BG62841B1

BG62841B1 - Използване на бензидамин за лечение на патологичнисъстояния, причинени от туморнекрозен фактор

Info

Publication number: BG62841B1
Application number: BG100385A
Authority: BG
Inventors: Valerio Cioli
Original assignee: Angelini Ricerche S.P.A. Societa'consortile
Priority date: 1993-07-27
Filing date: 1996-02-26
Publication date: 2000-09-29
Also published as: RO117149B1; CN1130872A; CN1085528C; WO1995003799A1; LV11524B; HUT73500A; DE69428797T2; JP3587851B2; ES2163450T3; SK281895B6; ZA945431B; NZ269563A; US6300358B1; AU7386194A; BG100385A; EP0711163A1; AU692458B2; CZ285864B6; ITMI931673A0; CA2167926C

Description

Изобретението се отнася до използване на бензидамин и негови физиологично приемливи присъединителни с киселина соли за лечение на патологични състояния, причинени от туморонекрозен фактор (ТНФ).

Предшестващо състояние на техниката

Бензидаминът (The Merck Index, 9¹¹¹ ed., 1976, ρ. 147 № 1136) е описан за пръв път в US 3 318 905 и се отнася до група вещества, притежаващи аналгетична, противовъзпалителна и миорелаксантна активност.

Бензидаминът под формата на хидрохлорид се използва широко в практиката за лечение на хора, най-често като противовъзпалително и аналгетично средство. За местно приложение той се използва главно при локални възпаления като миалгия, тендинит, вулвовагинит, гингивит, стоматит, мукозит в устната кухина и т.н.

Освен това е известно, че бензидаминоалицилат е използван при ревматични заболявания.

Туморонекрозният фактор е негликозидиран полипептид с молекулна маса (М.) 17 500 (17,5 Kda) и известна аминокиселинна последователност и се предполага, че активната форма е тримерна (Old L.J. “Science”,

1985, 230, 630-632, Beutler В. et al., “Nature”,

1986, 320, 585-588, Jones E.Y. et al., “Nature”, 1989, 338, 225-228, Corti A. etal., “Biochem. J.”, 1992, 284, 905-910).

ТНФ, още известен като α-ΤΗΦ или кахектин, принадлежи към семейството на цитокините и като такъв участва в стимулиране на имунните отговори за защитата на организма от външно въздействие (Epstein F.H., “The New England J.of Med.”, 1987, 316, 367-385, Urdal D.L., “Annual Reports in Med. Chem.”, 1991,26, 221-227).

При голямо количество на ТНФ може самият той да стане действителна патогенна причина, като се има предвид значителната му токсичност (Waage A.et.al., “Immunological

Reviews”, 1992, № 127, 221-230).

Приема се, че ТНФ играе много важна роля при някои много сериозни патологични състояния с акутна и хронична природа като септичен шок и кахексия (Epstein F.H., 1ос. cit., Waage A.et al., loc.cit) и мултиплена склероза (Dijkstra D.C. etal., Trends in Pharm.Sc., 14. 124-129, 1993).

Въпреки дългогодишните изследвания върху ТНФ за изучаване на неговите свойства, структура и получаване, в последните години се чувства нужда от средства, които да се намесват в продуцирането или действието на ТНФ, за да се използват като терапеватични средства в патологията, където токсични, бактериални, вирусни или ендогенни средства водят чрез стимулиране на макрофагите до продуциране на токсични концентрации от ТНФ.

Открити са съединения, способни да взаимодействат с ТНФ, макар и по различни механизми.

По-специално, има съобщения, че някои съединения са способни да защитават някои особено чувствителни клетъчни линии от токсичното действие на ТНФ.

Сурамин (ЕР-А-0 486 809), талидомин (Sampaio Е.Р., J.Exp.Med., 173, 699-703, 1991) и някои производни на глутаримиди като циклохексимид (“Transplant Proc.”, 23, 254-5, 1991) се намесват, макар и по различни начини с различна специфичност, при продуцирането на ТНФ.

Обратно, винигрол (PCT-WO-91/07953, Weber Е., J.Org.Chem., 52, 5292-5293, 1987) се намесва в действието на ТНФ, без да изменя неговата синтеза.

Преди установяване на антагонистичното действие по отношение на ТНФ, не е има-ло връзка между тези съединения по отношение на тяхната структура или по клиничното използване. Сураминът, т.е. 8,8’(карбонилбис (имино-3,1 -фениленкарбонилимино (4-метил-3,1 -фенилен) карбонилимино)) бис-1,3,5-нафтален трисулфонова киселина, е известен като трипаноцид. Циклохексимидът, т.е. 4- (2- (3,5-диметил-2-оксо-циклохексил) -2хидроксиетил)-2,6-пиперидиндион, е известен като фунгицид. Винигролът, т.е. 4,8а(1Н)-диол, 4,4а,5,6,7,8-хексахидро-3- (хидроксиметил) -8,9диметил-12-(1 -метилетил) - (1R-1 α,4β,4αβ, 5α, 8β,8αβ,98*, 12S*) -1,5-бутанонафтален, е известен като хипотензивно средство и като средство против агрегиране на тромбоцити.

Техническа същност на изобретението и предимства

Неочаквано е установено, че бензидаминът и неговите физиологично приемливи присъединителни с киселина соли защитават in vitro култури от чувствителни клетки от токсичното действие на ТНФ и антагонизират in vivo действието на ТНФ върху образуването на едем върху лапа на плъх.

Проведените експерименти показват, че действието на бензидамина и неговите физиологично поносими присъединителни с киселини соли по отношение на ТНФ се осъществява при дози по-високи от тези, прилагани за достигане на противовъзпалителен ефект.

Изобретението се отнася до използване на бензидамин и неговите физиологично поносими присъединителни с киселина соли за приготвяне на лекарствени средства за лечение на патологични състояния, причинени от ТНФ.

Типични примери на патологични състояния, причинени от ТНФ са: септичен шок, кахексия, т.е. обща слабост, която съпътства неоплазмените заболявания (Balkwill E.et al., “The Lancet”, ii Sec., 1229-1232, 1987), хронични вирусни или бактериални инфекции като туберкулоза или СПИН (Barnes P.F. et al., “The Journal of immunology”, 145, 149-154, 1990) или дегенеративни заболявания като мултиплена склероза (Dijkstra et al., loc.cit) или язвени колити.

Изобретението се отнася и до метод за лечение, състоящ се в прилагане на ефективно количество бензидамин или негова физиологично приемлива присъединителна с киселина сол на пациенти, страдащи от патологично състояние, причинено от ТНФ.

Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да се прилагат директно, но за предпочитане под формата на фармацевтични препарати за системно използване.

Фармацевтичните препарати съгласно изобретението могат да се прилагат като системни средства или за местно приложение.

Когато се използват като системни средства, те могат да бъдат в твърда форма като таблети, дражета, капсули, прахове и форми със забавено освобождаване или течни като стерилни разтвори за мускулно или венозно инжектиране, суспензии и емулсии.

Фармацевтичните препарати за местно приложение могат да бъдат дозирани вагинални форми като разтвори за промивка, кремове и пени, дозирани форми за лечение на устната кухина като одол и спрей, както и дозирани форми за нос и уши като мехлеми, пасти, кремове, гелове, разтвори и прахове.

Освен обичайните добавки препаратите съгласно изобретението могат да съдържат други подходящи фармацевтични добавки като консерванти, стабилизатори, емулгатори, соли за регулиране на осмотичното налягане, буфери, оцветители и подобрители на вкуса.

Когато е необходимо за особени терапии, препаратите съгласно изобретението могат да съдържат също други съвместими активни компоненти, чието едновременно прилагане е полезно.

За практическо използване в терапията ефективното количество бензидамин и неговата физиологично приемлива присъединителна с киселина сол може да варира в достатъчно широки граници в зависимост от известни фактори, като специфичното лечение, което се изисква, избраният фармацевтичен препарат и начинът на прилагане. Оптималното ефективно количество може лесно да се определи от лекаря по прости рутинни процедури.

Дневната доза е за предпочитане в границите от 0,1 до 10 mg/kg или по-добре от 3 до 10 mg/kg, пресметнато като бензидамин. В случая на негова присъединителна с киселина сол трябва да се приложи количеството, съответстващо на горецитираното количество бензидамин.

Фармацевтичните препарати съгласно изобретението могат да се приготвят като се използват общоприетите техники във фармацевтичната химия като смесване, гранулиране и пресоване, когато е необходимо, или различни видове смесване и разтваряне на компонентите, подходящи за получаване на желания резултат.

Примери на изпълнение на изобретението

Следващите примери илюстрират изобретението, без да го ограничават.

Пример 1

Ефект на бензидамин, ибупрофен и индометацин върху токсичността на ТНФ in vitro

Клетъчни култури L929 се инкубират с ТНФ без добавяне на бензидамин хидрохлорид, ибупрофен и индометацин при дози от 31pg/ml, съгласно D.R.Branch et al. (J.of immunological Methods 143, 251-261 (1991)).

Оптичната плътност на разтвора осигу рява директно определяне на броя на преживелите клетки и се измерва като се използва Titertek MKII, снабден с филтър 550 nm.

Резултатите са посочени на таблица 1.

ТАБЛИЦА 1

	Оптична плътност (ABS)
Контрола	0,768
ТНФ (1 gg/mi)	0,133
ТНФ + ибупрофен	0,118
ТНФ + индометацин	0,152
ТНФ + бензидамин	0,573

Пример 2.

Ефект на бензидамин в тъкан на плъх, поразена от ТНФ 20

Този опит се провежда върху три групи от по 5 плъха всяка (мъжки, CD-порода, тегло 101-125 g). Чрез инжектиране на 40 000 единици (0,1 mL) търговски ТНФ-разтвор (миши рекомбинантен α-ТНФ “Genzyme”) се причинява 25 едем на задната дясна лапа.

На плъховете от втората група (група В) се инжектира също разтвор на бензидамин хид рохлорид, едновременно с ТНФ в доза 40 mg/kg подкожно, докато на плъховете от третата група (група С) се прилага орално индометацин в доза 3 mg/kg. Измерва се обемът на лапата във време, посочено в таблицата, с плетизмометър на BASILE, съгласно A.Winter et al., Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, vol. Ill, 544-547, 1962.

Резултатите са посочени на таблица 2.

ТАБЛИЦА 2

Ефект на бензидамин върху тъкан на плъх^поразена от ТНФ

група	изменение обема на лапата (ml) за време
0	30’	1 h	3 h	6 h
А	0	+90	+70	+90	+ 10
В	0	+50	+30	+30	-10
С	0	+ 110	+40	+90	+ 110

Група А е контролна група, група В е третирана с бензидамин и група С е третирана с индометацин. Достоверността на данните е р<0,01.

Claims

45 Патентни претенции

1. Използване на бензидамин и негови физиологично приемливи присъединителни с киселина соли за приготвяне на лекарствено 50 средство за лечение на патологични състояния, причинени от туморонекрозен фактор.
2. Използване на бензидамин и негови физиологично приемливи присъединителни с киселина соли съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че патологичното състояние, причинено от туморонекрозен фактор, е септичен шок, кахексия, обща слабост, която съпътства неоплазмените заболявания, хронични вирусни и бактериални инфекции и дегенеративни заболявания.
3. Използване на бензидамин и негови физиологично приемливи присъединителни с киселина соли съгласно претенция 2, характеризиращо се с това, че бактериалната инфекция е туберкулоза. .
4. Използване на бензидамин и негови физиологично приемливи присъединителни с 5 киселина соли съгласно претенция 2, характеризиращо се с това, че вирусната инфекция е СПИН.
5. Използване на бензидамин и негови физиологично приемливи присъединителни с киселина соли съгласно претенция 2, характеризиращо се с това, че дегенеративните заболявания са мултиплена склероза и язвени колити.
6. Метод за лечение на патологични състояния, причинени от туморонекрозен фактор, характеризиращ се с това, че на пациента се прилага бензидамид или негова физиологично приемлива присъединителна с киселина сол в количества от 0,1 до 10 mg/kg дневно, по специално от 3 до 10 mg/kg дневно, пресметнато като бензидамин.
7. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че патологичното състояние, причинено от туморонекрозен фактор, е септичен шок, кахексия, обща слабост, която съпътства неоплазмените заболявания, хронични вирусни и бактериални инфекции и дегенеративни заболявания.
8. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че бактериалната инфекция е туберкулоза.
9. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че вирусната инфекция е СПИН.
10. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че дегенеративните заболявания са мултиплена склероза и язвен колит.