NO309525B1 - Optisk aktive tiazolidinonderivater og farmasöytisk preparat inneholdende disse - Google Patents
Optisk aktive tiazolidinonderivater og farmasöytisk preparat inneholdende disse Download PDFInfo
- Publication number
- NO309525B1 NO309525B1 NO974004A NO974004A NO309525B1 NO 309525 B1 NO309525 B1 NO 309525B1 NO 974004 A NO974004 A NO 974004A NO 974004 A NO974004 A NO 974004A NO 309525 B1 NO309525 B1 NO 309525B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- compound
- acid
- optically active
- derivative according
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 21
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 131
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- ZUWPBNPRLUORNS-WDSKDSINSA-N [(2s)-2-[[(4r)-2-oxo-1,3-thiazolidine-4-carbonyl]amino]butyl] nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OC[C@H](CC)NC(=O)[C@@H]1CSC(=O)N1 ZUWPBNPRLUORNS-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 2
- IUCGNONAVZFPRH-BQBZGAKWSA-N [(2s)-2-[[(4r)-2-oxo-1,3-thiazolidine-4-carbonyl]amino]pentyl] nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OC[C@H](CCC)NC(=O)[C@@H]1CSC(=O)N1 IUCGNONAVZFPRH-BQBZGAKWSA-N 0.000 claims description 2
- IPDJFBQALSQBOT-YUMQZZPRSA-N [(2s)-2-[[(4r)-2-oxo-1,3-thiazolidine-4-carbonyl]amino]hexyl] nitrate Chemical compound CCCC[C@@H](CO[N+]([O-])=O)NC(=O)[C@@H]1CSC(=O)N1 IPDJFBQALSQBOT-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims 1
- GHEFLHZNONXBIZ-YUMQZZPRSA-N [(2s)-4-methyl-2-[[(4r)-2-oxo-1,3-thiazolidine-4-carbonyl]amino]pentyl] nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OC[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CSC(=O)N1 GHEFLHZNONXBIZ-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 16
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 7
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 abstract description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 61
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 52
- -1 barium and calcium Chemical class 0.000 description 51
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 42
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 28
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 28
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 10
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 10
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 10
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-O nitrosooxidanium Chemical compound [OH2+]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 9
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BMLMGCPTLHPWPY-REOHCLBHSA-N (4R)-2-oxo-4-thiazolidinecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CSC(=O)N1 BMLMGCPTLHPWPY-REOHCLBHSA-N 0.000 description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 8
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 7
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-Me3C6H3 Natural products CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical class ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 3
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 3
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 125000003808 silyl group Chemical class [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- BKMMTJMQCTUHRP-VKHMYHEASA-N (S)-2-aminopropan-1-ol Chemical compound C[C@H](N)CO BKMMTJMQCTUHRP-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- LLNAMUJRIZIXHF-CLFYSBASSA-N (z)-2-methyl-3-phenylprop-2-en-1-ol Chemical compound OCC(/C)=C\C1=CC=CC=C1 LLNAMUJRIZIXHF-CLFYSBASSA-N 0.000 description 2
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical group O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GKEBUMXOXWUUTA-DFWYDOINSA-N [(2s)-2-aminopropyl] nitrate;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H](N)CO[N+]([O-])=O GKEBUMXOXWUUTA-DFWYDOINSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCPXPFNKTCFWTA-UHFFFAOYSA-N ethyl carbonobromidate Chemical compound CCOC(Br)=O XCPXPFNKTCFWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- SLIQGSLHMUOOEU-WHFBIAKZSA-N (4r)-n-[(2s)-1-hydroxypropan-2-yl]-2-oxo-1,3-thiazolidine-4-carboxamide Chemical compound OC[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CSC(=O)N1 SLIQGSLHMUOOEU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTUHILNORYSYGY-UHFFFAOYSA-N 1-[azido-(4-nitrophenyl)phosphoryl]-4-nitrobenzene Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GTUHILNORYSYGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUCWUAFNGCMZDB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-nitrophenol Chemical compound NC1=C(O)C=CC=C1[N+]([O-])=O KUCWUAFNGCMZDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTSFJZORNYYLFW-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonyl bromide Chemical compound CC1=CC=C(S(Br)(=O)=O)C=C1 NTSFJZORNYYLFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGCBVEQNSDSLIH-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-3-ylbutanal Chemical compound O=CCCCC1=CC=CN=C1 LGCBVEQNSDSLIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- GKEBUMXOXWUUTA-AENDTGMFSA-N [(2r)-2-aminopropyl] nitrate;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@@H](N)CO[N+]([O-])=O GKEBUMXOXWUUTA-AENDTGMFSA-N 0.000 description 1
- LQDMBFACGHYCOQ-NUBCRITNSA-N [(2s)-2-amino-3-methylbutyl] nitrate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)[C@H](N)CO[N+]([O-])=O LQDMBFACGHYCOQ-NUBCRITNSA-N 0.000 description 1
- OMZKGLUURILPCI-RGMNGODLSA-N [(2s)-2-amino-4-methylpentyl] nitrate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C[C@H](N)CO[N+]([O-])=O OMZKGLUURILPCI-RGMNGODLSA-N 0.000 description 1
- IPTOALRHOSEIHH-WCCKRBBISA-N [(2s)-2-aminobutyl] nitrate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC[C@H](N)CO[N+]([O-])=O IPTOALRHOSEIHH-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- APVFJQSNINYHLW-RGMNGODLSA-N [(2s)-2-aminohexyl] nitrate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC[C@H](N)CO[N+]([O-])=O APVFJQSNINYHLW-RGMNGODLSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004645 aluminates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCCS(Cl)(=O)=O WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N butyl carbonochloridate Chemical compound CCCCOC(Cl)=O NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXJNXHRCVBYKFI-UHFFFAOYSA-N butylsulfonyl butane-1-sulfonate Chemical compound CCCCS(=O)(=O)OS(=O)(=O)CCCC HXJNXHRCVBYKFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSTHIFFWUYPMEI-UHFFFAOYSA-N dihexoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCCCCCOP(=O)(C#N)OCCCCCC BSTHIFFWUYPMEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPMHDYUMNBBOKR-UHFFFAOYSA-N dimethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound COP(=O)(OC)C#N LPMHDYUMNBBOKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012374 esterification agent Substances 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCJXQRNXZKSOGJ-UHFFFAOYSA-N ethylsulfonyl ethanesulfonate Chemical compound CCS(=O)(=O)OS(=O)(=O)CC CCJXQRNXZKSOGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- FPVGTPBMTFTMRT-NSKUCRDLSA-L fast yellow Chemical compound [Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C(N)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 FPVGTPBMTFTMRT-NSKUCRDLSA-L 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- KIWBRXCOTCXSSZ-UHFFFAOYSA-N hexyl carbonochloridate Chemical compound CCCCCCOC(Cl)=O KIWBRXCOTCXSSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 210000001758 mesenteric vein Anatomy 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITYJDNHFRZSTJY-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl bromide Chemical compound CS(Br)(=O)=O ITYJDNHFRZSTJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- DASJFYAPNPUBGG-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)Cl)=CC=CC2=C1 DASJFYAPNPUBGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- ABUYPZMWYIVOKQ-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonobromidate Chemical compound BrC(=O)OC1=CC=CC=C1 ABUYPZMWYIVOKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPGRMGOILBSUQC-UHFFFAOYSA-N phosphoryl azide Chemical compound [N-]=[N+]=NP(=O)(N=[N+]=[N-])N=[N+]=[N-] CPGRMGOILBSUQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N propyl carbonochloridate Chemical compound CCCOC(Cl)=O QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960000957 prothipendyl Drugs 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005624 silicic acid group Chemical class 0.000 description 1
- NGHMEZWZOZEZOH-UHFFFAOYSA-N silicic acid;hydrate Chemical compound O.O[Si](O)(O)O NGHMEZWZOZEZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- IKFVLRLCFMEBDI-WDEREUQCSA-N tert-butyl (3r)-4-[[(2s)-1-hydroxypropan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-sulfanylidenebutanoate Chemical compound OC[C@H](C)NC(=S)[C@@H](CC(=O)OC(C)(C)C)NC(=O)OC(C)(C)C IKFVLRLCFMEBDI-WDEREUQCSA-N 0.000 description 1
- PDAFIZPRSXHMCO-ZCFIWIBFSA-N tert-butyl n-[(2r)-1-hydroxypropan-2-yl]carbamate Chemical compound OC[C@@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C PDAFIZPRSXHMCO-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- SVULZUWODJYCNR-ZCFIWIBFSA-N tert-butyl n-[(2r)-1-nitrooxypropan-2-yl]carbamate Chemical compound [O-][N+](=O)OC[C@@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C SVULZUWODJYCNR-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- LQRGWGOFPUXNOV-ZETCQYMHSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-hydroxybutan-2-yl]carbamate Chemical compound CC[C@@H](CO)NC(=O)OC(C)(C)C LQRGWGOFPUXNOV-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- PDAFIZPRSXHMCO-LURJTMIESA-N tert-butyl n-[(2s)-1-hydroxypropan-2-yl]carbamate Chemical compound OC[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C PDAFIZPRSXHMCO-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WJSQQDPUDMZYQM-VIFPVBQESA-N tert-butyl n-[(2s)-1-nitrooxyhexan-2-yl]carbamate Chemical compound CCCC[C@@H](CO[N+]([O-])=O)NC(=O)OC(C)(C)C WJSQQDPUDMZYQM-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- SVULZUWODJYCNR-LURJTMIESA-N tert-butyl n-[(2s)-1-nitrooxypropan-2-yl]carbamate Chemical compound [O-][N+](=O)OC[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C SVULZUWODJYCNR-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WAOWQLJJQBDGQC-UHFFFAOYSA-N tetraazanium;tetrafluoride Chemical compound [NH4+].[NH4+].[NH4+].[NH4+].[F-].[F-].[F-].[F-] WAOWQLJJQBDGQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 231100000889 vertigo Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/14—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Supplying Of Containers To The Packaging Station (AREA)
- Soil Working Implements (AREA)
Description
Teknisk område
Foreliggende oppfinnelse angår optisk aktive tiazolidinonderivater med glimrende kollateral kar-dilaterende virkning og en anti-angina pectoris-virkning, et preparat for forhindring eller behandling av angina pectoris omfattende disse som aktiv bestanddel, og anvendelse av disse for fremstilling av et farmasøytisk preparat for forhindring eller behandling av angina pectoris eller for behandling av en ulcerativ sykdom.
Kjent teknikk
Som et terapeutisk middel for kardiovaskulære sykdommer, i særdeleshet for angina pectoris, er for tiden nitroglyserin mest hyppig anvendt klinisk. Nitroglyserin gjennomgår imidlertid lett den første passeringseffekt og har en mangel ved at varigheten av dens virkning er kort. Hodepine, vertigo og takykardi pga. reduksjon i blodtrykk, fremkommer enn videre som bivirkninger. I lys av dette har det således vært et behov for et terapeutisk middel mot angina pectoris med forlenget virkning og som klinisk ikke gjennomgår den første passeringseffekt.
Foreliggende oppfinnere har funnet, som et middel for å løse det ovenfor angitte problem, en forbindelse med et tia-eller oksazolidinonskjelett, f.eks. forbindelse A med følgende formel:
(hvori Ra, Rb, Rc og Rd betegner et hydrogenatom, etc, A betegner en C2-C6-alkylengruppe og Y betegner et oksygenatom eller et svovelatom) (f.eks. japansk ugransket patentpublika-sjon (KOKAI) nr. Hei 5-213910). Noen anti-ulcerativ virkning av disse forbindelser har imidlertid ikke-vært kjent.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnere har foretatt ytterligere studier og har funnet at forbindelser med et optisk aktiv tia-zolidinonskjelett har en glimrende kollateral kardilaterende virkning som er forlenget og utviser mindre bivirkninger, forbindelsene er anvendbare som et preventivt middel eller et terapeutisk middel for angina pectoris (i særdeleshet et terapeutisk middel for angina pectoris) og forbindelsene har glimrende stabilitet for å gjennomføre foreliggende oppfinnelse. Enn videre har foreliggende oppfinnere foretatt studier på farmakologiske effekter av forbindelsene med et tia- eller oksazolidinonskjelett og er også funnet at disse forbindelser har en glimrende anti-ulcerativ virkning og at forbindelsene er anvendbare som et preventivt middel eller et terapeutisk middel for en ulcerativ sykdom (i særdeleshet et terapeutisk middel for en ulcerativ sykdom).
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således optisk aktive tiazolidinonderivater, et preparat for forhindring eller behandling av angina pectoris, omfattende disse som aktiv bestanddel, anvendelse av disse for fremstilling av et farmasøytisk preparat for forhindring eller behandling av angina pectoris eller for forhindring eller behandling av en ulcerativ sykdom.
Oppfinnelsens beskaffenhet
Oppfinnelsen angår således optisk aktive tiazolidinonderivater som er kjennetegnet ved at de har generell formel:
hvori:
R<1> betegner et hydrogenatom;
R2 betegner en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer; og
n betegner 1 eller 2.
Forbindelsen (I) kan danne salter med en base. Slike salter kan f.eks. innbefatte et salt med et alkalimetall, slik som litium, natrium og kalium, et salt med et jordalkali-metall, slik som barium og kalsium, et salt med andre metall-er, slik som magnesium og aluminium, et salt med et organisk amin, slik som disykloheksylamin og et salt med en basisk aminosyre, slik som lysin og arginin, og fortrinnsvis et salt med et alkalimetall. Forbindelsen (I) inneholdende amino- eller alkylaminogrupper, kan imidlertid danne salter med en sy-re. Slike salter innbefatter f.eks. et salt med en uorganisk syre, slik som saltsyre, bromsyre, svovelsyre, fosforsyre og karbonsyre, et salt med en karboksylsyre, slik som eddiksyre, fumarsyre, maleinsyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, sitron-syre, eplesyre og benzosyre, et salt med en sulfonsyre, slik som metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre og toluensulfonsyre og et salt med en sur aminosyre, slik som glutaminsyre eller asparaginsyre, og fortrinnsvis et salt med saltsyre eller en karboksylsyre.
Forbindelsen med generell formel (I) kan fortrinnsvis innbefatte
1) en forbindelse hvori R2 er en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, 2) en forbindelse hvori R2 er en metylgruppe, en etylgruppe, en propylgruppe, en isopropylgruppe, en butylgruppe eller en isobutylgruppe, 3) en forbindelse hvori R2 er en metylgruppe, en propylgruppe, en butylgruppe eller en isobutylgruppe,
4) en forbindelse hvori R2 er en metylgruppe,
5) en forbindelse hvori n er 1,
6) en forbindelse hvori R<1> er et hydrogenatom; R2 er en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer; og n er 1, 7) en forbindelse hvori R<1> er et hydrogenatom; R2 er en metylgruppe, en etylgruppe, en propylgruppe, en isopropylgruppe, en butylgruppe eller en isobutylgruppe; og n er 8) en forbindelse hvori R<1> er et hydrogenatom; R2 er en metylgruppe, en propylgruppe, en butylgruppe eller en isobutylgruppe; og n er 1.
Særlig foretrukne er forbindelsene
(4R)-N-[(IS)-l-metyl-2-nitroksyetyl]-2-oksotiazolidin-4-yl-karboksamid;
(4R)-N-[(lS)-l-etyl-2-nitroksyetyl]-2-oksotiazolidin-4-yl-karboksamid;
(4R)-N-[(IS)-l-propyl-2-nitroksyetyl]-2-oksotiazolidin-4-yl-karboksamid;
(4R)-N-[(IS)-l-butyl-2-nitroksyetyl]-2-oksotiazolidin-4-yl-karboksamid; og
(4R)-N-[(IS)-l-isobutyl-2-nitroksyetyl]-2-oksotiazolidin-4-yl-karboksamid.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse med generell formel (I) fremstilles lett i henhold til følgende metoder.
I de ovenfor angitte formler har R<1>, R2 og n de samme betydninger som definert ovenfor, R<7> betegner en beskyttende gruppe av en merkaptogruppe og R<8> betegner en beskyttende gruppe av en aminogruppe.
Den beskyttende gruppe av merkaptogruppen er ikke bestemt begrenset så lenge den er vel kjent innen organisk syntesekjemi, og innbefatter fortrinnsvis en tri-substituert silylgruppe med en substituent valgt fra gruppen bestående av en Ci-Ci-alkylgruppe, en fenylgruppe og en fenylgruppe substituert med C^-C^-alkyl, C^-C^-alkoksy eller halogen, en benzylgruppe, en benzylgruppe substituert med C^-C^-alkyl, C^ C^-alkoksy eller halogen, en benzyloksykarbonylgruppe, en benzyloksykarbonylgruppe substituert med C^-C^-alkyl, C^-C^-alkoksy eller halogen, en t-butylgruppe eller en t-butoksykarbonylgruppe, fortrinnsvis en trimetylsilylgruppe, en trietylsilyl-gruppe, en t-butyldimetylsilylgruppe, en fenyldimetylsilyl-gruppe, en metoksybenzylgruppe, en dimetoksybenzylgruppe, en metoksybenzyloksykarbonylgruppe, en dimetoksybenzyloksykarbo-nylgruppe eller en t-butoksykarbonylgruppe, mer fordelaktig en t-butyldimetylsilylgruppe, en 4-metoksybenzylgruppe, en 4-metoksybenzyloksykarbonylgruppe eller en t-butoksykarbonylgruppe og i særdeleshet en t-butoksykarbonylgruppe.
Den beskyttende gruppe av aminogruppen er ikke bestemt begrenset så lenge den er vel kjent innen organisk syntesekjemi, og innbefatter fortrinnsvis en tri-substituert silylgruppe med en substituent valgt fra gruppen bestående av en C^-C^-alkylgruppe, en fenylgruppe og en fenylgruppe substituert med C^-C^-alkyl, C^-C^-alkoksy eller halogen, en benzylgruppe, en benzylgruppe substituert med C^-C^-alkyl, Cx-C4-alkoksy eller halogen, en benzyloksykarbonylgruppe, en benzyloksykarbonylgruppe substituert med C^-C^-alkyl, C^-C^-alkoksy eller halogen, en t-butylgruppe eller en t-butoksykarbonylgruppe, fortrinnsvis en trimetylsilylgruppe, en trietylsilyl-gruppe, en t-butyldimetylsilylgruppe, en fenyldimetylsilyl-gruppe, en metoksybenzylgruppe, en dimetoksybenzylgruppe, en metoksybenzyloksykarbonylgruppe, en dimetoksybenzyloksykarbo-nylgruppe eller en t-butoksykarbonylgruppe, ytterligere mer foretrukket en t-butyldimetylsilylgruppe, en 4-metoksybenzylgruppe, en 4-metoksybenzyloksykarbonylgruppe eller en t-butoksykarbonylgruppe og i særdeleshet en t-butoksykarbonylgruppe.
Metode A er en metode for fremstilling av forbindelsen (I).
Trinn Al er et trinn for å fremstille en forbindelse av generell formel (I) og utføres ved omsetning av en forbindelse av generell formel (III) eller et reaktivt derivat derav
(syrehalogenider, blandede syreanhydrider eller aktive estere)
med en forbindelse av generell formel (IV) eller dens syreaddisjonssalt (f.eks. mineralsyresalter, slik som hydro-klorider, nitrater og sulfater) i et inert løsningsmiddel og utføres f.eks. ved en syrehalogenidmetode, en blandet syreanhydridmetode en aktiv estermetode eller en kondensasjons-metode.
Syrehalogenidmetoden utføres ved omsetning av forbindelsen (III) med et halogeneringsmiddel (f.eks. tionyl-klorid, oksalylklorid, fosforpentaklorid, etc.) i et inert løsningsmiddel for å fremstille syrehalogenidet, og ved omsetning av syrehalogenid med forbindelsen (IV) eller et syreaddisjonssalt derav i et inert løsningsmiddel i nærvær eller fravær av en base.
Basen som kan anvendes her kan innbefatte f.eks. organiske aminer, slik som trietylamin, N-metylmorfolin, pyridin og 4-dimetylaminopyridin; alkalimetallhydrogenkarbonater, slik som natriumhydrogenkarbonat og kaliumhydrogenkarbonat; og alkalimetallkarbonater, slik som natriumkarbonat og kalium-karbonat, og fortrinnsvis organiske aminer.
Det inerte løsningsmiddel som kan anvendes her, er ikke bestemt begrenset så lenge det ikke påvirker reaksjonen, og kan f.eks. innbefatte hydrokarboner, slik som heksan, sykloheksan, benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som diklormetan, 1,2-dikloretan og karbontetraklorid; etere, slik som eter, tetrahydrofuran og dioksan; ketoner, slik som aceton; amider, slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon og heksametylfosforamid; og sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid og fortrinnsvis hydrokarboner, halogenerte hydrokarboner, etere eller amider.
Reaksjonstemperaturen varierer avhengig av utgangs-forbindelsene (III) og (IV), typen av løsningsmiddel etc, og reaksjonstemperaturer både for reaksjonen av halogenerings-midlet med forbindelsen (III) og reaksjonen av syrehalogenidet med forbindelsen (IV), er vanligvis -20 °C til 150 °C. Fortrinnsvis er reaksjonstemperaturen for den først nevnte reaksjon -10 °C til 50 °C og for den sist nevnte temperatur er den 0 °C til 100 °C. Reaksjonstiden varierer avhengig av reaksjonstemperaturen etc, og reaksjonstiden for begge reaksjoner er vanligvis 15 min til 24 t (fortrinnsvis 30 min til 16 t).
Den blandede syreanhydridmetode utføres ved omsetning av et Cj-Cg-alkylhalogenkarbonat, et di-C^-Cg-alkylcyanfosfor-syre eller et di-C6-C10-arylfosforylazid med forbindelsen (III) for å fremstille det blandede syreanhydrid og ved omsetning av det resulterende blandede syreanhydrid med forbindelsen (IV) eller dens syreaddisjonssalt.
Reaksjonen for fremstilling av det blandede syreanhydrid utføres ved omsetning av et C^-Cg-alkylhalogenkarbon-at, slik som metylklorkarbonat, etylklorkarbonat, isobutylklorkarbonat og heksylklorkarbonat (fortrinnsvis etylklorkarbonat eller isobutylklorkarbonat), en di-Cx-C6-alkylcyan-fosforsyre, slik som dimetylcyanfosforsyre, dietylcyanfosforsyre og diheksylcyanfosforsyre (fortrinnsvis dietylcyanfosforsyre) eller et di-C6-C10-arylfosforylsyre, slik som difenylfosforylazid, di(p-nitrofenyl)fosforylazid og dinaftyl-fosforylazid (fortrinnsvis difenylfosforylazid) med forbindelsen (III), fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel i nærvær av en base.
Basen og det inerte løsningsmiddel som kan anvendes her, er lik de som er anvendbare i syrehalogenidmetoden.
Reaksjonstemperaturen varierer avhengig av utgangsforbindelsen (III), typen av løsningsmiddel, etc, og er vanligvis -20 °C til 50 °C (fortrinnsvis 0 °C til 30 °C). Reaksjonstiden varierer avhengig av reaksjonstemperaturen etc og er vanligvis 15 min til 24 t (fortrinnsvis 30 min til 16 t).
Reaksjonen mellom det blandede syreanhydrid og forbindelsen (IV) eller dens syreaddisjonssalt utføres fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel i nærvær eller fravær av en base. Basen og det inerte løsningsmiddel som kan anvendes her, er lik de som er anvendbare i syrehalogenidmetoden.
Reaksjonstemperaturen varierer avhengig av utgangsforbindelsen (IV), typen av løsningsmiddel, etc, og er vanligvis -20 °C til 100 °C (fortrinnsvis -10 °C til 50 °C). Reaksjonstiden varierer avhengig av reaksjonstemperaturen etc. og er vanligvis 15 min til 24 t (fortrinnsvis 30 min til 16 t).
I det tilfellet hvor dialkylcyanfosforsyre eller di-arylfosforylazid anvendes, kan foreliggende metode utføres ved omsetning av forbindelsen (III) med forbindelsen (IV) direkte i nærvær av en base.
Den aktive estermetode kan utføres ved omsetning av forbindelsen (III) med et aktivt forestringsmiddel (f.eks. en N-hydroksyforbindelse, slik som N-hydroksysuccinimid og N-hydroksybenzotriazol og lignende) i nærvær av et kondensasjonsmiddel (f.eks. disykloheksylkarbodiimid, karbonyldiimidazol og lignende) for å fremstille den aktive ester og ved omsetning av den aktive ester med forbindelsen (III) eller dens syreaddisjonssalt.
Reaksjonen for fremstilling av den aktive ester ut-føres fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel og det inerte løsningsmiddel som kan anvendes her, er lik det som er anvend-bart i syrehalogenidmetoden.
Reaksjonstemperaturen varierer avhengig av utgangs-forbindelse (III) og (IV), typen av løsningsmiddel, etc. og reaksjonstemperaturen for den aktive forestringsreaksjon er vanligvis -20 °C til 50 °C (fortrinnsvis -10 °C til 30 °C) og reaksjonstemperaturen for reaksjonen mellom den aktive ester-forbindelse og forbindelsen (IV) er vanligvis -20 °C til 50 °C (fortrinnsvis -10 °C til 30 °C). Reaksjonstiden varierer avhengig av reaksjonstemperaturen etc, og reaksjonstider for begge reaksjoner er vanligvis 15 min til 24 t (fortrinnsvis 30 min til 16 t).
Kondensasj onsmetoden kan utføres ved omsetning av forbindelsen (III) og forbindelsen (IV) eller et syreaddisjonssalt derav direkte i nærvær av et kondensasjonsmiddel (f.eks. disykloheksylkarbodiimid, karbonyldiimidazol, 1-(N,N-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid og lignende). Foreliggende reaksjon utføres på lignende måte som reaksjonen for fremstilling av den aktive ester.
Etter fullførelse av reaksjonen oppsamles den ønskede forbindelse i hver reaksjon fra reaksjonsblandingen ved konvensjonelle prosedyrer. Eksempelvis kan den ønskede forbindelse av hver reaksjon erholdes ved hensiktsmessig separering av de uløselige bestanddeler ved filtrering og oppsamling av de utfelte krystaller ved filtrering; eller ved egnet separering av de uløselige bestanddeler ved filtrering, egnet nøytra-lisering, avdestillering av løsningsmidlet, tilsetning av vann til reaksjonsblandingen, ekstrahering av blandingen med et vann-ublandbart, organisk løsningsmiddel, slik som etylacetat, tørking av det organiske lag og fordampning av ekstraksjons-løsningsmidlet. Om nødvendig kan den således erholdte forbindelse ytterligere renses ved konvensjonelle prosedyrer, f.eks. omkrystallisering, kolonnekromatografi og lignende.
Utgangsforbindelsen (III) i metode A er kjent eller fremstilles lett i henhold til kjente metoder eller metoder som er lik dertil [f.eks. Tetrahedron, 45, 7459 (1989), J. Am. Chem. Soc, 79, 5203 (1957), J. Am. Chem. Soc, 111. 6354
(1989), etc.].
Metode B er en annen metode for fremstilling av forbindelsen (I).
Trinn Bl er et trinn for å fremstille en forbindelse med generell formel (VI) og utføres ved omsetning av forbindelsen (III) eller et reaktivt derivat derav med en forbindelse av generell formel (V) i et inert løsningsmiddel. Foreliggende trinn utføres f.eks. ved syrehalogenidmetoden, den blandede syreanhydridmetode, den aktive estermetode eller kondensasjonsmetoden og utføres på samme måte som i trinn Al.
Trinn B2 er et trinn for å fremstille en forbindelse av generell formel (I) og utføres ved omsetning av forbindelsen av generell formel (VI) med et nitreringsmiddel i fravær eller nærvær av et inert løsningsmiddel.
Nitreringsmidlet som kan anvendes her, kan innbefatte f.eks. rykende salpetersyre, nitrokollidium-tetrafluorbor, tionylkloridsalpetersyre, tionylsalpetersyre og nitroniumtetrafluorbor, og fortrinnsvis rykende salpetersyre, nitro-kollidiumtetrafluorbor eller tionylkloridsalpetersyre.
Det inerte løsningsmiddel som kan anvendes her, er ikke bestemt begrenset så lenge det ikke påvirker reaksjonen, og kan f.eks. innbefatte hydrokarboner, slik som heksan, sykloheksan, benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som diklormetan, 1,2-dikloretan og karbontetraklorid; etere, slik som eter, tetrahydrofuran og dioksan; ketoner, slik som aceton; nitriler, slik som acetonitril; amider, slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrro-lidon og heksametylfosforamid; og sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid, fortrinnsvis halogenerte hydrokarboner, etere eller nitriler, og i særdeleshet nitriler.
Reaksjonstemperaturen varierer avhengig av utgangsforbindelsen (VI), typen av nitreringsmiddel, etc, og er vanligvis -20 °C til 50 "C, fortrinnsvis ca. romtemperatur. Reaksjonstiden varierer avhengig av reaksjonstemperaturen etc. og er vanligvis 30 min til 24 t (fortrinnsvis 1 t til 10 t).
Forbindelsen (I) fremstilles også ved omsetning av forbindelsen (V) med et sulfonyleringsmiddel (f.eks. C^- C^-alkansulfonylhalogenider, slik som metansulfonylklorid, metan-sulfonylbromid, etansulfonylklorid og butansulfonylklorid; C6-C10-arylhalogenider, slik som benzensulfonylklorid, p-toluensulfonylklorid, p-toluensulfonylbromid og naftylsulfonyl-klorid; eller C^-C^-alkansulfonsyreanhydrider, slik som metansulfonsyreanhydrid, etansulfonsyreanhydrid og butansulfonsyre-anhydrid, fortrinnsvis metansulfonylklorid, etansulfonylklorid, benzensulfonylklorid, p-toluensulfonylklorid eller metansulfonsyreanhydrid og i særdeleshet metansulfonylklorid) ved -20 °C til 50 °C (fortrinnsvis ca. romtemperatur) i fra 30 min til 24 t (fortrinnsvis 1 t til 10 t) i et inert løs-ningsmiddel (f.eks. hydrokarboner, slik som heksan, sykloheksan, benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som diklormetan, 1,2-dikloretan og karbontetraklorid; eller etere, slik som eter, tetrahydrofuran og dioksan; eller nitriler, slik som acetonitril, fortrinnsvis nitriler, og i særdeleshet acetonitril) i nærvær eller fravær av en base (f.eks. organiske aminer, slik som trietylamin, N-metylmorfolin, pyridin og 4-dimetylaminopyridin og fortrinnsvis trietylamin) for å fremstille sulfonyloksyforbindelsen, og deretter ved omsetning av sulfonyloksyforbindelsen med tetra-(Ci-C^-alkyl)ammoniumnitrat (f.eks. tetrametylammoniumnitrat, tetraetylammoniumnitrat eller tetrabutylammoniumnitrat og fortrinnsvis tetrabutylammoniumnitrat) ved 0 til 200 °C (fortrinnsvis 50 til 150 °C) i 30 min til 24 t (fortrinnsvis 1 t til 10 t) i et inert løsningsmiddel (f.eks. aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen og fortrinnsvis toluen).
Etter fullførelse av reaksjonen oppsamles den ønskede forbindelse av hver reaksjon fra reaksjonsblandingen i henhold til konvensjonelle prosedyrer. Eksempelvis kan den ønskede forbindelse erholdes ved oppsamling av de utfelte krystaller ved filtrering; ved avdestillering av løsningsmidlet; eller ved hensiktsmessig destillering av løsningsmidlet, tilsetning av vann til reaksjonsblandingen, ekstrahering av blandingen med et vann-ublandbart, organisk løsningsmiddel, slik som etylacetat, tørking av det organiske lag og fordampning av det ekstraherende løsningsmiddel. Om nødvendig kan den således erholdte forbindelse ytterligere renses ved konvensjonelle prosedyrer, f.eks. omkrystallisering, kolonnekromatografi og lignende.
Metode C er en annen metode for fremstilling av forbindelsen (I).
Trinn Cl er et trinn for å fremstille en forbindelse med generell formel (VIII) og utføres ved omsetning av en forbindelse av generell formel (VII) eller et reaktivt derivat derav, med forbindelsen (V) i et inert løsningsmiddel. Foreliggende trinn kan f.eks. utføres ved syrehalogenidmetoden, den blandede syreanhydridmetode, den aktive estermetode eller kondensasjonsmetoden og utføres på samme måte som i trinn Al i den ovenfor angitte metode A.
Trinn C2 er et trinn for å fremstille en forbindelse med generell formel (IX) og utføres ved omsetning av en forbindelse av generell formel (VII) med et nitreringsmiddel i fravær eller nærvær av et inert løsningsmiddel. Foreliggende trinn utføres på samme måte som i trinn B2 i den ovenfor angitte metode B.
Trinn C3 er et trinn for å fremstille en forbindelse med (I) og utføres ved eliminering av den beskyttende gruppe av merkaptogruppen og den beskyttende gruppe av aminogruppen av forbindelsen (IX), hvoretter den resulterende forbindelse omsettes med karbonyl forbindelser, slik som karbonyldiimidazol; fosgenderivater, slik som fosgen og trifosgen; C^-C^-alkylhalogenokarbonater, slik som metylklorkarbonat, etylklorkarbonat, etylbromkarbonat, propylklorkarbonat og butylklor-karbonat; og fenylhalogenkarbonatderivater, slik som fenyl-klorkarbonat, fenylbromkarbonat, tolylklorkarbonat, metoksy-fenylklorkarbonat og klorfenylklorkarbonat ( fortrinnsvis karbonyldiimidazol, fosgen, trifosgen, metylklorkarbonat, etylklorkarbonat, etylbromkarbonat eller f enylklorkarbonat og i særdeleshet karbonyldiimidazol).
Reaksjonen for eliminering av den beskyttende gruppe av merkaptogruppen og den beskyttende gruppe av aminogruppen utføres ved metoder vel kjent innen organisk syntesekjemi. Eksempelvis elimineres den beskyttende gruppe av merkaptogruppen og den beskyttende gruppe av aminogruppen ved omsetning av en tilsvarende forbindelse med en syre i et inert løsningsmiddel.
Den syre som kan anvendes her, kan f.eks. innbefatte mineralsyrer, slik som saltsyre, salpetersyre og svovelsyre; karboksylsyrer, slik som eddiksyre og trifluoreddiksyre; og sulfonsyrer, slik som metansulfonsyre, benzensulfonsyre og p-toluensulfonsyre, fortrinnsvis saltsyre, trifluoreddiksyre eller p-toluensulfonsyre og i særdeleshet saltsyre.
Det inerte løsningsmiddel som kan anvendes her, er ikke bestemt begrenset så lenge det ikke påvirker reaksjonen, og kan f.eks. innbefatte hydrokarboner, slik som heksan, sykloheksan, benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som diklormetan, 1,2-dikloretan og karbontetraklorid; etere, slik som eter, tetrahydrofuran og dioksan; ketoner, slik som aceton; og nitriler, slik som acetonitril, fortrinnsvis halogenerte hydrokarboner eller etere, og i særdeleshet etere.
Reaksjonstemperaturen varierer avhengig av utgangsforbindelsen etc. og er vanligvis -20 °C til 50 °C, og fortrinnsvis ca. romtemperatur. Reaksjonstiden varierer avhengig av reaksjonstemperaturen etc. og er vanligvis 30 min til 24 t (fortrinnsvis 1 t til 10 t).
I det tilfellet hvor den beskyttende gruppe av merkaptogruppen og/eller den beskyttende gruppe av aminogruppen er en tri-substituert silylgruppe, elimineres også den beskyttende gruppe ved omsetning av den tilsvarende forbindelse med et reagens som danner et fluoranion, slik som tetra-ammoniumfluorid og kaliumfluorid i stedet for syren.
Den beskyttende gruppe av merkaptogruppen og den beskyttende gruppe av aminogruppen kan elimineres i rekkefølge, og elimineres fortrinnsvis samtidig under de samme beting-
eiser.
Reaksjonen mellom forbindelsen erholdt ved eliminering av den beskyttende gruppe av merkaptogruppen og den beskyttende gruppe av aminogruppen med karbonylforbindelsen, utføres fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel.
Det inerte løsningsmiddel som kan anvendes her, er ikke bestemt begrenset så lenge det ikke påvirker reaksjonen, og kan f.eks. innbefatte hydrokarboner, slik som heksan, sykloheksan, benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som diklormetan, 1,2-dikloretan og karbontetraklorid; etere, slik som eter, tetrahydrofuran og dioksan; ketoner, slik som aceton; og nitriler, slik som acetonitril, fortrinnsvis halogenerte hydrokarboner eller etere, og i særdeleshet halogenerte hydrokarboner.
Reaksjonstemperaturen varierer avhengig av utgangsforbindelsen etc. og er vanligvis -20 °C til 50 °C, og fortrinnsvis ca. romtemperatur. Reaksjonstiden varierer avhengig av reaksjonstemperaturen etc. og er vanligvis 10 min til 10 t (fortrinnsvis 20 min til 5 t).
Etter fullførelse av reaksjonen oppsamles den ønskede forbindelse av hver reaksjon fra reaksjonsblandingen i henhold til konvensjonelle prosedyrer. Eksempelvis kan den ønskede forbindelse erholdes ved avdestillering av løsningsmidlet; eller ved egnet avdestillering av løsningsmidlet, tilsetning av vann til reaksjonsblandingen, ekstrahering av blandingen med et vann-ublandbart, organisk løsningsmiddel, slik som etylacetat, tørking av det organiske lag og fordampning av det ekstraherende løsningsmiddel. Om nødvendig kan den således erholdte forbindelse ytterligere renses ved konvensjonelle prosedyrer, f.eks. omkrystallisering, kolonnekromatografi og lignende.
Utgangsforbindelsen (VII) i metode C er kjent eller fremstilles lett i henhold til kjente metoder eller metoder som er lik dertil [f.eks. Chem. Absts., 74, 100379b (1971)].
En forbindelse av generell formel (I') har også en glimrende anti-ulcerativ virkning og fremstilles på samme måte som i den ovenfor angitte fremgangsmåte under anvendelse av en forbindelse med generell formel (IV) istedenfor forbindelse (IV) eller en forbindelse av generell formel (V) istedenfor forbindelsen (V).
I de ovenfor angitte formler har R<1>, R2 og n de samme betydninger som definert ovenfor.
Effekt av oppfinnelsen
Forbindelsen med den ovenfor generelle formel (I)
ifølge foreliggende oppfinnelse utviser en kraftig kollateral kardilaterende virkning, en svak toksisitet og mindre bivirkninger, slik som hodepine, svimmelhet, takykardi eller skadelige effekter på fordøyelsessystemet, lever, ben etc, og gjennomgår ikke den første passeringseffekt og den er anvendbar som et preventivt middel og et terapeutisk middel (fortrinnsvis et terapeutisk middel) mot angina pectoris.
Forbindelsen av generell formel (I) eller et farmakologisk akseptabelt salt derav utviser en kraftig anti-ulcerativ virkning, en svak toksisitet og mindre bivirkninger, slik som hodepine, svimmelhet, takykardi eller skadelige effekter på fordøyelsessystemet, lever, ben etc, og den er anvendbar som et preventivt middel og et terapeutisk middel (fortrinnsvis et terapeutisk middel) for en ulcerativ sykdom.
Forbindelsen (I) har de karakteristika at dens lagringsstabilitet er glimrende og at den kan lett håndteres.
Industriell anvendelighet
I det tilfellet hvor forbindelsen (I) ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes som et terapeutisk middel eller et preventivt middel mot angina pectoris; eller forbindelsen (I) og et farmakologisk akseptabelt salt derav anvendes som et preventivt middel eller et terapeutisk middel for en ulcerativ sykdom, kan den administreres som sådan eller som en blanding, f.eks. med en egnet farmakologisk akseptabel eksipiens, fortynningsmiddel eller lignende i form av en tablett, en kapsel, en granul, et pulver, en sirup for oral administrering og et injeksjonspreparat for parenteral administrering.
Disse preparater fremstilles ved kjente metoder under anvendelse av additiver, slik som eksipienser (f.eks. sukker-derivater, slik som laktose, sukrose, glukose, mannitol og sorbitol; stivelsederivater, slik som maisstivelse, malt potetstivelse, a-stivelse, dekstrin og karboksymetylstivelse; cellulosederivater, slik som krystallinsk cellulose, lav hydroksypropylsubstituert cellulose, hydroksypropylmetyl-cellulose, karboksymetylcellulose, karboksymetylcellulose-kalsium og internt broet karboksymetylcellulosenatrium; gummi arabicum; dekstran; Pullulan; silikatderivater, slik som lett silisiumsyreanhydrid, syntetisk aluminiumsilikat og magnesium-meta-silisiumsyrealuminat; fosfatderivater, slik som kalsium-fosfat; karbonatderivater, slik som kalsiumkarbonat; og sulfatderivater, slik som kalsiumsulfat), bindemidler (f.eks. de ovenfor nevnte eksipienser; gelatin; polyvinylpyrrolidon; og Makrogol); oppbrytende midler (f.eks. de ovenfor nevnte eksipienser; kjemisk modifisert stivelse, cellulosederivater, etc, slik som Crosskarmelosenatrium, natriumkarboksymetyl-stivelse og broet polyvinylpyrrolidon), smøremidler (f.eks. talkum; stearinsyre; og metallstearater, slik som kalsium-stearat og magnesiumstearat; kolloidalt silika; vokser, slik som bivoks og spermacetthvalvoks; borsyre; glykol; karboksylsyrer, slik som fumarsyre og adipinsyre; natriumkarboksylat, slik som natriumbenzoat; sulfater, slik som natriumsulfat; leucin; laurylsulfater, slik som natriumlaurylsulfat og magnesiumlaurylsulfat; silisiumsyrer, slik som silisiumsyreanhydrid og silisiumsyrehydrat; og stivelsesderivater i de ovenfor angitte eksipienser), stabilisatorer (f.eks. p-hydroksybenzoater, slik som metylparaben og propylparaben; alkoholer, slik som klorbutanol, benzylalkohol og fenyletyl-alkohol; benzalkoniumklorid; fenoler, slik som fenol og kre-sol; timerosal; eddiksyreanhydrid; og sorbinsyre); korriger-ingsmidler (f.eks. søtningsmidler, surgjøringsmidler og parfy-mer som konvensjonelt anvendes), fortynnlngsmidler og løs-ningsmidler for injeksjonsmidler (f.eks. vann, etanol og glyserol). Dosen varierer avhengig av tilstanden og alderen på pasienten som skal behandles, og den administreres fortrinnsvis 1 til 6 ganger daglig avhengig av tilstanden: når det gjelder oral administrering er den nedre grense 1 mg hver gang (fortrinnsvis 5 mg) og den øvre grense på 1 000 mg (fortrinnsvis 300 mg) for en voksen pasient; og når det gjelder intra-venøs administrering, er den nedre grense 0,1 mg hver gang (fortrinnsvis 0,5 mg) og den øvre grense på 100 mg (fortrinnsvis 50 mg) for en voksen pasient.
Best måte for utøvelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse beskrives mer spesifikt nedenfor ved hjelp av eksempler, referanseeksempler, test-eksempler og preparateksempler.
Eksempel 1
( 4R)- N- T( lS)- l- metyl- 2- nitroksvetvl1- 2- oksotiazolidin- 4- vl-karboksamid ( eksempelforbindelse nr. 1- 1)
I 60 ml tørr tetrahydrofuran ble det suspendert
2,06 g (4R)-2-oksotiazolidin-4-karboksylsyre og 2,00 g (1S)-1-metyl-2-nitroksyetylamin-hydroklorid, 4,5 ml trietylamin og 3,00 ml difenylfosforylazid ble tilsatt dertil under omrøring og under isavkjøling, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 t. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra under redusert trykk og residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av sykloheksan-etylacetat (1:4) som elueringsmiddel, under dannelse av 3,00 g fargeløse krystaller. Krystallene ble omkrystallisert fra etylacetat under dannelse av 0,964 g av den ønskede forbindelse som fargeløse, nålaktige krystaller.
Smp.: 122-123 °C (dekomp.)
NMR-spektrum (CDC13 + DMS0-d6) 6 ppm: 1,27 (3 H, d,
J = 6,6 Hz), 3,67 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,10-4,57 (4 H, m), 7,57 (1 H, bs), 7,78 (1 H, br.s).
Eksempel 2
( 4R)- N- f( lS)- l- metyl- 2- nitroksyetvl1- 2- oksotiazolidin- 4- yl-karboksamld ( eksempelforbindelse nr. 1- 1)
(2a) ( 4R)- N- T( 1S)- 1- metvi- 2- hvdroksvetyl1- 2- oksotiazolidin- 4- yl- karboksamid
I 20 ml tørr tetrahydrofuran ble det oppløst 1,0 g (4R)-2-oksotiazolidin-4-karboksylsyre og 0,56 g L-alaninol, 2,8 ml trietylamin og 1,8 ml difenylfosforylazid ble tilsatt under omrøring og under isavkjøling, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 t. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra under redusert trykk og det erholdte residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel, og ble ytterligere renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av diklormetan-metanol (95:5) som elueringsmiddel under dannelse av 0,92 g av den ønskede forbindelse som fargeløse krystaller.
Smp.: 160-162 °C
NMR-spektrum (DMS0-d6) 6 ppm: 1,04 (3 H, d, J =
6,7 Hz), 3,20-3,40 (3 H, m), 3,63 (1 H, dd, J = 8,6 Hz, J = 11,2 Hz), 3,70-3,88 (1 H, m), 4,16-4,22 (1 H, m), 4,73 (1 H, t, J = 5,6 Hz), 7,83 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 8,24 (1 H, bs).
(2b) ( 4R)- N- r( IS)- l- metvl- 2- nitroksvetvl1- 2- oksotiazolidin- 4- yl- karboksamid
I 10 ml tørr acetonitril ble det oppløst 478 mg nitroniumtetrafluorbor (85 % innhold), 0,43 ml 2,4,6-kollidin ble tilsatt under omrøring og under isavkjøling og blandingen ble omrørt under isavkjøling i 30 min. Til den resulterende blanding ble det tilsatt 500 mg (4R)-N-[(lS)-l-metyl-2-hydroksyetyl]-2-oksotiazolidin-4-yl-karboksamid og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 t og 45 min. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra under redusert trykk og det således erholdte residuum ble renset ved silikagelkolonnekro-matograf i under anvendelse av sykloheksan-etylacetat (3:7) som elueringsmiddel, under dannelse av 178 mg av den ønskede forbindelse som fargeløse krystaller.
Smp.: 119-122 °C (dekomp.)
NMR-spekteret av forbindelsen var identisk med den av forbindelsen ifølge eksempel 1.
Eksempel 3
(4FH-N- r( lS)- l- metvl- 2- nitroksvetvl1- 2- oksotiazolidin- 4- vl-karboksamid ( eksempelforbindelse nr. 1- 1)
(3a) N- f( IS)- 1- metyl- 2- hydroksyetyl]-( 2R)-2-t-butoksy-karbonvlamino- 3- t- butoksvkarbony1tiopropanamid
I 100 ml tørr tetrahydrofuran ble det oppløst 5,0 g N,S-di-t-butoksykarbonyl-L-cystein og 1,3 g L-alaninol, 4,4 ml trietylamin og 4,0 ml difenylfosfdrylazid ble tilsatt under omrøring og under isavkjøling og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 t. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra under redusert trykk og residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatograf i under anvendelse av sykloheksan-etylacetat (1:1) som elueringsmiddel, under dannelse av 3,55 g av den ønskede forbindelse som fargeløse krystaller.
Smp.: 70-72 °C
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 1,19 (3 H, d, J =
6,9 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,51 (9 H, s), 2,65-2,90 (1 H, bs), 3,03-3,30 (2 H, m), 3,42-3,58 (1 H, m), 3,63-3,78 (1 H, m), 3,95-4,04 (1 H, m), 4,20-4,35 (1 H, m), 5,42-5,68 (1 H, bm), 6,46 (1 H, d, J = 7,8 Hz).
(3b) N- r( IS)- l- metvl- 2- nitroksvetvll-( 2R)- 2- t- butoksv-karbonvlamino- 3- t- butoksykarbonyltiopropanamid
I 25 ml tørr acetonitril ble det oppløst 1,24 g nitroniumtetrafluorbor (85 % innhold), 1,12 g 2,4,6-kollidin ble tilsatt dertil under omrøring under isavkjøling og blandingen ble omrørt under isavkjøling i 30 min. En løsning erholdt ved oppløsning av 2,5 g N-[(lS)-l-metyl-2-hydroksyetyl]-(2R)-2-t-butoksykarbonylamino-3-t-butoksykarbonyltiopropanamid i 25 ml tørr acetonitril, ble deretter tilsatt til blandingen og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 3 t. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra under redusert trykk og det således erholdte residuum ble renset ved silika-gelkolonnekromatograf i under anvendelse av sykloheksan-etylacetat (4:1) som elueringsmiddel, under dannelse av 1,39 g av den ønskede forbindelse som bleke, gule krystaller.
Smp.: 123-124 °C (dekomp.)
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 1,27 (3 H, d, J =
6,8 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,51 (9 H, s), 3,05-3,28 (2 H, m),
4,20-4,55 (4 H, m), 5,42 (1 H, d, J = 6,3 Hz), 6,45-6,65 (1 H, bs).
(3c) ( 4R)- N- r( lS)- l- metyl- 2- nitroksyetyl1- 2- oksotiazolidin- 4- vl- karboksamid
I 10 ml av en løsning av 4 N saltsyre i dioksan ble det oppløst 1,0 g N-[(IS)-l-metyl-2-nitroksyetyl]-(2R)-2-t-butoksykarbonylamino-3-t-butoksykarbonyltiopropanamid og løs-ningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 t. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, benzen ble tilsatt til residuet og løsningen ble fordampet til tørrhet under redusert trykk. Det således erholdte residuum ble suspendert i 10 ml tørr diklormetan, 0,46 g karbodiimidazol ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 40 min. Reaksjonsblandingen ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel, under dannelse av 0,45 g bleke, gule krystaller, krystallene ble omkrystallisert fra etylacetat under dannelse av 84 mg av den ønskede forbindelse som fargeløse krystaller.
Smp.: 125-126 °C (dekomp.)
NMR-spektra av forbindelsen var identisk med det av forbindelsen ifølge eksempel 1.
Eksempel 4
( 4R)- N- r( IS)- l- etvl- 2- nitroksvetyll- 2- oksotiazolidin- 4- vl-karboksamid ( eksempelforbindelse nr. 1- 15)
I 10 ml tørr tetrahydrofuran ble det suspendert
0,50 g (4R)-2-oksotiazolidin-4-karboksylsyre og 0,70 g (1S)-1-etyl-2-nitroksyetylamin-hydroklorid, 1,40 ml trietylamin og 0,62 ml dietylcyanfosforsyre ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 t. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk og residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatograf i under anvendelse av sykloheksan-etylacetat (1:2) som elueringsmiddel, under dannelse av en blek, gul olje. Isopropyleter ble tilsatt til oljen under dannelse av et blekt, gult pulver. Pulveret ble oppløst i 10 ml aceton og ytterligere 5 ml etylacetat ble tilsatt. Acetonet ble destillert fra under redusert trykk og blandingen fikk stå ved romtemperatur under dannelse av 0,24 g av den ønskede forbindelse
som fargeløse, søyleformede krystaller.
Smp.: 106-107 °C (dekomp.)
NMR-spektrum (d6-DMSO) 6 ppm: 0,87 (3 H, t, J =
7,4 Hz), 1,30-1,68 (2 H, m), 3,32 (1 H, dd, J = 5,0 Hz, J = 11,2 Hz), 3,68 (1 H, dd, J = 8,5 Hz, J = 11,2 Hz), 3,95-4,10 (1 H, m), 4,25-4,35 (1 H, m), 4,41 (1 H, dd, J = 7,5 Hz, J = 11,2 Hz), 4,60 (1 H, dd, J = 4,3 Hz, J = 11,2 Hz), 8,09 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 8,27 (1 H, bs).
Eksempel 5
( 4R)- N- r( IS)- l- propyl- 2- nitroksvetyll- 2- oksotiazolidin- 4- yl-karboksamid ( eksempelforbindelse nr. 1- 27)
0,84 g av den ønskede forbindelse ble erholdt som fargeløse krystaller ved lignende prosedyrer som de som er beskrevet i eksempel 4, ved anvendelse av 0,50 g (4R)-2-oksotiazolidin-4-karboksylsyre og 0,75 g (IS)-l-propyl-2-nitroksyetylamin-hydroklorid.
Smp.: 99-100 °C (dekomp.)
NMR-spektrum (d6-DMS0) 6 ppm: 0,87 (3 H, t, J =
7.1 Hz), 1,15-1,55 (4 H, m), 3,32 (1 H, dd, J = 4,8 Hz, J = 11,2 Hz), 3,68 (1 H, dd, J - 8,6 Hz, J = 11,2 Hz), 4,03-4,18 (1 H, m), 4,23-4,33 (1 H, m), 4,39 (1 H, dd, J = 7,5 Hz, J = 11,2 Hz), 4,60 (1 H, dd, J = 4,2 Hz, J = 11,2 Hz), 8,09 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 8,27 (1 H, bs).
Eksempel 6
( 4R)- N- r( IS)- l- butvl- 2- nitroksvetvll- 2- oksotiazolidin- 4- vl-karboksamid ( eksempelforbindelse nr. 1- 71)
570 mg av den ønskede forbindelse ble erholdt som fargeløse krystaller ved lignende prosedyrer som de som er beskrevet i eksempel 4, ved anvendelse av 441 mg (4R)-2-oksotiazolidin-4-karboksylsyre og 500 mg (IS)-l-butyl-2-nitroksyetylamin-hydroklorid.
Smp.: 110-112 °C (dekomp.)
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,91 (3 H, t, J =
7.2 Hz), 1,20-1,43 (4 H, m), 1,45-1,75 (2 H, m), 3,61 (1 H, dd, J = 4,9 Hz, J = 11,2 Hz), 3,83 (1 H, dd, J = 8,6 Hz, J = 11,2 Hz), 4,23-4,45 (3 H, m), 4,60 (1 H, dd, J = 3,3 Hz, J = 11,2 Hz), 6,65 (1 H, bs), 6,81 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
Eksempel 7
( 4R)- N- T ( lS)- l- isopropyl- 2- nitroksyetvl1- 2- oksotiazolidin- 4-yl- karboksamld ( eksempelforbindelse nr. 1- 59)
343 mg av den ønskede forbindelse ble erholdt som
fargeløse krystaller ved lignende prosedyrer som de som er beskrevet i eksempel 4, ved anvendelse av 333 mg (4R)-2-oksotiazolidin-4-karboksylsyre og 500 mg (IS)-l-isopropyl-2-nitroksyetylamin-hydroklorid.
Smp.: 89-91 °C
NMR-spektrum (d6-DMS0) 6 ppm: 0,96 (3 H, d, J =
7,3 Hz), 1,00 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,83-2,02 (1 H, m), 3,64 (1 H, dd, J = 4,0 Hz, J = 11,2 Hz), 3,84 (1 H, dd, J = 8,6 Hz, J = 11,2 Hz), 4,05-4,20 (1 H, m), 4,35-4,52 (2 H, m), 4,65
(1 H, dd, J = 4,0 Hz, J = 11,2 Hz), 6,80 (1 H, bs), 6,86 (1 H, d, J = 9,2 Hz).
Eksempel 8
( 4R)- N- r( IS)- l- isobutvl- 2- nitroksyetvl1- 2- oksotiazolidin- 4- yl-karboksamid feksempelforbindelse nr. 1- 83)
636 mg av den ønskede forbindelse ble erholdt som gul olje ved lignende prosedyrer som de som er beskrevet i eksempel 4, ved anvendelse av 544 mg (4R)-2-oksotiazolidin-4-karboksylsyre og 500 mg (IS)-l-isobutyl-2-nitroksyetylamin-hydroklorid.
NMR-spektrum (d6-DMS0) 6 ppm: 0,93 (3 H, d, J =
6,6 Hz), 0,95 (3 H, d, J = 7,9 Hz), 1,30-1,80 (3 H, m), 3,61 (1 H, dd, J = 4,0 Hz, J = 11,2 Hz), 3,82 (1 H, dd, J = 8,6 Hz, J = 11,2 Hz), 4,30-4,50 (3 H, m), 4,59 (1 H, dd, J = 3,3 Hz,
J = 11,2 Hz), 6,69 (1 H, bs), 6,85 (1 H, d, J = 7,9 Hz).
Referanseeksempel 1
( 4R)- N- r( IR)- l- metyl- 2- nitroksvetvl1- 2- oksotiazolidin- 4- yl-karboksamid
I 100 ml tørr benzen ble det suspendert 5,64 g (4R)-2-oksotiazolidin-4-karboksylsyre, 6,7 ml oksalylklorid og nonen få dråper dimetylformamid ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 t. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, ytterligere benzen ble tilsatt og suspensjonen ble destillert azeotropt til tørrhet under dann-
else av det bleke, gule syreklorid.
I 150 ml tørr diklormetan ble det suspendert 5,00 g (lR)-l-metyl-2-nitroksyetylamin-hydroklorid, 14 ml trietylamin, og en løsning av det tidligere erholdte syreklorid i 70 ml tørr diklormetan ble dråpevis tilsatt under omrøring og under isavkjøling og blandingen ble omrørt under isavkjøling i 1 t. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra under redusert trykk og residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av sykloheksan-etylacetat (1:4) som elueringsmiddel under dannelse av bleke, gule krystaller. Krystallene ble omkrystallisert fra etylacetat under dannelse av 2,79 g av den ønskede forbindelse som fargeløse krystaller.
Smp.: 101-102 °C (dekomp.).
NMR-spektrum (CDCl3+d6-DMSO) 6 ppm: 1,27 (3 H, d, J = 6,9 Hz), 3,55-3,75 (2 H, m), 4,23-4,58 (4 H, m), 7,47 (1 H, d, J = 7,1 Hz), 7,61 (1 H, s).
Referanseeksempel 2
( IS) - N- ( t- butoksvkarbonyl) - 1 - metyl- 2- nitroksyetylamin
I 200 ml tørr acetonitril ble det suspendert 17,9 g nitroniumtetrafluorbor og 17,5 ml 2,4,6-kollidin ble dråpevis tilsatt ved -5 °C til 0 °C under en nitrogenstrøm. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 30 min, 10,7 g N-t-butoksykarbonyl-L-alaninol ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 t og 20 min. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra under redusert trykk og etylacetat ble tilsatt til residuet. De uløselige bestanddeler ble filtrert fra og filtratet ble fordampet til tørrhet under redusert trykk. Den således erholdte, gule olje ble renset ved silikagelkolonne-kromatograf i under anvendelse av sykloheksan-etylacetat (9:1) som elueringsmiddel, under dannelse av 7,12 g av den ønskede forbindelse som en fargeløs olje.
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 1,23 (3 H, d, J =
7,3 Hz), 1,45 (9 H, s), 3,90-4,15 (1 H, m), 4,27-4,75 (3 H, m).
Referanseeksempel 3
( 1S)- 1- metyl- 2- nitroksyetylamin- hydroklorid
I 80 ml 4 N saltsyre-dioksan ble det oppløst 4,52 g
(lS)-N-(t-butoksykarbonyl)-l-metyl-2-nitroksyetylamin og blandingen fikk stå ved romtemperatur i 1 t og 50 min. Til blandingen ble det tilsatt 160 ml eter og krystallene ble oppsamlet ved filtrering og ble tørket under dannelse av 3,02 g av den ønskede forbindelse som fargeløse krystaller.
Smp.: 134-135 °C,
NMR-spektrum (CDCl3+d6-DMSO) 6 ppm: 1,47 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 3,55-3,70 (1 H, m), 4,65-4,80 (2 H, m).
Referanseeksempel 4
( IR)- N-( t- butoksykarbonyl)- l- metvl- 2- nitroksyetvlamin
8,55 g av den ønskede forbindelse ble erholdt som fargeløs olje ved lignende prosedyrer som de som er beskrevet i eksempel 2, ved anvendelse av 13,09 g nitroniumtetrafluorbor og 7,72 g N-t-butoksykarbonyl-D-alaninol.
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 1,23 (3 H, d, J =
7,3 Hz), 1,45 (9 H, s), 3,95-4,15 (1 H, m), 4,28-4,75 (3 H, m).
Referanseeksempel 5
( IR) - 1- metyl- 2- nitroksyetylamin- hydroklorid
1,60 g av den ønskede forbindelse ble erholdt som fargeløse krystaller ved lignende prosedyrer som de som er beskrevet i referanseeksempel 3, ved anvendelse av 8,55 g (1R)-N-(t-butoksykarbonyl)-l-metyl-2-nitroksyetylamin og 90 ml 4 N saltsyre-dioksan.
Smp.: 133-135 °C.
NMR-spektrum (CDCl3+DMSO-d6) 6 ppm: 1,47 (3 H, d, J = 6,9 Hz), 3,55-3,70 (1 H, m), 4,65-4,78 (2 H, m).
Referanseeksempel 6
( IS) - N-( t- butoksykarbonyl)- l- etyl- 2- nitroksvetvlamin
3,19 g av den ønskede forbindelse ble erholdt som blek, gul olje ved lignende prosedyrer som de som er beskrevet i referanseeksempel 2, ved anvendelse av 4,00 g nitroniumtetrafluorbor og 4,03 g (lS)-N-(t-butoksykarbonyl)-l-etyl-2-hydroksyetylamin.
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,98 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,40-1,70 (2 H, m), 1,45 (9 H, s), 3,70-3,95 (1 H, m), 4,20-4,70 (3 H, m).
Referanseeksempel 7
( IS)- l- etvl- 2- nitroksvetvlamin- hvdroklorid
2,10 g av den ønskede forbindelse ble erholdt som fargeløse krystaller ved lignende prosedyrer som de som er beskrevet i referanseeksempel 3, ved anvendelse av 3,19 g (1S)-N-(t-butoksykarbonyl)-l-etyl-2-nitroksyetylamin og 50 ml 4 N saltsyre-dioksan.
Smp.: 121-123 °C (dekomp.)
NMR-spektrum (d6-DMS0) 6 ppm: 0,96 (3 H, t, J =
7,2 Hz), 1,50-1,80 (2 H, m), 3,35-3,50 (1 H, m), 4,66 (1 H, dd, J = 6,6 Hz, J = 11,9 Hz), 4,81 (1 H, dd, J = 4,0 Hz, J = 11,9 Hz), 8,49 (3 H, bs).
Referanseeksempel 8
( IS)- N-( t- butoksykarbonyl)- l- propyl- 2- nitroksvetylamin
3,03 g av den ønskede forbindelse ble erholdt som fargeløse krystaller ved lignende prosedyrer som de som er beskrevet i referanseeksempel 2, ved anvendelse av 8,60 g nitro-nium-tetrafluorbor og 7,49 g (IS)-N-(t-butoksykarbonyl)-l-propyl-2-hydroksyetylamin.
Smp.: 57-58 °C.
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,95 (3 H, t, J =
7,0 Hz), 1,25-1,70 (4 H, m), 1,45 (9 H, s), 3,80-4,05 (1 H, m), 4,20-4,70 (3 H, m).
Referanseeksempel 9
( IS)- 1- propyl- 2- nitroksyetylamin- hydroklorid
2,77 g av den ønskede forbindelse ble erholdt som fargeløse krystaller ved lignende prosedyrer som de som er beskrevet i referanseeksempel 3, ved anvendelse av 4,00 g (1S)-N-(t-butoksykarbonyl)-l-propyl-2-nitroksyetylamin og 40 ml 4 N saltsyre-dioksan.
Smp.: 157-158 °C (dekomp.)
NMR-spektrum (d6-DMS0) 6 ppm: 0,89 (3 H, t, J =
7,2 Hz), 1,30-1,70 (4 H, m), 3,40-3,55 (1 H, m), 4,65 (1 H, dd, J = 6,8 Hz, J = 11,9 Hz), 4,81 (1 H, dd, J = 3,4 Hz, J = 11,9 Hz), 8,51 (3 H, bs).
Referanseeksempel 10
( lS)- N-( t- butoksvkarbonvl)- l- butvl- 2- nitroksvetylamin
1,56 g av den ønskede forbindelse ble erholdt som en gul olje ved lignende prosedyrer som de som er beskrevet i referanseeksempel 2, ved anvendelse av 1,87 g nitroniumtetrafluorbor og 2,09 g (IS)-N-(t-butoksykarbonyl)-l-butyl-2-hydroksyetylamin.
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,91 (3 H, t, J =
7,3 Hz), 1,25-1,65 (6 H, m), 1,45 (9 H, s), 3,83-3,98 (1 H, m), 4,30-4,60 (3 H, m).
Referanseeksempel 11
( lS)- l- butvl- 2- nltroksvetvlamin- hvdroklorid
702 mg av den ønskede forbindelse ble erholdt som fargeløse krystaller ved lignende prosedyrer som de som er beskrevet i referanseeksempel 3, ved anvendelse av 1,56 g (1S)-N-(t-butoksykarbonyl)-l-butyl-2-nitroksyetylamin og 15 ml 4 N saltsyre-dioksan.
Smp.: 133-135 °C (dekomp.)
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,94 (3 H, t, J =
7,3 Hz), 1,20-2,00 (6 H, m), 3,55-3,70 (1 H, m), 4,65-4,85
(2 H, m).
Referanseeksempel 12
( IS)- N-( t- butoksvkarbonyl)- l- isopropyl- 2- nitroksvetvlamin
3,07 g av den ønskede forbindelse ble erholdt som en gul olje ved lignende prosedyrer som de som er beskrevet i referanseeksempel 2, ved anvendelse av 3,19 g nitroniumtetrafluorbor og 3,31 g (IS)-N-(t-butoksykarbonyl)-l-iso-propy1-2-hydroksyetylamin.
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,97 (3 H, d, J =
5,9 Hz), 0,99 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,45 (9 H, s), 3,65-3,80 (1 H, m), 4,35-4,63 (3 H, m).
Referanseeksempel 13
( IS)- l- isopropvl- 2- nitroksvetvlamin- hydroklorid
1,97 g av den ønskede forbindelse ble erholdt som fargeløse krystaller ved lignende prosedyrer som de som er beskrevet i referanseeksempel 3, ved anvendelse av 3,07 g (IS)-
N-(t-butpksykarbonyl )-l-isopropyi-2-nitroksyetylamin og 30 ml 4 N saltsyre-dioksan.
Smp.: 174-175 °C (dekomp.).
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 1,14 (3 H, d, J =
7,3 Hz), 1,17 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 2,10-2,30 (1 H, m), 3,40-3,52 (1 H, m), 4,70-4,90 (2 H, m).
Referanseeksempel 14
( IS )- N~( t- butoksykarbonyl )- l- lsobutvl- 2- nitroksvetvlamin
3,84 g av den ønskede forbindelse ble erholdt som en gul olje ved lignende prosedyrer som de som er beskrevet i referanseeksempel 2, ved anvendelse av 3,91 g nitroniumtetrafluorbor og 4,35 g (IS)-N-(t-butoksykarbonyl)-l-isobutyl-2-hydroksyetylamin.
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,93 (3 H, d, J =
4,6 Hz), 0,95 (3 H, d, J = 4,6 Hz), 1,20-1,50 (2 H, m), 1,45 (9 H, s), 1,60-1,80 (1 H, m), 3,90-4,10 (1 H, m), 4,25-4,65
(3 H, m).
Referanseeksempel 15
( IS )- l~ isobutvl- 2- nitroksyetylamin- hydroklorid
2,32 g av den ønskede forbindelse ble erholdt som fargeløse krystaller ved lignende prosedyrer som de som er beskrevet i referanseeksempel 3, ved anvendelse av 3,84 g (1S)-N-(t-butoksykarbonyl )-l-isobutyl-2-nitroksyetylamin og 40 ml
4 N saltsyre-dioksan.
Smp.: 174-175 °C (dekomp.).
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,93-1,10 (6 H, m), 1,50-1,70 (1 H, m), 1,72-2,00 (2 H, m), 3,65-3,82 (1 H, m), 4,63-4,85 (2 H, m).
Kollateral kardilaterende virkning ved intravenøs administrering
Hann-Beagle-hunder som veide 9 til 13 kg, ble bedøvd ved intravenøs injeksjon av pentobarbital med en dose på 30 mg/kg og ble testet under kunstig respirasjon. For å måle trykket av venstre halsarterie, ble en polyetylenkanyle (atom-intravenøst kateter 2F) innsatt i strømningsretningen i én gren av venstre tyroidarterie. Den venstre halsarterie opp-strøms fra dette trykkmålingssete ble okkludert i 1 min med en arterieklemme, og trykket umiddelbart før okklusjon (P) og reduksjonen i perifert trykk (AP) ble målt. Testforbindelsen ble deretter administrert gjennom en annen polyetylenkanyle innført i inguinalvenen. Venstre halsarterie ble okkludert i 1 min etter 5, 15, 30, 45 og 60 min, og trykket umiddelbart før okklusjon (Pa) og reduksjonen i perifert trykk (APa) hver gang, ble målt. Kollateral kardilaterende effekt (Kollateral indeks = CI) av testlegemidlet ble bestemt i henhold til følg-ende formel:
CI = 100 - (APa/Pa) x 100/(AP/P)
Som et resultat av denne test utviste forbindelsene ifølge eksempel 1, 5, 6 og 8, en glimrende virkning, CI(60) ved en dose på 0,3 mg/kg, var mer enn 10.
Kollateral kardilaterende virkning ved administrering i portvenen
Mens testprøvene ble fremstilt i henhold til metoden ifølge testeksempel 1, ble dyret laparotomisert langs den ab-dominale medianlinje og en gren av den mesenteriske vene ble fjernet og skåret opp for å administrere testlegemidlet i portvenen. En polyetylenkanyle (atomintravenøs kateter 2F) ble innsatt i strømningsretningen i denne vene for å hvile i portvenen, hvoretter testlegemidlet ble administrert gjennom dette. For å teste den første passeringseffekt av testlegemidlet, ble det først administrert intravenøst (inguinalvene) for å bestemme kollateral kardilaterende virkning av lege-midlet i 60 min. Det samme testlegemidlet ble deretter administrert i portvenen 2 eller 3 timer senere for å bestemme kollateral kardilaterende virkning i 60 min og disse virkninger ble sammenlignet med hverandre.
Som et resultat av denne test utviste forbindelsene ifølge eksempel 1, en glimrende kollateral kardilaterende virkning.
Inhibering av aspirinfremkalt sår
Som testdyr ble 10 hannrotter av Donryu-stammen og som hver veide 200 g - 250 g, anvendt i én gruppe. Rottene ble fastet før forsøket i 24 t, men kunne fritt drikke vann. Test-forbindelsene ble suspendert i 0,5 % karboksymetylcellulose-(CMC)løsning. For kontrollgruppen ble 0,5 % CMC-løsning anvendt .
Testforbindelsen ble administrert oralt (0,1 ml/100 g kroppsvekt) til rottene og en aspirinløsning (150 mg/ml: suspendert i 0,5 % CMC-løsning) ble administrert oralt (0,1 ml/-100 g kroppsvekt) til rottene 1 t senere. 4 t etter admini-streringen av aspirinløsningen ble rottene avlivet under anvendelse av karbondioksidgass, og magen av hver rotte ble tatt ut. I magene ble helt 10 ml 1 % formalinløsning for å bevirke at magene utvidet seg og magene ble nedsenket i 1 % formalin-løsning i et begerglass i ca. 15-20 min. Hver mage ble deretter kuttet langs den store kurvatur og et areal av sårdannelsen i mageslimhinnen ble målt ved hjelp av en bildeanalyseappara-tur [Luzex-F: fremstilt av Nireko Co., Ltd.], Den midlere verdi av arealet av sårdannelsen av hver gruppe ble beregnet fra arealet av sårdannelsen av hver rotte og inhiberingsgraden ble erholdt ved sammenligning av den midlere verdi av test-gruppen med den av kontrollgruppen. Resultatene er vist i tabell 4.
I henhold til foreliggende test utviste forbindelsen ifølge eksempel 1, en glimrende anti-ulcerativ virkning.
Stabilitet av forbindelser
Ca 2 mg av testforbindelsen ble nøyaktig oppveid og anbrakt i en brun flaske. Flasken fikk stå på et mørkt sted ved romtemperatur (24-26 °C) i 4 uker og et restforhold (%) av testforbindelsen ble målt ved høytrykksvæskekromatografi (kolonne: Inertsil ODS-3, eluerende løsningsmiddel: 10 mM
(pH = 7,0) fosforsyrebuffer/acetonitril = 80/20). Resultatene er vist i tabell 5.
Ifølge foreliggende test utviste forbindelsen ifølge eksempel 1 glimrende lagringsstabilitet sammenlignet med den av en l:l-blanding av forbindelsen ifølge eksempel 1 og (4R),(lR)-isomer derav. Forbindelsen ifølge eksempel 1 utviste en glimrende lagringsstabilitet sammenlignet med (4R),(1R)-isomer.
Preparateksempel 1
Det således formulerte pulver ble blandet og ført igjennom en 60 mesh sikt og pulveret ble deretter innkapslet i gelatinkapsel nr. 3 på 250 mg for å fremstille en kapsel.
Preparateksempel 2
Det således formulerte pulver ble blandet og en 200 mg tablett ble fremstilt ved hjelp av en tablettfrem-stillingsmaskin.
Om nødvendig kan sukkerbelegg påføres tabletten.
Claims (13)
1. Optisk aktivt tiazolidinonderivat, karakterisert ved at det har generell formel:
hvori: R<1> betegner et hydrogenatom; R<2> betegner en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbon atomer; og n betegner 1 eller 2.
2. Optisk aktivt tiazolidinonderivat ifølge krav 1, karakterisert ved at R2 er en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer.
3. Optisk aktivt tiazolidinonderivat ifølge krav 1, karakterisert ved at R2 er en metylgruppe, en etylgruppe, en propylgruppe, en isopropylgruppe, en butylgruppe eller en isobutylgruppe.
4. Optisk aktivt tiazolidinonderivat ifølge krav 1, karakterisert ved at R<2> er en metylgruppe, en propylgruppe, en butylgruppe eller en isobutylgruppe.
5. Optisk aktivt tiazolidinonderivat ifølge krav 1, karakterisert ved at R<2> er en metylgruppe.
6. Optisk aktivt tiazolidinonderivat ifølge krav 1, karakterisert ved atnerl.
7. Optisk aktivt tiazolidinonderivat ifølge krav 1, karakterisert ved at
R<1> er et hydrogenatom;
R<2> er en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer; og n er 1.
8. Optisk aktivt tiazolidinonderivat ifølge krav 1, karakterisert ved at
R<1> er et hydrogenatom;
R2 er en metylgruppe, en etylgruppe, en propylgruppe, en isopropylgruppe, en butylgruppe eller en isobutylgruppe; og
n er 1.
9. Optisk aktivt tiazolidinonderivat ifølge krav 1, karakterisert ved at
R<1> er et hydrogenatom;
R2 er en metylgruppe, en propylgruppe, en butylgruppe eller en isobutylgruppe; og
n er 1.
10. Optisk aktivt tiazolidinonderivat ifølge krav 1, karakterisert ved at det er valgt fra gruppen bestående av: (4R)-N-[(IS)-l-metyl-2-nitroksyetyl]-2-oksotiazolidin-4-yl-karboksamid; (4R) -N- [(IS)-l-etyl-2-nitroksyety1]-2-oksotiazolidin-4-yl-karboksamid; (4R) -N- [(IS) -l-propyl-2-nitroksyetyl]-2-oksotiazolidin-4-yl-karboksamid; (4R) -N- [(IS)-l-butyl-2-nitroksyetyl]-2-oksotiazolidin-4-yl-karboksamid; og (4R) -N- [(IS)-l-isobutyl-2-nitroksyetyl]-2-oksotiazolidin-4-yl-karboksamid.
11. Preparat for forhindring eller behandling av angina pectoris,
karaktarisert ved at det omfatter en effek-tiv mengde av en aktiv forbindelse i blanding med en farmakologisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel, hvori angitte aktive forbindelse er et optisk aktivt tiazolidinonderivat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 10.
12. Anvendelse av et optisk aktivt tiazolidinonderivat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 10, ved fremstilling av et medikament for forhindring eller behandling av angina pectoris.
13. Anvendelse av et optisk aktivt tiazolidinonderivat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 10, ved fremstilling av et medikament for forhindring eller behandling av ulcerativ sykdom.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4223795 | 1995-03-02 | ||
JP27995195 | 1995-10-27 | ||
PCT/JP1996/000487 WO1996026931A1 (fr) | 1995-03-02 | 1996-03-01 | Derives de thiazolidinone optiquement actifs |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO974004D0 NO974004D0 (no) | 1997-09-01 |
NO974004L NO974004L (no) | 1997-11-03 |
NO309525B1 true NO309525B1 (no) | 2001-02-12 |
Family
ID=26381885
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO974004A NO309525B1 (no) | 1995-03-02 | 1997-09-01 | Optisk aktive tiazolidinonderivater og farmasöytisk preparat inneholdende disse |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0812835B1 (no) |
KR (1) | KR100292737B1 (no) |
CN (1) | CN1066725C (no) |
AT (1) | ATE201402T1 (no) |
AU (1) | AU701977B2 (no) |
CA (1) | CA2214386C (no) |
CZ (1) | CZ290989B6 (no) |
DE (1) | DE69612967T2 (no) |
DK (1) | DK0812835T3 (no) |
ES (1) | ES2158290T3 (no) |
GR (1) | GR3036029T3 (no) |
HK (2) | HK1003890A1 (no) |
HU (1) | HU223094B1 (no) |
NO (1) | NO309525B1 (no) |
NZ (1) | NZ302391A (no) |
PT (1) | PT812835E (no) |
RU (1) | RU2141956C1 (no) |
WO (1) | WO1996026931A1 (no) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2139283C1 (ru) * | 1994-12-15 | 1999-10-10 | Санкио Компани Лимитед | Производное тиазолидинона, обладающее расширяющей коллатеральный сосуд активностью, содержащая его фармацевтическая композиция для лечения или профилактики стенокардии и способ получения указанных производных тиазолидинона |
WO2002069967A1 (fr) * | 2001-03-01 | 2002-09-12 | Sankyo Company, Limited | Compositions a absorption percutanee |
WO2005049591A1 (en) | 2003-11-18 | 2005-06-02 | University Of Tennessee Research Foundation | Thiazolidinone amides, thiazolidine carboxylic acid amides, methods of making, and uses thereof |
TWI400220B (zh) | 2004-09-13 | 2013-07-01 | Takeda Pharmaceutical | 光活性胺衍生物的製法 |
US9029408B2 (en) | 2008-06-16 | 2015-05-12 | Gtx, Inc. | Compounds for treatment of cancer |
US9447049B2 (en) | 2010-03-01 | 2016-09-20 | University Of Tennessee Research Foundation | Compounds for treatment of cancer |
ES2927660T3 (es) | 2008-06-16 | 2022-11-10 | Univ Tennessee Res Found | Compuestos para el tratamiento del cáncer |
US8822513B2 (en) | 2010-03-01 | 2014-09-02 | Gtx, Inc. | Compounds for treatment of cancer |
CN102883607B (zh) | 2010-03-01 | 2015-07-22 | Gtx公司 | 用于治疗癌的化合物 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8717068D0 (en) * | 1987-07-20 | 1987-08-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Nitric ester derivative |
US5298516A (en) * | 1991-03-27 | 1994-03-29 | Sankyo Company, Limited | Thiazolidone compounds and method of using the same as a vasodilator |
-
1996
- 1996-03-01 DE DE69612967T patent/DE69612967T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-01 CZ CZ19972734A patent/CZ290989B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-01 CN CN96193568A patent/CN1066725C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-01 PT PT96904292T patent/PT812835E/pt unknown
- 1996-03-01 DK DK96904292T patent/DK0812835T3/da active
- 1996-03-01 KR KR1019970706114A patent/KR100292737B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-03-01 RU RU97114846A patent/RU2141956C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-01 HU HU9900320A patent/HU223094B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-03-01 AT AT96904292T patent/ATE201402T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-03-01 WO PCT/JP1996/000487 patent/WO1996026931A1/ja active IP Right Grant
- 1996-03-01 ES ES96904292T patent/ES2158290T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-01 CA CA002214386A patent/CA2214386C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-01 AU AU48438/96A patent/AU701977B2/en not_active Ceased
- 1996-03-01 NZ NZ302391A patent/NZ302391A/en unknown
- 1996-03-01 EP EP96904292A patent/EP0812835B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-09-01 NO NO974004A patent/NO309525B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-04-15 HK HK98103110A patent/HK1003890A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-28 HK HK98111023A patent/HK1016579A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-13 GR GR20010400882T patent/GR3036029T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU4843896A (en) | 1996-09-18 |
CA2214386C (en) | 2001-12-04 |
AU701977B2 (en) | 1999-02-11 |
HK1016579A1 (en) | 1999-11-05 |
HK1003890A1 (en) | 1998-11-13 |
DK0812835T3 (da) | 2001-07-09 |
CN1183096A (zh) | 1998-05-27 |
EP0812835A1 (en) | 1997-12-17 |
RU2141956C1 (ru) | 1999-11-27 |
HUP9900320A3 (en) | 1999-11-29 |
CN1066725C (zh) | 2001-06-06 |
CA2214386A1 (en) | 1996-09-06 |
NZ302391A (en) | 1999-04-29 |
EP0812835A4 (en) | 1998-04-29 |
CZ273497A3 (cs) | 1998-02-18 |
ATE201402T1 (de) | 2001-06-15 |
NO974004L (no) | 1997-11-03 |
WO1996026931A1 (fr) | 1996-09-06 |
PT812835E (pt) | 2001-08-30 |
GR3036029T3 (en) | 2001-09-28 |
HUP9900320A2 (hu) | 1999-05-28 |
NO974004D0 (no) | 1997-09-01 |
KR100292737B1 (ko) | 2001-09-17 |
ES2158290T3 (es) | 2001-09-01 |
MX9706627A (es) | 1997-11-29 |
DE69612967D1 (en) | 2001-06-28 |
KR19980702707A (ko) | 1998-08-05 |
DE69612967T2 (de) | 2002-04-04 |
CZ290989B6 (cs) | 2002-11-13 |
HU223094B1 (hu) | 2004-03-29 |
EP0812835B1 (en) | 2001-05-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BRPI0415288B1 (pt) | COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO O ÁCIDO 1-{[(a- ISOBUTANOILOXIETOXI) CARBONIL] AMINOMETIL}- 1-CICLO- HEXANO ACÉTICO CRISTALINO | |
US4508727A (en) | Antihypertensive 2-oxo-imidazolidine derivatives | |
AU2009201233B2 (en) | Kappa-opioid receptor agonist comprising 2-phenylbenzothiazoline derivative | |
NO309525B1 (no) | Optisk aktive tiazolidinonderivater og farmasöytisk preparat inneholdende disse | |
NL8204159A (nl) | Nieuwe 3-aminopregn-5-eenderivaten en zouten daarvan, werkwijze voor het bereiden van een en ander alsmede deze derivaten of hun zouten bevattende farmaceutische preparaten. | |
NO304311B1 (no) | Tiazolidinon- og oksazolidinonderivater og farmas°ytisk preparat | |
CN114728973A (zh) | 一种核蛋白抑制剂的晶型及其应用 | |
US11685720B2 (en) | Salt forms of URAT-1 inhibitors | |
KR100886805B1 (ko) | 탁산 유도체 결정 및 그 제조방법 | |
CN114957270A (zh) | 一种s(+)-普拉洛芬衍生物及其制备方法与用途 | |
US20080051435A1 (en) | Crystalline and amorphous forms of tiagabine | |
JP2999669B2 (ja) | ベンゾ[b]フランカルボキサミド誘導体、その製法及び用途 | |
US20080064727A1 (en) | Crystalline forms of tiagabine hydrochloride | |
WO2024056079A1 (zh) | 内匹司他酸加成盐的多晶型及其制备方法和用途 | |
US20070066594A1 (en) | Crystalline forms fenoldopam mesylate | |
ZA200609248B (en) | Crystalline clopidogrel naphthalenesulfonate or hydrate thereof, method for preparing same and pharmaceutica composition containing same | |
KR101691954B1 (ko) | 신규 n-아실유레아 유도체 및 이를 함유하는 심혈관질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
JPH0820586A (ja) | 1−アザビシクロ[3.3.0]オクタン誘導体、その塩及び製法並びに用途 | |
CA2359031C (en) | Thiazolidinone or oxazolidinone derivatives for treatment of ulcerative disease | |
JPH0121815B2 (no) | ||
CZ2001798A3 (en) | Use of thia- or oxazolidinone derivatives for preparing a medicament for therapy or prevention of ulcer diseases | |
MXPA97006627A (es) | Derivado de tiazolidinona opticamente activo |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |