NO309525B1 - Optisk aktive tiazolidinonderivater og farmasöytisk preparat inneholdende disse - Google Patents

Optisk aktive tiazolidinonderivater og farmasöytisk preparat inneholdende disse Download PDF

Info

Publication number
NO309525B1
NO309525B1 NO974004A NO974004A NO309525B1 NO 309525 B1 NO309525 B1 NO 309525B1 NO 974004 A NO974004 A NO 974004A NO 974004 A NO974004 A NO 974004A NO 309525 B1 NO309525 B1 NO 309525B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
compound
acid
optically active
derivative according
Prior art date
Application number
NO974004A
Other languages
English (en)
Other versions
NO974004L (no
NO974004D0 (no
Inventor
Sadao Ishihara
Fujio Saito
Yasuo Ohhata
Shigeki Miyake
Ryosuke Yorikane
Norio Fukuda
Keiichi Tabata
Mitsuko Makino
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of NO974004D0 publication Critical patent/NO974004D0/no
Publication of NO974004L publication Critical patent/NO974004L/no
Publication of NO309525B1 publication Critical patent/NO309525B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/14—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Supplying Of Containers To The Packaging Station (AREA)
  • Soil Working Implements (AREA)

Description

Teknisk område
Foreliggende oppfinnelse angår optisk aktive tiazolidinonderivater med glimrende kollateral kar-dilaterende virkning og en anti-angina pectoris-virkning, et preparat for forhindring eller behandling av angina pectoris omfattende disse som aktiv bestanddel, og anvendelse av disse for fremstilling av et farmasøytisk preparat for forhindring eller behandling av angina pectoris eller for behandling av en ulcerativ sykdom.
Kjent teknikk
Som et terapeutisk middel for kardiovaskulære sykdommer, i særdeleshet for angina pectoris, er for tiden nitroglyserin mest hyppig anvendt klinisk. Nitroglyserin gjennomgår imidlertid lett den første passeringseffekt og har en mangel ved at varigheten av dens virkning er kort. Hodepine, vertigo og takykardi pga. reduksjon i blodtrykk, fremkommer enn videre som bivirkninger. I lys av dette har det således vært et behov for et terapeutisk middel mot angina pectoris med forlenget virkning og som klinisk ikke gjennomgår den første passeringseffekt.
Foreliggende oppfinnere har funnet, som et middel for å løse det ovenfor angitte problem, en forbindelse med et tia-eller oksazolidinonskjelett, f.eks. forbindelse A med følgende formel:
(hvori Ra, Rb, Rc og Rd betegner et hydrogenatom, etc, A betegner en C2-C6-alkylengruppe og Y betegner et oksygenatom eller et svovelatom) (f.eks. japansk ugransket patentpublika-sjon (KOKAI) nr. Hei 5-213910). Noen anti-ulcerativ virkning av disse forbindelser har imidlertid ikke-vært kjent.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnere har foretatt ytterligere studier og har funnet at forbindelser med et optisk aktiv tia-zolidinonskjelett har en glimrende kollateral kardilaterende virkning som er forlenget og utviser mindre bivirkninger, forbindelsene er anvendbare som et preventivt middel eller et terapeutisk middel for angina pectoris (i særdeleshet et terapeutisk middel for angina pectoris) og forbindelsene har glimrende stabilitet for å gjennomføre foreliggende oppfinnelse. Enn videre har foreliggende oppfinnere foretatt studier på farmakologiske effekter av forbindelsene med et tia- eller oksazolidinonskjelett og er også funnet at disse forbindelser har en glimrende anti-ulcerativ virkning og at forbindelsene er anvendbare som et preventivt middel eller et terapeutisk middel for en ulcerativ sykdom (i særdeleshet et terapeutisk middel for en ulcerativ sykdom).
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således optisk aktive tiazolidinonderivater, et preparat for forhindring eller behandling av angina pectoris, omfattende disse som aktiv bestanddel, anvendelse av disse for fremstilling av et farmasøytisk preparat for forhindring eller behandling av angina pectoris eller for forhindring eller behandling av en ulcerativ sykdom.
Oppfinnelsens beskaffenhet
Oppfinnelsen angår således optisk aktive tiazolidinonderivater som er kjennetegnet ved at de har generell formel:
hvori:
R<1> betegner et hydrogenatom;
R2 betegner en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer; og
n betegner 1 eller 2.
Forbindelsen (I) kan danne salter med en base. Slike salter kan f.eks. innbefatte et salt med et alkalimetall, slik som litium, natrium og kalium, et salt med et jordalkali-metall, slik som barium og kalsium, et salt med andre metall-er, slik som magnesium og aluminium, et salt med et organisk amin, slik som disykloheksylamin og et salt med en basisk aminosyre, slik som lysin og arginin, og fortrinnsvis et salt med et alkalimetall. Forbindelsen (I) inneholdende amino- eller alkylaminogrupper, kan imidlertid danne salter med en sy-re. Slike salter innbefatter f.eks. et salt med en uorganisk syre, slik som saltsyre, bromsyre, svovelsyre, fosforsyre og karbonsyre, et salt med en karboksylsyre, slik som eddiksyre, fumarsyre, maleinsyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, sitron-syre, eplesyre og benzosyre, et salt med en sulfonsyre, slik som metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre og toluensulfonsyre og et salt med en sur aminosyre, slik som glutaminsyre eller asparaginsyre, og fortrinnsvis et salt med saltsyre eller en karboksylsyre.
Forbindelsen med generell formel (I) kan fortrinnsvis innbefatte
1) en forbindelse hvori R2 er en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, 2) en forbindelse hvori R2 er en metylgruppe, en etylgruppe, en propylgruppe, en isopropylgruppe, en butylgruppe eller en isobutylgruppe, 3) en forbindelse hvori R2 er en metylgruppe, en propylgruppe, en butylgruppe eller en isobutylgruppe,
4) en forbindelse hvori R2 er en metylgruppe,
5) en forbindelse hvori n er 1,
6) en forbindelse hvori R<1> er et hydrogenatom; R2 er en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer; og n er 1, 7) en forbindelse hvori R<1> er et hydrogenatom; R2 er en metylgruppe, en etylgruppe, en propylgruppe, en isopropylgruppe, en butylgruppe eller en isobutylgruppe; og n er 8) en forbindelse hvori R<1> er et hydrogenatom; R2 er en metylgruppe, en propylgruppe, en butylgruppe eller en isobutylgruppe; og n er 1.
Særlig foretrukne er forbindelsene
(4R)-N-[(IS)-l-metyl-2-nitroksyetyl]-2-oksotiazolidin-4-yl-karboksamid;
(4R)-N-[(lS)-l-etyl-2-nitroksyetyl]-2-oksotiazolidin-4-yl-karboksamid;
(4R)-N-[(IS)-l-propyl-2-nitroksyetyl]-2-oksotiazolidin-4-yl-karboksamid;
(4R)-N-[(IS)-l-butyl-2-nitroksyetyl]-2-oksotiazolidin-4-yl-karboksamid; og
(4R)-N-[(IS)-l-isobutyl-2-nitroksyetyl]-2-oksotiazolidin-4-yl-karboksamid.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse med generell formel (I) fremstilles lett i henhold til følgende metoder.
I de ovenfor angitte formler har R<1>, R2 og n de samme betydninger som definert ovenfor, R<7> betegner en beskyttende gruppe av en merkaptogruppe og R<8> betegner en beskyttende gruppe av en aminogruppe.
Den beskyttende gruppe av merkaptogruppen er ikke bestemt begrenset så lenge den er vel kjent innen organisk syntesekjemi, og innbefatter fortrinnsvis en tri-substituert silylgruppe med en substituent valgt fra gruppen bestående av en Ci-Ci-alkylgruppe, en fenylgruppe og en fenylgruppe substituert med C^-C^-alkyl, C^-C^-alkoksy eller halogen, en benzylgruppe, en benzylgruppe substituert med C^-C^-alkyl, C^ C^-alkoksy eller halogen, en benzyloksykarbonylgruppe, en benzyloksykarbonylgruppe substituert med C^-C^-alkyl, C^-C^-alkoksy eller halogen, en t-butylgruppe eller en t-butoksykarbonylgruppe, fortrinnsvis en trimetylsilylgruppe, en trietylsilyl-gruppe, en t-butyldimetylsilylgruppe, en fenyldimetylsilyl-gruppe, en metoksybenzylgruppe, en dimetoksybenzylgruppe, en metoksybenzyloksykarbonylgruppe, en dimetoksybenzyloksykarbo-nylgruppe eller en t-butoksykarbonylgruppe, mer fordelaktig en t-butyldimetylsilylgruppe, en 4-metoksybenzylgruppe, en 4-metoksybenzyloksykarbonylgruppe eller en t-butoksykarbonylgruppe og i særdeleshet en t-butoksykarbonylgruppe.
Den beskyttende gruppe av aminogruppen er ikke bestemt begrenset så lenge den er vel kjent innen organisk syntesekjemi, og innbefatter fortrinnsvis en tri-substituert silylgruppe med en substituent valgt fra gruppen bestående av en C^-C^-alkylgruppe, en fenylgruppe og en fenylgruppe substituert med C^-C^-alkyl, C^-C^-alkoksy eller halogen, en benzylgruppe, en benzylgruppe substituert med C^-C^-alkyl, Cx-C4-alkoksy eller halogen, en benzyloksykarbonylgruppe, en benzyloksykarbonylgruppe substituert med C^-C^-alkyl, C^-C^-alkoksy eller halogen, en t-butylgruppe eller en t-butoksykarbonylgruppe, fortrinnsvis en trimetylsilylgruppe, en trietylsilyl-gruppe, en t-butyldimetylsilylgruppe, en fenyldimetylsilyl-gruppe, en metoksybenzylgruppe, en dimetoksybenzylgruppe, en metoksybenzyloksykarbonylgruppe, en dimetoksybenzyloksykarbo-nylgruppe eller en t-butoksykarbonylgruppe, ytterligere mer foretrukket en t-butyldimetylsilylgruppe, en 4-metoksybenzylgruppe, en 4-metoksybenzyloksykarbonylgruppe eller en t-butoksykarbonylgruppe og i særdeleshet en t-butoksykarbonylgruppe.
Metode A er en metode for fremstilling av forbindelsen (I).
Trinn Al er et trinn for å fremstille en forbindelse av generell formel (I) og utføres ved omsetning av en forbindelse av generell formel (III) eller et reaktivt derivat derav
(syrehalogenider, blandede syreanhydrider eller aktive estere)
med en forbindelse av generell formel (IV) eller dens syreaddisjonssalt (f.eks. mineralsyresalter, slik som hydro-klorider, nitrater og sulfater) i et inert løsningsmiddel og utføres f.eks. ved en syrehalogenidmetode, en blandet syreanhydridmetode en aktiv estermetode eller en kondensasjons-metode.
Syrehalogenidmetoden utføres ved omsetning av forbindelsen (III) med et halogeneringsmiddel (f.eks. tionyl-klorid, oksalylklorid, fosforpentaklorid, etc.) i et inert løsningsmiddel for å fremstille syrehalogenidet, og ved omsetning av syrehalogenid med forbindelsen (IV) eller et syreaddisjonssalt derav i et inert løsningsmiddel i nærvær eller fravær av en base.
Basen som kan anvendes her kan innbefatte f.eks. organiske aminer, slik som trietylamin, N-metylmorfolin, pyridin og 4-dimetylaminopyridin; alkalimetallhydrogenkarbonater, slik som natriumhydrogenkarbonat og kaliumhydrogenkarbonat; og alkalimetallkarbonater, slik som natriumkarbonat og kalium-karbonat, og fortrinnsvis organiske aminer.
Det inerte løsningsmiddel som kan anvendes her, er ikke bestemt begrenset så lenge det ikke påvirker reaksjonen, og kan f.eks. innbefatte hydrokarboner, slik som heksan, sykloheksan, benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som diklormetan, 1,2-dikloretan og karbontetraklorid; etere, slik som eter, tetrahydrofuran og dioksan; ketoner, slik som aceton; amider, slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon og heksametylfosforamid; og sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid og fortrinnsvis hydrokarboner, halogenerte hydrokarboner, etere eller amider.
Reaksjonstemperaturen varierer avhengig av utgangs-forbindelsene (III) og (IV), typen av løsningsmiddel etc, og reaksjonstemperaturer både for reaksjonen av halogenerings-midlet med forbindelsen (III) og reaksjonen av syrehalogenidet med forbindelsen (IV), er vanligvis -20 °C til 150 °C. Fortrinnsvis er reaksjonstemperaturen for den først nevnte reaksjon -10 °C til 50 °C og for den sist nevnte temperatur er den 0 °C til 100 °C. Reaksjonstiden varierer avhengig av reaksjonstemperaturen etc, og reaksjonstiden for begge reaksjoner er vanligvis 15 min til 24 t (fortrinnsvis 30 min til 16 t).
Den blandede syreanhydridmetode utføres ved omsetning av et Cj-Cg-alkylhalogenkarbonat, et di-C^-Cg-alkylcyanfosfor-syre eller et di-C6-C10-arylfosforylazid med forbindelsen (III) for å fremstille det blandede syreanhydrid og ved omsetning av det resulterende blandede syreanhydrid med forbindelsen (IV) eller dens syreaddisjonssalt.
Reaksjonen for fremstilling av det blandede syreanhydrid utføres ved omsetning av et C^-Cg-alkylhalogenkarbon-at, slik som metylklorkarbonat, etylklorkarbonat, isobutylklorkarbonat og heksylklorkarbonat (fortrinnsvis etylklorkarbonat eller isobutylklorkarbonat), en di-Cx-C6-alkylcyan-fosforsyre, slik som dimetylcyanfosforsyre, dietylcyanfosforsyre og diheksylcyanfosforsyre (fortrinnsvis dietylcyanfosforsyre) eller et di-C6-C10-arylfosforylsyre, slik som difenylfosforylazid, di(p-nitrofenyl)fosforylazid og dinaftyl-fosforylazid (fortrinnsvis difenylfosforylazid) med forbindelsen (III), fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel i nærvær av en base.
Basen og det inerte løsningsmiddel som kan anvendes her, er lik de som er anvendbare i syrehalogenidmetoden.
Reaksjonstemperaturen varierer avhengig av utgangsforbindelsen (III), typen av løsningsmiddel, etc, og er vanligvis -20 °C til 50 °C (fortrinnsvis 0 °C til 30 °C). Reaksjonstiden varierer avhengig av reaksjonstemperaturen etc og er vanligvis 15 min til 24 t (fortrinnsvis 30 min til 16 t).
Reaksjonen mellom det blandede syreanhydrid og forbindelsen (IV) eller dens syreaddisjonssalt utføres fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel i nærvær eller fravær av en base. Basen og det inerte løsningsmiddel som kan anvendes her, er lik de som er anvendbare i syrehalogenidmetoden.
Reaksjonstemperaturen varierer avhengig av utgangsforbindelsen (IV), typen av løsningsmiddel, etc, og er vanligvis -20 °C til 100 °C (fortrinnsvis -10 °C til 50 °C). Reaksjonstiden varierer avhengig av reaksjonstemperaturen etc. og er vanligvis 15 min til 24 t (fortrinnsvis 30 min til 16 t).
I det tilfellet hvor dialkylcyanfosforsyre eller di-arylfosforylazid anvendes, kan foreliggende metode utføres ved omsetning av forbindelsen (III) med forbindelsen (IV) direkte i nærvær av en base.
Den aktive estermetode kan utføres ved omsetning av forbindelsen (III) med et aktivt forestringsmiddel (f.eks. en N-hydroksyforbindelse, slik som N-hydroksysuccinimid og N-hydroksybenzotriazol og lignende) i nærvær av et kondensasjonsmiddel (f.eks. disykloheksylkarbodiimid, karbonyldiimidazol og lignende) for å fremstille den aktive ester og ved omsetning av den aktive ester med forbindelsen (III) eller dens syreaddisjonssalt.
Reaksjonen for fremstilling av den aktive ester ut-føres fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel og det inerte løsningsmiddel som kan anvendes her, er lik det som er anvend-bart i syrehalogenidmetoden.
Reaksjonstemperaturen varierer avhengig av utgangs-forbindelse (III) og (IV), typen av løsningsmiddel, etc. og reaksjonstemperaturen for den aktive forestringsreaksjon er vanligvis -20 °C til 50 °C (fortrinnsvis -10 °C til 30 °C) og reaksjonstemperaturen for reaksjonen mellom den aktive ester-forbindelse og forbindelsen (IV) er vanligvis -20 °C til 50 °C (fortrinnsvis -10 °C til 30 °C). Reaksjonstiden varierer avhengig av reaksjonstemperaturen etc, og reaksjonstider for begge reaksjoner er vanligvis 15 min til 24 t (fortrinnsvis 30 min til 16 t).
Kondensasj onsmetoden kan utføres ved omsetning av forbindelsen (III) og forbindelsen (IV) eller et syreaddisjonssalt derav direkte i nærvær av et kondensasjonsmiddel (f.eks. disykloheksylkarbodiimid, karbonyldiimidazol, 1-(N,N-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid og lignende). Foreliggende reaksjon utføres på lignende måte som reaksjonen for fremstilling av den aktive ester.
Etter fullførelse av reaksjonen oppsamles den ønskede forbindelse i hver reaksjon fra reaksjonsblandingen ved konvensjonelle prosedyrer. Eksempelvis kan den ønskede forbindelse av hver reaksjon erholdes ved hensiktsmessig separering av de uløselige bestanddeler ved filtrering og oppsamling av de utfelte krystaller ved filtrering; eller ved egnet separering av de uløselige bestanddeler ved filtrering, egnet nøytra-lisering, avdestillering av løsningsmidlet, tilsetning av vann til reaksjonsblandingen, ekstrahering av blandingen med et vann-ublandbart, organisk løsningsmiddel, slik som etylacetat, tørking av det organiske lag og fordampning av ekstraksjons-løsningsmidlet. Om nødvendig kan den således erholdte forbindelse ytterligere renses ved konvensjonelle prosedyrer, f.eks. omkrystallisering, kolonnekromatografi og lignende.
Utgangsforbindelsen (III) i metode A er kjent eller fremstilles lett i henhold til kjente metoder eller metoder som er lik dertil [f.eks. Tetrahedron, 45, 7459 (1989), J. Am. Chem. Soc, 79, 5203 (1957), J. Am. Chem. Soc, 111. 6354
(1989), etc.].
Metode B er en annen metode for fremstilling av forbindelsen (I).
Trinn Bl er et trinn for å fremstille en forbindelse med generell formel (VI) og utføres ved omsetning av forbindelsen (III) eller et reaktivt derivat derav med en forbindelse av generell formel (V) i et inert løsningsmiddel. Foreliggende trinn utføres f.eks. ved syrehalogenidmetoden, den blandede syreanhydridmetode, den aktive estermetode eller kondensasjonsmetoden og utføres på samme måte som i trinn Al.
Trinn B2 er et trinn for å fremstille en forbindelse av generell formel (I) og utføres ved omsetning av forbindelsen av generell formel (VI) med et nitreringsmiddel i fravær eller nærvær av et inert løsningsmiddel.
Nitreringsmidlet som kan anvendes her, kan innbefatte f.eks. rykende salpetersyre, nitrokollidium-tetrafluorbor, tionylkloridsalpetersyre, tionylsalpetersyre og nitroniumtetrafluorbor, og fortrinnsvis rykende salpetersyre, nitro-kollidiumtetrafluorbor eller tionylkloridsalpetersyre.
Det inerte løsningsmiddel som kan anvendes her, er ikke bestemt begrenset så lenge det ikke påvirker reaksjonen, og kan f.eks. innbefatte hydrokarboner, slik som heksan, sykloheksan, benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som diklormetan, 1,2-dikloretan og karbontetraklorid; etere, slik som eter, tetrahydrofuran og dioksan; ketoner, slik som aceton; nitriler, slik som acetonitril; amider, slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrro-lidon og heksametylfosforamid; og sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid, fortrinnsvis halogenerte hydrokarboner, etere eller nitriler, og i særdeleshet nitriler.
Reaksjonstemperaturen varierer avhengig av utgangsforbindelsen (VI), typen av nitreringsmiddel, etc, og er vanligvis -20 °C til 50 "C, fortrinnsvis ca. romtemperatur. Reaksjonstiden varierer avhengig av reaksjonstemperaturen etc. og er vanligvis 30 min til 24 t (fortrinnsvis 1 t til 10 t).
Forbindelsen (I) fremstilles også ved omsetning av forbindelsen (V) med et sulfonyleringsmiddel (f.eks. C^- C^-alkansulfonylhalogenider, slik som metansulfonylklorid, metan-sulfonylbromid, etansulfonylklorid og butansulfonylklorid; C6-C10-arylhalogenider, slik som benzensulfonylklorid, p-toluensulfonylklorid, p-toluensulfonylbromid og naftylsulfonyl-klorid; eller C^-C^-alkansulfonsyreanhydrider, slik som metansulfonsyreanhydrid, etansulfonsyreanhydrid og butansulfonsyre-anhydrid, fortrinnsvis metansulfonylklorid, etansulfonylklorid, benzensulfonylklorid, p-toluensulfonylklorid eller metansulfonsyreanhydrid og i særdeleshet metansulfonylklorid) ved -20 °C til 50 °C (fortrinnsvis ca. romtemperatur) i fra 30 min til 24 t (fortrinnsvis 1 t til 10 t) i et inert løs-ningsmiddel (f.eks. hydrokarboner, slik som heksan, sykloheksan, benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som diklormetan, 1,2-dikloretan og karbontetraklorid; eller etere, slik som eter, tetrahydrofuran og dioksan; eller nitriler, slik som acetonitril, fortrinnsvis nitriler, og i særdeleshet acetonitril) i nærvær eller fravær av en base (f.eks. organiske aminer, slik som trietylamin, N-metylmorfolin, pyridin og 4-dimetylaminopyridin og fortrinnsvis trietylamin) for å fremstille sulfonyloksyforbindelsen, og deretter ved omsetning av sulfonyloksyforbindelsen med tetra-(Ci-C^-alkyl)ammoniumnitrat (f.eks. tetrametylammoniumnitrat, tetraetylammoniumnitrat eller tetrabutylammoniumnitrat og fortrinnsvis tetrabutylammoniumnitrat) ved 0 til 200 °C (fortrinnsvis 50 til 150 °C) i 30 min til 24 t (fortrinnsvis 1 t til 10 t) i et inert løsningsmiddel (f.eks. aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen og fortrinnsvis toluen).
Etter fullførelse av reaksjonen oppsamles den ønskede forbindelse av hver reaksjon fra reaksjonsblandingen i henhold til konvensjonelle prosedyrer. Eksempelvis kan den ønskede forbindelse erholdes ved oppsamling av de utfelte krystaller ved filtrering; ved avdestillering av løsningsmidlet; eller ved hensiktsmessig destillering av løsningsmidlet, tilsetning av vann til reaksjonsblandingen, ekstrahering av blandingen med et vann-ublandbart, organisk løsningsmiddel, slik som etylacetat, tørking av det organiske lag og fordampning av det ekstraherende løsningsmiddel. Om nødvendig kan den således erholdte forbindelse ytterligere renses ved konvensjonelle prosedyrer, f.eks. omkrystallisering, kolonnekromatografi og lignende.
Metode C er en annen metode for fremstilling av forbindelsen (I).
Trinn Cl er et trinn for å fremstille en forbindelse med generell formel (VIII) og utføres ved omsetning av en forbindelse av generell formel (VII) eller et reaktivt derivat derav, med forbindelsen (V) i et inert løsningsmiddel. Foreliggende trinn kan f.eks. utføres ved syrehalogenidmetoden, den blandede syreanhydridmetode, den aktive estermetode eller kondensasjonsmetoden og utføres på samme måte som i trinn Al i den ovenfor angitte metode A.
Trinn C2 er et trinn for å fremstille en forbindelse med generell formel (IX) og utføres ved omsetning av en forbindelse av generell formel (VII) med et nitreringsmiddel i fravær eller nærvær av et inert løsningsmiddel. Foreliggende trinn utføres på samme måte som i trinn B2 i den ovenfor angitte metode B.
Trinn C3 er et trinn for å fremstille en forbindelse med (I) og utføres ved eliminering av den beskyttende gruppe av merkaptogruppen og den beskyttende gruppe av aminogruppen av forbindelsen (IX), hvoretter den resulterende forbindelse omsettes med karbonyl forbindelser, slik som karbonyldiimidazol; fosgenderivater, slik som fosgen og trifosgen; C^-C^-alkylhalogenokarbonater, slik som metylklorkarbonat, etylklorkarbonat, etylbromkarbonat, propylklorkarbonat og butylklor-karbonat; og fenylhalogenkarbonatderivater, slik som fenyl-klorkarbonat, fenylbromkarbonat, tolylklorkarbonat, metoksy-fenylklorkarbonat og klorfenylklorkarbonat ( fortrinnsvis karbonyldiimidazol, fosgen, trifosgen, metylklorkarbonat, etylklorkarbonat, etylbromkarbonat eller f enylklorkarbonat og i særdeleshet karbonyldiimidazol).
Reaksjonen for eliminering av den beskyttende gruppe av merkaptogruppen og den beskyttende gruppe av aminogruppen utføres ved metoder vel kjent innen organisk syntesekjemi. Eksempelvis elimineres den beskyttende gruppe av merkaptogruppen og den beskyttende gruppe av aminogruppen ved omsetning av en tilsvarende forbindelse med en syre i et inert løsningsmiddel.
Den syre som kan anvendes her, kan f.eks. innbefatte mineralsyrer, slik som saltsyre, salpetersyre og svovelsyre; karboksylsyrer, slik som eddiksyre og trifluoreddiksyre; og sulfonsyrer, slik som metansulfonsyre, benzensulfonsyre og p-toluensulfonsyre, fortrinnsvis saltsyre, trifluoreddiksyre eller p-toluensulfonsyre og i særdeleshet saltsyre.
Det inerte løsningsmiddel som kan anvendes her, er ikke bestemt begrenset så lenge det ikke påvirker reaksjonen, og kan f.eks. innbefatte hydrokarboner, slik som heksan, sykloheksan, benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som diklormetan, 1,2-dikloretan og karbontetraklorid; etere, slik som eter, tetrahydrofuran og dioksan; ketoner, slik som aceton; og nitriler, slik som acetonitril, fortrinnsvis halogenerte hydrokarboner eller etere, og i særdeleshet etere.
Reaksjonstemperaturen varierer avhengig av utgangsforbindelsen etc. og er vanligvis -20 °C til 50 °C, og fortrinnsvis ca. romtemperatur. Reaksjonstiden varierer avhengig av reaksjonstemperaturen etc. og er vanligvis 30 min til 24 t (fortrinnsvis 1 t til 10 t).
I det tilfellet hvor den beskyttende gruppe av merkaptogruppen og/eller den beskyttende gruppe av aminogruppen er en tri-substituert silylgruppe, elimineres også den beskyttende gruppe ved omsetning av den tilsvarende forbindelse med et reagens som danner et fluoranion, slik som tetra-ammoniumfluorid og kaliumfluorid i stedet for syren.
Den beskyttende gruppe av merkaptogruppen og den beskyttende gruppe av aminogruppen kan elimineres i rekkefølge, og elimineres fortrinnsvis samtidig under de samme beting-
eiser.
Reaksjonen mellom forbindelsen erholdt ved eliminering av den beskyttende gruppe av merkaptogruppen og den beskyttende gruppe av aminogruppen med karbonylforbindelsen, utføres fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel.
Det inerte løsningsmiddel som kan anvendes her, er ikke bestemt begrenset så lenge det ikke påvirker reaksjonen, og kan f.eks. innbefatte hydrokarboner, slik som heksan, sykloheksan, benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som diklormetan, 1,2-dikloretan og karbontetraklorid; etere, slik som eter, tetrahydrofuran og dioksan; ketoner, slik som aceton; og nitriler, slik som acetonitril, fortrinnsvis halogenerte hydrokarboner eller etere, og i særdeleshet halogenerte hydrokarboner.
Reaksjonstemperaturen varierer avhengig av utgangsforbindelsen etc. og er vanligvis -20 °C til 50 °C, og fortrinnsvis ca. romtemperatur. Reaksjonstiden varierer avhengig av reaksjonstemperaturen etc. og er vanligvis 10 min til 10 t (fortrinnsvis 20 min til 5 t).
Etter fullførelse av reaksjonen oppsamles den ønskede forbindelse av hver reaksjon fra reaksjonsblandingen i henhold til konvensjonelle prosedyrer. Eksempelvis kan den ønskede forbindelse erholdes ved avdestillering av løsningsmidlet; eller ved egnet avdestillering av løsningsmidlet, tilsetning av vann til reaksjonsblandingen, ekstrahering av blandingen med et vann-ublandbart, organisk løsningsmiddel, slik som etylacetat, tørking av det organiske lag og fordampning av det ekstraherende løsningsmiddel. Om nødvendig kan den således erholdte forbindelse ytterligere renses ved konvensjonelle prosedyrer, f.eks. omkrystallisering, kolonnekromatografi og lignende.
Utgangsforbindelsen (VII) i metode C er kjent eller fremstilles lett i henhold til kjente metoder eller metoder som er lik dertil [f.eks. Chem. Absts., 74, 100379b (1971)].
En forbindelse av generell formel (I') har også en glimrende anti-ulcerativ virkning og fremstilles på samme måte som i den ovenfor angitte fremgangsmåte under anvendelse av en forbindelse med generell formel (IV) istedenfor forbindelse (IV) eller en forbindelse av generell formel (V) istedenfor forbindelsen (V).
I de ovenfor angitte formler har R<1>, R2 og n de samme betydninger som definert ovenfor.
Effekt av oppfinnelsen
Forbindelsen med den ovenfor generelle formel (I)
ifølge foreliggende oppfinnelse utviser en kraftig kollateral kardilaterende virkning, en svak toksisitet og mindre bivirkninger, slik som hodepine, svimmelhet, takykardi eller skadelige effekter på fordøyelsessystemet, lever, ben etc, og gjennomgår ikke den første passeringseffekt og den er anvendbar som et preventivt middel og et terapeutisk middel (fortrinnsvis et terapeutisk middel) mot angina pectoris.
Forbindelsen av generell formel (I) eller et farmakologisk akseptabelt salt derav utviser en kraftig anti-ulcerativ virkning, en svak toksisitet og mindre bivirkninger, slik som hodepine, svimmelhet, takykardi eller skadelige effekter på fordøyelsessystemet, lever, ben etc, og den er anvendbar som et preventivt middel og et terapeutisk middel (fortrinnsvis et terapeutisk middel) for en ulcerativ sykdom.
Forbindelsen (I) har de karakteristika at dens lagringsstabilitet er glimrende og at den kan lett håndteres.
Industriell anvendelighet
I det tilfellet hvor forbindelsen (I) ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes som et terapeutisk middel eller et preventivt middel mot angina pectoris; eller forbindelsen (I) og et farmakologisk akseptabelt salt derav anvendes som et preventivt middel eller et terapeutisk middel for en ulcerativ sykdom, kan den administreres som sådan eller som en blanding, f.eks. med en egnet farmakologisk akseptabel eksipiens, fortynningsmiddel eller lignende i form av en tablett, en kapsel, en granul, et pulver, en sirup for oral administrering og et injeksjonspreparat for parenteral administrering.
Disse preparater fremstilles ved kjente metoder under anvendelse av additiver, slik som eksipienser (f.eks. sukker-derivater, slik som laktose, sukrose, glukose, mannitol og sorbitol; stivelsederivater, slik som maisstivelse, malt potetstivelse, a-stivelse, dekstrin og karboksymetylstivelse; cellulosederivater, slik som krystallinsk cellulose, lav hydroksypropylsubstituert cellulose, hydroksypropylmetyl-cellulose, karboksymetylcellulose, karboksymetylcellulose-kalsium og internt broet karboksymetylcellulosenatrium; gummi arabicum; dekstran; Pullulan; silikatderivater, slik som lett silisiumsyreanhydrid, syntetisk aluminiumsilikat og magnesium-meta-silisiumsyrealuminat; fosfatderivater, slik som kalsium-fosfat; karbonatderivater, slik som kalsiumkarbonat; og sulfatderivater, slik som kalsiumsulfat), bindemidler (f.eks. de ovenfor nevnte eksipienser; gelatin; polyvinylpyrrolidon; og Makrogol); oppbrytende midler (f.eks. de ovenfor nevnte eksipienser; kjemisk modifisert stivelse, cellulosederivater, etc, slik som Crosskarmelosenatrium, natriumkarboksymetyl-stivelse og broet polyvinylpyrrolidon), smøremidler (f.eks. talkum; stearinsyre; og metallstearater, slik som kalsium-stearat og magnesiumstearat; kolloidalt silika; vokser, slik som bivoks og spermacetthvalvoks; borsyre; glykol; karboksylsyrer, slik som fumarsyre og adipinsyre; natriumkarboksylat, slik som natriumbenzoat; sulfater, slik som natriumsulfat; leucin; laurylsulfater, slik som natriumlaurylsulfat og magnesiumlaurylsulfat; silisiumsyrer, slik som silisiumsyreanhydrid og silisiumsyrehydrat; og stivelsesderivater i de ovenfor angitte eksipienser), stabilisatorer (f.eks. p-hydroksybenzoater, slik som metylparaben og propylparaben; alkoholer, slik som klorbutanol, benzylalkohol og fenyletyl-alkohol; benzalkoniumklorid; fenoler, slik som fenol og kre-sol; timerosal; eddiksyreanhydrid; og sorbinsyre); korriger-ingsmidler (f.eks. søtningsmidler, surgjøringsmidler og parfy-mer som konvensjonelt anvendes), fortynnlngsmidler og løs-ningsmidler for injeksjonsmidler (f.eks. vann, etanol og glyserol). Dosen varierer avhengig av tilstanden og alderen på pasienten som skal behandles, og den administreres fortrinnsvis 1 til 6 ganger daglig avhengig av tilstanden: når det gjelder oral administrering er den nedre grense 1 mg hver gang (fortrinnsvis 5 mg) og den øvre grense på 1 000 mg (fortrinnsvis 300 mg) for en voksen pasient; og når det gjelder intra-venøs administrering, er den nedre grense 0,1 mg hver gang (fortrinnsvis 0,5 mg) og den øvre grense på 100 mg (fortrinnsvis 50 mg) for en voksen pasient.
Best måte for utøvelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse beskrives mer spesifikt nedenfor ved hjelp av eksempler, referanseeksempler, test-eksempler og preparateksempler.
Eksempel 1
( 4R)- N- T( lS)- l- metyl- 2- nitroksvetvl1- 2- oksotiazolidin- 4- vl-karboksamid ( eksempelforbindelse nr. 1- 1)
I 60 ml tørr tetrahydrofuran ble det suspendert
2,06 g (4R)-2-oksotiazolidin-4-karboksylsyre og 2,00 g (1S)-1-metyl-2-nitroksyetylamin-hydroklorid, 4,5 ml trietylamin og 3,00 ml difenylfosforylazid ble tilsatt dertil under omrøring og under isavkjøling, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 t. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra under redusert trykk og residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av sykloheksan-etylacetat (1:4) som elueringsmiddel, under dannelse av 3,00 g fargeløse krystaller. Krystallene ble omkrystallisert fra etylacetat under dannelse av 0,964 g av den ønskede forbindelse som fargeløse, nålaktige krystaller.
Smp.: 122-123 °C (dekomp.)
NMR-spektrum (CDC13 + DMS0-d6) 6 ppm: 1,27 (3 H, d,
J = 6,6 Hz), 3,67 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,10-4,57 (4 H, m), 7,57 (1 H, bs), 7,78 (1 H, br.s).
Eksempel 2
( 4R)- N- f( lS)- l- metyl- 2- nitroksyetvl1- 2- oksotiazolidin- 4- yl-karboksamld ( eksempelforbindelse nr. 1- 1)
(2a) ( 4R)- N- T( 1S)- 1- metvi- 2- hvdroksvetyl1- 2- oksotiazolidin- 4- yl- karboksamid
I 20 ml tørr tetrahydrofuran ble det oppløst 1,0 g (4R)-2-oksotiazolidin-4-karboksylsyre og 0,56 g L-alaninol, 2,8 ml trietylamin og 1,8 ml difenylfosforylazid ble tilsatt under omrøring og under isavkjøling, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 t. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra under redusert trykk og det erholdte residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel, og ble ytterligere renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av diklormetan-metanol (95:5) som elueringsmiddel under dannelse av 0,92 g av den ønskede forbindelse som fargeløse krystaller.
Smp.: 160-162 °C
NMR-spektrum (DMS0-d6) 6 ppm: 1,04 (3 H, d, J =
6,7 Hz), 3,20-3,40 (3 H, m), 3,63 (1 H, dd, J = 8,6 Hz, J = 11,2 Hz), 3,70-3,88 (1 H, m), 4,16-4,22 (1 H, m), 4,73 (1 H, t, J = 5,6 Hz), 7,83 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 8,24 (1 H, bs).
(2b) ( 4R)- N- r( IS)- l- metvl- 2- nitroksvetvl1- 2- oksotiazolidin- 4- yl- karboksamid
I 10 ml tørr acetonitril ble det oppløst 478 mg nitroniumtetrafluorbor (85 % innhold), 0,43 ml 2,4,6-kollidin ble tilsatt under omrøring og under isavkjøling og blandingen ble omrørt under isavkjøling i 30 min. Til den resulterende blanding ble det tilsatt 500 mg (4R)-N-[(lS)-l-metyl-2-hydroksyetyl]-2-oksotiazolidin-4-yl-karboksamid og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 t og 45 min. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra under redusert trykk og det således erholdte residuum ble renset ved silikagelkolonnekro-matograf i under anvendelse av sykloheksan-etylacetat (3:7) som elueringsmiddel, under dannelse av 178 mg av den ønskede forbindelse som fargeløse krystaller.
Smp.: 119-122 °C (dekomp.)
NMR-spekteret av forbindelsen var identisk med den av forbindelsen ifølge eksempel 1.
Eksempel 3
(4FH-N- r( lS)- l- metvl- 2- nitroksvetvl1- 2- oksotiazolidin- 4- vl-karboksamid ( eksempelforbindelse nr. 1- 1)
(3a) N- f( IS)- 1- metyl- 2- hydroksyetyl]-( 2R)-2-t-butoksy-karbonvlamino- 3- t- butoksvkarbony1tiopropanamid
I 100 ml tørr tetrahydrofuran ble det oppløst 5,0 g N,S-di-t-butoksykarbonyl-L-cystein og 1,3 g L-alaninol, 4,4 ml trietylamin og 4,0 ml difenylfosfdrylazid ble tilsatt under omrøring og under isavkjøling og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 t. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra under redusert trykk og residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatograf i under anvendelse av sykloheksan-etylacetat (1:1) som elueringsmiddel, under dannelse av 3,55 g av den ønskede forbindelse som fargeløse krystaller.
Smp.: 70-72 °C
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 1,19 (3 H, d, J =
6,9 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,51 (9 H, s), 2,65-2,90 (1 H, bs), 3,03-3,30 (2 H, m), 3,42-3,58 (1 H, m), 3,63-3,78 (1 H, m), 3,95-4,04 (1 H, m), 4,20-4,35 (1 H, m), 5,42-5,68 (1 H, bm), 6,46 (1 H, d, J = 7,8 Hz).
(3b) N- r( IS)- l- metvl- 2- nitroksvetvll-( 2R)- 2- t- butoksv-karbonvlamino- 3- t- butoksykarbonyltiopropanamid
I 25 ml tørr acetonitril ble det oppløst 1,24 g nitroniumtetrafluorbor (85 % innhold), 1,12 g 2,4,6-kollidin ble tilsatt dertil under omrøring under isavkjøling og blandingen ble omrørt under isavkjøling i 30 min. En løsning erholdt ved oppløsning av 2,5 g N-[(lS)-l-metyl-2-hydroksyetyl]-(2R)-2-t-butoksykarbonylamino-3-t-butoksykarbonyltiopropanamid i 25 ml tørr acetonitril, ble deretter tilsatt til blandingen og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 3 t. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra under redusert trykk og det således erholdte residuum ble renset ved silika-gelkolonnekromatograf i under anvendelse av sykloheksan-etylacetat (4:1) som elueringsmiddel, under dannelse av 1,39 g av den ønskede forbindelse som bleke, gule krystaller.
Smp.: 123-124 °C (dekomp.)
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 1,27 (3 H, d, J =
6,8 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,51 (9 H, s), 3,05-3,28 (2 H, m),
4,20-4,55 (4 H, m), 5,42 (1 H, d, J = 6,3 Hz), 6,45-6,65 (1 H, bs).
(3c) ( 4R)- N- r( lS)- l- metyl- 2- nitroksyetyl1- 2- oksotiazolidin- 4- vl- karboksamid
I 10 ml av en løsning av 4 N saltsyre i dioksan ble det oppløst 1,0 g N-[(IS)-l-metyl-2-nitroksyetyl]-(2R)-2-t-butoksykarbonylamino-3-t-butoksykarbonyltiopropanamid og løs-ningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 t. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, benzen ble tilsatt til residuet og løsningen ble fordampet til tørrhet under redusert trykk. Det således erholdte residuum ble suspendert i 10 ml tørr diklormetan, 0,46 g karbodiimidazol ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 40 min. Reaksjonsblandingen ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel, under dannelse av 0,45 g bleke, gule krystaller, krystallene ble omkrystallisert fra etylacetat under dannelse av 84 mg av den ønskede forbindelse som fargeløse krystaller.
Smp.: 125-126 °C (dekomp.)
NMR-spektra av forbindelsen var identisk med det av forbindelsen ifølge eksempel 1.
Eksempel 4
( 4R)- N- r( IS)- l- etvl- 2- nitroksvetyll- 2- oksotiazolidin- 4- vl-karboksamid ( eksempelforbindelse nr. 1- 15)
I 10 ml tørr tetrahydrofuran ble det suspendert
0,50 g (4R)-2-oksotiazolidin-4-karboksylsyre og 0,70 g (1S)-1-etyl-2-nitroksyetylamin-hydroklorid, 1,40 ml trietylamin og 0,62 ml dietylcyanfosforsyre ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 t. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk og residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatograf i under anvendelse av sykloheksan-etylacetat (1:2) som elueringsmiddel, under dannelse av en blek, gul olje. Isopropyleter ble tilsatt til oljen under dannelse av et blekt, gult pulver. Pulveret ble oppløst i 10 ml aceton og ytterligere 5 ml etylacetat ble tilsatt. Acetonet ble destillert fra under redusert trykk og blandingen fikk stå ved romtemperatur under dannelse av 0,24 g av den ønskede forbindelse
som fargeløse, søyleformede krystaller.
Smp.: 106-107 °C (dekomp.)
NMR-spektrum (d6-DMSO) 6 ppm: 0,87 (3 H, t, J =
7,4 Hz), 1,30-1,68 (2 H, m), 3,32 (1 H, dd, J = 5,0 Hz, J = 11,2 Hz), 3,68 (1 H, dd, J = 8,5 Hz, J = 11,2 Hz), 3,95-4,10 (1 H, m), 4,25-4,35 (1 H, m), 4,41 (1 H, dd, J = 7,5 Hz, J = 11,2 Hz), 4,60 (1 H, dd, J = 4,3 Hz, J = 11,2 Hz), 8,09 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 8,27 (1 H, bs).
Eksempel 5
( 4R)- N- r( IS)- l- propyl- 2- nitroksvetyll- 2- oksotiazolidin- 4- yl-karboksamid ( eksempelforbindelse nr. 1- 27)
0,84 g av den ønskede forbindelse ble erholdt som fargeløse krystaller ved lignende prosedyrer som de som er beskrevet i eksempel 4, ved anvendelse av 0,50 g (4R)-2-oksotiazolidin-4-karboksylsyre og 0,75 g (IS)-l-propyl-2-nitroksyetylamin-hydroklorid.
Smp.: 99-100 °C (dekomp.)
NMR-spektrum (d6-DMS0) 6 ppm: 0,87 (3 H, t, J =
7.1 Hz), 1,15-1,55 (4 H, m), 3,32 (1 H, dd, J = 4,8 Hz, J = 11,2 Hz), 3,68 (1 H, dd, J - 8,6 Hz, J = 11,2 Hz), 4,03-4,18 (1 H, m), 4,23-4,33 (1 H, m), 4,39 (1 H, dd, J = 7,5 Hz, J = 11,2 Hz), 4,60 (1 H, dd, J = 4,2 Hz, J = 11,2 Hz), 8,09 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 8,27 (1 H, bs).
Eksempel 6
( 4R)- N- r( IS)- l- butvl- 2- nitroksvetvll- 2- oksotiazolidin- 4- vl-karboksamid ( eksempelforbindelse nr. 1- 71)
570 mg av den ønskede forbindelse ble erholdt som fargeløse krystaller ved lignende prosedyrer som de som er beskrevet i eksempel 4, ved anvendelse av 441 mg (4R)-2-oksotiazolidin-4-karboksylsyre og 500 mg (IS)-l-butyl-2-nitroksyetylamin-hydroklorid.
Smp.: 110-112 °C (dekomp.)
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,91 (3 H, t, J =
7.2 Hz), 1,20-1,43 (4 H, m), 1,45-1,75 (2 H, m), 3,61 (1 H, dd, J = 4,9 Hz, J = 11,2 Hz), 3,83 (1 H, dd, J = 8,6 Hz, J = 11,2 Hz), 4,23-4,45 (3 H, m), 4,60 (1 H, dd, J = 3,3 Hz, J = 11,2 Hz), 6,65 (1 H, bs), 6,81 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
Eksempel 7
( 4R)- N- T ( lS)- l- isopropyl- 2- nitroksyetvl1- 2- oksotiazolidin- 4-yl- karboksamld ( eksempelforbindelse nr. 1- 59)
343 mg av den ønskede forbindelse ble erholdt som
fargeløse krystaller ved lignende prosedyrer som de som er beskrevet i eksempel 4, ved anvendelse av 333 mg (4R)-2-oksotiazolidin-4-karboksylsyre og 500 mg (IS)-l-isopropyl-2-nitroksyetylamin-hydroklorid.
Smp.: 89-91 °C
NMR-spektrum (d6-DMS0) 6 ppm: 0,96 (3 H, d, J =
7,3 Hz), 1,00 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,83-2,02 (1 H, m), 3,64 (1 H, dd, J = 4,0 Hz, J = 11,2 Hz), 3,84 (1 H, dd, J = 8,6 Hz, J = 11,2 Hz), 4,05-4,20 (1 H, m), 4,35-4,52 (2 H, m), 4,65
(1 H, dd, J = 4,0 Hz, J = 11,2 Hz), 6,80 (1 H, bs), 6,86 (1 H, d, J = 9,2 Hz).
Eksempel 8
( 4R)- N- r( IS)- l- isobutvl- 2- nitroksyetvl1- 2- oksotiazolidin- 4- yl-karboksamid feksempelforbindelse nr. 1- 83)
636 mg av den ønskede forbindelse ble erholdt som gul olje ved lignende prosedyrer som de som er beskrevet i eksempel 4, ved anvendelse av 544 mg (4R)-2-oksotiazolidin-4-karboksylsyre og 500 mg (IS)-l-isobutyl-2-nitroksyetylamin-hydroklorid.
NMR-spektrum (d6-DMS0) 6 ppm: 0,93 (3 H, d, J =
6,6 Hz), 0,95 (3 H, d, J = 7,9 Hz), 1,30-1,80 (3 H, m), 3,61 (1 H, dd, J = 4,0 Hz, J = 11,2 Hz), 3,82 (1 H, dd, J = 8,6 Hz, J = 11,2 Hz), 4,30-4,50 (3 H, m), 4,59 (1 H, dd, J = 3,3 Hz,
J = 11,2 Hz), 6,69 (1 H, bs), 6,85 (1 H, d, J = 7,9 Hz).
Referanseeksempel 1
( 4R)- N- r( IR)- l- metyl- 2- nitroksvetvl1- 2- oksotiazolidin- 4- yl-karboksamid
I 100 ml tørr benzen ble det suspendert 5,64 g (4R)-2-oksotiazolidin-4-karboksylsyre, 6,7 ml oksalylklorid og nonen få dråper dimetylformamid ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 t. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, ytterligere benzen ble tilsatt og suspensjonen ble destillert azeotropt til tørrhet under dann-
else av det bleke, gule syreklorid.
I 150 ml tørr diklormetan ble det suspendert 5,00 g (lR)-l-metyl-2-nitroksyetylamin-hydroklorid, 14 ml trietylamin, og en løsning av det tidligere erholdte syreklorid i 70 ml tørr diklormetan ble dråpevis tilsatt under omrøring og under isavkjøling og blandingen ble omrørt under isavkjøling i 1 t. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra under redusert trykk og residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av sykloheksan-etylacetat (1:4) som elueringsmiddel under dannelse av bleke, gule krystaller. Krystallene ble omkrystallisert fra etylacetat under dannelse av 2,79 g av den ønskede forbindelse som fargeløse krystaller.
Smp.: 101-102 °C (dekomp.).
NMR-spektrum (CDCl3+d6-DMSO) 6 ppm: 1,27 (3 H, d, J = 6,9 Hz), 3,55-3,75 (2 H, m), 4,23-4,58 (4 H, m), 7,47 (1 H, d, J = 7,1 Hz), 7,61 (1 H, s).
Referanseeksempel 2
( IS) - N- ( t- butoksvkarbonyl) - 1 - metyl- 2- nitroksyetylamin
I 200 ml tørr acetonitril ble det suspendert 17,9 g nitroniumtetrafluorbor og 17,5 ml 2,4,6-kollidin ble dråpevis tilsatt ved -5 °C til 0 °C under en nitrogenstrøm. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 30 min, 10,7 g N-t-butoksykarbonyl-L-alaninol ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 t og 20 min. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra under redusert trykk og etylacetat ble tilsatt til residuet. De uløselige bestanddeler ble filtrert fra og filtratet ble fordampet til tørrhet under redusert trykk. Den således erholdte, gule olje ble renset ved silikagelkolonne-kromatograf i under anvendelse av sykloheksan-etylacetat (9:1) som elueringsmiddel, under dannelse av 7,12 g av den ønskede forbindelse som en fargeløs olje.
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 1,23 (3 H, d, J =
7,3 Hz), 1,45 (9 H, s), 3,90-4,15 (1 H, m), 4,27-4,75 (3 H, m).
Referanseeksempel 3
( 1S)- 1- metyl- 2- nitroksyetylamin- hydroklorid
I 80 ml 4 N saltsyre-dioksan ble det oppløst 4,52 g
(lS)-N-(t-butoksykarbonyl)-l-metyl-2-nitroksyetylamin og blandingen fikk stå ved romtemperatur i 1 t og 50 min. Til blandingen ble det tilsatt 160 ml eter og krystallene ble oppsamlet ved filtrering og ble tørket under dannelse av 3,02 g av den ønskede forbindelse som fargeløse krystaller.
Smp.: 134-135 °C,
NMR-spektrum (CDCl3+d6-DMSO) 6 ppm: 1,47 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 3,55-3,70 (1 H, m), 4,65-4,80 (2 H, m).
Referanseeksempel 4
( IR)- N-( t- butoksykarbonyl)- l- metvl- 2- nitroksyetvlamin
8,55 g av den ønskede forbindelse ble erholdt som fargeløs olje ved lignende prosedyrer som de som er beskrevet i eksempel 2, ved anvendelse av 13,09 g nitroniumtetrafluorbor og 7,72 g N-t-butoksykarbonyl-D-alaninol.
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 1,23 (3 H, d, J =
7,3 Hz), 1,45 (9 H, s), 3,95-4,15 (1 H, m), 4,28-4,75 (3 H, m).
Referanseeksempel 5
( IR) - 1- metyl- 2- nitroksyetylamin- hydroklorid
1,60 g av den ønskede forbindelse ble erholdt som fargeløse krystaller ved lignende prosedyrer som de som er beskrevet i referanseeksempel 3, ved anvendelse av 8,55 g (1R)-N-(t-butoksykarbonyl)-l-metyl-2-nitroksyetylamin og 90 ml 4 N saltsyre-dioksan.
Smp.: 133-135 °C.
NMR-spektrum (CDCl3+DMSO-d6) 6 ppm: 1,47 (3 H, d, J = 6,9 Hz), 3,55-3,70 (1 H, m), 4,65-4,78 (2 H, m).
Referanseeksempel 6
( IS) - N-( t- butoksykarbonyl)- l- etyl- 2- nitroksvetvlamin
3,19 g av den ønskede forbindelse ble erholdt som blek, gul olje ved lignende prosedyrer som de som er beskrevet i referanseeksempel 2, ved anvendelse av 4,00 g nitroniumtetrafluorbor og 4,03 g (lS)-N-(t-butoksykarbonyl)-l-etyl-2-hydroksyetylamin.
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,98 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,40-1,70 (2 H, m), 1,45 (9 H, s), 3,70-3,95 (1 H, m), 4,20-4,70 (3 H, m).
Referanseeksempel 7
( IS)- l- etvl- 2- nitroksvetvlamin- hvdroklorid
2,10 g av den ønskede forbindelse ble erholdt som fargeløse krystaller ved lignende prosedyrer som de som er beskrevet i referanseeksempel 3, ved anvendelse av 3,19 g (1S)-N-(t-butoksykarbonyl)-l-etyl-2-nitroksyetylamin og 50 ml 4 N saltsyre-dioksan.
Smp.: 121-123 °C (dekomp.)
NMR-spektrum (d6-DMS0) 6 ppm: 0,96 (3 H, t, J =
7,2 Hz), 1,50-1,80 (2 H, m), 3,35-3,50 (1 H, m), 4,66 (1 H, dd, J = 6,6 Hz, J = 11,9 Hz), 4,81 (1 H, dd, J = 4,0 Hz, J = 11,9 Hz), 8,49 (3 H, bs).
Referanseeksempel 8
( IS)- N-( t- butoksykarbonyl)- l- propyl- 2- nitroksvetylamin
3,03 g av den ønskede forbindelse ble erholdt som fargeløse krystaller ved lignende prosedyrer som de som er beskrevet i referanseeksempel 2, ved anvendelse av 8,60 g nitro-nium-tetrafluorbor og 7,49 g (IS)-N-(t-butoksykarbonyl)-l-propyl-2-hydroksyetylamin.
Smp.: 57-58 °C.
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,95 (3 H, t, J =
7,0 Hz), 1,25-1,70 (4 H, m), 1,45 (9 H, s), 3,80-4,05 (1 H, m), 4,20-4,70 (3 H, m).
Referanseeksempel 9
( IS)- 1- propyl- 2- nitroksyetylamin- hydroklorid
2,77 g av den ønskede forbindelse ble erholdt som fargeløse krystaller ved lignende prosedyrer som de som er beskrevet i referanseeksempel 3, ved anvendelse av 4,00 g (1S)-N-(t-butoksykarbonyl)-l-propyl-2-nitroksyetylamin og 40 ml 4 N saltsyre-dioksan.
Smp.: 157-158 °C (dekomp.)
NMR-spektrum (d6-DMS0) 6 ppm: 0,89 (3 H, t, J =
7,2 Hz), 1,30-1,70 (4 H, m), 3,40-3,55 (1 H, m), 4,65 (1 H, dd, J = 6,8 Hz, J = 11,9 Hz), 4,81 (1 H, dd, J = 3,4 Hz, J = 11,9 Hz), 8,51 (3 H, bs).
Referanseeksempel 10
( lS)- N-( t- butoksvkarbonvl)- l- butvl- 2- nitroksvetylamin
1,56 g av den ønskede forbindelse ble erholdt som en gul olje ved lignende prosedyrer som de som er beskrevet i referanseeksempel 2, ved anvendelse av 1,87 g nitroniumtetrafluorbor og 2,09 g (IS)-N-(t-butoksykarbonyl)-l-butyl-2-hydroksyetylamin.
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,91 (3 H, t, J =
7,3 Hz), 1,25-1,65 (6 H, m), 1,45 (9 H, s), 3,83-3,98 (1 H, m), 4,30-4,60 (3 H, m).
Referanseeksempel 11
( lS)- l- butvl- 2- nltroksvetvlamin- hvdroklorid
702 mg av den ønskede forbindelse ble erholdt som fargeløse krystaller ved lignende prosedyrer som de som er beskrevet i referanseeksempel 3, ved anvendelse av 1,56 g (1S)-N-(t-butoksykarbonyl)-l-butyl-2-nitroksyetylamin og 15 ml 4 N saltsyre-dioksan.
Smp.: 133-135 °C (dekomp.)
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,94 (3 H, t, J =
7,3 Hz), 1,20-2,00 (6 H, m), 3,55-3,70 (1 H, m), 4,65-4,85
(2 H, m).
Referanseeksempel 12
( IS)- N-( t- butoksvkarbonyl)- l- isopropyl- 2- nitroksvetvlamin
3,07 g av den ønskede forbindelse ble erholdt som en gul olje ved lignende prosedyrer som de som er beskrevet i referanseeksempel 2, ved anvendelse av 3,19 g nitroniumtetrafluorbor og 3,31 g (IS)-N-(t-butoksykarbonyl)-l-iso-propy1-2-hydroksyetylamin.
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,97 (3 H, d, J =
5,9 Hz), 0,99 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,45 (9 H, s), 3,65-3,80 (1 H, m), 4,35-4,63 (3 H, m).
Referanseeksempel 13
( IS)- l- isopropvl- 2- nitroksvetvlamin- hydroklorid
1,97 g av den ønskede forbindelse ble erholdt som fargeløse krystaller ved lignende prosedyrer som de som er beskrevet i referanseeksempel 3, ved anvendelse av 3,07 g (IS)-
N-(t-butpksykarbonyl )-l-isopropyi-2-nitroksyetylamin og 30 ml 4 N saltsyre-dioksan.
Smp.: 174-175 °C (dekomp.).
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 1,14 (3 H, d, J =
7,3 Hz), 1,17 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 2,10-2,30 (1 H, m), 3,40-3,52 (1 H, m), 4,70-4,90 (2 H, m).
Referanseeksempel 14
( IS )- N~( t- butoksykarbonyl )- l- lsobutvl- 2- nitroksvetvlamin
3,84 g av den ønskede forbindelse ble erholdt som en gul olje ved lignende prosedyrer som de som er beskrevet i referanseeksempel 2, ved anvendelse av 3,91 g nitroniumtetrafluorbor og 4,35 g (IS)-N-(t-butoksykarbonyl)-l-isobutyl-2-hydroksyetylamin.
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,93 (3 H, d, J =
4,6 Hz), 0,95 (3 H, d, J = 4,6 Hz), 1,20-1,50 (2 H, m), 1,45 (9 H, s), 1,60-1,80 (1 H, m), 3,90-4,10 (1 H, m), 4,25-4,65
(3 H, m).
Referanseeksempel 15
( IS )- l~ isobutvl- 2- nitroksyetylamin- hydroklorid
2,32 g av den ønskede forbindelse ble erholdt som fargeløse krystaller ved lignende prosedyrer som de som er beskrevet i referanseeksempel 3, ved anvendelse av 3,84 g (1S)-N-(t-butoksykarbonyl )-l-isobutyl-2-nitroksyetylamin og 40 ml
4 N saltsyre-dioksan.
Smp.: 174-175 °C (dekomp.).
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,93-1,10 (6 H, m), 1,50-1,70 (1 H, m), 1,72-2,00 (2 H, m), 3,65-3,82 (1 H, m), 4,63-4,85 (2 H, m).
Kollateral kardilaterende virkning ved intravenøs administrering
Hann-Beagle-hunder som veide 9 til 13 kg, ble bedøvd ved intravenøs injeksjon av pentobarbital med en dose på 30 mg/kg og ble testet under kunstig respirasjon. For å måle trykket av venstre halsarterie, ble en polyetylenkanyle (atom-intravenøst kateter 2F) innsatt i strømningsretningen i én gren av venstre tyroidarterie. Den venstre halsarterie opp-strøms fra dette trykkmålingssete ble okkludert i 1 min med en arterieklemme, og trykket umiddelbart før okklusjon (P) og reduksjonen i perifert trykk (AP) ble målt. Testforbindelsen ble deretter administrert gjennom en annen polyetylenkanyle innført i inguinalvenen. Venstre halsarterie ble okkludert i 1 min etter 5, 15, 30, 45 og 60 min, og trykket umiddelbart før okklusjon (Pa) og reduksjonen i perifert trykk (APa) hver gang, ble målt. Kollateral kardilaterende effekt (Kollateral indeks = CI) av testlegemidlet ble bestemt i henhold til følg-ende formel:
CI = 100 - (APa/Pa) x 100/(AP/P)
Som et resultat av denne test utviste forbindelsene ifølge eksempel 1, 5, 6 og 8, en glimrende virkning, CI(60) ved en dose på 0,3 mg/kg, var mer enn 10.
Kollateral kardilaterende virkning ved administrering i portvenen
Mens testprøvene ble fremstilt i henhold til metoden ifølge testeksempel 1, ble dyret laparotomisert langs den ab-dominale medianlinje og en gren av den mesenteriske vene ble fjernet og skåret opp for å administrere testlegemidlet i portvenen. En polyetylenkanyle (atomintravenøs kateter 2F) ble innsatt i strømningsretningen i denne vene for å hvile i portvenen, hvoretter testlegemidlet ble administrert gjennom dette. For å teste den første passeringseffekt av testlegemidlet, ble det først administrert intravenøst (inguinalvene) for å bestemme kollateral kardilaterende virkning av lege-midlet i 60 min. Det samme testlegemidlet ble deretter administrert i portvenen 2 eller 3 timer senere for å bestemme kollateral kardilaterende virkning i 60 min og disse virkninger ble sammenlignet med hverandre.
Som et resultat av denne test utviste forbindelsene ifølge eksempel 1, en glimrende kollateral kardilaterende virkning.
Inhibering av aspirinfremkalt sår
Som testdyr ble 10 hannrotter av Donryu-stammen og som hver veide 200 g - 250 g, anvendt i én gruppe. Rottene ble fastet før forsøket i 24 t, men kunne fritt drikke vann. Test-forbindelsene ble suspendert i 0,5 % karboksymetylcellulose-(CMC)løsning. For kontrollgruppen ble 0,5 % CMC-løsning anvendt .
Testforbindelsen ble administrert oralt (0,1 ml/100 g kroppsvekt) til rottene og en aspirinløsning (150 mg/ml: suspendert i 0,5 % CMC-løsning) ble administrert oralt (0,1 ml/-100 g kroppsvekt) til rottene 1 t senere. 4 t etter admini-streringen av aspirinløsningen ble rottene avlivet under anvendelse av karbondioksidgass, og magen av hver rotte ble tatt ut. I magene ble helt 10 ml 1 % formalinløsning for å bevirke at magene utvidet seg og magene ble nedsenket i 1 % formalin-løsning i et begerglass i ca. 15-20 min. Hver mage ble deretter kuttet langs den store kurvatur og et areal av sårdannelsen i mageslimhinnen ble målt ved hjelp av en bildeanalyseappara-tur [Luzex-F: fremstilt av Nireko Co., Ltd.], Den midlere verdi av arealet av sårdannelsen av hver gruppe ble beregnet fra arealet av sårdannelsen av hver rotte og inhiberingsgraden ble erholdt ved sammenligning av den midlere verdi av test-gruppen med den av kontrollgruppen. Resultatene er vist i tabell 4.
I henhold til foreliggende test utviste forbindelsen ifølge eksempel 1, en glimrende anti-ulcerativ virkning.
Stabilitet av forbindelser
Ca 2 mg av testforbindelsen ble nøyaktig oppveid og anbrakt i en brun flaske. Flasken fikk stå på et mørkt sted ved romtemperatur (24-26 °C) i 4 uker og et restforhold (%) av testforbindelsen ble målt ved høytrykksvæskekromatografi (kolonne: Inertsil ODS-3, eluerende løsningsmiddel: 10 mM
(pH = 7,0) fosforsyrebuffer/acetonitril = 80/20). Resultatene er vist i tabell 5.
Ifølge foreliggende test utviste forbindelsen ifølge eksempel 1 glimrende lagringsstabilitet sammenlignet med den av en l:l-blanding av forbindelsen ifølge eksempel 1 og (4R),(lR)-isomer derav. Forbindelsen ifølge eksempel 1 utviste en glimrende lagringsstabilitet sammenlignet med (4R),(1R)-isomer.
Preparateksempel 1
Det således formulerte pulver ble blandet og ført igjennom en 60 mesh sikt og pulveret ble deretter innkapslet i gelatinkapsel nr. 3 på 250 mg for å fremstille en kapsel.
Preparateksempel 2
Det således formulerte pulver ble blandet og en 200 mg tablett ble fremstilt ved hjelp av en tablettfrem-stillingsmaskin.
Om nødvendig kan sukkerbelegg påføres tabletten.

Claims (13)

1. Optisk aktivt tiazolidinonderivat, karakterisert ved at det har generell formel: hvori: R<1> betegner et hydrogenatom; R<2> betegner en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbon atomer; og n betegner 1 eller 2.
2. Optisk aktivt tiazolidinonderivat ifølge krav 1, karakterisert ved at R2 er en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer.
3. Optisk aktivt tiazolidinonderivat ifølge krav 1, karakterisert ved at R2 er en metylgruppe, en etylgruppe, en propylgruppe, en isopropylgruppe, en butylgruppe eller en isobutylgruppe.
4. Optisk aktivt tiazolidinonderivat ifølge krav 1, karakterisert ved at R<2> er en metylgruppe, en propylgruppe, en butylgruppe eller en isobutylgruppe.
5. Optisk aktivt tiazolidinonderivat ifølge krav 1, karakterisert ved at R<2> er en metylgruppe.
6. Optisk aktivt tiazolidinonderivat ifølge krav 1, karakterisert ved atnerl.
7. Optisk aktivt tiazolidinonderivat ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> er et hydrogenatom; R<2> er en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer; og n er 1.
8. Optisk aktivt tiazolidinonderivat ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> er et hydrogenatom; R2 er en metylgruppe, en etylgruppe, en propylgruppe, en isopropylgruppe, en butylgruppe eller en isobutylgruppe; og n er 1.
9. Optisk aktivt tiazolidinonderivat ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> er et hydrogenatom; R2 er en metylgruppe, en propylgruppe, en butylgruppe eller en isobutylgruppe; og n er 1.
10. Optisk aktivt tiazolidinonderivat ifølge krav 1, karakterisert ved at det er valgt fra gruppen bestående av: (4R)-N-[(IS)-l-metyl-2-nitroksyetyl]-2-oksotiazolidin-4-yl-karboksamid; (4R) -N- [(IS)-l-etyl-2-nitroksyety1]-2-oksotiazolidin-4-yl-karboksamid; (4R) -N- [(IS) -l-propyl-2-nitroksyetyl]-2-oksotiazolidin-4-yl-karboksamid; (4R) -N- [(IS)-l-butyl-2-nitroksyetyl]-2-oksotiazolidin-4-yl-karboksamid; og (4R) -N- [(IS)-l-isobutyl-2-nitroksyetyl]-2-oksotiazolidin-4-yl-karboksamid.
11. Preparat for forhindring eller behandling av angina pectoris, karaktarisert ved at det omfatter en effek-tiv mengde av en aktiv forbindelse i blanding med en farmakologisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel, hvori angitte aktive forbindelse er et optisk aktivt tiazolidinonderivat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 10.
12. Anvendelse av et optisk aktivt tiazolidinonderivat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 10, ved fremstilling av et medikament for forhindring eller behandling av angina pectoris.
13. Anvendelse av et optisk aktivt tiazolidinonderivat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 10, ved fremstilling av et medikament for forhindring eller behandling av ulcerativ sykdom.
NO974004A 1995-03-02 1997-09-01 Optisk aktive tiazolidinonderivater og farmasöytisk preparat inneholdende disse NO309525B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP4223795 1995-03-02
JP27995195 1995-10-27
PCT/JP1996/000487 WO1996026931A1 (fr) 1995-03-02 1996-03-01 Derives de thiazolidinone optiquement actifs

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO974004D0 NO974004D0 (no) 1997-09-01
NO974004L NO974004L (no) 1997-11-03
NO309525B1 true NO309525B1 (no) 2001-02-12

Family

ID=26381885

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO974004A NO309525B1 (no) 1995-03-02 1997-09-01 Optisk aktive tiazolidinonderivater og farmasöytisk preparat inneholdende disse

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0812835B1 (no)
KR (1) KR100292737B1 (no)
CN (1) CN1066725C (no)
AT (1) ATE201402T1 (no)
AU (1) AU701977B2 (no)
CA (1) CA2214386C (no)
CZ (1) CZ290989B6 (no)
DE (1) DE69612967T2 (no)
DK (1) DK0812835T3 (no)
ES (1) ES2158290T3 (no)
GR (1) GR3036029T3 (no)
HK (2) HK1003890A1 (no)
HU (1) HU223094B1 (no)
NO (1) NO309525B1 (no)
NZ (1) NZ302391A (no)
PT (1) PT812835E (no)
RU (1) RU2141956C1 (no)
WO (1) WO1996026931A1 (no)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2139283C1 (ru) * 1994-12-15 1999-10-10 Санкио Компани Лимитед Производное тиазолидинона, обладающее расширяющей коллатеральный сосуд активностью, содержащая его фармацевтическая композиция для лечения или профилактики стенокардии и способ получения указанных производных тиазолидинона
WO2002069967A1 (fr) * 2001-03-01 2002-09-12 Sankyo Company, Limited Compositions a absorption percutanee
WO2005049591A1 (en) 2003-11-18 2005-06-02 University Of Tennessee Research Foundation Thiazolidinone amides, thiazolidine carboxylic acid amides, methods of making, and uses thereof
TWI400220B (zh) 2004-09-13 2013-07-01 Takeda Pharmaceutical 光活性胺衍生物的製法
US9029408B2 (en) 2008-06-16 2015-05-12 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
US9447049B2 (en) 2010-03-01 2016-09-20 University Of Tennessee Research Foundation Compounds for treatment of cancer
ES2927660T3 (es) 2008-06-16 2022-11-10 Univ Tennessee Res Found Compuestos para el tratamiento del cáncer
US8822513B2 (en) 2010-03-01 2014-09-02 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
CN102883607B (zh) 2010-03-01 2015-07-22 Gtx公司 用于治疗癌的化合物

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8717068D0 (en) * 1987-07-20 1987-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Nitric ester derivative
US5298516A (en) * 1991-03-27 1994-03-29 Sankyo Company, Limited Thiazolidone compounds and method of using the same as a vasodilator

Also Published As

Publication number Publication date
AU4843896A (en) 1996-09-18
CA2214386C (en) 2001-12-04
AU701977B2 (en) 1999-02-11
HK1016579A1 (en) 1999-11-05
HK1003890A1 (en) 1998-11-13
DK0812835T3 (da) 2001-07-09
CN1183096A (zh) 1998-05-27
EP0812835A1 (en) 1997-12-17
RU2141956C1 (ru) 1999-11-27
HUP9900320A3 (en) 1999-11-29
CN1066725C (zh) 2001-06-06
CA2214386A1 (en) 1996-09-06
NZ302391A (en) 1999-04-29
EP0812835A4 (en) 1998-04-29
CZ273497A3 (cs) 1998-02-18
ATE201402T1 (de) 2001-06-15
NO974004L (no) 1997-11-03
WO1996026931A1 (fr) 1996-09-06
PT812835E (pt) 2001-08-30
GR3036029T3 (en) 2001-09-28
HUP9900320A2 (hu) 1999-05-28
NO974004D0 (no) 1997-09-01
KR100292737B1 (ko) 2001-09-17
ES2158290T3 (es) 2001-09-01
MX9706627A (es) 1997-11-29
DE69612967D1 (en) 2001-06-28
KR19980702707A (ko) 1998-08-05
DE69612967T2 (de) 2002-04-04
CZ290989B6 (cs) 2002-11-13
HU223094B1 (hu) 2004-03-29
EP0812835B1 (en) 2001-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0415288B1 (pt) COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO O ÁCIDO 1-{[(a- ISOBUTANOILOXIETOXI) CARBONIL] AMINOMETIL}- 1-CICLO- HEXANO ACÉTICO CRISTALINO
US4508727A (en) Antihypertensive 2-oxo-imidazolidine derivatives
AU2009201233B2 (en) Kappa-opioid receptor agonist comprising 2-phenylbenzothiazoline derivative
NO309525B1 (no) Optisk aktive tiazolidinonderivater og farmasöytisk preparat inneholdende disse
NL8204159A (nl) Nieuwe 3-aminopregn-5-eenderivaten en zouten daarvan, werkwijze voor het bereiden van een en ander alsmede deze derivaten of hun zouten bevattende farmaceutische preparaten.
NO304311B1 (no) Tiazolidinon- og oksazolidinonderivater og farmas°ytisk preparat
CN114728973A (zh) 一种核蛋白抑制剂的晶型及其应用
US11685720B2 (en) Salt forms of URAT-1 inhibitors
KR100886805B1 (ko) 탁산 유도체 결정 및 그 제조방법
CN114957270A (zh) 一种s（+）-普拉洛芬衍生物及其制备方法与用途
US20080051435A1 (en) Crystalline and amorphous forms of tiagabine
JP2999669B2 (ja) ベンゾ［ｂ］フランカルボキサミド誘導体、その製法及び用途
US20080064727A1 (en) Crystalline forms of tiagabine hydrochloride
WO2024056079A1 (zh) 内匹司他酸加成盐的多晶型及其制备方法和用途
US20070066594A1 (en) Crystalline forms fenoldopam mesylate
ZA200609248B (en) Crystalline clopidogrel naphthalenesulfonate or hydrate thereof, method for preparing same and pharmaceutica composition containing same
KR101691954B1 (ko) 신규 n-아실유레아 유도체 및 이를 함유하는 심혈관질환의 예방 또는 치료용 조성물
JPH0820586A (ja) １−アザビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体、その塩及び製法並びに用途
CA2359031C (en) Thiazolidinone or oxazolidinone derivatives for treatment of ulcerative disease
JPH0121815B2 (no)
CZ2001798A3 (en) Use of thia- or oxazolidinone derivatives for preparing a medicament for therapy or prevention of ulcer diseases
MXPA97006627A (es) Derivado de tiazolidinona opticamente activo

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees