CZ290934B6 - Pouľití thia- nebo oxazolidinonových derivátů pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci vředových chorob - Google Patents

Abstract

Pou it thia- nebo oxazolidinonov deriv ty obecn ho vzorce II, kde jednotliv symboly maj specifick² v²znam, pro p° pravu l iva pro l en nebo prevenci nebo prevenci nebo l en v°edov²ch chorob.\

Description

Tento vynález se týká použití opticky aktivních thiazolidinových derivátů, které mají vynikající účinek na roztahování kolaterálních cév a anti-angina pectoris účinek, pro přípravu prostředku pro prevenci nebo terapii angíny pectoris, který je obsahuje jako aktivní složku, preventivní nebo terapeutické metody pro angínu pectoris, zahrnující podávání jejich farmakologicky účinného množství savcům nebo postup jeho přípravy z nich; nebo prostředku pro prevenci nebo terapii vředové choroby, obsahující thia- nebo oxazolidinonové deriváty jako aktivní složku, nebo terapeutické metody pro vředovou chorobu, zahrnující podávání jejich farmakologicky účinného množství savcům.

Dosavadní stav techniky

V současnosti je nejčastěji klinicky jako terapeutické činidlo pro kardiovaskulární choroby, zejména pro anginu pectoris, používán nitroglycerin. Avšak nitroglycerin snadno prochází účinkem počátečního uvolnění průchodu jeho nedostatkem je to, že trvání jeho působení je krátké. Zároveň se jako jeho vedlejší účinky objevují bolení hlavy, závratě a zrychlení srdeční činnosti následkem sníženého krevního tlaku. Z těchto důvodů je pro anginu pectoris požadováno terapeutické činidlo s prodlouženým působením, která klinicky neprochází účinkem počátečního uvolnění průchodu.

Podstata vynálezu

Byla nalezena sloučenina, jako prostředek pro řešení shora uvedeného problému, která má thia- nebo oxazoiidinový skelet, například sloučeninu obecného vzorce A

(kde R_a, R_b, R_c znamenají atom vodíku atd., A znamená skupinu Ci-Có-alkylenovou a Y znamená atom kyslíku nebo atom síry) (například Japanese Unexamined Patent Publication (KOKAI) č. Hei 5-213910). Avšak protivředové působení těchto sloučenin není dosud známé.

Byl proveden další výzkum a bylo zjištěno, že sloučeniny, které mají opticky aktivní thiazolidinonový skelet, mají vynikající účinek na roztahování kolaterálních cév, který je prodloužený a projevuje se méně vedlejšími účinky, sloučeniny jsou použitelné jako preventivní nebo terapeutické činidlo pro anginu pectoris (zejména jako terapeutické činidlo pro anginu pectoris) a sloučeniny mají výbornou stabilitu, zdokonalující tento vynález. Dále vynálezci provedli výzkum farmakologických účinků sloučenin, které mají thia- nebo oxazolidinonový skelet a rovněž zjistili, že tyto sloučeniny mají vynikající protivředový účinek a tyto sloučeniny jsou použitelné jako preventivní nebo terapeutické činidlo pro vředovou chorobu (zejména jako terapeutické činidlo pro vředovou chorobu).

Tento vynález poskytuje opticky aktivní thiazolidinonové deriváty, prostředek pro prevenci nebo terapii angíny pectoris, obsahující je jako aktivní složku, jejich použití pro výrobu farmaceutického přípravku pro prevenci nebo terapii angíny pectoris, preventivní nebo terapeutickou metodu pro angínu pectoris, zahrnující podávání jejich farmakologicky účinného množství savcům nebo postup přípravy z nich; nebo prostředek pro prevenci nebo terapii vředové choroby, obsahující thia- nebo oxazolidinonové deriváty jako aktivní složku, jejich použití pro výrobu farmaceutických přípravků pro prevenci nebo terapii vředové choroby nebo preventivní nebo terapeutickou metodu pro vředovou chorobu, zahrnující podávání jejich farmakologicky účinného množství savcům.

Opticky aktivní thiazolidinonové deriváty podle tohoto vynálezu mají obecný vzorec I:

°^<V^R1 R²

M^R) A ^H CONHÍS>(CH₂)_n-ONO₂ (I) kde R¹ znamená atom vodíku, skupinu Ci-C₄-alky lovou, skupinu fenylovou, substituovanou fenylovou skupinu (substituent znamená C|-C₄-alkylovou skupinu, C|-C₄-alkoxyskupinu nebo halogen), skupinu fenyl-Ci-C₂-alkylovou nebo skupinu substituovaný fenyl-C]-C₂-alkyl (fenylová skupina je substituovaná Ci-C₄-alkylovou skupinou, Ci-C₄-alkoxyskupinou nebo halogenem);

R² znamená skupinu Ci-C₆-alkylovou; a n znamená 1 nebo 2.

Thia- nebo oxazolidinonové deriváty, které jsou aktivní přísady preventivního činidla nebo terapeutického činidla pro vředovou chorobu, mají obecný vzorec II:

CO-N-A-ONO₂

R⁶ kde W znamená atom síry nebo atom kyslíku a X znamená skupinu -N(R³)- nebo

X znamená atom síry nebo atom kyslíku a W znamená skupinu -N(R³)-;

R³ znamená atom vodíku, Ci-C6-alkylovou skupinu nebo aryl-Ci-C₄-alkylovou skupinu;

R⁴ a R⁵ mohou být stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, Ci-C₆-alkylovou skupinu, aryl-C|-C₄-alkylovou skupinu, skupinu arylovou, pěti- nebo šestičlennou aromatickou heterocyklickou skupinu, obsahující 1 až 3 heteroatomy, vybrané ze skupiny, tvořené atomy dusíku, atomy kyslíku a atomy síry, které mohou být výhodně kondenzované s benzenovým kruhem nebo pěti- nebo šestičlennou aromatickou heterocyklickou skupinou, obsahující 1 až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny tvořené atomy dusíku, atomy kyslíku a atomy síry, kterém mohou být výhodně substituované a kondenzované s benzenovým kruhem (substituent znamená Ci-C₆

-2CZ 290934 B6 alkylovou skupinu, aminoskupinu, mono-Ci-C₄-alkylaminoskupinu nebo di-C|-C₆-alkylaminoskupinu);

R⁶ znamená atom vodíku, Ci-Có-alkylovou skupinu nebo aryl-Ci-C₄-alkylovou skupinu;

A znamená C₂-C₆-alkylenovou skupinu nebo substituovanou Ci-Cé-alkylenovou skupinu (substituent znamená skupinu karboxylovou, skupinu Ci-C₆-alkoxykarbonylovou nebo skupinu aryloxykarbonylovou); a arylová skupina znamená Cé-Cio-arylovou skupinu nebo substituovanou C₆-C|₀-arylovou skupinu (substituent znamená Ci-C₆-alkylovou skupinu, Ci-Ce-alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, halogen, aminoskupinu, mono-C]-C6-alkylaminoskupinu, di-Ci~C₆-alkylaminovou nebo nitroskupinu).

Skupina C|-C₄-alkylová z R¹ atd. nebo skupina alkylová z Ci-C4-alkoxyskupiny, obsažená v R¹, může obsahovat například skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, s-butylovou, isobutylovou a t-butylovou, výhodně skupinu C)-C3-alkylovou, ještě výhodněji skupinu C|-C₂-alkylovou a zejména výhodně skupinu methylovou.

Halogenový atom, obsažený v R¹, může zahrnovat například atom fluoru, chloru, bromu a jodu a výhodně atom fluoru a atom chloru.

Skupina fenyl-Ci~C₂-alkylová z R¹ může obsahovat výhodně skupinu benzylovou nebo skupinu fenethylovou a ještě výhodněji skupinu benzylovou.

Skupina C|-C6-alkylová z R² může obsahovat například skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, s-butylovou, isobutylovou, t-butylovou, pentylovou a hexylovou, výhodně skupinu Ci-C₄-alkylovou, výhodněji skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou nebo isobutylovou a ještě výhodněji skupinu methylovou, propylovou, butylovou nebo isobutylovou a zejména výhodně skupinu methylovou.

Skupina Ci-C₆-alkylová z R³, R⁴, R⁵, R⁶ atd. nebo skupina alkylová z Ci-C6-alkoxyskupiny nebo Cj-Cé-alkylaminoskupiny, obsažená v R³, A atd. může obsahovat shora uvedenou skupinu, výhodně skupinu Ci-C4-alkylovou, výhodněji skupinu Ci-C₂-alkylovou a zejména výhodně skupinu methylovou.

Skupina arylová ze skupiny aryl-C₁-C₄-alkylové zR³, R⁴, R⁵ a R⁶ může obsahovat skupinu popsanou dole a skupina alkylová může obsahovat horní skupinu a může obsahovat například skupinu benzylovou, fenethylovou, 2-fenylpropylovou, 3-fenylpropylovou, 4-fenylbutylovou, difenylmethylovou, 1-naftylmethylovou a 2-naftylmethylovou, výhodně skupinu feny 1—<C!—C₄— alkyl), ještě výhodněji skupinu benzylovou nebo skupinu fenylovou a zejména výhodně skupinu benzylovou.

Skupina arylová z R⁴ a R⁵ nebo skupina arylová z aryloxykarbonylové skupiny, obsažená v A, může obsahovat horní skupinu a výhodně skupinu fenylovou.

Halogen nebo substituent skupiny arylové z R⁴ a R⁵ může obsahovat horní skupinu a výhodně atom fluoru nebo atom chloru.

Pěti- nebo šestičlenná aromatická heterocyklická skupina, obsahující 1 až 3 heteroatomy, vybrané ze skupiny, tvořené atomy dusíku, atomy kyslíku a atomy síry, které mohou být výhodně kondenzované s benzenovým kruhem, může obsahovat například skupinu furylovou, thienylovou, pyrrolovou, oxazolylovou, isoxazolylovou, thiazolylovou, isothiazolylovou, imidazolylovou, pyrazolylovou, pyridylovou, pyridazinylovou, pyrimidinylovou, indolylovou, chinolylovou a chinazolinylovou, výhodně skupinu furylovou, thienylovou, oxazolylovou, isoxazolylovou,

-3CZ 290934 B6 thiazolylovou, isothiazolylovou nebo pyridylovou, ještě výhodněji skupinu furylovou, thienylovou nebo pyridylovou a zejména výhodně skupinu furylovou nebo skupinu thienylovou.

Skupina alkylenová ze skupiny Cj-Ce-alkylenové z A může obsahovat například skupinu ethylenovou, methylethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou a hexamethylenovou, výhodně skupinu C₂-C₄-alkylenovou a zejména výhodně skupinu ethylenovou nebo skupinu methylenovou.

Ty ze sloučenin obecného vzorce II, které obsahují skupiny karboxylovou nebo skupinu 10 fenolovou, mohou tvořit soli se zásadami. Tyto soli mohou obsahovat například sůl s alkalickým kovem jako je lithium, sodík nebo draslík, sůl s kovem alkalické zeminy jako barium nebo vápník, sůl s jinými kovy jako je hořčík a hliník, sůl s organickým aminem jako je dicyklohexylamain a sůl se zásaditou aminokyselinou jako je lysin a arginin a výhodně sůl s alkalickým kovem. Zároveň sloučenina obecného vzorce II, obsahující aminoskupiny nebo alkylaminoskupi15 ny, může tvořit soli s kyselinou. Takovéto soli mohou obsahovat například sůl s anorganickou kyselinou jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná a kyselina uhličitá, sůl s kyselinou karboxylovou jako je kyselina octová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina šťavelová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina citrónová, kyselina jablečná a kyselina benzoová, sůl s kyselinou sulfonovou jako je 20 kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová a kyselina toluensulfonová a sůl s kyselou aminokyselinou jako je kyselina glutamová a kyselina aspartová a výhodně sůl s kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou karboxylovou.

Dále tento vynález obsahuje hydráty sloučeniny obecného vzorce I a v případech, kde v molekule 25 sloučeniny obecného vzorce II existuje asymetrický uhlík, tak tento vynález obsahuje racemickou modifikaci a opticky aktivní látku a rovněž obsahuje sloučeninu obecného vzorce II nebo hydráty její soli.

Sloučenina obecného vzorce I, obsažená ve sloučenině obecného vzorce II, rovněž má vynikající 30 protivředový účinek.

Sloučenina obecného vzorce I výhodně zahrnuje:

1) sloučeninu, ve které R¹ je atom vodíku, skupina Ci-C₄-alkylová, skupina fenylová, substi35 tuovaná fenylová skupina (substituentem je methylová skupina, methoxyskupina, atom fluoru nebo chloru), skupina benzylová, substituovaná benzylová skupina (substituentem je methylová skupina, methoxyskupina, atom fluoru nebo chloru), skupina fenethylová nebo substituovaná fenethylová skupina (substituentem je methylová skupina, methoxyskupina, atom fluoru nebo chloru);

2) sloučeninu, ve které R¹ je atom vodíku, skupina methylová, skupina 4-methoxyfenylová nebo skupina benzylová;

3) sloučeninu, ve které R¹ je atom vodíku;

4) sloučeninu, ve které R² je skupina C|-C₄-alkylová;

5) sloučeninu, ve které R² je skupina methylová, skupina ethylová, skupina propylová, skupina isopropylová, skupina butylová nebo skupina isobutylová;

6) sloučeninu, ve které R² je skupina methylová, skupina propylová, skupina butylová nebo skupina isobutylová;

7) sloučeninu, ve které R² je skupina methylová a

-4CZ 290934 B6

8) sloučeninu, ve které n je 1.

Výhodná je také kombinace sloučenin, vybraných podle uvážení ze skupiny skládající se z 1)-3), 4)—7) a 8, která zahrnuje například následující sloučeniny

9) sloučeninu, ve které R¹ je atom vodíku, skupina Ci-C4-alkylová, skupina fenylová, substituovaná fenylová skupina (substituentem je methylová skupina, methoxyskupina, atom fluoru nebo chloru), skupina benzylová, substituovaná benzylová skupina (substituentem je methylová skupina, ethoxyskupina, atom fluoru nebo chloru), skupina fenethylová nebo substituovaná fenethylová skupina (substituentem je methylová skupina, methoxyskupina, atom fluoru nebo chloru); R² je skupina Ci-C4-alkylová; a n je 1;

10) sloučeninu, ve které R¹ je atom vodíku, skupina methylová, skupina 4-methoxyfenylová nebo skupina benzylová; R² je skupina methylová, skupina ethylová skupina propylová, skupina isopropylová, skupina butylová, skupina isobutylová; a n je 1;

11) sloučeninu, ve které R¹ je atom vodíku; R² je skupina methylová, skupina propylová, skupina butylová nebo skupina isobutylová; a n je 1 a

12) sloučeninu, ve které R¹ je atom vodíku; a R² je skupina methylová.

Sloučenina obecného vzorce II výhodně zahrnuje

13) sloučeninu, ve které R³ je atom vodíku, Ci-C₄-alkylová skupina, skupina benzylová nebo skupina fenethylová;

14) sloučenina, ve které R³ je atom vodíku, skupina methylová nebo skupina benzylová;

15) sloučeninu, ve které W je atom síry nebo atom kyslíku a X je skupina -N(R³)-(kde R³) je atom vodíku) nebo Xje atom síry a Wje skupina-N(R³)-(kde R³ je atom vodíku);

16) sloučeninu, ve které W je atom síry nebo atom kyslíku a Xje skupina -N(R³)-(kde R³ je atom vodíku);

17) sloučeninu, ve které R⁴ a R⁵ mohou být stejné nebo různé a každé z nich je atom vodíku, Ci-C₄-alkylová skupina, skupina fenyl-Ci-C₄-alkylová, substituovaný fenyl-Ci-C₄-alkylskupina (fenylová skupina je substituována Ci-C₄-alkyIovou skupinou, C]-C₄-alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, halogenem nebo nitroskupinou), skupina nafitylmethylová, skupina fenylová, substituovaná fenylová skupina (substituentem je Ci-C₄-alkylová skupina, C]-C₄-alkoxyskupina, hydroxyskupina, halogen nebo nitroskupina), skupina nafitylová nebo nesubstituovaná furylová skupina nebo C]-C₄-alkylovou skupinou substituovaná furylová skupina, thienylová skupina, pyridylová skupina, oxazolylová skupina, thiazolylová skupina, isoxazolylová skupina nebo isothiazolylová skupina;

18) sloučeninu, ve které R⁴ a R⁵ mohou být stejné nebo různé a každé z nich je atom vodíku, skupina methylová, skupina benzylová, substituovaná benzylová skupina (substituentem je methylová skupina, methoxyskupina, hydroxyskupina, atom fluoru nebo chloru), skupina fenethylová, substituovaná fenethylová skupina (substituentem je methylová skupina, methoxyskupina, hydroxyskupina, atom fluoru nebo chloru), skupina fenylová, substituovaná fenylová skupina (substituentem je methylová skupina, methoxyskupina, hydroxyskupina, atom fluoru nebo chloru), skupina furylová, skupina thienylová nebo skupina pyridylová;

19) sloučeninu, ve které R⁴ je atom vodíku, skupina methylová, skupina benzylová substituovaná benzylová skupina (substituentem je methylová skupina, methoxyskupina nebo hydroxy

-5CZ 290934 B6 skupina), skupina fenylová, substituovaná fenylová skupina (substituentem je methylová skupina, methoxyskupina nebo hydroxyskupina); a R⁵ je atom vodíku;

20) sloučeninu, ve kterém R⁴ je atom vodíku, skupina methylová, skupina benzylová, skupina fenylová nebo skupina methoxyfenylová a R⁵ je atom vodíku;

21) sloučeninu, ve které R⁴ je atom vodíku, skupina methylová, skupina benzylová, nebo skupina 4-methoxyfenylová a R’ je atom vodíku;

22) sloučeninu, ve které R⁴ je atom vodíku a R⁵ je atom vodíku;

23) sloučeninu, ve které R⁶ je atom vodíku, C]-C₄-alkylová skupina, skupina benzylová nebo skupina fenethylová;

24) sloučeninu, ve které R⁶ je atom vodíku, skupina methylová nebo skupina benzylová;

25) sloučeninu, ve které R⁶ je atom vodíku;

26) sloučeninu, ve které A je skupina C₂-C₄-alkylenová, skupina karboxy-C₂-C₄-alk\ lenová nebo skupina Ci-C₄-alkoxykarbonyl-C₂-C₄-alkylenová;

27) sloučeninu, ve které A je skupina C2~C₄~alkylenová; nebo

28) sloučeninu, ve které A je skupina ethylenová nebo skupina 1-methylethylenová.

Rovněž výhodná je kombinace sloučenin vybraných podle uvážení ze skupiny, která se skládá z 13)-16), 17)-22), 23)-25) a 26)-28 a zahrnuje například následující sloučeniny

29) sloučeninu, ve které R³ je atom vodíku, skupina Ci-C₄-alkylová, skupina benzylová, nebo skupina fenethylová;

R⁴ a R⁵ mohou být stejné nebo různé a každé z nich je atom vodíku, skupina Ci-C₄-alkylová, skupina fenyl-C|-C₄-alkylová, substituovaný fenyl-C₁-C₄-alkylskupina (fenylová skupina je substituována C|-C₄-alkylovou skupinou, C]-C₄-alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, halogenem nebo nitroskupinou), skupina nafiylmethylová, skupina fenylová, substituovaná fenylová skupina (substituentem je Ci-C₄-alkylová skupina, Ci-C₄-alkoxyskupina, hydroxyskupina, halogen nebo nitroskupina), skupina naftylová nebo nesubstituovaná furylová skupina nebo C|-C₄-alkylovou skupinou substituovaná furylová skupina, thienylová skupina, pyridylová skupina, oxazolylová skupina, thiazolylová skupina, isoxazolylová skupina nebo isothiazolylová skupina;

R⁶ je atom vodíku, skupina C]-C₄-alkylová, skupina benzylová nebo skupina fenethylová; a

A je skupina C₂-C₄-alkylenová, skupina karboxy-C₂-C₄-alkylenová nebo skupina C|-C₄alkoxykarbonyl-C2-C₄-alkylenová,

30) sloučeninu, ve které R³ je atom vodíku, skupina methylová nebo skupina benzylová;

R⁴ a R⁵ mohou být stejné nebo různé a každé z nich je atom vodíku, skupina methylová, skupina benzyolová, substituovaná benzylová skupina (substituentem je methylová skupina, methoxyskupina, hydroxyskupina, atom fluoru nebo chloru), skupina fenethylová, substituovaná fenethylová skupina (substituentem je methylová skupina, methoxyskupina, hydroxyskupina, atom fluoru nebo chloru), skupina fenylová, substituovaná fenylová skupina (substituentem je methylová skupina, methoxyskupina, hydroxyskupina, atom fluoru nebo chloru), skupina furylová, skupina thienylová nebo skupina pyridylová;

-6CZ 290934 B6

R⁶ je atom vodíku, skupina methylová nebo skupina benzylová; a

A je skupina C₂-C₄-alkylenová;

31) sloučeninu, ve které W je atom síry nebo atom kyslíku a X je skupina -N(R³)- (kde R³ je atom vodíku) nebo X je atom síry a W je skupina -N(R³)- (kde R³ je atom vodíku);

R⁴ je atom vodíku, skupina methylová, skupina benzylová, substituovaná benzylová skupina (substituentem je methylová skupina, methoxyskupina nebo hydroxyskupina), skupina fenylová io nebo substituovaná fenylová skupina (substituentem je methylová skupina, methoxyskupina nebo hydroxyskupina);

R⁵ je atom vodíku;

R⁶ je atom vodíku; a

A je skupina C₂-C₄-alkylenová;

32) sloučeninu, ve které W je atom síry nebo atom kyslíku a X je skupina -N(R³)- (kde R³ je 20 atom vodíku);

R⁴ je atom vodíku, skupina methylová, skupina benzylová, skupina fenylová nebo skupina methoxyfenylová;

R⁵ je atom vodíku;

R⁶ je atom vodíku; a

A je skupina Cr-C₄-alkylenová;

33) sloučeninu, ve které W je atom síiy a X je skupina -N(R³)- (kde R³ je atom vodíku);

R⁴ je atom vodíku, skupina methylová, skupina benzylová nebo skupina 4-methoxyfenylová;

R⁵ je atom vodíku;

R⁶ je atom vodíku; a

A je skupina ethylová nebo skupina 1-methylethylenová; nebo

34) sloučeninu, ve které W je atom síry a X je skupina -N(R³)- (kde R³ je atom vodíku);

R⁴ je atom vodíku;

R⁵ je atom vodíku;

R⁶ je atom vodíku; a

A je skupina ethylová nebo skupina 1-methylethylenová.

Výhodnou sloučeninu obecného vzorce I lze specificky ukázat v příkladech v tabulce 1.

(I)

Tabulka 1

CONH (^sP(CH₂)_n-ONO₂

sloučenina č.	R*	R2
1-1	H	Me
1-2	Me	Me
1-3	Et	Me
1-4	Ph	Me
1-5	4-Me-Ph	Me
1-6	4-MeO-Ph	Me
1-7	4-F-Ph	Me
1-8	4-Cl-Ph	Me
1-9	Bz	Me
1-10	4-Me-Bz	Me
1-11	4-MeO-Bz	Me
1-12	4-F-Bz	Me
1-13	4-Cl-Bz	Me
1-14	CH2CH2Ph	Me
1-15	H	Et
1-16	Me	Et
1-17	Ph	Et
1-18	4-Me-Ph	Et
1-19	4-MeO-Ph	Et
1-20	4-F-Ph	Et
1-21	4-Cl-Ph	Et
1-22	Bz	Et
1-23	4-Me-Bz	Et
1-24	4-MeO-Bz	Et
1-25	4-F-Bz	Et
1-26	4-Cl-Bz	Et
1-27	H	Pr
1-28	Me	Pr
1-29	Ph	Pr
1-30	4-Me-Ph	Pr
1-31	4-MeO-Ph	Pr
1-32	4-F-Ph	Pr
1-33	4-Cl-Ph	Pr
1-34	Bz	Pr
1-35	4-Me-Bz	Pr
1-36	4-MeO-Bz	Pr
1-37	4-F-Bz	Pr
1-38	4-Cl-Bz	Pr
1-39	H	Me
1-40	Me	Me
1-41	Ph	Me
1-42	4-Me-Ph	Me

n

-8CZ 290934 B6

1-43	4-MeO-Ph	Me	2
1-44	4-F-Ph	Me	2
1-45	4-Cl-Ph	Me	2
146	Bz	Me	2
1—47	4-Me-Bz	Me	2
1-48	4-MeO-Bz	Me	2
1-49	4-F-Bz	Me	2
1-50	4-Cl-Bz	Me	2
1—51	H	Et	2
1-52	Me	Et	2
1-53	Ph	Et	2
1-54	4-Me-Ph	Et	2
1-55	4-MeO-Ph	Et	2
1-56	Bz	Et	2
1-57	4-Me-Bz	Et	2
1-58	4-MeO-Bz	Et	2
1-59	H	Pr'	1
1-60	Me	P?	1
1-61	Ph	Pr'	1
1-62	4-Me-Ph	Pr'	1
1-63	4-MeO-Ph	P?	1
1-64	4-F-Ph	Pr'	1
1-65	4-Cl-Ph	Pr'	1
1-66	Bz	Pr'	1
1-67	4-Me-Bz	P?	1
1-68	4-MeO-Bz	Pr'	1
1-69	4-F-Bz	Pr'	1
1-70	4-Cl-Bz	Pr'	1
1-71	H	Bu	1
1-72	Me	Bu	1
1-73	Ph	Bu	1
1-74	4-Me-Ph	Bu	1
1-75	4-MeO-Ph	Bu	1
1-76	4-F-Ph	Bu	1
1-77	4-Cl-Ph	Bu	1
1-78	Bz	Bu	1
1-79	4-Me-Bz	Bu	1
1-80	4-MeO-Bz	Bu	1
1-81	4-F-Bz	Bu	1
1-82	4-Cl-Bz	Bu	1
1-83	H	Bu'	1
1-84	Me	Bu'	1
1-85	Ph	Bu'	1
1-86	4-Me-Ph	Bu'	1
1-87	4-MeO-Ph	Bu'	1
1-88	4-F-Ph	Bu'	1
1-89	4-Cl-Ph	Bu'	1
1-90	Bz	Bu'	1
1-91	4-Me-Bz	Bu'	1
1-92	4-MeO-Bz	Bu'	1
1-93	4-F-Bz	Bu'	1
1-94	4-Cl-Bz	Bu'	1
1-95	H	Bus	1
1-96	Me	Bus	1
1-97	Ph	Bus	1

-9CZ 290934 B6

1-98	4-Me-Ph	Bus
1-99	4-MeO-Ph	Bus
1-100	Βζ	Bus
1-101	4-Me-Bz	Bus
1-102	4-MeO-Bz	Bus
1-103	Η	Bu1
1-104	Me	Bu'
1-105	Ph	Bu*
1-106	4-Me-Ph	Bu*
1-107	4-MeO-Ph	Bu'
1-108	Bz	Bu'
1-109	4-Me-Bz	Bu'
1-110	4-MeO-Bz	Bu*
1-111	H	Pn
1-112	Me	Pn
1-113	Ph	Pn
1-114	4-Me-Ph	Pn
1-115	4-MeO-Ph	Pn
1-116	Bz	Pn
1-117	4-Me-Bz	Pn
1-118	4-MeO-Bz	Pn
1-119	H	Hx
1-120	Me	Hx
1-121	Ph	Hx
1-122	4-Me-Ph	Hx
1-123	4-MeO-Ph	Hx
1-124	Bz	Hx
1-125	4-Me-Bz	Hx
1-126	4-MeO-Bz	Hx
1-127	H	Pr
1-128	Me	Pr
1-129	Ph	Pr
1-130	4-Me-Ph	Pr
1-132	Bz	Pr
1-133	4-Me-Bz	Pr
1-134	4-MeO-Bz	Pr
1-135	H	Pr‘
1-136	Me	Pr’
1-137	Ph	Pr1
1-138	4-Me-Ph	Pr
1-139	4-MeO-Ph	Pr
1-140	Bz	Pr'
1-141	4-Me-Bz	Pr'
1-142	4-MeO-Bz	Pr‘
1-143	H	Bu
1-144	Me	Bu
1-145	Ph	Bu
1-146	4-Me-Ph	Bu
1-147	4-MeO-Ph	Bu
1-148	Bz	Bu
1-150	4-MeO-Bz	Bu
1-151	H	Bu‘
1-152	Me	Bu'
1-153	Ph	Bu'
1-154	4-Me-Ph	Bu'

-10CZ 290934 B6

1-155	4-MeO-Ph	Bu'	2
1-156	Bz	Bu’	2
1-157	4-Me-Bz	Bu1	2
1-158	4-MeO-Bz	Bu'	2

V tabulce 1 označují zkratky následující skupiny:

Bz... benzyl

Bu... butyl

Bu‘... isobutyl

Bu^s... s-butyl

Et... ethyl

Hx... hexyl

Me... methyl

Ph... fenyl

Pn... pentyl

Pr... propyl

Pr'... isopropyl

V tabulce 1 jsou výhodné sloučeniny čísel: 1-1,1-2,1-3,1-6, 1-7,1-9,1-10,1-11,1-12,1-13, 1-14, 1-15, 1-27, 1-28, 1-29, 1-30, 1-31, 1-32, 1-33, 1-34, 1-36, 1-39, 1-40, W3, 1-59, 1-60, 1-71, 1-72 1-73, 1-74, 1-75, 1-78, 1-80, 1-83, 1-84, 1-85, 1-87, 1-90, 1-92, 1-95, 1-103, 1-111, 1-112, 1-116, 1-119, 1-120, 1-123, 1-124. 1-127, 1-142 a 1-151;

ještě výhodnější jsou sloučeniny čísel: 1-1, 1-2, 1-3, 1-6. 1-9, 1-10, 1-12, 1-14, 1-27, 1-28, 1-29, 1-31, 1-32, 1-33, 1-34, 1-60, 1-71, 1-72, 1-73, 1-75, 1-78, 1-80, 1-83, 1-84, 1-85, 1-87, 1-90, 1-92, 1-95, 1-103, 1-111, 1-112, 1-116, 1-119, 1-120, 1-123, 1-124, 1-127, 1-143 a 1-151;

a zejména výhodné jsou sloučeniny čísel:

sloučenina č. 1-1: (4R)-N-[(lS)-l-methyl-2-nitroxyethyl]-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid, sloučenina č. 1-2: (4R)-N-[(lS)-l-methyl-2-nitroxyethyl]-5-methyl-2-oxothiazolidin-4-ylkarboxamid, sloučenina č. 1-6: (4R)-N-[(lS)-l-methyl-2-nitroxyethyl]-5-(4-methoxyfenyl)-2-oxothiazolid in-4-yl-karboxam id, sloučenina č. 1-9: (4R)-N-[(lS)-l-methyl-2-nitroxyethyl]-5-benzyl-2-oxothiazolidin-4-ylkarboxamid, sloučenina č. 1-15: (4R)-N-[(lS)-l-ethyl-2-nitroxyethyl]-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid, sloučenina č. 1-27: (4R)-N-[(lS)-l-propyl-2-nitroxyethyl]-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid, sloučenina č. 1-28: (4R)-N-[(lS)-l-propyl-2-nitroxyethyl]-5-methyl-2-oxo-thiazolidin-4yl-karboxamid, sloučenina č. 1-31: (4R)-N-[(lS)-l-propyl-2-nitroxyethyl]-5-(4-methoxyfenyl)-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid,

-11 CZ 290934 B6 sloučenina č. 1-34: (4R)-N-[(lS)-l-propyl-2-nitroxyethyl]-5-benzyl-2-oxothiazolidin-4-ylkarboxamid, sloučenina č. 1-71: (4Rý-N-[(lS)-l-butyl-2-nitroxyethyl]-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid, sloučenina č. 1-72: (4R)-N-[(lS)-l-butyl-2-nitroxyethyl]-5-methyl-2-oxothiazolidin-4-ylkarboxamid, sloučenina č. 1-75: (4R)-N-[(lS)-l-butyl-2-nitroxyethyl)-5-(4-methoxyfenyl]-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid, sloučenina č. 1-78: (4R)-N-[(IS)-l-butyl-2-nitroxyethyl]-5-benzyl-2-oxothiazolidirM—ylkarboxamid, sloučenina č. 1-83: (4R)-N-[(lS)-l-isobutyl-2-nitroxyethyl]-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid, sloučenina č. 1-84: (4R)-N-[(lS)-l-isobutyl-2-nitroxyethyl]-5-methyl-2-oxothiazolidin-4yl-karboxamid, sloučenina č. 1-87: (4R)-N-[(lS)-l-isobutyl-2-nitroxyethyl]-5-(4-methoxyfenyl)-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid a sloučenina č. 1-90: (4R)-N-[(lS)-l-isobutyl-2-nitroxyethyl]-5-benzyl-2-oxothiazolidin-4yl-karboxamid.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce II jsou specificky uvedeny v tabulce 2 a v tabulce 3. Sloučeniny z tabulky 2 a z tabulky 3 mají obecný strukturní vzorec Π-l, respektive II—2.

-12CZ 290934 B6

Tabulka 2

Sloučenina č.	R3	R4	R5	R6	A
2-1	H	H	H	H	(CH,),
2-2	Me	H	H	H	(CH,),
2-3	Et	H	H	H	(CH,),
2-4	PhCH2	H	H	H	(CH,),
2-5	H	Me	H	H	(CH2)2
2-6	H	Et	H	H	(ch2)2
2-7	H	Ph	H	H	(ch2)2
2-8	H	2-Thi	H	H	(CH,)2
2-9	H	3-Thi	H	H	(ch2)2
2-10	H	2-Fur	H	H	(CH2)2
2-11	H	3-Fur	H	H	(ch2)2
2-12	H	3-NO2-Ph	H	H	(ch2)2
2-13	H	4-Cl-Ph	H	H	(CH2)2
2-14	H	4-MeO-Ph	H	H	(ch,).
2-15	H	4-Thiz	H	H	(CH2)2
2-16	H	3-Pyr	H	H	(CH2)2
2-17	H	Me	Me	H	(ch2)2
2-18	Me	Me	Me	H	(CH,),
2-19	Me	Me	Me	Me	(CH,),
2-20	Et	Ph	H	H	(CH,)3
2-21	Et	Et	H	Me	(CH,)4
2-22	PhCH2	Me	H	Et	(CH,),
2-23	Bu	H	H	H	(CH,),
2-24	Bu	H	H	H	(CH,),
2-25	H	1-Naph	H	H	(CH,),
2-26	H	H	H	Me	(CH,),
2-27	H	H	H	PhCH2	(CH,),
2-28	H	PhCH2	H	H	(CH2),
2-29	PhCH2	H	H	H	(CH,)3
2-30	H	H	H	H	CH2CH(Me)
2-31	H	H	H	H	CH2CH(Me)
2-32	H	H	H	H	(CH2)5
2-33	H	H	H	H	(CH,)6
2-34	H	H	H	H	(CH,)2
2-35	Me	H	H	H	(CH2)2
2-36	Et	H	H	H	(CH2)2
2-37	PhCH2	H	H	H	(ch2)2
2-39	H	Me	H	H	(CH2)2
2-40	H	Ph	H	H	(ch2)2
2-41	H	2-Thi	H	H	(CH2)2
2-42	H	3-Thi	H	H	(CH2)2
2—43	H	2-Fur	H	H	(ch2)2
2-44	H	3-Fur	H	H	(CH2)2
2—45	H	3-NO2-Ph	H	H	(CH2)2
2—46	H	4-Cl-Ph	H	H	(CH2)2
2—47	H	4-MeO-Ph	H	H	(CH2)2
2-48	H	4-Thiz	H	H	(CH2)2
2-49	H	3-Pyr	H	H	(CH2)2
2-50	H	Me	Me	H	(CH2)2
2-51	Me	Me	Me	H	(CH2)2
2-52	Me	Me	Me	Me	(CH2)2
2-53	Et	Ph	H	H	(CH2)3

ΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟ^ίΛ(Λ(ΛίΛίΛΖΙΛ(ΛΙΛ(ΛΙΛίΛ(ΛωίΛΜίΛ[Λ!/)<ΛΙΛ(Λ(Λνΐν>ίΛ[Λ(Λ(Λ(ΛίΛ

-13CZ 290934 B6

2-54	Et	Et	H	Me	(CH,)4
2-55	PhCH2	Me	H	Et	(CH,),
2-56	PhCH2	Ph	H	Pr	(CH,)4
2-57	Bu	H	H	H	(CH2),
2-58	H	1-Naph	H	H	(CH,),
2-59	H	H	H	Me	(CH,),
2-60	H	H	H	H	(CH,),
2-61	H	PhCH,	H	H	(CH,),
2-62	H	H	H	H	(CH,)3
2-63	H	H	H	H	CH(Me)CH2
2-64	H	H	H	H	CH2CH(Me)
2-65	H	H	H	H	(CH,)5
2-66	H	H	H	H	(CH,)6
2-67	H	H	H	H	(CH2)4
2-68	H	H	H	H	(CH,)3
2-69	H	4-Me-Ph2Ph	H	H	(CH,)2
2-70	H	4-MeO-CH,Ph	H	H	(CH2),
2-71	H	4-F-CH2Ph	H	H	(CH,),
2-72	H	4-Cl-CH,Ph	H	H	(CH,)2
2-73	H	4-OH-CH2Ph	H	H	(CH,)2
2-74	H	4-M^Ph	H	H	(ch2)2
2-75	H	4-F-Ph	H	H	(CH2)2
2-76	H	4-OH-Ph	H	H	(CH2),
2-77	H	4-Me-CH2Ph	H	H	(ch2)2
2-78	H	4-MeO-CH2Ph	H	H	(CH2)2
2-79	H	4-F-CH2Ph	H	H	(ch2)2
2-80	H	4-Cl-CH,Ph	H	H	(CH2)2
2-81	H	4-OH-CH2Ph	H	H	(CH,)4
2-82	H	4-Me-Ph	H	H	(CH2)4
2-83	H	4-F-Ph	H	H	(CH2)2
2-84	H	4-OH-Ph	H	H	(CH2)4
2-85	H	H	H	H	(CH2)4
2-86	H	Me	H	H	CH(Me)CH2
2-87	H	3-Fur	H	H	CH(Me)CH2
2-88	H	4-MeO-Ph	H	H	CH(Me)CH2
2-89	H	PhCH2	H	H	CH(Me)CH2
2-90	H	Me	H	H	CH(Me)CH2
2-91	H	3-Fur	H	H	CH(Me)CH2
2-92	H	4-MeO-Ph	H	H	CH(Me)CH2
2-93	H	PhCH2	H	H	CH(Me)CH2

OOOOOOOOOOOOO^^'^'Z)wc/)zc/)c/)tzOOOOOOOCO^wz7)OOOO

- 14CZ 290934 B6

Tabulka 3

Sloučenina č.	R3	R4	R5	R6	A
3-1	H	H	H	H	(CH2)2
3-2	Me	H	H	H	(CH2)2
3-3	Et	H	H	H	(CH2)2
3-4	PhCH2	H	H	H	(CH->y>
3-5	H	Me	H	H	(CH2)2
3-6	H	Et	H	H	(CH2)2
3-7	H	Ph	H	H	(CH2)2
3-8	H	2-Thi	H	H	(CH2)2
3-9	H	3-Thi	H	H	(CH2)2
3-10	H	2-Fur	H	H	(ch2)2
3-11	H	3-Fur	H	H	(CH2)2
3-12	H	3-NO2-Ph	H	H	(CH2)2
3-13	H	4-Cl-Ph	H	H	(CH2)2
3-14	H	4-MeO-Ph	H	H	(CH2)2
3-15	H	4-Thiz	H	H	(CH2)2
3-16	H	3-Pyr	H	H	(ch2)2
3-17	H	Me	Me	H	(CH2)2
3-18	Me	Me	Me	H	(ch2)2
3-19	Me	Me	Me	Me	(CH2)2
3-20	Et	Ph	H	H	(CH2)2
3-21	Et	Et	H	Me	(CH2)4
3-22	PhCH2	Me	H	Et	(CH2)2
3-23	PhCH2	Ph	H	Pr	(CH2)4
3-24	Bu	H	H	H	(CH2)2
3-25	H	1-Naph	H	H	(CH2)2
3-26	H	H	H	Me	(CH2)2
3-27	H	H	H	PhCH2	(CH2)2
3-28	H	PhCH2	H	H	(CH2)2
3-29	H	H	H	H	(CH2)3
3-30	H	H	H	H	CH(Me)CH2
3-31	H	H	H	H	CH2CH(Me)
3-32	H	H	H	H	(CH2)5
3-33	H	H	H	H	(CH2)6
3-34	H	H	H	H	(CH2)2
3-35	Me	H	H	H	(CH2)2
3-36	Et	H	H	H	(ch2)2
3-37	PhCH2	H	H	H	(CH,),
3-38	H	Me	H	H	(CH2)2
3-39	H	Et	H	H	(CH2)2
3-40	H	Ph	H	H	(CH2)2
3-41	H	2-Thi	H	H	(CH2)2
3-42	H	3-Thi	H	H	(CH2)2
3-43	H	2-Fur	H	H	(CH2)2
3-44	H	3-Fur	H	H	(ch2)2
3-45	H	3-NOr-Ph	H	H	(CH2)2
3-46	H	4-Cl-Ph	H	H	(CH2)2
3-47	H	4-MeO-Ph	H	H	(CH2)2
3-48	H	4-Thiz	H	H	(CH2)2
3-49	3	3-Pyr	H	H	(CH2)2
3-50	H	Me	Me	H	(CH2)2
3-51	Me	Me	Me	H	(CH2)2
3-52	Me	Me	Me	Me	(CH2)2

OOOOOOOOOOOOOOOOOOO^o^onc/JC^Qoczsc/scziooczsGoczJGocnc/iwtzic/stzicoaicziGotzicziGoooiZÍCZJíZícZiCrt

-15CZ 290934 B6

3-53	Et	Ph	H	H
3-54	Et	Et	H	Me
3-55	PhCH,	Me	H	Et
3-56	PhCH2	Ph	H	Pr
3-57	Bu	H	H	H
3-58	H	1-Naph	H	H
3-59	H	H	H	Me
3-60	H	H	H	PhCH
3-61	H	PhCH,	H	H
3-62	H	H	H	H
3-63	H	H	H	H
3-64	H	H	H	H
3-65	H	4-Me-Ph	H	H
3-66	H	4-Me-Ph	H	H
3-67	H	4-Me-CH2Ph	H	H
3-68	H	4-MeO-CH2Ph	H	H
3-69	H	4-F-CH2Ph	H	H
3-70	H	4-Cl-CH2Ph	H	H
3-71	H	4-OH-CH2Ph	H	H
3-72	H	4-F-Ph	H	H
3-73	H	4-OH-Ph	H	H
3-74	H	4-Me-CH2Ph	H	H
3-75	H	4-MeO-CH2Ph	H	H
3-76	H	4-F-CH2Ph	H	H
3-77	H	4-CI-CH2Ph	H	H
3-78	H	4-OH-CH2Ph	H	H
3-79	H	4-F-Ph	H	H
3-80	H	4-OH-Ph	H	H
3-81	H	H	H	H
3-82	H	H	H	H
3-83	H	Me	H	H
3-84	H	3-Fur	H	H
3-85	H	4-MeO-Ph	H	H
3-86	H	PhCH2	H	H
3-87	H	Me	H	H
3-88	H	3-Fur	H	H
3-89	H	4-MeO-Ph	H	H
3-90	H	PhCH2	H	H

(CH₂)₃ (CH₂)₄ (ch₂)₂ (CH₂)₄ (CH₂)₂ (CH₂)₂ (CH₂)₂ (CH₂)₂ (CH₂)₂ (CH₂)₃

CH(Me)CH₂

CH₂CH(Me) (CH₂)₂ (CH₂)₂ (CH₂)₂ (CH₂)₂ (CH₂)₂ (CH₂)₂ (CH₂)₂ (CH₂)₂ (CH₂)₂ (CH₂)₂ (CH₂)₂ (CH₂)₂ (CH₂)₂ (ch₂)₂ (CH₂)₂ (CH₂)₂ (CH₂)₄ (CH₂)₄

CH(Me)CH₂

CH(Me)CH₂ CH(Me)CH₂ CH(Me)CH₂ CH(Me)CH₂ CH(Me)CH₂ CH(Me)CH₂ CH(Me)CH₂

OOOOwww^OOOOOOOOO^^v^tiizviOOOOOOOOOOOOOO

V tabulce 2 a 3 označují zkratky následující skupiny.

Bu... butyl

Et... ethyl

Fur... furyl

Me... methyl

Naph... nafty 1

Ph... fenyl io Pr...propyl

Prd... pyridyl

Th... thienyl

Thiz... thiazol

Ve shora uvedených tabulkách jsou výhodné sloučeniny čísel: 2-1, 2-2, 2-5, 2-7, 2-8, 2-9,

2-10, 2-11, 2-12, 2-13, 2-14, 2-16, 2-17, 2-25, 2-26, 2-28, 2-30, 2-31, 2-34, 2-35, 2-38,

2-40, 2-41, 2-42, 2-43, 2-44, 2-61, 2-63, 2-67, 2-68, 2-69, 2-70, 2-71, 2-72, 2-73, 2-74,

-16CZ 290934 B6

2-75, 2-76, 2-77, 2-78, 2-80, 2-81, 2-82, 2-83, 2-84, 2-85, 2-86, 2-87, 2-88, 2-89, 2-90,

2- 91, 2-92, 2-93, 3-1, 3-5, 3-7, 3-14, 3-30, 3-34, 3-38, 3-40, 3^17, 3-65, 3-66, 3-67, 3-68,

3- 69, 3-70, 3-71, 3-72, 3-73, 3-83, 3-84, 3-85, 3-86, 3-87, 3-88, 3-89 a 3-90;

ještě výhodnější jsou sloučeniny čísel: 2-1, 2-2, 2-5, 2-7, 2-8, 2-14, 2-25, 2-28, 2-30, 2-34,

2-38, 2-41, 2-44, 2-47, 2-61, 2-63, 2-69, 2-70, 2-74, 2-78, 2-86, 2-88, 2-89, 2-90, 2-91,

2-92, 2-93, 3-1, 3-7, 3-14, 3-30, 3-67, 3-69 a 3-85;

a zejména výhodné jsou sloučeniny:

sloučenina č. 2-1: N-(2-nitroxyethyl)-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid, sloučenina č. 2-5: N-(2-nitroxyethyl)-5-methyl-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid, sloučenina č. 2-14: N-(2-nitroxyethyl)-5-(4-methoxyfenyl)-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid, sloučenina č. 2-28: N-(2-nitroxyethyl)-5-benzyl-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid, sloučenina č. 2-30: N-(l-methyl-2-nitroxyethyl)-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid, sloučenina č. 2-34: N-(2-nitroxyethyl)-2-oxoxazolidin-4-yl-karboxamid, sloučenina č. 2-44: N-(2-nitroxyethyl)-5-(3-furyl)-2-oxoxazolidin-4-yl-karboxamid, sloučenina č. 2-61: N-(2-nitroxyethyl)-5-benzyl-2-oxoxazolidin-4-yl-karboxamid, sloučenina č. 2-63: N-(l-methyl-2-nitroxyethyl)-2-oxoxazolidin-4-yl-karboxamid, sloučenina č. 2-86: N-(l-methyl-2-nitroxyethyl)-5-methyl-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid, sloučenina č. 2-88: N-(l-methyl-2-nitroxyethyl)-5-(4-methoxyfenyl)-2-oxothiazolidin^l-ylkarboxamid, sloučenina č. 2-89: N-(l-methyl-2-nitroxyethyl)-5-benzyl-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid, sloučenina č. 2-91: N-(l-methyl-2-nitroxyethyl)-5-(3-furyl)-2-oxoxazolidin-4-yl-karboxamid, sloučenina č. 2-93: N-(l-methyl-2-nitroxyethyl)-5-benzyl-2-oxoxazolidin-4-yl-karboxamid, sloučenina č. 3-1: N-(2-nitroxyethyl)-2-oxothiazolidin-5-yl-karboxamid, sloučenina č. 3-14: N-(2-nitroxyethyl)-4-(4-methoxyfenyl)-2-oxothiazolidin-5-yl-karboxamid, sloučenina č. 3-30: N-(l-methyl-2-nitroxyethyl)-2-oxothiazolidin-5-yl-karboxamid a sloučenina č. 3-85: N-(l-methyl-2-nitroxyethyl)-4-(4-methoxyfenyl)-2-oxothiazolidin-5-ylkarboxamid.

Sloučenina podle tohoto vynálezu, která má obecný vzorec, se snadno připraví následujícími způsoby.

- 17CZ 290934 B6

Metoda A

R

Metoda B krok A1 (IV)

krok B1

krok B2

-18CZ 290934 B6 krokCI

Metoda C

R²

H₂N^(CH₂)_n-OH *

(V)

R²

A krok C2 l(R) !

R⁸HN^ c ONHÍSr (C H₂)_n - OH *(Vlil)

R⁷s r¹ ₂ \Z R²

TfR) Ϊ

FÚHN^ CONH W' (CH₂)n -ono₂ krok C3 (IX)

/7

Ve shora uvedených vzorcích má R, Ran stejný význam jako bylo definováno shora, R znamená chránicí skupinu merkaptoskupiny a R⁸ znamená chránící skupinu aminoskupiny.

Chrániči skupina merkaptoskupiny není zvláště omezena pokud je známa z oboru syntetické organické chemie a obsahuje výhodně trisubstituovanou skupinu silylovou, která má substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří skupina Ci-C4-alkylová, skupina fenylová a skupina fenylová substituovaná skupinou Cj-Cr-alkylovou, Ci-C4-alkoxyskupinou nebo halogenem, skupina benzylová, skupina benzylová substituovaná skupinou C]-C4~alkylovou, ^^-alkoxyskupinou nebo halogenem, skupina benzyloxykarbonylová, skupina benzyloxykarbonylová substituovaná skupinou C]-C4-alkylovou, Cj-C₄-alkoxyskupinou nebo halogenem, skupina t-butylová nebo skupina t-butoxykarbonylová, výhodněji skupina trimethylsilylová, skupina triethylsilylová, skupina t-butyldimethylsilylová, skupina fenyldimethylsiíylová, skupina methoxybenzylová, skupina dimethoxybenzylová, skupina methoxybenzyloxykarbonylová, skupina dimethoxybenzyloxykarbonylová nebo skupina t-butoxykarbonylová, ještě výhodněji skupina t-butyldimethylsilylová, skupina 4-methoxybenzylová, skupina 4-methoxybenzyloxykarbonylová nebo skupina t-butoxykarbonylová a zejména výhodně skupina t-butoxykarbonylová.

Chránicí skupina aminoskupiny není zvláště omezena pokud je známa z oboru syntetické organické chemie a obsahuje výhodně trisubstituovanou skupinu silylovou, která má substituent

-19CZ 290934 B6 vybraný ze skupiny, kterou tvoří skupina Ci-C4~alkylová, skupina fenylová a skupina fenylová substituovaná skupinou C]-C₄-alkylovou, Ci-C₄-alkoxyskupinou nebo halogenem, skupina benzylová, skupina benzylová substituovaná skupinou Ci-C₄-aIkylovou, C|-C₄-alkoxyskupinou nebo halogenem, skupina benzyloxykarbonylová, skupina benzyloxykarbonylová substituovaná skupinou Ci-C₄-aIkylovou, C]-C₄-alkoxyskupinou nebo halogenem, skupina t-butylová nebo skupina t-butoxykarbonylová, výhodněji skupina trimethylsilylová, skupina triethylsilylová, skupina t-butyldimethylsilylová, skupina fenyldimethylsilylová, skupina methoxybenzylová, skupina dimethoxybenzylová, skupina methoxybenzyloxykarbonylová, skupina dimethoxybenzyloxykarbonylová nebo skupina t-butoxykarbonylová, ještě výhodněji skupina t-butyldimethylsilylová, skupina 4-methoxybenzylová, skupina 4-methoxybenzyloxykarbonylová nebo skupina t-butoxykarbonylová a zejména výhodně skupina t-butoxykarbonylová.

Metoda A je způsob pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I.

V kroku Al se připraví sloučenina obecného vzorce I a krok se provádí reakcí sloučeniny obecného vzorce III nebo reakcí jejích derivátů (halogenidů kyselin, směsných anhydridů kyselin nebo aktivních esterů) se sloučeninou obecného vzorce IV nebo sjejí kyselou adiční solí (například soli minerálních kyselin jako hydrochloridy, dusičnany nebo sírany) v inertním rozpouštědlu a provádí se například metodou halogenidů kyseliny, metodou směsného anhydridů kyseliny, metodou aktivního esteru nebo kondenzační metodou.

Metoda halogenidů kyseliny se provádí reakcí sloučeniny obecného vzorce III s halogenačním činidlem (například dichloridem thionylou, oxalylchloridem, chloridem fosforečným atd.) v inertním rozpouštědlu, kterou se připraví halogenid kyseliny a reakcí halogenidů kyseliny se sloučeninou obecného vzorce IV nebo její kyselou adiční solí v inertním rozpouštědlu v přítomnosti nebo v nepřítomnosti zásady.

Zde použitelná zásada může zahrnovat například organické aminy jako je triethylamin, N-methylmorfolin, pyridin a 4-dimethylamidopyridin; hydrogenuhličitany alkalických kovů jako je hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný; uhličitany alkalických kovů jako je uhličitan sodný a uhličitan draselný a výhodně organické aminy.

Zde použitelné inertní rozpouštědlo není zvláště omezeno pokud neovlivňuje reakci a může zahrnovat například uhlovodíky jako je hexan, cyklohexan, benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, 1,2-dichlorethan a tetrachlormethan; ethery jako je ether, tetrahydrofuran a dioxan; ketony jako je aceton; amidy jako Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon a hexamethylfosforamid; a sulfoxidy jako dimethylsulfoxid a výhodně uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, ethery nebo amidy.

Reakční teplota se mění v závislosti na výchozích surovinách III a IV, druhu rozpouštědla atd. a reakční teploty obou reakcí, jak reakce halogenačního činidla se sloučeninou obecného vzorce III, tak reakce halogenidů kyseliny se sloučeninou obecného vzorce IV jsou obvykle -20 °C až 150 °C. Výhodně je reakční teplota pro první reakci -10 až 50 °C a pro druhou reakci 0 až 100 °C. Reakční doba se mění v závislosti na reakční teplotě atd. a reakční doba obou reakcí je obvykle 15 minut až 24 hodin (výhodně 30 minut až 16 hodin).

Metoda směsného anhydridů kyselin se provádí reakcí Ci-C₆-alkylhaIogenkarbonátu, kyseliny di-Ci-C₆-alkylkyanfosforečné nebo di-C₆-Cio-arylfosforylazidu se sloučeninou obecného vzorce III, kterou se připraví směsný anhydrid kyseliny a reakcí výsledného směsného anhydridů kyseliny se sloučeninou obecného vzorce IV nebo její kyselou adiční solí.

Reakce pro přípravu směsného anhydridů kyseliny se provádí reakcí Ci-Ce-alkylhalogenkarbonatu jako je methylchlorkarbonat, ethylchlorkarbonat, isobutylchlorkarbonat a hexylchlorkarbonat (výhodně ethylchlorkarbonat nebo isobutylchlorkarbonat), kyseliny di-Ci-C₆-alkylkyanfosforečné jako je kyselina dimethylkyanfosforečná, kyselina diethylkyanfosforečná a kyselina

-20CZ 290934 B6 dihexylkyanfosforečná (výhodně kyselina diethylkyanfosforečná) nebo di-Cé-Cio-arylfosforylazidu jako je difenylfosforylazid, di(p-nitrofenyl)fosforylazid a dinaftylfosforylazid (výhodně difenyfosforylazid) se sloučeninou obecného vzorce III, výhodně s inertním rozpouštědlu v přítomnosti zásady.

Zde použitelná zásada a inertní rozpouštědlo jsou podobné těm, které jsou použitelné v metodě halogenidu kyseliny.

Reakční teplota se mění v závislosti na výchozí surovině III, druhu rozpouštědla atd. a je obvykle -20 až 50 °C (výhodně 0 až 30 °C). Reakční doba se mění v závislosti na reakční teplotě atd. a je obvykle 15 minut až 24 hodin (výhodně 30 minut až 16 hodin).

Reakce směsného anhydridu kyselin se sloučeninou obecného vzorce IV nebo s její kyselou adiční solí se výhodně provádí v inertním rozpouštědlu v přítomnosti nebo v nepřítomnosti zásady. Zde použitá zásada a inertní rozpouštědlo jsou podobné těm, které jsou použitelné v metodě halogenidu kyseliny.

Reakční teplota se mění v závislosti na výchozí surovině IV, druhu rozpouštědla atd. a je obvykle -20 až 100 °C (výhodně -10 až 50 °C). Reakční doba se mění v závislosti na reakční teplotě atd. a je obvykle 15 minut až 24 hodin (výhodně 30 minut až 16 hodin).

Tam, kde je použita kyselina dialkylkyanfosforečná nebo diarylfosforylazin, může se tato metoda provádět reakcí sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV přímo v přítomnosti zásady.

Metoda aktivního esteru se může provádět reakcí sloučeniny obecného vzorce III s aktivním esterifikačním činidlem (například N-hydroxysloučeninou jako je N-hydroxysukcinimid a N-hydroxybenzotriazol apod.) v přítomnosti kondenzačního činidla (například dicyklohexylkarbodiimidu, karbonyldiimidazolu apod.), kterou se připraví aktivní ester a reakcí aktivního esteru se sloučeninou obecného vzorce III nebo její kyselou adiční solí.

Reakce pro přípravu aktivního esteru se výhodně provádí v inertním rozpouštědle a zde použití inertní rozpouštědlo je podobné těm, která jsou použitelná v metodě halogenidu kyseliny.

Reakční teplota se mění v závislosti na výchozích surovinách III a IV, druhu rozpouštědla atd., reakční teplota pro aktivní esterifikační reakci je obvykle -20 až 50 °C (výhodně -10 až 30 °C) a reakční teplota pro reakci sloučeniny aktivního esteru se sloučeninou obecného vzorce IV je obvykle -20 až 50 °C (výhodně -10 až 30 °C). Reakční doba se mění v závislosti na reakční teplotě atd. a reakční doba pro obě reakce je obvykle 15 minut až 24 hodin (výhodně 30 minut až 16 hodin).

Kondenzační metoda se může provádět reakcí sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV nebo její kyselou adiční solí přímo v přítomnosti kondenzačního činidla (například dicyklohexylkarbodiimidu, karbonyldiimidazolu, l-(N,N-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidhydrochloridu apod.). Tato reakce se provádí podobným způsobem jako reakce pro přípravu aktivního esteru.

Po dokončení reakce se požadovaná sloučenina z těchto reakcí zachytí z reakční směsi konvenčními postupy. Například, požadovaná sloučenina z těchto reakcí se může získat příslušnou separací nerozpustných látek filtrací a zachycením vysrážených krystalů filtrací; nebo příslušnou separací nerozpustných látek filtrací, příslušnou neutralizací, oddestilováním rozpouštědla, přidáním vody k reakční směsi, extrakcí vrstvy a odpařením extrakčního rozpouštědla. Je-li třeba, může se takto získaná sloučenina dále čistit konvenčními postupy, například rekrystalizací, sloupcovou chromatografií apod.

-21 CZ 290934 B6

Výchozí sloučenina obecného vzorce III pro metodu A je známa nebo se snadno připraví podle známých metod nebo metod, které jsou těmto podobné [např. Tetrahedron, 45, 7459 (1989),

J. Am. chem. Soc., 79, 5203 (1957), J. Am. Chem. Soc„ 111, 6354 (1989), atd.].

Metoda B je jiným způsob pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I.

V kroku Bl se připraví sloučenina obecného vzorce IV a krok se provádí reakcí sloučeniny obecného vzorce III nebo jejího reaktivního derivátu se sloučeninou obecného vzorce V, v inertním rozpouštědle. Tento krok se provádí například metodou halogenidové kyseliny, metodou směsného anhydridu kyseliny, metodou aktivního esteru nebo kondenzační metodou a provádí se stejným způsobem jako krok Al.

V kroku B2 se připraví sloučenina obecného vzorce I a krok se provádí reakcí sloučeniny obecného vzorce VI s nitračním činidlem v nepřítomnosti nebo v přítomnosti inertního rozpouštědla.

Zde použitelní nitrační činidlo může zahrnovat například dýmavou kyselinu dusičnou dusitanový tetrafluoroboritan, thionylchlorid kyseliny dusičné, kyselinu thionyldusičnou a dusitanový tetrafluoroboritan a výhodně dýmavou kyselinu dusičnou, dusitanový tetrafluorboritan nebo thionylchlorid kyseliny dusičné.

Zde použitelné inertní rozpouštědlo není zvláště omezeno pokud neovlivňuje reakci a může zahrnovat například uhlovodíky jako je hexan, cyklohexan, benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, 1,2-dichlorethan a tetrachlormethan; ethery jako je ether, tetrahydrofuran a dioxan; ketony jako je aceton; nitrily jako je acetonitril; amidy jako Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon a hexamethylfosforamid; a sulfoxidy jako dimethylsulfoxid, výhodně halogenované uhlovodíky, ethery nebo nitrily a zejména výhodně nitrily.

Reakční teplota se mění v závislosti na výchozí surovině VI, druhu nitračního činidla atd. a je obvykle -20 až 50 °C a výhodně teplota místnosti. Reakční doba se mění v závislosti na reakční teplotě atd. a je obvykle 30 minut až 24 hodin (výhodně 1 hodina až 10 hodin).

Sloučenina obecného vzorce I rovněž připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce V se sulfonačním činidlem (např. Ci-C₄-alkansuIsulfonylhalogenidem jako je methansulfonylchlorid, methansulfonylbromid, ethansulfonylchlorid a butansulfonylchlorid; Ce-Cio-arylhalogenidy jako je benzensulfonylchlorid, p-toluensulfonylchlorid, p-toluensulfonylbromid a naftylsulfonylchlorid; nebo Ci-C₄-alkansulfonanhydridů jako je anhydrid kyseliny methansulfonové, anhydrid kyseliny ethansulfonové a anhydrid kyseliny butansulfonové, výhodně methansulfonylchlorid, ethansulfonylchlorid, benzensulfonylchlorid, p-toluensulfonylchlorid nebo anhydrid kyseliny methansulfonové a zejména výhodně methansulfonylchlorid) při -20 až 50 °C (výhodně při teplotě místnosti) po dobu 30 minut až 24 hodin (výhodně 1 hodina až 10 hodin) v inertním rozpouštědlu (např. v uhlovodících jako je hexan, cyklohexan, benzen, toluen a xylen; halogenovaných uhlovodících jako je dichlormethan, 1,2-dichlorethan a tetrachlormethan; nebo etherem jako ether, tetrahydrofuran a dioxan; nebo nitrilem jako je acetonitril, výhodně v nitrilech a zejména výhodně v acetonitrilu) v přítomnosti nebo v nepřítomnosti zásady (například organických aminů jako je triethylamin, N-methylmorfolin, pyridin a 4-dimethylaminopyridin a výhodně triethylaminu), čímž se připraví sulfonyloxysloučenina a potom reakcí sulfonyloxysloučeniny s tetra(Ci-C₄-alkyl)amoniumnitratem (např. tetramethylamoniumnitrilem, tetraethylamoniumnitratem nebo tetrabutylamoniumnitratem a výhodně tetrabutylamoniumnitratem při 0 až 200 °C (výhodně 50 až 150 °C) po dobu 30 minut až 24 hodin (výhodně 1 hodinu až 10 hodin) v inertním rozpouštědlu (například v aromatických uhlovodících jako je benzen, toluen a xylen a výhodně toluen).

Po dokončení reakce se požadovaná sloučenina z těchto reakcí zachytí z reakční směsi konvenčními postupy. Například, požadovaná sloučenina z těchto reakcí se může získat zachycením

-22CZ 290934 B6 vysrážených krystalů filtrací; oddestilováním rozpouštědla; nebo příslušným oddestilováním rozpouštědla, přidáním vody k reakční směsi, extrakcí směsi s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem jako je ethylacetát, vysušením organické vrstvy a odpařením extrakčního rozpouštědla. Je-li třeba, může se takto získaná sloučenina dále čistit konvenčními postupy, 5 například rekrystalizací, sloupcovou chromatografií apod.

Metoda C je dalším způsobem přípravy sloučeniny obecného vzorce I.

V kroku Cl se připraví sloučenina obecného vzorce VIII a krok se provádí reakcí sloučeniny io obecného vzorce VII nebo jejího reaktivního derivátu se sloučeninou obecného vzorce V, v inertním rozpouštědle. Tento krok se provádí například metodou halogenidové kyseliny, metodou směsného anhydridu kyseliny metodou aktivního esteru nebo kondenzační metodou a provádí se stejným způsobem jako krok Al a dříve uvedené metodě A.

V kroku C2 se připraví sloučenina obecného vzorce IX a provádí se reakcí sloučeniny obecného vzorce VII s nitračním činidlem v nepřítomnosti nebo v přítomnosti inertního rozpouštědla. Tento krok se provádí stejným způsobem jako krok B2 ve shora uvedené metodě B.

V kroku C3 se připraví sloučenina obecného vzorce I a krok se provádí eliminací chránící skupiny z merkaptoskupiny a chránící skupiny z aminoskupiny sloučeniny obecného vzorce IX a potom reakcí vzniklé sloučeniny s karbonylovými sloučeninami jako je karbonyldiimidazol; deriváty fosgenu jako je fosgen a trifosgen; C|-C₄-alkylhalogenkarbonaty jako methylchlorkarbonat, ethylchlorkarbonat, ethylbromkarbonat, propylchlorkarbonat a butylchlorkarbonat; a fenylhalogenkarbonátové deriváty jako je feny leh lorkarbonat, fenylbromkarbonat, toly lchlor25 karbonát, methoxyfenylchlorkarbonat a chlorfenylchlorkarbonat (výhodně karbonyldiimidazol, fosgen, trifosgen, methylchlorkarbonat, ethylchlorkarbonat, ethylbromkarbonat nebo fenylchlorkarbonat a zejména výhodně karbonyldiimidazol).

Reakce pro eliminování chránící skupiny z merkaptoskupiny a chránící skupiny z aminoskupiny se provádí způsoby, které jsou v oboru syntetické organické chemie známé. Například, chránící skupina merkaptoskupiny a chránící skupina aminoskupiny se eliminují reakcí odpovídající sloučeniny s kyselinou v inertním rozpouštědlu.

Zde použitelné kyseliny mohou zahrnovat například minerální kyseliny jako je kyselina chloro35 vodíková, kyselina dusičná a kyselina sírová; karboxylové kyseliny jako je kyselina octová a kyselina trifluoroctová; a sulfonové kyseliny jako je kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová a kyselina p-toluensulfonová, výhodně kyselina chlorovodíková, kyselina trifluoroctová a kyselina p-toluensulfonová a zejména výhodně kyselina chlorovodíková.

Zde použitelné inertní rozpouštědlo není zvláště omezeno pokud neovlivňuje reakci a může zahrnovat například uhlovodíky jako je hexan, cyklohexan, benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, 1,2-dichIorethan a tetrachlormethan; ethery jako je ether, tetrahydrofuran a dioxan; ketony jako je aceton; a nitrily jako je acetonitril, výhodně halogenované uhlovodíky nebo ethery a zejména výhodně ethery.

Reakční teplota se mění v závislosti na výchozí surovině atd. a je obvykle -20 až 50 °C a výhodně teplota místnosti. Reakční doba se mění v závislosti na reakční teplotě atd. a je obvykle 30 minut až 24 hodin (výhodně 1 hodina až 10 hodin).

V případě, že chránící skupina merkaptoskupiny a/nebo chránící skupina aminoskupiny je trisubstituovaná silylová skupina, se chránící skupina rovněž eliminuje reakcí odpovídající sloučeniny s činidlem, které produkuje aniont fluoru jako je tetraamoniumfluorid a fluorid draselný místo s kyselinou.

-23CZ 290934 B6

Chránící skupinu merkaptoskupiny a chránící skupinu aminoskupiny je možno eliminovat v posloupnosti a výhodně se eliminují současně a za stejných podmínek.

Reakce sloučeniny, získané eliminací chránící skupiny merkaptoskupiny a chránící aminoskupiny s karbonylovou sloučeninou, se výhodně provádí v inertním rozpouštědlu.

Zde použitelné inertní rozpouštědlo není zvláště omezeno pokud neovlivňuje reakci a může zahrnovat například uhlovodíky jako je hexan, cyklohexan, benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, 1,2-dichlorethan a tetrachlormethan; ethery jako je ether, tetrahydrofuran a dioxan; ketony jako je aceton; a nitrily jako je acetonitril, výhodně halogenované uhlovodíky nebo ethery a zejména výhodně halogenované uhlovodíky.

Reakční teplota se mění v závislosti na výchozí surovině atd. a je obvykle -20 až 50 °C a výhodně teplota místnosti. Reakční doba se mění v závislosti na reakční teplotě atd. a je obvykle 10 minut až 10 hodin (výhodně 20 minut až 5 hodin).

Po dokončení reakce se požadovaná sloučenina z těchto reakcí zachytí z reakční směsi konvenčními postupy. Například, požadovaná sloučenina z těchto reakcí se může získat oddestilováním rozpouštědla; nebo příslušným oddestilováním rozpouštědla, přidáním vody k reakční směsi, extrakcí směsi s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem jako je ethylacetat, vysušením organické vrstvy a odpařením extrakčního rozpouštědla. Je-li třeba, může se takto získaná sloučenina dále čistit konvenčními postupy, například rekrystalizací, sloupcovou chromatografií apod.

Výchozí sloučenina obecného vzorce VII pro metodu C je známa nebo se snadno připraví známými způsoby nebo způsoby, které jsou jim podobné [např. Chem. Absts., 74, 100379b (1971)].

Sloučenina obecného vzorce Γ, má rovněž výborný protivředový účinek a připravuje se stejným způsobem jako je shora uvedených postupech s použitím sloučeniny obecného vzorce IV', místo sloučeniny obecného vzorce IV nebo sloučeniny obecného vzorce V'“, místo sloučeniny obecného vzorce V.

(i’)

H₂N^(CH₂)_n-ONO₂ (IV')

H₂N^(CH₂)_n-OH

Ve shora uvedených vzorcích mají R¹, R² a n stejný význam, jako je definováno výše.

-24CZ 290934 B6

Sloučenina obecného vzorce II, která je aktivní přísadou preventivního činidla nebo terapeutického činidla pro vředovou chorobu podle tohoto vynálezu, je známá sloučenina nebo ji lze snadno připravit konvenčními postupy (např. Japanese Unexamined Patent Publication (KOKAI) č.Hei 5-213910 atd.)

Účinek vynálezu

Sloučenina obecného vzorce I podle tohoto vynálezu má silný účinek na roztahování kolaterálních cév, má slabou toxicitu a málo vedlejších účinků jako je bolení hlavy, závratě, zrychlení srdeční činnosti nebo škodlivé účinky na zažívací systém, jádra, kosti atd. a neprochází účinkem počátečního uvolnění průchodu a je použitelná jako preventivní činidlo a jako terapeutické činidlo (výhodně terapeutické činidlo) pro angínu pectoris.

Zároveň sloučenina obecného vzorce II nebo její farmakologicky přijatelná sůl vykazuje silný protivředový účinek, slabou toxicitu a méně vedlejších účinků jako je bolení hlavy, závratě, zrychlení srdeční činnosti nebo škodlivé účinky na zažívací systém, játra, kosti atd. a je použitelná jako preventivní činidlo a jako terapeutické činidlo (výhodně terapeutické činidlo) pro vředovou chorobu.

Sloučenina má výbornou skladovací stabilitu a snadno se s ní manipuluje.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (4R)-N-[( 1 S)-l-methyl-2-nitroxyethyl]-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid (modelová sloučenina č. 1-1)

Do 60 ml suchého tetrahydrofuranu se suspenduje 2,06 g kyseliny (4R)-2-oxothiazolidin-4karboxylové a za míchání při chlazení ledem se přidá 2,00 g (lS)-l-methyl-2-nitroxyethylaminhydrochloridu, 4,5 ml triethylaminu a 3,00 ml difenylfosforylazidu a směs se míchá při teplotě místnosti 5 hodin. Potom se za sníženého tlaku oddestiluje rozpouštědlo a reziduum se vyčistí na silikagelové chromatografické koloně s použitím cyklohexan-ethylacetatu (1:4) jako eluentu a získá se 3,00 g bezbarvých krystalů, krystaly se rekrystalují z ethylacetátu a získá se 0,964 g žádané sloučeniny jako bezbarvé jehlicové krystaly.

Teplota tavení: 122 až 123 °C (rozkl.)

Spektrum NMR (CDCl₃+DCMSO-d₆) δ ppm: 1,27 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,67 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,10-4,57 (4H, m), 7,57 (1H, bs), 7,78 (1H, br.s)

Příklad 2 (4R)-N-[(1 S)-l-methyl-2-nitroxyethyl]-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid (modelová sloučenina č. 1-1) (2a) (4R)-N-[(lS)-l-methyl-2-hydroxyethyl]-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid

Ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu se rozpustí 1,0 g kyseliny (4R)-2-oxothiazolidin-4-karboxylové a za míchání při chlazení ledem se přidá 0,56 g L-alaninolu, 2,8 ml triethylaminu a 1,8 ml difenylfosforylazidu a směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Potom se za sníženého tlaku oddestiluje rozpouštědlo a rezidium se vyčistí na silikagelu chromatografické koloně s použitím

-25CZ 290934 B6 dichlormethan-methanolu (95:5) jako eluentu a se získá 0,92 g žádané sloučeniny jako bezbarvé krystaly.

Teplota tání: 160 až 162 °C.

Spektrum NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 1,04 (3H, d, J = 6,7 Hz), 3,20-3,40 (3H, m), 3,63 (1H, dd, J = 8,6 Hz, J = 11,2 Hz), 3,70-3,88 (1H, m), 4,16-4,22 (1H, m), 4,73 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,83 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,24 (1H, bs) (2b) (4R)-N-[( 1 S)-l -methyl-2-nitroxyethyl]-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid

V 10 ml suchého acetonitrilu se rozpustí 478 mg dusitanového tetrafluoroboritanu (obsah 85 %), k tomu se za míchání při chlazení ledem přidá 0,43 ml 2,4,6-collidinu a směs se za chlazení ledem míchá 30 minut. K vzniklé směsi se přidá 500 mg (4R)-N-[(lS)-l-methyl-2-hydroxyethyl]-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamidu a směs se potom míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a 45 minut. Potom se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a takto získané reziduum se vyčistí chromatografícky na silikagelové koloně s použitím cyklohexanethylacetatu (3:7) jako eluentu a získá se 178 mg požadované sloučeniny jako bezbarvé krystaly.

Teplota tavení: 119 až 122 °C (rozkl.)

NMR spektrum sloučeniny bylo identické se spektrem sloučeniny z příkladu 1.

Příklad 3 (4R)-N-[(1 S)-l-methyl-2-nitroxyethyl]-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid (modelová sloučenina č. 1-1) (3a) N-[( 1 S)-l-methyl-2-hydroxyethyl]-(2R)-2-t-bitoxykarbonylamino-3-t-butoxykarbonylthiopropanamid

Ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu se rozpustí 5,0 g N,S-di-t-butoxykarbonyl-L-cysteinu a za míchání při chlazení ledem se přidá 1,3 g L-alaninolu, 4,4 ml triethylaminu a 4,0 ml difenylfosforylazidu a směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny. Potom se za sníženého tlaku oddestiluje rozpouštědlo a reziduum se čistí na silikagelové chromatografické koloně s použitím cyklohexan-ethylacetatu (1:1) jako eluentu a získá se 3,55 g žádané sloučeniny jako bezbarvé jehlícové krystaly.

Teplota tavení: 70 až 72 °C

Spektrum NMR (CDClj) δ ppm: 1,19 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,45 (9H, s), 1,51 (9H, s), 2,65-2,90 (1H, bs), 3,03-3,30 (2H, m), 3,42-3,58 (1H, m), 3,63-3,78 (1H, m), 3,95-4,04 (1H, m), 4,20-4,35 (1H, m), 5,42-5,68 (1H, bm), 6,46 (1H, d, J = 7,8 Hz) (3b) N-[( 1 S)-l-methyl-2-nitroxyethyl]-(2R)-2-t-butoxykarbonylamino-3-t-butoxykarbonylthiopropanamid

Ve 25 ml suchého acetonitrilu se rozpustí 1,24 g dusitanového tetrafluoroboritanu (obsah 85 %), k tomu se za míchání při chlazení ledem přidá 1,12 g 2,4,6-collidinu a směs se za chlazení ledem míchá 30 minut. Potom se k vzniklé směsi přidá roztok získaný rozpuštěním 2,5 g N—[(1S)—1— methyl-2-hydroxyethyl]-(2R)-2-t-butoxykarbonylamino-3-b-butoxykarbonylthiopropanamidu ve 25 ml suchého acetonitrilu a vzniklá směs se potom míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Potom se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a takto získané reziduum se vyčistí

-26CZ 290934 B6 chromatograficky na silikagelové koloně s použitím cyklohexanethylacetatu (4:1) jako eluentu a získá se 1,39 g požadované sloučeniny jako světležluté krystaly.

Teplota tání: 123 až 124 °C (rozkl.)

Spektrum NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,27 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,45 (9H, s), 1,51 (9H, s), 3,05-3,28 (2H, m), 4,20-4,55 (4H, m), 5,42 (1H, d, J = 6,3 Hz), 6,45-6,65 (1H, bs) (3c) (4R)-N-[( 1 S)-l-methyl-2-nitroxyethyl]-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid

V 10 ml roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu se rozpustí 1,0 g N-[(lS)-l-methyl-2nitroxyethyl]-(2R}-2-t-butoxykarbonylamino-3-t-butoxykarbonylthiopropanamidu a roztok se při teplotě místnosti míchá 2 hodiny. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje, k reziduu se přidá benzen a roztok se odpaří za sníženého tlaku do sucha. Takto získané reziduum se suspenduje do 10 ml suchého dichlormethanu, ktomu se přidá 0,46 g karbodiimidazolu a směs se při teplotě místnosti míchá 40 minut. Reakční směs se chromatograficky přečistí na silikagelové koloně s použitím ethylacetátu jako eluentu a získá se 0,45 g světležlutých krystalů. Krystaly se rekrystalují z ethylacetátu a získá 84 mg požadované sloučeniny jako bezbarvé krystaly.

Teplota tavení: 125 až 126 °C (rozkl.)

NMR spektrum sloučeniny bylo identické se spektrem sloučeniny z příkladu 1.

Příklad 4 (4R)-N-[( 1 S)-l-ethyl-2-nitroxyethyl]-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid (modelová sloučenina č. 1-15)

Do 10 ml suchého tetrahydrofuranu se suspenduje 0,50 g kyseliny (4R)-2-oxothiazolidin-4karboxylové, přidá se 0,70 g (lS)-l-ethyl-2-nitroxyethylaminhydrochloridu, 1,4 ml triethylaminu a 0,62 ml kyseliny diethylkyanfosforečné a směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodin. Za sníženého tlaku se oddestiluje rozpouštědlo a reziduum se vyčistí na silikagelové chromatografické koloně s použitím cyklohexan-ethylacetatu (1:2) jako eluentu a získá se světležlutý olej. K oleji se přidá isopropylether a získá se světležlutý prášek. Prášek se rozpustí v 10 ml acetonu a k tomu se dále přidá 5 ml ethylacetátu. Aceton se za sníženého tlaku oddestiluje a směs se ponechá při teplotě místnosti stát a získá se 0,24 g požadované sloučeniny jako bezbarvé sloupcovité krystaly.

Teplota tavení: 106 až 107 °C (rozkl.)

Spektrum NMR (d₆-DMSO) δ ppm: 0,87 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,30-1,68 (2H, m), 3,32 (1H, dd, J = 5,0 Hz, J = 11,2 Hz), 3,68 (1H, dd, J = 8,5 Hz, J = 11,2 Hz), 3,95-4,10 (1H, m), 4,25-4,35 (1H, m), 4,41 (1H, dd, J = 7,5 Hz, J = 11,2 Hz), 4,60 (1H, dd, J = 4,3 Hz, J = 11,2 Hz], 8,09 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,27 (1H, bs)

-27CZ 290934 B6

Příklad 5 (4R)-N-[( 1 S)-l-propyl-2-nitroxyethyl]-2-oxothiazolidirM-yl-karboxamid (modelová sloučenina č. 1-27)

0,84 g požadované sloučeniny se získá jako bezbarvé kiystaly podobným postupem jako je postup v příkladu 4 s použitím 0,50 g kyseliny (4R)-2-oxothiazolidin-4-karboxylové a 0,75 g (1 S)-l-propyl-2-nitroxyethylaminhydrochloridu.

Teplota tavení: 99 až 100 °C (rozkl.)

Spektrum NMR (d₆-DMSO)8 ppm: 0,87 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,15-1,55 (4H, m), 3,32 (1H, dd, J = 4,8 Hz, J = 11,2 Hz), 3,68 (1H, dd, J = 8,6 Hz, J = 11,2 Hz), 4,03—4,18 (1H, m), 4,23-4,33 (1H, m), 4,39 (1H, dd, J = 7,5 Hz, J = 11,2 Hz). 4,60 (1H, dd, J = 4,2 Hz, J = 11,2 Hz], 8,09 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,27 (1H, bs)

Příklad 6 (4R)-N-[(1 S)-l-butyl-2-nitroxyethyl]-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid (modelová sloučenina č. 1-71)

570 mg požadované sloučeniny se získá jako bezbarvé krystaly podobným postupem jako je postup v příkladu 4 s použitím 441 mg kyseliny (4R)-2-oxothiazolidin-4-karboxylové a 500 mg (lS)-l-butyl-2-nitroxyethylaminhydrochloridu.

Teplota tavení: 110 až 112 °C (rozkl.)

Spektrum NMR (d₆-DMSO) δ ppm: 0,91 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,20-1,43 (4H, m), 1,45-1,75 (2H, m), 3,61 (1H, dd, J = 4,9 Hz, J = 11,2 Hz), 3,83 (1H, dd, J = 8,6 Hz, J = 11,2 Hz), 4,23^1,45 (3H, m), 4,60 (1H, dd, J = 3,3 Hz, J = 11,2 Hz), 6,65 (1H, bs), 6,81 (1H, d, J = 8,6 Hz)

Příklad 7 (4R)-N-[( 1 S)-l-isopropyl-2-nitroxyethyl]-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid (modelová sloučenina č. 1-59)

343 mg požadované sloučeniny se získá jako bezbarvé krystaly podobným postupem jako je postup v příkladu 4 s použitím 333 mg kyseliny (4R)-2-oxothiazolidin-4-karboxylové a 500 mg (1 S)-l-isopropyl-2-nitroxyethylaminhydrochloridu.

Teplota tavení: 89 až 91 °C

Spektrum NMR (d₆-DMSO) δ ppm: 0,96 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,00 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,83-2,02 (1H, m), 3,64 (1H, dd, J = 4,0 Hz, J = 11,2 Hz), 3,84 (1H, dd, J = 8,6 Hz, J = 11,2 Hz), 4,05^1,20 (1H, m), 4,35-4,52 (2H, m), 4,65 (1H, dd, J = 4,0 Hz, J = 11,2 Hz), 6,80 (1H, bs), 6,86 (1H, d,J = 9,2 Hz)

-28CZ 290934 B6

Příklad 8 (4R)-N-[( 1 S)-l-isobutyl-2-nitroxyethyl]-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid (modelová sloučenina č. 1-83)

636 mg požadované sloučeniny se získá jako žlutý olej podobným postupem jako je postup v příkladu 4 s použitím 544 mg kyseliny (4R)-2-oxothiazolidin-4-karboxylové a 500 mg (1S)— l-isobutyl-2-nitroxyethylaminhydrochloridu.

Spektrum NMR (d₆-DMSO) δ ppm: 0,93 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,95 (3H, d, J = 7,9 Hz), 1,30-1,80 (3H, m), 3,61 (1H, dd, J = 4,0 Hz, J = 11,2 Hz), 3,82 (1H, dd, J = 8,6 Hz, J = 11,2 Hz), 4,30-4,50 (3H, m), 4,59 (1H, dd, J = 3,3 Hz, J = 11,2 Hz), 6,69 (1H, bs), 6,85 (1H, d, J = 7,9 Hz)

Referenční příklad 1 (4R)-N-[(lR)-l-methyl-2-nitroxyethyl]-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid

Do lOOml suchého benzenu se suspenduje 5,64 g kyseliny (4R)-2-oxothiazolidin-4-karboxylové, přidá se 6,7 ml oxalylchloridu a několik kapek dimethylformamidu a směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Potom se za sníženého tlaku oddestiluje rozpouštědlo, přidá se další benzen a suspenze se azeotropicky vydestiluje do sucha a získá se světležlutý chlorid kyseliny.

Do 150 ml suchého dichlormethanu se suspenduje 5,00 g (lR)-l-methyl-2-nitroxyethylaminhydrochloridu, 14 ml triehylaminu a za míchání a při chlazení ledem se po kapkách přidá roztok před tím získaného chloridu kyseliny, rozpuštěného v 70 ml suchého dichlormethanu a směs se při chlazení ledem míchá 1 hodinu. Potom se rozpouštědlo za sníženého tlaku oddestiluje a reziduum se vyčistí na silikagelové chromatografické koloně s použitím cyklohexan-ethylacetatu (1:4) jako eluentu a získají se světležluté krystaly. Krystaly se rekrystalují z ethylacetátu a získá se 2,79 g žádané sloučeniny jako bezbarvé krystaly.

Teplota tavení: 101 až 102 °C (rozkl.)

Spektrum NMR (CDCl₃+d₆-DMSO) δ ppm: 1,27 (3H, d, J = 6,9 Hz), 3,55-3,75 (2H, m), 4,23-4,58 (4H, m), 7,47 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,61 (1H, s)

Referenční příklad 2 (1 S)-N-(t-butoxykarbonyl)-l-methyl-2-nitroxyethylamin

Do 200 ml suchého acetonitrilu se suspenduje 17,9 g dusitanového tetrafluoroboritanu a k tomu se po kapkách při -5 až 0 °C pod proudem dusíku přidá 17,5 ml 2,4,6-collidinu. Reakční směs se při 0 °C míchá 30 minut, ktomu se přidá 10,7 g N-t-butoxykarbonyl-L-alaninolu a směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a 20 hodin. Potom se rozpouštědlo za sníženého tlaku oddestiluje a k reziduu se přidá ethylacetát. Nerozpustné látky se odfiltrují a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Takto získaný žlutý olej se chromatografícky vyčistí na silikagelové koloně s použitím cyklohexan-ethylacetatu (9:1) jako eluentu a získá se 7,12 g požadované sloučeniny jako bezbarvý olej.

Spektrum NMR (CDC1₃)Ó ppm: 1,23 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,45 (9H, s), 3,90—4,15 (1H, m),

4,27—4,75 (3H, m)

-29CZ 290934 B6

Referenční příklad 3 (1S)—1 -methy 1-2-nitroxyethylaminhydrochlorid

V 80 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu se rozpustí 4,52 g (lS)-N-(t-butoxykarbonyl)- l-methyl-2-nitroxyethylaminu a směs se při teplotě místnosti nechá stát 1 hodinu a 50 minut. Ke směsi se přidá 160 ml etheru a krystaly se oddělí filtrací a usuší se a získá se 3,02 g žádané sloučeniny jako bezbarvé krystaly.

Teplota tavení: 134 až 135 °C

Spektrum NMR (CDCl₃+d₆-DMSO) δ ppm: 1,47 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,55-3,70 (1H, m),

4.65- 4,80 (2H, m)

Referenční příklad 4 (1 R)-N-(t-butoxykarbonyl)-l-methyl-2-nitroxyethylamin

8,55 g požadované sloučeniny se získá jako bezbarvý olej postupem, který je podobný postupu v referenčním příkladu 3 s použitím 13,09 g dusitanového tetrafluoroboritanu a 7,72 g N-tbutoxykarbonyl-D-alaninolu.

Spektrum NMR (CDC1₃)Ó ppm: 1,23 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,45 (9H, s), 3,95^4,15 (1H, m), 4,28-4,75 (3H, m)

Referenční příklad 5 (1 R)-l-methyl-2-nitroxyethylaminhydrochlorid

1,60 g požadované sloučeniny se získá jako bezbarvé krystaly postupem, který je podobný postupu v referenčním příkladu 3 s použitím 8,55 g (1 R)-N-(t-butoxykarbony 1)—1 -methy 1-2nitroxyethylaminu v 90 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu.

Teplota tavení: 133 až 135 °C

Spektrum NMR (CDCl₃+DMSO-d₆) δ ppm: 1,47 (3H, d, J = 6,9 Hz), 3,55-3,70 (1H, m),

4.65- 4,78 (2H, m)

Referenční příklad 6 (1 S)-N-(t-butoxykarbonyl)-l-ethyl-2-nitroxyethylamin

3,19 g požadované sloučeniny se získá jako světležlutý olej postupem, který je podobný postupu v referenčním příkladu 2 s použitím 4,00 g dusitanového tatrafluoroboritanu a 4,03 g (lS)-N-tbutoxykarbonyl-l-ethyl-2-hydroxyethylaminu.

Spektrum NMR (CDC1₃) δ ppm: 0,98 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,40-1,70 (2H, m), 1,45 (9H, s),

3,70-3,95 (1H, m), 4,20-4,70 (3H, m)

-30CZ 290934 B6

Referenční příklad Ί (lS)-l-ethyl-2-nitroxyethylaminhydrochlorid

2,10 g požadované sloučeniny se získá jako bezbarvé krystaly postupem, který je podobný postupu v referenčním příkladu 3 s použitím 3,19 g (lS)-N-(t-butoxykarbonyl)-l-ethyl-2nitroxyethylaminu a 50 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu.

Teplota tavení: 121 až 123 °C (rozkl.)

Spektrum NMR (d₆-DMSO) δ ppm: 0,96 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,50-1,80 (2H, m), 3,35-3,50 (1H, m), 4,66 (1H, dd, J = 6,6 Hz, J = 11,9 Hz), 4.81 (1H, dd, J = 4,0 Hz, 1 = 11,9 Hz), 8,49 (3H, bs)

Referenční příklad 8 (lS)-N-(t-butoxykarbonyl)-l-propyl-2-nitroxyethylamin

3,03 g požadované sloučeniny se získá jako bezbarvé krystaly postupem, který je podobný postupu v referenčním příkladu 2 s použitím 8,60 g dusitanového tetrafluoroboritanu a 7,49 g (1 S)-N-(t-butoxykarbonyl)-l-propyl-2-hydroxyethylaminu.

Teplota tavení: 57 až 58 °C

Spektrum NMR (CDClj) δ ppm: 0,95 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,25-1,70 (4H, m), 1,45 (9H, s), 3,80-4,05 (1H, m), 4,20-4,70 (3H, m)

Referenční příklad 9 (lS)-l-propyl-2-nitroxyethylaminhydrochlorid

2,77 g požadované sloučeniny se získá jako bezbarvé krystaly postupem, který je podobný postupu v referenčním příkladu 3 s použitím 4,00 g (lS)-N-(t-butoxykarbonyl)-l-propyl-2nitroxyethylaminu a 40 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu.

Teplota tavení: 157 až 158 °C (rozkl.)

Spektrum NMR (d₆-DMSO) δ ppm: 0,89 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,30-1,70 (4H, m), 3,40-3,55 (1H, m), 4,65 (1H, dd, J = 6,8 Hz, J = 11,9 Hz), 4,81 (1H, dd, J = 3,4 Hz, J = 11,9 Hz), 8,51 (3H, bs)

Referenční příklad 10 (1 S)-N—(t-butoxykarbonyl)-l-butyl-2-nitroxyethylamin

1,56 g požadované sloučeniny se získá jako žlutý olej postupem, který je podobný postupu v referenčním příkladu 2 s použitím 1,87 g dusitanového tetrafluoroboritanu a 2,09 g (lS)-N-(tbutoxykarbony 1)-1 -buty 1-2-hydroxyethy laminu.

Spektrum NMR (CDClj) δ ppm: 0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,25-1,65 (6H, m), 1,45 (9H, s),

3,83-3,98 (1H, m), 4,30-4,60 (3H, m)

-31 CZ 290934 B6

Referenční příklad 11 (1 S)-l-butyl-2-nitroxyethylaminhydrochlorid

702 mg požadované sloučeniny se získá jako bezbarvé krystaly postupem, který je podobný postupu v referenčním příkladu 3 s použitím 1,56 g (lS)-N-(t-butoxykarbonyl)-l-butyl-2nitroxyethylaminu a 15 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu.

Teplota tavení: 133 až 135 °C (rozkl.)

Spektrum NMR (CDC1₃) δ ppm: 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,20-2,00 (6H, m), 3,55-3,70 (1H, m),

4.65- 4,85 (2H, m)

Referenční příklad 12 (1 S)-N-(t-butoxykarbonyl)-l-isopropyl-2-nitroxyethylamin

3,07 g požadované sloučeniny se získá jako žlutý olej postupem, který je podobný postupu v referenčním příkladu 2 s použitím 3,19 g dusitanového tetrafluoroboritanu a 3,31 g (lS)-N-(tbutoxykarbonyl)-l-isopropyl-2-hydroxyethylaminu.

Spektrum NMR (CDC1₃)6 ppm. 0,97 (3H, d, J = 5,9 Hz), 0,99 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,45 (9H, s),

3.65- 3,80 (1H, m), 4,35^1,63 (3H, m)

Referenční příklad 13 (lS)-l-isopropyl-2-nitroxyethylaminhydrochlorid

1,97 g požadované sloučeniny se získá jako bezbarvé krystaly postupem, který je podobný postupu v referenčním příkladu 3 s použitím 3,07 g (lS)-N-(t-butoxykarbonyl)-l-isopropyl-2nitroxyethylaminu a 30 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu.

Teplota tavení: 174 až 175 °C (rozkl.)

Spektrum NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,14 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,17 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,10-2,30 (1H, m), 3,40-3,52 (1H, m), 4,70-4,90 (2H, m)

Referenční příklad 14 (1 S)-N-(t-butoxykarbonyl)-l-isobutyl-2-nitroxyethylamin

3,84 g požadované sloučeniny se získá jako žlutý olej postupem, který je podobný postupu v referenčním příkladu 2 s použitím 3,91 g dusitanového tetrafluoroboritanu a 4,35 g (lS)-N-(tbutoxykarbonyl)-1 -isobutyl-2-hydroxyethylaminu.

Spektrum NMR (CDC1₃) δ ppm: 0,93 (3H, d, J = 4,6 Hz), 0,95 (3H, d, J = 4,6 Hz), 1,20-1,50 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,60-1,80 (1H, m), 3,90-4,10 (1H, m), 4,25-4,65 (3H, m)

-32CZ 290934 B6

Referenční příklad 15 (lS)-l-isobutyl-2-nitroxyethylaminhydrochIorid

2,32 g požadované sloučeniny se získá jako bezbarvé krystaly postupem, který je podobný postupu v referenčním příkladu 3 s použitím, 3,84 g (lS)-N-(t-butoxykarbonyl)-l-isobutyl-2nitroxyethylaminu a 40 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu.

Teplota tavení: 174 až 175 °C (rozkl.)

Spektrum NMR (CDC1₃) δ ppm: 0,93-1,10 (6H, m), 1,50-1,70 (1H, m), 1,72-2,00 (2H, m),

3,65-3,82 (1H, m), 4,63^1,85 (2H m)

Testový příklad 1

Účinek na rozšiřování kolaterálních cév při intravenózním podávání

Psi (beagle, samci) s hmotností 9 až 13 kg byli zanestetizováni intravenózní injekcí pentaborbitalu v dávce 30 mg/kg a testování byli pod umělým dýcháním. Pro měření tlaku levé korotidní tepny byla do jedné větve levé thyroidní tepny antegraduálně vložena polyethylenová kanyla (Atom intravenous cather 2F). Levý vzestupný proud karotidní tepny z tohoto místa měření tlaku byl 1 minut obkladován cévní sponou a byl tlak bezprostředně před okluzí (P) a snížení periferního tlaku (ΔΡ). Potom byla jinou polyethylenovou kanylou do inguinální žíly podána droga. Levá korotidní tepna byla po 1 minutu okludována po 5, 15, 30, 45 a 60 minutách a pokaždé byl měřen tlak bezprostředně před okluzí (Pa) a snížení periferního tlaku (APa). Účinek na rozšiřování kolaterálních cév (kolaterální index - Collateral Index = Cl) testované drogy byl stanovován podle následujícího vzorce

Cl = 100 - (APa/Pa) x 100/ (ΔΡ/Ρ).

Jako výsledek tohoto testu vykazují sloučeniny z příkladu 1, 5, 6 a 8 výborní účinek, když CI(60) při dávce 0,3 mg/kg jsou větší než 10.

Testový příklad 2

Účinek na rozšiřování kolaterálních cév při podání do portální žíly.

Zatímco testované vzorky byly připraveny podle metody testového příkladu 1, zvíře bylo laparotomizováno na abdominální mediální linii a větev mezenterické žíly byla odstraněna a zaříznuta tak, aby testovaná droga byla podávána do portální žily. Do této žíly byla vložena antegraduálně polyethylenová kanyla (Atom intravenous catheter 2F) tak, aby spočívala v portální žíle a potom jejím prostřednictvím byla droga podávána. Pro testování účinku počátečního uvolnění průchodu testované droby byla pro stanovení účinku na rozšiřování kolaterálních cév nejprve 60 minut podávána intravenózně (inguinální žíla). Stejná testovaná droga byla potom podávána do portální žíly o 2 nebo 3 hodiny později pro stanovení účinku na rozšíření kolaterálních cév po dobu 60 minut a tato působení byla navzájem porovnávána.

Jako výsledek tohoto testu vykazovala sloučenina z příkladu 1 výtečný účinek na rozšiřování kolaterálních cév.

-33CZ 290934 B6

Testový příklad 3

Inhibice aspirinem vyvolaného vředu

Jako testovaných zvířat bylo v jedné skupině použito 10 krys, samců kmene Konryu, každé o hmotnosti 200 až 250 g. Krysy před pokusem 24 hodin hladověly, ale mohly volně pít vodu. Testované sloučeniny byly suspendovány do 0,5 % roztoku karboxymethylcelulózy (CMC). Zároveň byl pro kontrolní skupinu použit 0,5 % roztok CMC.

Krysám byla orálně podána (0,1 ml/100 g tělesné hmotnosti) testovaná sloučenina a o 1 hodinu později byl krysám orálně podán (0,1 ml/100 g tělesné hmotnosti) roztok aspirinu (150 mg/ml: suspendovaný v 0,5 % roztoku CMC). Čtyři hodiny po podání aspirinového roztoku byly krysy utraceny s použitím plynného kysličníku uhličitého a jejich žaludky byly vyňaty. Do žaludků bylo nalito 10 ml 1 % formalinového roztoku, aby žaludek expandoval a žaludky byly na 15 až 20 minut ponořeny do kádinky s 1 % formalinovým roztokem. Potom byl každý z žaludků rozříznut podél jeho většího zakřivení a oblast zvředovatění v žaludeční sliznici byla měřena pomocí zobrazovacího analytického přístroje [Luzex-F, Nireko Co., Ltd.]. Průměrná hodnota oblasti zvředovatění každé skupiny byla počítána z oblasti zvředovatění každé z krys a míra inhibice byla získána porovnáním průměrné hodnoty testované skupiny s průměrnou hodnotou kontrolní skupiny. Výsledky jsou v tabulce 4.

Tabulka 4

sloučenina	podaná dávka (mg/kg)	míra inhibice (%)
slouč. z příkladu 1	30	63,58*)
	100	80,15**)
	300	93,17**)

*) p < 0,05 **) p < 0,005

Podle tohoto testu vykazuje sloučenina z příkladu 1 výtečný protivředový účinek.

Testový příklad 4

Stabilita sloučeniny

Asi 2 mg sloučeniny bylo přesně odváženo a dáno do hnědé láhve. Láhev byla ponechána 4 týdny stát na temném místě při teplotě místnosti (24 až 26 °C) a zbytkový poměr (%) testované sloučeniny byl měřen vysokotlakou kapalnou chromatografií (kolona: Inertsil ODS-3, eluční rozpouštědlo: 10 nM (pH=7,0) pufr kyseliny fosforečné/acetonitril = 80/20). Výsledky jsou zachyceny v tabulce 5.

Tabulka 5

sloučenina	zbytkový poměr (%)
sloučenina z příkladu 1	101,2
sloučenina A*)	49,8**)

*) směs 1:1 sloučeniny z příkladu 1 a její (4R), (lRj-izomer **) Sloučenina z příkladu 1/její (4R),(lR)-izomer=2/l

-34CZ 290934 B6

Podle tohoto příkladu vykazovala sloučenina z příkladu 1 výbornou stabilitu při skladování ve srovnání se stabilitou směsi 1:1 sloučeniny z příkladu 1 a jejího (4R),(lR)-izomeru. Zároveň sloučenina z příkladu 1 vykazovala výbornou stabilitu při skladování ve srovnání s (4R),(1R)izomerem.

Příklad přípravy 1

Kapsle sloučenina z příkladu 1 50,0 mg laktóza128,7 kukuřičný škrob70,0 stearat hořečnatý1,3

250 mg

Prášek tohoto složení se smísí a prošije sítem 60 mesh a potom se plní (250 mg na kapsli) do želatinové kapsle č. 3.

Příklad přípravy 2

Tablety sloučenina z příkladu 1 50,0 mg laktóza124,0 kukuřičný škrob25,0 stearat hořečnatý1,0

200 mg

Prášek tohoto složení se smísí a na tabletovacím stroji se z něho vylije 200 mg-tableta. Je-li třeba, je na tablety možno nanést cukrový povlak.

Průmyslová využitelnost

V případě, že je použita sloučenina obecného vzorce I podle tohoto vynálezu jako terapeutické činidlo nebo jako preventivní činidlo pro angínu pectoris; nebo sloučenina obecného vzorce II a její farmakologicky přijatelná sůl jako preventivní činidlo nebo jako terapeutické činidlo pro vředovou chorobu, může být podávána jako taková nebo ve směsi, například s vhodnou farmakologicky přijatelnou neutrální přísadou (excipientem), zřeďovací látkou apod. ve formě tablety, kapsle, granule, prášku, sirupu pro orální podávání a injekčního přípravku pro parenterální podávání.

Tyto přípravky se připravují známým způsobem s použitím přísad jako jsou excipienty (například deriváty cukru jako je laktóza, sacharosa, glukosa, mannitol a sorbitol; deriváty škrobu jako je kukuřičný škrob, rozmačkaný bramborový škrob, a-škrob, dextrin a karboxymethylškrob; deriváty celulózy jako je krystalická celulóza, nízce hydroxypropyl-substituovaná celulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, calcium karboxylmethylcelulóza a natrium karboxymethylcelulóza s vnitřními můstky; arabská klovatina; dextran; Pullulan; křemičitanové deriváty jako je lehký anhydrid kyseliny křemičité, syntetický hlinitokřemičitan a hlinitokřemičitan kyseliny metakřemičité; fosforečnanové deriváty jako je fosforečnan vápenatý; uhličitanové deriváty jako je uhličitan vápenatý; a síranové deriváty jako síran vápenatý), pojidla (např. shora zmíněné excipienty; želatina; polyvinylpyrrolidon; a Macrogol); dezintegrač

-35CZ 290934 B6 ní činidla (např. shora zmíněné excipienty; chemicky modifikovaný škrob, celulózové deriváty atd. jako je Crosscarmelose sodium, natrium karboxymethylškrob a můstkovaný polyvinylpyrrolidon), mazadla (například mastek; kyselina stearová; a stearaty kovů jako stearat vápenatý a stearat hořečnatý; koloidní oxid křemičitý; vosky jako je včelí vosk a spermacet; kyselina boritá; glykol; kyseliny karboxylové jako je kyselina fumarová a kyselina adipová; natrium karboxylaty jako je benzoan sodný; sírany jako je síran sodný; leucin; laurylsírany jako je laurylsíran a laurylsíran hořečnatý; kyseliny křemičité jako je anhydrid kyseliny křemičité a hydrát kyseliny křemičité; a škrobové deriváty ve shora uvedených excipientech), stabilizátory (např. p-hydroxybenzoany jako methylparaben a propylparaben; alkoholy jako je chlorbutanol, benzylalkohol a fenylalkohol; benzalkoniumchlorid; fenoly jako je fenol nebo kresol; thimerosal; anhydrid kyseliny octové; a kyselina sorbová); korigens (např. sladidla, okyselovací činidla a parfémy konvenčně používané), ředidla a rozpouštědla pro injekční činidla (například voda, ethanol a glycerin). Dávka se mění v závislosti na podmínkách a stáří pacienta, který má být ošetřován a je žádoucí, aby byla podávána 1 až 6 krát denně v závislosti na podmínkách: v případě orálního podávání dolní mez 1 mg vždy (výhodně 5 mg) a horní mez 1000 mg pro dospělého; a v případě intravenózního podávání dolní mez 0,1 mg vždy a horní mez 100 mg (výhodně 50 mg) pro dospělého.

Tento vynález bude popsán dole mnohem specifičtěji na příkladech, referenčních příkladech, testových příkladech a příkladech přípravků, ale vynález není tímto omezován.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (24)

1. Použití thia- nebo oxazolidinonového derivátu obecného vzorce II kde

W znamená atom síry nebo atom kyslíku a X znamená skupinu -N(R³)nebo X znamená atom síry nebo atom kyslíku a W znamená skupinu -N(R³)-;

R³ znamená atom vodíku, skupinu alkylovou, která má od 1 do 6 atomů uhlíku nebo skupinu arylovou jak je definována níže;

R⁴ a R⁵ jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, skupinu alkylovou, která má od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu aralkylovou, kde skupina alkylová má od 1 do 4 atomů uhlíku a skupina arylová je definována níže, skupinu arylovou jak je definována níže, pěti- nebo šestičlennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny skládající se z atomů dusíku, atomů kyslíku a atomů síry, které mohou být výhodně kondenzované s benzenovým kruhem nebo pěti- nebo šestičlennou aromatickou heterocyklickou skupinou obsahující 1 až 3 heteroatomy, vybrané ze skupiny skládající se z atomů dusíku, atomů kyslíku a atomů síry, které mohou být výhodně substituované a výhodně kondenzované s benzenovým

-36CZ 290934 B6 kruhem, kde výhodný substituent je vybrán ze skupiny skládající se ze skupin alkylových, které mají od 1 do 6 atomů uhlíku, aminoskupina a mono- nebo di-alkylaminoskupin, kde každá skupina alkylová má od 1 do 6 atomů uhlíku;

5 R^{6 7} znamená atom vodíku, skupinu alkylovou, která má od 1 do 6 atomů uhlíku nebo skupinu aralkylovou, kde skupina alkylová má od 1 do 4 atomů uhlíku a skupina arylová je definována níže;

A znamená skupinu alkylenovou, která má od 2 do 6 atomů uhlíku a která je nesubstituovaná 10 nebo substituovaná subtituentem, který je vybraný ze skupiny, která se skládá ze skupin karboxylových, skupin alkoxykarbonylových, kde alkoxyskupiny mají od 1 do 6 atomů uhlíku a skupin aryloxykarbonylových, kde skupina arylová je definována níže;

výše uvedené arylové skupiny mají od 6 do 10 atomů uhlíku a jsou nesubstituované nebo 15 substituovány substituentem, který je vybrán ze skupiny, která se skládá ze skupiny alkylových, které mají od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxyskupin, které mají od 1 do 6 atomů uhlíku, skupin hydroxylových, atomů halogenů, aminoskupin, mono- a di-alkylaminoskupin, kde každá skupina alkylová má od 1 do 6 atomů uhlíku, a nitroskupin;

20 nebo jeho farmakologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci vředových chorob.

2. Použití podle nároku 1, thia- nebo oxazolidinonového derivátu obecného vzorce II, kde R³ je atom vodíku, skupina alkylová, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, skupina benzylová nebo

25 skupina fenethylová.

3. Použití podle nároku 1, thia- nebo oxazolidinonového derivátu obecného vzorce II, kde R³ je atom vodíku, skupina methylová nebo skupina benzylová.

30

4. Použití podle nároku 1, thia- nebo oxazolidinonového derivátu obecného vzorce II, kde W je atom síry nebo atom kyslíku a X je skupina -NR³-, kde R³ je atom vodíku; nebo X je atom síry a W je skupin -NR³-, kde R³ je atom vodíku.

5. Použití podle nároku 1, thia- nebo oxazolidinonového derivátu obecného vzorce II, kde W 35 je atom síry nebo atom kyslíku a X je skupina -NR³-, kde R³ je atom vodíku.

6. Použití podle nároku 1, thia- nebo oxazolidinonového derivátu obecného vzorce II, kde R⁴ a R⁵ jsou stejné nebo různé a jsou to atom vodíku, skupina alkylová, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, skupina fenylalkylová, kde skupina alkylová má 1 až 4 atomy uhlíku a skupina fenylová

40 je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem, který je vybraný ze skupiny, která se skládá ze skupin alkylových, které mají od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylových skupin, které mají od 1 do 4 atomů uhlíku, hydroxylových skupin, atomů halogenů a nitroskupin, skupina naftylmethylová, skupina fenylová, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem, který je vybraný ze skupiny, která se skládá ze skupin alkylových, které mají od 1 do 4 atomů uhlíku, 45 alkoxylových skupin, které mají od 1 do 4 atomů uhlíku, hydroxylových skupin, atomů halogenů a nitroskupin, skupina naftylová nebo heterocyklická skupina, která je vybraná ze skupiny furylové, thienylové, pyridylové, oxazolylové, thiazolylové, isoxazolylové a isothiazolylové, kterážto skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná skupinou alkylovou, mající od 1 do 4 atomů uhlíku.

7. Použití podle nároku 1, thia- nebo oxazolidinonového derivátu obecného vzorce II, kde R⁴ a R⁵ jsou stejné nebo různé a jsou to atom vodíku, skupina methylová, skupina benzylová, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem, který je vybraný ze skupiny, která se skládá ze skupin methylových, methoxyskupin, skupin hydroxylových, atomů fluoru a atomů chloru,

55 skupina fenethylová, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem, který je vybraný

-37CZ 290934 B6 ze skupiny, která se skládá ze skupin methylových, methoxyskupin, skupin hydroxylových, atomů fluoru a atomů chloru, skupina fenylová, která je nesubstituovaná nebo substituována substituentem, který je vybraný ze skupiny, která se skládá ze skupin methylových, methoxyskupin, skupiny hydroxylových, atomů fluoru a atomů chloru, skupina furylová, skupina thieny5 lová nebo skupina pyridylová.

8. Použití podle nároku 1, thia- nebo oxazolidinonového derivátu obecného vzorce II, kde R⁴ je atom vodíku, skupina methylová, skupina benzylová, která je nesubstituovaná nebo substituována substituentem, který je vybraný ze skupiny, která se skládá ze skupin methylových, ío methoxyskupin a skupin hydroxylových, nebo skupina fenylová, která je nesubstituovaná nebo substituována substituentem, který je vybraný ze skupiny, která se skládá ze skupin methylových, methoxyskupin a skupin hydroxylových; a R⁵ je atom vodíku.

9. Použití podle nároku 1, thia- nebo oxazolidinonového derivátu obecného vzorce II, kde R⁴ 15 je atom vodíku, skupina methylová, skupina benzylová, skupina fenylová nebo skupina methoxy- fenylová; a R⁵ je atom vodíku.

10. Použití podle nároku 1, thia- nebo oxazolidinonového derivátu obecného vzorce II, kde R⁴ je atom vodíku, skupina methylová, skupina benzylová nebo skupina 4-methoxyfenylová; a R⁵ je

20 atom vodíku.

11. Použití podle nároku 1, thia- nebo oxazolidinonového derivátu obecného vzorce II, kde R⁴ je atom vodíku a R⁵ je atom vodíku.

25

12. Použití podle nároku 1, thia- nebo oxazolidinonového derivátu obecného vzorce II, kde R⁶ je atom vodíku, skupina alkylová, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, skupina benzylová nebo skupina fenethylová.

13. Použití podle nároku 1, thia- nebo oxazolidinonového derivátu obecného vzorce II, kde R⁶ 30 je atom vodíku, skupina methylová nebo skupina benzylová.

14. Použití podle nároku 1, thia- nebo oxazolidinonového derivátu obecného vzorce II, kde R⁶ je atom vodíku.

35

15. Použití podle nároku 1, thia- nebo oxazolidinonového derivátu obecného vzorce II, kde A je skupina alkylenová, která má od 2 do 4 atomů uhlíku a která je nesubstituovaná nebo substituovaná skupinou karboxylovou nebo skupinou alkoxykarbonylovou, kde alkoxyskupina má od 1 do 4 atomů uhlíku.

40

16. Použití podle nároku 1, thia- nebo oxazolidinonového derivátu obecného vzorce II, kde A je skupina alkylenová, která má od 2 do 4 atomů uhlíku.

17. Použití podle nároku 1, thia- nebo oxazolidinonového derivátu obecného vzorce II, kde A je skupina ethylenová nebo skupina 1-methylethylenová.

18. Použití podle nároku 1, thia- nebo oxazolidinonového derivátu obecného vzorce II, kde

R³ je atom vodíku, skupina alkylová, která má od 1 do 4 atomů uhlíku nebo skupina fenethylová;

R⁴ a R⁵ jsou stejné nebo různé ajsou to atom vodíku, skupina alkylová, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, skupina fenylalkylová, kde skupina alkylová má 1 až 4 atomy uhlíku a skupina fenylová je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem, který je vybraný ze skupiny, která se skládá ze skupin alkylových, které mají od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxyskupin, které mají od 1 do 55 4 atomů uhlíku, skupin hydroxylových, atomů halogenů a nitroskupin, skupina naftylmethylová,

-38CZ 290934 B6 skupina fenylová, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem, který je vybraný ze skupiny, která se skládá ze skupin alkylových, které mají od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxyskupin, které mají od 1 do 4 atomů uhlíku, skupin hydroxylových, atomů halogenů a nitroskupin, skupina naftylová nebo heterocyklická skupina, která je vybrána ze skupin furylové, thienylové, pyridylové, oxazolylové, thiazolylové, isoxazolylové a isothiazolylové, kterážto skupina je nesubstituovaná nebo substituována skupinou alkylovou, mající od 1 do 4 atomů uhlíku;

R⁶ je atom vodíku, skupina alkylová, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, skupina benzylová nebo skupina fenethylová; a

A je skupina alkylenová, která má od 2 do 4 atomů uhlíku a která je nesubstituovaná nebo substituovaná skupinou karboxylovou nebo skupinou alkoxykarbonylovou, kde skupina alkoxylová má od 1 do 4 atomů uhlíku.

19. Použití podle nároku 1, thia- nebo oxazolidinonového derivátu obecného vzorce II, kde

R³ je atom vodíku, skupina methylová nebo skupina benzylová;

R⁴ a R⁵ jsou stejné nebo různé a jsou to atom vodíku, skupina methylová, skupina benzylová, která je nesubstituovaná nebo substituována substituentem, který je vybraný ze skupiny, která se skládá ze skupin methylových, methoxyskupin, skupin hydroxylových, atomů fluoru a atomů chloru, skupina fenethylová, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem, který je vybraný ze skupiny, která se skládá ze skupin methylových, methoxyskupin, skupin hydroxylových, atomů fluoru a atomů chloru, skupina fenylová, která je nesubstituovaná nebo substituována substituentem, který je vybraný ze skupiny, která se skládá ze skupin methylových, methoxyskupin, skupin hydroxylových, atomů fluoru a atomů chloru, skupina furylová, skupina thienylová nebo skupina pyridylová;

R⁶ je atom vodíku, skupina methylová nebo skupina benzylová; a

A je skupina alkylenová, která má od 2 do 4 atomů uhlíku.

20. Použití podle nároku 1, thia- nebo oxazolidinonového derivátu obecného vzorce II, kde

W je atom síry nebo atom kyslíku a X je skupina -NR³-, kde R³ je atom vodíku; nebo X je atom síry a W je skupina -NR³-, kde R³ je atom vodíku;

R⁴ je atom vodíku, skupina methylová, skupina benzylová, která je nesubstituovaná nebo substituována substituentem, který je vybraný ze skupiny, která se skládá ze skupin methylových, methoxyskupin a skupin hydroxylových, nebo skupina fenylová, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem, který je vybraný ze skupiny, která se skládá ze skupin methylových, methoxyskupin a skupin hydroxylových; R⁵ je atom vodíku; R⁶ je atom vodíku; a A je skupina alkylenová, která má od 2 do 4 atomů uhlíku.

21. Použití podle nároku 1, thia- nebo oxazolidinonového derivátu obecného vzorce II, kde

W je atom síry nebo atom kyslíku a x je skupina -NR³-, kde R³ je atom vodíku;

R⁴ je atom vodíku, skupina methylová, skupina benzylová, skupina fenylová nebo skupina methoxyfenylová; R⁵ je atom vodíku; R⁶ je atom vodíku; a A je skupina alkylenová, která má od 2 do 4 atomů uhlíku.

-39CZ 290934 B6

22. Použití podle nároku 1, thia- nebo oxazolidinonového derivátu obecného vzorce II, kde

W je atom síry a X je skupina -NR³-, kde R’ je atom vodíku;

R⁴ je atom vodíku, skupina methylová, skupina benzylová nebo skupina 4-methoxyfenylová;

R⁵ je atom vodíku; R⁶ je atom vodíku; a A je skupina ethylenová nebo skupina 1-methylethylenová.

23. Použití podle nároku 1, thia- nebo oxazolidinonového derivátu obecného vzorce II, kde

W je atom síry a X je skupina -NH-; R⁴ je atom vodíku; R⁵ je atom vodíku; R⁶ je atom vodíku; a A je skupina ethylenová nebo skupina 1-methylethylenová.

24. Použití podle nároku 1, thia- nebo oxazolidinonového derivátu vybraného ze skupiny, která se skládá z

N-(2-nitroxyethyl)-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamidu; N-(2-nitroxyethyl)-5-methyl-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamidu;

N-(2-nitroxyethyl)-5-(4-methoxyfenyl)-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamidu; N-(2-nitroxyethyl)-5-benzyl-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamidu;

N-(l-methyl-2-nitroxyethyl)-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamidu; N-{2-nitroxyethyl)-2-oxoxazolidin^4-yl-karboxamidu;

N-(2-nitroxyethyl)-5-(3-furyl)-2-oxoxazolidin-4-yl-karboxamidu; N-(2-nitroxyethyl)-5-benzyl-2-oxoxazolidin-4-yl-karboxamidu;

N-(2-nitrixyethyl)-5-benzyl-2-oxoxazolidin-4-yl-karboxamidu;

N-( 1 -methyl-2-nitroxyethyI)-2-oxoxazolidin-4-yl-karboxamidu;

N-(l-methyl-2-nitroxyethyl)-5-methyl-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamidu; N-(l-methyl-2-nitroxyethyl)-5-methyl-(4-methoxyfenyl)-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamidu;

N-(l-methyl-2-nitroxyethyl)-5-benzyl-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamidu; N-(l-methyl-2-nitroxyethyl)-5-(3-furyl)-2-oxoxazolidin-4-yl-karboxamidu;

N-(l-methyl-2-nitroxyethyl)-5-benzyl-2-oxoxazolidin-4-yl-karboxamidu; N-(2-nitroxyethyl)-2-oxothiazolidin-5-yl-karboxamidu;

N-(2-nitroxyethyl)-4-(4-methoxyfenyl)-2-oxothiazolidin-5-yl-karboxamidu; N-(l-methyl-2-nitroxyethyl)-2-oxothiazolidin-5-yl-karboxamidu a

N-{l-methyl-2-nitroxyethyl)-4-(4-methoxyfenyl)-2-oxothiazolidin-5-yl-karboxamidu a jejich farmakologicky přijatelných solí.