HU223094B1 - Optikailag aktív tiazolidinonszármazékok, előállításuk, a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények és tia-vagy oxazolidinonszármazékok alkalmazása gyógyászati készítmények előállítására - Google Patents

Optikailag aktív tiazolidinonszármazékok, előállításuk, a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények és tia-vagy oxazolidinonszármazékok alkalmazása gyógyászati készítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU223094B1
HU223094B1 HU9900320A HUP9900320A HU223094B1 HU 223094 B1 HU223094 B1 HU 223094B1 HU 9900320 A HU9900320 A HU 9900320A HU P9900320 A HUP9900320 A HU P9900320A HU 223094 B1 HU223094 B1 HU 223094B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
hydrogen
alkyl
nitroxyethyl
phenyl
Prior art date
Application number
HU9900320A
Other languages
English (en)
Inventor
Norio Fukuda
Sadao Ishihara
Mitsuko Makino
Shigeki Miyake
Yasuo Ohhata
Fujio Saito
Keiichi Tabata
Ryosuke Yorikane
Original Assignee
Sankyo Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co., Ltd. filed Critical Sankyo Co., Ltd.
Publication of HUP9900320A2 publication Critical patent/HUP9900320A2/hu
Publication of HUP9900320A3 publication Critical patent/HUP9900320A3/hu
Publication of HU223094B1 publication Critical patent/HU223094B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/14—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Soil Working Implements (AREA)
  • Supplying Of Containers To The Packaging Station (AREA)

Abstract

A találmány (I) általános képletű optikailag aktívtiazolidinonszármazékokra vonatkozik, amelyek angina pectoris ellenhatásosak, így az utóbbi kezelésére vagy megelőzésére alkalmasgyógyászati készítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók. Az (I)általános képletben R1 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport,fenilcsoport, halogénatommal, vagy alkil- vagy alkoxicsoporttalhelyettesített fenilcsoport, fenil-alkil-csoport vagy halogénatommal,vagy alkil- vagy alkoxicsoporttal a fenilgyűrűn szubsztituált fenil-alkil-csoport; R2 jelentése alkilcsoport; és n értéke 1 vagy 2. Atalálmány továbbá (II) általános képletű tia- vagyoxazolidinonszármazékok alkalmazására vonatkozik olyan gyó- gyászatikészítmények előállítására, amelyek fekélyszerű megbetegedésekkezelésére vagy megelőzésére alkalmasak, az utóbbi képletben W és Xközül az egyik jelentése kén- vagy oxigénatom, a másik jelentése–N(R3)– általános képletű csoport; R3 és R6 jelentése hidrogénatom,alkil- vagy aril-alkil-csoport; R4 és R5 jelentése hidrogénatom,alkil-, aril-alkil-csoport vagy adott esetben szubsztituált aromásheterociklusos csoport; és A jelentése adott esetben szubsztituáltalkiléncsoport. ŕ

Description

A találmány olyan optikailag aktív tiazolidinonszármazékokra vonatkozik, amelyek kiváló kollaterális véredénytágító hatásúak és angina pectoris ellen hatékonyak. A találmány továbbá olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek angina pectoris megelőzésére vagy kezelésére alkalmasak, illetve hatóanyagként optikailag aktív tiazolidinonszármazékot tartalmaznak. A találmány továbbá olyan gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek fekélyszerű megbetegedések kezelésére vagy megelőzésére alkalmasak, illetve hatóanyagként tia- vagy oxazolidinonszármazékot tartalmaznak.
Napjainkban a kardiovaszkuláris megbetegedések, különösen az angina pectoris terápiás ágenseként klinikailag a leggyakrabban a nitroglicerint hasznosítják. A nitroglicerin azonban könnyen „fírst-pass” hatást szenved és hátránya, hogy hatástartama rövid. Ugyanakkor alkalmazásakor mellékhatásként a vérnyomás csökkenése következtében fejfájás, szédülés és szapora szívműködés jelentkezik. Ilyen technikai háttér mellett hosszú idő óta fennáll az igény angina pectoris kezelésére olyan terápiás ágens kidolgozására, amelynek hatástartama nyújtott, és klinikailag nem szenved „first-pass” hatást.
Már korábban felismertük és például a Hei-5-213910 számú japán közrebocsátási iratban (Kokai) ismertettük, hogy az (A) általános képletű vegyületek - a képletben Ra, Rb, Rc és Rd például hidrogénatomot jelent, A jelentése 2-6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport és Y jelentése oxigén- vagy kénatom - a fenti probléma megoldását jelentik, azonban ezeknek a vegyületeknek fekélyszerű megbetegedések elleni hatása egyáltalán nem volt ismert. További kísérleteink során felismertük, hogy optikailag aktív tiazolidinonvázzal bíró vegyületek kiváló kollaterális véredénytágító hatásúak nyújtott hatástartammal és kevesebb mellékhatással, így ezek a vegyületek az angina pectoris kezelésére vagy megelőzésére, különösen kezelésére alkalmasak. Ugyanakkor felismertük, hogy ezek a vegyületek kiváló fekély elleni hatásúak, ezért fekélyszerű megbetegedések kezelésére vagy megelőzésére, különösen kezelésére alkalmasak.
A fentiek alapján a találmány optikailag aktív tiazolidinonszármazékokra, ilyen vegyületeket tartalmazó, angina pectoris megelőzésére vagy kezelésére alkalmas készítményekre, a találmány szerinti vegyületek angina pectoris megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállításában való alkalmazására, a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó, fekélyszerű megbetegedések megelőzésére vagy kezelésére alkalmas készítményekre, valamint a találmány szerinti vegyületek fekélyszerű megbetegedések kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállításában való alkalmazására vonatkozik.
A találmány szerinti optikailag aktív tiazolidinonszármazékok az (I) általános képlettel - a képletben R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, fenilcsoport, halogénatommal vagy
1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, fenil-(l vagy 2 szénatomot tartalmazó alkil)-csoport vagy halogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1 -4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal a fenilgyűrűn szubsztituált fenil-(l vagy 2 szénatomot tartalmazó alkil)-csoport;
R2 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; és n értéke 1 vagy 2 jellemezhetők.
A fekélyszerű megbetegedések megelőzésére vagy kezelésére alkalmas találmány szerinti tia- vagy oxazolidinonszármazékok a (II) általános képlettel - a képletben
W jelentése kén- vagy oxigénatom; és
X jelentése -N(R3)- általános képletű csoport vagy
X jelentése kén- vagy oxigénatom, és W jelentése
-N(R3)- általános képletű csoport;
R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy aril-(l-4 szénatomot tartalmazó alkil)-csoport;
R4 és R5 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot,
1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, aril(1-4 szénatomot tartalmazó alkil)-csoportot, arilcsoportot, vagy aminocsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, mono(l-6 szénatomot tartalmazó alkil)-amino-csoportok és di(l—6 szénatomot tartalmazó alkil)-amino-csoportok közül megválasztott szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 1-3 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigénés/vagy kénatomot tartalmazó, adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált 5 vagy 6 tagú aromás heterociklusos csoportot jelent;
R6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy aril-(l-4 szénatomot tartalmazó alkil)-csoport;
A jelentése 2-6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, amely adott esetben karboxilcsoporttal, az alkoxirészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoporttal vagy aril-oxi-karbonil-csoporttal helyettesített lehet; és az arilcsoport 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoport, amely adott esetben halogénatommal vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1 -6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, hidroxi-, amino-, mono(l-6 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-, di(l—6 szénatomot tartalmazó alkil)-amino- vagy nitrocsoporttal helyettesített lehet jellemezhetők.
R1 és a többi helyettesítő jelentésében az 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, illetve R1 jelentésében az 1 -4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport alkilrésze például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, izobutil- vagy terc-butil-csoport lehet, előnyösen 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, még előnyösebben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, a leginkább előnyösen metilcsoport.
R1 jelentésében a halogénatom lehet például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen fluor- vagy klóratom.
R1 jelentésében a fenil-(l vagy 2 szénatomot tartalmazó alkil)-csoport előnyösen benzil- vagy fenetilcsoport, még előnyösebben benzilcsoport lehet. R2 jelenté2
HU 223 094 Bl seben az 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokra példaképpen a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil- vagy hexilcsoportot, előnyösen 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat, még előnyösebben a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy izobutilcsoportot, még ennél is előnyösebben a metil-, propil-, butil- vagy izobutilcsoportot, és a leginkább előnyösen a metilcsoportot említhetjük.
R3, R4, R5 és R6 jelentésében az 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy R3 vagy A jelentésében az 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy az 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-amino-csoport alkilrésze a korábbiakban említett csoportok valamelyike, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, még előnyösebben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és a leginkább előnyösen metilcsoport lehet.
R3, R4, R5 és R6 jelentésében az aril-(l-4 szénatomot tartalmazó alkil)-csoport arilrésze a következőkben ismertetett csoportok valamelyike, illetve alkilrésze a korábbiakban említett csoportok valamelyike lehet, így például megemlíthetjük a benzil-, fenetil-, 2-fenil-propil-, 3-fenil-propil-, 4-fenil-butil-, difenil-metil-, 1-naftil-metil- és a 2-naftil-metil-csoportot, előnyösen a fenil-(l-4 szénatomot tartalmazó alkil)-csoportokat, még előnyösebben a benzil- vagy a fenetilcsoportot, és a leginkább előnyösen a benzilcsoportot.
R4 és R5 jelentésében az arilcsoport vagy A jelentésében az aril-oxi-karbonil-csoport arilrésze a fentiekben említett arilcsoportok valamelyike, előnyösen fenilcsoport lehet.
R4 és R5 jelentésében az arilcsoport szubsztituenseként jelen lévő halogénatom a korábbiakban említett halogénatomok valamelyike, előnyösen fluor- vagy klóratom lehet.
Az 1-3 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigénés/vagy kénatomot tartalmazó, 5 vagy 6 tagú aromás heterociklusos csoport - amely adott esetben benzolgyűrűvel kondenzálva lehet - lehet például furil-, tienil-, pirrolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, imidazolil-, pirazolil-, piridil-, piridazinil-, pirimidinil-, indolil-, kinolil- és kinazolinilcsoport, előnyösen furil-, tienil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, izotiazolilvagy piridilcsoport, még előnyösebben furil-, tienilvagy piridilcsoport, és a leginkább előnyösen furilvagy tienilcsoport.
A jelentésében a 2-6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport alkilénrésze például etilén-, metil-etilén-, trimetilén-, tetrametilén-, pentametilén- vagy hexametiléncsoport, előnyösen 2-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, különösen előnyösen etiléncsoport lehet.
A (II) általános képletű vegyületek közül a karboxivagy fenolrészt tartalmazóak bázisokkal sót képezhetnek. Az ilyen sók közé tartoznak például alkálifémekkel, például lítiummal, nátriummal és káliummal képzett sók; alkáliföldfémekkel, például báriummal vagy kalciummal képzett sók; más fémekkel, például magnéziummal vagy alumíniummal képzett sók; szerves aminokkal, például diciklohexil-aminnal képzett sók; és bázikus aminosavakkal, például lizinnel vagy argininnel képzett sók, előnyösen alkálifémekkel képzett sók. Az amino- vagy alkil-amino-részt tartalmazó (II) általános képletű vegyületek savakkal sót képezhetnek. Az ilyen sók közé tartoznak szervetlen savakkal, például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval vagy szénsavval képzett sók; karbonsavakkal, például ecetsavval, fumársavval, maleinsavval, oxálsavval, malonsavval, borostyánkősavval, citromsavval, almasavval vagy benzoesawal képzett sók; szulfonsavakkal, például metánszulfonsawal, etánszulfonsavval, benzolszulfonsavval vagy toluolszulfonsavval képzett sók; és savas aminosavakkal, például glutaminsavval vagy aszparaginsavval képzett sók; előnyösen hidrogén-kloriddal vagy szénsawal képzett sók.
A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az (I) általános képletű vegyületek hidrátjait, valamint - ha a (II) általános képletű vegyület molekulájában aszimmetrikus szénatom van jelen - a racém módosulatokat és optikailag aktív anyagokat, illetve a (II) általános képletű vegyületek vagy hidrátjai sóit.
A (II) általános képletű vegyületek közé tartozó (I) általános képletű vegyületek kiváló antiulceratív hatásúak.
Az (I) általános képletű vegyületek közé tartoznak előnyösen azok a vegyületek, amelyek képletében
1. R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, fenilcsoport, szubsztituált fenilcsoport (a szubsztituens metil- vagy metoxicsoport, vagy fluor- vagy klóratom), benzilcsoport, szubsztituált benzilcsoport (a szubsztituens metil- vagy metoxicsoport, vagy fluor- vagy klóratom), fenetilcsoport vagy szubsztituált fenetilcsoport (a szubsztituens metil- vagy metoxicsoport, vagy fluor- vagy klóratom);
2. R1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, 4-metoxifenil-csoport vagy benzilcsoport;
3. R1 jelentése hidrogénatom;
4. R2 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
5. R2 jelentése metil-, etil-, propil-, izopropil-, butilvagy izobutilcsoport;
6. R2 jelentése metil-, propil-, butil- vagy izobutilcsoport;
7. R2 jelentése metilcsoport; és
8. nértékel.
Előnyösek továbbá a fenti 1-3., 4-7. és 8. csoportokból tetszőlegesen megválasztott helyettesítőkombinációt tartalmazó vegyületek, például a következő csoportokba tartozó vegyületek:
9. R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, fenilcsoport, szubsztituált fenilcsoport (a szubsztituens metil- vagy metoxicsoport vagy fluor- vagy klóratom), benzilcsoport, szubsztituált benzilcsoport (a szubsztituens metil- vagy metoxicsoport, vagy fluor- vagy klóratom), fenetilcsoport vagy szubsztituált fenetilcsoport (a szubsztituens metilvagy metoxicsoport, vagy fluor- vagy klóratom);
R2 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; és n értéke 1;
ί
HU 223 094 Bl
10. R1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, 4-metoxifenil-csoport vagy benzilcsoport;
R2 jelentése metil-, etil-, propil-, izopropil-, butilvagy izobutilcsoport; és n értéke 1;
11. R1 jelentése hidrogénatom;
R2 jelentése metil-, propil-, butil- vagy izobutilcsoport, és n értéke 1; és
12. R1 jelentése hidrogénatom; és R2 jelentése metilcsoport.
Előnyösek továbbá azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
13. R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, benzilcsoport vagy fenetilcsoport;
14. R3 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy benzilcsoport;
15. W jelentése kén- vagy oxigénatom, és X jelentése -N(R3)- általános képletű csoport (R3 jelentése hidrogénatom) vagy X jelentése kénatom és W jelentése -N(R3)- általános képletű csoport (R3 jelentése hidrogénatom);
16. W jelentése kén- vagy oxigénatom, és X jelentése -N(R3)- általános képletű csoport (R3 jelentése hidrogénatom);
17. R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, a fenilrészen adott esetben halogénatommal, vagy hidroxi-, nitro-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilvagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-(l-6 szénatomot tartalmazó alkilj-csoport, naffil-metil-csoport, adott esetben halogénatommal vagy hidroxi-, nitro-, 1 -6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1 -6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, naffilcsoport vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált füril-, tienil-, piridil-, oxazolil-, tiazolil-, izoxazolil- vagy izotiazolilcsoport;
18. R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, fluor- vagy klóratommal, vagy metil-, metoxi- vagy hidroxilcsoporttal adott esetben szubsztituált benzilcsoport, fluor- vagy klóratommal, vagy metil-, metoxi- vagy hidroxilcsoporttal adott esetben szubsztituált fenetilcsoport, fluorvagy klóratommal, vagy metil-, metoxi- vagy hidroxilcsoporttal adott esetben szubsztituált fenilcsoport, fürilcsoport, tienilcsoport vagy piridilcsoport;
19. R4 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, hidroxi-, metil- vagy metoxicsoporttal adott esetben szubsztituált benzilcsoport, vagy hidroxi-, metil- vagy metoxicsoporttal adott esetben szubsztituált fenilcsoport; és
R5 jelentése hidrogénatom;
20. R4 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, benzilcsoport, fenilcsoport vagy metoxi-fenil-csoport; és
R5 jelentése hidrogénatom;
21. R4 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, benzilcsoport vagy 4-metoxi-fenil-csoport; és
R5 jelentése hidrogénatom;
22. R4 jelentése hidrogénatom; és R5 jelentése hidrogénatom;
23. R6 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, benzilcsoport vagy fenetilcsoport;
24. R6 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy benzilcsoport;
25. R6 jelentése hidrogénatom;
26. A jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, karboxi-(2-4 szénatomot tartalmazó alkilén)csoport vagy (1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi)karbonil-(2-4 szénatomot tartalmazó alkilén)-csoport;
27. A jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport; vagy
28. A jelentése etilén- vagy 1-metil-etilén-csoport. Előnyösek továbbá a fenti 13-16., 17-22., 23-25.
és 26-28. csoportokból tetszőlegesen megválasztott helyettesítőkombinációt tartalmazó vegyületek, például a következő csoportokba tartozó vegyületek:
29. R3 jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, benzilcsoport vagy fenetilcsoport;
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, a fenilrészen adott esetben halogénatommal vagy hidr roxi-, nitro-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1 -6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-(l-6 szénatomot tartalmazó alkilj-csoport, naffil-metil-csoport, adott esetben halogénatommal vagy hidroxi-, nitro-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, naffilcsoport vagy 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált füril-, tienil-, piridil-, oxazolil-, tiazolil-, izoxazolil- vagy izotiazolilcsoport;
R6 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, benzilcsoport vagy fenetilcsoport; és
A jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, karboxi-(2-4 szénatomot tartalmazó alkilén)csoport vagy (1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi)karbonil-(2-4 szénatomot tartalmazó alkilén)-csoport;
30. R3 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy benzilcsoport;
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, fluor- vagy klóratommal, vagy metil-, metoxi- vagy hidroxilcsoporttal adott esetben szubsztituált benzilcsoport, fluor- vagy klóratommal, vagy metil-, metoxi- vagy hidroxilcsoporttal adott esetben szubsztituált fenetilcsoport, fluorvagy klóratommal, vagy metil-, metoxi- vagy hidroxilcsoporttal adott esetben szubsztituált fenilcsoport, fürilcsoport, tienilcsoport vagy piridilcsoport; R6 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy benzilcsoport, és
A jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport;
HU 223 094 Bl
31. W jelentése kén- vagy oxigénatom, és X jelentése -N(R3)- általános képletű csoport (R3 jelentése hidrogénatom), vagy X jelentése kénatom és W jelentése -N(R3)- általános képletű csoport (R3 jelentése hidrogénatom);
R4 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, hidroxi-, metil- vagy metoxicsoporttal adott esetben szubsztituált benzilcsoport, vagy hidroxi-, metil- vagy metoxicsoporttal adott esetben szubsztituált fenilcsoport;
R5 jelentése hidrogénatom;
R6 jelentése hidrogénatom; és A jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport;
32. W jelentése kén- vagy oxigénatom és X jelentése -N(R3)- általános képletű csoport (R3 jelentése hidrogénatom);
R4 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, benzilcsoport, fenilcsoport vagy metoxi-fenil-csoport;
R5 jelentése hidrogénatom;
R6 jelentése hidrogénatom; és A jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport;
33. W jelentése kén- vagy oxigénatom, és X jelentése -N(R3)- általános képletű csoport (R3 jelentése hidrogénatom);
R4 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, benzilcsoport vagy 4-metoxi-fenil-csoport;
R5 jelentése hidrogénatom;
R6 jelentése hidrogénatom; és A jelentése etilén- vagy 1-metil-etilén-csoport;
34. W jelentése kén- vagy oxigénatom, és X jelentése -N(R3)- általános képletű csoport (R3 jelentése hidrogénatom);
R4 jelentése hidrogénatom;
R5 jelentése hidrogénatom;
R6 jelentése hidrogénatom; és A jelentése etilén- vagy 1-metil-etilén-csoport.
Az előnyös (I) általános képletű vegyületeket az 1.
táblázatban soroljuk fel.
A vegyület száma R1 R2 n
1-1 H Me 1
1-2 Me Me 1
1-3 Et Me 1
1-4 Ph Me 1
1-5 4-Me-Ph Me 1
1-6 4-MeO-Ph Me 1
1-7 4-F-Ph Me 1
1-8 4-Cl-Ph Me 1
1-9 Bz Me 1
1-10 4-Me-Bz Me 1
1-11 4-MeO-Bz Me 1
1-12 4-F-Bz Me 1
1-13 4-Cl-Bz Me 1
A vegyület száma R1 R2 n
1-14 CH2CH2Ph Me 1
1-15 H Et 1
1-16 Me Et 1
1-17 Ph Et 1
1-18 4-Me-Ph Et 1
1-19 4-MeO-Ph Et 1
1-20 4-F-Ph Et 1
1-21 4-Cl-Ph Et 1
1-22 Bz Et 1
1-23 4-Me-Bz Et 1
1-24 4-MeO-Bz Et 1
1-25 4-F-Bz Et 1
1-26 4-Cl-Bz Et 1
1-27 H Pr 1
1-28 Me Pr 1
1-29 Ph Pr 1
1-30 4-Me-Ph Pr 1
1-31 4-MeO-Ph Pr 1
1-32 4-F-Ph Pr 1
1-33 4-Cl-Ph Pr 1
1-34 Bz Pr 1
1-35 4-Me-Bz Pr 1
1-36 4-MeO-Bz Pr 1
1-37 4-F-Bz Pr 1
1-38 4-Cl-Bz Pr 1
1-39 H Me 2
1-40 Me Me 2
1-41 Ph Me 2
1-42 4-Me-Ph Me 2
1-43 4-MeO-Ph Me 2
1-44 4-F-Ph Me 2
1-45 4-Cl-Ph Me 2
1-46 Bz Me 2
1-47 4-Me-Bz Me 2
1-48 4-MeO-Bz Me 2
1-49 4-F-Bz Me 2
1-50 4-Cl-Bz Me 2
1-51 H Et 2
1-52 Me Et 2
1-53 Ph Et 2
1-54 4-Me-Ph Et 2
1-55 4-MeO-Ph Et 2
1-56 Bz Et 2
1-57 4 Me-Bz Et 2
HU 223 094 Bl
Táblázat (folytatás)
A vegyület száma R1 R2 n
1-58 4-MeO-Bz Et 2
1-59 H Pr' 1
1-60 Me Pr' 1
1-61 Ph Pú 1
1-62 4-MePh Pri 1
1-63 4-MeO-Ph Pr' 1
1-64 4-F-Ph Pr' 1
1-65 4-Cl-Ph Pr' 1
1-66 Bz Pr' 1
1-67 4-Me-Bz Pr 1
1-68 4-MeO-Bz Pr' 1
1-69 4 F Bz Pr' 1
I 1-70 4-Cl-Bz pri 1
1-71 H Bu 1
1-72 Me Bu 1
1-73 Ph Bu 1
1-74 4-Me-Ph Bu 1
1-75 4-MeO-Ph Bu 1
1-76 4-F-Ph Bu 1
1-77 4-C1 Ph Bu 1
1-78 Bz Bu 1
1-79 4-Me-Bz Bu 1
1-80 4-MeO-Bz Bu 1
1-81 4-F-Bz Bu 1
1-82 4-Cl-Bz Bu 1
1-83 H Bú 1
1-84 Me Bú 1
1-85 Ph Bú 1
1-86 4-Me-Ph Bú 1
1-87 4-MeO-Ph Bú 1
1-88 4-F-Ph Bú 1
1-89 4-Cl-Ph Bú 1
1-90 Bz Bú 1
1-91 4-Me-Bz Bú 1
1-92 4-MeO-Bz Bú 1
1-93 4-F-Bz Bú 1
1-94 4-Cl-Bz Bú 1
1-95 H Bus 1
1-96 Me Bus 1
1-97 Ph Bus 1
1-98 4-Me-Ph Bus 1
1-99 4-MeO-Ph Bus 1
1-100 Bz Bus 1
A vegyület száma R1 R2 n
1-101 4-Me-Bz Bu 1
1-102 4-MeO-Bz Bu 1
1-103 H Bú 1
1-104 Me Bú 1
1-105 Ph Bú 1
1-106 4-Me-Ph Bu' 1
1-107 4-MeO-Ph Bu· 1
1-108 Bz Bú 1
1-109 4-Me-Bz Bú 1
1-110 4-MeO-Bz Bu' 1
1-111 H Pn 1
1-112 Me Pn 1
1-113 Ph Pn 1
1-114 4-Me-Ph Pn 1
1-115 4-MeO-Ph Pn 1
1-116 Bz Pn 1
1-117 4-Me-Bz Pn 1
1-118 4-MeO-Bz Pn 1
1-119 H Hx 1
1-120 Me Hx 1
1-121 Ph Hx 1
1-122 4-Me-Ph Hx 1
1-123 4-MeO-Ph Hx 1
1-124 Bz Hx 1
1-125 4-Me-Bz Hx 1
1-126 4-MeO-Bz Hx 1
1-127 H Pr 2
1-128 Me Pr 2
1-129 Ph Pr 2
1-130 4-Me-Ph Pr 2
1-131 4-MeO-Ph Pr 2
1-132 Bz Pr 2
1-133 4-Me-Bz Pr 2
1-134 4-MeO-Bz Pr 2
1-135 H Pr' 2
1-136 Me Pr 2
1-137 Ph Pr' 2
1-138 4-Me-Ph Pr' 2
1-139 4-MeO-Ph Pr' 2
1-140 Bz Pr 2
1-141 4-Me-Bz Pr1 2
1-142 4 MeO-Bz Pr1 2
1-143 H Bu 2
1-144 Me Bu 2
HU 223 094 Bl
Táblázat (folytatás)
A vegyület száma R1 R2 n
1-145 Ph Bu 2
1-146 4-Me-Ph Bu 2
1-147 4-MeO-Ph Bu 2
1-148 Bz Bu 2
1-149 4-Me-Bz Bu 2
1-150 4-MeO-Bz Bu 2
1-151 H Bu' 2
1-152 Me Bu' 2
1-153 Ph Bu' 2
1-154 4-Me-Ph Bu' 2
1-155 4-MeO-Ph Bu' 2
1-156 Bz Bu' 2
1-157 4-Me-Bz Bu' 2
1-158 4-MeO-Bz Bu' 2
A fenti táblázatban a következő rövidítéseket hasz-
náljuk:
Bz benzilcsoport
Bu butilcsoport
Bu' izobutilcsoport
Bus szek-butil-csoport
Bu‘ terc-butil-csoport
Et etilcsoport
Hx hexilcsoport
Me metilcsoport
Ph fenilcsoport
Pn pentilcsoport
Pr propilcsoport
Pr' izopropilcsoport
Az 1 . táblázatban felsorolt vegyületek közül előnyö-
sek a következő sorszámúak: 1-1., 1-2., 1-3., 1-6., 1-7., 1-9., 1-10., 1-11., 1-12., 1-13., 1-14., 1-15., 1-27., 1-28., 1-29., 1-30., 1-31., 1-32., 1-33., 1-34., 1-36., 1-39.,
1-40., 1-43., 1-59., 1-60., 1-71., 1-72., 1-73., 1-74.,
1-75., 1-78., 1-80., 1-83., 1-84., 1-85., 1-87., 1-90.,
1-92., 1-95., 1-103., 1-111., 1-112., 1-116., 1-119.,
1-120., 1-123., 1-124., 1-127., 1-143. és 1-151.
Különösen előnyösek a következő sorszámúak: 1-1., 1-2., 1-3., 1-6., 1-9., 1-10., 1-12., 1-14., 1-27.,
1-28., 1-29., 1-31., 3-32., 1-33., 1-34., 1-36., 1-60., 1-71., 1-72., 1-73., 1-75., 1-78., 1-80., 1-83., 1-84., 1-85., 1-87., 1-90., 1-92., 1-95., 1-103., 1-111., 1-112., 1-116., 1-119., 1-120., 1-123., 1-124., 1-127., 1-143. és 1-151.
A leginkább előnyösek a következő vegyületek:
1-1. vegyület: (4R)-N-[(lS)-l-metil-2-nitroxi-etil]-2oxo-tiazolidin-4-il-karboxamid;
1-2. vegyület: (4R)-N-[(lS)-l-metil-2-nitroxi-etil]-5metil-2-oxo-tiazolidin-4-il-karboxamid;
1-6. vegyület: (4R)-N-[(lS)-l-metil-2-nitroxi-etil]-5(4-metoxi-fenil)-2-oxo-tiazolidin-4-il-karboxamid;
1-9. vegyület: (4R)-N-[(lS)-l-metil-2-nitroxi-etil]5-benzil-2-oxo-tiazolidin-4-il-karboxamid;
1-15. vegyület: (4R)-N-[(lS)-l-etil-2-nitroxi-etil]-2oxo-tiazolidin-4-il-karboxamid;
1- 27. vegyület: (4R)-N-[(lS)-l-propil-2-nitroxi-etilj2- oxo-tiazolidin-4-il-karboxamid;
1-28. vegyület: (4R)-N-[(lS)-l-propil-2-nitroxi-etil]5-metil-2-oxo-tiazolidin-4-il-karboxamid;
1-31. vegyület: (4R)-N-[(lS)-l-propil-2-nitroxietil]-5-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-tiazolidin-4-il-karboxamid;
1-34. vegyület: (4R)-N-[(lS)-lpropil-2-nitroxi-etil]5-benzil-2-oxo-tiazolidin-4-il-karboxamid;
1-71. vegyület: (4R)-N-[(lS)-l-butil-2-nitroxi-etil]-2oxo-tiazolidin-4-il-karboxamid;
1-72. vegyület: (4R)-N-[(lS)-l-butil-2-nitroxi-etil]-5metil-2-oxo-tiazolidin-4-il-karboxamid;
1-75. vegyület: (4R)-N-[(lS)-l-butil-2-nitroxi-etil]-5(4-metoxi-fenil)-2-oxo-tiazolidin-4-il-karboxamid;
1-78. vegyület: (4R)-N-[(lS)-l-butil-2-nitroxi-etilj5-benzil-2-oxo-tiazolidin-4-il-karboxamid;
1- 83. vegyület: (4R)-N-[(lS)-l-izobutil-2-nitroxi-etil]2- oxo-tiazolidin-4-il-karboxamid;
1-84. vegyület: (4R)-N-[(lS)-l-izobutil-2-nitroxi-etil]5-metil-2-oxo-tiazolidin-4-il-karboxamid;
1-87. vegyület: (4R)-N-[(lS)-l-izobutil-2-nitroxi-etil]5-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-tiazolidin-4-il-karboxamid; és
1-90. vegyület: (4R)-N-[(lS)-l-izobutil-2-nitroxi-etil]5-benzil-2-oxo-tiazolidin-4-il-karboxamid.
Az előnyös (II) általános képletű vegyületeket a 2. és 3. táblázatokban soroljuk fel. A 2. táblázat szerinti vegyületek a (II-1) általános képlettel, míg a 3. táblázatban felsorolt vegyületek a (II-2) általános képlettel jellemezhetők.
2. táblázat
A vegyület száma R3 R4 R5 R6 A X>
2-1 H H H H (CH2)2 S
2-2 Me H H H (CH2)2 s
2-3 Et H H H (CH2)2 s
2-4 PhCH2 H H H (CH2)2 s
2-5 H Me H H (CH2)2 s
HU 223 094 Bl
2. táblázat (folytatás)
A vegyület száma R3 R4 R5 Rb A X1
2-6 H Et H H (CH2)2 s
2-7 H Ph H H (CH2)2 s
2-8 H 2-Thi H H (CH2)2 s
2-9 H 3-Thi H H (CH2)2 s
2-10 H 2-Fur H H (CH2)2 s
2-11 H 3-Für H H (CH2)2 s
2-12 H 3-NO2-Ph H H (CH2)2 s
2-13 H 4-Cl-Ph H H (ch2)2 s
2-14 H 4-MeO-Ph H H (CH2)2 s
2-15 H 4-Thiz H H (CH2)2 s
2-16 H 3-Pyr H H (CH2)2 s
2-17 H Me Me H (CH2)2 s
2-18 Me Me Me H (CH2)2 s
2-19 Me Me Me Me (CH2)2 s
2-20 Et Ph H H (CH2)j s
2-21 Et Et H Me (CH2)4 s
2-22 PhCH2 Me H Et (CH2)2 s
2-23 PhCH2 Ph H Pr (CH2)4 s
2-24 Bu H H H (CH2)2 s
2-25 H 1-Naph H H (CH2)2 s
2-26 H H H Me (CH2)2 s
2-27 H H H PhCH2 (CH2)2 s
2-28 H PhCH2 H H (ch2)2 s
2-29 PhCH2 H H H (CH2)3 s
2-30 H H H H CH(Me)CH2 s
2-31 H H H H CH2CH(Me) s
2-32 H H H H (CH2)5 s
2-33 H H H H (CH2)6 s
2-34 H H H H (ch2)2 0
2-35 Me H H H (CH2)2 0
2-36 Et H H H (CH2)2 0
2-37 PhCH2 H H H (CH2)2 0
2-38 H Me H H (CH2)2 o
2-39 H Et H H (CH2)2 0
2-40 H Ph H H (CH2)2 0
2-41 H 2-Thi H H (CH2)2 0
2-42 H 3-Thi H H (CH2)2 0
2-43 H 2-Fur H H (ch2)2 0
2-44 H 3-Für H H (ch2)2 0
2-45 H 3-NO2-Ph H H (ch2)2 0
2-46 H 4-Cl-Ph H H (ch2)2 0
2-47 H 4-MeO Ph H H (CH2)2 0
HU 223 094 Bl
2. táblázat (folytatás)
A vegyület száma R3 R4 R5 R6 A X1
2-48 H 4-Thiz H H (CH2)2 0
2-49 H 3-Pyr H H (CH2)2 0
2-50 H Me Me H (CH2)2 0
2-51 Me Me Me H (CH2)2 0
2-52 Me Me Me Me (CH2)2 0
2-53 Et Ph H H (CH2)3 0
2-54 Et Et H Me (ch2)4 0
2-55 PhCH2 Me H Et (CH2)2 0
2-56 PhCH2 Ph H Pr (CH2)4 0
2-57 Bu H H H (CH2)2 0
2-58 H 1 -Naph H H (CH2)2 0
2-59 H H H Me (CH2)2 0
2-60 H H H PhCH2 (CH2)2 0
2-61 H PhCH2 H H (CH2)2 0
2-62 H H H H (CH2)3 o
2-63 H H H H CH(Me)CH2 0
2-64 H H H H CH2CH(Me) 0
2-65 H H H H (CH2)5 0
2-66 H H H H (CH2)6 0
2-67 H H H H (CH2)4 s
2-68 H H H H (CH2)3 s
2-69 H 4-Me-CH2Ph H H (CH2)2 s
2-70 H 4-MeO-CH2Ph H H (CH2)2 s
2-71 H 4-F-CH2Ph H H (CH2)2 s
2-72 H 4-Cl-CH2Ph H H (CH2)2 s
2-73 H 4-OH-CH2Ph H H (CH2)2 s
2-74 H 4-Me-Ph H H (CH2)2 s
2-75 H 4-F-Ph H H (CH2)2 s
2-76 H 4-OH-Ph H H (CH2)2 s
2-77 H 4-Me-CH2Ph H H (CH2)2 0
2-78 H 4-MeO-CH2Ph H H (CH2)2 0
2-79 H 4-F-CH2Ph H H (CH2)2 0
2-80 H 4-Cl-CH2Ph H H (CH2)2 0
2-81 H 4-OH-CH2Ph H H (CH2)2 0
2-82 H 4-Me Ph H H (CH2)2 0
2-83 H 4-F-Ph H H (CH2)2 0
2-84 H 4-OH Ph H H (CH2)2 0
2-85 H H H H (ch2)4 0
2-86 H Me H H CH(Me)CH2 s
2-87 H 3-Für H H CH(Me)CH2 s
2-88 H 4-MeO-Ph H H CH(Me)CH2 s
2-89 H PhCH2 H H CH(Me)CH2 s
HU 223 094 Bl
2. táblázat (folytatás)
A vegyület száma R3 R4 R5 R6 A X'
2-90 H Me H H CH(Me)CH2 0
2-91 H 3-Für H H CH(Me)CH2 0
2-92 H 4-MeO-Ph H H CH(Me)CH2 0
2-93 H PhCH2 H H CH(Me)CH2 0
3. táblázat
A vegyület száma R3 R4 R5 R6 A X1
3-1 H H H H (CH2)2 s
3-2 Me H H H (CH2)2 s
3-3 Et H H H (CH2)2 s
3-4 PhCH2 H H H (CH2)2 s
3-5 H Me H H (CH2)2 s
3-6 H Et H H (CH2)2 s
3-7 H Ph H H (CH2)2 s
3-8 H 2-Thi H H (CH2)2 s
3-9 H 3-Thi H H (CH2)2 s
3-10 H 2-Fur H H (CH2)2 s
3-11 H 3-Für H H (CH2)2 s
3-12 H 3-NO2-Ph H H (CH2)2 s
3-13 H 4-Cl-Ph H H (CH2)2 s
3-14 H 4-MeO-Ph H H (CH2)2 s
3-15 H 4-Thiz H H (CH2)2 s
3-16 H 3-Pyr H H (CH2)2 s
3-17 H Me Me H (ch2)2 s
3-18 Me Me Me H (CH2)2 s
3-19 Me Me Me Me (CH2)2 s
3-20 Et Ph H H (CH2)2 s
3-21 Et Et H Me (CH2)4 s
3-22 PhCH2 Me H Et (ch2)2 s
3-23 PhCH2 Ph H Pr (CH2)4 s
3-24 Bu H H H (CH2)2 s
3-25 H 1 -Naph H H (CH2)2 s
3-26 H H H Me (ch2)2 s
3-27 H H H PhCH2 (CH2)2 s
3-28 H PhCH2 H H (CH2)2 s
3-29 H H H H (CH2)3 s
3-30 H H H H CH(Me)CH2 s
3-31 H H H H CH2CH(Me) s
3-32 H H H H (CH2)5 s
3-33 H H H H (ch2)6 s
3-34 H H H H (CH2)2 0
3-35 Me H H H (CH2)2 0
HU 223 094 Bl
3. táblázat (folytatás)
A vegyület száma R3 R4 R5 R6 A X»
3-36 Et H H H (CH2)2 o
3-37 PhCH2 H H H (CH2)2 0
3-38 H Me H H (CH2)2 0
3-39 H Et H H (CH2)2 0
3-40 H Ph •H H (CH2)2 0
3-41 H 2-Thi H H (CH2)2 0
3-42 H 3-Thi H H (CH2)2 0
3-43 H 2-Für H H (CH2)2 0
3-44 H 3-Für H H (CH2)2 o
3-45 H 3-NO2-Ph H H (CH2)2 0
3-46 H 4-Cl-Ph H H (CH2)2 o
3-47 H 4-MeO-Ph H H (CH2)2 0
3-48 H 4-Thiz H H (CH2)2 0
3-49 H 3-Pyr H H (CH2)2 0
3-50 H Me Me H (CH2)2 0
3-51 Me Me Me H (CH2)2 0
3-52 Me Me Me Me (CH2)2 0
3-53 Et Ph H H (ch2)3 0
3-54 Et Et H Me (ch2)4 0
3-55 PhCH2 Me H Et (CH2)2 0
3-56 PhCH2 Ph H Pr (CH2)4 0
3-57 Bu H H H (CH2)2 0
3-58 H 1-Naph H H (CH2)2 0
3-59 H H H Me (CH2)2 0
3-60 H H H PhCH2 (CH2)2 0
3-61 H PhCH2 H H (CH2)2 o
3-62 H H H H (CH2)3 o
3-63 H H H H CH(Me)CH2 0
3-64 H H H H CH2CH(Me) 0
3-65 H 4-Me-Ph H H (CH2)2 0
3-66 H 4-Me-Ph H H (CH2)2 s
3-67 H 4-Me-CH2Ph H H (CH2)2 s
3-68 H 4-MeO-CH2Ph H H (CH2)2 s
3-69 H 4-F-CH2Ph H H (CH2)2 s
3-70 H 4-Cl-CH2Ph H H (CH2)2 s
3-71 H 4-OH-CH2Ph H H (ch2)2 s
3-72 H 4-P-Ph H H (CH2)2 s
3-73 H 4-OH-Ph H H (CH2)2 s
3-74 H 4-Me-CH2Ph H H (ch2)2 o
3-75 H 4-MeO-CH2Ph H H (CH2)2 0
3-76 H 4-F-CH2Ph H H (CH2)2 0
3-77 H 4-Cl-CH2Ph H H (CH2)2 0
3-78 H 4-OH-CH2Ph H H (CH2)2 0
HU 223 094 Bl
3. táblázat (folytatás)
A vegyület száma R3 R4 Rs R6 A X'
3-79 H 4-F-Ph H H (CH2)2 O
3-80 H 4-OH-Ph H H (CH2)2 O
3-81 H H H H (CH2)4 s
3-82 H H H H (CH2)4 o
3-83 H Me H H CH(Me)CH2 s
3-84 H 3-Für H H CH(Me)CH2 s
3-85 H 4-MeO-Ph H H CH(Me)CH2 s
3-86 H PhCH2 H H CH(Me)CH2 s
3-87 H Me H H CH(Me)CH2 o
3-88 H 3-Für H H CH(Me)CH2 0
3-89 H 4-MeO-Ph H H CH(Me)CH2 0
3-90 H PhCH2 H H CH(Me)CH2 0
Et
Für
Me
Pr
Pyr
Thi
A 2. és 3. táblázatokban a következő rövidítéseket használjuk:
Bu butilcsoport 25 etilcsoport furilcsoport metilcsoport
Naph naftilcsoport
Ph fenilcsoport 30 propilcsoport piridilcsoport tienilcsoport
Thiz tiazolilcsoport.
A 2. és 3. táblázatban felsorolt vegyületek közül elő- 35 nyösek a következő sorszámúak: 2-1., 2-2., 2-5., 2-7.,
2-8., 2-9., 2-10., 2-11., 2-12., 2-13., 2-14., 2-16., 2-17., 2-25., 2-26., 2-28., 2-30., 2-31., 2-34., 2-35., 2-38., 2-40., 2-41., 2-42., 2-43., 2-44., 2-47., 2-61., 2-63.,
2-67,
2-75.
2-83.
2-91.
2-68., 2-69., 2-70., 2-71., 2-76., 2-77., 2-78., 2-79., 2-84., 2-85., 2-86., 2-87.,
2-72., 2-73., 2-74., 2-80., 2-81., 2-82., 2-88., 2-89., 2-90.,
2-92., 2-93., 3-1., 3-5., 3-7., 3-14., 3-30., 3-34., 3- 38., 3-40., 3-47., 3-65., 3-66., 3-67., 3-68., 3-69., 3-70., 3-71., 3-72., 3-73., 3-83., 3-84., 3-85., 3-86., 3-87., 3-88., 3-89. és 3-90.
Különösen előnyösek a következő sorszámúak: 2-1., 2-2., 2-5., 2-7., 2-8., 2-14., 2-25., 2-28., 2-30., 2-34., 2-38., 2-41., 2-44., 2-47., 2-61., 2-63., 2-69., 2-70., 2-74., 2-78., 2-86., 2-88., 2-89., 2-90., 2-91., 2-92., 2-93., 3-1., 3-7., 3-14., 3-30., 3-66., 3-67., 3-68. és 3-85.
A leginkább előnyösek a következő vegyületek:
2-1. vegyület: N-(2-nitroxi-etil)-2-oxo-tiazolidin-4-ilkarboxamid;
2-5. vegyület: N-(2-nitroxi-etil)-5-metil-2-oxo-tiazolidin-4-il-karboxamid;
2-14. vegyület: N-(2-nitroxi-etil)-5-(4-metoxi-fenil)-2oxo-tiazolidin-4-il-karboxamid;
2-28. vegyület: N-(2-nitroxi-etil)-5-benzil-2-oxo-tiazolidin-4-il-karboxamid;
2-30. vegyület: N-(l-metil-2-nitroxi-etil)-2-oxo-tiazolidin-4-il-karboxamid;
2-34. vegyület: N-(2-nitroxi-etil)-2-oxo-oxazolidin-4il-karboxamid;
2-44. vegyület: N-(2-nitroxi-etil)-5-(3-füril)-2-oxo-oxazolidin-4-il-karboxamid;
2-61. vegyület: N-(2-nitroxi-etil)-5-benzil-2-oxo-oxazolidin-4-il-karboxamid;
2-63. vegyület: N-(l-metil-2-nitroxi-etil)-2-oxo-oxazolidin-4-il-karboxamid;
2-86. vegyület: N-(l-metil-2-nitroxi-etil)-5-metil-2oxo-oxazolidin-4-il-karboxamid;
2-88. vegyület: N-(l-metil-2-nitroxi-etil)-5-(4-metoxifenil)-2-oxo-tiazolidin-4-il-karboxamid;
2-89. vegyület: N-(l-metil-2-nitroxi-etil)-5-benzil-2oxo-tiazolidin-4-il-karboxamid;
2-91. vegyület: N-(l-metil-2-nitroxi-etil)-5-(3-furil)-2oxo-oxazolidin-4-il-karboxamid;
2- 93. vegyület: N-(l-metil-2-nitroxi-etil)-5-benzil-2oxo-oxazolidin-4-il-karboxamid;
3- 1. vegyület: N-(2-nitroxi-etil)-2-oxo-tiazolidin-5-ilkarboxamid;
3-14. vegyület: N-(2-nitroxi-etil)-4-(4-metoxi-fenil)-2oxo-tiazolidin-5-il-karboxamid;
3-30. vegyület: N-(l-metil-2-nitroxi-etil)-2-oxo-tiazolidin-5-il-karboxamid; és
3-85. vegyület: N-(l-metil-2-nitroxi-etil)-4-(4-metoxifenil)-2-oxo-tiazolidin-5-il-karboxamid.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek egyszerűen előállíthatók az A-C) reakcióvázlatokban bemutatott módon. Ezekben a reakcióvázlatokban R1, R2 és n jelentése a korábban megadott, R7 jelentése merkaptocsoport védőcsoportja és R8 jelentése aminocsoport védőcsoportja.
A merkaptocsoport védőcsoportja jellegét illetően nincs különösebb megkötés mindaddig, míg az jól ismert módon alkalmazható a szintetikus szerves kémiában. Az ilyen védőcsoportok közé tartoznak előnyösen triszubszti12
HU 223 094 Bl tuált szililcsoportok, amelyek szubsztituensei 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, fenilcsoportok, vagy halogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilvagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoportok, továbbá a benzilcsoport, halogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoportok, benzil-oxi-karbonil-csoport, halogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal szubsztituált benzil-oxi-karbonil-csoportok, terc-butil-csoport vagy terc-butoxi-karbonil-csoport. Előnyös példaként említhetjük a trimetil-szilil-, trietil-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil-, fenil-dimetil-szilil-, metoxi-benzil-, dimetoxi-benzil-, metoxi-benzil-oxi-karbonil-, dimetoxi-benzil-oxikarbonil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoportot, még előnyösebb példaként említhetjük terc-butil-dimetil-szilil-, 4-metoxi-benzil-, 4-metoxi-benzil-oxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoport, és a leginkább előnyös példaként említhetjük a terc-butoxi-karbonil-csoportot.
Az aminocsoport védőcsoportját illetően sincs különösebb megkötés mindaddig, míg az a szintetikus szerves kémiában szokásosan alkalmazható. Előnyös példaként az ilyen védőcsoportokra megemlíthetjük a triszubsztituált szililcsoportokat, amelyeknél a szubsztituensek 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, fenilcsoportok és halogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoportok, továbbá a benzilcsoportot, halogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoportokat, benziloxi-karbonil-csoportot, halogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal szubsztituált benzil-oxi-karbonilcsoportokat, terc-butil-csoportot és terc-butoxi-karbonilcsoportot. Előnyösen alkalmazhatunk amino-védőcsoportként trimetil-szilil-, trietil-szilil-, terc-butil-dimetilszilil-, fenil-dimetil-szilil-, metoxi-benzil-, dimetoxi-benzil-, metoxi-benzil-oxi-karbonil-, dimetoxi-benzil-oxikarbonil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoportot, még előnyösebben terc-butil-dimetil-szilil-, 4-metoxi-benzil-, 4metoxi-benzil-oxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonilcsoportot, és a leginkább előnyös példaként említhetjük a terc-butoxi-karbonil-csoportot.
Az A) reakcióvázlatban az (I) általános képletű vegyületek előállítását mutatjuk be.
Az Al. lépés értelmében tehát valamely (III) általános képletű vegyületet vagy reakcióképes származékát, például egy megfelelő savhalogenidet, vegyes savanhidridet vagy reakcióképes észtert valamely (IV) általános képletű vegyülettel vagy az utóbbi savaddíciós sójával, például ásványi savakkal, például hidrogén-kloriddal, salétromsavval vagy kénsavval képzett sójával reagáltatjuk közömbös oldószerben, például az úgynevezett savhalogenides módszer, vegyes savanhidrides módszer, reakcióképes észteres módszer vagy kondenzációs módszer szerint.
A savhalogenides módszer értelmében valamely (III) általános képletű vegyületet egy halogénezőszerrel, például tionil-kloriddal, oxalil-kloriddal vagy foszfor-pentakloriddal reagáltatunk közömbös oldószerben, majd egy így kapott savhalogenidet valamely (IV) általános képletű vegyülettel vagy az utóbbi savaddíciós sójával reagáltatunk közömbös oldószerben, bázis jelenlétében vagy távollétében.
Az e célra alkalmazható bázisok közé tartoznak például szerves aminok, így például trietil-amin, N-metilmorfolin, piridin vagy 4-(dimetil-amino)-piridin; alkálifém-hidrogén-karbonátok, például nátrium-hidrogén-karbonát vagy kálium-hidrogén-karbonát; és alkálifém-karbonátok, például nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát. Előnyösnek tartjuk a szerves aminok használatát.
A reagáltatáshoz hasznosítható közömbös oldószerek jellegét illetően nincs különösebb megkötés mindaddig, míg azok a reakciót nem befolyásolják. így például használhatunk szénhidrogéneket, például hexánt, ciklohexánt, benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, például diklór-metánt, 1,2-diklór-etánt vagy szén-tetrakloridot; étereket, például dietil-étert, tetrahidrofúránt vagy dioxánt; ketonokat, például acetont; amidokat, például Ν,Ν-dimetil-formamidot, N,Ndimetil-acetamidot, N,N-metil-2-pirrolidont vagy hexametil-foszforsav-triamidot; és szulfoxidokat, például dimetil-szulfoxidot. Ezek közül az oldószerek közül előnyösnek tartjuk a szénhidrogének, halogénezett szénhidrogének, éterek vagy amidok használatát.
A reakció-hőmérséklet a kiindulási (III) és (IV) általános képletű vegyületek jellegétől, valamint az alkalmazott oldószer típusától függően változhat, és mind a (III) általános képletű vegyület halogénezőszerrel való reagáltatásánál, mind az így kapott savhalogenid (IV) általános képletű vegyülettel való reagáltatásánál rendszerint -20 °C és 150 °C közötti hőmérsékletet választunk. Előnyösen az először említett reakciónál ez a hőmérséklet -10 °C és 50 °C közötti, míg a másodszor említett reakciónál 0 °C és 100 °C közötti. A reakcióidő például a reakció-hőmérséklettől függően változhat, mindkét említett reakció esetében ez az idő rendszerint 15 perc és 24 óra, előnyösen 30 perc és 16 óra közötti.
A vegyes savanhidrides módszert úgy hajtjuk végre, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet egy (1-6 szénatomot tartalmazó alkil)-halogén-karbonáttal, di(l — 6 szénatomot tartalmazó alkil)-ciano-foszforsavval vagy di(6—10 szénatomot tartalmazó aril)foszforil-aziddal reagáltatunk, majd egy így kapott vegyes savanhidridet valamely (IV) általános képletű vegyülettel vagy az utóbbi savaddíciós sójával reagáltatunk.
A vegyes savanhidrid előállítására szolgáló reagáltatást úgy hajtjuk végre, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet előnyösen közömbös oldószerben egy bázis jelenlétében egy (1-6 szénatomot tartalmazó alkil)halogén-karbonáttal, például metil-klór-karbonáttal, etil-klór-karbonáttal, izobutil-klór-karbonáttal vagy hexil-klór-karbonáttal (előnyösen etil-klór-karbonáttal vagy izobutil-klór-karbonáttal); egy di(l—6 szénatomot tartalmazó alkil)-ciano-foszforsawal, például dimetil13
HU 223 094 Bl ciano-foszforsavval, dietil-ciano-foszforsavval vagy dihexil-ciano-foszforsawal (előnyösen dietil-ciano-foszforsavval); vagy egy di(6—10 szénatomot tartalmazó aril)-foszforil-aziddal, például difenil-foszforil-aziddal, di(4-nitro-fenil)-foszforil-aziddal vagy dinaftil-foszforil-aziddal (előnyösen difenil-foszforil-aziddal) reagáltatunk.
Az itt alkalmazható bázis és közömbös oldószer hasonló a savhalogenides módszernél alkalmazott bázishoz és oldószerhez.
A reakció-hőmérséklet például a kiindulási (III) általános képletű vegyület jellegétől és az alkalmazott oldószer típusától függően változik, rendszerint -20 °C és 50 °C, előnyösen 0 °C és 30 °C közötti. A reakcióidő például a reakció-hőmérséklettől függően változhat, rendszerint 15 perc és 24 óra, előnyösen 30 perc és 16 óra közötti.
A vegyes savanhidrid (IV) általános képletű vegyülettel vagy az utóbbi savaddíciós sójával való reagáltatását előnyösen közömbös oldószerben, bázis jelenlétében vagy távollétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható bázisok és oldószerek hasonlóak a savhalogenides módszernél alkalmazott bázisokhoz és oldószerekhez.
A reakció-hőmérséklet a kiindulási (IV) általános képletű vegyület jellegétől és az alkalmazott oldószer típusától függően változhat, rendszerint -20 °C és 100 °C, előnyösen -10 °C és 50 °C közötti. A reakcióidő például a reakció-hőmérséklettől függően változhat, és rendszerint 15 perc és 24 óra, előnyösen 30 perc és 16 óra közötti.
Ha egy dialkil-ciano-foszforsavat vagy diaril-foszforil-azidot használunk, akkor ez a módszer végrehajtható úgy is, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet valamely (IV) általános képletű vegyülettel közvetlenül reagáltatunk egy bázis jelenlétében.
A reakcióképes észteres módszert úgy hajtjuk végre, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet egy reakcióképes észterezőszerrel, például egy N-hidroxilvegyülettel, így például N-hidroxi-szukcinimiddel vagy N-hidroxi-benztriazollal reagáltatunk egy kondenzálószer, például diciklohexil-karbodiimid vagy karbonil-diimidazol jelenlétében, majd egy így kapott reakcióképes észtert egy (IV) általános képletű vegyülettel vagy az utóbbi savaddíciós sójával reagáltatunk.
A reakcióképes észter előállítására szolgáló reagáltatást előnyösen közömbös oldószerben hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható közömbös oldószerek hasonlóak a savhalogenides módszernél alkalmazott oldószerekhez. A reakció-hőmérséklet például a kiindulási (III) és (IV) általános képletű vegyületek jellegétől, valamint az alkalmazott oldószer típusától függ, a reakcióképes észter előállításánál a reakció-hőmérséklet rendszerint -20 °C és 50 °C, előnyösen -10 °C és 30 °C közötti, míg a reakcióképes észter és egy megfelelő (IV) általános képletű vegyület reagáltatásánál -20 °C és 50 °C, előnyösen -10 °C és 30 °C közötti. A reakcióidő például a reakció-hőmérséklettől függően változhat, mindkét reakciónál a reakció rendszerint 15 perc és 24 óra, előnyösen 30 perc és 16 óra közötti.
A kondenzációs módszert végrehajthatjuk úgy, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet valamely (IV) általános képletű vegyülettel vagy az utóbbi savaddíciós sójával közvetlenül egy kondenzálószer, például diciklohexil-karbodiimid, karbonil-diimidazol vagy l-(N,N-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimidhidroklorid jelenlétében reagáltatunk. Ezt a reagáltatást a reakcióképes észter előállítására ismertetett reagáltatáshoz hasonló módon hajtjuk végre.
A reakció befejeződése után a fentiekben említett reagáltatások bármelyike során képződött célvegyületet a reakcióelegyből szokásos módszerekkel különíthetjük el. így például mindegyik reakcióelegyből a célvegyület elkülöníthető úgy, hogy az oldhatatlan részt megfelelő módon eltávolítjuk szűrés útján, és a kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük, vagy az oldhatatlan részt szűréssel eltávolítjuk, megfelelő mértékben semlegesítést végzünk, az oldószert ledesztilláljuk, a reakcióelegyhez vizet adunk, az így kapott elegyet vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot megszárítjuk, és az extraháló oldószert eltávolítjuk elpárologtatás útján. Kívánt esetben az így kapott célvegyület tovább tisztítható szokásos módszerekkel, így például átkristályosítással vagy oszlopkromatografálással.
Az A) reakcióvázlat szerint kiindulási vegyületként használt (III) általános képletű vegyületek ismert vegyületek, vagy ismert módszerekkel, illetve az ismert módszerekhez hasonló módszerekkel egyszerűen előállíthatok. Ilyen vonatkozásban a következő szakirodalmi helyekre utalunk: Tetrahedron, 45, 7459 (1989); J. Am. Chem. Soc, 79, 5203 (1957) és J. Am. Chem. Soc, 111, 6354 (1989).
A B) reakcióvázlatban az (I) általános képletű vegyületek előállítására egy további módszert mutatunk be.
A Bl. lépésben (VI) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy (III) általános képletű vegyületet vagy reakcióképes származékát valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk közömbös oldószerben. Ezt a lépést például a savhalogenides módszerrel, a vegyes savanhidrides módszerrel, a reakcióképes észteres módszerrel vagy a kondenzációs módszerrel hajthatjuk végre az A) reakcióvázlat Al. lépésénél ismertetett módon.
A B2. lépésben (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (VI) általános képletű vegyületet egy nitrálószerrel reagáltatunk közömbös oldószer jelenlétében vagy távollétében.
Nitrálószerként használhatunk például füstölgő salétromsavat, nitrokollidium-tetrafluor-bór, tionil-klorid és salétromsav komplexét, tionil-salétromsav és nitrónium-tetrafluor-bór komplexét, de előnyösen füstölgő salétromsavat, nitrokollidium-tetrafluor-bórt vagy tionil-klorid és salétromsav komplexét.
Az ennél a reagáltatásnál hasznosítható közömbös oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, mindaddig, míg az nem hat károsan a reakcióra. Az ilyen oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, így például hexánt, ciklohexánt, benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, pél14
HU 223 094 Bl dául diklór-metánt, 1,2-diklór-etánt vagy szén-tetrakloridot; étereket, például dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; ketonokat, például acetont; nitrileket, például acetonitrilt; amidokat, például N,N-dimetil-formamidot, N,N-dimetil-acetamidot, N-metil-2-pirrolidont vagy hexametil-foszforsav-triamidot; és szulfoxidokat, például dimetil-szulfoxidot; előnyösen halogénezett szénhidrogéneket, étereket vagy nitrileket, és különösen előnyösen nitrileket.
A reakció-hőmérséklet például a kiindulási (VI) általános képletű vegyület jellegétől vagy a nitrálószer típusától függ, rendszerint -20 °C és 50 °C közötti, előnyösen szobahőmérséklet körüli hőmérséklet. A reakcióidő például a reakció-hőmérséklettől függ, rendszerint 30 perc és 24 óra, előnyösen 1 óra és 10 óra közötti.
A (I) általános képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet egy szulfonálószerrel, így például (1-4 szénatomot tartalmazó)alkánszulfonil-halogenidekkel, például metánszulfonil-kloriddal, metánszulfonil-bromiddal, etánszulfonilkloriddal vagy butánszulfonil-kloriddal; 6-10 szénatomot tartalmazó aril-halogenidekkel, például benzolszulfonil-kloriddal, p-toluolszulfonil-kloriddal, p-toluolszulfonil-bromiddal vagy naftil-szulfonil-kloriddal; vagy 1-4 szénatomot tartalmazó)alkán-szulfonsavanhidridekkel, például metánszulfonsavanhidriddel, etánszulfonsavanhidriddel vagy butánszulfonsavanhidriddel, előnyösen metánszulfonil-kloriddal, etánszulfonil-kloriddal, benzolszulfonil-kloriddal, p-toluolszulfonil-kloriddal vagy metánszulfonsavanhidriddel, és különösen előnyösen metánszulfonil-kloriddal reagáltatunk -20 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten 30 perc és 24 óra, előnyösen 1 óra és 10 óra közötti reakcióidővel közömbös oldószerben, például szénhidrogénekben, így például hexánban, ciklohexánban, benzolban, toluolban vagy xilolban; halogénezett szénhidrogénekben, például diklór-metánban, 1,2-diklór-etánban vagy szén-tetrakloridban; éterekben, például dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban; vagy nitrilekben, például acetonitrilben; előnyösen nitrilekben, különösen előnyösen acetonitrilben egy bázis jelenlétében vagy távollétében, e célra bázisként például szerves aminokat, így például trietil-amint, N-metilmorfolint, piridint vagy 4-(dimetil-amino)-piridint, előnyösen trietil-amint használva, ezt követően pedig egy így kapott szulfonil-oxi-származékot egy tetra(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil-ammónium-nitráttal, például tetrametil-ammónium-nitráttal, tetraetil-ammónium-nitráttal vagy tetrabutil-ammónium-nitráttal, előnyösen tetrabutil-ammónium-nitráttal reagáltatunk 0 °C és 200 °C, előnyösen 50 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten 30 perc és 24 óra, előnyösen 1 óra és 10 óra közötti reakcióidővel közömbös oldószerben, például egy aromás szénhidrogénben, így például benzolban, toluolban vagy xilolban, előnyösen toluolban.
A reakció befejeződése után mindegyik reagáltatásnál a célvegyületet a reakcióelegyből szokásos módon különíthetjük el. így például a célvegyületet elkülöníthetjük a kicsapódott kristályok kiszűrésével; az oldószer ledesztillálásával; a reakcióelegyhez víz hozzáadásával, az így kapott vizes elegynek egy vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például etil-acetáttal való extrahálásával, a kapott extraktum szárításával és az extrahálóoldat elpárologtatósával. Kívánt esetben az így kapott célvegyület tovább tisztítható szokásos módszerekkel, például átkristályosítással vagy oszlopkromatografálással.
A C) reakcióvázlatban az (I) általános képletű vegyületek előállítására egy további módszert mutatunk be.
A Cl. lépésben (VIII) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet vagy reakcióképes származékát valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk közömbös oldószerben. Ezt a reagáltatást például a savhalogenides módszerrel, vegyes savanhidrides módszerrel, reakcióképes észteres módszerrel vagy a kondenzációs módszerrel az A) reakcióvázlat Al. lépésénél ismertetett módon hajthatjuk végre.
A C2. lépésben (IX) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (VIII) általános képletű vegyületet egy nitrálószerrel reagáltatunk közömbös oldószer jelenlétében vagy távollétében. Ezt a reagáltatást a B) reakcióvázlat B2. lépésénél ismertetett módon hajthatjuk végre.
A C3. lépésben (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy (IX) általános képletű vegyület merkapto-védőcsoportját és amino-védőcsoportját eltávolítjuk, majd egy így kapott vegyületet egy karbonilvegyülettel, például karbonil-diimidazollal; egy foszgénszármazékkal, például foszgénnel vagy trifoszgénnel; egy (1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-halogén-karbonáttal, például metil-klór-karbonáttal, etil-klór-karbonáttal, etil-bróm-karbonáttal, propil-klór-karbonáttal vagy butil-klór-karbonáttal; egy fenil-halogén-karbonáttal, például fenil-klór-karbonáttal, fenil-bróm-karbonáttal, toluol-klór-karbonáttal, metoxi-fenil-klór-karbonáttal vagy klór-fenil-klór-karbonáttal, előnyösen karbonil-diimidazollal, foszgénnel, trifoszgénnel, metilklór-karbonáttal, etil-klór-karbonáttal, etil-bróm-karbonáttal vagy fenil-klór-karbonáttal, különösen előnyösen karbonil-diimidazollal reagáltatunk.
A merkapto-védőcsoport és az amino-védőcsoport eltávolítására szolgáló reakciók a szintetikus szerves kémiából e célra jól ismert módszerek bármelyikével végrehajthatók. így például ezek a védőcsoportok eliminálhatók úgy, hogy a megfelelő védett vegyületet egy savval reagáltatjuk közömbös oldószerben.
Az e célra alkalmazható savakra példaképpen megemlíthetünk ásványi savakat, így például hidrogén-kloridot, salétromsavat vagy kénsavat; karbonsavakat, például ecetsavat vagy trifluor-ecetsavat; és szulfonsavakat, például metánszulfonsavat, benzolszulfonsavat vagy p-toluolszulfonsavat; előnyösen hidrogén-kloridot, trifluor-ecetsavat vagy p-toluolszulfonsavat, különösen előnyösen hidrogén-kloridot.
Az ehhez a reagáltatáshoz alkalmazható közömbös oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés mindaddig, míg az nem károsítja a reakciót. így például meg15
HU 223 094 Bl említhetünk szénhidrogéneket, például hexánt, ciklohexánt, benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, például diklór-metánt, 1,2-diklór-etánt vagy szén-tetrakloridot; étereket, például dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; ketonokat, például az acetont; és nitrileket, például acetonitrilt. Előnyös a halogénezett szénhidrogének vagy éterek, különösen előnyös az éterek használata.
A reakció-hőmérséklet például a kiindulási anyag jellegétől függően változhat, rendszerint -20 °C és 50 °C közötti, előnyösen szobahőmérséklet körüli. A reakcióidő például a reakció-hőmérséklettől függően változhat, rendszerint 30 perc és 24 óra, előnyösen 1 óra és 10 óra közötti.
Abban az esetben, ha a merkapto-védőcsoport és/vagy amino-védőcsoport egy triszubsztituált szililcsoport, akkor a védőcsoportot eltávolíthatjuk úgy is, hogy a megfelelő védett vegyületet fluoridionokat termelni képes reagenssel, például tetrabutil-ammónium-fluoriddal vagy kálium-fluoriddal reagáltatjuk a sav helyett.
A merkapto-védőcsoportot és az amino-védőcsoportot eltávolíthatjuk egymás után vagy pedig egyidejűleg ugyanolyan reakciókörülmények között.
A merkapto-védőcsoport és az amino-védőcsoport eliminálásával kapott vegyület és egy karbonilvegyület reagáltatását előnyösen közömbös oldószerben hajtjuk végre.
Az e célra alkalmazható közömbös oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés mindaddig, míg az nem hat károsan a reakcióra. E célra példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, például a hexánt, ciklohexánt, benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, például diklór-metánt, 1,2-diklór-etánt vagy szén-tetrakloridot; étereket, például dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; ketonokat például acetont; és nihileket, például acetonitrilt. Előnyösek a halogénezett szénhidrogének vagy az éterek, különösen előnyösek a halogénezett szénhidrogének.
A reakció-hőmérséklet például a kiindulási vegyület jellegétől függően változhat, rendszerint -20 °C és 50 °C közötti, előnyösen szobahőmérséklet körüli hőmérséklet. A reakcióidő például a reakció-hőmérséklettől függően változhat, rendszerint 10 perc és 10 óra közötti, előnyösen 20 perc és 5 óra közötti.
A reakció befejeződése után mindegyik reakciónál a célvegyületet a reakcióelegyből szokásos módon különíthetjük el. Például a célvegyület elkülöníthető az oldószer ledesztillálása útján; vagy az oldószer ledesztillálása, a reakcióelegyhez víz hozzáadása, a vizes elegy vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például etil-acetáttal való extrahálása, az extraktum szárítása és az extraháló oldószer elpárologtatósa útján. Kívánt esetben az így kapott vegyület tovább tisztítható hagyományos módszerekkel, például átkrístályosítással vagy oszlopkromatografálássál.
A C) reakcióvázlat szerinti reagáltatássorozatnál kiindulási vegyületként használt (VII) általános képletű vegyületek ismert vegyületek, vagy ismert módszerekkel, illetve az ismert módszerek megfelelő módosításával könnyen előállíthatok. Példaképpen utalunk a
Chem. Abstr., 74, 100379b (1971) szakirodalmi helyen ismertetett módszene.
Az (Γ) általános képletű vegyületeknek kiváló fekély elleni hatásuk van, és ugyanúgy állíthatók elő, mint az (I) általános képletű vegyületek, (IV) általános képletű vegyületek helyett (IV’) általános képletű vegyületeket, illetve (V) általános képletű vegyületek helyett (V’) általános képletű vegyületeket használva. Az (Γ), (IV’) és (V’) általános képletekben R1, R2 és n jelentése a korábban megadott.
A (II) általános képletű vegyületek - amelyek fekély jellegű megbetegedések kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók a találmány értelmében - ismert vegyületek, vagy ismert módon előállíthatok szokásos módszerekkel, például a Hei 5-213910 számú japán közrebocsátási iratban (Kokai) ismertetett módszerekkel.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik tehát hatékony kollaterális értágító hatásúak anélkül, hogy káros mellékhatásokat fejtenének ki, illetve anélkül, hogy az úgynevezett „first-pass” hatáson mennének át. Az említett hátrányos mellékhatások közé tartozik többek között a fejfájás, szédülés, szapora szívműködés, és az emésztőrendszer, máj, csontrendszer és egyéb szervek más káros befolyásolása. így a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók az angina pectoris kezelésére és megelőzésére, előnyösen kezelésére.
A találmány szerinti (II) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik fekély elleni hatásúak, csekély a toxicitásuk, továbbá alkalmazásukkor kevesebb mellékhatás, például fejfájás, szédülés, szapora szívműködés vagy például az emésztőrendszerre, májra vagy csontokra kifejtett káros hatás jelentkezik. így felhasználhatók fekélyszerű megbetegedések kezelésére.
Az (I) általános képletű vegyületek kiválóan tárolhatók és kezelhetők.
Az angina pectoris terápiás vagy megelőző kezelése céljából a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, illetve fekély megbetegedések kezelése céljából a (II) általános képletű vegyületek, továbbá mindkét vegyülettípus gyógyászatilag elfogadható sói beadhatók önmagukban vagy a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal kombinációban bármely alkalmas beadási módszerrel, így például orálisan, például tabletták, kapszulák, granulák, porok vagy szirupok formájában, illetve parenterálisan, például injektálható készítmények vagy kúpok formájában.
Ezek a készítmények előállíthatok a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagok alkalmazásával, így például gyógyszergyártási segédanyagok [például cukorszármazékok, így például laktóz, szacharóz, glukóz, mannit vagy szorbit; keményítőszármazékok, például kukoricakeményítő, burgonyakeményítő, α-keményítő, dextrin vagy karboxi-metil-keményítő; cellulózszármazékok, például kristályos cellulóz, alacsony szubsztitúciós fokú hidroxi16
HU 223 094 Bl propil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, karboximetil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz-kalciumsó vagy intemálisan térhálósított karboxi-metil-cellulóz-nátriumsó; gumiarábikum; dextrán, pullulán; szilikátszármazékok, például könnyű vízmentes kovasav, szintetikus alumínium-szilikát vagy magnézium-aluminát-metaszilikát; foszfátok, például kalcium-foszfát; karbonátok, például kalcium-karbonát; vagy szervetlen segédanyagok, így szulfátok (például kalcium-szulfát)]; kötőanyagok [például poli(vinil-pirrolidon), makrogol és a gyógyszergyártási segédanyagoknál korábbiakban említett vegyületek]; szétesést elősegítő anyagok [például a gyógyszergyártási segédanyagoknál a fentiekben említett vegyületek és kémiailag módosított keményítőcellulózok, így például kroszkaramellóz-nátriumsó, karboxi-metil-keményítő-nátriumsó és térhálósított poli(vinil-pirrolidon)]; csúsztatok (például sztearinsav és fém-sztearátok, így például kalcium-sztearát és magnézium-sztearát; kolloid szilícium-dioxid; gyanták, például méhgyanta és cetvelő; bórsav; szulfátok, például nátrium-szulfát; glikol; karbonsavak, például fumársav és adipinsav; karbonsav-nátriumsók, például nátrium-benzoát; leucin; lauril-szulfátok, például nátrium-lauril-szulfát és magnézium-lauril-szulfát; kovasavak, például vízmentes kovasav és szilikáthidrát; és a fentiekben említett keményítőszármazékok); stabilizátorok (például para-hidroxi-benzoát-észterek, így például metil-parabén és propil-parabén; alkoholok, például klór-butanol, benzil-alkohol és fenetil-alkohol; benzalkónium-klorid; fenolok, például fenol és krezol; timerozál; ecetsavanhidrid; és szorbinsav); ízesítőszerek (így például szokásosan alkalmazott édesítőszerek, savanyítószerek és parfümök); hígítóanyagok, és injektálásra alkalmas oldószerek (például víz, etanol vagy glicerin) alkalmazásával. A konkrét esetben alkalmazott dózis több tényezőtől, például a betegség súlyosságától, a kezelendő beteg korától és testtömegétől, valamint a beadás módjától függ. így például felnőtteknek orális beadás esetén a találmány szerinti vegyületeket előnyösen napi 1-6 alkalommal 1 mg/testtömeg-kg (előnyösen alsó határértékként 5 mg/testtömeg-kg) és 1000 mg/testtömeg-kg (előnyösen felső határértékként 300 mg/testtömeg-kg) közötti mennyiségekben adjuk be a betegség súlyosságától függően. Intravénás beadás esetén előnyösen a találmány szerinti vegyületeket egy-több alkalommal naponta 0,1 mg/testtömeg-kg (előnyösen alsó határként 0,5 mg/testtömeg-kg) és 100 mg/testtömeg-kg (előnyösen felső határként 50 mg/testtömeg-kg) közötti mennyiségekben adjuk be.
A találmányt közelebbről a következő példákkal, referenciapéldákkal, kísérleti példákkal és készítményelőállítási példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa (4R)-N-[(lS)-l-Metil-2-nitroxi-etil]-2-oxo-tiazolidin4-il-karboxamid (1-1. számú vegyület)
2,06 g (4R)-2-oxo-tiazolidin-4-karbonsav és 2,00 g (lS)-l-metil-2-nitroxi-etil-amin-hidroklorid 60 ml vízmentes tetrahidrofúránnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 4,5 ml trietil-amint és 3,00 ml difenil-foszforil-azidot keverés és jeges hűtés közben, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keveqük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 1:4 térfogatarányú elegyét használva. így 3,00 g mennyiségben színtelen kristályokat kapunk, melyeket azután etil-acetátból átkristályosítunk. így 0,964 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 122-123 °C olvadáspontú (bomlik), színtelen tűkristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDCl3 + DMSO-d6) δ ppm: 1,27 (3H, d, J=6,6 Hz), 3,67 (2H, d, J = 6,6 Hz),
4,10-4,57 (4H, m), 7,57 (1H, széles s), 7,78 (1H, széles s).
2. példa (4R)-N-[(lS)-l-Metil-2-nitroxi-etil]-2-oxo-tiazolidin4-il-karboxamid (1-1. számú vegyület) (2a) (4R)-N-[(lS)-l-Metil-2-hidroxi-etil]-2-oxo-tiazoIidin-4-il-karboxamid
1,0 g (4R)-2-oxo-tiazolidin-4-karbonsav és 0,56 g L-alaninol 20 ml vízmentes tetrahidrofúránnal készült oldatához keverés és jeges hűtés közben hozzáadunk 2,8 ml trietil-amint és 1,8 ml difenil-foszforil-azidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. Ezt követően szilikagélen újabb oszlopkromatografálást végzünk, eluálószerként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. így 0,92 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 160-162 °C olvadáspontú, színtelen kristályok alakjában.
NMR-spektrum (DMSO-d6) δ ppm: 1,04 (3H, d,
J=6,7 Hz), 3,20-3,40 (3H, m), 3,63 (1H, dd,
J = 8,6 Hz, J=ll,2 Hz), 3,70-3,88 (1H, m),
4,16-4,22 (1H, m), 4,73 (1H, t, J=5,6 Hz), 7,83 (1H, d, J=7,9 Hz), 8,24 (1H, széles s).
(2b) (4R)-N-[(1S)-1 -Metil-2-nitroxi-etil]-2-oxo-tiazolidin-4-il-karboxamid
478 mg nitrónium-tetrafluor-boron (85%-os) 10 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához keverés és jeges hűtés közben hozzáadunk 0,43 ml 2,4,6-kollidint, majd a keverést jeges hűtés közben 30 percen át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyhez hozzáadunk 500 mg (4R)-N-[(lS)-l-metil-2-hidroxi-etil]-2-oxo-tiazolidin-4-il-karboxamidot, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 1 óra és 45 percen át keveijük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd az így kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 3:7 térfogatarányú elegyét használva, így 178 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 119-122 °C olvadáspontú (bomlik), színtelen kristályok alakjában.
HU 223 094 Bl
A vegyület NMR-spektruma azonos az 1. példa szerinti vegyületével.
3. példa (4R)-N-[(lS)-l-Metil-2-nitroxi-etil]-2-oxo-tiazolidin4-il-karboxamid (1-1. számú vegyület) (3a) N-[(lS)-l-Metil-2-hidroxi-etil]-(2R)-(terc-butoxikarbonil-amino)-3-(terc-butoxi-karbonil-tio)-propánamid
5,0 g N,S-di(terc-butoxi-karbonil)-L-cisztein és 1,3 g L-alaninol 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés és jeges hűtés közben hozzáadunk 4,4 ml trietil-amint és 4,0 ml difenil-foszforil-azidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 3,55 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 70-72 °C olvadáspontú, színtelen kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDC13) δ ppm: 1,19 (3H, d,
J=6,9 Hz), 1,45 (9H, s), 1,51 (9H, s), 2,65-2,90 (1H, széles s), 3,03-3,30 (2H, m), 3,42-3,58 (1H, m), 3,63-3,78 (1H, m), 3,95-4,04 (1H, m), 4,20-4,35 (1H, m), 5,42-5,68 (1H, bm), 6,46 (1H, d, J=7,8 Hz).
(3b) N-[(lS)-l-Metil-2-nitroxi-etil]-(2R)-(terc-butoxikarbonil-amino)-3-(terc-butoxi-karbonil-tio)-propánamid
1,24 g nitrónium-tetrafluor-boron (85%-os) 25 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához keverés és jeges hűtés közben 1,12 g 2,4,6-kollidint adunk, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezt követően beadagoljuk 2,5 g N-[(lS)-l-metil-2-hidroxi-etil]-(2R)-(terc-butoxi-karbonil-amino)-3-(terc-butoxi-karbonil-tio)-propánamid 25 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatát, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,39 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 123-124 °C olvadáspontú (bomlik), halványsárga kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDC13) δ ppm: 1,27 (3H, d,
J=6,8 Hz), 1,45 (9H, s), 1,51 (9H, s), 3,05-3,28 (2H, m), 4,20-4,55 (4H, m), 5,42 (1H, d,
J=6,3 Hz), 6,45-6,65 (1H, széles s).
(3c) (4R)-N-[(lS)-l-Metil-2-nitroxi-etil]-2-oxo-tiazolidin-4-il-karboxamid ml 4 N, díoxánnal készült sósavoldatban feloldunk 1,0 g N-[(lS)-l-metil-2-nitroxi-etil]-(2R)-(terc-butoxi-karbonil-amino)-3-(terc-butoxi-karbonil-tio)-propánamidot, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keveijük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz benzolt adunk, és az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot 10 ml vízmentes diklórmetánban szuszpendáljuk, majd a szuszpenzióhoz 0,46 g karbodiimidazolt adunk. Az ekkor kapott keveréket szobahőmérsékleten 40 percen át keveijük, majd szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. Az ekkor 0,45 g mennyiségben kapott halványsárga kristályokat etil-acetátból átkristályosítjuk, amikor 84 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 125-126 °C olvadáspontú (bomlik), színtelen kristályok alakjában.
A vegyület NMR-spektruma azonos az 1. példa szerinti vegyületével.
4. példa (4R)-N-[(1 S)-l -Etil-2-nitroxi-etil]-2-oxo-tiazolidin-4il-karboxamid (1-15. számú vegyület)
0,50 g (4R)-2-oxo-tiazolidin-4-karbonsav és 0,70 g (lS)-l-etil-nitroxi-etil-amin-hidroklorid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 1,40 ml trietil-amint és 0,62 ml dietil-ciano-foszforsavat, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keveijük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 1:2 térfogatarányú elegyét használva. Az ekkor kapott halványsárga olajhoz diizopropil-étert adunk, amikor halványsárga por képződik. A port feloldjuk 10 ml acetonban, majd a kapott oldathoz 5 ml etil-acetátot adunk. Az acetont csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ekkor 0,24 g mennyiségben 106-107 °C olvadáspontú (bomlik), színtelen hasáb alakú kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (d6-DMSO) δ ppm: 0,87 (3H, t,
J=7,4 Hz), 1,30-1,68 (2H, m), 3,32 (1H, dd,
J=5,0 Hz, J=ll,2 Hz), 3,68 (1H, dd, J=8,5 Hz,
J=ll,2 Hz), 3,95-4,10 (1H, m), 4,25-4,35 (1H, m), 4,41 (1H, dd, J=7,5 Hz, J= 11,2 Hz), 4,60 (1H, dd, J=4,3 Hz, J=ll,2 Hz), 8,09 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,27 (1H, széles s).
5. példa (4R)-N-[(lS)-l-Propil-2-nitroxi-etil]-2-oxo-tiazolidin4-il-karboxamid (1-27. számú vegyület)
A 4. példában ismertetett módszerekhez hasonló módon eljárva, de 0,50 g (4R)-2-oxo-tiazolidin-4-il-karbonsavat és 0,75 g (lS)-l-propil-2-nitroxi-etil-aminhidrokloridot használva 0,84 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 99-100 °C olvadáspontú (bomlik), színtelen kristályok alakjában.
NMR-spektrum (d6-DMSO) δ ppm: 0,87 (3H, t,
J = 7,l Hz), 1,15-1,55 (4H, m), 3,32 (1H, dd,
J=4,8 Hz, J=ll,2 Hz), 3,68 (1H, dd, J=8,6 Hz,
J=ll,2 Hz), 4,03-4,18 (1H, m), 4,23-4,33 (1H, m), 4,39 (1H, dd, J=7,5 Hz, J=ll,2 Hz), 4,60 (1H, dd, J=4,2 Hz, J=ll,2 Hz), 8,09 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,27 (1H, széles s).
HU 223 094 Bl
6. példa (4R)-N-[(l S)-l-Butil-2-nitroxi-etil]-2-oxo-tiazolidin-4il-karboxamid (1-71. számú vegyület)
A 4. példában ismertetett módszerekhez hasonló módon eljárva 441 mg (4R)-2-oxo-tiazolidin-4-karbonsavból és 500 mg (lS)-l-butil-2-nitroxi-etil-aminhidrokloridból 570 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 110-112 °C olvadáspontú (bomlik), színtelen kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDC13) δ ppm: 0,91 (3H, t,
J=7,2 Hz), 1,20-1,43 (4H, m), 1,45-1,75 (2H, m),
3,61 (1H, dd, J=4,9 Hz, J=11,2 Hz), 3,83 (1H, dd,
J=8,6 Hz, J=ll,2 Hz), 4,23-4,45 (3H, m), 4,60 (1H, dd, J=3,3 Hz, J=11,2 Hz), 6,65 (1H, széles s),
6,81 (1H, d, J=8,6 Hz).
7. példa (4R)-N-[(lS)-l-lzopropiT2-nitroxi-etil]-2-oxo-tiazolidin-4-il-karboxamid (1-59. számú vegyület)
A 4. példában ismertetett módszerekhez hasonló módon eljárva 333 mg (4R)-2-oxo-tiazolidin-4-karbonsavból és 500 mg (lS)-l-izopropil-2-nitroxi-etilamin-hidrokloridból 343 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő 89-91 °C olvadáspontú, színtelen kristályok alakjában.
NMR-spektrum (d6-DMSO) δ ppm: 0,96 (3H, d,
J=7,3 Hz), 1,00 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,83-2,02 (1H, m), 3,64 (1H, dd, J=4,0 Hz, J=11,2 Hz), 3,84 (1H, dd, J=8,6 Hz, J=ll,2 Hz), 4,05-4,20 (1H, m), 4,35-4,52 (2H, m), 4,65 (1H, dd, J=4,0 Hz, J=ll,2 Hz), 6,80 (1H, széles s), 6,86 (1H, d, J=9,2 Hz).
8. példa (4R)-N-[(lS)-l-lzobutil-2-nitroxi-etil]-2-oxo-tiazolidin-4-il-karboxamid (1-83. számú vegyület)
A 4. példában ismertetett módszerekhez hasonló módon eljárva 544 mg (4R)-2-oxo-tiazolidin-4-karbonsavból és 500 mg (lS)-l-izobutil-2-nitroxi-etilamin-hidrokloridból 636 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olaj formájában. NMR-spektrum (d6-DMSO) δ ppm: 0,93 (3H, d,
J=6,6 Hz), 0,95 (3H, d, J=7,9 Hz), 1,30-1,80 (3H, m), 3,61 (1H, dd, J=4,0 Hz, J= 11,2 Hz), 3,82 (1H, dd, J=8,6 Hz, J=11,2 Hz), 4,30-4,50 (3H, m), 4,59 (1H, dd, J=3,3 Hz, J=11,2 Hz), 6,69 (1H, széles s), 6,85 (1H, d, J=7,9 Hz).
1. referenciapélda (4R)-N-[(lR)-l-Metil-2-nitroxi-etil]-2-oxo-tiazolidin4-il-karboxamid
5,64 g (4R)-2-oxo-tiazolidin-4-karbonsav 100 ml vízmentes benzollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 6,7 ml oxalil-kloridot és néhány csepp dimetilformamidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd benzolt adunk a maradékhoz, és az így kapott szuszpenziót azeotrop desztillálásnak vetjük alá szárazra párolásig, halványsárga savkloridot kapva.
5,00 g (lR)-l-metil-2-nitroxi-etil-amin-hidroklorid
150 ml vízmentes diklór-metánnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 14 ml trietil-amint, majd az előző bekezdésben ismertetett módon előállított savklorid 70 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát adagoljuk cseppenként keverés és jeges hűtés közben. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet jeges hűtés közben egy órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 1:4 térfogatarányú elegyét használva. Az ekkor kapott halványsárga kristályokat etil-acetátból átkristályosítjuk, amikor 2,79 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 101-102 °C olvadáspontú (bomlik), színtelen kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDCl3+d6-DMSO) δ ppm: 1,27 (3H, d, J=6,9 Hz), 3,55-3,75 (2H, m), 4,23-4,58 (4H, m), 7,47 (1H, d, J=7,l Hz), 7,61 (1H, s).
2. referenciapélda (lS)-N-(terc-Butoxi-karbonil)-l-metil-2-nitroxi-etilamin
17,9 g nitrónium-tetrafluor-boron 200 ml vízmentes acetonitrillel készült szuszpenziójához nitrogéngázáramban -5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 17,5 ml 2,4,6-kollidint, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten 30 percen át keverjük, és ezután 10,7 g N-(terc-butoxi-karbonil)-L-alaninolt adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten egy órán és 20 percen át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz etil-acetátot adunk, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott sárga színű olajat szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 7,12 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként.
NMR-spektrum (CDC13) δ ppm: 1,23 (3H, d,
J=7,3 Hz), 1,45 (9H, s), 3,90-4,15 (1H, m),
4,27-4,75 (3H, m).
3. referenciapélda (lS)-l-Metil-2-nitroxi-etil-amin-hidroklorid
4,52 g (lS)-N-(terc-butoxi-karbonil)-l-metil-2-nitroxi-etil-amin 80 ml 4 N, dioxánnal készült sósavoldattal készült oldatát szobahőmérsékleten egy órán és 50 percen át állni hagyjuk, majd 160 ml dietil-étert adunk hozzá. Az ekkor kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd szárítjuk. így 3,02 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 134-135 °C olvadáspontú, színtelen kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDCl3+d6-DMSO) δ ppm: 1,47 (3H, d, J=6,6 Hz), 3,55-3,70 (1H, m), 4,65-4,80 (2H,m).
HU 223 094 Bl
4. referenciapélda (lR)-N-(terc-Butoxi-karbonil)-l-metil-2-nitroxi-etilamin
A 2. referenciapéldában ismertetett módszerekhez hasonló módon 13,09 g nitrónium-tetrafluor-boronból és 7,72 g N-(terc-butoxi-karbonil)-D-alaninolból 8,55 g mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő színtelen olaj formájában.
NMR-spektrum (CDC13) δ ppm: 1,23 (3H, d,
J=7,3 Hz), 1,45 (9H, s), 3,95-4,15 (1H, m),
4,28-4,75 (3H, m).
5. referenciapélda (lR)-l-Metil-2-nitroxi-etil-amin-hidroklorid
A 3. referenciapéldában ismertetett módszerekhez hasonló módon 8,55 g (lR)-N-(terc-butoxi-karbonil)l-metil-2-nitroxi-etil-aminból és 90 ml 4 N, dioxánnal készült sósavoldatból 1,60 g mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő 133-135 °C olvadáspontú, színtelen kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDCl3+d6-DMSO) δ ppm: 1,47 (3H, d, J=6,9 Hz), 3,55-3,70 (1H, m), 4,65-4,78 (2H,m).
6. referenciapélda (lS)-N-(terc-Butoxi-karbonil)-l-etil-2-nitroxi-etil-amin A 2. referenciapéldában ismertetett módszerekhez hasonló módon 4,00 g nitrónium-tetrafluor-boronból és
4,03 g (lS)-N-(terc-butoxi-karbonil)-l-etil-2-nitroxi-etil-aminból 3,19 g mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő halványsárga olaj formájában. NMR-spektrum (CDC13) δ ppm: 0,98 (3H, t,
J=7,3 Hz), 1,40-1,70 (2H, m), 1,45 (9H, s), 3,70-3,95 (1H, m), 4,20-4,70 (3H, m).
7. referenciapélda (lS)-l-Etil-2-nitroxi-etil-amin-hidroklorid
A 3. referenciapéldában ismertetett módszerekhez hasonló módon 3,19 g (lS)-N-(terc-butoxi-karbonil)l-etil-2-nitroxi-etil-aminból és 50 ml 4 N, dioxánnal készült sósavoldatból 2,10 g mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő 121-123 °C olvadáspontú (bomlik), színtelen kristályok alakjában.
NMR-spektrum (d6-DMSO) δ ppm: 0,96 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,50-1,80 (2H, m), 3,35-3,50 (1H, m), 4,66 (1H, dd, J=6,6 Hz, J=11,9 Hz), 4,81 (1H, dd, J=4,0 Hz, J=11,9 Hz), 8,49 (3H, széles s).
8. referenciapélda (lS)-N-(terc-Butoxi-karbonil)-l-propil-2-nitroxi-etilamin
A 2. referenciapéldában ismertetett módszerekhez hasonló módon 8,60 g nitrónium-tetrafluor-boronból és 7,49 g (lS)-N-(terc-butoxi-karbonil)-l-propil-2-nitroxi-etil-aminból 3,03 g mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő 57-58 °C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDC13) δ ppm: 0,95 (3H, t, J=7,0 Hz),
1,25-1,70 (4H, m), 1,45 (9H, s), 3,80-4,05 (1H, m),
4,20-4,70 (3H, m).
9. referenciapélda (lS)-l-Propil-2-nitroxi-etil-amin-hidroklorid
A 3. referenciapéldában ismertetett módszerekhez hasonló módon 4,00 g (lS)-N-(terc-butoxi-karbonil)-lpropil-2-nitroxi-etil-aminból és 40 ml 4 N, dioxánnal készült sósavoldatból 2,77 g mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő 157-158 °C olvadáspontú (bomlik), színtelen kristályok alakjában.
NMR-spektrum (d6-DMSO) δ ppm: 0,89 (3H, t,
J=7,2 Hz), 1,30-1,70 (4H, m), 3,40-3,55 (1H, m),
4,65 (1H, dd, J=6,8 Hz, J= 11,9 Hz), 4,81 (1H, dd,
J=3,4 Hz, J=11,9 Hz), 8,51 (3H, széles s).
10. referenciapélda (lS)-N-(terc-Butoxi-karbonil)-l-butil-2-nitroxi-etilamin
A 2. referenciapéldában ismertetett módszerekhez hasonló módon 1,87 g nitrónium-tetrafluor-boronból és 2,09 g (lS)-N-(terc-butoxi-karbonil)-l-butil-2-nitroxi-etil-aminból 1,56 g mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő sárga színű olaj formájában. NMR-spektrum (CDC13) δ ppm: 0,91 (3H, t,
J=7,3 Hz), 1,25-1,65 (6H, m), 1,45 (9H, s),
3,83-3,98 (1H, m), 4,30-4,60 (3H, m).
11. referenciapélda (1S)-1 -Butil-2-nitroxi-etil-amin-hidroklorid
A 3. referenciapéldában ismertetett módszerekhez hasonló módon 1,56 g (lS)-N-(terc-butoxi-karbonil)-lbutil-2-nitroxi-etil-aminból és 15 ml 4 N, dioxánnal készült sósavoldatból 702 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő 133-135 °C olvadáspontú (bomlik), színtelen kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDC13) δ ppm: 0,94 (3H, t,
J=7,3 Hz), 1,20-2,00 (6H, m) 3,55-3,70 (1H, m),
4.65- 4,85 (2H, m).
12. referenciapélda (lS)-N-(terc-Butoxi-karbonil)-l-izopropil-2-nitroxi-etil-amin
A 2. referenciapéldában ismertetett módszerekhez hasonló módon 3,19 g nitrónium-tetrafluor-boronból és 3,31 g (lS)-N-(terc-butoxi-karbonil)-l-izopropil-2-nitroxi-etil-aminból 3,07 g mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő sárga olaj formájában. NMR-spektrum (CDC13) δ ppm: 0,97 (3H, d,
J=5,9 Hz), 0,99 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,45 (9H, s),
3.65- 3,80 (1H, m), 4,35-4,63 (3H, m).
13. referenciapélda (1S)-1 -Izopropil-2-nitroxi-etil-amin-hidroklorid
A 3. referenciapéldában ismertetett módszerekhez hasonló módon 3,07 g (lS)-N-(terc-butoxi-karbonil)-lizopropil-2-nitroxi-etil-aminból és 30 ml 4 N, dioxánnal készült sósavoldatból 1,97 g mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő 174-175 °C olvadáspontú (bomlik), színtelen kristályok alakjában. NMR-spektrum (CDC13) δ ppm: 1,14 (3H, d,
J=7,3 Hz), 1,17 (3H, d, J=6,6 Hz), 2,10-2,30 (1H, m), 3,40-3,52 (1H, m), 4,70-4,90 (2H, m).
HU 223 094 Bl
14. referenciapélda (lS)-N-(terc-Butoxi-karbonil)-l-izobutil-2-nitroxi-etilamin
A 2. referenciapéldában ismertetett módszerekhez hasonló módon 3,91 g nitrónium-tetrafluor-boronból és 4,35 g (lS)-N-(terc-butoxi-karbonil)-l-izobutil-2-nitroxi-etil-aminból 3,84 g mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő sárga olaj formájában. NMR-spektrum (CDC13) δ ppm: 0,93 (3H, d, J=4,6 Hz),
0,95 (3H, d, J=4,6 Hz), 1,20-1,50 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,60-1,80 (IH, m), 3,90-4,10 (IH, m),
4,25-4,65 (3H, m).
15. referenciapélda (lS)-l-Izobutil-2-nitroxi-etil-amin-hidroklorid
A 3. referenciapéldában ismertetett módszerekhez hasonló módon 3,84 g (lS)-N-(terc-butoxi-karbonil)-lizobutil-2-nitroxi-etil-aminból és 40 ml 4 N, dioxánnal készült sósavoldatból 2,32 g mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő 174-175 °C olvadáspontú (bomlik), színtelen kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDC13) δ ppm: 0,93-1,10 (6H, m),
1,50-1,70 (IH, m), 1,72-2,00 (2H, m), 3,65-3,82 (lH,m), 4,63-4,85 (2H,m).
1. kísérleti példa
Oldalági véredényeken értágító hatás vizsgálata intravénás beadással
-13 kg tömegű hím vadászkopókat 30 mg/kg dózisban beadott pentobarbitállal intravénásán elaltatunk, a vizsgálatot mesterséges lélegeztetés mellett végezve. A bal oldali karotid artériában uralkodó nyomás mérése céljából a bal oldali tiroid artéria egyik ágába úgynevezett retrográd módon polietilénkanült („2F atom venous” típusú katéter) iktatunk be. A nyomásmérési helytől áramlásirányban felfelé a bal oldali karotid artériát arteriális csipesszel egy percre elzárjuk, hogy képesek legyünk mérni a közvetlenül az elzárás mögött fellépő nyomást (P) és a perifériális véredényekben jelentkező nyomáscsökkenést (ΔΡ). Ezután a kísérleti vegyületet adjuk be a femorális vénába beiktatott polietilénkanülön át, majd a bal oldali karotid artériát ismét elzárjuk egy percre, 5 perc, 15 perc, 30 perc, 45 perc, illetve 60 perc elteltével a közvetlenül az elzárás után kialakuló nyomás (P’) és a perifériális véredényekben jelentkező nyomáscsökkenés (ΔΡ’) mérésére. Az oldalági véredényekben kifejtett értágító hatást (kollaterális index=CI) a következő egyenlet alapján határozzuk meg:
CI=ΙΟΟ-(ΔΡΤΡ’) · 100/(ΔΡ/Ρ)
E kísérlet eredményei alapján megállapítható, hogy az 1., 5., 6. és 8. példák szerinti vegyületek kiváló hatásúak, azaz CI60-értékük (a 0. perc és a 60. perc közötti átlagos Cl-érték) 0,3 mg/kg dózisban 10-nél több.
2. kísérleti példa
Oldalági véredényeken értágító hatás vizsgálata intraportális (májkapun át) beadással
A kísérletet lényegében az 1. kísérleti példában ismertetett módon hajtjuk végre, de a kísérleti állatokat a hasi középvonal mentén hasfelnyitásnak vetjük alá, majd a bélfodri véna egyik ágát feltárjuk, és bemetszést hajtjuk végre rajta úgy, hogy a kísérleti vegyület a májkapuvénába beadagolható legyen. Ezután a vénába „antegrade” módon polietilénkanült („2F atom intravenous” típusú katéter) iktatunk be, majd a kísérleti vegyületet ezen a kanülön át adagoljuk. A kísérleti vegyület úgynevezett „first-pass” hatásának tanulmányozása céljából a kísérleti vegyületet először a femorális vénán át intravénásán adjuk be, majd az oldalági véredényeken kifejtett értágító hatást 60 percen át méijük. 2 vagy 3 óra elteltével ugyanazon kísérleti vegyületet beadjuk a májkapuvénába, majd ugyancsak mérjük az oldalági véredényeken az értágító hatást 60 percen át. Végül a kétféle hatást összehasonlítjuk.
E kísérlet eredményeképpen megállapítható, hogy az 1. példa szerinti vegyület kiváló hatású.
3. kísérleti példa
Aszpirinnel kiváltott fekély inhibitálása
Kísérleti állatokként egy-egy csoportban 10-10, 200-250 g tömegű, Donryu-törzsbeli hím patkányokat használunk. A patkányokat a kísérlet megkezdése előtt 24 órával éheztetni kezdjük, ivóvízhez azonban hozzájutnak. A kísérleti vegyületeket 0,5 t%-os karboxi-metil-cellulóz-oldatban (CMC-oldatban) szuszpendáljuk. A kontrollcsoportnak csak 0,5 t%-os CMC-oldatot adunk be.
A kísérleti vegyületet orálisan adjuk be 0,1 ml/100 testtömeg-g dózisban, majd egy órával később ugyancsak orálisan 0,1 ml/100 testtömeg-g mennyiségben 150 mg/ml koncentrációjú aszpirinoldatot (0,5 t%-os CMC-oldattal készült) adunk be a patkányoknak. Az aszpirinoldat beadása után 4 órával a patkányokat leöljük szén-dioxid-gázzal, majd mindegyik patkány gyomrát eltávolítjuk. A gyomrokban 10 ml 1 t%-os formalinoldatot öntünk duzzadásuk elősegítése céljából, majd ezután főzőpohárban 15-20 percen át 1 t%-os oldatba mártjuk a gyomrokat. Ezt követően mindegyik gyomrot felvágjuk a nagyobb görbület mentén, majd a gyomornyálkahártyában a fekélyesedés mértékét a Nireko Co., Ltd. japán cég által Luzex-F néven gyártott, képanalízis-berendezés segítségével megállapítjuk. Mindegyik csoportban a fekélyesedés területének átlagos értékét kiszámítjuk mindegyik patkánynál a fekélyesedés területéből, majd a gátlási arányokat kiszámítjuk úgy, hogy a kísérleti csoport átlagértékét összevetjük a kontrollcsoport átlagértékével. A kapott eredményeket a 4. táblázatban adjuk meg.
4. táblázat
Kísérleti Beadott dózis Gátlási arány
vegyület (mg/kg) (%)
1. példa szerinti vegyület 30 63,58*
100 80,15*·
300 93,17
* p<0,05 ** p<0,0005
HU 223 094 Bl
E kísérlet szerint az 1. példa szerinti vegyület kiváló fekély elleni hatású.
4. kísérleti példa A vegyületek stabilitása
A kísérleti vegyületből pontosan 2 mg-ot bemérünk barna színű edénybe, majd az edényt szobahőmérsékleten (24-26 °C) sötét helyiségben 4 héten át állni hagyjuk, ezt követően pedig a visszamaradt %-os mennyiséget nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálattal megállapítjuk, e célra Inertsil ODS-3 típusú oszlopot, eluálószerként pedig 10 mmol-os foszforsavpuffer (pH=7,0) és acetonitril 80:20 térfogatarányú elegyét használva. A kapott eredményeket az 5. táblázatban adjuk meg.
5. táblázat
Kísérleti Visszamaradt
vegyület mennyiség (%)
1. példa szerinti vegyület 101,2
J A* vegyület 49,8“
* az 1. példa szerinti vegyület cs (4R),(lR)-izomerje 1:1 tömegarányú keveréke “ Az 1. példa szerinti vegyület és (4R),( 1 R)-izomerje 2:1 tömegarányú keveréke
E vizsgálat szerint az 1. példa szerinti vegyület kiváló tárolási stabilitást mutat ugyanezen vegyület és (4R),(lR)-izomeije 1:1 tömegarányú keverékéhez képest. Megállapítható tehát, hogy az 1. példa szerinti vegyület kiváló tárolási stabilitást mutat (4R),(lR)-izomeijéhez képest.
1. készítmény-előállítási példa
Kapszula
1. példa szerinti vegyület 50,0 mg laktóz 128,7 mg kukoricakeményítő 70,0 mg magnézium-sztearát 1,3 mg
250 mg
A fentiekben megadott összetételű porkeveréket keverés útján előállítjuk, majd 60 mesh lyukméretű szitán átbocsátjuk, ezt követően pedig 250 mg anyagmennyiséget befogadó 3. számú zselatinkapszulába töltjük.
2. készítmény-előállítási példa
Tabletta
1. példa szerinti vegyület 50,0 mg laktóz 124,0 mg kukoricakeményítő 25,0 mg magnézium-sztearát 1,0 mg
200 mg
A fentiekben megadott porkeveréket előállítjuk keverés útján, majd tablettázógépen 200 mg tömegű tablettákat sajtolunk.
Kívánt esetben a tabletta cukorbevonattal látható el.

Claims (43)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű optikailag aktív tiazolidinonszármazékok - az (I) általános képletben
    R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, fenilcsoport, halogénatommal vagy 1 -4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1 -4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, fenil-(l vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilj-csoport vagy halogénatommal vagy 1 -4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal a fenilgyűrűn szubsztituált fenil-(l vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilj-csoport;
    R2 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; és n értéke 1 vagy 2.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti optikailag aktív tiazolidinonszármazékok, ahol R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, adott esetben metil- vagy metoxicsoporttal, vagy fluor- vagy klóratommal szubsztituált fenil-, benzil- vagy fenetilcsoport.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti optikailag aktív tiazolidinonszármazékok, ahol R1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, 4-metoxi-fenil-csoport vagy benzilcsoport.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti optikailag aktív tiazolidinonszármazékok, ahol R1 jelentése hidrogénatom.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti optikailag aktív tiazolidinonszármazékok, ahol R2 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti optikailag aktív tiazolidinonszármazékok, ahol R2 jelentése metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy izobutilcsoport.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti optikailag aktív tiazolidinonszármazékok, ahol R2 jelentése metil-, propil-, butil- vagy izobutilcsoport.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti optikailag aktív tiazolidinonszármazékok, ahol R2 jelentése metilcsoport.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti optikailag aktív tiazolidinonszármazékok, ahol n értéke 1.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti optikailag aktív tiazolidinonszármazékok, ahol
    R1 jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, adott esetben metil- vagy metoxicsoporttal, vagy fluor- vagy klóratommal szubsztituált fenil-, benzil- vagy fenetilcsoport;
    R2 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; és n értéke 1.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti optikailag aktív tiazolidinonszármazékok, ahol
    R1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, 4-metoxi-fenil-csoport vagy benzilcsoport;
    R2 jelentése metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy izobutilcsoport; és n értéke 1.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti optikailag aktív tiazolidinonszármazékok, ahol
    R1 jelentése hidrogénatom;
    HU 223 094 Bl
    R2 jelentése metil-, propil-, butil- vagy izobutilcsoport, és n értéke 1.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti optikailag aktív tiazolidinonszármazékok, ahol
    R1 jelentése hidrogénatom; és
    R2 jelentése metilcsoport.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti optikailag aktív tiazolidinonszármazékok közül az alábbi vegyületek: (4R)-N-[(lS)-l-metil-2-nitroxi-etil]-2-oxo-tiazolidin4-il-karboxamid;
    (4R)-N-[(lS)-l-metil-2-nitroxi-etil]-5-metil-2-oxo-tiazolidin-4-il-karboxamid;
    (4R)-N-[( 1S)-1 -metil-2-nitroxi-etil]-5-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-tiazolidin-4-il-karboxamid;
    (4R)-N-[(lS)-l-metil-2-nitroxi-etil]-5-benzil-2-oxo-tiazolidin-4-il-karboxamid;
    (4R)-N-[(lS)-l-etil-2-nitroxi-etil]-2-oxo-tiazolidin-4il-karboxamid;
    (4R)-N-[(lS)-l-propil-2-nitroxi-etil]-2-oxo-tiazolidin4-il-karboxamid;
    (4R)-N-[(lS)-l-propil-2-nitroxi-etil]-5-metil-2-oxo-tiazolidin-4-il-karboxamid;
    (4R)-N-[( 1S)-1 -propil-2-nitroxi-etil]-5-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-tiazolidin-4-il-karboxamid;
    (4R)-N-[( 1 S)-l -propil-2-nitroxi-etil]-5-benzil-2-oxotiazolidin-4-il-karboxamid;
    (4R)-N-[(lS)-l-butil-2-nitroxi-etil]-2-oxo-tiazolidin-4il-karboxamid;
    (4R)-N-[(lS)-l-butil-2-nitroxi-etil]-5-metil-2-oxo-tiazolidin-4-il-karboxamid;
    (4R)-N-[(1 S)-1 -butil-2-nitroxi-etil]-5-(4-metoxi-fenil)2-oxo-tiazolidin-4-il-karboxamid;
    (4R)-N-[(1 S)-1 -butil-2-nitroxi-etil]-5-benzil-2-oxo-tiazolidin-4-il-karboxamid;
    (4R)-N-[(lS)-l-izobutil-2-nitroxi-etil]-2-oxo-tiazolidin-4-il-karboxamid;
    (4R)-N-[(lS)-l-izobutil-2-nitroxi-etil]-5-metil-2-oxotiazolidin-4-il-karboxamid;
    (4R)-N-[(lS)-l-izobutil-2-nitroxi-etil]-5-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-tiazolidin-4-il-karboxamid; és (4R)-N-[(lS)-l-izobutil-2-nitroxi-etil]-5-benzil-2-oxotiazolidin-4-il-karboxamid.
  15. 15. Gyógyászati készítmény, főleg angina pectoris megelőzésére vagy kezelésére, azzal jellemezve, hogy hatásos mennyiségben az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti optikailag aktív tiazolidinonszármazékot tartalmazza a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
  16. 16. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti optikailag aktív tiazolidinonszármazékok alkalmazása gyógyászati készítmények előállítására.
  17. 17. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti optikailag aktív tiazolidinonszármazékok alkalmazása angina pectoris megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
  18. 18. Eljárás (I) általános képletű optikailag aktív tiazolidinonszármazékok - a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, fenilcsoport, halogénatommal vagy
    1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, fenil-(l vagy 2 szénatomot tartalmazó alkil)-csoport, vagy halogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1 -4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal a fenilgyűrűn szubsztituált fenil-(l vagy 2 szénatomot tartalmazó alkil)-csoport;
    R2 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; és n értéke 1 vagy 2 előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (ΠΙ) általános képletű karbonsavszármazékot - a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott - vagy reakcióképes származékát, valamely (IV) általános képletű aminszármazékkal - a képletben R2 jelentése a tárgyi körben megadott - vagy ennek savaddíciós sójával reagáltatunk.
  19. 19. Eljárás (I) általános képletű optikailag aktív tiazolidinonszármazékok - a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, fenilcsoport, halogénatommal, vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, fenil-(l vagy 2 szénatomot tartalmazó alkil)-csoport vagy halogénatommal, vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1 -4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal a fenilgyűrűn szubsztituált fenil-(l vagy 2 szénatomot tartalmazó alkil)-csoport;
    R2 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; és n értéke 1 vagy 2 előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű karbonsavszármazékot - a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott - vagy reakcióképes származékát valamely (V) általános képletű aminszármazékkal - a képletben R2 jelentése a tárgyi körben megadott - vagy ennek savaddíciós sójával reagáltatunk, és az így kapott vegyületet nitráljuk.
  20. 20. (II) általános képletű tia- vagy oxazolidinonszármazékok - a képletben
    W jelentése kén- vagy oxigénatom, és X jelentése -N(R3)- általános képletű csoport, vagy
    X jelentése kén- vagy oxigénatom, és W jelentése -N(R3)- általános képletű csoport;
    R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy aril-(l-4 szénatomot tartalmazó alkil)-csoport;
    R4 és R5 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, aril(1-4 szénatomot tartalmazó alkil)-csoportot, arilcsoportot, vagy aminocsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, mono(l-6 szénatomot tartalmazó alkil)-amino-csoportok és di(l-6 szénatomot tartalmazó alkil)-amino-csoportok közül megválasztott szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 1-3 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigénés/vagy kénatomot tartalmazó, adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált 5 vagy 6 tagú aromás heterociklusos csoportot jelent;
    R6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy aril-(l-4 szénatomot tartalmazó alkil)-csoport;
    HU 223 094 Bl
    A jelentése 2-6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, amely adott esetben karboxilcsoporttal, az alkoxirészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoporttal vagy aril-oxi-karbonil-csoporttal helyettesített lehet; és az arilcsoport fenil- vagy naftilcoport, amely adott esetben halogénatommal vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, hidroxil-, amino-, mono(l-6 szénatomot tartalmazó alkil)-amino-, di(l—6 szénatomot tartalmazó alkil)-amino- vagy nitrocsoporttal van szubsztituálva vagy gyógyászatilag elfogadható sóik alkalmazása fekélyszerű megbetegedések kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
  21. 21. A 20. igénypont szerinti alkalmazás, ahol R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, benzilcsoport vagy fenetilcsoport.
  22. 22. A 20. igénypont szerinti alkalmazás, ahol R3 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy benzilcsoport.
  23. 23. A 20. igénypont szerinti alkalmazás, ahol W jelentése kén- vagy oxigénatom, és X jelentése -N(R3)általános képletű csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom, vagy X jelentése kénatom, és W jelentése -N(R3)- általános képletű csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom.
  24. 24. A 20. igénypont szerinti alkalmazás, ahol W jelentése kén- vagy oxigénatom, és X jelentése -N(R3)általános képletű csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom.
  25. 25. A 20. igénypont szerinti alkalmazás, ahol R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, a fenilrészen adott esetben halogénatommal vagy hidroxil-, nitro-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-(l-6 szénatomot tartalmazó alkilj-csoport, naftil-metil-csoport, adott esetben halogénatommal vagy hidroxil-, nitro-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, naftilcsoport vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált furil-, tienil-, piridil-, oxazolil-, tiazolil-, izoxazolil- vagy izotiazolilcsoport.
  26. 26. A 20. igénypont szerinti alkalmazás, ahol R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, fluor- vagy klóratommal, vagy metil-, metoxi- vagy hidroxilcsoporttal adott esetben szubsztituált benzilcsoport, fluor- vagy klóratommal, vagy metil-, metoxi- vagy hidroxilcsoporttal adott esetben szubsztituált fenetilcsoport, fluor- vagy klóratommal, vagy metil-, metoxi- vagy hidroxilcsoporttal adott esetben szubsztituált fenilcsoport, furilcsoport, tienilcsoport vagy piridilcsoport.
  27. 27. A 20. igénypont szerinti alkalmazás, ahol
    R4 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, hidroxil-, metil- vagy metoxicsoporttal adott esetben szubsztituált benzilcsoport, vagy hidroxil-, metil- vagy metoxicsoporttal adott esetben szubsztituált fenilcsoport; és
    R5 jelentése hidrogénatom.
  28. 28. A 20. igénypont szerinti alkalmazás, ahol
    R4 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, benzilcsoport, fenilcsoport vagy metoxi-fenil-csoport; és
    R5 jelentése hidrogénatom.
  29. 29. A 20. igénypont szerinti alkalmazás, ahol
    R4 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, benzilcsoport vagy 4-metoxi-fenil-csoport; és
    R5 jelentése hidrogénatom.
  30. 30. A 20. igénypont szerinti alkalmazás, ahol
    R4 jelentése hidrogénatom; és
    R5 jelentése hidrogénatom.
  31. 31. A 20. igénypont szerinti alkalmazás, ahol R6 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, benzilcsoport vagy fenetilcsoport.
  32. 32. A 20. igénypont szerinti alkalmazás, ahol R6 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy benzilcsoport.
  33. 33. A 20. igénypont szerinti alkalmazás, ahol R6 jelentése hidrogénatom.
  34. 34. A 20. igénypont szerinti alkalmazás, ahol A jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, karboxi-(2-4 szénatomot tartalmazój-alkilén-csoport vagy (1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi)-karbonil-(2-4 szénatomot tartalmazó alkilénj-csoport.
  35. 35. A 20. igénypont szerinti alkalmazás, ahol A jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport.
  36. 36. A 20. igénypont szerinti alkalmazás, ahol A jelentése etilén- vagy 1-metil-etilén-csoport.
  37. 37. A 20. igénypont szerinti alkalmazás, ahol
    R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, benzilcsoport vagy fenetilcsoport;
    R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, a fenilrészen adott esetben halogénatommal, vagy hidroxil-, nitro-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilvagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-(l-6 szénatomot tartalmazó alkilj-csoport, naftil-metil-csoport, adott esetben halogénatommal vagy hidroxil-, nitro-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, naftilcsoport vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált furil-, tienil-, piridil-, oxazolil-, tiazolil-, izoxazolil- vagy izotiazolilcsoport;
    R6 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, benzilcsoport vagy fenetilcsoport; és
    A jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, karboxi-(2-4 szénatomot tartalmazó alkilénjcsoport vagy (1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi)karbonil-(2-4 szénatomot tartalmazó alkilénj-csoport.
  38. 38. A 20. igénypont szerinti alkalmazás, ahol
    R3 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy benzilcsoport;
    R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, fluor- vagy klóratommal, vagy metil-, metoxi- vagy hidroxilcsoporttal adott esetben szubsztituált benzilcsoport, fluor- vagy klóratommal, vagy metil-, metoxi- vagy hidroxilcsoporttal adott esetben szubsztituált fenetilcsoport, fluor24
    HU 223 094 Bl vagy klóratommal, vagy metil-, metoxi- vagy hidroxilcsoporttal adott esetben szubsztituált fenilcsoport, furilcsoport, tienilcsoport vagy piridilcsoport;
    R6 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy benzilcsoport, és
    A jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport.
  39. 39. A 20. igénypont szerinti alkalmazás, ahol
    W jelentése kén- vagy oxigénatom, és X jelentése -N(R3)- általános képletű csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom, vagy X jelentése kénatom, és W jelentése -N(R3)- általános képletű csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom;
    R4 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, hidroxi-, metil- vagy metoxicsoporttal adott esetben szubsztituált benzilcsoport, vagy hidroxil-, metil- vagy metoxicsoporttal adott esetben szubsztituált fenilcsoport;
    R5 jelentése hidrogénatom;
    R6 jelentése hidrogénatom; és
    A jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport.
  40. 40. A 20. igénypont szerinti alkalmazás, ahol
    W jelentése kén- vagy oxigénatom, és X jelentése -N(R3)- általános képletű csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom;
    R4 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, benzilcsoport, fenilcsoport vagy metoxi-fenil-csoport;
    R5 jelentése hidrogénatom;
    R6 jelentése hidrogénatom; és
    A jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport.
  41. 41. A 20. igénypont szerinti alkalmazás, ahol
    W jelentése kén- vagy oxigénatom, és X jelentése -N(R3)- általános képletű csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom;
    R4 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, benzilcsoport vagy 4-metoxi-fenil-csoport;
    R5 jelentése hidrogénatom;
    R6 jelentése hidrogénatom; és
    A jelentése etilén- vagy 1-metil-etilén-csoport.
  42. 42. A 20. igénypont szerinti alkalmazás, ahol
    W jelentése kén- vagy oxigénatom, és X jelentése -N(R3)- általános képletű csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom;
    R4 jelentése hidrogénatom;
    R5 jelentése hidrogénatom;
    R6 jelentése hidrogénatom; és
    A jelentése etilén- vagy 1-metil-etilén-csoport.
  43. 43. A 20. igénypont szerinti alkalmazás, ahol (II) általános képletű tia- vagy oxazolidinonszármazékként, vagy gyógyászatilag elfogadható sóikként a következőkben felsorolt vegyületek valamelyike, vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sója kerül felhasználásra: N-(2-nitroxi-etil)-2-oxo-tiazolidin-4-il-karboxamid; N-(2-nitroxi-etil)-5-metil-2-oxo-tiazolidin-4-ilkarboxamid;
    N-(2-nitroxi-etil)-5-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-tiazolidin4-il-karboxamid;
    N-(2-nitroxi-etil)-5-benzil-2-oxo-tiazolidin-4il-karboxamid;
    N-(l-metil-2-nitroxi-etil)-2-oxo-tiazolidin-4-il-karboxamid;
    N-(2-nitroxi-etil)-2-oxo-oxazolidin-4-il-karboxamid;
    N-(2-nitroxi-etil)-5-(3-furil)-2-oxo-oxazolidin-4-il-karboxamid;
    N-(2-nitroxi-etil)-5-benzil-2-oxo-oxazolidin-4il-karboxamid;
    N-(l-metil-2-nitroxi-etil)-2-oxo-oxazolidin-4-il-karboxamid;
    N-( 1 -metil-2-nitroxi-etil)-5 -metil-2-oxo-oxazolidin-4il-karboxamid;
    N-(l-metil-2-nitroxi-etil)-5-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-tiazolidin-4-il-karboxamid;
    N-(l-metil-2-nitroxi-etil)-5-benzil-2-oxo-tiazolidin-4il-karboxamid;
    N-(l-metil-2-nitroxi-etil)-5-(3-furil)-2-oxo-oxazolidin4- il-karboxamid;
    N-(l-metil-2-nitroxi-etil)-5-benzil-2-oxo-oxazolidin-4il-karboxamid;
    N-(2-nitroxi-etil)-2-oxo-tiazolidin-5-il-karboxamid;
    N-(2-nitroxi-etil)-4-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-tiazolidin5- il-karboxamid;
    N-(l-metil-2-nitroxi-etil)-2-oxo-tiazolidin-5-il-karboxamid; és
    N-(l-metil-2-nitroxi-etil)-4-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-tiazolidin-5-il-karboxamid.
HU9900320A 1995-03-02 1996-03-01 Optikailag aktív tiazolidinonszármazékok, előállításuk, a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények és tia-vagy oxazolidinonszármazékok alkalmazása gyógyászati készítmények előállítására HU223094B1 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP4223795 1995-03-02
JP27995195 1995-10-27
PCT/JP1996/000487 WO1996026931A1 (fr) 1995-03-02 1996-03-01 Derives de thiazolidinone optiquement actifs

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9900320A2 HUP9900320A2 (hu) 1999-05-28
HUP9900320A3 HUP9900320A3 (en) 1999-11-29
HU223094B1 true HU223094B1 (hu) 2004-03-29

Family

ID=26381885

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9900320A HU223094B1 (hu) 1995-03-02 1996-03-01 Optikailag aktív tiazolidinonszármazékok, előállításuk, a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények és tia-vagy oxazolidinonszármazékok alkalmazása gyógyászati készítmények előállítására

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0812835B1 (hu)
KR (1) KR100292737B1 (hu)
CN (1) CN1066725C (hu)
AT (1) ATE201402T1 (hu)
AU (1) AU701977B2 (hu)
CA (1) CA2214386C (hu)
CZ (1) CZ290989B6 (hu)
DE (1) DE69612967T2 (hu)
DK (1) DK0812835T3 (hu)
ES (1) ES2158290T3 (hu)
GR (1) GR3036029T3 (hu)
HK (2) HK1003890A1 (hu)
HU (1) HU223094B1 (hu)
NO (1) NO309525B1 (hu)
NZ (1) NZ302391A (hu)
PT (1) PT812835E (hu)
RU (1) RU2141956C1 (hu)
WO (1) WO1996026931A1 (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUT77131A (hu) * 1994-12-15 1998-03-02 Sankyo Co., Ltd. Tiazolidinonszármazékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
WO2002069967A1 (fr) * 2001-03-01 2002-09-12 Sankyo Company, Limited Compositions a absorption percutanee
EA200600992A1 (ru) 2003-11-18 2006-10-27 Юниверсити Оф Теннесси Рисерч Фаундейшн Амиды тиазолидинона, амиды тиазолидинкарбоновой кислоты, способы их получения и их применение
TWI400220B (zh) 2004-09-13 2013-07-01 Takeda Pharmaceutical 光活性胺衍生物的製法
US9029408B2 (en) 2008-06-16 2015-05-12 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
DK2959900T3 (en) 2008-06-16 2017-06-26 Univ Tennessee Res Found CONNECTION TO TREATMENT OF CANCER
US9447049B2 (en) 2010-03-01 2016-09-20 University Of Tennessee Research Foundation Compounds for treatment of cancer
US8822513B2 (en) 2010-03-01 2014-09-02 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
EP3064204A1 (en) 2010-03-01 2016-09-07 GTx, Inc. Compounds for treatment of cancer

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8717068D0 (en) * 1987-07-20 1987-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Nitric ester derivative
AU647599B2 (en) * 1991-03-27 1994-03-24 Sankyo Company Limited New thiazolidinone and oxazolidinone derivatives, their preparation and their use as vasodilators

Also Published As

Publication number Publication date
KR100292737B1 (ko) 2001-09-17
WO1996026931A1 (fr) 1996-09-06
DE69612967T2 (de) 2002-04-04
NO974004L (no) 1997-11-03
CZ273497A3 (cs) 1998-02-18
NO974004D0 (no) 1997-09-01
HUP9900320A2 (hu) 1999-05-28
MX9706627A (es) 1997-11-29
EP0812835A4 (en) 1998-04-29
GR3036029T3 (en) 2001-09-28
DE69612967D1 (en) 2001-06-28
ATE201402T1 (de) 2001-06-15
EP0812835A1 (en) 1997-12-17
CN1066725C (zh) 2001-06-06
RU2141956C1 (ru) 1999-11-27
HUP9900320A3 (en) 1999-11-29
AU4843896A (en) 1996-09-18
NZ302391A (en) 1999-04-29
CN1183096A (zh) 1998-05-27
ES2158290T3 (es) 2001-09-01
HK1016579A1 (en) 1999-11-05
CA2214386C (en) 2001-12-04
KR19980702707A (ko) 1998-08-05
HK1003890A1 (en) 1998-11-13
CZ290989B6 (cs) 2002-11-13
CA2214386A1 (en) 1996-09-06
NO309525B1 (no) 2001-02-12
DK0812835T3 (da) 2001-07-09
EP0812835B1 (en) 2001-05-23
PT812835E (pt) 2001-08-30
AU701977B2 (en) 1999-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1169316B9 (fr) Nouveaux derives de l&#39;acide lipoique, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
US9150505B2 (en) Prophylactic or therapeutic agent for diabetes or obesity
JP2002528495A (ja) ニトロソ化およびニトロシル化された非ステロイド抗炎症性化合物、組成物および使用方法
SK15497A3 (en) Arylthio compounds as antibacterial and antiviral agents
HU223094B1 (hu) Optikailag aktív tiazolidinonszármazékok, előállításuk, a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények és tia-vagy oxazolidinonszármazékok alkalmazása gyógyászati készítmények előállítására
FI106260B (fi) Menetelmä verisuonia laajentavien tiatsolidinonin ja oksatsolidinonin johdannaisten valmistamiseksi
US5925658A (en) Optically active thiazolidinone derivative
JP3164280B2 (ja) 光学活性なチアゾリジノン誘導体
CA2359031C (en) Thiazolidinone or oxazolidinone derivatives for treatment of ulcerative disease
JPH10120566A (ja) 光学活性なチアゾリジノン誘導体を有効成分とする狭心症予防剤または治療剤
AU712883B2 (en) Optically active thiazolidinone derivatives
JP2010006707A (ja) チアゼピン誘導体を含有する医薬
US20220324821A1 (en) Thiazole and diphenyl substituted sulfoxides for use in improving cognition functions and against addictions to substances
CZ290934B6 (cs) Pouľití thia- nebo oxazolidinonových derivátů pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci vředových chorob
HUT70561A (en) Amino acid derivatives, pharmaceutical compns. contg. them and process to prepare the said compds.
MXPA97006627A (es) Derivado de tiazolidinona opticamente activo
JP2004143053A (ja) β−アミノヒドロキサム酸誘導体およびその用途
JPH10203970A (ja) 光学活性なニトロキシ誘導体を有効成分とする抗狭心剤
US11584712B2 (en) Alkylamine-substituted perthiocarbamates as dual precursors to hydropersulfide and carbonyl sulfide
JPH0959231A (ja) ニトロキシ誘導体を有効成分とする抗狭心剤
JPH10511352A (ja) ベンジル置換ローダニン誘導体の製造法
JPH1171279A (ja) チアゾリジン類を有効成分として含有する狭心症予防剤又は治療剤
JPH08269057A (ja) ヘキサヒドロピラジノキノリン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20040116

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee