4的形成(Bonnard等人，2016，Pharma.Res.Per.，3(2)，2015，e00116，doi：10.1002/prp2.116)，通过将其局部给药产生在眼睛前部具有炎症作用的化合物。
因此，本发明更具体地涉及具有式(I)的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防眼部炎症：
(I)R1-NH-CH(R2)-P(＝O)(OH)-CH2-C(R3)(R4)-CONH-C(R5)(R6)-COOR7
其中：
R1表示
-氢
-(酰基氧基)烷基氨基甲酸酯–C(＝O)-O-C(R)(R’)-OC(＝O)-R”基团，其中R和R’彼此独立表示氢、烷基且R”表示烷基，
R2表示:
-烃链，其为包含1至6个碳原子的饱和或不饱和的直链或支链,
R3和R4彼此独立地表示:
-氢，
-苯基或苄基，它们在苯基环上任选取代有：
*1至5个卤素原子，尤其是氟或溴，
*OH、SH、OR”或SR”，R”基团具有与之前相同的定义，
*氨基基团，其任选被具有1至6个碳原子的环状或直链的脂族基团单取代或二取代，
*三氟甲基，
*具有5或6个原子的芳族或杂芳族基团，
-具有5或6个原子的杂芳族基团，其包含1或2个选自氧、氮或硫的杂原子，所述硫和氮原子可被氧化为S-氧化物或N-氧化物形式，
-亚甲基，其取代有具有5或6个原子的芳族或饱和的杂环，所述杂原子为氧、氮或硫，所述氮和硫原子可被氧化为N-氧化物或S-氧化物形式，
R3和R4不同时表示氢原子,
R5和R6彼此独立地表示
-氢原子，
-烃链，其为具有1至6个碳原子的饱和或不饱和的直链或支链，
R7表示
-氢，
-CH2COOR”’或CH(CH3)COOR”’基团，R”’表示:
*具有1至6个碳原子的饱和烃链，其任选取代有C1至C3烷氧基，
*C5至C8环烷基，
*苯基、苄基、杂芳族基团或杂芳族烷基基团，
-CH(R)O-C(O)OR’或CH(R)OC(O)R’基团，其中R和R’具有与之前相同的定义。
眼部炎症可能主要是由于创伤、感染和/或自身免疫疾病。根据本发明的化合物有利地用于改善眼睛治愈和/或愈合的过程，并因此防止例如毒性角膜病的发作、上皮水平的问题或永久性瘢痕。
根据本发明的化合物尤其可用于预防或治疗角膜、巩膜、葡萄膜的炎症。因此，根据本发明的化合物有利地用于预防或治疗与角膜炎、巩膜炎、巩膜外层炎、葡萄膜炎、白内障、虹膜粘连、黄班水肿、视网膜脱落、青光眼引起的高眼压和视神经退化相关的眼部炎症。特别是，根据本发明的化合物可用于防止新血管的形成(新生血管形成)。
本发明还涉及一种眼用组合物，其包括本发明的式(I)化合物，特别是眼用洗剂、眼用软膏、眼用凝胶或眼用插入物，所述化合物尤其用于治疗和/或预防眼部炎症。
在本发明中，患有眼部炎症的患者通常是动物，优选为动物，有利地是人。
眼部炎症
炎症是生物体对侵略的生理反应，所述侵略可来自各种起源：创伤；感染；自身免疫性疾病。在眼睛的水平，炎症尤其使隔离眼睛与体循环的屏障受到破裂，使得参与炎症过程并对愈合有影响的蛋白质和细胞进入眼部。
许多局部眼科麻醉剂减缓愈合过程，这可能导致并发症，例如毒性角膜病、上皮水平问题或永久性疤痕(Willis and Laibson，1970，Can.J.Ophthalmol.，5，239-243；Burstein and Klyce，1977，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.，16(10)，899-911；Rocha等人，1995，Can.J.Ophthalmol.，30(4)，198-202)。因此，即使是严重的眼睛疼痛，医生也经常慎重开具局部麻醉剂处方(Reiser和Laibson，1989，Ophthalmic Surg。，20,72-73)。
炎症会影响眼睛表面的角膜和巩膜；由虹膜、睫状体和脉络膜组成的葡萄膜；和在视神经的起源的视网膜和视乳头。特别地，眼睛发炎会影响眼睛表面的巩膜；由虹膜、睫状体和脉络膜组成的葡萄膜；和在视神经的起源的视网膜和突起。该眼部炎症可导致角膜混浊和病变(角膜炎)；巩膜损伤(巩膜炎和巩膜外层炎)；葡萄膜炎并发晶状体混浊(白内障)；虹膜粘附于晶状体(粘连)；黄斑水肿；视网膜脱落；青光眼引起的高眼压和视神经退化；新血管的形成(新生血管形成)；等等。
在一个特定的实施方案中，眼部炎症不一定由角膜炎引起。
本发明的化合物:
在本发明中，“药学上可接受的”是指所述物质可用于制备药物组合物，该药物组合物通常是安全的、无毒的，并且既不是生物学上也不是其他方面不需要的，并且对于兽医用途和人类药物学都是可接受的。
在本发明中，化合物为“药学上可接受的盐”意指如本文所定义的药学上可接受的盐，并且其具有所需的母体化合物的药理学活性。在本发明的范围内，它们是由无机碱或有机碱得到的加成盐。因此，形成的盐对应：
-用金属离子，例如碱金属离子(例如Na+，K+或Li+)、碱土金属离子(如Ca2+或Mg2+)或铝离子替代酸质子，
-或将该酸质子与有机碱或无机碱配位。
可接受的有机碱包括胺如氨、二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、三乙胺、氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化锂、氢氧化钾(苛性钾)、碳酸钠和氢氧化钠(苏打)。
有利地，本发明化合物的药学上可接受的盐是通过药学上可接受的无机碱或有机碱获得的加成盐，例如氢氧化锂、苏打、氢氧化钾、氨、式NRaRbRc的叔胺，其中Ra、Rb和Rc彼此独立表示如下定义的烷基，如三乙胺，或为碱性氨基酸，如赖氨酸或精氨酸及其衍生物。
在本发明的意义上，“不饱和”是指烃链含有一种或多种不饱和度。在本发明的意义上，“不饱和”是指双键或叁键。
在本发明的意义上，“卤素原子”是指氟、氯、溴或碘原子。有利地，它是氟、溴或氯原子。更有利的是，它是氟原子或溴原子，优选为氟。
在本发明的意义上，“氨基”基团是指式–NR*R**的基团，其中R*和R**彼此独立地表示氢原子或饱和或不饱和的烃基，其为直链、支链的或环状的，包含1至6个，优选1至4个碳原子，或R*和R**与携带它们的氮原子一起形成5或6元杂环，其为饱和或不饱和的，并且除了带有两个R*和R**基团的氮外不包含其它杂原子。特别地，氨基可以是–NH2、-NHMe、-NHEt、-NHPr、NHiPr、-NHBu、-NHiBu、-NHtBu、哌啶基或吡咯烷基基团。
除非另有说明，“芳族”基团在本发明的意义上是指芳族基团，优选包含5-10个碳原子，并且包括一个或多个稠合环，例如苯基或萘基。有利地，它是苯基。
在本发明的意义上，“杂芳族”基团是指上面定义的任何芳族基团，其中一个或多个碳原子已被一个或多个(有利地为1至4个，并且，甚至更有利的是1至2个)杂原子例如硫、氮或氧原子替代，硫和氮原子任选可为S-氧化物或N-氧化物形式。杂芳族基团的实例是呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、四唑基或茚满基基团。
在本发明的意义上，“具有5或6个原子的杂芳环”是指如上所定义的杂芳族基团，其仅包含具有5或6个原子的单环。特别是噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基或四唑基。
在本发明的意义上，“杂环”是指烃环，其有利地具有5或6个原子，其中一个或多个碳原子被替换为一个或多个杂原子，有利地为1至4，甚至更有利地为1至2个杂原子，例如硫、氮或氧原子，硫和氮原子任选可被氧化为N-氧化物和S-氧化物形式。除非另有说明，否则该环可以是饱和的或芳香的。
在杂原子选自氮和硫的情况下，杂环可以具体为：哌啶基、吡咯烷基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、哌嗪基、噻二唑基、四氢噻吩基或噻唑基。
除非另有说明，“烷基”在本发明的意义上是指含有1至6个碳原子的直链或支链的饱和烃链。具体为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基。
在本发明的意义上，“环烷基”是指包含5-8个碳原子的饱和烃环，具体为环己基、环戊基或环庚基。
在本发明的意义上，“杂芳族烷基”是指通过如上定义的烷基与分子结合的如上定义的杂芳族基团。具体为噻吩基甲基或呋喃基甲基。
在第一方面，R1表示(酰基氧基)烷基氨基甲酸酯–C(＝O)-O-C(R)(R’)-OC(＝O)-R”基团。具体地，R1表示–C(＝O)-O-CHMe-OC(＝O)-CHMe2基团。在第二方面，R1表示氢原子。
还有利地，基团R2表示包含1至4个碳原子的直链或支链的饱和烃链。优选地，基团R2表示甲基。
根据本发明的有利方面，R3表示氢原子且R4如之前定义。有利地，R3表示氢原子且R4表示苄基，其任选取代有1至5个卤素原子如氟或溴、苯基或5或6元杂芳族基团，优选地，R4表示任选取代有苯基(尤其是在对位)的苄基。特别是，R3表示氢原子且R4表示在对位取代有卤素原子如溴原子，或取代有苯基的苄基。
还有利地，R4基团表示苄基，其任选取代有1至5个卤素原子如氟或溴、苯基或5或6元杂芳族基团，优选地，R4表示任选取代有苯基(尤其是在对位)的苄基。
还有利地，R5基团表示氢原子。
还有利地，R6基团表示烷基如甲基。
还有利地，R7基团表示氢原子或苄基。
根据本发明的有利方面，所述基团具有以下含义:
-R1表示–C(＝O)-O-C(R)(R’)-OC(＝O)-R”基团，其中R表示氢原子且R’和R”表示烷基；
-R2表示烷基,
-R3表示氢原子；
-R4表示苄基，其在对位取代有卤素原子(溴)或苯基；
-R5表示氢原子；
-R6表示烷基；
-R7表示氢原子。
根据具体实施方案，本发明的化合物选自以下化合物:
2-(2-联苯-4-基甲基-3-{羟基-[1-(1-异丁酰基氧基-乙氧基羰基氨基)-乙基]-次膦酰基}-丙酰基氨基)-丙酸的苄基酯
2-(2-联苯-4-基甲基-3-{羟基-[1-(1-异丁酰基氧基-乙氧基羰基氨基)-乙基]-次膦酰基}-丙酰基氨基)-丙酸
2-(2-联苯-4-基甲基-3-{羟基-[1-(1-异丁酰基氧基-乙氧基羰基氨基)-乙基]-次膦酰基}-丙酰基氨基)-丙酸的乙基酯
2-(2-联苯-4-基甲基-3-{羟基-[1-(1-异丁酰基氧基-乙氧基羰基氨基)-乙基]-次膦酰基}-丙酰基氨基)-丙酸的乙氧基羰基氧基酯
2-(2-(4-溴-苄基)-3-{羟基-[1-(1-异丁酰基氧基-乙氧基羰基氨基)-乙基]-次膦酰基}-丙酰基氨基)-丙酸的苄基酯
2-(2-(4-溴-苄基)-3-{羟基-[1-(1-异丁酰基氧基-乙氧基羰基氨基)-乙基]-次膦酰基}-丙酰基氨基)-丙酸
2-(2-联苯-4-基甲基-3-{羟基-[1-(氨基)-乙基]-次膦酰基}-丙酰基氨基)-丙酸的苄基酯
2-(2-联苯-4-基甲基-3-{羟基-[1-(氨基)-乙基]-次膦酰基}-丙酰基氨基)-丙酸
2-(2-联苯-4-基甲基-3-{羟基-[1-(氨基)-乙基]-次膦酰基}-丙酰基氨基)-丙酸的乙基酯
2-(2-联苯-4-基甲基-3-{羟基-[1-(氨基)-乙基]-次膦酰基}-丙酰基氨基)-丙酸的乙氧基羰基氧基酯
2-(2-(4-溴-苄基)-3-{羟基-[1-(氨基)-乙基]-次膦酰基}-丙酰基氨基)-丙酸的苄基酯
2-(2-(4-溴-苄基)-3-{羟基-[1-(氨基)-乙基]-次膦酰基}-丙酰基氨基)-丙酸
2-(2-(4-溴-苄基)-3-{羟基-[1-(氨基)-乙基]-次膦酰基}-丙酰基氨基)-丙酸的乙基酯。
优选地，其为化合物1:
式(I)化合物已被描述为APN和NEP的双重抑制剂，并且在静脉内或口服给药后在许多中枢或外周疼痛模型中具有镇痛活性(Chen等人，2000，J.Med.Chem.，43，1398-1408；Bonnard等人，2015，Pharmacol.Res.Persp.，3(2)，e00116，doi：10.1002/prp2.116)。
式(I)化合物可以例如通过FR 2 755 135和FR 2 934 267中描述的方法合成。例如，化合物1可以如Chen等人，2000，J.Med.Chem.，43，1398-1408所述合成。
式(I)化合物根据本领域技术人员描述的方法配制，特别是用于所需的给药途径。
具体地，化合物以眼用组合物的形式配制，特别是眼用洗剂、眼用软膏、眼用凝胶或眼用插入物。
优选地，将本发明的给药组合物配制成溶液、悬浮液或其它混合物用于局部给药，特别是眼部给药。因此，配制这样的组合物以实现：良好的耐受性(特别是可接受的pH)、生理渗透性。此外，优选组合物是无菌的并且以避免使用期间细菌污染的方式配制。所述眼用溶液有利地是清澈的，其特征在于不存在颗粒。悬浮液有利地特征为粒度小于25μm。关于眼部给药的药物制剂，可特别提及以下类型：
-眼用洗剂：以无菌溶液、悬浮液、乳液的形式，含有一种或多种活性成分。水性或水溶性溶剂或溶剂混合物是优选的。眼用洗剂可以包装在多剂量或单剂量包装中。
-眼用软膏，即无菌的半固体制剂，其旨在用于施加于结膜，含有一种或多种活性成分和适当的赋形剂(凡士林，液体石蜡)。
-眼用凝胶，即无菌的半固体制剂，其旨在施用于结膜，含有一种或多种活性成分和合适的赋形剂。赋形剂有利地是亲水性聚合物，其在水存在下凝胶化(卡波姆，聚丙烯酸)。
-眼用插入物，即无菌的固体或半固体制剂，其旨在用于插入结膜囊中。它们通常由活性成分的储库构成，其中活性成分被嵌入由膜包围的基质中，使得可以控制释放。活性成分渐进地释放。
优选使用水溶液，因为它们更容易配制，并且也使患者更容易自我施用这种组合物，其通过在受影响的眼睛中滴注1或2滴溶液。进一步，该组合物也可以是悬浮液、粘性或半粘性凝胶或其他类型的固体或半固体组合物。
优选用于本发明眼用制剂的载体是Milli-Q水，优选生理盐水溶液。为了避免在储存过程中任何pH漂移，这种溶液的pH优选使用适当的缓冲液如乙酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐或硼酸盐缓冲液保持在5.0和8之间，特别是在5.5和8.0之间，优选在6.5和7.2之间。制剂还可含有常规的、药学上可接受的防腐剂、稳定剂和/或促进渗透的化合物。
因此，眼用组合物有利地是水溶液，其有利地具有范围为5.0至8，特别是在5.5至8.0之间的pH值。
根据本发明所述方法给药的组合物含有有效量的用于眼科使用的式(I)化合物。其为足以预防或减轻眼部炎症的量。通常，本发明中描述的组合物含有0.01％至3％(重量/体积)的式(I)化合物。优选地，本发明的组合物含有0.1至1％(重量/体积)的式(I)化合物。因此，眼用组合物有利地包含0.01％至3％(重量/体积)的式(I)化合物，更优选0.1％至1％(重量/体积)的式(I)化合物。
所施用的组合物可以包含其它各种成分，例如但不限于，表面活性剂、影响渗透性的试剂、缓冲剂、防腐剂、共溶剂或增粘剂。
可以使用影响渗透性的不同化合物来调节溶液的渗透性以接近天然泪液的组成。例如，可以使用氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、右旋糖和/或甘露醇以接近生理渗透压(osmolarity)(通常约为150-450mOsm，优选为250-350mOsm)。
可以在本发明的眼用制剂中使用的防腐剂可以是，但不限于，苯扎氯铵、氯丁醇、苯度溴铵(benzododecinium bromide)、对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯、硫柳汞、醋酸苯汞和硝酸苯汞。这些防腐剂通常以0.001至1.0％重量/体积的量使用。
对粘度有影响的可用于本发明眼用制剂的试剂可以是，但不限于，单体多元醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧基甲基纤维素、卡波姆或羟基乙基纤维素、葡聚糖如葡聚糖70、水溶性蛋白质如明胶，等等
对渗透有影响的可使用的试剂为例如有机溶剂如二甲基亚砜或其它亚砜，二甲基乙酰胺和吡咯烷酮；某些杂环胺的酰胺化合物、二醇(例如丙二醇)；碳酸丙烯酯；油酸；烷基化胺和其它铵盐衍生物；各种阴离子、阳离子或非离子表面活性剂等。
在一个优选的实施方案中，本发明的制剂包含环糊精，例如羟丙基β-环糊精或磺基丁基醚β-环糊精，或聚苯乙烯磺酸钠。
因此，眼用组合物有利地进一步包括环糊精，例如羟丙基β-环糊精或磺基丁基醚β-环糊精，或聚苯乙烯磺酸钠。
附图说明
图1.不同对照小鼠角膜切片的图像，笼1：抓挠+LPS+PBS
图2.不同对照小鼠角膜切片的图像，笼1：抓挠+LPS+PBS
图3.不同对照小鼠角膜切片的图像，笼2：抓挠+LPS(2x)+PBS
图4.经处理的不同小鼠角膜切片的图像，笼3：抓挠+LPS(1x)+化合物1(10mM)
图5.经处理的不同小鼠角膜切片的图像，笼3：抓挠+LPS(1x)+化合物1(10mM)
图6.经处理的不同小鼠角膜切片的图像，笼4：抓挠+LPS(2x)+化合物1(10mM)
图7.经处理的不同小鼠角膜切片的图像，笼4：抓挠+LPS(2x)+化合物1(10mM)
图8.用于给眼睛表面成像(Tomocap胶囊)的实验装置的照片，其用于以下实施例中。
图1和2用作图4和5的炎性对照。
图3用作图6和7的炎性对照。
图9.基因ATF3(激活转录因子3)在三叉神经节中的表达。在LPS炎症模型中，与PBS对照组相比，用化合物1每天两次处理5天显著降低了与炎症过程相关的神经元应激标记物ATF3的表达。
图10.三叉神经节中蛋白质Iba1(离子化钙结合衔接分子1)的相对百分比。在LPS炎症模型中，与PBS对照组相比，用化合物1每天两次处理5天显著减少了表达Iba-1的活化的小胶质细胞的着色，Iba-1是巨噬细胞产生的标志。
实施例
实施例1：由脂多糖(LPS，50μg)诱导的炎症模型中化合物1(参见上述结构)的药理 活性
在麻醉的动物(异氟烷)身上使用环钻(直径1.5mm)，在8周龄的雄性小鼠C57Bl/6的右眼上制作角膜上皮损伤(图中标记为“抓挠”的擦伤)。在受伤的区域沉积一滴(10μl)LPS(50μg)并且保持与角膜接触直到动物苏醒。
实验人员确保动物正确醒过来，这在干预后两分钟内发生。
在滴注LPS后2小时，使用PBS的溶液(磷酸盐缓冲液pH＝7.4)(1x)或化合物1的溶液(10mM化合物1的PBS溶液(1x))进行第一次局部治疗。该治疗每天2次，持续5天。
研究四个动物笼子：
笼1：抓挠LPS(滴注J1)+PBS 1x(n＝5)
笼2：抓挠LPS(2x)(滴注J1和J4)+PBS 1x(n＝5)
笼3：抓挠LPS(滴注J1)+化合物1(10mM)(n＝5)
笼4：抓挠LPS(2x)(滴注J1和J4)+化合物1(10mM)(n＝5)
在第5天，使用共聚焦显微镜在体内评估小鼠的眼部炎症。所述装置的囊(Tomocap)/角膜模块经放置与角膜接触，这使得能够获得包括角膜上皮、神经丛、基质和内皮在内的角膜的图像(细胞和细胞间定义)。构成角膜和角膜神经的所有细胞的形态变化是可易于观察和量化的。通过腹膜内注射(氯胺酮100mg/kg和赛拉嗪10mg/kg)对所有动物进行麻醉。凝胶沉积在未经处理的眼睛上。
该过程中使用的实验装置与人临床使用中常规使用的装置相同。将动物麻醉，双眼接受凝胶。实验装置位于专用于眼睛表面成像的室内。该方法是非侵入性的。每只动物最多需要5分钟就能完成完整的检查(见图8)。
在对于不同组获得的图像中，如图1至7所示，可以看出，与接受PBS1x的那些动物相比，连续5天、每天两次接受化合物1(10mM)滴注的动物的角膜的炎症较少。
实施例2
该实施例的目的是证明如上文和权利要求1中定义的式(I)化合物的抗炎作用，更具体地是化合物1的抗炎作用，有两种与该炎性状态相关的标记：ATF3和Iba1(如Launay等，Neurobiol.Dis.，88(2016)，16-28中所述)，在如实施例1所述，由LPS诱导的小鼠炎性角膜炎模型，通过免疫组织学对三叉神经节中的所述标记进行定量。
ATF3(激活转录因子3)是ATF家族的转录因子，其调节几种疾病的炎症反应。在生理条件下，初级感觉神经元表达非常少的ATF3。然后，ATF-3阳性神经元数量的增加突显了与炎症过程相关的神经元损害。
以相同的方式，Iba1(离子化的钙结合衔接分子1)在因存在巨噬细胞(由此通过炎症过程)而激活的小胶质细胞中表达。
1.免疫组织学研究
组织准备
在最后滴注LPS两小时后，通过腹膜内途径注射300μL氯胺酮1000U(100mg/kg体重)和赛拉嗪(10mg/kg体重，Virbac，France)的混合物以深度麻醉动物。固定后，将三叉神经节和眼睛仔细解剖并在相同的固定混合物中进行后固定(post-fixate)48小时。使用Vibratom(Leica Microsystems，Germany)形成三叉神经亚核(三叉神经核，TG)复合体的切片(40μm)。将TG置于10％蔗糖在1×PBS中的溶液中(过夜)，然后置于30％蔗糖溶液中，然后在-20℃下在7.5％明胶和10％蔗糖的混合物中冷冻。在低温恒温器中制备TG和眼睛的切片(14μm)并在-20℃下保存。
通过免疫荧光标记
在1×PBS中进行三次洗涤后，将TG切片置于含有3％正常马血清和0.1％oftriton X-100的固定溶液中，保持2小时，然后在4℃下用一抗(primary antibody)孵育48小时。
在该研究中使用的抗体是兔抗ATF3(Sigma-Aldrich：HPA001562，1/500)和抗山羊Iba1(Abcam：ab5076，1/500)。使用马生物素与兔抗体的组合(1/500；VectorLaboratories)将ATF3扩增1小时，最后通过与streptavidin-Alexa Fluorine 488/555(1/500；Invitrogen)一起孵育来显示。使用驴streptavidin Alexa Fluorine 594与抗山羊的组合(1/500；Invitrogen)1小时来显示Iba1。
将TG切片用抗生物素蛋白-生物素过氧化物酶(Vectastain ABC Kit，VectorLaboratories)处理以检测ATF3和Iba1免疫反应性。将TG切片与3％H2O2溶液一起孵育20分钟。将它们用1×PBS冲洗三次，然后在室温下与3％NHS一起孵育2小时，然后在4℃下用一抗孵育过夜。将切片用1×PBS冲洗三次，在室温下与生物素化的第二抗兔IgG(1/500；Vector)一起孵育1小时。将切片在1×PBS中冲洗三次，在含有复合抗生物素蛋白生物素过氧化物酶(Elite，Vector)的溶液中孵育1小时，然后用1×PBS冲洗三次。
2.显微镜检查和免疫组织化学标记的定量
显微镜仪器
用Zeiss M1落射荧光显微镜或用Olympus FV1000共聚焦激光扫描显微镜检查细胞和组织切片。
落射荧光显微镜(Axio Imager M1；Carl Zeiss)配备了数码相机(Axio CamHRC，Carl Zeiss)和图像采集软件(Zen；Carl Zeiss)。
共聚焦显微镜(Olympus FV1000)配备了氩离子激光器(488nm)和激光二极管(405和559nm)。依次采集图像以减少激发和发射串扰的问题。根据Nyquist-Shannon采样定理(1024×1024像素)定义尺寸。使用的物镜是Olympus PlanApo(10/0.40NA)或PlanApoN(60/1.42NA，油浸)物镜。还使用配备有3-CCD TDI相机(Hamamatsu Photonics)的Nanozoomer2.0-HT数字扫描仪(C9600，Hamamatsu Photonics)扫描组织切片。由此获得TIFF图像。用对照组校准显微镜。
3.结果
获得的结果报告在图9和10中。
可以明显看出，与用PBS进行的相同滴注相比，持续5天、每日两次滴注10mM化合物1(PL265)在LPS诱导的小鼠炎性角膜炎模型中可以显著减少ATF3和Iba1的表达，从而证明较小程度的炎症。

Claims (15)

1.式(I)化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防眼部炎症，优选治疗和/或预防人的眼部炎症，所述式(I)化合物为:
(I)R1-NH-CH(R2)-P(＝O)(OH)-CH2-C(R3)(R4)-CONH-C(R5)(R6)-COOR7
其中：
R1表示
-氢,
-(酰基氧基)烷基氨基甲酸酯–C(＝O)-O-C(R)(R’)-OC(＝O)-R”基团，其中R和R’彼此独立表示氢、烷基且R”表示烷基，
R2表示:
-烃链，其为包含1至6个碳原子的饱和或不饱和的直链或支链,
R3和R4彼此独立表示:
-氢
-苯基或苄基，它们在苯基环上任选取代有：
*1至5个卤素原子，尤其是氟或溴，
*OH、SH、OR”或SR”，R”基团具有与之前相同的定义，
*氨基基团，任选被具有1至6个碳原子的环状或直链脂族基团单取代或二取代，
*三氟甲基，
*具有5或6个原子的芳族或杂芳族基团，
-具有5或6个原子的杂芳族基团，其包含1或2个选自氧、氮或硫的杂原子，所述硫和氮原子可被氧化为S-氧化物或N-氧化物形式，
-亚甲基，其取代有具有5或6个原子的芳族或饱和的杂环，所述杂原子为氧、氮或硫，所述氮和硫原子可被氧化为N-氧化物或S-氧化物形式，
R3和R4不同时表示氢原子,
R5和R6彼此独立地表示
-氢原子，
-烃链，其为具有1至6个碳原子的饱和或不饱和的直链或支链，
R7表示
-氢，
-CH2COOR”’或CH(CH3)COOR”’基团，R”’表示
*具有1至6个碳原子的饱和烃链，其任选取代有C1至C3烷氧基，
*C5至C8环烷基，
*苯基、苄基、杂芳族基团或杂芳族烷基基团，
-CH(R)O-C(O)OR’或CH(R)OC(O)R’基团，其中R和R’具有与之前相同的定义。
2.根据权利要求1的用于所述用途的化合物，其用于改善眼部治愈和/或眼部愈合的过程。
3.根据权利要求1或2的用于所述用途的化合物，其用于预防新生血管形成，用于预防毒性角膜病的发作，用于预防上皮水平的问题或永久性瘢痕，或用于预防或治疗与以下相关的眼部炎症：角膜炎、巩膜炎、巩膜外层炎、葡萄膜炎、白内障、虹膜粘连、黄斑水肿、视网膜脱落、青光眼引起的高眼压和视神经退化。
4.根据上述权利要求任一项的用于所述用途的化合物，其特征在于R1表示(酰基氧基)烷基氨基甲酸酯–C(＝O)-O-C(R)(R’)-OC(＝O)-R”基团。
5.根据上述权利要求任一项的用于所述用途的化合物，其特征在于R1表示–C(＝O)-O-CHMe-OC(＝O)-CHMe2基团。
6.根据上述权利要求任一项的用于所述用途的化合物，其特征在于R3表示氢原子。
7.根据上述权利要求任一项的用于所述用途的化合物，其特征在于R4表示苄基，其任选取代有1至5个卤素原子如氟或溴、苯基或5或6元杂芳族基团，优选地，R4表示任选取代有苯基的苄基。
8.根据上述权利要求任一项的用于所述用途的化合物，其特征在于R5表示氢原子。
9.根据上述权利要求任一项的用于所述用途的化合物，其特征在于R6表示烷基如甲基。
10.根据上述权利要求任一项的用于所述用途的化合物，其特征在于R7表示氢原子。
11.根据上述权利要求任一项的用于所述用途的化合物，其特征在于其选自以下化合物:
2-(2-联苯-4-基甲基-3-{羟基-[1-(1-异丁酰基氧基-乙氧基羰基氨基)-乙基]-次膦酰基}-丙酰基氨基)-丙酸的苄基酯
2-(2-联苯-4-基甲基-3-{羟基-[1-(1-异丁酰基氧基-乙氧基羰基氨基)-乙基]-次膦酰基}-丙酰基氨基)-丙酸
2-(2-联苯-4-基甲基-3-{羟基-[1-(1-异丁酰基氧基-乙氧基羰基氨基)-乙基]-次膦酰基}-丙酰基氨基)-丙酸的乙基酯
2-(2-联苯-4-基甲基-3-{羟基-[1-(1-异丁酰基氧基-乙氧基羰基氨基)-乙基]-次膦酰基}-丙酰基氨基)-丙酸的乙氧基羰基氧基酯
2-(2-(4-溴-苄基)-3-{羟基-[1-(1-异丁酰基氧基-乙氧基羰基氨基)-乙基]-次膦酰基}-丙酰基氨基)-丙酸的苄基酯
2-(2-(4-溴-苄基)-3-{羟基-[1-(1-异丁酰基氧基-乙氧基羰基氨基)-乙基]-次膦酰基}-丙酰基氨基)-丙酸
2-(2-联苯-4-基甲基-3-{羟基-[1-(氨基)-乙基]-次膦酰基}-丙酰基氨基)-丙酸的苄基酯
2-(2-联苯-4-基甲基-3-{羟基-[1-(氨基)-乙基]-次膦酰基}-丙酰基氨基)-丙酸
2-(2-联苯-4-基甲基-3-{羟基-[1-(氨基)-乙基]-次膦酰基}-丙酰基氨基)-丙酸的乙基酯
2-(2-联苯-4-基甲基-3-{羟基-[1-(氨基)-乙基]-次膦酰基}-丙酰基氨基)-丙酸的乙氧基羰基氧基酯
2-(2-(4-溴-苄基)-3-{羟基-[1-(氨基)-乙基]-次膦酰基}-丙酰基氨基)-丙酸的苄基酯
2-(2-(4-溴-苄基)-3-{羟基-[1-(氨基)-乙基]-次膦酰基}-丙酰基氨基)-丙酸
2-(2-(4-溴-苄基)-3-{羟基-[1-(氨基)-乙基]-次膦酰基}-丙酰基氨基)-丙酸的乙基酯。
12.眼用组合物，其包含权利要求1至11任一项定义的式(I)的化合物，特别是眼用洗剂、眼用软膏、眼用凝胶或眼用插入物，其用于治疗和/或预防眼部炎症。
13.根据权利要求12的用于所述用途的组合物，其特征在于其包含0.01％至3％重量/体积的所述式(I)的化合物，有利地包含0.1％至1％重量/体积的所述式(I)的化合物。
14.根据权利要求12或13的用于所述用途的组合物，其特征在于其为水溶液，有利地具有5.0至8范围的pH，尤其是5.5至8.0的pH。
15.根据权利要求12至14的用于所述用途的组合物，其特征在于其进一步包含环糊精，如羟丙基β-环糊精或磺基丁基醚β-环糊精或聚苯乙烯磺酸钠。
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