HU222834B1 - Módosított oligodezoxiribonukleotid-származékok, eljárás előállításukra és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents

Módosított oligodezoxiribonukleotid-származékok, eljárás előállításukra és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDF

Info

Publication number
HU222834B1
HU222834B1 HU9400246A HU9400246A HU222834B1 HU 222834 B1 HU222834 B1 HU 222834B1 HU 9400246 A HU9400246 A HU 9400246A HU 9400246 A HU9400246 A HU 9400246A HU 222834 B1 HU222834 B1 HU 222834B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
benzyloxy
dibenzyloxy
hydrogen
Prior art date
Application number
HU9400246A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT66266A (en
HU9400246D0 (en
Inventor
Hidehiko Furukawa
Hitoshi Hotoda
Masakatsu Kaneko
Makoto Koizumi
Kenji Momota
Original Assignee
Sankyo Co. Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co. Ltd. filed Critical Sankyo Co. Ltd.
Publication of HU9400246D0 publication Critical patent/HU9400246D0/hu
Publication of HUT66266A publication Critical patent/HUT66266A/hu
Publication of HU222834B1 publication Critical patent/HU222834B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C07H21/04—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with deoxyribosyl as saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C12N15/1131—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against viruses
    • C12N15/1132—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against viruses against retroviridae, e.g. HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/321—2'-O-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/33—Chemical structure of the base
    • C12N2310/336—Modified G
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/351—Conjugate

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

A találmány részben új, (1) általános képletű, emlősöknél, beleértveaz embert, virális fertőzések kezelésére és megelőzésére alkalmasvegyületekre és sóikra vonatkozik, mely vegyületekoligodezoxiribonukleinsavszármazékok. A találmány e vegyületekelőállítására új eljárást is ad, általánosabb hasznosíthatóságú újköztitermékekkel együtt. Az (1) általános képletben R1, R2 és R3jelentése hidrogénatom, a leírásban definiált arilcsoport vagy aleírásban definiált antrakinonilcsoport; Z jelentése szén- vagyszilíciumatom; vagy R2, R3 és Z együtt fluorenil- vagyxantenilcsoportot alkot; R4 jelentése hidrogénatom, a leírásbandefiniált alkil- vagy arilcsoport; Y1, Y3 és Y4 oxigén- vagy kénatomotvagy iminocsoportot jelent; Y2 jelentése oxigén- vagy kénatom vagyimino-, alkilén- vagy feniléncsoport; X a leírásban definiáltalkiléncsoport, m és n értéke 0 és 10 közötti egész szám és Bjelentése 3–9 lánchosszúságú oligo- dezoxiribonukleotid, az újvegyületek esetén a megadott korlátozással. ŕ

Description

A találmány részben új, módosított oligodezoxiribonukleotidszármazékokra, ezek előállítására és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek kiváló antivirális hatásúak, így felhasználhatók virális fertőzések megelőzésére és kezelésére, valamint neoplasztikus sejtek szaporodásának meggátlására. A találmány szerinti vegyületek különösen hatékonyak a humán immunhiányos vírus (angolszász rövidítéssel: HÍV) ellen, mely vírust ma általában az AIDS okozójának tekintik.
Ismeretes, hogy egy génnel komplementer szekvenciájú oligodezoxiribonukleotidok (érzéketlenítő oligodezoxiribonukleotidok) az adott gén funkcionális kifejeződését gátolják. Az is ismeretes a szakirodalomból, hogy egy vírusgénnel vagy -onkogénnel komplementer érzéketlenítő oligodezoxiribonukleotidok képesek gátolni a vírus replikációját vagy a sejt multiplikálódását az adott gének funkciójának gátlása útján [Zamecnik, P. C. és Stephenson, M. L.: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 75, (1) 280 (1978); valamint Zamecnik, P. C., Goodchild, J. Taguchi, Y. és Sárin: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83, (6) 4143 (1986)].
Korábban feltételezték, hogy kívánt hatásának kifejtése céljából egy érzéketlenítő oligodezoxiribonukleotidnak képesnek kell lennie stabil hibridet képezni a megcélzott RNA-val vagy DNA-val in vivő, és ezért az oligodezoxiribonukleotidnak a lánchossza 15 vagy ennél több nukleotid kell legyen. Általában azonban az ilyen oligodezoxiribonukleotidokat olyan mennyiségekben és tisztaságban előállítani, ami lehetővé tenné gyakorlati alkalmazásukat, rendkívül nehéz. Ráadásul az érzéketlenítő oligodezoxiribonukleotidoknak nincs kielégítő aktivitásuk a vírus replikációjának gátlása vagy a sejtek multiplikációjának gátlása vonatkozásában, ugyanakkor ezeknek a vegyületeknek a toxicitása a gazdaszervezet egészséges sejtjeivel szemben viszonylag magas.
Bár rövid lánchosszú oligodezoxinukleotidok ismertek, korábban feltételezték róluk, hogy gyenge gátló aktivitásúak. Ennek eredményeképpen a legtöbb kutató a találmány szerinti oligodezoxiribonukleotidokénál hosszabb láncú oligodezoxiribonukleotidok vizsgálatára koncentrált. Bár például a WO 88/07544 számú PCT-közrebocsátási irat szerinti megoldás (melyet a találmány szerinti megoldáshoz leginkább közel álló ismert megoldásnak tekintünk) oltalmi körébe tartoznak mindössze négy bázisegységet tartalmazó oligonukleotidok, gyakorlatilag világos, hogy a ténylegesen kísérletileg megvizsgált anyagok lényegesen nagyobb számú egységekből állnak, mint a találmány szerinti anyagok egységeinek száma. Az EP 97805 számú európai szabadalmi publikációban olyan oligonukleotidokat ismertetnek, amelyek dimetoxi-tritil-csoportot tartalmaznak védőcsoportként, és mint köztitermékek kerülnek hasznosításra. A publikációban azonban még csak utalás sem található arra, hogy az ilyen típusú védett oligonukleotidok antivirális hatásúak lennének. Az EP 169787 számú európai szabadalmi publikációban olyan, rendkívül általános jelleggel definiált képlettel jellemzett oligonukleotidokat ismertetnek, amelyeknél fennáll az a lehetőség, hogy n értéke 0, azaz a vegyület egyetlen nukleotidot tartalmaz. A WO 90/12022 számú nemzetközi közrebocsátási iratban olyan foszforoditioát-oligonukleotidokat ismertetnek, amelyek legalább kettő nukleotidot és az 5’-helyzetű terminális csoportként R blokkoló csoportot tartalmaznak.
Felismertük, hogy bizonyos módosított, különböző bázisszekvenciájú és az 5’- és/vagy 3’-terminális helyeken különböző szubsztituensek bevitele útján előállított módosított oligodezoxiribonukleotidok kiváló antiAIDS-vírus-aktivitásúak, és ezeknek a nukleotidoknak a toxicitása ráadásul egy gazdaszervezet egészséges sejtjeivel szemben alacsony. További lényeges gyakorlati megfontolás az, hogy a találmány szerinti módosított oligodezoxiribonukleotidok könnyen előállíthatók egyszerű szintézismódszerekkel.
A találmány kidolgozása során tehát célul tűztük ki olyan módosított oligodezoxiribonukleotidok előállítását, amelyek képesek normális sejtekben idegen nukleinsavak replikációját gátolni, és így felhasználhatók virális fertőzések, beleértve az AIDS-t és tumorokat, kezelésére és megelőzésére. Célul tűztük ki továbbá ezeknek az oligodezoxiribonukleotidoknak előállítására a gyakorlatban megvalósítható eljárások kidolgozását.
Felismertük, hogy a fenti célkitűzéseknek az (1) általános képletű oligodezoxiribonukleotidok felelnek meg. Az (1) általános képletben
Rj, R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, a későbbiekben definiált arilcsoportot vagy olyan antrakinonilcsoportot jelent, amely helyettesítetlen vagy a következőkben definiált 1 szubsztituensek alkotta csoportból előnyösen legalább egy szubsztituenssel helyettesített;
Z jelentése szénatom vagy szilíciumatom; vagy &2, ^3 és Z együtt fluorenil- vagy xantenilcsoportot jelent;
R4 jelentése hidrogénatom, helyettesítetlen 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, helyettesített 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, amely előnyösen a következőkben definiált 2 szubsztituensek alkotta csoportból legalább egy szubsztituenssel helyettesített, a későbbiekben definiált arilcsoport vagy a későbbiekben definiált aralkilcsoport;
Yb Y3 és Y4 egymástól függetlenül oxigénatomot, kénatomot vagy iminocsoportot jelent;
Y2 jelentése oxigénatom, kénatom, iminocsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport vagy feniléncsoport;
X jelentése helyettesítetlen 1-10 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, vagy legalább egy hidroxilcsoporttal helyettesített 1-10 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport;
m és n értéke egymástól függetlenül 0 és 10 közötti egész szám; és
B jelentése 3-9 lánchosszú oligodezoxiribonukleotid;
az említett arilcsoportok 6-20 gyűrűbeli szénatomot tartalmazó aromás karbociklusos csoportok, amelyek helyettesítetlenek vagy a következőkben definiált
HU 222 834 Β1 szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel helyettesítettek;
az aralkilcsoportok olyan 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, amelyek az előzőekben definiált arilcsoportok közül legalább eggyel helyettesítettek;
az 1 szubsztituensek 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkilcsoportok, halogénatomok, nitrocsoportok, cianocsoportok, aminocsoportok, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-tio-csoportok, az előzőekben definiált arilcsoportok, az arilrészben az előzőekben definiált csoportot tartalmazó aril-oxi-csoportok, és az aralkilrészben az előzőekben definiált aralkilcsoportot tartalmazó aralkil-oxi-csoportok, azzal a megkötéssel, hogy ha az 1 szubsztituens arilcsoport vagy ilyen csoportot tartalmazó csoport, amely egy további arilcsoporttal vagy ilyen csoportot tartalmazó csoporttal van szubsztituálva, akkor ez a további szubsztituens maga már nem lehet arilcsoporttal vagy arilcsoportot tartalmazó csoporttal szubsztituálva; és a 2 szubsztituensek aminocsoportok, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok vagy halogénatomok.
Az (1) általános képletű vegyületek új vegyületek, kivéve azokat, amelyeknél ha Z jelentése szénatom, m értéke 0, Y j jelentése oxigénatom, továbbá Rb R2 és R3 adott esetben helyettesített fenilcsoportot jelent, akkor B jelentése CGTCACACAATA, ACGCTCAATT, AATTCACCGTG, GCTGTTGACT, ATTTTACCTCT, GGCGGTGATA, ATGAGCAC, AATTGTGC, TCATTATCA, CCGCCAGAG, GTAAAATAGTCA és ACACGCACGGTG szekvenciáktól eltérő.
A találmány továbbá olyan, főleg virális fertőzések kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek hatásos mennyiségben legalább egy, a fentiekben definiált (1) általános képletű oligodezoxiribonukleotidot tartalmaznak.
Miként említettük, a találmány szerinti hatóanyagok, illetve gyógyászati készítmények felhasználhatók emlősöknél, beleértve az embert, virális fertőzések kezelésére vagy megelőzésére. Ennek során az emlősbe hatásos mennyiségben legalább egy, az előzőekben definiált (1) általános képletű oligodezoxiribonukleotidot juttatunk.
A találmány tárgya továbbá a későbbiekben részletesen ismertetett eljárás az (1) általános képletű oligodezoxiribonukleotidok előállítására.
A találmány szerinti új oligodezoxiribonukleotidok rendszerint melléktermékektől mentes formában előállítható vegyületek.
Visszatérve az (1) általános képletre, ha Rb R2 vagy R3 alkilcsoportot jelent, akkor ez 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport lehet. Ezek közül előnyösnek tartjuk a terc-butil-csoportot.
Ha Rb R2 vagy R3 jelentése arilcsoport, akkor ez a csoport 6-20, előnyösebben 6-16, még előnyösebben 6-10 és a leginkább előnyösen 6 vagy 10 gyűrűbeli szénatomot tartalmazó aromás karbociklusos csoport lehet, mely csoport helyettesítetlen vagy a következőkben definiált és példákkal illusztrált 1 szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel helyettesített lehet. A helyettesítetlen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a fenil-, 1-naftil-, 2naftil-, fenantrén-4-il-, antracén-9-il-, antracén-2-ilvagy a pirenilcsoportot. Ezek közül különösen előnyösek a naftil- és a fenilcsoportok, a leginkább előnyös pedig a fenilcsoport. A szubsztituált csoportok az említett csoportok közül kerülhetnek ki, és a korábbiakban definiált, illetve a későbbiekben példákkal illusztrált 1 szubsztituensek közül egyet vagy többet hordozhatnak. A szubsztituensek számát illetően nincs különösebb megkötés, kivéve a szubsztituálható helyzetek száma (így például a fenilcsoport esetében 5 vagy a naftilcsoport esetében 7) és az esetleges térbeli gátlás szabta megkötéseket. A legtöbbször azonban előnyösnek tartjuk 1-5 ilyen szubsztituens, különösen előnyösnek 1-3 ilyen szubsztituens és a leginkább előnyösnek 1 vagy 2 ilyen szubsztituens jelenlétét. Az 1 szubsztituensekre példaképpen a következőket említhetjük:
1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- vagy a terc-butil-csoport, amelyek közül előnyösnek tartjuk a metil- és a terc-butil-csoportot; 1-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkil-csoportok, például a fluor-metil-, trifluor-metil-, triklórmetil-, 2,2,2-trifluor-etil-, 2,2,2-triklór-etil-, 2fluor-etil-, 2-klór-etil-, 2-jód-etil-, 3-klór-propil-, 4fluor-butil- vagy 6-jód-hexil-csoport, amelyek közül előnyösnek tartjuk a 2,2,2-triklór-etil-csoportot és a trifluor-metil-csoportot;
halogénatomok, például a fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, amelyek közül előnyösnek tartjuk a klórés a fluoratomot;
nitrocsoportok, cianocsoportok, aminocsoportok;
1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, például a metoxi-etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- vagy a terc-butoxicsoport, amelyek közül előnyösnek tartjuk a metoxi- vagy terc-butoxi-csoportot;
-4 szénatomot tartalmazó alkil-tio-csoportok, például a metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-, izopropil-tio-, butil-tio-, izobutil-tio-, szek-butil-tio- vagy a tercbutil-tio-csoport, amelyek közül előnyösnek tartjuk a metil-tio- vagy a terc-butil-tio-csoportot; a korábbiakban definiált és példákkal illusztrált arilcsoportok, a leginkább előnyösen a fenilcsoport; aril-oxi-csoportok, amelyek arilrésze a korábbiakban definiált és példákkal illusztrált, a leginkább előnyösen a fenoxicsoport;
és aralkoxicsoportok, amelyek aralkilrésze a korábbiakban definiált, például a benzil-oxi- vagy a dibenzil-oxi-benzil-oxi-csoport, különösen a 3,5-dibenzil-oxi-benzil-oxi-csoport.
Megjegyzendő, hogy bár egy arilcsoport (vagy arilcsoportot tartalmazó csoport) maga szubsztituálva lehet egy további ilyen csoporttal, az utóbbi további szubsztitúcióját illetően megkötés van, éspedig az, hogy ha az 1 szubsztituens arilcsoportot vagy ilyen csoportot tartalmazó csoportot jelent, melyek egy további
HU 222 834 Bl arilcsoporttal vagy arilcsoportot tartalmazó csoporttal szubsztituálva vannak, akkor ez a további csoport maga nem lehet szubsztituálva arilcsoporttal vagy arilcsoportot tartalmazó csoporttal.
A szubsztituált arilcsoportokra specifikus példaként a következő csoportokat említhetjük: 4-metil-fenil-, 4(terc-butil)-fenil-, 2-fenil-fenil-, 4-fenil-fenil-, 4-fluorfenil-, 2-klór-fenil-, 4-klór-fenil-, 4-bróm-fenil-, 4-jódfenil-, 2,4-difluor-fenil-, 4-nitro-fenil-, 4-(terc-butoxi)fenil-, 4-metoxi-fenil-, 4-etoxi-fenil-, 3-fenoxi-fenil-, 4-fenoxi-fenil-, 2-(benzil-oxi)-fenil-, 4-(benzil-oxi)-fenil-, 3,4-dibenzil-oxi-fenil-, 3,5-dibenzil-oxi-fenil- és
3.5- bisz(3,5-dibenzil-oxi-benzil-oxi)-fenil-csoport. Ezek közül a szubsztituált és szubsztituálatlan árucsoportok közül előnyösnek tartjuk a fenil-, 4-metoxi-fenil-, 3,4-dibenzil-oxi-fenil-, 3,5-dibenzil-oxi-fenil- és a
3.5- bisz(3,5-dibenzil-oxi-benzil-oxi)-fenil-csoportot.
Ha Rj, R2 vagy R3 jelentése antrakinonilcsoport, akkor ez helyettesítetlen vagy a korábbiakban definiált és példákkal illusztrált 1 szubsztituensek közül eggyel vagy többel helyettesített lehet. A szubsztituensek számát illetően nincs különösebb megkötés, kivéve a szubsztituálható helyzetek száma és esetleg a térbeli gátlások szabta megkötéseket. Előnyösnek tartjuk 1-5 ilyen szubsztituens, különösen előnyösen 1-3 ilyen szubsztituens, és a leginkább előnyösen 1 ilyen szubsztituens jelenlétét. Az ilyen csoportokra példaképpen a következő csoportokat említhetjük: 9,10antrakinon-l-il-, 9,10-antrakinon-2-il-, 4-metil-9,10antrakinon-l-il-, 5-metoxi-9,10-antrakinon-l-il-, 7-klór9,10-antrakinon-1 -il-, 8-fluor-9,10-antrakinon-2-il-, 6-etil-9,10-antrakinon-2-il-, 8-etoxi-9,10-antrakinon-2il- vagy 6-hidroxi-9,10-antrakinon-l-il-csoport. Ezek közül előnyösnek tartjuk a helyettesítetlen antrakinonilcsoportokat.
Alternatív módon R2, R3 és Z együtt fluorenil- vagy xantenilcsoportot jelent, mely esetben ez a csoport előnyösen fluorén-9-il- vagy xantén-9-il-csoport.
Ha R4 jelentése alkilcsoport, akkor ez például az R| vonatkozásában említett csoportok bármelyike, illetve helyettesítetlen vagy helyettesített lehet. Ha helyettesített, a korábbiakban meghatározott 2 szubsztituensek közül legalább egyet hordoz. Az ilyen 2 szubsztituensekre példaképpen megemlíthetünk aminocsoportokat,
1- 4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportokat és halogénatomokat, amelyek például az 1 szubsztituensekre korábban megadott helyettesítők lehetnek. Az ilyen, adott esetben szubsztituált alkilcsoportokra specifikus példaként megemlíthetjük a metil-, etil-, 2-amino-etil-,
2- metoxi-etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- vagy a terc-butil-csoportot. Ezek közül előnyösnek tartjuk a metil-, etil-, 2-amino-etil-, 2-metoxi-etil- vagy a propilcsoportot.
Ha R4 jelentése arilcsoport, akkor ez a csoport például az R] helyettesítő kapcsán említett arilcsoportok bármelyike lehet, illetve szubsztituálatlan vagy szubsztituált lehet. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a fenilcsoportot; alkil-fenil-csoportokat, például a 2-metil-fenil- vagy a 3-etil-fenil-csoportot; halogénezett fenilcsoportokat, például a 2-fluor-fenil-, 2klór-fenil-, 4-klór-fenil-, 2-bróm-fenil- vagy a 2-jód-fenil-csoportot; nitro-fenil-csoportokat, például a 2-nitrofenil- vagy 4-nitro-fenil-csoportot; alkoxi-fenil-csoportokat, például a 4-metoxi-fenil- vagy 4-etoxi-fenil-csoportot; alkil-tio-fenil-csoportokat, például a 4-(metiltio)-fenil- vagy 4-(etil-tio)-fenil-csoportot; továbbá naftil-, fenantrenil-, antracenil- vagy pirenilcsoportot. Ezek közül előnyösnek tartjuk a helyettesítetlen fenilcsoportot, továbbá a halogénezett fenil- és a nitro-fenil-csoportokat.
Ha R4 jelentése aralkilcsoport, akkor ez a csoport olyan, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport lehet, amely a korábbiakban definiált és példákkal illusztrált arilcsoportok közül legalább eggyel, de előnyösen 1, 2 vagy 3, különösen előnyösen 1 ilyen arilcsoporttal helyettesített. Ezekre a csoportokra példaképpen megemlíthetjük a következő csoportokat: benzil-, metil-benzil-, etil-benzil-, metoxi-benzil-, etoxi-benzil-, fluor-benzil-, klór-benzil-, bróm-benzil-, klór-naftil-metil-, indenil-metil-, fenantrenil-metil-, antracenil-metil-, difenil-metil-, trifenil-metil-, 1-fenetil-, 2-fenetil-, 2,2-difenil-etil-, 2,2,2-trifenil-etil-, 3,3,3-trifenil-propil-, 1-naftil-etil-, 2naftil-etil-, 1-fenil-propil-, 2-fenil-propil-, 3-fenil-propil-, Ι-naftil-propil-, 2-naftil-propil-, 3-naftil-propil-, 1fenil-butil-, 2-fenil-butil-, 3-fenil-butil-, 4-fenil-butil-, Ι-naftil-butil-, 2-naftil-butil-, 3-naftil-butil-, 4-naftil-butil-, 1-fenil-pentil-, 2-fenil-pentil-, 3-fenil-pentil-, 4-fenil-pentil-, 5-fenil-pentil-, 1-naftil-pentil-, 2-naftilpentil-, 3-naftil-pentil-, 4-naftil-pentil-, 5-naftil-pentil-,
1- fenil-hexil-, 2-fenil-hexil-, 3-fenil-hexil-, 4-fenil-hexil-, 5-fenil-hexil-, 6-fenil-hexil-, 1-naftil-hexil-, 2-naftil-hexil-, 3-naftil-hexil-, 4-naftil-hexil-, 5-naftil-hexilvagy 6-naftil-hexil-csoport. Ezek közül előnyösnek tartjuk a helyettesítetlen benzilcsoportot vagy a 2-fenetilcsoportot.
Ha Y2 jelentése alkiléncsoport, akkor ez például metilén-, etilén-, propilén-, tetrametilén- vagy pentametiléncsoport lehet. Ezek közül előnyösnek tartjuk a metiléncsoportot.
Yb Y3 és Y4 egyaránt előnyösen oxigénatomot jelent.
Y2 jelentése előnyösen oxigén- vagy kénatom.
Z jelentése előnyösen szénatom.
Ha X jelentése egyenes vagy elágazó láncú, adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált alkiléncsoport, akkor például a következő csoportok valamelyikét jelentheti : metilén-, metil-metilén-, etilén-, propilén-, tetrametilén-, metil-etilén-, 1-metil-trimetilén-, 2-metil-trimetilén-, 2-metil-tetrametilén-, 3-metil-trimetilén-, pentametilén-, hexametilén-, heptametilén-, oktametilén-, nonametilén-, dekametilén-, 2-hidroxi-trimetilén- vagy
2- hidroxi-tetrametilén-csoport.
„m” és „n” előnyös értéke egyaránt 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6. Különösen előnyösnek tartjuk, ha „m” értéke 0,1,2, 3 vagy 4.
A B szimbólummal jelölt oligodezoxiribonukleotid lánchossza előnyösen 4-8, különösen előnyösen 5 vagy 6. Előnyös továbbá, hogyha az 5’-terminális végtől számított negyedik dezoxiribonukleotid guanin-dezoxiribonukleotid.
HU 222 834 Β1
A tipikus előnyös oligodezoxiribonukleotidokra példákat a következőkben az úgynevezett „a csoport”-ban és a még inkább előnyösekre a következőkben az úgynevezett ,,β csoport”-ban említünk, illetve az a és β csoportokban a következő rövidítéseket használjuk:
A: adenin-dezoxiribonukleotid;
G: guanin-dezoxiribonukleotid;
C: citozin-dezoxiribonukleotid;
T: timin-dezoxiribonukleotid;
mC: 5-metil-citozin-dezoxiribonukleotid; és mG: O6-metil-guanin-dezoxiribonukleotid.
A „bal vég” kifejezés egy 5’-terminális végre, míg a Jobb vég” kifejezés egy 3'-terminális végre utal, azzal a megkötéssel, hogy bármelyik oligodezoxiribonukleotid 5’- és 3'-terminális végén egyszerre nem lehet hidroxilcsoport.
„a csoport”: TGGGAG, TGGGA, TGGGG, TGGG, TGGGAGG, CGGGAGG, TTGGAGG, TTGGGAGG, TGCGAGG, GGGGAGG, mCGGGAGG, MCGmCGAGG, CTGGGAGG, GGGCGGGGC, TAGGAGG, TGGGAGGT, TGGGCGCAG, CCG, TCGGAGG, TGmCGAGG, CTGGGAGG, TGG, TGGGAmGG, TGGGAGA, AATGGGAGG, TTGGGG, TGGGGG, CGGGG, CGCGG, CGGGT, TGGGC, TGGGT.
,,β csoport”: TGGGAG, TGGGA, TGGGG, TGGG, TGGGAGG, CGGGAGG, TTGGAGG, TTGGGAGG, TGCGAGG, GGGGAGG, mCGGGAGG, mCGmCGAGG, CTGGGAGG, TTGGGG, TGGGGG, CGGGG, CGCGG.
Az 5'-terminális végen az R1R2R3Z-Y1 általános képletű csoport előnyös, az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a trifenil-metil-oxi-, 3,4-(dibenziloxi)-benzil-oxi-, 3,5-(dibenzil-oxi)-benzil-oxi-, 3,5bisz[3,5-(dibenzil-oxi)-benzil-oxi]-benzil-oxi-, terc-butil-difenil-szilil-oxi-, fenil-fluorenil-oxi- vagy fenilxantenil-oxi-csoportot, különösen előnyösen a trifenilmetil-oxi-, 3,4-(dibenzil-oxi)-benzil-oxi- vagy 3,5-(dibenzil-oxi)-benzil-oxi-csoportot.
A 3'-terminális végen előnyös csoport a következő: [P(OXY2R4)-Y3-(X-Y4)n]mH és az ilyen csoportokra példaképpen a következőket említhetjük: hidrogénatom, metil-foszforil-, 2-klór-fenil-foszforil-, O-(metil-tio)-foszforil-, metil-foszfonil-, 2-hidroxi-etil-foszforil-, O-(2-hidroxi-etil)-tiofoszforil-, fenil-foszforil-, 4-klór-fenil-foszforil-, 2-nitro-fenil-foszforil-, 4-nitro-fenil-foszforil-, etil-foszforil- vagy O-etiltiofoszforil-csoport; különösen előnyösek a következő jelentések: hidrogénatom, metil-foszforil-, 2-klór-fenilfoszforil-, O-(metil-tio)-foszforil-, metil-foszforil-, metil-tio-foszfonil-, fenil-foszfonil-, 2-hidroxi-etil-foszforil- vagy O-(2-hidroxi-etil)-tiofoszforil-csoport.
Összefoglalóan, a találmány szerinti vegyületek előnyös csoportjait alkotják a következő vegyületcsoportok:
(1) B lánchossza 4-8;
(2) B lánchossza 5 vagy 6;
(3) B lánchossza 4-8, és B 5’-terminális végétől számítva a negyedik dezoxiribonukleotid guanin-dezoxiribonukleotid;
(4) az 5'-terminális R]R2R3Z-Yj általános képletű csoport jelentése trifenil-metoxi-, 3,4-(dibenzil-oxi)-benzil-oxi-, 3,5-(dibenzil-oxi)-benzil-oxi-, 3,5-bisz[3,5-(dibenzil-oxi)-benzil-oxi]-benzil-oxi-,terc-butil-difenil-szilil-oxi-, fenil-fluorenil-oxi- vagy fenil-xantenil-oxi-csoport; a 3'-terminális [P(O)(Y2R4)-Y3-(X-Y4)n]mH általános képletű csoport jelentése hidrogénatom vagy metil-foszforil-, 2-klór-fenil-foszforil-, O-metil-tiofoszforil-, metil-foszfonil-, metil-tio-foszfonil-, fenil-foszfonil-, 2-hidroxi-etil-foszforil-, O-(2-hidroxi-etil)-tiofoszforil-, fenil-foszforil-, 4-klór-fenil-foszforil-, 2-nitro-fenil-foszforil-, 4-nitro-fenil-foszforil-, etil-foszforil- vagy O-etil-tiofoszforil-csoport; és B jelentése TGGGAG, TGGGA, TGGGG, TGGG, TGGGAGG, CGGGAGG, TTGGAGG, TTGGGAGG, TGCGAGG, GGGGAGG, mCGGGAGG, mCGmCGAGG, CTGGGAGG, GGGCGGGGC, TAGGAGG, TGGGAGGT, TGGGCGAG, CCG, TCGGAGG, TGmCCGAGG, CTGGGAGG, TGG, TGGGAmGG, TGGGAGA, AATGGGAGG, TTGGGG, TGGGGG, CGGGG, CGCGG, CGGGT, TGGGC vagy TGGGT;
(5) az 5'-terminális R^R^-Yj általános képletű csoport jelentése trifenil-metoxi-, 3,4-(dibenzil-oxi)-benzil-oxi-, 3,5-(dibenzil-oxi)-benzil-oxi-, 3,5-bisz[3,5-(dibenzil-oxi)-benzil-oxi]-benzil-oxi-, terc-butil-difenil-szilil-oxi-, fenil-fluorenil-oxi- vagy fenil-xantenil-oxi-csoport; a 3'-terminális [P(O)(Y2R4)-Y3-(X-Y4)n]mH általános képletű csoport jelentése hidrogénatom vagy metil-foszforil-, 2-klór-fenil-foszforil-, O-metil-tiofoszforil-, metil-foszfonil-, metil-tio-foszfonil-, fenil-foszfonil-, 2-hidroxi-etil-foszforil-, O-(2-hidroxi-etil)-tiofoszforil-, fenil-foszforil-, 4-klór-fenil-foszforil-, 2-nitro-fenil-foszforil-, 4-nitro-fenil-foszforil-, etil-foszforil- vagy O-etil-tiofoszforil-csoport; és B jelentése TGGGAG, TGGGA, TGGGG, TGGG, TGGGAGG, CGGGAGG, TTGGAGG, TTGGGAGG, TGCGAGG, GGGGAGG, mCGGGAGG, mCGmCGAGG, CTGGGAGG, TTGGGG, TGGGGG, CGGGG vagy CGCGG;
(6) az 5'-terminális R^R^-Y! általános képletű csoport jelentése trifenil-metoxi-, 3,4-(dibenzil-oxi)-benzil-oxi-, 3,5-(dibenzil-oxi)-benzil-oxi-, 3,5-bisz[3,5-(dibenzil-oxi)-benzil-oxi]-benzil-oxi-, terc-butil-difenil-szilil-oxi-, fenil-fluorenil-oxi- vagy fenil-xantenil-oxi-csoport; a 3’-terminális [P(O)(Y2R4)-Y3-(X-Y4)n]mH általános képletű csoport jelentése hidrogénatom vagy metil-foszforil-, 2-klór-fenil-foszforil-, O-metil-tiofoszforil-, metil-foszfonil-, metil-tio-foszfonil-, fenil-foszfonil-, 2-hidroxi-etil-foszforil- vagy O-(2-hidroxi-etil)tiofoszforil-csoport; és B jelentése TGGGAG, TGGGA, TGGGG, TGGG, TGGGAGG, CGGGAGG, TTGGAGG, TTGGGAGG, TGCGAGG, GGGGAGG, mCGGGAGG, mCGmCGAGG, CTGGGAGG, TTGGGG, TGGGGG, CGGGG vagy CGCGG;
(7) az 5'-terminális RjR2R3Z-Y! általános képletű csoport jelentése trifenil-metoxi-, 3,4-(dibenzil-oxi)benzil-oxi- vagy 3,5-(dibenzil-oxi)-benzil-oxi-csoport; a 3'-terminális [P(O)(Y2R4)-Y3-(X-Y4)n]mH általános képletű csoport jelentése hidrogénatom vagy metilfoszforil-, 2-klór-fenil-foszforil-, O-metil-tiofoszforil-, metil-foszfonil-, metil-tio-foszfonil-, fenil-foszfonil-, 2-hidroxi-etil-foszforil-, O-(2-hidroxi-etil)-tiofoszforil-, fenil-foszforil-, 4-klór-fenil-foszforil-, 2-nitro-fe5
HU 222 834 Bl nil-foszforil-, 4-nitro-fenil-foszforil-, etil-foszforilvagy O-etil-tiofoszforil-csoport; és B jelentése TGGGAG, TGGGA, TGGGG, TGGG, TGGGAGG, CGGGAGG, TTGGAGG, TTGGGAGG, TGCGAGG, GGGGAGG, mCGGGAGG, mCGmCGAGG, 5 CTGGGAGG, TTGGGG, TGGGGG, CGGGG vagy CGCGG;
(8) az 5'-terminális RiR^R^Z-Yj általános képletű csoport jelentése trifenil-metoxi-, 3,4-(dibenziloxi)-benzil-oxi- vagy 3,5-(dibenzil-oxi)-benzil-oxi-cso- 10 port; a 3’-terminális [P(O)(Y2R4)-Y3-(X-Y4)n]mH általános képletű csoport jelentése hidrogénatom vagy metil-foszforil-, 2-klór-fenil-foszforil-, O-metil-tiofoszforil-, metil-foszfonil-, metil-tio-foszfonil-, fenil-foszfonil-, 2-hidroxi-etil-foszforil- vagy O-(2-hidroxi-etil)-tio- 15
Penm pentametiléncsoport [-(CH2)5-]
Ph fenilcsoport
Pha fenantrenilcsoport [például 4pha fenantrén-4-il-csoport]
Phe 1,4-feniléncsoport
Pr propilcsoport
Pre propiléncsoport [-CH2CH(CH3)-]
1-Pyr pírén-1-il-csoport
Tetm tetrametiléncsoport [-(CH2)4-]
Trim trimetiléncsoport [~(CH2)3-]
Fluoren-9-yl fluorén-9-il-csoport Xanthen-9-yl xantén-9-il-csoport.
Ugyanakkor az (1) általános képletben B szimbólummal jelölt szekvenciát a következő kódszámokkal azonosítjuk:
foszforil-csoport; és B jelentése TGGGAG, TGGGA, 1 TGGGAG
TGGGG, TGGG, TGGGAGG, CGGGAGG, TTG- 2 TGGGA
GAGG, TTGGGAGG, TGCGAGG, GGGGAGG, 3 TGGGG
mCGGGAGG, mCGmCGAGG, CTGGGAGG, 4 TGGG
TTGGGG, TGGGGG, CGGGG vagy CGCGG. 20 5 TGGGAGG
A találmány szerinti vegyületekre konkrét példákat 6 CGGGAGG
az 1. táblázatban sorolunk fel. Értelemszerűen ezek a 7 TTGGAGG
példák semmilyen módon nem jelentik a találmány ol- 8 TTGGGAGG
talmi körének korlátozását. Az 1. táblázatban a követ- 9 TGCGAGG
kező rövidítéseket alkalmazzuk egyes csoportok jelölé- 25 10 GGGGAGG
sére: 11 mCGGGAGG
2-Anq antrakinon-2-il-csoport 12 mCGmCGAGG
2-Ant antracén-2-il-csoport 13 CTGGGAGG
9-Ant antracén-9-il-csoport 14 GGGCGGGC
Bdbbp 3,5-bisz[3,5-(dibenzil-oxi)-benzil-oxi]- 30 15 TAGGAGG
fenil-csoport 16 TGGGAGGT
Bu butilcsoport 17 TGGGCGCAG
/Bu terc-butil-csoport 18 CCG
Bz benzilcsoport 19 TCGGAGG
3,4-Dbp 3,4-(dibenzil-oxi)-fenil-csoport 35 20 TGmCGAGG
3,5-Dbp 3,5-(dibenzil-oxi)-fenil-csoport 21 GTGGGAGG
Decin dekametiléncsoport [-(CHO^-] 22 TGG
Et etilcsoport 23 TGGGAmGG
Ete etiléncsoport [-CH2CH2-] 24 TGGGAGA
Hepm heptametiléncsoport [-(CH2)7-j 40 25 AATGGGAGG
Hexm hexametiléncsoport [-(CH2)6-j 26 TTGGGG
Hpr 2-hidroxi-propilén-csoport 27 TGGGGG
[-CH2C(OH)(CH3)-] 28 CGGGG
Me metilcsoport 29 CGCGG
Mee metiléncsoport [-CH2-] 45 30 CGGGT
Nonm nonametiléncsoport [-(CH2)9-] 31 TGGGC
Npe naftalenilcsoport [például 2-Npe 32 TGGGT.
naftalén-2-il- vagy 1-Npe naftalén-1- Továbbá, ha az 1. táblázatban fluorenil- vagy xan-
il-csoport] tenilcsoportra utalunk, akkor ezt együttesen R2, R3 és Z
Octm oktametiléncsoport [-(CH2)8-j 50 szimbólumokkal jelöljük.
HU 222 834 Bl
1. táblázat
ffl **1 *·*, **( »*1 Ί *1 *1 **1 **» *-1 **- **- **- ·> **-
ε - - o - - - - T-H - 1—♦ © - - - --- - - - - ©
se © © o © © © © - - - - © © © © © © © - r“- © © © ©
Tf o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 1
X <D ω o +-* ω 1 1 1 1 1 1 1 4) *-» tí Trim o •w ω u -w W 1 1 1 1 1 ! 1 s w Trim s ω a ω f 1 1 1
o o 1 o CZ3 o o CZ3 o o o o 1 o 00 o o IZ) o o NH O o 1 o (Λ o
0? te se 1 <υ 2 4> s 2-ClPh se se se u- P- <L> 2 se se 1 o 2 o 2 2-ClPh se te te t- cu <L> 2 se se 1 o 2 o 2 2-ClPh
fi >« o <Z) 1 o o o Mee o s Phe NH o o C/3 1 o O O Mee Mee Phe NH o o <Z) 1 o O O
o o o o o o O o O O o o o o o O o O O O O o o o o o o o
N u <_> υ u D u u <_> <_> u u u u υ υ o u a U u U u υ o u u u υ
£ se SC te se SC se se se se se se X a- X Cu X CL- x CL- X CL- X CL- cu 43 cu X cu X cu X cu se se se se se se
£ te te se se se se se se se se st X cu X CU X cu £ CL- X CU JC CU x cu X cu X Cu X a- X cu se se se se se se
& 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp x Cu X a- X CL- X CL- 4= CL- X CU X Cu X Cu X a- X cu X a- 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp
A vegyület sorszáma cm rn vS so oő cS © - CM co 'Φ wS \o r—- 00 V—, σ\ © CM CM CM CM cn CM CM CM sd CM CM 00 CM
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
CD **» **> *4 **» **» **4 ’-l --- -N *4 *“4 *«1 *4 *4 —4 *4| 4, ·**» *4
£ 1-4 ^4 - - - - © - rH ^4 - - - 1-4 - - - © i-4 i—4 - - - - -
c o © © 1-4 im4 - - © © © © © © © ^4 - 1-4 © © © © © © © i—l 1-4 1—4
n- > 1 ( 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o
1 * 1 1 1 Ete Trim o ω <D +-» U4 i 1 1 1 1 1 1 <υ -4-» ω Trim <D w ttí Q S 1 1 1 1 1 1 1 Ete Trim Ete
o co o O NH o o 1 o co o o CO o ο NH o o í o CO o o co o O NH O
0? ac ac ac +- Pl- Me ac ac 1 Me Me 2-ClPh ac ac ac +-. P- <u s ac ac 1 Me Me 2-ClPh ac ac ac +- G- <u s ac
1 C4 >· Mee Mee Phe NH O o CO 1 O O o Mee . Mee Phe NH o o CO 1 O O O Mee Mee Phe NH o o
> ο O O O O o o o O o o O O O O o o o o O o o O O O O o o
N U u U υ u u u <_> υ u u u υ υ u o u u L) u υ u U υ u u co
3C ac ac ac ac 43 PL- 43 d- 43 0- 4= CL- 4= G- x: Cl- 43 CU 43 P- 43 PL- 43 PL- 43 G- 43 G- JZ G- 43 G- 43 PL- .c G- -C PL- 43 PL- 43 PL- 43 G- 43 G- x: PL- 43 G-
£ ac ac ac ac ac 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 43 G- 43 G- 43 Pm -C G- 43 G- 43 G- 43 G- 43 G- 43 G- 43 G- 43 G. 43 G-
£ 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-Me0Phi 1_i 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-Me0Ph 4-MeOPh 4-Me0Ph 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-Me0Ph 33 <3
Ί A vegyület ; sorszáma σ\ CM © m m c4 CO cn cn Tt cn «Λ cn no cn <*> 00 m σ\ cn © ^r cn cn tJ- Tt «η $ 00 © t/Ί t/Ί CM ι/Ί «η t/Ί ND V>
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
03 ·*- **>» *-1 -l *> **- ·*- ·*- ·*- ·*- **1 *·» **- ·> *1 **- ·*- ·*- ~Ί 1
S - © - - r-- - - - - - © - - t - - iH - ?“4 © - - - -
c Γ o © © © © © © 1—- © © © o © © © τ—1 - - © © © © ©
o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1
X o +J tó 1 1 1 1 1 1 1 Ete Trim <υ ω o £ 1 ! 1 1 1 1 i Ete Trim Ete Ete 1 1 1 1 1
m o 1 o CO o o co o O ο o 1 o co o o CO o o NH O O 1 o co o o
a X 1 4> 2 Me 2-ClPh X X X t- ft- o 2 se 53 1 Me Me 2-ClPh SS se se u ft- Me se X 1 <□ 2 Me 2-ClPh X
ΓΊ > CO 1 o O O Mee Mee Phe NH o ο CO 1 O O O Mee o <u 2 Phe NH O o CO 1 O O O |- Mee
o o o O o O O O O o CO co co CO CO CO CO cO CO CO CO o o o o O o o
N CO CO co CO co io co CO CO io υ u u u u o <_> u u υ υ u υ u U o o
a? x ft- X ft- X ft- X ft- X ft- X ft- X ft- X ft- X ft- £ X ft- X ft- X ft- X ft- X ft- X ft- X ft- X ft- X ft- X ft- X ft- se X X X X X X
oT x ft- X ft- X ft- X ft- X ft- X ft- X ft- X ft- X ft- £ X ft- X ft- X ft- X ft- X ft- X ft- X ft- X ft- X ft- X ft- X ft- X X X X X X X
oá 3 g <3 a g 3 g 3 g 3 g 3 g 3 g 3 g s X ft- X ft- X ft- X ft- X ft- X ft- X ft- X ft- X ft- X ft- X ft- 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh 4-Bz0Ph 4-Bz0Ph 4-BzOPh 4-BzOPh
A vegyület sorszáma r- •n OO ve & <n © Ό CM s© ΓΠ \© •<r o <n ·© \©’ X c* v© 00 ^© o< 'X © Γ- T-t r-~ CM c- re r~~ c- vS r- © r- C- 00 σ\ r- ö 00 »—( 00 CM 00 re 00 00
HU 222 834 B1
1. táblázat (folytatás)
**4 **« •*4 **« **4 *4 *-4 *—<
ε 1—t i“4 - - - - © - - - - - - r-4 ,—4 T“4 © - r-4 - - 1-H - - -
* © © T“4 - - © © © © © © © - - Γ4 - © © © © © © © - »—t
>· 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o ! 1 1 1 1 1 1 o 1 o o
X 1 1 s w Trim o fi o -4-» ω 1 1 1 1 1 1 1 o W Trim <u •w W s w 1 1 1 1 1 1 1 ΰ ω Trim o ω <υ w W
CO o o NH o o 1 o CO o o CZÍ o o NH o o 1 o C/3 o o czd o Ο NH o o
CC ac t- x 4> s ac ac [ s O 2 2-ClPh ac ac ac u X <u 2 ac ac 1 <u 2 <u 2 2-CIPh ac ac ac u X <u 2 a: ac
<υ o s Phe ac z o o CO 1 o o O Mee 1 Mee Phe o o G0 1 o o O Mee Mee Phe NH o o G0
o O o o o o o o o O O O O o o o o o o o O O O O O o o o
N u u υ u Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl í Fluoren-9-yI Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Γ Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl ü o
£ CC ac ac ac ac ac
rs OÍ ac ac ac ac w ac
oá 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh X 0- X X X x x x 4= (X X IX 42 X 42 X 42 X 42 X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X 3,4-Dbp 3,4-Dbp
A vegyület sorszáma 00 <Ó 00 00 00 00 os 00 © Os ^4 Os (N Os ró Os ’Φ Os vS Os SÓ os S Os oo Os Os Os © © © © ró © 1 104· I 105· » 106· 1 107· oo © Os © ©‘ T“t T-* í—1 || 112·
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
Γ\) <N
ε o I—H - rH - - - - - © - - T—* - - - © - -
1c o © © © © © © 1 - - - © © © © © © © - - - © © © © © ©
> 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o 1 í 1 1 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1
X 1 1 1 1 1 1 1 <υ tS Trim <u -4-> ω <u a 1 I 1 1 1 1 1 1 Ete Trim Ete <υ a 1 i 1 1 1
1 <*> >- 1 o c/3 o o cz> o o NH o o 1 o CZ5 o o CZ) o o NH O o 1 o CZ) o o GO
0? 1 2 Me 2-ClPh te te te u> CL <L> 2 te te 1 1) 2 Me 2-ClPh 33 te te Lm Cl Me te te 1 o 2 CD 2 2-ClPh te te
> 1 o O O Mee Mee Phe NH o o ίΛ 1 o O O Mee Mee Phe 1 NH O o <Λ 1 o o O <D 1 Mee
>- o o o o O O O O o o o o o o o O O O O O o o o o o O o O
N υ CJ CJ CJ cj CJ O CJ u CJ <J u CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ IJ CJ CJ CJ CJ
öf te tC te te te te te te te 43 CL 43 CL 43 (X 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL te te te se te te te 1
CM oí te te tC te te te te te te 43 CL 43 cl 43 CL X CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 Cl te te te te te te te te
oT 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 4= cl 43 cl 43 CL 43 CL 43 Cl 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp
A vegyület sorszáma 1 113· ''t F-4 vi 00 t <3\ t © CM (N 1 l22· rn Γ4 1 l24· L·25·. J '«O CN 127. •8Π | (N ,, 13°- m m rn rn m 1 135. N3 m 1 l37· 00 m σ\ m © T}·
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
CQ «Μ η» nj n, »N nq η» ni <N
ε - ,—1 - - © - - - - - - - - - © - Γ- - - - - r—t - ©
c © r—t - - - O © © © © © © r—- - - © © © © © © © ©
TT 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o 1
* 1 O w Trim Ete <D 3 1 1 1 1 i 1 1 Ete Trim <L> w ü ω 1 1 1 1 1 1 1 Ete Trim Ete — W 1
> o o NH O o 1 o CZ3 o o (Λ o O NH o o 1 o (Z3 o o & o O NH O o 1
1 a 0- Me a a 1 Me Me 2-ClPh a a a tt- Me a a 1 Me o s 2-ClPh a a a J- tt- Me a a 1
Phe NH O o CZ3 1 O O O Mee Mee Phe NH O o ez: 1 O o O i Mee Mee Phe NH O o ez: 1
>7 O O O o o o O O o O O O O O o o o O o o O O O O O o o o
N u u u u u o U υ u u U U U U u u υ υ o o u υ u υ u ζΛ
0? a a a © 0- © tt. © tt- © tt- © tt- © tt- © tt- © tt- © tt. 4= tt- © tt- 4= tt- £ 42 tt- 42 tt- © tt- © tt- © tt- 42 tt- 42 tt- 42 tt- 42 tt- © tt- © tt- © tt-
M OC a a a 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 42 tt- £ 42 tt- 42 tt- 42 tt- 4= tt- 42 tt- 42 tt- 42 tt- 42 tt- 42 tt- X tt- © tt- © tt-
oT 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 3 CQ 3 co 3 e
A vegyület sorszáma ’T CT Tj- 11 144· 1 l45· © ^•4 II l47· 00 Tt II l49· ö »n T-- tn ni in r*S tn «η tn tn © tn 11 157· II 158· 159. II 160. © t—1 II l62· 163. © «η © © © r-4 1 167· || 168.
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
I ® rs rs rs rs ΓΧ) rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs 7
5 - - - t—4 - - T“4 - © - - - - - - - - - © - - - -
c o o © © © © - - - © © © © © © © - - - - © © © © © © ©
> 1 1 1 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o 1 ί 1 1 1 i 1
X 1 1 l t 1 1 <D UJ Trim o •w UJ Ete t 1 1 1 1 1 1 o 4-» UJ Trim ω UJ <D UJ 1 1 1 1 1 1 1
>· o 03 o o 03 o o NH o O 1 o 03 o o 03 o o NH o o 1 o 03 o o 03 o
Me Me 2-ClPh a a a u> eu <υ s a a 1 Me Me 2-ClPh a a a μ- α. o s a a 1 Me Me 2-ClPh a a a
rs >· o O O Mee Mee Phe NH o o 03 1 O O O Mee 1 Mee Phe NH o o 03 1 O O O Mee Mee Phe
o O o O O O O o 03 cza 03 03 03 03 03 03 03 03 03 o o o O O O O O O
N cZ íZ cZ cZ cZ cZ cZ cZ <_> υ u υ u υ u u u u u u <_> <_> υ u u υ u u
«*» Q£ Ph 43 o. Ph Ph Ph Ph Ph _Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph £ Ph Ph Ph a a a a a a a a a
ΓΜ ai Ph Ph 43 o. Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph 1 Ph Ph £ Ph Ph Ph a a a a a a a a a
Bi 3 s 3 g 3 g 3 g 3 g 3 g 3 g 3 lg Ph Ph Ph Ph Ph Γ Ph Ph £ Ph Ph 43 0. 4-BzOPh Γ4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh
A vegyület sorszáma 1 169· © r- r-H r- CS r- 1 173· ’Φ 1 175· II l76· II l77· 178. 179. , 180. 00 rs 00 00 rf 00 *1 «Λ OO II 186' s 00 00 00 o^ 00 I ΐ9θ· Oh 1 192· II l93· 194. V3 Oh —H Ό Oh
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
CQ 1 Oj <*>
s - - - - © - - W - - - - - © - - - - - - - - - © i-M
c - - rH - © © o © © © © T*M - - - © © © © © © © - - © °
rr O 1 o o ! 1 t 1 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o 1 f
X ü ω Trim Ete o ω 1 1 ) 1 I 1 1 <υ ω Trim o w ω <u W 1 1 1 i 1 i 1 <υ ω Trim Ete o w W I
> o O o 1 o CO o o CO o ο NH o o 1 o CO o o CO o ο HN O o 1 o
0? eu o s a a 1 Me <υ s 2-ClPh a a a L- eu s a a 1 <υ s o> s 2-ClPh a a a £ Me a a 1 Me
NH o o CO 1 O o O Mee £> <υ s Phe NH o o CO 1 o o O Mee Mee Phe NH O o CO 1 O
>7 O o o o o o o o O o O O o o o o o o O O O O Ο O o o o o
N U υ Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl u o υ tj
r<1 Qt a a a a X
rs Oá a a a a a
Ri 4-BzOPh 4-BzOPh 43 eu 43 eu 43 eu 43 eu 43 eu -C (Xi eu 43 P- 43 eu 43 eu 43 eu 43 eu 43 eu 43 Pu 43 eu 43 eu «c 0- 43 eu 43 A- 43 (X- 43 eu 43 (X. 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp
A vegyület sorszáma 197. 00 O\ r-M 1 199· II 200. o CM 1 202. II 203. 1 204· II 205. 1206 1 207. 00 © 04 209. 11 210· Γ* 04 II 212· 1 213· 11 2l4· 215. 1 2l6· 1 217· II 2l8· 219. 220. II 221· 1 222. 1 223 224.
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
í OQ <·*» «Ί <*> <*> Oj <*> <*> <*> «> *-> **»
ε - - - - - - - d © - - - - - - I—I - - - © - - - - - t—M
1c © © © © © - - - - © © © © © © © - i—M - © © © © © © ©
>- 1 1 1 1 1 o I o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o 1 1 i 1 1 1 1 o
X 1 1 1 1 1 <u s Trim Ete o ω í 1 1 1 1 i 1 o s Trim új Μ-» LÜ ÚJ ω 1 1 1 1 1 1 1 ÚJ w w
l*> ίΛ o o CZ) o o NH O o 1 o <Z) o o <Z3 o o * o o 1 o O) o o <Λ o o
0? o s 2-ClPh se se se u 0- 4) s se SE 1 o 2 <υ 2 2-ClPh se se se u Cm Me SE SE 1 Me Me 2-ClPh SE se se u Cm
d > o O Mee Mee Phe NH o o C/3 i o O O Mee Mee Phe se z O o C/5 1 O O O Mee új o 2 Phe NH
o O O O O O o o o o o o O O O O o o o o o O O o O O O O
N u U U u U υ <_> u υ u u υ CJ U υ U <_> u u u u u U u U u u u
rC Cí se se se SE se SE se 43 Cm _c cu 43 cu 43 cu 43 Cm 43 Cm 43 Cm 43 Cm 43 Cm 43 Cm 43 Cm se se se se se se SE SE SE se
d oí se se se SE se SE se 43 Cm 43 Cm -C Cm -C Cm 43 Cm 43 Cm 43 Cm 43 Cm 43 C. 43 Cm JZ Cm se SE SE se se se se SE se se
oT 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp -C 0- 43 Cu 43 c- 43 c- 43 cu 43 Cm 43 Cm 43 Cm Λ Cm 43 Cm 43 Cm 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp
A vegyület sorszáma 225. 226. 1 227. 1 228. 1 229. 1 230. T—M Γ*Ί CS 1 232· cn m ΟΊ 234_._....... 1 235· 1 236· 1 237· 1 238. 1 239. 240. II 241· 1 242· 1 243· 1 244· 1 245- 246. r- Tf CS 248. II 249· II 25°- VI rs 252.
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
CD I >*> *-> *-> 'Ή <*> ***» fn
ε - - © τ-, - - - - - - - - © - - - - - - - - - © -
s; - - - © © © © © © © t T-H - © © © © © © © - r-H - © © O
>7 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o 1 1 1
X Trim υ s Ete 1 1 1 1 1 1 1 ő ω Trim o W <□ w f i 1 1 1 l 1 Ete Trim Ete <υ w W 1 1 1
>- NH o O 1 o co o o CO o o NH o o t o co o o co o O NH O o l o co
OC Me se se í o s Me 2-ClPh se se se t-H CL Me se se 1 Me Me 2-ClPh se se se i-4 CL Me se se 1 <υ s <u s
> O o CO 1 o O O Mee Mee Phe NH O o CO 1 O O O Mee Mee Phe NH O o CO 1 o o
o o o o o O o O O O O o o o o O O o O O O O O o o o o o
N u υ υ u υ υ υ U υ U u u υ υ u U U u υ U o U u CO co co CO CO
oT se 45 CL 45 CL 45 cl JZ CL 45 cl -C cl 45 cl 45 cl 45 CL 45 CL 45 CL 45 CL 45 CL 45 cl 45 CL 45 CL 45 CL 45 CL 45 CL 45 CL 45 CL 45 CL 45 CL .c CL 45 CL 45 CL 45 CL
C ctí se 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 45 CL 45 CL 45 CL 45 CL 45 CL 45 0, 45 CL 45 CL 45 ex. 45 CL 45 CL 4= CL 45 CL 45 CL X CL £
oT 3,5-Dbp 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 3 s 3 IX 3 e 3 «5 m
A vegyület sorszáma II 253· 1 254· II 255. II 256. II 257· II 25 8- 1 259· 1 26°- 261. 262. 263. 264. 265. 266. 267. 268. 269. © o- 04 Γ- 04 04 Γ- 04 o· 04 1 274· II 275 · II 276· 1 277. oő o~ 04 o< o- 04 1 280.
HU 222 834 B1
1. táblázat (folytatás)
CQ o-> <*> Ί <*> «*1 <*> o·» *> *-> <*> <*>
S - - - - - - - - © rH h* h-4 - - - - - - © - - - - - ^-1 - ,-H 1
c © © © o - - - r*H o o © © © © © »—1 rH © © © © © © © - -
rr >· 1 ! 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 ! 1 1 1 o 1
X 1 1 ! 1 Ete Trim <υ S <u 4—» ttí 1 1 1 1 1 1 1 o ω Trim <υ H> w o HH w 1 1 1 1 1 1 1 Ete Trim 1
rn >· o o CO o O SS z o o 1 o co o o CO o o o o 1 o co o o CO o O NH
tt oá 2-ClPh se SS SB μ. P- s SS 1 Me Me 2-ClPh SS se SS >-< CL Me se SS 1 o 2 Me 2-ClPh se se se u CL Me
O Mee Mee Phe NH o o co 1 O O O Mee Mee Phe NH O o co 1 o O O Mee a> 2 Phe NH
O O O O O o CO co CO CO CO CO CO CO CO CO CO o o o o O o O o O O O
N cZ cZ cZ tZ cZ cZ <_) u υ u υ υ υ υ u u υ υ u a u υ u ü u υ u u
m Pí JP P- JP P- JP Ph JP CL JP CL JP CL JP CL JP CL JP CL .3 Ph JP CL JS CL -C CL JP CL JP CL JP CL JP CL SS SS SS se SS SS SS SS te SS se
£ £ JP Ph JP CL JP CL JP CL JP CL JP P- JP CL JP CL JP CL JP CL JP CL -3 CL -3 CL JP CL JP CL JP CL SS se se se te se se se SS SS se
Bí 3 CQ 3 Ö 3 PQ 3 ffl 3 CQ JP Ph JP Pl JP CL -3 CL JP CL JP CL JP CL JP CL _C Ph JP CL JP CL 4-BzOPh 4-BzOPh 4-Bz0Ph 4-Bz0Ph 4-Bz0Ph 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh
A vegyület sorszáma 281. 282. rn 00 CM 1 284· vi 00 CM 1 286. 1 287. II 288. 289. II 290. 1 291· 292. J 293. 294. 295. 296. 297. 298. 299. II 300. 1 301· 1 302· 1 303. II 304· 305. II 306· II 307. 1 308.
HU 222 834 B1
1. táblázat (folytatás)
03 <*> «*> <*> <*> <*3 <*> «*» XJ-
s - - o - - - - - - - - TH © - 1 T-1 - - - - - - hH © - - -
s h“H © o © © © © © - - © © © © © © © - r-1 - - © © © ©
’T o o 1 1 1 1 1 I i o 1 o o 1 1 1 1 ( 1 1 o 1 o o 1 1 1 1
X υ W o Η-» ω 1 1 1 1 1 i 1 s Trim o H—· tu 3 03 ! 1 1 1 1 1 1 ω £ Trim o H—» ω 3 w 1 i 1
1 >· o o 1 o co o o 03 o o NH o o í o 03 o o 03 o o o O l o 03 o
tó A SC ac 1 Me Me 2-ClPh ac ac ac In Oh s ac ac 1 Me Me 2-ClPh ac ac s £ Me ac ac 1 <u s <u 2 2-ClPh
>« o 03 1 O O O Mee Mee Phe NH o o 03 1 O O O Mee Mee Phe NH O o 03 1 o o O
>7 o o o O o o O O O O o o o o o O o O O O O O o o o o o o
N Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yI Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl o u υ u u o
«r> tó ac ac ac ac ac ac
oT ac ac ac ac ac ac
oT 43 O- 4= Oh 43 Oh 43 Oh .c Oh 4= Oh 43 0- 43 Oh 43 Oh 43 Oh 43 Oh 43 Oh 4: Oh 43 Oh 43 Oh 43 Oh 43 Oh 43 Oh 43 Oh 43 Oh 43 Oh 43 Oh 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp
A vegyület sorszáma I 309. © ΓΊ CM cn cn co 315. <5 1 317· 1 3l8· 1 3l9· II 320. r—H CM m II 322. 323. 324. 1 325· 326. s CM II 328. © fM II 330. ΠΊ Γ*Ί II 332. 1 333. 334. 1 335· 336.
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
Im V 'M* ’S* nj- xt·
- t—· - © - - - - - - - ·—1 © - - - - -
c o © o - - - © © © © © © © - - - © © © © © © ©
1 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 í o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o
X 1 1 1 <u £ Trim 4> UÜ a w 1 1 1 1 1 1 ί s w Trim <υ £ £ 1 1 1 1 1 1 1 <υ £ Trim o —j Ö
o czo o o NH o o I o CZ) o o C/0 o o NH o o 1 o CZ) o o CZ) o o NH O
a? SE SE SE u. CU s SE SE t o s s 2-ClPh SE SE SE k- 0l- o 2 SS SE 1 (U 2 <u 2 2-ClPh SE SE SS k- Cu <υ 2 SE
Mee Q Q s Phe NH o o (Λ 1 o o o Mee Mee Phe Ϊ o o CZ) 1 o o O Mee Mee Phe NH o O
O o O O o o o o o o o O O O o o o o o o o o O O O O o o
N U <_> u <_> u υ u u u u υ υ o υ o u u o υ <_> (_> u υ υ U u u u
m oC SE SE SE SE SE _e CU 43 0- £ 43 CL- 43 cu 43 CU 43 CU 43 Cu 43 Cu 43 0- 43 CU SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE SE 43 CU
rs OC SE SE SE SE SE 43 CL- 4= CL- £ 43 CL- 43 ¢1- 43 CU 4: cu 43 CU 43 CU 43 0- 43 CU SE SE SE SE SE SE SE SS SE SS SS 4-MeOPh
ói 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 43 CU 43 CL- £ 43 CL- 43 cu 43 Cu 43 CU 43 CU 43 CU 43 Cu 43 Cu 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 4-MeOPh
A vegyület sorszáma 1 337· 1 338. 1 339. 1 340· II 342· 1 343- 344· 345. 1 346· 347. 1 348· 1 349· II 350. 1 351- 352. 353. II 354· J 355 II 356· II 357. 00 »z> CO II 359· 360. \o m |362 II 363· m· 1
HU 222 834 B1
1. táblázat (folytatás)
ffl XJ- >3-
ε ,-K © - - - - - - - - - - © - - - - - - - © - -
- © © © © © © © τ—1 - VH © © © © © © © - - - © © © © ©
o 1 1 I 1 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o 1 1 ! 1 1
ω o E E o
X ω 1 1 1 [ 1 1 1 ω Tri w 3 1 1 1 1 [ 1 1 4—> W Tri w w [ 1 1 i
Ο 1 o CZl o o Cfl o O NH O O 1 o o o co o o X X o O 1 o (Λ o °
43 43 43
0? χ 1 <u 2 Me C1P X X X u 04 Me X X 1 Me 4> 2 C1P X X X k> 04 Me X X 1 <u 2 Me •C1P X
CN CN CN
ü o o <υ 4>
1 o O o 2 2 Ph, O o GO 1 O o o 2 2 43 04 s O o C/3 1 o O o 2
> o o O o O o o o O o o o O o o o o o o O o o o o O o o
N u u u U υ u o u u υ u υ υ u u u u υ υ u u <Λ cZ cZ cZ
43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43
oá C4 04 ok 0- 04 Ok 04 04 0- 04 04 Ok 04 0- 04 04 04 04 Ok 04 04 04 04 Ok 04 Ok 04 C4
43 43 43 43 43 43 43 43 43 43
Cl. cu CU CU Cu 04 04 cu cu cu E
ÍN o o O o ü o o O o o 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 .í3 43 „rj 43 rí 43
O0 s 2 s 2 2 s 2 2 2 04 04 04 04 04 04 0- 04 04 04 04 ¢4 04 04 cu 04 Ok Ok
1 1 1 *4· 1 1 tJ- 4 1 i Tf 1 1
43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43
0- cu cu cu Cu cu cu 04 0- cu cu cu cu Cu cu 04 04 04 04 CU CU
ü o O O O o O o o O o o o O O o o o o O O 33 S 3 3 3 3 3
q£ o o 1) o ω <D <□ o ü o 1) <u o o <u o <L> <υ <L> CQ CQ CQ CQ CQ CQ CQ
2 2 2 2 2 2 2 2 % 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
vS so 00 os © -4 <N rn tJ· uS © 00 OS © CN rn Μ wS sd 00* cS © r-4 CN
SO SO SO SO SO Γ- r- Γ- l r- r- r- r- Γ- r- 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00 os OS OS
“ § f*S Γ*Ί m C*7 Γ*Ί m re ΠΊ f*1 m ΓΌ ΓΌ C*S f*) cn rC fO Γ*7 r*> m m Γ*Ί ΠΊ
< M
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
F
ε Γ t - - - © - f—* - - »—4 - - © - - ,—1 - - - - - - ,—1
c g © © - - - © © © © © © © - - - - © © © © © © © -
Tt >- 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 I 1 ! o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o
X 1 1 Ete Trim Ete 1) s 1 1 1 1 1 1 1 <υ -w ÜJ Trim <u ω Ete 1 1 1 1 1 I 1 <u W Trim o ω o s
> CO o O NH o o 1 o co o o CO o o o O l o co o o CO o o se z o o
B? se se Í-. CL Me se se 1 (0 2 Me 2-ClPh se se se u CL Me se se í o 2 o 2 1 2-ClPh se se se CL <υ 2 se se
rs >· 2 Phe NH O o CO 1 o O O Mee Mee Phe NH O o CO 1 o o o Mee Mee Phe NH o o CO
o O O O CO co CO CO CO CO CO cO CO CO CO o o o o o o O O O O o o o
N co cZ cZ cZ υ υ u u o u υ ω υ υ υ u u υ υ υ υ O U <_> o Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl
<*> Oá 45 0- 45 cl 45 CL 45 CL 45 CL 45 CL 45 CL 45 CL 45 CL 45 CL 45 CL 45 CL 45 CL 45 CL 45 CL se se se se se se se se se se se
n Oá 45 cl 45 CL 45 CL 45 CL 45 CL 45 CL 45 CL 45 CL 45 CL 45 CL 45 CL 45 CL 45 CL 4= CL 4= CL se se se se se se se se se se se
oá 3 CQ 3 cd *«» 3 e 3 tg 45 CL 45 CL 45 CL 45 CL 45 CL 45 CL 45 CL 45 CL 45 CL 45 CL 45 CL 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh 45 CL 45 CL
A vegyület sorszáma 393. 394. 395. 1 396· fO 1 398. , 399. 400. © 1 402· II 4°3· II 404. II 405· 1 II 4°6· II 407· 1 408. 409. 410. I 412. 1 413. 414. <ri ^“4 1 416· II 417· 00 O\ 420.
HU 222 834 B1
J. táblázat (folytatás)
CQ 'Sl· ‘o
ε , o - - - - - - - - - © - - - - - - - «, © - - - »—i 1
c © © © © © © © r—Ί - - © © © © © © © - - - i—< © © © © © ©
1 1 1 1 1 1 1 o í o o 1 1 I 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1
* 1 1 1 1 1 1 1 <u *-» tü Trim s ω a ω f 1 1 1 1 1 1 <u 4_* W Trim o w ω a w 1 1 1 1 1
9 >· 1 o ζΛ o o CZ3 o o O o 1 o CZ3 o o CZ5 o o NH o O 1 o C/3 o o (Z)
cZ 1 s o s 2-ClPh a a a Xh P, <D 2 a a 1 <υ s o s 2-ClPh a a a h, CL, <ü 2 a a 1 <D 2 o 2 2-ClPh a a
1 <N >- 1 o o O Mee Mee Phe NH o o (Z) 1 o o O 1 Mee Mee Phe NH o o 1 o o O 4) 0> 2 Mee
o o o o O O o O o o o o o o o O O O O o o o o o o o O O
N Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl u υ υ υ u u <_) u
m Oá a a a a a a a a
<N oá a a a a a a a a
oá 43 P, 43 a- 43 P, 43 P- 43 P. 43 p. 43 p. -C 0- 43 P, 43 P- 43 CL, 43 CL, 43 P. 43 P, 43 P, 4= P, 43 CL, 43 CL, 43 P, 43 P, 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp
A vegyület , sorszáma 421. 1 422· 1 423 · 1 424· 1 425· Μ* II 427· II 428· II 429· 1 43θ· 432. 1 433· II 434· 435. II 436· II 437· II 438· II 439· 1 440. 3 II 443. 444. 445. 1 446. II ^Ί· 1 448.
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
Ki ki k? •n ki Ki Ki Ki ki ki Ki Ki Ki Ki Ki Ki Ki K, Ki Ki Ki Ki Ki
δ -> - í-4 - 1-4 © - - - - rM - - - ^4 - © - ^4 - - - - - - - - ©
c 1© - »-4 - ^4 © © © © © © © - - - ,—4 © © © © © © © r-M ^4 - - ©
> 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o 1
X 1 Ete Trim o w ω <u 2 1 1 1 1 1 1 1 s Trim <u Μ-» W 4> W 1 1 i 1 1 1 1 W Trim o í2 o +M ω 1
o O NH o o 1 o CO o o CZ1 o o NH o o 1 o CO o o co o o NH o o 1
0? se cl o 2 se se 1 Me Me 2-ClPh SC se se 5- CL 4> 2 X X 1 Me Me 2-ClPh X X X S-. CL 4> 2 X X 1
Phe NH o o GO 1 O O O Mee <U 2 Phe NH o o CO 1 O O O Mee Mee Phe 1 NH o o CO 1
O O o o o o o O o O o O O o o o o o o o O O O O o o o o
N u U ü υ u υ u U υ u u U O o u o υ u u υ U U U o υ o u υ
«4 ot se se X -C Pm 43 CU 43 CL Pm 43 Pm 43 CL 43 CL 43 P- X Pm X CL X Pm X X X X X X X X X X X 43 CL 43 Pm 43 CL
ΓΜ o4 se se X 43 CL 43 Pm 43 CL 43 Pm 43 P. 43 CL 43 CL X Pm X CL X Pm X CL X X X X X X X X X X X 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh
aT 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 43 Pm 43 Pm 43 Pm 43 Pm _c CL 43 CL 43 Pm X CL X CL X CL X Pm 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh
A vegyület sorszáma 449. 450. 1 451· 11 452· 453. II 454· 1 455· 1 II 456. 1 457· 458. 1 459. 460. 1 461 · II 462· II 463. 1 464. II 465· 1 466. 467. 1 468. 1 469. 470. r- •έΤ 1 472·....... II 473· 1 474· II 475· II 476.
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
CQ ’n ‘O V) •n Ό V> •η V> L-i 'n
ε 1—, - - - - - i—l - - © - - - - - - - © - - - - - -
c © © © © © © - - - © © © © © © © - - - © © © © © © o
Tj- >· 1 1 1 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 ο Ο 1 1 1 1 1 1 1
X 4) ε 4> 4> 4) ε ο <υ
w £ ώ ω w μ- (-, ω ω
o CO o o CO o O se z ο o 1 o CO o o co o o NH ο ο 1 o co o o co o
X X X
Me Me a- O se se SC u. CU Me se se 1 Me Me CU U se SC se CU <υ 2 se SC 1 Me o 2 Cu G se se se
CM CM CM
1 <υ 4> 4> 4) o
O O o 2 X a- O ο CO 1 O O o 2 2 Ph, ο ο CO 1 O o o 4> 2 o 2 Ph,
> O O o o o o o O ο o o o O o o o O o ο ο ο ο O o o O o O
N u (_> u u o u u o υ υ D υ u υ u u υ υ υ CO CO cO CO co co CO CO CO
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
oá cu CU Cu cu cu X cu X cu cu a- cu cu Cu X CU cu cu CU CU CU cu Cu cu cu cu cu cu
X X X X X X X X
X IX X X X X X X
n ü O O o O o O o X X X X X X c X X X X X X X X Γ! π X X X
Oá 2 2 2 s 2 2 2 2 cu a- cu cu cu Cu cu a- cu cu X CU CU a- Cu CU cu cu cu cu
*1 Tt 4 4 1 Tt 1 Tt 1 Tt 1 Tt 1 Tt
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
(X cu X X X X X X cu cu cu cu X X X X cu Cu cu
o o O O O o O o ο o o o O o O O o o ο 3 3 3 3 3 3 3 3 3
oá o <u 4> 4> u <L> o o ο 4> <u 4> 4> 4> <u u o o ο 0Q CQ CQ CQ CQ CŰ S CQ ΓΠ
% 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 -«Λ *«- •K*
Tt 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
ü szama Γ- 00 os © CM rn Tt VJ sd r< oo os © —4 CM cn Tt νΐ sd oó Os © T—- CM rn
> Γ r- 00 00 00 00 oo 00 00 00 00 00 o © Os Os OS OS OS Os os O\ © © © © ©
a Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt v> v> v> V v>
<
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
CQ I <e *e *e *e *e »e •e *e ie *e 'e •e •e *e *e 'e <e *e *e ie ie *e ‘e •e *e
£ Γ - iH - © - - - - T-H --- - © - - - - - - - 7“— © 1
c - - 7—t - © © © © © © © - - - © © © © © © © - - - - © O
> o 1 0 0 1 1 1 1 1 1 1 0 1 0 0 1 I 1 1 1 I í 0 1 0 0 1 1
| <L> χ Ls Trim 0 a Ete 1 1 1 1 1 1 1 Ete Trim Ete 0 ω 1 1 1 1 1 1 1 0 a Trim 0 a ü 4—» 1 1
> p NH 0 O 1 0 tO 0 0 to 0 O NH O o 1 0 to 0 0 CO 0 0 NH 0 0 1 0
-r fl ix ű£ 1 ft- Me X X 1 Me <u 2 2-ClPh X X X u ft- Me X X 1 Me Me 2-ClPh X X X ft- Me X X 1 Me
n I SE > Z O 0 CO 1 O O O Mee |- Mee Phe NH O O CO 1 O O O 0 0 2 Mee Phe NH O 0 co t °
> p O to co co CO CO CO CO CO CO CO CO O 0 0 O O O O O O O O 0 0 0 O
N CO CO u 0 0 0 0 u υ u 0 0 υ υ υ u υ U O u U O υ Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl
<r> Oá X ft- X ft- £ X ft- X ft- X ft- X ft- X ft- X ft. X ft- X ft- X ft- X ft- X X X X X X X X X X X
0? X ft- X ft- £ X ft- X ft- X ft- X ft- X ft- X ft- X ft- X ft- X ft- X ft- X X X X X X X X X X X
- [3 oá g 3 g £ X ft- X ft- X ft- X ft- X ft- X ft- X ft- X ft- X ft- X ft- 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh J= ft- -C ft- -3 ft- £
A vegyület sorszáma 505. || 506. L..........507 1 508. II 5°9· 1 51°- 1 511· 1 512· re Ό II 5l4· 1 515· II 5l6· S ie 00 ie σ\ m 1 520· 521. 522. 523. II 524· II 525· II 526· II 527· , 528. II 529· 1 530. 531. 532.
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
I
CQ wo •n wo wo wo wo wo wo wo wo wo wo 'n wo wo wo ''O Ό Ό N3 Ό Ό Ό o Ό
ε - - - - TH - - © - r·* - - - - - r-l - - © - - - - - -
s © © © © © i-H - t - © © © © © © © - - - - © © © © © © ©
I Ί 5» I 1 i 1 1 o I o o i I I I I I 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o
X o ε ő 4> Q> ε <D <0 4> 1
ω c H w w I MM t- UJ w «
CO o o CO o o NH o O I o 00 o o co o o NH O O 1 o CO o o co o °
43 43 43
e? Me Cl O x X X u. CL Me X X l Me o 2 Cl Ö X X X u, CL % X X 1 Me Me CL □ X X X *- CL
CM CM CM
cs > O o Mee 1 Mee í Phe X X O o co I O o o Mee Mee Phe NH O o co ! O O o Mee <D £ Phe NH
O o o O O o O o o o o o o O O O O o o o o O O o O o O O
N υ u υ o u o u u u u
>> x >» Τ' *£* ’x *>»
σ\ σ\ © σ\ <3\ O\ Oo O\ Ch σ\ d\ a\ cr\ © © Cl· © d\
m a ithen c g £3 Ο 13 o c <u C <□ t3 <D (3 ω c £ c £ G £ S3 o (3 (□ S3 ω c <υ (3 2 c o X X X X X X X X X X
+3 'S r> o o o o o n b S o ö
CQ rt c<3 c3 § c5 -S J3 J3 £ 3 G P J3 P P _P
X X X X X X X Ml Ml ÉL Ml M-. Ml Ml ML Ml Ml Ml
oá* X X X X X X X X X X
CL CL CL CL CL CL CL CL CL CL
43 43 43 43 -O 45 X) 43 X) 43
43 43 43 43 43 43 -C 43 43 43 .c X3 43 43 43 43 43 43 Q 1 u 1 ü 1 Q Q Q Q 1 Q o Q 1
ói CL CL CL CL CL CL CL CL CL CL Cl CL CL CL CL CL CL CL 1 1 1
Tt Tj· Tf •M· ’Q- tT Tf ’Q *q·
m m m m m m m m m rn
O Ϊ*
3 ε
>> -rt rn ^r wo © 00 σ\ © v-H CM rn tJ- wo <5 r-’ 00 O< © í“4 CM rn ’Q· WO 'sÓ 1< orf ©
m m m m m rn m tT Tf 'Φ ’Q· tT T}- 'Q* W0 WO WO WO WO WO wo wo wo wo ©
wo WO wo wo WO wo WO wo wo WO WO WO wo W0 wo W0 wo WO wo WO WO WO wo wo wo wo wo wo
<-
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
CQ jc ho Ό Ό Ό o Ό h© ho Ό Ό Ό V3 Ό Ό h© h© S© ho hO h© Ό h© h© Ό
ε ^4 w—4 © - - r-4 ,—4 - - - - - - © fH - - - - - - - - © F—4
1 - - t-H © © © © © © © - - - - © © © © © © © - - - - © © ©
>7 I o o 1 1 1 1 I 1 1 o 1 ο ο 1 1 1 1 1 t 1 o 1 o o 1 1
X Trim <□ w w Ete 1 1 1 1 i 1 <υ 4-» ω Trim Ete <υ 4-4 W 1 1 1 1 1 I 1 ü w Trim <u W <u s 1 1
> o O 1 o 03 o o 03 o ο ΝΗ Ο ο 1 ο 03 o o 03 o o NH o o 1 0 03
0? Me a a 1 <u 2 Me 2-ClPh a a a J-. Ο. Me a a 1 Me Me 2-ClPh a a a ί- Ο. <L> 2 a a 1 Me 0 2
>7 o o 03 1 o O O Mee Mee Phe NH Ο ο 03 1 Ο O O Mee Mee Phe NH o o 03 1 O o
> O o o o o o O O O O Ο Ο ο ο ο ο o o O O O O o o o o O 0
N o u u u u u u u U υ υ υ υ ο <_> υ υ u u u υ o u u u U 0
Bi a 43 o. 43 o- 43 0- 43 04 43 0. 43 0. 43 04 43 04 43 04 43 04 £ a a a a a a a a a a a 43 04 43 04 43 04 43 O. 43 O4
Γ4 Bi a 43 0. 43 0. 43 0- 43 0. 43 0. 43 04 43 0. 43 04 43 04 43 Ο. £ a a a a a a a a a a a 4-MeOPh 4-Me0Ph 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh
οΔ 3,4-Dbp 43 0- 43 cu 43 0- 43 o. 43 04 43 O. 43 04 43 04 43 04 43 04 £ 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp Γ 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh
A vegyület sorszáma 56L CS Ό M3 563. 1 564· I 565. , 566. 1 567· 1 568. , 569- 570. Γ- „ 572· II 573· II 574· - 'iLi 1 576. II 577· 1 578· 579. 580. r-4 00 V> CS 00 v> 00 »/Ί II 584· j 585. II 586· 587. 588.
HU 222 834 B1
1. táblázat (folytatás)
I CQ I 'O Ό s© Ό SO Ό Ό Ό Ό Ms Ό s© Ό s© o <5 Ό s© s© s© S©
δ - - f-4 - - - - © - - - - ^4 - - t—' ^4 © 44 - 44 - - - 44 44 1
c I o © © © - - - - © © © © © © © - - ^4 - © © © © © © © - 44
> 1 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o
X J 1 1 1 1 £ w Trim s Ete i i 1 1 1 1 t o 3 Trim o 3 o 3 1 J 1 1 1 1 1 3 Trim
> o o 00 o o HN o O 1 o CZ3 o o C/3 o o NH o o 1 o c© o o o o *
1 X Η x τ US 1 ac ac ac X Me ac ac 1 Me <υ 2 2-ClPh « ac ac u- X o 2 te ac 1 Me o 2 2-ClPh ac ac ac u X Me
>? I o Mee Mee Phe NH O o 00 1 O O O o o 2 <□ ω 2 Phe NH o o <z> 1 O o O Mee Mee Phe NH O
> o O O O O O o o o O o o o o O O o o o o o o O O O O O O
N υ u u U o υ u υ u u u u u u u u iZ tZ cZ iZ cZ oŐ cZ cZ cZ cZ ΪΛ
j X oi I ¢+ X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
L 2 * P il * fl 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh _1 X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X. X X X X X X X X X
oT 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 1 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 1 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh Ö 3 m 3 <s 3 3 g 3 CQ 3 09 3 cg 3 e 3 CQ 3 i
A vegyület sorszáma 1 589· 1 59θ· τ“1 Os I 592· 593. L·.594 -....... 1 595· Ο Os V) 1 597· 598. 1 599· '009 | II 601· 1 602. 1 603. 1 604. 605. 1 606· © SO 00 © so I 609. ΙΓ 61°- s© 612. ró 44 so 1 614· 1 615. s© s©
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
Ό Ό Ό Ό Ό 'O Ό <3 <S <5 Ό 'O 'O Ό Ό No NZ Ό Ό Ό Ό <5 Ό
E - i-M © - - - - - i-M - - © M - i-H 1-M T“M - - 1-M - © - - -
1 i-H - © © © © © © © i-M - - - © © © © © © © - 1 1-M - © © © o
>7 o o ! 1 1 1 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o 1 1 i
.. o o 6 <υ <L> 0) ε <υ ü
ua « 1 W J— na ώ 1 1 1 ώ ’C w ώ !
X o o 1 o co o o co o o NH o o t o co o o co o o NH O O l o CO o
43 43 43
0? a a 1 Me <υ 2 eu o a a a eu <u s a a 1 Me <u s Pm υ a a a Ui Pm Me a a 1 <υ 2 Me eu O
<N (N ÍN
o o
o CO t O o o s s 43 eu o o CO 1 O o o s Me 43 eu s O o CO 1 o O o
>7 CO co co CO co co cO co co co CO o o o o o o O O o o O o o o o O o
N υ o u u u u u u u u u u υ u υ υ u u o u u u
’x 'x ><
O\ © cr\ <*
aT Ph Ph 43 eu Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph a a a a a a a a a a a :hen- :hen· :hen· hen· hen· :hen-
G G G c- G £ 1
93 cú cű Λ
X X X X X X
ad Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph a a a a a a a a a a a
43 43 43 43 43 JZ 43 43 43 43 43
a. Pm eu eu Pm P- eu eu Pu PL, eu 1
— _c 43 43 43 43 43 43 4: 43 43 43 O o o 2 o o o o o o o 43 43 43 43 .c 43 1
cd eu (X eu eu eu eu eu Pm eu eu Pm N N N N a N N N N N N N eu eu Pm eu eu cu
<? CQ CQ £0 a CQ a PQ CQ a
N Tt 4 4 4 Tt 4 4
15 ee
A vegyi sorszán 00 o< © ÍN r*S vS oo' Cs © <N ΓΌ ’t uS 'O 00 O\ © CN r*S
i—l <N ÍN <N <N <N ÍN <N ΓΝ ÍN ÍN m m m m Γ*Ί Γ*Ί m ΓΠ 3 3 3 3
Ό Ό *«© Ό Ό <5 Ό o NO v© K© ^© Ό Ό <©
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
CQ Ό Ό Ό © © h© © © © © © © ho © © Px Px Px Px Px Px Px Px Px Px Px X l
s - - - - Ή © - - - - - - - i—l © ^-M - - - - - -
c © © © - - - - © © © © © © © M-M 1—4 - - © © © © © © © - - -
> 1 1 1 o [ o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 O
χ 1 i új E ÚJ ÍJ ÚJ E ÚJ ÚJ ÚJ E ω
ci Lm f- ω ω ώ Lm H w w 1 1 1 £ £ ω
I ΠΊ >· o <Λ o o NH O O 1 o CZ) o o CZ) o o NH o O 1 o CZ) o o CZ) o o NH Ο
X X
of a a a l* Cm Me a a 1 Me ÚJ 2 Cm o a a a Lm Cm ÚJ 2 a a 1 ÚJ 2 Me Cm U a a a L. Cm ÚJ 2 a
cs CS
Mee Mee Phe NH o o CZ) l O o o Mee Mee Phe NH o o CZ) i O O o Mee Mee Phe o ο
O O O O o o o o O o o O O O O o o o o o O o O O O o o ο
N o u υ u u u U U u υ υ
>» >» >»
Oh Oh Oh Oh Oh Oh Oh Oh Oh Oh Oh Oh Oh Oh Oh o\
03 hen hen C © X hen hen ren- ren- c a ren- ren- ren- ren- 3 ÚJ ren- 3 ÚJ c ÚJ a a a a a a a a a a a Ph
*3 o o o o o o o o n o o
§ § ca “§ 3 _3 J3 3 3 s 3 g _3 J3
X X X X X Cm Cm Cm Cm Cm Cm Cm Cm Cm Cm Cm
d 03 a a a a a a a a a a a Ph
CL cl o. ex CL CL CL CL CL o. CL
X X X X X X X X X X X
— 43 43 X JS X X X X X X X X X X X X Q ü Q 1 Q 1 Q Q Q Q Q 1 Q Q χ I
03 Cm Cm Cm Cm Cm Cm Cm Cm Cm Cm Cm Cm Cm Cm Cm Cm 1 1 1 1 1 Cm a
Tj- T ’S’ ’a* ’φ Tt rt ’hfr T}- TT Tf
cn cn cn en en cn © cn cn cn
O eQ
ϊρ E
1 >> ·<« ví © í< 00 Oh © i—l CS CC ^t vi © 00 Oh © i-H ói CO vi h© oo Oh © cTl
1 o & > o 3 3 3 3 3 VI V> v> V» V» V) v> v> V) V) © © © © © © © © h© © p r- U
© © © © © © © © © © © © © © © © h© © © © © © © |
HU 222 834 B1
1. táblázat (folytatás)
eo [ <χ bx bx t-X bx bx bx bx bx bx bx bx bx bx bx bx bx bx bx bx bx bx bx bx bx bx bx bx
ε 1 © - - - - - - - t-H - © - - Η—1 - r-H - - - © - - 1
c - © © © © © © © - τ—· - © © © © © © © - - - - © © © © ©
1 n >· o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1
X <□ *-> 01 1 1 1 1 1 1 1 o s Trim Ete Ete í 1 1 1 1 1 1 o H—» ω Trim a -HH 01 1 1 1 !
o 1 o co o o co o o * O O 1 o co o o co o o NH o o 1 o co o o
0? E 1 Me Me 2-ClPh se SB se CL i Me se se 1 Me o 2 2-ClPh SS se se μ. Oh Me SS se 1 o 2 (U 2 2-ClPh se
> co 1 O o O Mee Mee Phe NH O o CO 1 O o O Mee |- Mee Phe NH O o CO 1 o o O Mee
o o O o O O O O O O o o o O o o O o O O O o o o o o o O
N u υ υ u U U u U υ u u u u tj u υ O υ υ υ u υ υ u u υ υ u
m oá JP CL JP Oh JP Oh JP Oh JP Oh JP Oh JP Oh JP Oh JP CL j: Oh SS se se SS SS SS SS SS SS SS SS JP Oh JP Oh JP Oh JP CL JP Oh X CL JP Oh
CH Oá JP Oh JP Oh JP Oh £ JP Oh JP Oh JP o. JP Oh j: Oh j: Oh se se se SS se SS SS SS se se se 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh
oá* JP Oh j: Oh JP ÖL £ JP Oh JP Oh JP Oh JP Oh JP CL J2 Oh 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 4-MeOPh 1 4-MeOPh 1_i 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh
A vegyület sorszáma 1 673· r-- II 675. | 676. 677. |678 ....... 6ZL.......... '089 II 681. ...... .......... |684 [ 685. 686. 1 687· 688. 1 689. '069 Ι © 1 692- 1 693- 694. ő9.5· '969 | II 697. 1 698. 1 699· © © b
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
tx tx X. tx IX IX tx lx lx lx lx lx tx lx lx IX lx lx tx tx tx tx tx tx tx tx tx lx
ε Γ - - - - © - - - - - i-H - i-H - © - - - - - 1—1 - r. -
le 1 o © - - - © © © © © © © - - - © © © © © © © - 1—t 1—t -
1 0 1 0 0 1 1 1 1 1 1 1 0 1 0 0 1 1 1 1 1 1 1 0 1 0 0
χ I i 1 Ete Trim JU ω ü S 1 1 1 1 1 1 1 Ete Trim Ete 0 S 1 1 1 ] 1 1 1 <1> S Trim 0 a 0 a
j co 0 O NH o 0 1 0 co 0 0 co 0 O NH O 0 1 0 co 0 0 co 0 0 NH 0 0
a u CL Me a a 1 <u s 0 s 2-ClPh a a a u CL Me a a 1 Me Me 1 2-ClPh a a a u CL Me a a
Mee Phe NH O 0 CO 1 0 0 O <u s Mee Phe NH O 0 CO 1 O O O Mee Mee Phe NH O 0 CO
> Ί o O O O 0 0 0 0 0 O 0 O O O O 0 0 0 O O O O O O O O CO co
N u u U u υ υ u υ 0 υ u U U u CO co co CO CO CO CO CO CO CO cO u u
oT 43 CL 43 0- 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 Cl 4: CL £ 43 CL 45 CL 45 CL 45 CL 43 CL 45 CL 45 CL 45 CL 45 CL 41 CL 45 X 45 X
0? 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 43 CL 41 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 X 45 Cl 43 CL 43 CL 43 CL 45 CL £ 45 CL 45 CL 45 IX 45 CL £ 43 CL 45 CL 45 CL 43 CL 43 X 45 X 45 X
X 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 3 IX 3 IX 3 IX 3 e 3 ix if 3 e 3 e 3 IX 3 (X 3 IX 43 X 45 X
A vegyület sorszáma 701. j 702. 1 703· 1 704- 705. 706. I 707. 1 708. 1 709. II 7ΐθ· r~~ II 7l2· II 7l3· II 714- L715· <> r- 717. 00 r~* θ' 1 720. CM r- 722. J 723. II 724· 1 725· '«Ő CM r- 1 727. 728.
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
tv tv tv tv tv tv tv tv tv tv tv tv tv ÍV tv tv tv tv tv tv tv tv tv tv tv tv tv Ιχ |
£ © - - rH - 1-4 - - - - - © 1—4 - l4 44 44 - - - - ι-4 Ο - - - - 44
c © © © © © © © - - 44 i-4 © © © © © © © - 44 - © © © © © ©
-r 1 1 I 1 i 1 1 o 1 o o 1 t 1 1 1 1 1 o 1 o ο 1 1 I 1 1 1
X 1 1 I 1 1 1 1 Ete Trim -*-» ω o ω 1 1 1 1 1 1 1 Ete Trim <υ ω Ete ί 1 1 1 1 1
1 o co o o co o O NH o o ! o co o o co o O ο Ο 1 ο co ο ο ΙΛ
αύ 1 Me Me 2-CIPh b B B l_ PL- <D se b 1 <U 2 ü 2 2-ClPh B E B +- G- Me Β Β 1 <υ 2 ο 2 2-ClPh Β Β
ΓΜ X 1 O O O o Q s Mee Phe o o co 1 o o O Mee Mee Phe NH O Ο CO 1 Ο Ο Ο Mee Mee
CO CO CO CO cO CO CO co co o o o o o o O O O O o Ο ο ο ο ο Ο Ο Ο
N U υ o υ <_> u υ u υ u u u ü u u U U o υ u Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl
pT 43 PL- 43 PL- 43 G- 43 PL- 43 G- 43 PL- 43 PL- 43 PL- 43 G- B B B B B B B B B B B
pí 43 G- 43 G- 43 PL- -C PL- 43 G- 43 PL- -G PL- 43 G- 43 G- B B S B B B B B B B B
pT 43 PL- 43 G. 43 PL- 43 PL- 43 G- 43 G- 43 PL- 43 G- -C PL- 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh [ 4-BzOPh 43 Pu 43 G- 43 PL- 43 G- 43 G- 43 G- 43 PL- 43 PL-
A vegyület sorszáma I 1 729. 1 730. 1 73L 1 732· 1 733. II 734· 1 735· 736. m r- 738. II 739· II 740· 1-4 Tt f- 742. li 743· 1 744· 1 745· © Tt r-~ 1 747- 748. 749. 1 75°· 1-4 V) Γ II 752· 753. II 754· 755. 1 756·
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
co bs bs bs bs bs bs bs bs bs bs bs bs bs 00 00 0o 00 00 OQ 00 Oo Oo Oo Oo OO 00 0°
δ - - - Γ- - © - - - - ,—1 - r*- Τ“Ί - © - - - - - - - r-. ©
1c © - - - - © © © © © © © - - - - © © © © © © © - - - - ©
TT 1 o 1 o o ! 1 1 1 1 ! 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o 1
X 1 o 3 Trim o 3 o w W 1 1 1 1 1 1 1 <u 3 Trim o 3 0) 3 1 1 1 1 1 1 1 <υ 3 Trim o 3 o 3 1
1 >· o o NH o o 1 o ez: o o (Λ o o NH o o 1 o ez: o o ez: o o NH o o 1
0? a k. tt. υ 2 a a 1 o 2 o 2 2-ClPh a a a fc— tt- 4> 2 a a 1 2 o 2 2-ClPh a a a h- tt- 2 a a 1
1 r- Phe NH o o ez: 1 o o O Mee o ω 2 Phe NH O o ζΛ 1 o o O Mee Mee Phe a a o o ez: 1
>7 O O o o o o o o O O o O O o o o o o o o O O O o o o o o
N Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl 1 Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl υ υ u u υ u U U O υ u u o u
«?> Ού a a a a a a a a a a a © tt- © tt- £
ΓΊ as a a a a a a a a a a a © tt- © tt- £
oá © tt- © tt- © tt- © tt- © tt- © tt- © tt- © tt- © tt- © tt- © tt- © tt- © tt- © tt- 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp © tt- © tt- © tt-
Ί A vegyület sorszáma 757. ί _1 II 75 8· 1 759· 1 760· II 761· 1 762- 1 763- 764. 765. 766. © r~ 1 768. II 769· 1 770. II 771· 1 772. 1 773· 774. 775. 776. 777. 1 778. II 779. 1 780. II 781· II 782. 1 783. oo r-
HU 222 834 B1
1. táblázat (folytatás)
cq Oo °O Oo Oo O0 OO OO Oo OO Oo Oo Oo Oo Oo 00 OO Oo OO Oo OO °O Oo Co OO OO Oo OO Oo
£ - - r—1 - - - - © - - - - ^-4 - - - - © 1—» - - -
1 55 © © © © © © - - - © © © © © © © - - - © © © © © © ©
> i 1 1 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o [ 1 1 1 1 1 1
X 1 1 1 1 i 1 o -·-» tó Trim s ω «2 tó 1 1 1 1 1 1 1 Ete | 1- Trim tó a tó 1 I 1 1 1 1
<*> o 03 o o 03 o o NH O o 1 o 03 o o 03 o O * o o 1 o 03 o o 03 o
0? Me Me 2-ClPh ac te te u tó 2 te te 1 Me <□ 2 2-ClPh te te te u> tó Me te te 1 2 Me 2-ClPh ae te te
>· O O O Mee J Mee Phe NH o o 03 l O O O ü <□ 2 Mee Phe NH O o 03 t o O O Mee <u <υ 2 Phe
o O O O O O O o o o o o O o o O O O O o o o o o o O o O
N <_> u U u o U tj υ υ u u υ u υ o υ u u U u u υ u tj u u u
£ £ 43 tó 43 tó 43 tó 43 tó 43 tó -C tó 4= tó te te te te te te te te te ac te 43 tó Λ tó 43 tó 43 tó 43 tó 43 tó 43 tó 43 tó 43 tó
£ tó 43 tó 43 tó 43 tó 43 tó tó 43 tó 43 tó te ac te te te te te te te te te 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh
tó 43 tó 43 tó 43 tó 43 tó 43 tó 43 tó 4: tó 43 tó 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh
A vegyület sorszáma | 785. 786. 787. 1 788. 789. 1 790. 1 791- I 792. 1 793. 794. 795. 796. 1 797. 00 © c- σ> © r-~ Ό08 | 1 801. 802. 803. 1 804. -Jg-5·....... 1 806. II 807. 1 808. || 809. '018 00 CM 00
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
CQ | oo 00 Oo Oo Oo °0 OO OO Oo oo 00 OO Oo OO Oo Oo 00 Oo Oo 00 OQ Oo OO 00 00 OO 00 Oo
s - - r- © - - r—1 - ί—1 - - - © - - - T-H - - - © -
c - - © © © © © © © - - - - © © © © © © © - © ©
•«T o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o 1
X o (2 Trim Ete Ete 1 1 1 [ 1 1 1 υ +-» cu Trim Ete <υ *-» W 1 1 1 1 1 1 1 Ete Trim s PJ o ω 1
en >· o NH O O 1 o CZI o o CZ) o o NH O o 1 o CZ3 o o ez: o O o o 1 o
<2 k- cu Me B B 1 Me o 2 2-ClPh B B B u CU Me B B 1 Me O 2 2-ClPh B B B u CU Me B B 1 <υ 2
NH O O (Z) 1 O o O Mee <u o 2 Phe O O CZ) 1 O o O o o 2 Mee Phe NH O O ez: 1 o
>7 O O o o o O o o O o O o O o o o o o O o O O O o CZ5 ez: ez: ez:
N (_> U u u u u υ o U o o u u cZ cZ cZ cZ cZ cZ cZ cZ cZ cZ cZ ü u <_> u
0? 4= CU .c cu 43 Cu 43 Cu 43 CU 43 Cu 43 CU 43 CU 43 CU 43 CU 43 cu 43 CU 43 C- 43 Cu 43 CU 43 CU 43 CU 43 CU 43 CU 43 CU 43 CU 43 Cu 43 Cu £ 43 cu 43 CU 43 Cu 43 CU
n at 4-MeOPh 4-MeOPh 43 CU 43 CU 43 CU 43 Cu 43 CU 43 CU 43 CU 43 CU 43 CU 43 cu 43 CU 43 Cu 43 CU 43 CU 43 CU 43 CU 43 cu 43 Cu 43 CU 43 CU 43 CU £ 43 Cu 43 Cu 43 CU 43 CU
oT 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh P (X P s P s P χ P CQ P P (X P s P (X P m P e 43 CU 43 CU 43 CU 43 CU
A vegyület sorszáma II 813· II 814· vS t oo 00 T—t 00 00 00 Os oo 1 820. (N 00 II 822. 1 823. 1 824- II 825. 826. 1 827. ' 1 828. II 829. 830. ro 00 |[ 832. II 833. Tj· m 00 wS én 00 836. 1 837· 1 838. II 839. , 840.
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
CŰ 00 Oo Oo 00 00 oo Oo OO 00 Oo 00 Oo Oo 00 OO 00 oo Oo Oo Oo Oo 00 Oo oo oo 00 00 °O
δ Γ - T“M - - - - - - © t—1 r-- - - - - r—1 1 r—l © rH r- -
c: 1 ° © © © © T“H - - © © © © © © © - - - © © © © © © ©
>· 1 1 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o
X ε o <u 1) ε <υ Q M
w u H w « 1 1 tü s— f— ώ ώ 1 1 1 1 1 1 ω
«*1 >· <z> o o c/3 o O NH o o 1 o co o o CZ) o O NH Ο o 1 o m o o (Zl o O
33 33 X
0? 4) s C1P SS se se CL- Me se se 1 Me Me ffl U se se se ffl <u s se se 1 Me Me ffl U se se se £
CN CN CN
o o Mee Mee Phe NH O o CZ> 1 O O o Mee Mee Phe NH o ο m 1 O O o Mee Mee Phe NH
> fZl ζΛ (Λ ζΛ ζΛ (Z3 o o o O O o O O O O o ο o o O O o O O O O
o u υ υ υ u a u <_> o o υ u U υ υ U u
>> >> >>
Os Os Os Os Os OS Os Os Os Os
& Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph se se se se se se se se se se se then- then- then- then- then· s <u -6 then- then- ;hen- then-
tí C3 c £3 s c c £3 Í3 ű
ea aj 03 03 03 aj c3 S3
X X X X X X X X X X
rí cC 1 Ph Ph Ph Ph Ph Ph 33 ffl se se se se se se se se se se se
33 33 33 33 33 33 33 33 33 Λ 33
ffl CL- CL- 0- CU CL- CL- CL- ffl ffl cu
-C 33 4= 33 33 33 o o o o o o o o o o O 33 33 33 33 33 3= 33 33 rí 33
0? 0- ffl CL- 0- CU CL- a- N PQ N CQ N m N ca N ffl ffl N ffl N ffl N ep N ffl •Bz ffl ffl ffl ffl ffl ffl ffl ffl ffl (U
4 4 4 4 4 4 4 4 4
« ee
g ε
srs > g t-H CN CO wS SÓ 00 Os © CN 'ú· wS só oo Os © -H CN rn wS só r< oő
’Φ ’T Tt rt Tj· tJ- LTJ Ά IC <n un «Λ <n •n *n SO SO SO SO sD so SO so SO
00 00 00 00 00 oo 00 00 00 OO 00 00 oo 00 00 00 00 00 00 OO 00 00 00 00 oo 00 00 00
< m
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
m oo ®O oo Oo 00 Oo OO Oo Oo Oo Oo oo O\ O\ ex O\ O\ O\ O\ © O\ Os © © O\ ϊ
ε - - i—t © - - - - - - - - © - - - - - - i—l - © -
c - - © © © © © © © - ι—1 - - © © © © © © © 1—t - - © © ©
*5· 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 [ Ϊ í í o I o o 1 1
X Trim <u £ o w tí 1 1 1 1 1 1 1 s w Trim o >» lü <u P4 1 1 1 l 1 1 1 o w W Trim <u (-» tí o £ 1 1 1
1 *·> >· X z o o í o co o o cza o o X Z o o 1 o o o CZ5 o o o o 1 o trt
* £ 2 X X 1 ω 2 <υ 2 2-ClPh X X X t-l CL <υ 2 X X 1 <υ 2 o 2 2-ClPh X X X t- CL á X X 1 ω 2
C4 > O o C/5 1 o o O Mee <u <D 2 Phe NH o o (Z) 1 O o O Mee Mee Phe HN o o 1 o O
o o o o o o O O O O O o o o o o o o O O O O o o o o o O
N Xanthen-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl | Fluoren-9-yI Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl u u o u u u u O υ u υ υ u υ u u
r*i Pí X X X X X X X X X X X 45 CL 45 CL 45 CL 45 CL 45 CL
M Oá X X X X X X X X X X X 45 CL 45 CL 45 CL 45 CL 45 CL
oá~ 43 CL CL 45 0- 45 CL 45 CL 45 CL 45 CL 45 Cl 45 a- 45 CL 45 CL 4: CL 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp Jg· Q 1 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 45 Cl 43 CL 45 CL 45 Cl 45 Cl
A vegyület sorszáma ’698 II 870. Γ- ΟΟ ei Γ- οο 873. Tf Γ- ΟΟ II 875· ......9L*..... 1 877. 878. © Γ- ΟΟ '088 j 00 oo 1 882. I 883. 884. 885. 00 00 887. 888. © 00 00 890. í—ί © 00 892. © 00 © 00 © oo '968
HU 222 834 B1
1. táblázat (folytatás)
|-- CQ Ox Ox Ox Ox Οχ Οχ Ox Ox Οχ O\ Οχ Ox Ox Οχ Ox Οχ Ox Ox Ox Οχ Οχ Ox Ox Ox Ox Ox
ε - - mM - - - - © - - ,-M r-M - - - - - © - - - í-M T*M - J
c © © © © - - — © © © © © © © - - - © © © © © © ©
>· 1 1 1 1 o 1 o o 1 l 1 1 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o 11
X 1 1 1 1 1) *-· tü Trim ω Ete 1 1 1 1 1 1 1 Ete Trim <u s Ete 1 1 1 1 1 1 1 Ete Trim
1 o o CO o o NH o O o CO o o co o O NH o O 1 o co o o co o O NH
e? 2-ClPh se SC SC i—< P- Me SS SS 1 Me <D s 2-ClPh SS SC SC t-. Cu Me SC SS 1 Me Me 2-ClPh SS SC SC «Μ Pu o 2
>* O Mee Mee Phe 1 NH I O o co 1 O o O Mee Mee Phe NH 1 O o co 1 O O O Mee Mee Phe HN o
>7 o O O O o O o o o O o o O O O o O o o o o O o O O O O o
N o O u u u u (_> u u υ u u υ u u u υ u u u u u u U u υ u
oT £ £ X Cl- X Pm X P- X Pm SS SS SC SS SS SS SC se SS SS SS X Pm X CL- X PL- X PL- X Pm X Pu X PU X PU X Pm X P- X P-
0? £ £ X P- X Pm X P- X Pm SS SC SS SS SS SS SC SS SC SS SS 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh
Oá £ £ X A- X q- X 0- X cu 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp -, 3,5-Dbp i 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp cu X Q <n rn 3,5-Dbp 3,5-Dbp 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh
A vegyület sorszáma 897. I 898. I 899. 1 900. 106 1 1 902· 1 903. 1 904. II 9O5· | 906. I 907. I 908. I 909. 1 91 ,“M OS CM s rn Ox ox vS m«4 OS 1 916· II 917. oő Ox Ox Ox © CM OS 92!. 922. 923. •'Φ CM OS
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
CQ Os Os Os Os Os ex Os O\ Os Os Os Os O\ Os Os Os Os Os Os Os Os Os Os Os Os Os Os Os |
δ ^4 © - 1—4 - ,-4 - - - - ^4 1-4 © - - ^4 rM 1-4 - - 1-4 - © 1-4 1-4 -
- - © © © © © © © - ^4 - 1-4 © © © © © © © 1-4 - - - © © © ©
1 o o 1 1 1 1 1 [ 1 o 1 o o 1 1 1 1 i 1 1 0 1 0 0 1 1 1
ε o 0 ε <!>
X w 3 1 1 1 1 t ! 1 5 Tri: Ξ Ξ 1 1 1 1 1 1 s ω Tri ω δ 1 1 1 1
O o 1 o co o o CO o O NH o o 1 o co o o co o O NH o o 1 0 co 0
43 x X
(2 X X 1 Me 0) 2 C1P X X X u- CL Me X X l o 2 Me cu S X X X u> CL Me X X 1 Me Me Pm U
ÍN <N γνΊ
o <□ o 4>
o co 1 O o o Me Me x CL g O o co 1 o O o 2 Me x P- O 0 co 1 O O 0
o o o O o o O O o o O o o o o o o o O o 0 O co co CO CO CO co
N u υ υ o u u D U u o U <Z) co co CO CO co CO CO co co <O u 0 υ 0 υ υ
r: X 43 43 43 43 x 43 43 43 43 43 43 43 43 43 X 43 43 43 43 X x 43 43 43 43 JZ
cd CU CL Pm CL CU CL Pm CL CL cu CL CL Pm CL CL CL Pm CL Pm CL CL Pm Pm Pm CL CL CL CL
ts π 43 43 XI 13 43 43 43 43 43 x 43 43 43 x x x 43 43 x 43 43 43 43 43 43 43 X
Cd Cl CL Pm CL CL CL Pm CL Pm CL CL Pm CL CL Pm CL CL CL Pm CL CL CL Pm Pm CL P- Pm Pm
43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43
cu cu Pm cu cu cu CU cu cu cu Cu
o O o O O O O o O O O 2 3 2 3 3 2 2 2 2 2 2 4- X
fid <u 2 o 2 Q 2 o 2 <u 2 •Me Me o 2 <υ 2 Me <□ 2 e s ςο e 15 m g CL Pm CL eu CL CL
Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt
o ej
X '8 Ό s© r< 00 ci © ^4 ÍN rn Tt vS S© 00 Os © ,_M íN rn Tt vS s© Í< 00 Os ö 5 ÍN
OD N CN ÍN (N ΓΝ Γ*Ί r*s Γ*Ί <*> ΓΏ ro m Tf Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt «η v*> Ό |
£ £ > © Os Os Os Os Os Ο» Os Os Os Os Os Os Os OS Os Os Os OS Os OS 0 Os Os OS Os Os Os Os
< ”
HU 222 834 B1
1. táblázat (folytatás)
co ex Os Os Os O Os Os Os Os Os Os Os Os Os Os Os Os Os Os Os Os Os Os Os Os Os Os O\ I
s - T-H - - - - © - - - - - - 1 - - - © - »—f - - -
Sí © © © - © © © © © © © - - 1-K © © © © © © © rH S
1 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 ! 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o
X 1 1 1 dJ na Trim s na <u ♦x na 1 1 1 1 1 1 1 V 4-» na Trim 2 w & na l 1 1 1 1 i 1 ü 4—» na Trim Ete
rs o CZ3 o o NH o o 1 o CZ3 o o (Λ o o NH o o 1 o GO o o GO o o NH O
0? X X X u Ok Me X X 1 Me o 2 2-ClPh X X X Ix 04 Me X X 1 Me O 2 2-ClPh X X X Ix Pk <□ 2 X
Mee Mee Phe X X O o (ΖΪ 1 O o O OJ o 2 Mee Phe NH O o C/l 1 O O O Mee Mee Phe NH o O
(Z) CZ3 00 cza C/3 o o o O o o O O O O O o o o O O o O O O O o o
N υ u u L> a υ u υ u o u u u U U u Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl | Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Fluoren-9-yl
1 43 0- 45 04 -C 04 43 04 43 04 X X X X X X X X X X X
I 43 C4 43 04 43 04 43 04 43 04 X X X X X X X X X X X
1 43 Cu 43 04 43 Pk 43 Ok 43 04 4-BzOPh 4-BzOPh 1 1 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh 1 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh 43 04 43 04 43 04 43 04 43 04 43 04 43 04 43 04 -C Pk 43 P- 43 04 43 04
A vegyület sorszáma ΓΌ »n Os II 954· vS vj os II 956· 957. 1 958. 959· '096 j 961. CN SO © 963. I 964. II 965. II 966. 967. 00 © © I 969. II 970. 971. I 972. II 973· I 974. wS r- © © r- © S r-' © 978. © Γ- © 980.
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
CQ j Os os Os Os Os Os ex Os Os Os © © ·*> © © © ·*·« © © © **» © **4 © © © © **( © © © ·*-. © **· ©
ε - © - - - - - - - 7“. 7—t - © - - - - r-. - - - © - t-H 7—. 1
S o © © © © © © - - - - © © © © © © © T-H - - - © © © © © |
1 ’S· > o 1 1 i 1 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 [ 1 1 o 1 o o 1 1 1 1
X -Sí ω 1 1 í 1 I I í fU 4—I ω Trim <u a o a 1 1 1 1 1 1 1 £ W Trim ω a <υ a í 1 1
>- o 1 o co o o CO o o NH o o 1 o co o o co o o NH ! o o 1 o co o o
0? X 1 O 2 <L> 2 2-ClPh X X X h. ft. <υ 2 X X 1 o 2 o 2 2-ClPh X X X Ι- ο. o 2 X X 1 o 2 <D 2 2-ClPh X
1 «Ν 5~ co 1 o o O Mee Mee Phe NH o o co 1 o o O o <u 2 Mee Phe NH o o co 1 o O O D 2
o o o o o O O O O o o o o o o o O O O O o o o o o o o o
N Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl υ υ u u υ u υ u υ u υ υ ü u u υ u u
71 oá X X X X X X X X X X X 43 ft. 43 ft- 43 ft. 43 ft. 43 ft. £ 43 ft.
oá X X X X X X X X X X X 43 ft. 43 ft. 43 ft. 43 ft. 43 ft. £ 43 ft.
oá 43 ft. 43 ft. X 0- 43 ft. 43 ft. 43 ft. 43 ft. 43 ft- 43 ft. 43 ft. 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 43 ft. 43 ft. 43 ft. 43 ft. 43 ft. 43 ft. 43 ft.
A vegyület sorszáma 7“. 00 os I 982. 983. 984. 985. I 986. 1 987. II 988. 989. II 990. Γ. Os © CM Os Os 993. 994. 1 995· II 996. I 997. '866 1 | 999. Ό001 1 1001. 1 1002. 1003. 1005. só © © © © 1008.
HU 222 834 B1
1. táblázat (folytatás)
1 1 © © © © © © ·*, © © © © ·*«, © »1 © © © © -M. © © -t © © © *-«1 © *-< © © © © © © I ***· 1
ε - r—1 - - rH © - - r-, t—i - - - - © - - r—( - - - Ο
Sí © © - 1 - - © © © © © © © - - © © © © © © © - - 1
> 1 1 o í o o f í 1 ) 1 1 1 o 1 o o 1 1 ) í 1 í 1 o 1 o o
X 1 i w w Trim ω ω s 1 1 1 1 1 1 1 o fi Trim s ω <u fi 1 1 1 1 1 1 1 o »-> PJ Trim 3 ω o I fi
>? 100 o o a a o o l o (Λ o o CZ3 o o NH O o 1 o CZ3 o o oo o o NH O o
0? a a J- P, 4> 2 a a 1 <u 2 o 2 2-ClPh a a a u> P, ω 2 a a 1 4> 2 O 2 2-ClPh a a a μ, P- ω 2 a ffi
>· Mee Phe NH o o CZ3 1 o o o <u u 2 Mee Phe NH o o £Z) 1 o o O Mee <D υ 2 4) 43 Pm S o o <ZÍ
O O O o o o o o o o o O O O o o o o o o o O o o o o o o
N CJ u cj cj cj cj u cj cj υ cj U cj u o υ cj u u cj cj cj u u u u υ CJ
<*> a 43 P- 43 P- 43 P- _c P, a a a a a a a a a a a -C P, _c P- 43 P, 43 P, 43 P- 43 P- 43 P, _C P- 43 P, x: P- 43 P- £ 43 P,
I 04 oí 43 P, 43 P, -C P- -C P, a a a a a a a a a a a 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh £ JS P-
oá 43 P. 43 P, 43 P, 43 P, 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh
A vegyület sorszáma '6001 1 0101. 1 ion. 1012. II 1013. II 1014. II 1015. I 1016. 1017. 1018. 1019. 1020. 1021. 1022. 1023. C4 © «—1 1 1025. 1 1026. 1027. 1028. © CJ © 1030. 1031. 1032. 1033. 1034. © I 1036.
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
03 © © © CO © © © © © © co © © © © © © © © © © © © © © © © © 1
·*« ·*-» **» *1 »Ή Ή *·Μ **H **H **H •*1 **H “H •Ή, **>« **H **H *-H *-H **H *> -Ή 1
£ © f-H f-H - - - - - - F«H © - - t*H - *“H fH F*H »—t - - © f-H F“H - -
c © © © © © © © Ή fH - - © © © © © © © - t—1 - - © © © © © o
’T >· 1 1 1 ! í 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 l o 1 o o 1 1 i 1 1 1
fi <u o <L> fi <D <υ
X 1 1 1 1 1 1 [ 3 c t- w «—> UJ ! 1 1 1 1 1 1 s •c H UJ w i 1 1 1 1 1
1 <*» 1 o 03 o o 03 o o NH O o 1 o 03 o o 03 o o NH o o 1 o 03 o o 03
43 43 43
0? 1 Me Me O. U a a a Ih Oh Me a a 1 <u 2 Me X C a a a Ih Oh Me a a 1 Me Me Oh U a a
CS CS CS
I O O o Mee o (D 2 Phe NH O o 03 1 o O o Mee Mee Phe a z O o 03 1 O O o Mee o Q 2
>- o O O o O o O O o o o o o o o O O O o o 03 03 03 03 03 03 03 03
N u υ u o O u υ u u 03 <Z cZ cZ íZ cZ cZ 03 íZ iZ <Z o u υ u υ <_> υ o
<*> 43 43 43 Λ 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 X x X X
cd 0- o. CL 0- CL CL Oh CL CL 0. Oh CL Oh Oh CL CL Oh Oh CL CL Oh Oh CL Oh CL CL CL CL
3 43 43 43 43 X 43 43 X 43 43 43 43 43 43 43 x 43 43 43 43 43 43 x 43 43 X X |
cd o. CL 0. cl Oh CL Oh CL CL CL CL CL Oh Oh CL Oh CL Oh CL CL Oh CL CL CL CL Oh CL CL
43 43 43 43 43 43 X 43 43
X IX (X CL Oh CL x X IX
O O O o o o O o O 33 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 42 43 42
cd <υ 2 <u 2 o 2 ω 2 <D 2 <D 2 o 2 <υ 2 o 2 ςο ςο CQ •Κ» tu CQ e s ςα e QQ Oh CL CL CL Oh CL CL CL
4 4 1 Tt 1 Tt i Tt 1 Tt 1 Tt 1 Tt 4
O ea
Íj N r- 00 Oh © fH CS rn 4 h© s 00 Oh © CS r*3 Tt κ © t-J 00 Oh © CS rn ’fr
s 3 Tt *n «η Ki Kl ki Ki Kl Ki in Kl h© h© h© h© h©
;« © o © © © © © © © © © © © © © © © © © © © © © © © ©
o fH
< ”
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
CQ © © © © © © © © © © © © © © © © © © © © © © © © © © © © 1
**1 **- *«- **» ·*- ·*«- **- ·*- **í ·*- ·*<· *-1 **- *-* ·*- |
δ - - - - - © ·— - - - - - - H © - - - - - - ©
© - T“- r·— © © © © © © © - - © © © © © © © - - o
1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o 1
X o ε <υ <D ε <υ o o ε <L>
1 ώ L. w ώ 1 1 1 1 ώ ’C E- ω w 1 f 1 ω u H ω w
>· o o NH Ο o 1 o ez: o o ez: o o NH Ο o 1 o ez: o o ez: o O NH o O
© ©
0? a μ. tt- Me a a 1 Me Me tt- u a a a J— tt. Me a a 1 Me Me ο- υ a a a k. tt- 0) 2 a a 1
m ni
>· Phe NH O ο ez: 1 O O o Mee o o 2 Phe NH O ο ez: 1 O O o Mee Mee Phe NH o o ez: 1
ez: ez: ez: ο o o o O o O o O O O ο o o O o o O O O O o o o o
N υ u υ ο u u u o u U a u υ u
τ» >» ψ> >» ’x
© © © © © © © © © © © © © ©
£ Ph Ph Ph a a a a a a a a a a a then- ;hen- :hen- c o £ then- then- then- then- then- then- then- c <u k- c u I- C o fc
c c c c c c C3 c S c c
Λ ee ee Λ ce ce ee ce ce ce ce
X X X X X X X X X X X tt- tt- tt-
oT Ph Ph Ph a a a a a a a a a a a
© © © © © © © © © © ©
tt- tt- tt- tt- a a a a a a a
© © © ο o o o O O o o O ü O © © © © © © © © © © © © © ©
ού tt- tt- tt- N N N N N N N N N N N tt- tt- tt- tt- tt- tt- tt- tt- tt- tt- tt- tt- tt- tt-
CQ a a CQ CQ CQ CQ a CQ CQ CQ
Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt
S Λ
δ) N vi © ni 00 © © ni r*S Tt vi SO s 00 Os o ni cn Tt vi so ni 00 Os © ni
© © © © © Γ- n n* Γ- Γ· n- n- η» Γ- η- 00 00 00 00 00 00 00 oo 00 00 © © ©
> s © © © © © © © © © © © © © © © © © © © © © © © © © © © ©
< ° T—-
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
ŰQ © V © •V © © © V © © © *-4 •V, **» »*- V -V **«, **» V **- ·*- **4 •*1 **« V ·*- •Ί ’-l —ί U
£ - - - - - - r- - t—4 - © - - - - - - 4 © - 4—4 - -
SS © © © © © © - - - © © © © © © © r- - © © © © © © ©
> 1 I 1 1 t 1 o 1 o o 1 1 1 1 l 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1
X 1 1 1 1 1 I o *-» W Trim o 4-» ω o 4-J W 1 1 t 1 1 1 1 £ Trim a w o 4-» W 1 ! i 1 1 1 l
o co o o co o o NH o o 1 o CO o o co o o o o 1 o co o o co o
I £ Iá <u 2 2-ClPh SS EC SS gZ á se se 1 <u 2 <υ 2 2-ClPh te se se +- G- o 2 se se 1 <υ 2 4> 2 2-ClPh se se se
> o o O Mee Mee Phe NH o o CO 1 o o O Mee Mee Phe NH O o CO 1 o O O Mee Mee Phe
o o o O O O O o o o o o o o O O O O o o o o o o o O O O
N FIuoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl υ u υ u u υ O υ u u υ υ υ u u u U u
m Oi se se se se se se se se se se se 43 0- 43 G- 43 G- 43 G- 43 G- 43 G- 43 G- 43 G- 43 G-
n oí se se se se se se se se se se se 43 CL- 43 G- 43 G- -C G- 43 G- 43 G- 43 G- 43 G- 43 G-
oí 43 G- 43 G- 43 G- 43 G- 43 CL- 43 G- 43 G- 43 G- 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp [ 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp P- -O Q 1 Tt rn 43 G- 4: G- 43 G- 43 G- 43 G- 43 G- 43 G- 43 G- 43 G-
A vegyület sorszáma II 1093. I 1094. 1095. 1 1096. 1 1097. 1 1098. II 1099. Ooii | © 1102. I 1103. I 1104. 1 1105. 1 1106. 1 1107. 1 1108. 1 1109. © 1111. 1 1112· II ni3· Tt 1115. II 1116. , 1117· 00 T“- © 4-H 1120.
1. táblázat (folytatás)
HU 222 834 B1
« P •*1 ·>» •*H| **» ’-'i **4 *-H **♦ **4 *-« •Ί -4 •*>4 **4 «*» •*4 **♦ **» ***» *-4 **4 **4 **4 **4
ε T—t - - - © - - - - - - - - © - - - - - - - ©
c - © © © © © © © © © © © © © © - © ©
Hf o 1 o o 1 1 f 1 1 1 1 o 1 o o 1 l 1 1 1 1 1 o 1 o o 1 1
X Ete Trim o Η-» 01 -ö 01 1 1 1 1 1 1 1 o Η-» 01 Trim <u 01 2 ω 1 1 1 1 1 1 1 ü OI 1 Trim ! ω s o s i 1
O NH o o I o CO o o co o o NH o o 1 o co o o co o o * o o 1 o
0? CL 4> 2 se se 1 o 2 2-ClPh se SS SS i-l CL <υ 2 SS se 1 <L> 2 4> 2 2-ClPh SS 33 SS i-l CL o 2 SS se 1
Γ4 >- NH o o CO 1 o o O Mee 0> 4> 2 Phe NH o o CO 1 o o O Mee Mee Phe NH o o CO 1 o
o o o o o o o O o O O o o o o o o o O O O O o o o o °
N U o υ u u u u <_> υ o υ O u υ u υ u u u U u u υ u u υ u u
m Oá JP Cl JP CL ss SS SS se se SS se SS SS SS se JP Cl JP Cl -C CL _e CL JP CL JP Cl JP CL JP CL JP CL JP CL JP Cl JP CL JP CL -C CL JP CL
1-0 OÍ 1 Cl JP 0. se SS SS SS se SS se SS SS SS se 4-Me0Ph 4-MeOPh 4-Me0Ph 4-Me0Ph 4-MeOPh 4-Me0Ph 4-Me0Ph 4-MeOPh 4-Me0Ph 4-Me0Ph 4-Me0Ph JP CL j: CL JP CL JP CL
e? JP Cl JP 0. 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 4-MeOPh 4-MeOPh 1 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-Me0Ph 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh
A vegyület sorszáma 1 1121· I 1122. 1 1123. 1124. 1125. 1126. I 1127. 1 1128. I 1129. O£Il || 1 1131. 1132. 1 1133. 1134. vi m II 1136. 1 1137. 1 1138. 1 1139. 1 1140. 1141. 1142. 1143. I 1144. II 1145. 1146. 1147. 1148.
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
m x x X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X x X X X -x X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
£ J - - - - - T-H - - © - - - - - - - i-H - © - - - - T-H
e I o © © © © i—, - - © © © © © © © τ-1 - - - © © © © © © © -
>’ 1 i 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 i 1 o 1 o o l 1 1 1 1 1 1 o
X 1 1 1 1 1 Ete Trim ω s Q 4—» tí 1 i 1 1 1 1 1 ω w ÍÜ Trim <ü w o +-» ω 1 1 1 1 1 1 1 o s
co o o co o O NH o o 1 o CO o o co o o NH o o 1 o co o o co o o
ö? Me 2-ClPh a a a u X Me a a 1 Me Me 2-ClPh a a a u X Me a a l <u s Me 2-ClPh a a a £
O O Mee Mee Phe NH O o CO 1 O O O Mee Mee Phe NH O o CO 1 O O O Mee Mee Phe NH
o o O O O O o o o o O O o O O O O O CO co CO CO CO CO CO CO CO <Z)
N u u υ u υ o <_> CO co CO CO CO co CO CO CO CO CO u υ υ u o u u u u υ
öT 45 X 45 X 45 X 45 X 45 X 43 X 45 X 45 X 45 X 45 X 45 X 45 X 45 X 45 X 4= X 43 X 45 X 45 X 45 X 43 X 45 X 45 X 45 X 45 X 45 X 45 X 43 X 45 X
1 «n eí 45 X 45 X 45 X 45 X 43 X 45 X 43 X 45 X 45 X 45 X 45 X 45 X 45 X 43 X 45 X 45 X 45 X 45 X 45 X 45 X 43 X 45 X 45 X 43 X 4= X 45 X 45 X 43 X
oá 45 X O o 2 1 4-MeOPh I 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 3 Cg 3 Cg 3 cg 3 CŰ X 3 3 s 3 rn 3 m 3 Cg 3 Cg 3 cg 45 X 45 X 45 X 45 X 45 X 45 X 43 X 45 X 45 X 43 X
A vegyület sorszáma I 1149. I 1150. 1151. 1 1152. II 1153. 1154. II 1155. I 1156. I 1157. I 1158. J 1159. 1160. 1161. I 1162. J 1163. , 1164. II 1165. 1 1166. 1 1167. II 1168. 1169. 1170. 1171. CM X 1173. 1174. 1175. 1176.
HU 222 834 B1
1. táblázat (folytatás)
CQ •s **» *«4 *4 ·> **4 **4 •*4 •*•4 •*4 •“Ή *-4 *4 *4 **4 **4 *-4 --4 *«4 **4 1
*»4 •4 **4 **» *4 **4 **N **4 **4 **4 **4 **» •**4 •*4 **4 •*4 •*4 **4 4 •*4 Ί
£ - τ—1 1—1 © - - i-H Ή 1—4 i—1 1—1 - - © - - - - - - - © h4
- © © © © © © © - - h4 © © © © © © © - i-H 1-4 © © ©
> 1 o o 1 1 1 1 1 1 ! o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o 1 1
β s 43 <u fi 43 03 fi 43 3
X L- H ta tó 1 1 1 ca ca ta 1 £ ’C H ca ca
NH O o t o 03 o o 03 o o NH o O 1 o 03 o o 03 o o NH o O 1 o 03
X X
oT Me te te 1 43 2 Me C1P te te te u tó Me te se 1 Me Me tó O te te te tó Me te te 1 Me Me
CM CM
ÍN O o 03 1 o O o Mee Mee Phe NH O o 03 1 O O o Mee Mee Phe NH O o 03 1 O °
03 o o o o O o O O O O O o o o O O o O O O O O o o o O O
N u υ u υ υ u υ υ o u u
>4 X >> >» >4 >4 >4 >1 K*4 >1 >. >4 >4
O\ o> o> o> os o> OS os Os Os Os O\ Os os Os ©
oT Ph te te te te te te te te te te te c 43 X then- then- :hen- :hen· c ω «£ then- then· then· s X then· c 43 »— c 43 Ih c 43 fa C 43 fa C3 43 fe
5 c cd c ed § 5 s ed c cd tí ed S s s J3 0 J3 _g
X X X X X X X X X X X tó tó tó tó tó
0? Ph te te se te se se te te te te te
X X X X X X X X X X X
tó tó tó tó tó tó PL. tó tó tó tó
43 o o o o o o O o o o o X X X X X X X X X X X X X X X X
tó tó N N CQ N N N N N N N N N tó tó tó tó tó tó tó tó tó tó tó tó tó tó tó tó
<9 CQ cn cn CQ CQ CQ CQ CQ CQ
Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt
‘n c* 00 O tó CM cn Tt i/S SO r< 00 Os © ΓΜ cn Tt vS so r< 00 Os © ΓΜ cn Tt
Γ· Γ- c- 00 00 00 00 OO 00 00 oo 00 oo os © Os Os <3\ os os OS os Os © © © © ©
1—4 1—1 1-H i—H h-H 1-^ T—4 τ—1 i—i 1—1 i—1 r-4 i-H i-H ^4 —H T—4 r-4 CM CM CM CM CM
A λ so l-H rH r-4 rH 1—4 i-M i—4 T-4 i—4 1—*
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
CQ **Ί **, **< *T **1 -*4 cm *1 Cj cm cq cm cm **< CM CM cm CM *»< CM **» CM cm N CM cm **« cm **» cm cm cm cm cm
£ - i—- - - - - - - © - - Ή ϊ—1 - - — - - - © - 1— - - T—1 - - -
s o © © © - i-H i—1 © © © © © © © - Ή - i-L © © © © © © © r*H i—4 1
Ί· >· 1 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o 1 1 l 1 1 1 1 o
X ü ε <u 4> o ε a ε
1 1 w u H w w ώ L- H ö ω 1 ώ ’C H
>- o o co o o NH O o 1 o co o o co o o NH o o 1 o CO o o co o O NH
. X X X
cZ cu 1 c SC SS SC 1-. Cu <u 2 SC SC 1 Me Me cu G SC SC SC V-, cu o 2 SC SC 1 á Me Cu G SC SC SS »-> cu Me
CM CM CM
o Mee Mee Phe NH o o co 1 O O o Mee <U 2 Phe NH O o co ] o O o Mee 4> 0) 2 Phe NH O
> o O O O O o o o o O O o O o O O o o o o o O o O O O O O
N u υ u υ υ υ o U υ υ u υ u u u CJ υ υ υ o
T. T T Τ» T T
O Os Os Os Os os
oá έ <υ C £ c 22 s R c <u c <L> SS SS SS SC SC SS SC SS SC SC SS X cu X cu X Cu X a- X Cu X CU X cu X cu X CU X cu X cu
ο 3 o 3 o 3 o 3 o 3 o 3
ί Pl P- PL Pl PL PU
n oá se SS SS SC SC SS SC SC SC SC SC X a- X cu X cu X a- X cu X Pl X cu X Cu X cu X cu X cu
£ X cu X cu X 0- X CU X cu X Cu ,4-Dbp ,4-Dbp ,4-Dbp ,4-Dbp ,4-Dbp ,4-Dbp ,4-Dbp ,4-Dbp ,4-Dbp ,4-Dbp ,4-Dbp X a- X cu X CU X a- X a- X Pl X Pl X Pl X cu X cu X cu
m m m m m m m m m m
j3 Λ
υ > < N £ o US í 1205. 1206. II 1207. 00 © CM t-L I 1209. 1210. 1211. 1212. 1 1213. 1 1214· II 1215· 1216. 1 1217. 00 CM 1 1219. I 1220. 1221. I 1222. 1 1223. I 1224. 1 1225. II 1226. J 1227. 1 1228. 1 1229. j 1230. 1231. 1232.
HU 222 834 B1
1. táblázat (folytatás)
1m cm **4 cm *> cm *4, cm 4, •4, Cm *4, CM *4, *4, **4 cm *4, cm •44 cm *4, CM *4, cm 44, •44 cm 44, cm 44, cm *4, cm *4, cm 4-4 cm *4, cm 4-i cm *4, cm *41 cm *4, cm 4-M CM **1
ε - - © 1-4 - - - - - - - - © - - - 44 - - 44 44 - © - - -
se - 44 © © © © © © © - 44 44 44 © © © © © © © 44 1-4 - - © © © 0
>7 o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 0 0 1 1 1 1 1 1 1 0 1 0 0 1 1 1 1
B ú> I l·2 Ete 1 1 1 1 1 . 1 1 <u 3 Trim 0 3 s w 1 1 1 1 1 1 1 3 W Trim ω ·*» PJ 3 1 1 1 1
1 m o O 1 o co o o co o o NH 0 0 1 0 co 0 0 CO 0 0 NH 0 0 t 0 CO 0
9 oá w te i ω 2 <D 2 2-ClPh te te te t-M X ω 2 te CC 1 t> 2 <U 2 2-ClPh te te te J- X 0 2 te te 1 ω 2 0 2 2-ClPh
1 S/**. >· ° CO 1 o o O Mee Mee Phe NH o 0 co 1 0 0 O Mee Mee Phe NH 0 0 CO 1 O o °
> o o o o o o O O O O o 0 0 0 0 0 O O O O O 0 0 0 0 O 0 O
N a u ü u υ υ o υ <_> U o υ 0 u u u U u O U υ υ <_> u υ u υ O
m oá te te te te te te te te te te cc X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
B? te te te te te te te te te te te í 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh X X X X X X X X X X fi
Oá 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh
A vegyület sorszáma m CM 44 J 1234. 1235. 1236. I 1237. I 1238. I 1239. 1240. 1 1241· I 1242. II 1243. 1244. I 1245· II 1246. 1247. 1 1248. II 1249. 1 1250. 1251. 1 >252· ! 1 1253. II 1254. II 1255. , 1256. 1 1257. 1 1258. 1259. 1260.
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
« k **< ·*< ·*, ·*- **- **« *«, <N **Ί **- ·*« <N **- 1 Π
ε t—t - - - - - - © - - - - - - r—1 © - - - - T“* 1-4 - -
s; © © © r“4 - r—» r—1 © © © © © © © t—1 - - © © © © © © © - i-H -
> 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o
x | 1 1 1 Ete Trim Ete Ete 1 1 1 1 1 1 1 Ete Trim ω *— ω o £ 1 1 1 1 1 1 1 o --a ω Trim Ete
>2 o ez: o O O O 1 o ez: o o ez: o O ο o 1 o ez: o o ez: o o NH O
0? se SS SS Cu Me SC se 1 Me Me 2-ClPh SS SS se u- Cu Me se SS 1 Me <u 2 2-ClPh SS SS 33 u CU « 2 x
>* Mee Mee Phe NH O o ez: 1 O O O Mee l Mee Phe NH O ο ez: 1 O O O Mee Mee Phe NH o o
> O O O O O o o o O o o O O O O O ez: ez: ez: ez: ez: ez: ez: ez: ez: ez: ez: o
N (_> <_> ü υ υ ez: ez: ez: ez: ez: ez: ez: ez: ez: ez: ez: u o u u u o u u u υ u u
P a? £ X Cu 43 CU 43 CU 43 cu 43 cu 43 Cu 43 CU 43 CU 43 Cu 43 CU 43 CU £ 43 cu 43 cu 43 cu 43 CU 43 CU 43 CU 43 cu 43 CU 43 CU 43 CU X cu X cu X cu X cu SS
ΓΝ at x Cu 43 Cu 43 Cu 43 CU 43 Cu 43 CU 43 Cu 43 CU 43 CU 43 CU 43 CU 43 CU £ 43 43 Cu 43 CU 43 CU 43 CU 43 CU 43 CU 43 Cu 43 Cu X cu X Cu X cu X cu X cu 33
2 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh P IX P m P <3 P X P X P X P X P is P X P X P X 43 CU 43 Cu 43 CU 43 X 43 Cu 43 CU X Cu X cu X Cu X cu X cu 4-BzOPh
A vegyület sorszáma 1261. II 1262. 1 1263. 1264. 1265. 1266. 1 1267. II 1268. 1 1269. II 1270. 1271. I 1272. 1 1273. 1274. 1 1275. II 1276. 1 1277· 1 1278. II 1279. I 1280. 1 1281· 1282. 1 1283. 1 1284. 1 1285. 1286. 1287. 1288.
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
co cs cs Cs cs Cs Cs Cs CS cs Cs cs cs cs cs Cs Cs Cs CS Cs cs CS Cs Cs CS CS cs CS CS |
*V, •d •—4 *M -Ί «*<4 •-M -M **M •*4 *> **M **4 •d **4 **4 •MM ••m *-M »-M **M •d •d •«M •M í
ε - © - - - - - ^M - - © - - - - - - - - © - - i—1 -
s - © © © © © © © - - - - © © © © © © © i—M - - - © © © © ©
MT o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o i 1 1 I 1
ÚJ g ÚJ ÚJ ÚJ E ÚJ ÚJ
X a 1 1 1 a Lm f- ώ a a Lm tü tQ
>· O 1 o ez) o o CZ) o o NH o o 1 o C/3 o o ζΛ o O NH o o 1 o CZl o o
X X X
0? a 1 ÚJ 2 Me Cm G a a a u Cm Me a a 1 ÚJ 2 Me Cm G a a a u Cm Me a a 1 ÚJ 2 Me Cm G a
cs cs cs
ÚJ ÚJ ÚJ ÚJ új 1
>* CZ) 1 O O o ÚJ 2 ÚJ 2 Phi s O o CZ) 1 o O o 2 2 X Cm O o CZ) 1 o o o 2
o o o o o o o O o O o o o o O o o o o o O o o o o o o o
N u u υ υ υ υ o u υ t_>
>· >» >1 >> T >» >»
© © © © © © © © © © © © © © © © © ©J
m OZ a a a a a a a a a a c ÚJ X then- then· then- then· then- then- then- c ÚJ £ 3 ÚJ £ then· 3 3 3 3 2 3 £ 8 sí ÚJ L 1
s S § § c o c 3 § § g 3 Λ g £ £ 3 3 3 3 3
X X X X X X X X X X X Cm Cm C. Cm Cm Cm Cm
0? a a a a a a a a a a
X X X X X X X X X X
Cm Cm Cm Cm Cm Cm Cm Cm Cm Cm
o o o o o <3 Q o o o X X X X X X X X X X X X X X X X X X
oZ N N N N N N N N N N Cm c. C. Cm c. Cm Cm Cm Cm Cm Cm Cm Cm c. Cm c. Cm Cm
a a a CQ CQ CQ CQ CQ CQ CQ
4 4 -'Sf ''t ’d- ’tT
Íj Oj ‘n Oh o i—M cs co 4 vi © S 00 Oh © CS co 4 vi © OO Oh © CS CO 4 vi ©
oo Oh Oh Oh Oh Oh Oh Oh Oh Oh Oh © © © © © © © © o © 1—1 i—M 1—4 i—l T-M
rs rs cs cs cs cs cs CS cs cs CS co CO co co CO CO co co CO co CO co co CO CO co co
< Ü i—l 1—4 1—t i—l l—l 1-H i—M rM i-H
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
— CQ *—4 **4 **4 **4 —M —4 -4 4 *—4 <*> *—4 **4 **1 **4 **4 <*> —1 *—» **4 0*3 —4 *> **4 o-> **4 <*> *M4 rn H *-4 D
ε - - - - - - © - - - - - r“M ^4 - - © - - - - - »“M T“M t-m ^M Ε
Sí © © r-4 - - t—t © © © © © © © - - - - © © © © © © © M - - ,-M 1
1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o 1 1 ! 1 1 1 1 o 1 o o
X 1 1 £ Trim 3 ω £ ! 1 1 1 1 1 1 ω •4—· UJ Trim o £ 0) 4—» ω i 1 1 1 1 1 1 o MM w Trim ω £ ω £
ΕΛ o o NH o o I o CZ) o o co o o NH o o 1 o CO o o CO o o NH o o
0? X X i-· Cl Q 2 X X 1 o 2 <D 2 2-ClPh X X X u- CL <1> 2 X X 1 ω 2 o 2 2-ClPh X X X k- CL <L> 2 X X
Mee Phe NH o o cza 1 o o O Mee Mee Phe NH o o co 1 o o O Mee Mee Phe NH o o CO
O O O o o o o o o O O O O O o o o o o o o O O O O o o o
N Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl u υ u u u υ u u υ a u u υ u υ u u u u u u u u
£ X X X X X X X X X X X 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 Cm 43 CL 43 CL 43 CL X CL X CL X CL X X
l <s oá X X X X X X X X X X X 43 Cm 43 CL 43 CL 43 Cm 43 Cl 43 CL 43 CL X Cm X Cl X CL X CL X X
oá X CL 43 Cl 43 Cm 43 Cl 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp CL X Q ττ 3,4-Dbp 3,4-Dbp 43 Cl 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 Cl 43 Cm X CL X CL X CL X Cl 3,5-Dbp 3,5-Dbp
A vegyület sorszáma 1 1317. 1 1318. 1 1319. 1320. 1321. 1322. 1323. 1324. I 1325. 1 1326. II 1327. 00 CN Γ*Ί 1 1329. 1 1330. II 1331. II 1332. 1 1333. 1334. 1335. 1336. 1337. oő m m 1 1339. II 1340. II 1341. II 1342· II i343· 1344.
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
CQ B *d I *** PD ’-'M pd PD pd <d PD PD M, PD p*D PD ’-m p-D PD ’-i p*D PD PD pp> **+ pp> PD ρ*Ί PD Ί PD PD PD M, PD **» PD PD PD
s © - - - - - Ψ-Μ - T*M ^M - © - - - - - - - - - © ^M - r—» -
c © © © © © © © - - - 1 © © © © © © © i-M i-M © © © © © ©
x t 1 1 1 1 I [ o 1 o o 1 ! 1 i 1 t 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1
<u β o ω ü ε «2 s
X 1 tü 1— ώ ώ I ω u H ω ω 1
X 1 o co o o co o o NH o ο 1 o co o o co o O NH o O i o co o o co
43 43 43
aí 1 Me Me Pl U a a a PU Me a a 1 Me Me eu u a a a eu o 2 a a 1 Me Me Pu Ü a a
CN CN CN
n X 1 O O o Mee Mee Phe NH O o CO l O O o Mee Mee Phe NH o o CO í O O o o o 2 o 0) 2
>7 o O O o O O O O O o o o o o o O O O O o o o o O O o o o
N u u u υ υ u o o tj υ o u u u U O U υ o o u u U u u υ u
ed* a a a a a a a a a 43 eu 43 eu 43 eu 43 eu 43 eu 43 eu 43 Pu 43 eu £ 43 eu 43 eu 43 Pm 43 eu 43 CU 43 eu 43 eu 43 Pu 43 eu 43 eu
ed* a a a a a a a a a MeOPh MeOPh MeOPh MeOPh MeOPh •MeOPh •MeOPh MeOPh •MeOPh | •MeOPh MeOPh 43 eu 43 eu 4= Pu 43 eu 43 eu 43 CU 43 fU 43 eu
rT rr rr rr rr rT rT rr rT rT rT
Cd 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp I 3,5-Dbp 3,5-Dbp 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh
ed
> N .345. 346. .347. .348. .349. .350. MD cd .352. cd MD CD rT MD CD 355. .356. .357. .358. .359. Í360. s cd '362. [363. L364. MD CD [366. [367. [368. [369. [370. r~ CD .372.
< §
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
<*> *-> 'n «η <n ·*«« **1 «η <n *0 **« <n 'n *1 ·*«« <n 1 **» 1
ε - ^-4 - - - © - r-H - - - © - - - - - - - - - - © I
e © 1-H - t—1 r—l © © © © © © © - © © © © © © © - - «-Μ ©
>7 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 I 1 o 1 o o
X 1 a ω Trim ő w Ete i 1 1 1 1 1 1 <u a Trim <u a Ete 1 i 1 1 1 1 1 s w Trim Ete Ete i
m !» o o NH o O 1 o co o o co o o NH o O 1 o co o o co o o NH O O
o? X Cl CD 2 X X 1 Me Me 2-ClPh X X X u. CL Me X X 1 o 2 CD 2 2-ClPh X X X 1— CL Me X X
1 ~ Já 1 l· NH o o co í O O O Mee Mee Phe NH O o CO 1 o o O Mee Mee Phe NH O o co 1
> p O o o o o O O o O O o O O CO CO co CO CO CO CO CO CO CO CO o o o
N υ CJ cj co co co CO (O to CO CO CO CO CO CJ cj u u cj CJ CJ CJ CJ CJ o o CJ CJ
0? 43 Cl 43 CL 43 Cl 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL _c CL JS ÉL 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 Cl 43 CL 43 CL 43 Cl 43 Cl 43 CL 43 CL 43 CL X X X
Μ fl 43 « ε 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 & 43 Cl 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 Cl 43 Cl 42 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL X X X
£ 4-MeOPh 1 4-MeOPh 1_.__ 4-MeOPh 3 <3 P 3 P 3 P 3 P 3 P <8 P 3 P P 3 P e P 3 43 CL 43 CL 43 ft- 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 Cl 43 CL 43 CL 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh
A vegyület sorszáma 1373. 1374. 1375. 1376. 1377. I 1378. 1 1379. 1 1380. II 1381. 1382. 1 1383. 1 1384. | 1385. , 1386. II 1387. 1 1388. 1 l389· 1 1390. 1391. 1392. 1393. 1394. 1395. I 1396. 1 1397. | 1398. 1 1399. 1400.
HU 222 834 B1
1. táblázat (folytatás)
CQ on on on on «η on on on on on on on on on on on on on on on on on on on on on
**- **- **í **» •*M -M •*1 -μ» m, **M **» **- **x **< **»
ε - - - - - - - - © - - - - - - ,-M 1—f © - - - - ,-M -
c © © © © © © - - vM © © © © © © © ,-M 1 - - © © © © © © ©
>7 1 1 1 1 i 1 o 1 o o 1 1 s 1 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1
<υ ε 4> -3 <D ε 0> o
X 1 ώ Tri UJ w 1 ώ +4 H U4 q
>7 o co o o co o Ο NH O o t o co o o co o o NH o o 1 o co o o co °
X X X
0? <L> 2 4) 2 pu c SC SC SC J-4 cu Me SC SC 1 Me o 2 cu 0 SS SS SC +- q Me SS SS 1 Me Me q G SC SC SS
CM CM CM
<u <u 4> 0> NH <u <υ
o o o 2 Me Ph, g O o co 1 O o o 2 2 X q O o co 1 O O o 2 <D 2 X q
o o o o O O o O o o o O o o o o o O O o o o O O o o o °
N υ u u u U U u u
>» ?· T. 7>. — T, *>» Ί>> 5η *£»
Os OS OS OS OS OS Os OS Os Os Os Os Os Os Os Os ó Os Os Os
oT ss SC SC SC SC SS SS SS c ω X hen· hen· hen· anthen· anthen- anthen- hen- hen- hen- hen- c £ c £ c 2 ε <υ £ +» £ d> +4 £ ω +- £ 4> t_ £ +4
c cú § § c ee i c ee 1 luo luo o 0 o £ o £ o £ luo luo luo
X X X X X X X X X X X q q q q q q q q q
Γ-4 oá ss SC SC SC SC SS SS SS
X X X X X X X X
q PU Pu pu Cu Cu PU PU
Ü o o o o o o o X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
oá N N N N N N N N Cu Pu Cu Cu cu cu q q q q q q q q q q cu q q q
PQ CQ ffl CQ CQ CQ CQ CQ
4 ”4 ’Φ Ί ’Φ ’Φ ’Φ
□ ej
s ε
£2 ö rM CM rn ’Φ un só r< oc Os © »—I CM rn ’Φ un só oc Os © ,-M CM rn ’Φ un só oc
© © © © © © © © © i—t ,—1 CM CM CM CM CM cm CM CM CM
> % ’Φ ’Φ ’Φ ’Φ ’Φ Φ* ’Φ ’Φ ’Φ ’Φ ’Φ ’Φ ’Φ ’Φ ’Φ ’Φ ’Φ ’Φ ’Φ ’Φ ’Φ ’Φ ’Φ ’Φ ’Φ ’Φ ’Φ
r- rM l-H r*M T“4 1—1 i—i i—t 1—t i—l ,-M ,-M ,-M i-M r-H
HU 222 834 B1
1. táblázat (folytatás)
CQ *-> *** ’M ’Sb ^b ^b ^b ’-N ^b •*N ’Sb **Ί **1 Nb > > ’sb •i ·*«» 8 I
- fH x4 - © - - - iH 1-4 T“H 1-4 © - - - - - - - - - - ©
C - i—1 © © © © © © © x-l - - - © © o © © © © - xH - © ©
o 1 o o 1 1 1 1 1 1 f o 1 o o 1 1 ! 1 1 1 1 o 1 o o 1 1
X a ω Trim o na o 4X na 1 1 1 1 1 1 1 ω +·> na Trim ω w na o a 1 1 1 1 1 1 1 ő ω Trim 2 w s w 1
XI 1 XV > ° NH o o 1 o co o o co o o NH o o f o CO o o co o o NH O o 1 o
0? «X 04 ü 2 X X 1 <υ 2 o 2 2-ClPh X X X u 04 w 2 X X 1 <u 2 w 2 2-ClPh X X X 04 4) 2 X X 1 o 2
ΓΜ NH o o CO [ o o O Mee Mee Phe NH o o CO 1 o o O Mee Mee Phe NH o o CO 1 o
> O o o o o o o o O O O O o o o o o o o O o O O o o o o o
N Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl <_> u υ υ u υ u υ (_) C-) u o u υ υ u u u υ υ υ u u υ u
x> 00 X X X X X X X X X X X 43 04 43 04 43 04 -C 04 43 04 43 04 43 04 £ £ 43 04 43 04 X X X X
r-j 00 X X X X X X X X X X X X 04 -C 04 43 Of 43 04 ns 04 43 04 43 04 £ £ 43 04 43 04 X X X X
43 | 04 43 04 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 43 04 43 04 43 04 43 Ö- 43 04 43 04 43 04 £ £ 43 04 43 04 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp
====== A vegyület sorszáma I 1429. 1 1430. 1 143 L 1 1432. 1 1433. 1 1434. 1 1435. I 1436. 1 1437. I 1438. 1439. [ 1440. 1 1441. II 1442. 1443. II 1444. II 1445. j 1446. 1447. 1448. 1449. 1450. 1451. 1452. 1453. 1454. 1455. 1456.
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
14 14 > **4 > ***4 14 ·*«- •*«4 ·*. ’M- ·*. 1>±i **4 > ·*- > > ·*- *> 14 ’M- •-1 Μ 1
CQ **4
ε - 7“— - - T-H - - - - © - - - t-H - - - - © 7—1 7—7 - - - - -
c © © © © © 7—7 c - 7—1 © © © © © © © - - - - o © © © © © © T-M
*T 1 1 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o 1 ! 1 1 1 1 1 o
X -Sí ε -ö .Sí o ε <u <u s
1 1 1 ω i- ω w t 1 ! 1 ώ ü, s- ώ UJ w
>> co o o co o o O o 1 o co o o CO o o NH o o 1 o co o o co o o
43 43 43
0? Me ft. Ü X X X 1. ft. Me X X 1 Me Me ft. o X X X u ft- Me X X 1 <u 2 o 2 ft. c X X X »- ft.
CM CM CM
cm >- O o Mee Mee Phe NH O o CO 1 O O o Mee o 4> 2 Phe NH O o co 1 O o o Mee Mee Phe NH
O o O O O O O o o o O O o O o O O O o o o O o o O O O
N U υ o U u u u u υ υ υ υ υ υ <_> U <_> o o o u o υ u U O υ U
X X X 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43
Oá X EZ EZ ZE A- ft. ft. ft. ft. ft. ft- ft. ft. ft. ft. ft. ft. ft. ft. ft. ft. ft. ft. ft. ft.
43 43 43 43 43 4C 43 43 43 43 43
A, A- A. A- A- A, A- A- A- ft. ft.
CM Oá X X X X X X X o « s o <υ s o <υ 2 o υ 2 o υ 2 o <u s o <u s o u s MeO MeO MeO 43 ft. 43 ft. 43 ft. 43 ft. 43 ft. 43 ft. 43 ft- 43 ft. 43 ft- 43 ft.
1 1 1 Ti* 1 'S* 1 Tj- 1 4 1 Tt* 1 '’t t ’Ί* ''T
43 43 43 43 43 43 ,..C3 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43
ft. ft. ft. ft. ft. CL A. A- A- A- A- ft. ft. ft. ft. A- ft. ft. ft. ft. ft. A- A. A- A- A- A-
Ű Q Q Q g Q á o <□ o d> o ω o o o ü O <0 o « O o O <U o ω o O o O O o o O o o o 0> o o 2 o o 2 o o
<A »A «Ο iA •n *n >e 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
re re* re* re* re re* re* 4 4 4 4 4 Ti* Tf 'T ττ 4 m· Tt 4 4 •M* 4
c* 00 os © rH CM re ir> só 00 o< © T“- CM re 4 vS só 00 Os © CM re 4
»n in •n so © © © SD SD SD © © © c- c~ C- c- c- r~~ c- r- c- Γ- 00 00 00 00 00
g § Tt 't ’tf’ ^r Tf Tt Tt rt Tj-
o 7-4 T-H 7-— T-H
< “
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
m > > **4 •*1 > *> > **· > **« •SJ“ 'N- *-Ί 'St- •*1 V ·*- > > >
ε ^-1 - ?—1 © - - - - - - - - - © T-H rH - f—- - - - - © -
c - - - © © © © © © © - - F-í © © © © © © © - - - rH © © ©
-r 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o 1 1
X Trim <U •w ffl <D ffl l 1 1 [ 1 1 1 -3 ffl Trim s ffl Ete 1 I 1 1 1 1 1 <υ s Trim o w ffl o ffl 1 1 1
>· NH o o 1 o in o o in o o NH o O 1 o in o o in o o NH o o 1 o CO
0? Me te E3 1 4> s Me 2-ClPh te se ae ffl <υ s se EC 1 Me Me 2-ClPh te te ac Ui ffl Me EC K 1 Me Me
O o CO 1 o O O 4> <U s Mee Phe NH o o CO 1 O O O Mee o ω s Phe NH O o m 1 O O
O o o o o o o o O O O o in in in 00 m m m (Zl in in in o o o O O
N <_> (Λ CO CO in in n 00 in in in in u υ υ υ o <_> <_> o u u u υ υ u υ
at X ffl X ffl X ffl X ffl X ffl X ffl X ffl X ffl X ffl X ffl X ffl X ffl X ffl X ffl X ffl X ffl X ffl X ffl X ffl X ffl X ffl X ffl X ffl EC te ac ae EC
n oá 33 ffl X ffl X ffl X ffl X ffl X ffl X ffl X ffl X ffl X ffl X ffl X ffl X ffl X ffl X ffl X ffl X ffl X ffl X ffl X ffl X ffl X ffl X ffl te ac EC EC te
of 4-MeOPh 3 Q 3 <s 3 ffl 3 Q 3 ffl 3 ffl 3 <5 3 ffl 3 e 3 ffl 3 s X ffl X ffl X ffl X ffl X ffl X ffl X ffl X ffl X ffl X ffl X ffl 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh
A vegyület sorszáma »n 00 1486. II 1487. 1 1488. 1 1489. II 1490. 1 1491. 1 1492. 1 1493. 1494. 1495. 1496. 1497. 1 1498. II 1499. II 1500. 1501. I 1502. 1 1503. 1 1504. II 1505. II 1506. II 1507. 1 1508. 1 1509. 1 1510. 1511. 1512.
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
CQ Tt *4 Tt *4 Tt Tt **M Tt **4 Tt •*4 Tt *4 Tt *4 V ~4 Tt *4 “4 Tt *4 Tt 4 Tt 4 Tt *4, Tt »4, Tt Tt *4 Tt Tt *4 Tt *4 Tt Tt 4 Tt *4 Tt *4 Tt *4 Tt 4 Tt 1 *4 H
ε J — - - - - - rM - © - - - r*4 ^4 r*4 1-4 - - - © - - - - i-4 - 1^ F-M |
£ © © © © rM rM r-M © © © © © © © - 1-4 1-4 - © © © © © © © ^4 -
>· 1 1 t 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o 1 1 ! 1 l 1 1 o 1
X 1 1 1 ! o δ Trim <L> δ Μ-» W 1 ! 1 1 1 1 1 <υ 2 Trim o δ <u P-l ! 1 I 1 1 1 1 Ete Trim
<*s >* o o co o o NH o o 1 o co o o co o o NH o o 1 o CO o o co o O NH
•4· Qd 2-CIPh X X X CL o 2 X X 1 <D 2 Q 2 2-ClPh X X X u. CL ü 2 X X 1 o 2 <u 2 2-ClPh X X X u Pm <υ 2
>* O Mee Mee Phe NH o o co 1 o o O Mee Mee Phe NH o o CO 1 o o O Mee Mee Phe NH o
o O O O O o o o o o o o O O O O o o o o o o O O O O O o
N u υ <_> U υ Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl FIuoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl
«*» ad X X X X X X Fluoren-9-yl
n Bi X X X X X X
Dd 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh X Pm X CL X CL X CL X Pm X CL X CL X CL X CL X CL X CL X CL X CL X CL X Pm X Pm X CL X CL X CL X Pm X CL X
A vegyület sorszáma £1ST 1 1514. 1515. II 1516. 1 1517. 1 1518. I 1519. 1520. 1521. 1522. 1 1523· 1 1524. J 1525. 1526. II 1527. II 1528. 1529. II 1530. II 1531· 1 1532. 1533. I 1534. 1535. 1536. I 1537. 1 1538. 1539. 1540.
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
F X X X *n X X X X •n X X X •n X X X X 'n X X X X •n X •n X ‘n X X X X •n X X X 1 χ B
ε - - © - ^4 f4 ^4 r. rH - - © - 1-4 - - 1-, - - - ^4 - © f4 - -
S Η 1-» - © © © © © © © - - - - © © © © © © © r4 1-4 F, - © © © ©
> p o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 l o 1 o o 1 1 1
X s w a w 1 1 1 1 1 1 1 ω >» UJ Trim ω 4 tfj 0> δ 1 1 1 1 1 ! 1 s w Trim o -w ω <u ttí 1 1 1 1
χ1 o o 1 o co o o co o o NH o o 1 o co o o CO o o * o o 1 o co o
«Τ öl a a 1 o 2 o 2 2-ClPh a a a u X a a 1 o 2 <u 2 2-ClPh a a a »- X o 2 a a 2 <u 2 2-ClPh
1 o CO 1 o o O Mee Mee Phe NH O o CO 1 o o O &> e> 2 Mee Phe NH O o CO l o o O
o o o o o o O O O O o o o o o o o o O O O o o o o o o o
N u u u υ u υ (_> <_> u u u u u u υ u υ u u u u υ ω u u
0? a a a a a a a a a a a 43 X 43 X 45 X 45 X 45 X 45 X £ 45 X 45 X 45 X 43 X a a a a a a
0? a a a a a a a a a a a 4= X 45 X 45 X 45 X 45 X 45 X X 45 X 45 X 45 X 43 X a a a a a a
0? 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 43 X 45 X 45 X 45 X 45 X 45 X X 45 X 45 X 45 X 45 X 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp | 3,5-Dbp 3,5-Dbp
A vegyület sorszáma 1541. 1542. 1543. I 1544. 1 1545. I 1546. I 1547· 00 1 1549. II 1550. II 1551· 1 1552. II 1553. 1554. II 1555· I 1556. 1557. 00 •n in 1559. 1560. 111561. 1 1562. II 1563. 1564. 1 i565· II 1566. X in LJ5 68.
HU 222 834 B1
1. táblázat (folytatás)
·<*> **Ί -ι •n ‘O'J **« ‘n **·« **» •n D ·«, 1
ε - - - - - 1 - © - - - fH - - - © - T—, - - F-M - - F,
5 © © © - - - © © © © © © © t—, I—t - - o © © © © © © - -
FT 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 ! 1 1 1 o 1 o
X 1 ] 1 s w Trim -2 ω Ete 1 1 t 1 1 i 1 o s Trim o w ω 4> fi 1 1 1 1 1 1 1 Ete Trim Q 1 W
<*» o CO o o HN o O 1 o CO o o co o o NH o o 1 o co o o to o O NH o
cZ a a a μ- Pm o 2 a a 1 Me Me 2-ClPh a a a u P, Me a a 1 Me Me 2-ClPh a a a μ, P, Me a
C-í >· Mee Mee Phe NH O o CO 1 O O O Mee Mee Phe NH O o CO t O O O Mee Mee Phe a z O o
O O O O O o o o o o o O O O O O o o o O o o O O O o o o
N cj cj U CJ cj cj cj cj cj υ υ CJ U cj CJ CJ CJ CJ cj CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ to
ö? a a a a a 43 P- 43 Pm 43 P, _c P, 43 P- 43 P, 43 P, 43 P, 43 P, 43 P, 43 P, 43 P, 43 P, 43 P, 43 P- 43 P- 43 P- 43 Pm 43 Pm 43 Pm 43 Pm 43 P. 43 P,
oT a a a a a 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 43 P- 43 P, 43 P- 43 Pm 43 P, 43 P, 43 P, 43 Pm 43 P, 43 P, 43 P, 43 P,
oT 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 3 CQ
A vegyület sorszáma 1 1569. 1570. 1571. 1572. Γ «η 1574. 1 1575. 1 1576. II 1577. 1 1578. 1579. II 1580. I 1581. 1 1582. f<l 00 v> 1584. II 1585. I 1586. 1 1587. 1 1588. 1589. 1590. 1591. 1592. 1593. 1594. 1 1595. 1596.
HU 222 834 B1
7. táblázat (folytatás)
ffl *4, *4, *4, *Cj *4, •*4 *4 •C> —4 *4 ‘n 4, *4 ·<·> 4, 4, **4 «η *44 **4 *4, *4, 44 **4 •'-J *4 •4 44 *4
5 r-4 © 1-4 - - - - - - - - © - r—4 i-4 - «4 ^4 - - - - © ^4 - - 1
se - © © © © © © © ^4 r4 T-4 - © © © © © © © - - - ^-4 © © © © 0
tT o 1 1 í 1 1 1 1 o í o o í 1 í 1 1 1 1 o 1 o 0 1 1 1 1 1
X <u 3 1 ! l 1 1 1 1 «2 ω Trim Ete <L> w ω 1 1 1 1 1 1 1 <L> 4-» Ui Trim o w Ui 0 3 1 1 1 1 1
41 o 1 o CO o o CO o o NH O o 1 o co o o co o o NH o 0 1 0 co 0 0
I 1 ffi 1 Me 4> 2 ! 2-ClPh te ac ac 1— X Me ac ac 1 Me Me 2-ClPh ac a: ac Ui X Me ac ac ! Me 2 2-ClPh ac
CO 1 O o O Mee Mee Phe NH O o CO 1 O O O Mee Mee Phe NH O o CO 1 O O O Mee
> o o O o O O O O O o CO co co CO CO cO CO CO CO CO CO o 0 0 O O O °
N io to CO co CO co CO CO CO co u υ u D tj υ υ <_> <_> u u u <_> 0 O CJ O υ
1 41 oá X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X ac ac ac ac ac ac ac
£ X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X ac ac ac ac ac ac ac
oá 3 CQ 3 cg 3 q 3 3 e 3 s 3 cq 3 s 3 CQ 3 CQ X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh
A vegyület sorszáma 1597. 1598. II 1599. 1 1600. 1 1601. 1602. 1603. I 1604. 1605. 1606. 1 1607. 1 1608. I 1609. '0191 1 1611. 1 1612. II 1613. 1614. 1 1615. 1 1616. 1 1617. 1 1618. 1619. 1620. 1621. 1622. 1623. 1624.
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
CQ •n ’-l ’-l ·-» ’-l ‘n ’-l ’-l ’-l •n —4 **4 •'Ί —4 —4 —1 ‘n —«4 *—4 ’-l 4Ί ’-l —4 ’-l —4 —-4 ’-l *-» ’-l ’-l Ό —4 Ό j *-4
£ T-4 4-H 1—1 1-H - 1—1 © - - - - - - - - - © - - - - - - - -
e © © - - - - © © © © © © © 4-M 4-M 4-M - © © © © © © © - -
«f 1 1 o 1 o o 1 i 1 1 1 1 1 o ) o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o
X 1 i <u 4-1 ω Trim o tí <□ £ 1 1 1 t 1 1 1 ω Trim <u w ω i) UJ 1 1 1 1 l 1 i <υ £ Trim £ a ttí
i 5» co o o NH o o 1 o co o o co o o NH o o 1 o co o o co o o NH o °
oT se se u CU <u 2 se se 1 o 2 <u 2 2-ClPh se se se J- Cu 4> 2 se se 1 4> 2 2 2-ClPh EC ce se +- cu <u 2 se se
Mee 1 Phe NH o o CO 1 o o O Mee Mee Phe NH o o CO 1 o o O Mee Mee Phe NH o o CO
> O O O o o o o o o o O O O O o o o o o o o O O O O o o o
N υ (J υ o Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl j Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl u υ
BÚ se se se se se se
1 rt oí se se se se se se
1 I °- O oí In cq 1 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh 43 Cu 43 CU 43 CU 43 CU 43 CU 43 Cu 43 Cu 43 CU 43 cu 43 Cu 43 CU .£ CU 43 cu 43 CU 43 CU 43 CU 43 CU 43 CU 43 CU 43 Cu 43 Cu 43 CU 3,4-Dbp 3,4-Dbp
A vegyület sorszáma Ι 1625. II 1626. 1627. 00 CN © rH j 1629. II 1630. 1 1631. 1 1632. 1633. 1634. 1635. 1636. 1637. 1 1638. 1 1639. 1 1640. 1641. 11 1642· i j 1643. I 1644. I 1645. I 1646. II 1647. II 1648. 1 1649. 1 1650. 1 1651. I 1652.
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
m X X X X X x X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
·*, -*Ί ·*- **4 *-l *-4 R ·*«- «*, •*4 »-1 **(
£ © - - - - - - - - © - - - - T-4 f“4 - - © - - - t -
Si © © © © © © © - i-H © © © © © © © - - - © © © © © ©
> t 1 1 ) 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1
<D ε o 4) 4> ε 4) 4>
X 1 1 ω Tri ω w 1 1 1 ώ Im ώ P4
! o co o o co o o NH o O i o co o o co o o NH o o 1 o co o o co
X X X
£ 1 4) 2 CU G SC SC SS £ <υ 2 SS SS 1 Me Me Cu G SS SS SS u CU 4> 2 SS SS 1 4> 2 Me a- G SS SC
CM CM CM
υ 4> NH 4> 4) 4> 4> 1
> 1 O o o Me 4> 2 X Cu O o CO 1 O O o <υ 2 4) 2 X a- o o co 1 o O o 4> 2 2
o o o o O O o O O o o o o O o o o o o o o o o o O o o o
N o <j u D <_> υ u CJ υ υ u u ÍJ υ <j o u <_> íj ÍJ ÍJ (J (J υ υ υ ÍJ υ
at SC SC SC SC SC SC SC SC SS Ph Ph Ph Ph Ph X cu Ph Ph Ph X cu Ph SC SC SC SS SS SS SS SS
n oá ffi SC SC SC SC SS SC SC SC Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph X cu Ph Ph SS SS SS SC SS se SS SC
CL CL CL CL CL CL CL CL CL CL CL CL CL CL CL 9 CL
I X X X X X X X X X X X X X X X X X
1 — Q 1 Q n Q Q Q 1 Q Q Q X X X X X X X X X X X Q Q 1 o o 1 u ü o 1 o 1
oá 1 1 1 CU 0- Cu a- a- cu cu a- a- cu Ou 1 t
Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt X X , X X , X X X X
m rn m m m m m rn rn m m m rn^ rn rn rn rn
1 .3 5
ωϊ N vi X t< oő σ\ o ^4 CM rn Tt X X oő cS © 1-M CM rn Tt vi X oő O\ ©
x X V) X X X V» X X X X X X X X X X r— r- r~ Γ Γ- Γ r- C~- C 00
se e X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
-* o r-4 T“4 i“4
< “
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
co Ό tO Ό Ό © Ό to Ό to Ό Ό Ό to to Ό to to to to to to o to to to to o to
***- ·*. **- •*1 **- ·*>» **- l **- **4 **- **- **- **« **» **- **-
δ - - - - - © - - - - - T“4 - T—4 - T—- © - - - - - - í—1 - ©
c © - - © © © © © © © - - ,—1 - o o © © © © © -4 T-4 ,—1 - ©
tt 1 o 1 o o 1 1 1 ! 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o 1
X V ε dl dl <u ε dl dl dl ε s dl
ώ *c H ώ w 1 l w k- ώ ώ 1 M ’C H ω u
o O o o 1 o eo o o co o o NH o o 1 o co o o co o o NH o o
© ©
0? a k-. tt- Me a a 1 Me Me tt- u a a a k. tt- Me a a 1 Me dl 2 tt- u a a a k- tt dl 2 a a
m ni
di di Öl dl dl
£ O o co 1 O O o 2 2 Phi 1 O o co 1 O o o 2 dl 2 © tt- O o (Λ 1
o o O o o o O O o O o O o O o o o O o o o o o o o o o
N u u o u υ υ CJ υ υ u u U o D u υ u u u u u u u u u co co co
a © © © © © © © © © © © © © © © © © © © © © © © © ©
Oá X X a tt- a tt- tt- tt- tt- tt- tt- tt- tt- tt- tt- tt- tt- tt- tt- tt. tt- tt- tt- tt- tt. a a
© © © © © © © © © © ©
a a a a a a a a a a a
1 a o o o O o o O O o O o © © © rj n © ri Π © n © rí
oá X X 2 di 2 2 2 2 dl 2 V 2 di 2 di 2 2 <u 2 tt- tt- tt- tt. tt- tt- tt- tt- tt- a tt- tt- tt- tt-
t Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt
© © © © © © © © © © © © © © © © © © © © © ©
_§· CL a a a a a a a a a a tt- tt- tt- a tt- tt- tt- tt- a a a a
Q Q o O o a o o o o o O o o o o O o o o o O O O O 3 3 3
o o <υ dl dl dl dl dl dl dl dl dl dl dl dl dl dl dl dl dl dl dl CQ ώ CŐ
<n in tn 2 2 2 2 % 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
rn Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt
ce N m rS tn ni 00 © © ni Tt •n to ni oo © © ni rn Tt «η tő ni oo
00 00 00 00 00 00 00 00 00 © © © © © © © © © © © © © © © © © © ©
© to to tO to tO tO to to to Ό Ό to tO to to to to to n- n· n* n* n* r- n· n n
< s T“4 ^4 1—4 i—( i—t t-4 s—t l-M —H wH T“4 r-4
1. táblázat (folytatás)
HU 222 834 B1
1
CQ Ό S© Ό S© o Ό S© Ό Ό Ό Ό Ό Ό <> so so Ό Ό so O V© s© Ό Ό I
b b b b b b b **4 b b b b b b b b b b b b b b b b b b b b 1
δ - T-H - - - - 4—1 - - © - «—1 - - - - - - - 4-H © rH - - 4—1 - -
S © © © © © © - - - © © © © © © © - 4—1 - © © © © © © o
>- 1 1 1 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 i 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1
© ε © © © ε © ©
X f 1 1 ni £ w ω w ’C tü UJ 1
m 5- o co o o co o o NH o O 1 o co o o co o o NH O o l o co o o co o
JP JP JP
fl? Me Me C1P se se ss S-i CL © 2 SS SS 1 Me © 2 -C1P se SS se u CL Me SS SS 1 Me Me -C1P SS SS SS
CM CM CM
1 > O O o Mee Mee Phe NH o o co 1 O O o Mee Mee Phe NH O o co 1 O O o Mee © © 2 Phe |
O O o O O O O o co co CO CO CO co CO CO CO CO CO o o o O o o O O O
N (Z cZ iZ iZ cZ cZ cZ iZ o u u u u υ υ u u u υ u ÍJ ÍJ υ ÍJ (J (J (J íj
m Qá Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph 1 Ph Ph Ph JP CL Ph se se SS SS SS SS SS SS SS
ΓΗ 0- Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph ί Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph se se se se se SS SS SS SS
JP JP JP JP JP j= JP JP JP
CL CL CL 0- CL ¢+ e. & ft.
3 3 3 3 3 3 3 3 3 Π r C! 3 j3 JP JP JP JP 3 o o o o ü o O o O
oá cq e cq s co CQ •χ» cq CQ CL CL d. CL CL CL CL CL CL CL CL Bz N OQ N 03 N 03 N OQ •Bz •Bz N CQ N 03
’d’ tJ- *p- M- 4
5 Λ
ω) 'n O © CM f*S vi SO b 00 OÍ © r-4 CM cS t}- Vi s© b 00 oi © 4—4 CM rn vi
O r—1 ^•4 fL r-4 CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM m O ΓΌ co m m
S g b b b b b b b b b b b b b b b b b b b b b b b b b b b b
o 4“4 4—4 4—4
< “
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
Ό ·*- Ό o Ό **- o ·*( **1 o Ό Ό Ό **« Ό Ό Ό Ό Ό **« Ό **» 'O Ό ·*- 'o ’-l *1
ε - - - - © - - - - - 1 ,-i - - - © - - - - - - f-M - ©
Sí F«U - © © © © © © © - F- © © © © © © © - - - - © o 1
>7 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o ! 1 1 1 1 i I o i o o 1
X Ete Trim £ o £ f 1 1 1 1 1 I £ Trim £ <υ a-» ω 1 1 ] 1 1 1 1 W Trim o +-< ω £ 1
O NH o o 1 o ez: o o ez: o o NH o o 1 o ez: o o CZ) o o NH o o 1 o
1 *oc x 4> 2 SC SS 1 o 2 (U 2 2-ClPh SC SS SC k- X <u 2 SS SS 1 o 2 o 2 2-ClPh SC SC SC kF X o 2 SS SS 1 <L> 2
r-t >· NH O o ez: 1 o o O Mee Mee Phe NH O o ez: 1 o o O Mee Mee Phe NH o o ez: 1 o
o o o o o o o O O O O o o o o o o o O O O O o o o o o
NJ o u Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl u υ υ u
£ SC SC SS SS SS SC
m SS SS SS SS SC SC
oá 4-BzOPh 4-BzOPh X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X 1-Pyr 1-Pyr 1-Pyr 1-Pyr
A vegyület sorszáma 1737. 1 1738. 1 1739. 1 1740. 1 1741· 1 1742. 1 1743· 1744. 1745. 1746. 1747. 1748. 1749. 1750. I 1751· I 1752. 1 1753. 1754. II 1755· II 1756. 1757. 1758. 1759. 1 1760. II 1761. 1762. 1763. 1764.
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
CO **í **< **« “-i *1 *-s *H **1 *-1 Ή -H
£ - - fH © - 1 - - © - - - - © - - - - © - - - - © - r-H 1—i
SS © - I—1 © © © PH © © © - pH © © © © © © - - © © © pH
T 1 o o 1 1 1 o o 1 1 1 o o i 1 1 o o 1 1 1 o o 1 1 1 o o
X o <u <□ <υ ü <υ s a <D <u (U O 1
w ώ 3 w w w w w w ώ ώ PJ
> 03 O O 1 o 03 o o t o 03 o O 1 o 03 o O 1 o 03 O o 1 o 03 o o
0? <υ 2 a a i <u 2 w 2 a a 1 <υ 2 <u 2 a a 1 o 2 o 2 a a 1 o 2 <□ 2 a a t <u 2 <U 2 a a
CS > ο o 03 1 o o o 03 1 o o o 03 1 o o o 03 1 o o o 03 1 o o o O)
>7 ο o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o 03 03 03 03 03 NH NH
N ο u u υ u u u u u u u u υ u u υ υ u υ u υ υ υ u υ u υ
oT a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a X CL X CL
rs cd a a a a a a X CL X CL X CL X CL X CL a a a a a a a a a a X CL X CL X CL X CL X CL X CL X CL
I l-Pyr 2-Npe 2-Npe 2-Npe 2-Npe 2-Npe X Oh X Uh X CL X CL X CL 4-PhPh 4-PhPh 4-PhPh 4-PhPh 4-PhPh 2-PhPh 2-PhPh 2-PhPh 2-PhPh 2-PhPh X CL X CL X CL X Cl X CL X CL X CL
o Λ
o > < N e © V3 1765. 1766. 1767. II 1768. II 1769. Ι 1770. 1 1771. 1 1772. I 1773. 1774. 1775. 1776. 1777. 1778. 1779. 1780. 1 1781. 1782. 1 1783. 1 1784. 1785. 1786. II 1787. II 1788. 1789. 1790. II 1791. 1792.
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
m **1 <N
ε © - - - © - - - - © - - - - © - - - - © - - T“M © «-t -
SS © © © - - © © © - - © © © - © © © r—1 © © © - - © © ©
>· 1 1 1 o o 1 l 1 o o 1 1 1 o o 1 1 1 o o 1 1 1 o o i 1
X 1 ! 1 4) £ o £ 1 1 1 o MM w <D MM W 1 1 1 £ <υ £ 1 1 1 ω ω 1 1 1 <υ MM W o £ 1 1 I
1 o co o o 1 o co o o 1 o CO o o i o co o o i o co o o 1 o co
oT 1 2 <u 2 X X t o 2 <u 2 X X 1 <u 2 <u 2 X X 1 <u 2 ü 2 X X 1 o 2 o 2 X X 1 o 2 o 2
1 O o o co 1 o o o co 1 o o o co 1 O O o co 1 o o o co 1 o o
NH NH NH o o o o o o o o o o o o o o O o o o o o o o o o o
N υ U U Q u u u u υ u u tj υ u u υ u u υ u u u u υ u υ υ
1 μϊ oá X CL X Pl X CL X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
1 <N aí X Pl X CL X CL X X X X X X X X X X 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL X X X X X X X X X X
oT X CL X CL X CL 1-Pyr 1-Pyr 1-Pyr 1-Pyr 1-Pyr 2-Npe 2-Npe 2-Npe 2-Npe 2-Npe 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 4-PhPh 4-PhPh 4-PhPh 4-PhPh 4-PhPh 2-PhPh 2-PhPh 2-PhPh 2-PhPh 2-PhPh
A vegyület sorszáma II 1793. j 1794. 1 1795. I 1796. 1797. 1798. 1799. I 1800. © 00 i-L 1 1802. 1 1803. I 1804. 1 1805. 1806. 1807. 1808. 1809. 1810. I 1811. I 1812. 1 1813. 1 1814. 1 1815. 1816. I 1817. J 1818. 1 1819. 1820.
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
— m n «η «η «η «η rn 1
ε - - © - - - - © - - - © - - © t - © í—4 - - - ©
s - © © © - © © © t—1 - © © © - 1—í © © © - © © © - o
>7 o o 1 1 i o o 1 1 1 o o 1 ! t o o i 1 1 o o ! 1 ί o o
X Ete o fi 1 1 1 -w W -3 w 1 i 1 Ete Ete 1 I 1 Ete Ete ! 1 1 <D fi <u fi 1 1 1 <υ W <D tü
O o 1 o co o o 1 o co O O 1 o co O O 1 o co o o 1 o co o o
0? X X 1 Me Me X X 1 Me Me X X 1 Me Me X X 1 Me Me X X 1 4) 2 á X X 1
>* o co 1 O O o co 1 O O o CO 1 O O o co 1 O O o co l o o o co
co co co CO CO NH NH NH NH NH o o o O O o o o O o o o o o o o o o
N υ u u u u u U U U U υ u u υ υ u υ <_> U u u o <J υ u υ <J u
£ X X X X X 43 ÉL 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL X X X X X X X X X X X X X X X X X X
oT -fi CL 43 CL 43 CL 43 Cl 43 CL 43 CL 43 Cl 43 CL 43 Cl 43 CL X X X X X X X X X X 4= CL 43 CL 43 CL 43 CL £ X X X
fiC 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 Cl 43 CL 43 Cl 1-Pyr 1-Pyr I 1-Pyr 1-Pyr 1-Pyr 2-Npe 2-Npe 2-Npe 2-Npe 2-Npe 43 CL 43 Cl 43 CL 43 CL £ 4-PhPh 4-PhPh 4-PhPh
A vegyület sorszáma , 1821. II 1822. I 1923. T}“ CM 00 1-H I 1825. 1826. 1827. 1828. 1829. 1830. 1831. 1832. 1 1833. 1 1834. II 1835. II 1836. 1837. II 1838. 1 1839. 1 1840. II 1841. I 1842. II 1843. 1 1844. I 1845. '’fr 00 r-4 00 00 00 I
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
CQ p*D PD PD PD PD PD PD PD PD PD PD pd PD PD PD PD PD rr rr rr rr rr rr rr rr rr rr rr
ε 1—( - i—( © - - - - © - - - © t—4 - © 1-H - - 1—4 © - 1—M -
c © © - © © © - - © © © i-M - © © © - - © o © - - © © © -
x’ 1 1 o o l 1 1 o o t 1 1 o o 1 1 1 o o 1 1 1 o o 1 1 ! o
X 1 1 £ o ω 1 1 1 Ete Ete 1 1 1 o w ÍÜ fU ω i 1 1 o £ ω +-> Ití ! 1 1 0) ω <υ £ 1 1 1 £
X p co o o 1 o co O O 1 o co o o 1 o co o o t o co o o 1 o CO o
a? o 2 Me a a 1 Me Me a a 1 Me Me a a 1 Me Me a a 1 Me Me a a 1 <υ 2 Me a
X O O o CO 1 O O o CO 1 O O o CO 1 O O o CO 1 O O o CO 1 o O o
X o O o o o o O CO co co CO CO NH NH NH HN NH o o o O O o o o o O o
N u u u υ u υ U u u u υ υ o U U u o υ υ u u U o u υ u ü u
0? a a a a a a a a a a a a 43 eu 43 eu 43 eu 43 eu 43 Pu a a a a a a a a a a a
P? a a a a a a a 43 eu 43 eu 43 eu 43 eu 43 eu 43 eu 43 eu 43 eu 43 Pu 43 eu a a a a a a a a a a 43 eu
* 4-PhPh 4-PhPh 2-PhPh 2-PhPh 2-PhPh 2-PhPh 2-PhPh _c eu λ P-. 43 CU 43 eu 43 eu 43 eu 43 CU λ 43 eu 43 eu l-Pyr l-Pyr l-Pyr l-Pyr l-Pyr 2-Npe 2-Npe 2-Npe 2-Npe 2-Npe •fi Cu
A vegyület sorszáma 1849. 1850. 1851. 1852. 1853. 1854. 1855. 1 1856. 1 2857. 1 1858. 1 1859. II 1860. , 1861. 1862. 1 1863. 1 1864. 1865. 1866. 1867. 00 © 00 1869. 1870. 1871. 1872. II 1873. II 1874. | 1875. 1876.
HU 222 834 B1
1. táblázat (folytatás)
CQ * ^b ^b ^b ^b V *b ^b •<b •Sb ^b ''Φ ^b ^b ^b ^b bx *4 *4 tx *4 bv i *4 Ι
ε - Ο ι—Ι - - χ4 © - - - χ4 © - - χ4 - © - - χΗ - © - xi - - © d
c χ4 © © © χΗ - © © © - χ4 © © © χ4 χ-1 © © © - - © © © ^4 χ4 © ©
-Τ Ο 1 1 1 Ο ο ι 1 1 ο Ο 1 1 1 Ο Ο 1 1 1 ο ο 1 1 1 Ο Ο 1 1
Η ο * S 1 1 1 -S na Ete 1 1 1 Ete Ete 1 1 1 ω S Ete 1 1 <υ W na ο na ο 4-» na 1 1 ! <□ W S na t
Χί > ο 1 ο CO ο Ο 1 ο co Ο Ο 1 ο CO ο Ο 1 ο CO ο ο 1 ο CO ο ο 1 o
0? X 1 <υ 2 ω 2 X X 1 Me 4) 2 X X 1 ο 2 Me X X 1 Me <υ 2 X X 1 Me Me X X I <u 2
ÍN 5~ | CO 1 Ο Ο ο CO 1 Ο ο ο CO 1 ο Ο ο CO ι Ο ο ο CO 1 Ο Ο ο CO 1 O
ο ο ο Ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο Ο CO CO CO CO CO * ΝΗ ΝΗ X X ο ο ο o
Ν υ ο ο υ υ υ υ υ υ υ υ υ ο υ υ ο ο υ ο υ υ υ υ υ υ υ ο u
Τ’ 1 Hri oá I X X X χ χ X χ χ X X X χ X χ X X X X X 43 04 43 04 43 04 43 04 43 04 X χ X X
o? 1 £ 43 Ρ* 43 04 43 04 X X X X X X X X X X 43 04 43 04 43 04 43 0- 43 04 43 04 43 04 43 04 43 04 43 04 X χ X X
ρΓ 43 04 43 04 43 04 43 04 4-PhPh 4-PhPh 4-PhPh 4-PhPh 4-PhPh 2-PhPh 2-PhPh 2-PhPh 2-PhPh 2-PhPh 43 04 43 04 43 04 -C 04 43 04 43 04 43 04 43 04 43 04 43 η. 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp
A vegyület sorszáma 1877. 1878. 1879. 1880. 1881. 1882. I 1883. | 1884. 1 1885. II 1886. II 1887. , 1888. 1 1889. II 1890. 1 1891. II 1892. 1893. II 1894. 1 1895. 1 1896. 1 1897. I 1898. 1899. 1900. 1061 1902. 1903. 1904.
HU 222 834 B1
1. táblázat (folytatás)
CŰ ix X IX X tx X tx X rx X IX x rx X IX χ tx χ tx x IX x Oo •X oo X oo X oo X Oo X Oo x Oo x Oo X Oo 00 X OO X °o X 00 X 00 X Oo X Os X Os χ Ι
δ - - - © i-H - - - © •H i-M rH © - i—l - - © - - 1—1 1-H © - - - Ι
s* © c4 - © © © i—l ι—Ι © © © - - © o © - - © © © - - © © © - ι—Ι Ι
1 o o 1 1 1 o Ο 1 1 1 o o 1 1 1 o o 1 1 1 o o 1 ! 1 o o
X 1 43 Η-» ω 43 ω 1 [ 1 ΰ ω 43 W 1 1 1 43 £ 43 tó 1 1 1 43 H—» tó 43 tó 1 1 1 43 tó 43 tó 1 1 l 43 tó 43 tó
03 o o 1 o 03 Ο ο 1 o 03 o o 1 o 03 o o 1 o 03 o o 1 o 03 o o
0? 43 2 ac ac 1 43 2 43 2 ac ac 1 43 2 43 2 ac ac 1 43 2 43 2 ac ac i 43 2 43 2 ac ac 1 43 2 43 2 ac ac
O o 03 ! o O ο ζ/ϊ ! o o o 03 1 o o o 03 1 o o o 03 1 O o o 03
o o o o o o ο ο o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o
N u u o u υ u υ υ υ υ υ υ υ υ u υ u υ υ υ υ u υ u CJ o υ υ
oT ac X tó X tó X tó X tó X tó CC ac ac ac ac ac ac ac ac ac X tó X tó X tó X tó X tó ac ac ac ac ac ac ac
M QÍ as X tó X tó X tó X tó X tó ac ac ac ac ac ac ac ac ac ac X tó X tó X tó X tó X tó ac ac ac ac ac ac ac
QÍ 3,4-Dbp X tó X tó X tó X tó X tó 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,4-Dbp | 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp X tó X tó X tó X tó X tó 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp
A vegyület sorszáma '§061 j 1 1906. 1907. 1908. J 1909. 1910. 1911. 1 1912. 1 1913. 1 1914. 1 1915. I 1916. S 1917· 1 1 1918. J 1919. 1 1920. II 1921. II 1922. 1 1923. 1 1924. I i925· I 1926. 1927. 1 1928. 1 1929. 1 1930. 1 1931. L 1932·
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
03 Oh Oh Oh © © © © © © © © © © © © © © © © © © © © © © © © ©
*d *d d *d *d •d •d d d *d •d *d *d Cs Cs Cs Cs Cs CS Cs Cs <s <s Cs Cs CS PS
ε © - d - - © - 1-^ - - © - - - - © - - - - © - - - - © -
c © © © - i-M © © © ▼—4 —-, © © © - - © © © - © © © - - © © ©
>7 i 1 I o o t 1 1 o o I t 1 o o i 1 i o o 1 1 1 o o 1 1
X •ö ÚJ ÚJ ÚJ ÚJ ÚJ ÚJ ΰ ÚJ ÚJ 1
l a á 1 i ώ ώ t ώ a a a PQ PQ
1 d > 1 o CZ3 O o 1 o <Z3 o o 1 o 00 o O t o o o 1 o ζΛ o o 1 o
Q? ! Me Me a a 1 Me Me a a 1 ÚJ 2 Me a a 1 Me ÚJ 2 a a 1 ÚJ 2 Me a a í ÚJ 2 Me
O O o C/3 1 O O o CZ) 1 o O o CZ) 1 O O o CZ) 1 o O o 1 o O
> o O O o o o O o o o o o O o o o O o o o o o o o o o o O
N u u u u υ υ u u u u U u u υ O u u u u o u u u u o u
m ed a a a Ph Ph Ph Ph Ph a a a a a a a a a a X Cm Ph Ph X Cm Ph a a a a a
1 d oá a a a Ph Ph Ph Ph Ph a a a a a a a a a a Ph Ph Ph Ph Ph a a a a a
CL CL CL D. CL CL CL CL CL CL CL CL CL CL CL CL CL CL
X X X X X X X X X X X X X X X X X X
— o 1 Q 1 o 1 X X X X X Q Q Q Q 1 o Q 1 Q 1 Q Q 1 o X X X X X o Q 1 Q 1 Q Q
oá 0- CU Cm Cm Cm 1 1 Cm Cm Cm Cm Cm t 1 1
’S* Tt V) Vl Vl Vl v> xr M· Μ- Vl Vl Vl Vl
PO PO PO PO PO po PO PO PO* PO po PO PO PO PO PO PO PO*
υ s
N PO 4 vi © 00 © © «4 CS PO 4 vi hó © 00 © © ^4 CS PO 4 vi hó 00 © ©
PO PO PO PO PO PO PO •*3· Tf Vl Vl vi Vl Vl Vl Vl Vl Vl Vl Ό
» © © © © © © © © © © © © © © © © © © © © © © © © © © © ©
o τ—M rM
< ”
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
CQ *4 *4 *4 4 *4 4 *4 *4 *4 *4 *4 *4 *4 *4 *4 *4 *4 4 *4 *4 “4 *4 *4 *4 *4 *4 4 4 |
s ^4 i4 - i-4 - 1-4 - - - - - - - CN CO Tt - i“M - - - - - - - - i-4 ^4 H
c - © © - - © © - © © © © X X X X - - o © - i-4 © © 1-4 © © o I
o 1 1 o o 1 l o 1 1 1 1 o o o o * o 1 1 o o 1 1 o 1 1
<υ ω <u <u o <u <u CL <D <□ o
w W ω ω w w w w W w ω w
CN
>- O o o o o o o co o co o 03 o o O o o o o o o O o o 03 o 03 o
X Μ-» ω W X δ δ
0? Me Ph CL u o <u 5 Me X X δ δ Bu Bu X X X X X Me Ph CL o cq % O o s <u 2 X X δ δ CQ
Tt CN CN Tt 1 CN 1 CN
NH O o NH NH CO co o o O O O o o o o o NH O o NH NH 03 03 o O o o
>7 O o o O O o o o o o o o o o o o o O O o O O o o o o o o
N υ υ t_> υ u υ u u u u u o o u u υ U CJ u U u u u υ o υ
ed X X X X X X X X X X X X X X X X X Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph
Cd X X X X X X X X X X X X X X X X X X CL Ph Ph X CL Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph
CL CL CL CL CL CL CL CL CL CL CL CL CL CL CL CL CL
X X X X X X X X X X X X X X X X X
— Q o Q Q Q Q Q Q Q Q o o Q Q a Q o 1 X X X X X X X X X X X
ed f 1 1 1 I I 1 1 1 1 CL Pm CL CL CL Pm CL CL CL CL P-
Tt Tf Tt Tt Tt Tt Tt 1 Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt
CO co co co co co CO co CO co CO CO co CO CO CO CO
o ea
3 6 oő
>·» ‘rt ^4 CN Tt vs X t< OO OS © 1-4 CN CO KS s© 00 Os’ © ^4 CN CO Tt ks X t*
00 N X X X X X X X X X Γ» f4 Γ- r- Γ- r~ r- r- r- 00 00 00 00 00 00 OO 00 oo 1
> £ Os Os Os Os Os Os Os OS OS Os Os Os Os Os Os OS Os Os Os Os os os Os Os Os Os Os Os
< ”
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
**» *-1 **< **l ***l •*4 “-4 »*«· **4 -4 ~-4 •*4 **4 ~-4 *4 *«4 ’-i **» *«1 **4 *«4 <~N
ε - - CN ro ’Φ - - - - - - ^“1 - - - - t-4 - CN co ’Φ - - ▼“M - - -
© SO so so so - ^4 © © - © © 1 © © © © X X X X - - © © - -
>7 1 o o o o NH o 1 ! o o 1 1 o 1 1 í 1 o o o o NH o 1 1 o o
t-
o o o 4) 4) 4> £ o 4> 4) 4> £ 4> <L> 2
X ώ ffl ffl ffl ώ « w 1 w 1 ffl ώ ffl ffl ω w ω
CN CN
co o o o o o o o o O O o o 00 o oo o (Z> o o o o o O o o O O
X ffl ω X 4-4 ffl ω
0? Bu ac B ac ac E 4> s Ph ffl G n B B 1 CN O u 5 Me B B 4-» ffl ffl Bu Bu B E B B B 4) Ph ffl c í CN O u §
’Φ CN ’φ CN
1 O o O o o o NH O o NH NH C/l CO O o o O O O O O O O NH O o NH
O o o o o o O o o O O o o O o o o o o o o o o O o o o O
N CJ υ υ u ej υ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ <J CJ CJ CJ CJ CJ CJ
oT Ph Ph Ph Ph Ph Ph a: te B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B
£ Ph Ph Ph Ph Ph Ph ac ac B B B B B B E B B B B B B B E E E B B B
ffl ffl ffl ffl ffl ffl ffl ffl ffl ffl ffl ffl ffl ffl ffl ffl ffl ffl ffl ffl ffl ffl
I X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
X X X X X X o o o Q Q Q o o o Q Q o Q Q Q Q ü ü u u o o
ffl ffl ffl ffl ffl *A Ό 1/Ί ΟΊ •o Ά Ά Ά v> <n »A Ό «Ο »n Ό Ό ’φ- ’Φ ’φ 4 4
co co co co co co CO co co co co co co co co CO CO* co co co co co
«3 N © © f—í esi co v> so 00 OS © CN co vS só S 00 © © CN co •’φ Ή X
δ 00 os OS OS Os Os OS © © © © © © © © © © © © © © r4 F“4 r—1
£ Os Os Os Os Os Os Os © © © © © © © © © © © © © © © © © © © © ©
o T“4 CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN
<
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
05 <N «Ν *N <N <N c\j <N <N CM <N CM CN CM <N <N <N <N CM CM <N <N <N <N I
ε i—i - 1—, - - f4 - CM re •Ν’ - - - - - - 1-4 - - - - 1-4 f4 - CN re e-
© © © © © © vo VO VO © 1-4 - © © ^4 - © © - © © © © MO vo vo VO
> 1 1 o 1 1 1 1 o o o o NH o 1 1 o o 1 1 o 1 1 1 l o o o o
4> <D l_i X <υ o 3 ü o O 1
X « 1 1 1 Pű w ω w ffi 1 CM w ώ w w ω ω w X
o o CO o co o co o o O o o o o o O O o o CO o co o co o O O o
0? Me a a ω δ 3 CŰ 3 co a a a a a Me 45 X •CIPh W Γ4 rn o o 2 a a ω 44 H 3 cq 3 ffl a a a a
Tt* CM 1 CN
CO CO o o o o o o o o o o NH o o NH CO CO o O O o o o o o o
o o o o o o o o o o o o O o o o O o o o O o o o o o o o
N υ u υ u u o u o u o u u o u υ o u u <_> u υ u υ u υ <_>
fA oá a a a a a a a a a a a a 43 X 43 X 45 X 45 X X 45 X 45 X .G X 45 X 45 X 45 X 45 X X 45 X 42 X 43 X
C-J oá a a a a a a a a a a a a 45 X 45 X 45 X 45 X £ 45 X 42 X 45 X 45 X 45 X 42 X 45 X X 43 X 45 X 45 X
oá ,4-Dbp X 4) Q 1 tT x Xi Q 1 M* ,4-Dbp ,4-Dbp ,4-Dbp ,4-Dbp ,4-Dbp ,4-Dbp ,4-Dbp ,4-Dbp ,4-Dbp 43 X 43 X 45 X 45 X 45 X 45 X 45 X .G X 45 X 45 X 45 X 45 X £ 45 X 45 X
re rn re re re re re re re re re re
ts Λ
A vegyi sorszár , 2017. 1 2018. 2019. 1 2020. 1 2021. I 2022. J 2023. 1 2024. 1 2025. 2026. 2027. I 2028. 1 2029. 2030. 1 2031. 2032. 1 2033. I 2034. J 2035. I 2036. I 2037. I 2038. I 2039. 1 2040. | 2041. II 2042. II 2043. I 2044.
HU 222 834 B1
1. táblázat (folytatás)
03 *N *N *N «Ν <N «Ν *N <N ÍN <N <N íN <N ÍN <N «Ν íN <N ^n <n r*n *n 'n r*n <n on on |
ε - - mM - - - - r“4 - - - r-Μ -H CM m ’Φ i T“—< 1 ,—1 - - -
s -* © © - © © © © © © SO SO SO SO 1 - © © - © © - © © j
’t a X o 1 1 o o 1 1 o 1 1 1 1 o o o o * o l 1 o o 1 1 o 1
u a 4> o> o o 0) s o 2-Hpr <D 4» o o 1
X q CM w 1 1 w fi q q w w ω q ω q fi 1
·*» o o o o o o o o CO o co o CO o o o o O o o o o o o o CO o CO
a? a QJ 2 X q CIPh fi CM w w o o s 0) 2 a a w ω fi £ ffl £ CQ a a a a a <D 2 X q -CIPh fi C+ q O <u 4) 2 a a fi fi
’Φ ’ 1 CM 1 CM ’Φ t CM 1 CM
>7 o NH o o a a NH CZ3 c/a o O o o o o o o o o NH o o NH NH co CO o O o
>7 o O o o o O o o o O o o o o o o o o O o o O O o o o O o
N u u <_> u u u u υ υ u υ u u o υ υ υ <_> u υ υ u U υ υ υ υ u
se X q a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a
CM te X q a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a
űT X •Dbp Dbp Dbp Dbp Dbp Dbp •Dbp Dbp Dbp Dbp Dbp Dbp Dbp •Dbp -Dbp Dbp Dbp •Dbp Dbp Dbp Dbp Dbp Dbp Dbp -Dbp Dbp Dbp
un un un un un un un un un un un un un un un un un ’Φ ’Φ ’Φ ’Φ ’Φ ’Φ ’Φ ’Φ ’Φ ’Φ
rn rn m rn m rn m rn m m m m m rn m m m rn m rn rn rn m rn rn rn rn
ü ee
u* > < N a o {Λ 1 2045. 2046. 1 2047. I 2048. J 2049. I 2050. I 2051. j 2052. 1 2053. I 2054. I 2055. I 2056. 1 2057. I 2058. I 2059. 2060. I 2061. 1 2062. rn sO © CM 1 2064. 1 2065. 2066. 2067. 2068. 2069. 1 2070. 2071. 2072.
HU 222 834 B1
1. táblázat (folytatás)
CQ <*> rn 0-1 <*·> *1 *·> '“e O“> «*> <n rn B
s - i—4 ^4 CM m - - ^4 - - - - - 1-4 - 1—-1 - - *-4 CM re 1-4 - - t“4 i—4 g
c | © © 'i© sO s© <© ^4 - © © - i-4 © © 1-4 © © © © \D O © \o 1-4 - © © -
*3· 1 1 o o o o NH o 1 1 o o 1 1 o 1 1 1 1 o o o o NH o 1 1 o
X 1 1 •w ω ω 3 t) 3 <D 4—» tí 2-Hpr o 4-> w I 1 3 ω tu w X 1 1 & BJ 1 1 1 ω 3 o 3 Ete <L> 3 2-Hpr 3 1 1 3 3
I 14 o CO o o o o O o o o o o o o CO o co o co o o O o O o o o o
Q? 3 CŰ 3 CQ te ac ac ac ac o 2 X X i 4-ClPh w r-i a 2 1 CM 2-MeOEt <υ 2 a a 3 tu 3 CQ 3 CQ a a a a a o 2 X X X X u tJ- w bj C4 a CM
1 «Ν o o o o o o o NH o O NH NH CO CO o o O o o o o o o o o o a 2
o o o o o o o O o o O O o o o o O o o o o o o o o o o O
N υ u u υ υ υ a U u <_> u u u u u o tj u <j u o ü u o o
<4 oá te a ac ac ac ac te X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X a a a a
a cc ac te a: ac X X X X X X £ X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X a a a a
« 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp
A vegyület sorszáma I 2073. I 2074. 2075. 1 2076. J 2077. 1 2078. 1 2079. 1 2080. I 2081. 1 2082. 1 2083. 2084. I 2085. , 2086. I 2087. 1 2088. 2089. © © CM 2091. 2092. 2093. 1 2094. 1 2095. 2096. 2097. 2098. 1 2099. 2100.
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
CQ PD PD PD PD PD PD PD PD PD PD PD °D PD rr rr rr rr rr rr rr rr rr rr rr rr rr rr Ί4· I
S i—l - - - - —“1 - - CN CD *Φ - - - - - - - - CN m 1
c - © © - © © © © Ό Ό Ό © - © © - 1-M © © 1-M © © © © Ό
x' o 1 1 o 1 1 1 1 o o o o a a o l 1 o o 1 1 o 1 1 1 1 o o o
* w 1 1 0 +-» PU 1 1 1 1 0 £ Ete Ete 0 4—) pu 2-Hpr 0 PU 1 1 0 PÜ 0 PU 1 1 Ete 1 1 1 1 0 £ 0 +-» PU 0 4-» PU
1 o o o co o CO o co o O O o O o o o o o o o CO o CO o co o o o
D w r 1 CN 0 2 a a 4^ w 4-J w 3 m 3 CQ a a a a a 0 2 43 CU 4-ClPh £ n CN 2-MeOEt Me a a £ w 3 CQ 3 CQ a a a
Π 1 bC X g CO CO o O O o o o o o o o NH o O a z a z CO CO o o o o o o o o
x o o o o O o o o o o o o o O o o o o o o o o o o o o o o
N u υ <J u u u u u o u u o u υ u υ u υ υ u u u υ tj υ
Ό & a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a
0? a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a
0? ©. _o Q 1 MD <D 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp
A vegyület sorszáma II 2101. 1 2102. 1 2103. 1 2104. 1 2105. I 2106. 1 2107. 2108. 1 2109. 1 2110. II 2111· 2112. 2113. 2114. 2115. 2116. 2117. 2118. 2119. 2120. 1 2121. 1 2122. 1 2123. 1 2124. 2125. 2126. 2127. 2128.
HU 222 834 B1
1. táblázat (folytatás)
V ·>
ε - r-M - - - - - - - r-M 1 - T“M CJ Cl - 1—< - - - 1 t—l rM - r-M Ι
J? x> - - © © - © © 1 © © © © © 'cO - - © © - - © © í-M ©
>7 o NH o i 1 o o 1 1 o 1 1 1 i o o o o NH o 1 1 o o 1 1 o 1
* fi 2-Hpr Ü fi 1 1 o M-* ω Ete 1 1 fi l 1 1 o fi fi S2 ω 3 Pl 2-Hpr <υ fi 1 ! 0) fi <u fi 1 ! ω fi 1
o O o o o o O o o CO o CO o co o o Ο o O o o o o o o o co o
o? a a Me 43 Pm 4-ClPh fi ÍN 1 CJ 2-MeOEt ω 2 a a w ω s CQ 3 CQ a a a a a o 2 43 Pm 4-ClPh M-> ω C4 1 CJ 2-MeOEt ü 2 a a ω
o o NH o O NH a z CO CO o o O o o o o ο o o NH o o NH NH CO CO o o
> o o O o O O o o o o o O o o o o ο o o O o o O O o o o o
N u CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ u CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ
en Oá a a 43 eu 43 Pm 43 Pm 43 Pm 43 Pm 43 Pm 43 Pm 43 P- 43 P. 43 Pm 43 P, 43 Pm 43 Pm 43 Pm 43 Pm 43 Pm 43 Pm a a a a a a a a a
γί oá a a _c P- 43 P, 43 P, 43 Pm 43 P, 43 Pm s 43 P- 43 Pm 43 Pm 43 Pm 43 Pm 43 Pm 43 Pm 43 Pm 43 Pm 43 Pm a a a a a a a a a
oá 3,4-Dbp 3,4-Dbp 43 Pm 43 Pm 43 Pm 43 P, 43 Pm 43 P- £ 45 P- 43 P- 43 Pm 43 Pm 43 Pm 43 Pm 43 Pm 43 Pm 43 Pm 43 Pm 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp
A vegyület sorszáma II 2129. 1 2130. II 2131· 1 2132. 1 2133. 1 2l34· 2135. 1 2136- 2137. 1 2138. II 2139. 2140. II 2141· II 2142. 1 2143. 1 2144. 1 2145. 1 2146. CJ 1 2148. II 2149. II 2150. 2151. II 2152. 1 2153. II 2l54· 2155. 1 2156.
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
oa ^t· •*4 T —4 -4 —1 —4 **4 —4 *-4 **4 **4 —4 —4 1 •N 1 —4 |
ε - - CN rri - 1—t - - - - 4—I - 4*M 4—M m4 ^4 4“M - - - - 4“H
c 1 © © © © Ό o - - - - - - - - 4—I 4-H t—4 - - - - rH -
1 Tf 1 1 o o o o NH o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o
X I 1 1 <D £ ω £ o MM w O £ 2-Hpr υ £ o MM ω Ete ü £ ü £ 4> £ o £ £ 4) £ Ete o MM Cd <υ MM ω <u MM Cd <υ MM w s H » o ω a w Ü cd o ud
r*> >· CO o co o o o o O o o O o o o o o o O o o o o o O o o o o
Q? MM w 2 CQ 3 CQ X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X-
r-J o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o
o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o
N υ υ υ u u u υ Q u υ u u u o u υ u υ u <_> u u υ u υ a υ
n Oá a X X X X X X X 43 CL JZ CL 4-MePh 43 CL 43 CL 4-íBuPh 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL £
fS oá s X X X X X X X 43 CL 4-MePh 4-MePh 43 CL 4-zBuPh 4-ZBuPh 43 CL 4= CL CM o 43 CL 4-FPh 43 0- 43 CL 43 CL 4-ClPh 43 CL 4-BrPh 43 CL 43 CL 43 IL 4-EtOPh
oá 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 4-MePh 4-MePh 4-MePh 4-tBuPh 4-/BuPh 4-íBuPh 43 CL. M o z 1 43 CL fM o 4-FPh 4-FPh 2,4-diFPh 2-ClPh 4-ClPh 4-ClPh 4-BrPh 4-BrPh 4-IPh 4-ZBuOPh 4-EtOPh 4-EtOPh
A vegyület sorszáma 2157. J 2158. 1 2159. 1 2160. 1 2161. 1 2162. II 2163. , 2164. II 2165. 1 2166. 2167. 1 I 2168. 2169. 2170. I 2l71· 1 2172. 1 2173. 1 2174. II 2175. II 2176. II 2177. 1 2178. 2179. | 2180. I 2181. II 2182. 1 2183. II 2184.
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
CŰ _ ***l **» •*1 •*1 »*» **« ·*« ·*Ί *> **· •*4
ε - - - - - - »—t - - - - - - r-C - - - - - -
«—-t - - - - - - - V· - 'O o CM CM © © © © © © © © - - -
> o o o o o o o o o o o o o o o o o 1 1 1 1 i 1 t 1 o o o
X “ * I ω fi <D w 4> fi o fi cd 4-» W fi o fi W fi cd fi JD ω s tü CD fi cd fi CD fi CD fi CD fi 1 1 1 l 1 1 1 1 Trim Tetm Penm
«Λ o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o O O O
oT X X X X X X X X X X X X W CL ω CM X X 43 CL o CM 43 CL T}* 2-FPh 2-BrPh 2-IPh 4-MeOPh 4-MeSPh 4-EtOPh X X X'
o o o o o o o o o o o CO HN NH * o co o o O O O O O O o o o
> o o o o o o o o o o o o O O a o o o o O o O O o O o o o
N cj cj cj u cj u u CJ CJ (J CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ <J CJ CJ u CJ CJ CJ CJ CJ CJ
oá X 43 CL 43 CL 4-MeOPh X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
Γ4 OÉ X 43 CL 4-BzOPh 4-MeOPh X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
of 2-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh 4-MeOPh | 9-Ant 2-Ant 1-Npe 3-PhOPh 4-PhOPh 2-Anq 4-Pha 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp £ Q 1 ’fr m*' 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp
A vegyület sorszáma 2185. 2186. 2187. J 2188. 1 2189. II 2190. 1 2191. 1 2192. | 2193. J 2194. [ 2195. I 2196. II 2197. II 2198. 1 2199. OOZZ || II 2201. II 2202. j 2203. 2204. 1 2205. 1 2206. I 2207. j 2208. 1 2209. 1 2210. II 2211. 2212.
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
m , T •*n - H *-» -η *-1 '-Ή *«1 '-‘H *-H 1
δ i r“H p“H - pH f—4 f—1 - - - r-H - - - rH r“H pH - - f—H F-H pH f-H f“H - - - -
- - - - - - - - pH - - F-H - - - - - - F-H - - f“H F-H - f-H F-H -
p o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o
ε s ε ε
X Hexm Hepm Octm Nonm Decm Pre •Me-Tri Me-Tei Trim Tetm Penm Hexm Hepm Octm Nonm Decm Pre •Me-Tri Me-Tei o ω Ete Trim Trim Trim Trim Trim Trim Tetm
F—t rs pH rs
I <*» O O O O O O o o O O O O O O O O O o o o O O O O O O O O
X ω ω X
0? X a a a a a a a a a a a a a a a a a a Ph CL u <υ 2 CL «Ν a z 1 O í Ph CL Ü l— CL
rs rs
rs
o o o o o o o o 03 03 03 03 03 03 03 03 03 03 03 NH NH NH NH NH a z NH NH NH
o o o o o o o o o o o o o o o o o o o O O O O O o O O O
N υ υ u u u u t_) u υ o u υ u u tj υ o u U u U u o o u <_>
cd a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a
cd* a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a
s> CL CL CL CL CL CL CL & CL CL CL CL CL CL CL 9* ö. CL CL CL CL CL CL CL CL CL CL I
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X x H
B? u 1 Q 1 ü a 1 ü 1 Q q u 1 ü o Q Q Q Q 1 Q Q Q Q Q Q Q Q o Q Q Q Q Q
Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt I
co’ rd cd cd CO CO co co CO co cd co co cd co co co cd co co co co co co CO co CO cd
a ε
*C3 rd Tt Ki h© r-’ 00 Oh © F—1 rs’ cd Tt K) h© 00 Oh © f-H rs cd Tt K) h© s 00 Oh ©
P—i Γ-Ι P*H rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs co CO co co CO co co
> § rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs
< M rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
105 ·*-» **7 ·*- ·*- ·*. **7 **7 ·*- Cm Cm cq cm CM cm cm cm CM CM cm cm *»7 cm cm cm CM CM CM Cm
ε f—7 τ—7 T—7 rd 7-H - 7—7 τ—1 - T-H © - - - 7—7 © 7—7 - - - © r-7 - T-H - ©
s; - rH 7—7 - - - T-H - - © 7—7 r. © © © - 7—< © © © 7—7 Γ. © © © T-H 7“— ©
o o o o o o o o o o o o 1 1 1 o o 1 1 1 o o 1 1 1 o o 1
X Perun Hexm Hepm Octm Nonm Decm Pre Me-Trim Me-Tetm <D •w ω o S ü —7 w i 1 t a •7-7 íü 1 1 1 a o a 5 1 1 o -*-* ω Ete 1
CM
O O O O O O O O o o o o 1 o co o o 1 o CO o o 1 o co o O 1
u 0- u> PL I—I PL PL PL u PL u PL u- PL CL X X X 1 Me o s X X 1 Me Me X X 1 Me Me X X 1
> NH X z NH NH NH NH NH NH o o tZ) 1 O o o co I O O o co 1 O O o CO 1
O o O O O O o O O NH i o o o O o o o o o O o o o O O o o o
N u υ U υ u u u U u U u o <_> υ u u u υ u u o <_> υ U u u u u
tA oá X X X X X X X X X X ft- X X X X X X PL X CL X CL X CL X CL X X X X X X X X
ΓΜ X X X X X X X X X X X PL X X X X X X CL X PL X PL X CL X CL X X X X X X X X
c»7* Cl X Q X* 9 CL X Q CL X Q CL X Q X Q CL X O CL X Q CL X Q X CL X Q CL X Q CL X Q £ Q CL X Q X X X X X CL X Q CL X O CL X Q PL X Q CL X O CL X Q CL X Q Dbp
Tf rt 'ΐ ^r Tf 4 Tf 4 Ί± 4 4 Ά <A «Α <A 4 4
re* re re* re re* re re re* re* re* re re* re re' re* re* re re re re re* re
13 «3
ω* > < 1 sorszar 2241. 1 2242. 1 2243. 1 2244. 1 2245. 1 2246. 1 2247. 2248. 1 2249. 1 2250. 1 2251. [ 2252. 1 2253. S 2254. 1 2255. 1 2256. II 2257. II 2258. 1 2259. 1 2260. © CM CM 1 2262. II 2263. II 2264. II 2265. 1 2266. j 2267. 2268.
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
<a cq Cq Cq Cq CN Cq Cq Cq cq Cq Cq rn rn rn rn rn rn rn rn rn rn rn rn rn rn
1 cq cq Cq Cq Cq cq cq cq cq cq Cq Cq cq cq Cq Cq cq Cq Cq Cq cq Cq Cq Cq cq Cq cq
£ r - i—l - © f-H - - - © - - - © - - rH - © - i-M fH i-H © - - -
c © © - - © © © - - © © © - - © © © i—l F- © © © i-M - © © © -
1 * > I 1 o o 1 1 1 o o 1 1 1 o o 1 1 o o 1 í t o o I 1 1 o
X i ! ü <υ o u o o <u a <u <u Ο 1
ω ώ ω w w ttí w 1 1 U3 ώ 1 ω
o GO O Ο 1 o co O o 1 o CO O o 1 o co o o 1 o co o o 1 o co O
0? Me O 2 E Ε 1 ü 2 Me E E 1 Me Me E E 1 <u 2 Me E E 1 <u 2 <υ 2 E E 1 o 2 <υ 2 E
O o O CO 1 o O O CO 1 O O O CO 1 o O O CO í o o O CO 1 o O O
O o o ο o o O o o o O O o o o o O o o o o o o o o o o o
Sí υ υ υ υ u υ o υ U u D Q o u O υ Q Q υ υ u <_> υ υ υ u
fO oí E E 43 CU £ 43 CU X cu X cu E E E E E E E E E E X CU X Ou X cu X cu X cu E E E E E E
□Γ E E X Cu £ 43 Cm X cu X Cu E E E E E E E E E E X cu X cu X cu X Ou X cu E E E E E E
p CU CU CU CU CU CU CU CU CU CU CU CU CU P CU cu D.I
X X X X X X X X X X X X X X X X X x H
1 T u 1 u 1 43 43 43 X X u ü 1 Q o Q Q 1 ü Q 1 Q Q 1 X X X X X Q Q a Q Q Q
oí CU cu cu 1 1 1 1 cu cu cu 1 1
Tt Tt m V) m m in Tt Tt Tt Tt Tt in in m in in Tt
rn rn m rn rn rn rn rn rn rn rn rn m m rn m rn rn
•3 ε
in -ce O\ © t—1 CN rn Tt in \© 00 © © ί—1 CN rn Tt in X Γ— oo © ci rn Tt in X 1
Ό t— C- Γ— C- Γ— r- c- r- r- c- oo 00 00 oo 00 00 oo 00 oo OO cs <7\ rt\ ct o\ <3\ σ\
CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN cq CN CN Cl CN Cl CN CN CN CN
< M Cl CN CN CN CN Cl CN CN Cl CN CN CN CN CN CN CN Cl CN Cl CN CN Cl CN Cl CN Cl CN CN
HU 222 834 B1
1. táblázat (folytatás)
^b 'Sb ^b ^b V *b \b ^b ^b ^b 4l 4l 40 40 40 40 40 4) 41 41 41
cn <N CN CN CN CN CN cn <N CN CN CsJ cn cn CN cn cn cn cn CN <N cn CN cn CN cn Ί
H © i-4 rk - - © rk x4 xk - © - F-k - 1-4 © 1-4 1-4 ^4 - © - - - - o
c - © © © i-k - © © © -k - © © © - f4 © © © - 1-4 © © © - i-4 © ©
° 1 1 1 o o 1 1 1 o o 1 1 1 o o 1 1 1 o o 1 1 1 o o 1 1
X 2 2 s 2 <u s o ω <u Q F
m M tü W ö [ w ώ 1 1 1 ώ ώ 1 1 ώ ω
>- o [ o CO O o 1 o CO O O 1 o CO o O 1 o co Ο ο 1 o co o O 1 o
oZ X 1 Me ü 2 X X 1 2 <υ 2 X X 1 <□ 2 Me X X 1 Me 1 Me X X I <u 2 ω 2 X X 1 <U 2
Γ4 co 1 O o o co 1 o o o co 1 o O o co 1 o O ο co 1 o o o CO 1 o
o o O o o o o o o o o o o O o o o o O ο ο o o o o o o o
N u u <_> tj u u u u υ u u υ u u o υ υ (_> υ ο u u u υ u u o
oá X X X X Ph Ph Ph Ph Ί Ph X X X X X X X X X X Ph Ph Ph Ph Ph X X X X
<N oí X X X X Ph Ph Ph Ph 1 Ph X X X X X X X X X X Ph Ph Ph Ph Ph X X X X
o. ex 04 CL 04 9* 04 04 04 04 04 04 04 04 04 04 04 04
X £> X X X X X X X X X X X X X X X X
— u ü 1 u 1 ü X 43 43 43 X u ü Q ü ü Q 1 Q 1 o Q 1 Q X X X X X Q Q Q Q
q£ 1 1 04 Ο» 04 04 04 1 1 1 1 04 04 04 0- 04 1 1
Tf- ττ ττ rb 4i uo 41 41 ^b 'T 41 41 41 41
cd” co co CO* co co CO co CO* co CO co CO co co cd co co
ω «3
3 ε
ί>» -ee c- 00 © © •—1 CN cd rb Ml x 00 © © 1-4 CN cd Tb 41 X r-’ 00 © © F—| CN cd
o N © © © © © © © © © © © © © »—( 1-4 T-4 r4 T—t 1-4 CN CN CN CN CN
k. CN CN CN CO co CO co co CO co co co CO co CO CO CO co co CO co co co CO CO co CO
< © CA CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN
HU 222 834 B1
1. táblázat (folytatás)
0Q CM Kk X X Os X © Cm X Cm Cm Cn Cm CM CM So cm SO cm So cm SO cm s© SO cm Ό Ό cm Ό cm Ό cm so cm SO cm so cm SO cm so cm SO CM so cm so cm
δ © © © © © © © © © - - © 1—1 - - - 1—t - - - r-H - © - - - 1
s: 1 © © © © © © © © © © - T—t © © o © © © © - - - - © © © © ©
>2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 o o i 1 1 1 1 1 1 o 1 o o 1 ! í 1 [
X 1 1 1 1 1 1 1 [ 1 1 Ete tó 1 1 1 1 ! 1 1 4> tó Trim <u tó a ω 1 1 1 1 1
03 1 1 1 i 1 1 1 1 1 O o 1 o 03 o o 03 o o NH o o 1 o 03 o o
o 2 1 1 1 i 1 I 1 1 1 a a 1 Me Me 2-ClPh a a a Ül tó u 2 a a 1 <u 2 QJ 2 2-ClPh a
o 1 1 1 1 1 I 1 1 1 o 03 1 O O O 4> ü 2 Mee Phe NH o o 03 1 o o O Mee
o o o o o o o o o o o o o o o O o O O O o o o o o o O O
N υ υ υ u υ υ υ o υ υ υ u u o o CJ u u υ U υ u u υ υ υ υ υ
m aí a X tó X tó X tó X tó X tó X tó X tó X tó X tó a a a a a a a a a a a X tó X tó X tó X tó X tó X tó χ tó
fN tó a 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh a a a a a a a a a a a X tó X tó X tó X tó X tó X tó χ tó
* 3,5-Dbp 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh Ί 4-MeOPh X tó O Ü 2 t}“ 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh Ί 3,4-Dbp 3,4-Dbp Q 1 Tt cn 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp X tó X tó X tó X tó X tó X tó x « tó
A vegyület sorszáma I 2325. 1 2326. II 2327. 1 2328. II 2329. , 2330. 1 2331· 1 2332. II 2333. 1 II 2334. II 2335. 1 2336. 1 2337. 1 2338. II 2339. 1 2340. 1 2341. II 2342. cn Tt cn CM I 2344. 2345. II 2346. II 2347. 2348. 1 2349. II 2350. II 2351. I 2352.
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
CQ Ό Ό Ό Ό Ό <3 <N Ό o Ό Ό 'O Ό Ό
£ i-H - - - © - - - - - - 1 fU - © - rU T—- - - - - -
© © - - - - © © © © © © © - t—1 -H - © © © © © © © - - - F“F 1
>7 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o
X 1 1 Ete Trim o £ ω £ 1 1 1 1 1 i ) <υ £ ! Trim o £ •2 w 1 1 t 1 1 1 1 o F—» ω Trim s ω F—» ω
> CZ) o O NH o o 1 o CZ3 o o ez: o o NH o o 1 o CZ) o o ez: o o NH O o
2 B B k— X 2 B B 1 <□ 2 o 2 2-ClPh B B B k- X <□ 2 B B 1 o 2 <υ 2 2-ClPh B B B kF X <υ 2 B B
c Mee Phe NH o O ez: 1 o o O o (U 2 Mee Phe NH o O ez: 1 o o O Mee Mee Phe NH o O ez)
>7 O O O o o o o o o o o O O O o o o o o o o O O O O o o o
N O u υ u u u υ u υ υ υ υ o o u υ o u υ Q υ u υ υ υ υ υ υ
Τ' X X X X X £ X X B B B B B B B B B B B X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
oT X X X X £ X X B B B B B B B B B B B 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh X X X I x S
oc X X X X £ X X 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 4-MeOPh 1 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh
A vegyület sorszáma j 2353. 2354. | 2355. 1 2356· 1 2357. Il 2358. 1 2359. [ 2360. 1 2361. II 2362. I 2363. 1 2364· 1 2365· 1 2366. f 2367. || 2368. Á II 2369. 1 2370. 1 2371. II 2372. II 2373. 1 2374. 2375. ] 2376. II 2377. II 2378. 2379. © oo m ΓΊ
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
1 _ X X CM X *Μ X cm X X cm X X CM X CM X cm X cm X CM X CM X cm X cm X cm X cm X CM X cm X cm X cm X cm X CM X cm X cm X cm X cm X cm
ε © - - 1—· - - - © T->- - 1—H 1-M - - - - - - © - mm - - t—<
c 1 © © © © © © © - - - - © © © © © © © - - - - © © © © © ©
> 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o í o o 1 1 1 1 1 1
X 1 1 1 1 1 í 1 1 Ete Trim i 4> £ o £ 1 1 1 1 1 1 1 o £ Trim Ete o aj 1 [ 1 1 1
<*> > 1 o co o o co o O NH o o 1 o co o o co o o NH O o 1 o CO o o CO
oZ 1 Me Me 2-ClPh se X SC u PU Me SC SC 1 Me Me 2-ClPh SC SC SC PU <L> 2 SC SC 1 Q 2 υ 2 2-ClPh SC X
I 1 O O O o o 2 Mee Phe NH O o co 1 O O O <U 2 Mee Phe NH o o CO 1 O o O Mee <υ <u 2
> o O o o O O O O o o o o O O o o O O O o CO co CO CO CO CO CO CO
N υ υ <J u o υ υ u u co co CO CO CO ίο ίο <O CO CO co <_> υ u υ υ υ u o
aT 43 CU 43 CU 43 PU -C pu 43 CU 43 CU 43 PU 43 PU 43 PU 43 PU 43 a- 43 PU 43 PU 43 Pu 43 a. 43 PU 43 CU 43 CU 43 a- £ 43 PU 43 PU 43 CU 43 a- 43 CU 43 Pu 43 Pm 43 a-
(N oá 43 cu 43 CU 43 CU 43 PU 43 PU 43 Pu 43 Pu 43 PU 43 CU 43 cu 43 CU 43 PU Λ CU 43 Pu 43 a- 43 PU 43 a- 43 CU 43 PU £ 43 CU 43 CU 43 Pu 43 CU 43 PU 43 Pu 43 PU 43 I cu |
Rl 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 1 4-MeOPh _1 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 3 fg 3 íg 3 s 3 lg 3 lg 3 3 (g 3 e 3 s 3 lg 43 CU 43 Cu 43 PU 43 cu 43 CU 43 pu 43 a- 43 CU
A vegyület sorszáma | 1 2381. 1 2382. II 2383. 1 I 2385. 1 II 2386. 1 2387. J 2388. 1 2389. , 2390. II 2391. j 2392. 1 2393. [ 2394. 1 2395. 1 2396. , 2397. 1 2398. 2399. 1 2400. II 2401. I 2402. 1 2403. II 2404. II 2405. 1 2406. 1 2407. [ 2408.
HU 222 834 B1
1. táblázat (folytatás)
B 26 <5 cm Ό cm NP Ό CM Np cm NP cq cm Np CM Np cm 'o cm NP CM np cm np cm NP cm NP cm Ό CM Ό CM NP CM Ό cm Ό cm Ό cm Np CM NP cm Ό cm NP cm Np CM NP cm
ε J - 1-^ - - - © 4-H - - - - - 4“< - - © - 4—4 - - - - - - - ©
c I © - - - - © © © © © © © - - - - © © © © © © © - 4-H - ©
j 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o ! o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o 1
X 1 © 4-< tí Trim Ete © £ 1 ! [ 1 1 1 1 © £ Trim © £ a ω 1 1 1 f 1 1 1 Ete Trim © £ © w
o o NH O o 1 o co o o co o o NH o O 1 o co o o co o O NH o o
<2 a u CL © 2 a a í © 2 © 2 2-ClPh a a a CL © 2 a a 1 © 2 © 2 2-ClPh a a a I— CL © 2 a a 1
I U > £ NH o o CO 1 o o O Mee Mee Phe NH o o CO 1 o o O Mee Mee Phe o o CO 1
100 CO CO o o o o o o O O O O o o o o o o o O O O o o o o o
N I U υ u o u ü <J u o O <_) υ O u Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl
1 ·*> Oá JP CL JP CL _c CL a a a a a a a a a a a
CH oá JP CL -C CL JP CL a a a a a a a a a a a
oá JP CL JP CL JP CL 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh | 4-BzOPh 4-BzOPh JP CL JP CL JP Cl JP CL JP ©4 j: CL JP CL JP CL JP CL JP CL JP CL JP CL JP CL JP CL
A vegyület sorszáma 1 2409. J 2410. 1 2411· 1 2412. L 241-3.· , 1 2414. vi CM 2416. j 2417. 1 2418· II 2419. II 2420. I 2421· 1 2422. 1 2423. 1 2424· 1 2425. 2426. II 2427. II 2428. 1 2429. I 2430. 1 2431. II 2432. 2433. 1 2434. 1 2435. 2436.
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
to «Ν Ό <N Ό <N t© »N to «Ν Ό *N Ό <N bs <N bs <N bs <N bs <N bs <N bs <N bs *N bs <N bs <N bs <N bs «Ν bs íN bs <N bs «Ν bs «Ν bs <N bs <N bs ÍN bs «Ν bs «Ν
I s I - 1—- 1—4 - - - - - 1-H © - - - - - - «—- © - - - - -
le J o © © © © © - - - - © © © © © © © r—- ί—1 - © © © © © © ©
1 I I I 1 o 1 o o 1 1 1 1 i 1 1 o 1 o o [ 1 1 1 1 1
X 1 1 I I I 1 01 3 Trim 01 3 01 3 1 1 1 1 1 1 1 01 ω Trim 01 3 01 ω t l l t 1 1
>7 o co o o co o o NH o o 1 o CO o o co o o NH o o 1 o CO o o co o
1 rr Β o * l·2 Me 2-ClPh a a a ka tt- 01 2 a a 1 01 2 01 2 2-ClPh a a a u tt- 01 2 a a 1 01 2 01 2 2-ClPh a a a
> p O O Mee 01 u 2 Phe 1 NH O o CO 1 o o O Mee 01 01 2 Phe NH o o CO f o o O 01 01 2 Mee Phe
> P O o O o o O O o o o o o o O o O O o o o o o o O o O O
M Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl u u u o u υ υ o υ u u o υ υ u U u υ u
í*l oá a a a a a a a a a a a £ © tt- © tt- © tt- £ © tt- © tt- © tt- © tt-
C4 oá a a a a a a a a a a a £ © tt. © tt- © tt- £ © tt- © tt- © tt- © I tt- i
of © tt- © tt- © tt- © tt- © tt- © tt- © tt- © tt- 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 1 3,4-Dbp £ © tt. © tt- © tt- £ © tt- © tt- © tt- © 1 tt-1
A vegyület sorszáma 2437. 00 m Tt Γ4 I 2439. I 2440. II 2441. 1 2442. 1 2443. 1 2444. 1 1 2445. 1 2446. II 2447· I 2448. , 2449. 1 2450. 1 245 L 2452. I 2453. 1 2454. 1 2456. 1 2457. II 2458. 1 2459. [ 2460. 1 2461. 1 2462. 1 2463. 2464.
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
β 1 tv Cs tv Cs tv cs tv Cs tv CS tv CS tv CS tv Cs tv CS tv cs tv Cs tv CS tv Cs tv Cs tv cs tv Cs tv cs tv Cs tv Cs tv Cs tv cs tv Cs tv Cs tv Cs tv Cs tv Cs tv cs
s 1 - - - - © - I-M - r-M rd d i-H rM - - © rM rd - - - d - - rd r-M © τ—
r—I rM - © © © © © © © - d - - © © © © © © © - - rd - © ©
> O 1 o o 1 1 i 1 1 1 1 o 1 o o 1 t 1 1 1 1 1 o 1 o o ] 1
X ÚJ £ Trim iá a Ete [ l i i l l ÚJ Μ-» w Trim ÚJ £ ÚJ £ t 1 1 1 i 1 t ÚJ £ Trim ÚJ £ ÚJ £ 1 l
>· o NH O O 1 o (/) o o CZ) o o a z o o 1 o CZ) o o CZ) o o NH o o 1 o
q? u Cm ÚJ 2 a a 1 ÚJ 2 ÚJ 2 2-ClPh a a a Cm ÚJ 2 a a 1 ÚJ 2 ÚJ 2 2-ClPh a a a £ ÚJ 2 a a 1 ÚJ 2
> k o o CZ) 1 o o O -, Mee I Mee 1 Phe NH o o CZ) 1 o o o ÚJ ÚJ 2 Mee i Phe NH o o CZ) t o
o o o o o o o O O O O O o o o o o o o o O O O o o o o o
N u υ υ u u o U υ u u u υ <_> o u u υ u u o U υ o u u u u
d i X es 1 a X Cm a a a a a a a a a a a X Cm X C. X Cm X Cm X Cm X c. X Cm X Cm X Cm X Cm X Cm X C- X Cm £ X Cm
d oá X Cm X c. a a a a a a a a a a a 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh X Cm X Cm £ X Cm
- 1 x oá 1 cl X Cm 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh
A vegyület sorszáma 2465. 1 2466. 1 2467. OO hO Tf- cs , 2469. , 2470. | 2471. 1 2472· 1 2473. 1 2474. 1 2475. 1 2476. 1 2477. 1 1 2478· | 2479. , 2480. I 2481. II 2482· I 2483. 1 2484. 1 2485. 1 2486. 2487. 1 2488. , 2489. 1 2490. 1 2491. 2492.
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
1 ® tx C\J tx Cm tx tx tx cm tx CM tx cm tx CM tx CM tx cm tx cm tx CM tx cm tx cm tx CM tx cm tx cm tx CM tx cm tx cm tx CM tx cm tx cm tx cm tx cm tx cm tx CM
s 1 F-H - 1—t - - H - - © - - 1—H - - i—4 - - - - © 1—, - - 1—, 1t f-M 1—4
1 & © © © © © - i—l - - © © © © © © © - 1—t - © © © © © © © 1—t
> 1 1 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o
X 1 1 l 1 l l ü δ Trim ! 1 3 ω <υ δ l 1 1 1 l i i <u δ Trim & W Ete 1 1 i 1 1 1 1 V UJ
1 co o o CO o o NH o ο 1 o co o o CO o o NH o O 1 o CO o o CO o o
tZ Me 2-ClPh a a a k. X Me a a 1 Me Me 2-ClPh a a a i_ X Me a a 1 V 2 Me 2-ClPh a a a k< X
* ° O Mee Mee Phe NH O o CO 1 O O O o (D 2 Mee Phe a a O o CO 1 o O O 2 Mee Phe NH
>7 o o O O O O O o o o O O O o O O o o CO co co CO CO CO CO CO CO CO
N u tj U υ U U u co co CO CO CO CO CO CO CO CO CO u <_> u υ u u u υ u
1 f*» 02 43 X 4= X 45 X X 45 X 45 X 45 X 45 X 45 X 45 X 45 X 45 X 45 X 43 X 45 X 43 X 45 X 45 X 45 X 43 X 43 X 43 X 45 X X 43 X 43 X 43 X λ 1 X
ÍN aí 45 X 45 X 45 X £ 45 X 43 X 45 X 45 X 45 X 45 X 45 X 43 X 43 X 45 X 43 X 45 X 45 X 45 X 43 X 45 X 45 X 45 X 43 X X 45 X 43 X 43 X 45 1 X
£ 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 3 CQ 3 íB 3 CQ 3 CQ 3 CQ 3 3 cq 3 CQ 3 s 3 CQ 3 CQ 45 X 45 X 45 X 45 X 43 X £ 43 X 43 X 45 X 45 I X 1
A vegyület sorszáma 2493. 1 2494. 1 2495. | 2496. 1 2497. j 2498. I 2499. II 2500. II 2501. 1 2502. , 2503. | 2504· II 2505. 1 2506. II 2507. j 2508. I 2509. J 2510. , 2511. 2512. 1 2513. II 2514. 2-5..15· l 2ii6· II 2517. 1 2518. 1 2519. 2520.
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
CG tx t\ tx tx tx tx tx tx tx tx tx tx tx tx tx tx tx tx tx tx tx tx tx tx tx tx tx tx
«Ν <N <N CN CN <N CN <N <N CN ÍN <N íN CN íN <N íN íN íN <N CN íN <N íN <N íN íN <N
ε 1-4 - © - - - 1—4 - - 1-4 - - - © - - 1-4 - - - f*4 - - ^4 © - 1-4
1 * - - - © © © © © © © r-4 - - - © © © © © © © i-4 - - © © ©
> 1 o o 1 1 Ϊ 1 1 I 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o i 1
X E © © © E © © £ E © ©
u> H w ώ ώ u H ώ w 1 1 ) 1 Pl ÍJ ώ w 1 1
9 4S HN O o 1 o 03 o o 03 o O NH O O 1 o 03 o o 03 o o NH o o 1 o 03
X X
© 2 X X l © 2 © 2 Pm U X X X u- Pm © 2 X X 1 © 2 © 2 •C1P X X X u* Pm © 2 X X 1 © 2 © 2
CN CN
© © © ©
> o o 03 1 o o o 2 X Pm O o 03 1 O o o © 2 2 X Pm o o 03 1 o o
>7 03 o o o o o o o o o o O o o o O o o o o o o o o o o o o
N o υ u u u u u υ υ <_> υ u
1Ő 3% lő 'x 1Ő 1Ő 1Ő *>. 1Ő
Os Os Os Os Os Os Os OS OS Os Os Os Os Os Os ds
£ X X X X X X X X X X X s X c © X then· then· then c © £ then- then· then· c © £ then· s § £ c © Um c £ c © Im
§ § c O c «3 Xani § § § tí c Λ c 2 2 o 2 2 2
l X X X X X X X X X X Pm P< Pm Pm Pm
CM cd £ X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X X
cu cu cu Pm CU cu cu cu cu cu Pm B
X ü o O o O 2 2 O o O o X X X X X X X X X X X X X X x I
0? eu N CQ ffl CQ N CQ N CQ N ffl N m N CQ N PQ N CQ N CQ Pm Pm Pm Pm Pm P- Pm Pm cu Pm Pm Pm Pm Pm Pm Pm j
Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt
ü «
1-4 CN co Tt Ki X 00 Os © 1-4 CN ÍO Tt Ki sd s oő Os © 1-4 CN CO 3 Ki SÓ tx oő
£ £ CN CN CN CN CN CN CN CN CN co CO fO co CO CO CO ÍO CO CO Tt Tt Tt Tt
Ki Ki Ki Ki Ki Ki Ki Ki Ki ki Ki Ki Ki Ki Ki Ki Ki Ki Ki Ki Ki Ki Ki Ki K) Ki Ki Ki
< ” CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
1 tx. fx Γχ tx (X tx. Oo oo Oo oo Oo Oo Oo Oo OO Oo oo Oo 0O oo 00 00 0O oo Oo OO oo oo
Cn <N cn <N CN cn CN CN Cn cn cn PN cn CN cn cn cn cn cn P'N CN
ε 1 i—4 - - i-M i“M - - © iH - - - - - i-M i-H - © 1—t 1—4 - - i—l - i—4 -
° © © © - T-4 - - © © © © o © © - 1—t 1—4 i—1 © © © © © © © - fH
1 1 I 1 o 1 o o 1 1 1 1 t 1 o ) o o 1 1 t t 1 1 1 o 1
X 0 ε 0 0 0 ε 0 0 0 ε
ώ c H ω ω ω £ ώ ω 1 1 1 1 £ Tri
ΓΊ X o o co o o a z O o 1 o to o o co o O o o 1 o co o o to o o Ί
Λ 43 43
c2 cu u a a a u cu Me a a 1 Me 0 2 C1P a a a cu 0 2 a a 1 0 2 Me Cu Ü a a a u tu 0 2
CN CN CN
o Mee 0 0 2 Phe NH O o CO 1 O o o 0 0 2 0 0 2 Phe NH O o CO 1 O O o Mee Mee Phe NH o
o O o O O O o o o O o o O o O O o o o o o o o O O O O o
N υ υ υ u u υ u υ υ υ υ υ u υ u υ u O u u υ
«Μ __ __
>N X
© © © © Oh ©
ΓΊ cd G 0 ren- G 0 c ren- G fi a a a a a a a a a a a Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph
O o O o o <D
G G G G G G
Pu CU Cu CU Cu Cu
ÍN cd a a a a a a a a a a a Ph Ph Ph 1 Ph 43 CU Ph Ph 43 Ph Ph Ph
9« cu CL CL 9« CL CL CL CL CL CL
X X X X3 X X X X X X X
— 43 43 -C 43 43 43 ,4-D u 1 Tt Q 1 Tt Ö 1 Tt 0 ,4-D ,4-D Q 1 Tt Q Q o 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 a
cd CU CU Cm CU cu CU Tt 1 Tt Tt 1 Tt CU Cu Cu cu cu CU cu cu CU CU cu B
CD CD CD CD CD CD CD cd CD CD CD
© © CN P*D Tt MD ND t< 00 © © CN CD Tt MD ND oó © © CN CD Tt MD ND 1
I g Tf MD MD MD MD MD MD MD MD MD MD ND © ND O ND © ND ND ND ND r- r~ r- r~ Γχ C~ O §
md MD MD MD md MD MD MD MD MD MD MD MD MD MD MD MD MD MD MD MD MD MD MD MD MD MD MDg
LLL CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN 1
HU 222 834 B1
1. táblázat (folytatás)
• Oo Cj 00 cj 00 cj 00 Cj Oo cj 00 cj Oo cj 00 Cj Oo cj 0o cj OO Cj Oo cj 00 cj °0 Cj OO Cj Oo cj oo CJ Oo cj O© Cj 00 CJ oo Cj 00 cj Oo cj oo Cj oo Cj Oo cj «Ο Cj oo Cj
ε - O - - - - - 1—4 t—M - - - © - - γ—4 - f-M r-M - - © - -
1 51 - - © © © © © © © - r—M - - © © © © © © © - - r-M © © © ©
o o 1 1 1 1 1 1 1 o t o o i 1 1 1 1 f 1 o 1 o o I 1 1 1
X <u 4-» Pl fi 1 1 1 1 1 1 1 fi Trim o fi o fi 1 1 1 1 1 1 1 a fi Trim a Pl o Pl 1 1 1 1
«*) >· o o 1 o co o o co o o NH o o I o co o o co o o NH o o 1 o co o
ο? a a 1 o 2 o 2 2-ClPh a a a μ. Pm o 2 a a 1 ü 2 o 2 2-ClPh a a a u Pm 2 a a 1 !U 2 o 2 2-ClPh
9 cm o CO 1 o o O Mee <u <u 2 Phe NH o o CO 1 o o O Mee Mee Phe NH o o CO 1 o o O
>7 o o o o o o O o O O o o o o o o o O O O O o o o o o o O
N CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ
1 f» oá a a a a a a a a a a a 4= Pm 43 Pm 43 Pm 43 P. 43 Pm 43 Pm 43 Pm 43 P- 43 P. 43 Pm 4: Pm 43 Pm 43 Pm 43 Pm 42 Pm 43 P. 43 Pm
1 n oá a a a a a a a a a a 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 1 4-MeOPh 4-MeOPh 43 Pm 43 Pm 43 Pm 43 Pm 43 Pm 43 P-
oá 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp , 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh
A vegyület sorszáma 1 2577. 2578. 1 2579. 1 2580. 1 2581. 1 2582. I 2583. 1 2584. 1 2585. II 2586. 1 1 2588. j 2589. II 2590. II 2591. 1 2592. II 2593. II 2594. II 2595. 1 2596. II 2597. 1 2598. 1 2599. 2600. II 2601. , 2602. 1 2603. I 2604.
1. táblázat (folytatás)
HU 222 834 B1
1e 1 °° Cq oo cm 00 Cq 00 cm 00 cm 00 cm 00 cm Oo cm Oo cm 00 cq 0o CM °o cm OO CM Oo cm OO cm Oo cm Oo cm oo CM 00 cm oo Cq oo cq Oo cm oo cq 0o Cq Ο© cq C© cq 0© cq 0o Cq
E H r4 - ^4 - - - © - 1-4 - - 1-4 1-4 - - - 1-4 © - - - 1-4 r-4 - - - i-4
c : © © © - - - - © © © © © © © - 1-4 - i-4 © © © © © © © - - -
1 1 1 o 1 o o 1 1 f 1 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o
X 1 1 1 Ete Trim Ete <L> 4-» ω 1 1 ! 1 1 1 1 Ete Trim <υ £ Ete 1 1 1 1 1 1 1 Ete Trim o 4-» X
>· o co o O NH O o 1 o CO o o co o O NH o O 1 o co o o co o O NH o
o? a a a X 4> 2 a a 1 Me o 2 2-ClPh a a a k— X Me a a 1 <υ 2 Me 2-ClPh a a a t- X 1 a
<U 2 Mee Phe NH o o CO 1 O o O 1 Mee Mee Phe 1 NH O o CO 1 o O O <L> O 2 Mee Phe NH O o
>7 o O O O o o o o O o O O O O O o CO cO CO CO CO CO CO CO CO CO CO o
N I tj u <_> U u co co co to tO CO CO CO CO ÍO to CJ u L> tj υ u o υ υ u o o
14 öá X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X a
X L X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X a
ctí 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 3 3 ffl 3 3 ffl 3 3 QQ 3 co 3 CŰ 3 CQ 3 3 CQ X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X 4-BzOPh
A vegyület sorszáma II 2605. j 2606. I 2607. (I 2608. 1 2609. 1 2610. 1 2611· II 2612. , 2613. j 2614. II 2615. 1 2616. 1 2617. II 2618. 1 2619. 1 2620. 1 2621. II 2622. 1 2623. j 2624. 2625. II 2626. 1 2627. II 2628. 1 2629. II 2630. 1 2632.
100
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
R 00 íN 00 *N 00 <N 00 <N oo ÍN 00 <N 00 íN 00 <N 00 íN Oo <N 00 <N oo íN 00 íN OO <N 0O <N OQ <N Oo ÍN oo <N 0o íN OQ <N oo <N 00 <N oo íN oo «Ν °0 «Ν 00 íN oo <N Oo <N
1 © - ,—4 - - - - r—4 - - © - - - - - - - - © - - - -
c - © © © © © © © - - - - © © © © © © © r4 - t—· © © © © ©
>7 O 1 1 1 1 1 1 o t o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 1
* 4) ffl í 1 1 I 1 1 1 o ffl Trim 4) •w ffl O 4—» ffl 1 1 1 1 1 1 1 •3 ω Trim o ffl 4> 4·^ ffl 1 1 1 1
> o 1 o CZ1 o o (Λ o o E Z o o 1 o co o o (Zl o o NH o o 1 o m o o
a? 1E 1 o 2 <u 2 2-ClPh E E E i- ffl <υ 2 E E 1 4) 2 4> 2 2-ClPh E E E ffl <u 2 E E 1 4» 2 4» 2 2-ClPh E
>7 CZ5 1 o O O Mee o 4) 2 Phe NH o O n 1 o o O Mee 4> 4) 2 Phe NH o O n 1 o o O Mee
> o o o o O O O O O o o o o o o o O o O O o o o o o o o O
1 1 υ o cj CJ CJ CJ CJ CJ CJ Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Γ Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Xanthen-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl
m cd E E E E E E E E E E
ÍN ed E E E E E E E E E E
cd 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh j= cu O N CQ 1 ’φ 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh 1 x: Cu O N ffl 1 rt 4-BzOPh 4-BzOPh X ffl X ffl X ffl X ffl X ffl X ffl X ffl X ffl X ffl £ X ffl X ffl X ffl X ffl X ffl X ffl X ffl ffl
A vegyület sorszáma 1 2633. 1 2634. 2635. 1 2636. 1 2637. Ί 1 2638. 1 2639. 1 2640. II 2641· 1 2642. Γ 2643· 1 2644- , 2645. II 2646. II 2647. 2648. 1 2649. II 2650. 2651. | 2652. 2653. II 2654. II 2655. 1 2656. 1 2657. II 2658. II 2659. 1 2660.
101
HU 222 834 B1
1. táblázat (folytatás)
oo «Ν 00 <N 00 *N Oo íN Os íN Os íN Os íN Os íN Os íN Os «Ν Os íN Os íN Os <N Os <N Os íN Os íN Os «Ν Os íN Os <N Os íN Os »N Os íN Os <N Os <N Os íN Os <N Os íN Os íN
1 ε i-M - - ,-M - - © ,-M - ,—M - mM »M ^M - mM - © - MM - mM - - - ^M - T*M
1 c © © - ,-M - - © © © © © © © mM - ,-M ,-M © © © © © © © rM T*M - ,-M
> 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o
* 1 [ s q Trim qj s ő w 1 ! t l 1 l QJ 4—, ω Trim QJ £ s » 1 1 1 i 1 1 i QJ W Trim QJ w QJ s
j00 o o NH o o 1 o co o o co o o NH o o 1 o co o o CO o o HN o o
0? a a Í-. q qj 2 a a 1 QJ 2 o 2 2-ClPh a a a q 4> 2 a a ! QJ 2 QJ 2 2-ClPh a a a t- q QJ 2 a a
>* Mee Phe NH O o CO 1 O o O [ Mee 1 QJ QJ 2 Phe NH o o CO 1 o o O 4J QJ 2 Mee Phe a z o o CO
O O O o o o o O o O O o O O o o o o o o o o O O o o o o
N Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl u u u υ U u υ u <_> u υ υ u u <_> <_> u O o u u <_> o
0? a a a a a a a a a a a X q X q X q X q X q X q X q X q X q X q X q a a
£ a a a a a a a a a a a X q X q X q X q X q X q X q X q X q X q X q a a
oT X q X q X q X q 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp^ 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp X q X q X q X q X q X q X q X q X q X q X q 3,5-Dbp 3,5-Dbp
A vegyület sorszáma i 2661. 2662. I 2663. 2664. 1 2665. 1 2666. I 2667. 1 2668. II 2669· I 2670. I 2671. 1 2672. I 2673. 2674. 1 2675. || 2676. II 2677. S 2678. 1 2679. , 2680. 1 2681. 1 2682. 1 2683. 1 2684. 1 2685. 2686. II 2687. 1 2688.
102
HU 222 834 B1
1. táblázat (folytatás)
I CQ Os <N O\ cm Os cm Os CM Os cm Os cm Os CM Os CM Os cm Os cm Os cm Os CM Os CM Os cm Os cm Os cm Os cm Os CM Os cm Os cm Os cm Os CM Os CM Os cm Os CM Os CM Os cm Os cm
1 5 © - - - Ή - - 1“H © ι—H - - - - i“H i“H - 1—1 © - - i-M - i“H
I c 1 o © © © © © © τ—1 - - - © © © © © © © - - ι—H © © © © © ©
B ’T >· 1 1 1 I i ] i o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1
X I 1 1 1 1 1 1 1 43 ω Trim 43 £ 43 w 1 1 1 1 1 1 1 43 ω Trim 43 £ 43 w UQ 1 1 [ l 1
B í*> > 1 o 03 o o 03 o o o o 1 o 03 o o 03 o ο NH o o 1 o 03 o o 03
TT tó 1 43 2 Me 2-ClPh a a a tó o 2 a a 1 43 2 43 2 2-ClPh a a a V- tó 43 2 a a 1 43 2 43 2 2-ClPh a a
ΪΝ 1 o O O Mee Mee Phe NH o o 03 1 o o O Mee Mee Phe NH O o 03 1 o o O 43 43 2 43 43 2
>7 o o O o O O O O o o o o o o o O O o O o o o o o o o o o
N J O υ υ υ υ u u υ u υ u υ u υ u u υ u D υ υ u υ u υ υ υ o
oT a a a a a a a a a X tó X tó X tó X tó X tó X tó X tó X tó X tó X tó X tó X tó X tó X tó X tó X tó X tó X tó X tó
a a a a a a a a 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh X tó X tó X tó X tó X tó X tó X tó X tó |
* 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 3,5-Dbp 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 1 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh
A vegyület sorszáma 1 2689. j 2690. 1 2691· 1 2692· 1 2693. , 2694. ... 269 5· -J I 2696. 1 2697. J 2698. 1 2699. j 2700. j 2701. 1 2702. , 2703. 1 2704. 1 2705. 1 2706. 1 2707. II 2708. [ 2709. 2710. 1 2711. II 2712. 1 2713. J 2714. II 2715. II 2716.
103
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
® Ι ex cm O\ cm O\ cm Cl· cm O\ cm o CM O\ cm cm Os cm Os cm O\ CM O\ cm O\ cm Cl· cm Cl· cm O\ cq O\ cm Oy cm Cl· cm Cl· CM O\ cm O\ cm O\ CM Cl· cm O\ cm Os cm Cl· cm
| δ Ι ' - - © - - - - - - © - - r-M i—( - - rM - - - ©
SS 1 © - - - © © © © © © © - r-H t-H © © o © © © © - - - 0
> 1 o i o o 1 1 í 1 t 1 1 o 1 o o 1 1 1 I 1 1 1 0 1 0 0 1
X I 1 Ete Trim ü s o ω 1 1 f 1 1 1 1 Ete Trim o fi Ete 1 1 1 1 1 1 1 ω tx3 Trim Ete <u 4-» ω
O O NH o o 1 o co o o co o O NH o O 1 o co o o co 0 0 X X O ο
£ X CL Me X X 1 Me 2-ClPh X X X u. CL <u 2 X X 1 <u 2 ω 2 2-ClPh X X X u· CL Me X X 1
« I g 1 a- L O o co 1 o O O Mee 4> O 2 Phe NH O o CO 1 O o O Mee Mee Phe NH O O CO
> o o O o o o o O o O o O O o CO CO co CO co CO CO CO CO CO CO O 0 0
N υ cj CJ co co CO co CO co CO CO CO co co CJ CJ <J CJ u CJ CJ CJ 0 CJ CJ O CJ CJ
T 9 X * I CL x CL X CL £ 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL X CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL x CL 43 CL 43 CL 43 ÉL 43 CL X CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL X X X
0? 43 CL X CL 43 CL £ 43 CL X CL 43 CL 43 CL X CL 43 CL 43 CL 43 Cl 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 <L 43 CL 43 CL 43 CL X CL X X X
oT 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh □ s 3 € 3 PQ 3 s 3 3 3 CQ 3 09 3 CQ 3 CQ 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL 43 CL x CL 43 CL 43 CL 43 CL X CL 4-BzOPh 4-BzOPh 4-BzOPh
A vegyület sorszáma 2717. J 2718. 1 2719. © CM r- CM 1 2721. II 2722. 1 2723. Ϊ 2724· 1 2725. II 2726. 1 2727. 1 2728. I 2729. S 2730. II 2731. 1 2732. 1 2733. [ 2734. 1 2735. 1 2736. 1 2737. 2738. 1 2739. 1 2740. , 2741. 1 2742. 1 2743. 2744.
104
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
1 “Ί
1 m © © © © © © © © © © © © © © © © © © © © © © © © © © ©
»N CN <N <N <N <N <N íN <N <N «Ν «Ν «Ν CN <N íN <N ÍN ÍN <N ÍN <N «Ν <N <N íN ÍN
£ H - - - - - - - - © - - - - - rH - - - © - - - rH -
1 * © © © © © © - T-M - © © © © © © © - - rH - © © © © © © ©
B 'j· 1 1 I 1 I 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 ί o 1 o o 1 1 1 1 1 1
X £ ε o <u <u ε o
1 w Tri ω Pd 1 1 ώ u « w 1 1 1
£ o co o o co o o HN O o 1 o to o o co o o NH o o i o co o o co O
43 43 43
<D s <U 2 Pl U X X X k- CL o 2 X X 1 Me Me CL u X X X k. PL Me X X 1 Me Me •C1P X X X
ÍN ÍN ÍN
ÍN >· o o o o <U 2 Mee Phe NH O o co 1 O O o Mee Mee Phe NH O o co 1 O O o Mee Mee Phe
o o o o O O O o o o o O O o O O O O O o o o O O o O O O
N u u u u U υ u u
FF FF 1F >> FF FF FF 'iF *>» T. ’x FF ff!
© © © © © © © © © © © Os © © © © © © © ©
X X X X X X X X C3 <υ s c o c <L> c <u c ü c <□ c <u £3 <□ £3 O £3 <L> tí c C £3 c c £3 tí £3
43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 ki tí u ki
C Λ ant “S Λ § c Λ ant ant i ant tí cd § luo luo luo luo luo luo luo luo luo
X X X X X X X X X X X Pl PL PL PL PL PL PL CL PL
fM ai X X X X X X X X
43 43 43 43 43 43 43 43
CL, eu (X (X ft. ex CL CL 1
o O O o ü 2 o o 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 C 43 I
oá N CO N CQ CQ CQ N CQ N X N co N CQ CL CL CL CL CL (X (X CL CL CL CL CL CL CL CL CL CL CL CL
Tf Tf Tf Tf Tf 4 4
o <q
ίϊ) N ω e «ΖΊ SO r-i 00 © © íN ró Tf in SO 00 © O (N ró Tf in mS r< 00 © © CN
Tf Tf Tf Tf Tf ΟΊ m •n V) X) Ό <n in •n •n SO SO sO <O '«O so so so sO so C— Γ- r-
r- r- r- t-~ r- r- r- r— Γ— Γ— r—- r- Γ— r— r- r-- r- r- f—- Γ— r- r- r- r- Γ— Γ— Γ— r-
l·8 CN CN CN CN CN <N CN CN CN ÍN ÍN CN ÍN CN CN ÍN ÍN ÍN ÍN CN (N (N ÍN ÍN ÍN ÍN CN íN
105
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
E O\ cm -*1 **» •M, *-« *1 •M, •M. MR •*4 *-R *1 •*1 *1 *1 **4 •M,
Is - - r-H r-H © - r-H r-M - - r-M - R—4 - - © - - - - - - - - - © -
s i—1 - - - © © © © © © © - R—4 - - © © © © © © © r-M - - - © ©
>- o I o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o í
* 1« Trim Ü £ £ 1 1 1 1 1 1 1 4> £ Trim w o »-» W 1 1 1 1 1 1 1 -w ω Trim CU £ cu w IX) i
> 10 NH o o 1 o co o o co o o NH o o 1 o CO o o co o o NH o o 1 o
1 T- B «- 1 oá Β a- Me X X ! CU 2 &> 2 2-ClPh X X X u a- ü 2 X X 1 <U 2 o 2 2-ClPh X X X «-> a- cu 2 X X 1 2
- ® > Z O o co 1 o o O Mee <u <u 2 Phe NH o o co 1 o o O cu <u 2 Mee Phe NH O o CO 1 O
> O O co co CO co co CO CO CO CO CO CO co co co CO co CO CO CO CO CO CO CO co co CO
N Fluoren-9-yl Fluoren-9-yl ÍJ υ υ u CJ ÍJ CJ CJ CJ ÍJ CJ ÍJ CJ (J (J CJ CJ CJ (J CJ CJ CJ (J CJ (J (J
1 <* oá X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
o? I X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
oá 43 a- 43 a- 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 1 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 9-Ant 9-Ant 9-Ant 9-Ant 9-Ant 9-Ant 9-Ant 1 9-Ant 9-Ant 9-Ant 9-Ant 2-Npe 2-Npe 2-Npe 2-Npe
A vegyület sorszáma 2773. 1 2774. 1 2775. 2776. 2777. , 2778. 1 2779. 1 2780. 1 2781. 1 2782. II 2783. II 2784. [ 2785. J 2786. 1 2787. II 2788. J 2789. I 2790. 2791. II 2792. 1 2793. , 2794. 2795. 1 2796. (I 2797. 1 2798. j 2799. II 2800.
106
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
co **7 *-7 ', **7 **1 ~-7 **4 *-7 *4 **7 **· **» ®o °O »N oo oo Oo Oo Oo oo Oo Om OO
ε r-7 - - 7—7 7—4 7— 7“H - - © «—4 - 7—4 - - - - r7 - - © 7—* - 7—4 - 7—t 7—4
sí 1 © © © © © T-H - - - © © © © © © © - - - F—7 © o © © © © © -
1 1 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o
x 1 I 1 1 1 1 s uj Trim <υ -w UJ Ete 1 1 1 1 1 1 1 <u +-< UJ Trim Ete <□ -7-» UJ 1 1 1 1 1 1 1 Ete
n CO o o co o o NH o O [ o co o o CO o o NH O o 1 o CO o o co o O
D? Me 2-ClPh X X X L- CL υ s X X 1 ω 2 Me 2-ClPh X X X t- ft- Me X X ί Me <u 2 2-ClPh X X X t- ft-
fM O O Mee Mee Phe NH o o CO 1 o O O Mee a> <υ 2 Phe X z O o co 1 O o O 1 Mee Mee Phe NH
CO CO CO CO CO CO CO co co CO co CO CO CO CO CO co CO co co co cO CO to co CO CO CO
N I U u υ υ u o υ u u υ u o u <_) υ u u o u υ u υ υ o u u <_> u
<*) aá X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
PC- 2-Npe 2-Npe 2-Npe 2-Npe 2-Npe 2-Npe 1 2-Npe Bdbbp Bdbbp Bdbbp Bdbbp Bdbbp Bdbbp Bdbbp Bdbbp [ Bdbbp Bdbbp Bdbbp | 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp Γ 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp
A vegyület 1 sorszáma 1 2801. 2802. I 2803. | 2804. L28OL. | 2806. 1 2807. II 2808. 1 2809. .....2810· 2811. 1 2812. 1 2813. I 2814. I 2815. II 2816. 1 2817. II 2818. 1 2819. 1 2820. J 2821. II 2822. 1 2823. J 2824. 2825. II 2826. II 2827. 2828.
107
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
1m «0 <N °0 ÍN «0 Ni Oo <N Oo ÍN oo <N oo ÍN 00 <Ν Οο <Ν Οο <Ν Οο fN οο <Ν Οο ίΝ 00 <Ν 00 <Ν οο <Ν Οο <Ν Οο <Ν 00 <Ν 0ο «Ν 0ο «Ν 0ο <Ν 0Q <Ν Οο ίΝ Οο ίΝ 0ο «Ν 0ο <Ν Οο ÍN
£ r-4 - © - τ-4 - - r-4 ,—4 - - © 1—4 - 1““< -•4 - »-Η - - - - © - -
1c - - © © © © © © © - - ^4 © © © © © © Ο - - - ι-H © © Ο
TT 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 ο 1 ο Ο J 1 1 I 1 1 1 ο 1 ο Ο 1 1 1
X Trim o F—» X £ 1 1 1 1 1 1 1 ο ω 1 Η ο £ 3 χ 1 1 1 1 1 1 1 <υ F—· X Trim ω £ 3 χ 1 1
m >- NH o o 1 o ζΛ ο ο CZ) ο ο Β Β ο ο 1 ο CZ3 ο ο CZ) ο ο ΝΗ ο ο 1 ο ez:
0? ü 2 SS SS 1 Me Me 2-ClPh Β Β Β U X Β Β 1 1 Ο 2 2-ClPh 1 Β Β Β X» X <u 2 Β Β 1 w 2 á
fM o o <Z) 1 O O Ο 4» 2 Mee Phe ΝΗ Ο Ο (Λ 1 ο ο ο Mee Mee Phe ΝΗ ο Ο ez: 1 ο ο
>7 (Λ CZ) CZ) CZ3 CZ) ίΛ CZ3 CZ) CZ) ez: CZ3 03 C/3 CZ) 00 CZ) (Ζ: CZ) CZ) CZ) ez: ez: ez: ez: ez: ez: ez: ez:
N υ o u υ υ υ υ υ ο υ υ υ υ ο υ υ υ υ ο υ ο υ υ υ υ υ υ υ
£ se E SS SS B Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Ε Β Β Β Β
£ SS SC SC S B Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Ε Β Ε Β Β Β Β
Ri 3,4-Dbp 9-Ant 9-Ant 9-Ant 9-Ant 9-Ant 9-Ant 9-Ant 9-Ant 9-Ant 9-Ant 9-Ant 2-Npe 2-Npe 2-Npe 2-Npe 2-Npe 2-Npe 2-Npe 2-Npe 2-Npe 2-Npe 2-Npe I Bdbbp Bdbbp Bdbbp Bdbbp Bdbbp
A vegyület sorszáma | 2829. 1 2830. 2831. , 2832. II 2833. , 2834. 2835. 1 2836. 1 283?· II 2838. 1 II 2839. 1 2840. 2841. | 2842. 1 II 2843. | 2844. II 2845. 1 2846. 2847. , 2848. II 2849. I 2850. II 2851. 1 2852. II 2853. II 2854. II 2855. II 2856.
108
HU 222 834 B1
1. táblázat (folytatás)
ffl p «0 00 cm 00 cm 00 cm Oo cm Os cm Os cm Os cm Os cm Os cq Os CM Os cm Os cm Os cm Os CM Os CM Os cm Os cm Os cm Os cm Os CM Os CM Os CM Os CM Os CM Os cm Os cm
ι ε ι 4—· - - 4-^ - - © - - 4—4 - 4—t 4^ - - - © - - - - *4 - - -
[ e © © © © - - 4-H - © © © © © © © 4—4 - - - © © © © © © © - -
> 1 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 o 1
X 1 1 1 1 © £ Trim Ete © H-t tí 1 1 1 1 1 1 1 © •w w Trim © £ Ete 1 1 1 1 1 1 1 Ete Trim
| >? Ι o o co o o NH O o 1 o co o o co o o NH o O 1 o co o o CO o O NH
1 t 1 1 c? 1 U I 1 a a a u PL Me a a 1 © 2 Me 2-ClPh a a a k. PL © 2 a a 1 Me © 2 2-ClPh a a a t-. PL © 2
1 ° Mee © © 2 Phe o o CO 1 o o O Mee i © © 2 Phe a z o o CO 1 O O O Mee © © 2 Phe o
> co CO CO CO co co CO co CO co co CO CO CO CO CO co CO co co CO CO CO CO CO CO co co
N u o u υ u υ u u <J !_> υ <J υ u υ o u u u u υ υ u <_> u o u u
oT a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a
I OÍ a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a
oá Bdbbp Bdbbp Bdbbp Bdbbp Bdbbp Bdbbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp I ro 3,4-Dbp 9-Ant 9-Ant 9-Ant Γ 9-Ant 9-Ant 9-Ant 9-Ant 9-Ant 9-Ant 9-Ant 9-Ant
A vegyület sorszáma 1 2857. 2858. j 2859. 1 2860. 1 2861. 2862. _1 1 2863. , 2864. 1 2865. 1 2866. j 2867. , 2868. 1 2869. I 2870. 1 2871. CM b 00 CM 1 2873. 1 2874. 1 2875. 1 2876. f 2877. 1 2878. 1 2879. 1 2880. f 2881. I 2882. 1 2883. I 2884.
109
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
F Oh cs Oh Cs Oh cs Oh cs Oh cs Oh Cs Oh Cs Oh Cs Oh Cs Oh Cs Oh Cs © CS Oh Cs Oh CS Oh Cs Oh Cs Oh cs Oh Cs Oh CS Oh Cs Oh cs Oh CS © © © CQ © © © <“C
ε d - © - d - d - - - - r-M rd © - - - - rd - - - - d © - - -
d - © © © © © © © - r-M - © © © © © © © - - - - © © © ©
> P 1 o 1 1 1 1 1 1 t o l o o 1 1 1 1 1 1 t o t o o 1 1 )
X ÚJ *-> új £ 1 1 1 1 1 1 1 ÚJ £ Trim ÚJ d ω ÚJ d ω 1 1 1 1 1 1 1 ő » Trim ÚJ £ ÚJ £ 1 1 t
x o o 1 o CZ) o o CZ) o o NH o o 1 o CZ) o o CZ) o o NH o o 1 o CZ) o
0? a a 1 ÚJ 2 Me 2-ClPh a a a Lm CL ÚJ 2 a a 1 ÚJ 2 új 2 2-ClPh a a a Lm CL ÚJ 2 a a 1 ÚJ 2 ú> 2 2-ClPh
IS X o CZ) 1 o O O ÚJ ÚJ 2 Mee Phe NH o o CZ) 1 o o O Mee ÚJ ÚJ 2 Phe NH O o CZ) 1 o o O
>? 11/3 CZ) CZ) CZ) CZ) CZ) CZ) CZ) CZ) CZ) CZ) CZ) CZ) CZ) CZ) CZ) CZ) CZ) CZ) CZ) CZ) CZ) o o o o o o
n j υ u υ u u u υ υ υ υ u u υ u υ u u u (_> υ υ u υ CJ u u u <_>
rh oí a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a
βΓ a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a
οΓ 2-Npe 2-Npe ÚJ Cl 3 cs 2-Npe 2-Npe 2-Npe 2-Npe 2-Npe 2-Npe 2-Npe 2-Npe Bdbbp Bdbbp Bdbbp 1 Bdbbp | Bdbbp Bdbbp Bdbbp Bdbbp Bdbbp Bdbbp Bdbbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp
A vegyület sorszáma I 2885. IP 2886. 1 2887. 1 2888. | 2884. P 2890. P 2891. || 2892. 1 2893. 2894. 1 2895. P 2896. 1 2897. 1 2898. 2899. 1 2900. II 2901. 1 2902. 1 2903. 1 2904. [ 2905. 1 2906. 2907. I 2908. ( 2909. j 2910. 1 2911. 1 2912.
110
HU 222 834 Bl
1. táblázat (folytatás)
© © <n © O*> © *> *4 •N ín ·*, <n <n ~-4 *4 ín *“4 <n <n -I <n <N <n íN íN <n <N *n <N <n <N ín <N <n íN <n «Ν <n «Ν ín íN ín
s | -· | - i—4 k-4 i—4 - 1—4 © f-H - i-4 - 1-4 F^ 1-4 - i4 ^4 © 1—4 1-4 - - - i—4 - 1-4
R © © © - i—4 - 1—4 © © © © © © © 1-4 - 1-4 F^ © © © © © © o ί——1 1-4
1 T· >· 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o o 1 1 1 1 1 1 1 o
X 1 1 1 Ete ε ’C t- H ω 3 tü 1 1 1 1 1 1 1 01 3 Trim Ete 01 k* PJ 1 1 1 1 1 i 1 01 3 Trim
Β n >- o co o O NH o o 1 o co o o co o o NH O o 1 o CO o o co o o *
I a a a u tt- 01 2 a a 1 á 01 2 2-ClPh a a a k- tt- Me a a 1 01 2 01 2 2-ClPh a a a k- tt- 01 2
B >· Mee 01 01 2 Phe NH o o CO 1 o o O Mee 01 01 2 Phe NH O o CO 1 o o O 01 01 2 01 01 2 Phe NH o
> O o O O o o o o o o o O O O O O o o o o o O o o O O o
N u u u υ u u u u υ υ υ U u υ u υ u u u υ u U u υ U U u
m Oá a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a
n oá _ a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a
oá 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp | 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp CL jO Q 1 Tfr rn 3,4-Dbp 3,4-Dbp © Q 1 Tf rn 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp 3,4-Dbp £· 9 Tt rn
A vegyület sorszáma 1 2913. 1 2914· II 2915. II 2916. 1 2917. 2918. J 2919. , 2920. II 2921. 1 2922. 1 2923. 1 2924. 1 2925. II 2926. 1 2927. 2928. I 2929. 1 2930. 1 2931. 1 2932. 2933. 2934. 1 2935. II 2936. 1 2937. 1 2938. 1 2939.
111
HU 222 834 Β1
A felsorolt vegyületek közül előnyösnek tartjuk a következő sorszámúakat: 1-440., 454., 476., 586.,
696., 806., 916., 1026., 1136., 1246., 1356., 1466.,
1576., 1686., 1763., 1773., 1793., 1979., 1980., 1990-1994., 2250. és 2326-2906.
Még előnyösebbek a következő sorszámú vegyületek: 1-110., 113., 221-330., 333., 454., 1763., 1773.,
1793., 1979., 1980., 1990-1994., 2250. és 2334-2906.
A leginkább előnyösek a következő sorszámú vegyületek: 1., 2., 3., 4., 12., 13., 14., 15., 2555., 2556.,
2557., 2558., 2566., 2567., 2568., 2569., 2665., 2666.,
2667., 2668., 2676., 2677., 2678. és 2679.
A találmány szerinti vegyületek sók, különösen kationokkal alkotott, gyógyászatilag elfogadható sók formájában lehetnek. Az ilyen sókra példaképpen megemlíthetünk szervetlen vagy szerves sókat, például alkálifémekkel, így például nátriummal vagy káliummal; alkáliföldfémekkel, például kalciummal; ammóniával; bázikus aminosavakkal, például lizinnel vagy argininnel; és alkil-aminokkal, például trietil-aminnal képzett sókat. Előnyös sók az alkálifémekkel, például nátriummal vagy káliummal képzett sók.
A találmány szerinti vegyületek előállítására a következőkben néhány módszert ismertetünk, mely módszereket reakcióvázlatokban ábrázolunk.
A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek általában előállíthatók úgy, hogy egy megfelelő nukleotidszármazékot (amely az előállítani kívánt vegyület 5’-végénél lévő nukleotidnak felel meg) egy, 5’-végű nukleotidtól mentes védett oligonukleotiddal kondenzálunk, mimellett a hiányos oligonukleotid nukleotidjai az említett 5’-végű nukleotiddal az előállítani kívánt oligodezoxiribonukleotid megfelelő nukleotidszekvenciáját adják, továbbá a védett hiányos nukleotid polimer hordozóhoz van kapcsolva. Jellegzetesen az eljárás során egy RlR2R3Z-Y’-[5’-végű nukleotid] típusú vegyületet egy [protektor]-[hiányos oligonukleotid]-linker-polimer típusú vegyülettel reagáltatunk.
Még konkrétabban, a találmány olyan eljárásra vonatkozik, amelynek során valamely (2) általános képletű vegyületet egy (protektor)-O-F-W típusú vegyülettel - ebben F jelentése a hiányos oligonukleotid és W egyidejűleg jelenti a linkért és a polimer hordozót - kondenzálunk. Ha protektorként DMT-t használunk, akkor a (2) általános képletű vegyületekkel való reagáltatáshoz alkalmazható reakciópartnerekre példaképpen megemlíthetjük a következő képletű vegyületeket: DMT-O-F-Wj (3), DMT-O-F-W2a (4a), DMT-O-FW2b (4b), DMT-O-F-W3 (5), DMT-O-F-W4a (6a), DMT-O-F-W4b (6b), DMT-O-F-W4c (6c), DMT-O-FW4d (6d), DMT-0-F-WSa (7a) és DMT-O-F-W5b (7b), a C-l., C-2. vagy C-3. szerinti módszerek értelmében. Az ennél a reagáltatásnál kiindulási anyagként használt (2) általános képletű vegyületek előállíthatók az A-1. vagy A-2. módszer szerint, míg a (3), (4a), (4b), (5), (6a)-(6d), (7a) és (7b) általános képletű vegyületek előállíthatók a B-l., B-2., B-3., B-4. vagy B-5. módszerek értelmében.
Ezeket a módszereket rendre az A-J) reakcióvázlatokban mutatjuk be.
A különböző (2) általános képletű vegyietekben Rb R2, R3, Yj és Z jelentése a (1) általános képletnél megadott; D’ jelentése a következőkben definiált „5’báziscsoport” alkotta körből megválasztott bázis vagy egy megfelelő védett bázis, mely bázis az említett hatásos bázisszekvencia 5’-végénél lévő bázis (a továbbiakban ezért ezt a bázist az említett hatásos bázisszekvencia 5’-végű részének vagy egyszerűen 5’-végű bázisnak nevezzük), mimellett az említett ,,5’-báziscsoport” magában foglalja az adenint, guanint, citozint, timint és az 5-metil-citozint.
A C) reakcióvázlatban bemutatott (B-l.) módszer során az említett hatásos szekvencia 5’-végénél egy nukleotidfragmenst nélkülöző (3) általános képletű vegyületet állítunk elő olyan szintézissel, amelynek során szabályozott pórusméretű üveget (továbbiakban a CPG rövidítéssel jelöljük) használunk, mely üveg tartalmaz egyrészt az említett hatásos bázisszekvencia 3’-végű részének DNA-szintézisére alkalmas védett nukleoziddal (a továbbiakban ezt a nukleozidot „3’-vég” nukleozidként említjük) összekapcsolt linkért, másrészt a DNA-szintetizátorokkal kereskedelmi forgalomba hozott nukleotidegységet (ezt a továbbiakban egyszerűen nukleotidegységként említjük).
A D) reakcióvázlatban bemutatott (D-2.) módszer értelmében az említett hatásos szekvencia 5’-végénél egy nukleotiddal rövidebb ffagmensű (4a) általános képletű vegyületek előállítását hajtjuk végre úgy, hogy egy, a terminális helyzeteiben hidroxilcsoportokat tartalmazó, 2-10 szénatomot tartalmazó alkiléndiol vagy egy, védett hidroxil- vagy aminocsoportokat tartalmazó alkiléndiol egyik terminális hidroxilcsoportját dimetoxi-tritil-csoporttal (a továbbiakban a DMT rövidítéssel jelöljük) megvédjük, ezután a másik hidroxilcsoportot borostyánkősavanhidriddel reagáltatjuk, az így kapott borostyánkősav-monoészter karboxilcsoportját a CPG-hez kötjük, ezután a terminális DMT-csoportot eltávolítjuk, és végül egy nukleotidegységgel reagáltatjuk a CPG-hez kötött alkilén-alkoholt (4-6) a megfelelő szekvenciában egy DNA-szintetizátor segítségével; és végül a CPG-hez kötött alkilén-alkoholt (4-6) szokásos módon CPG-hez kötött 3’-végű nukleozid-foszforotioáttá (4-7) alakítjuk DNA-szintetizátor segítségével a tioát-nukleotidok előállítására alkalmazott módszerek valamelyikével, és végül a korábbiakban említett módon egy nukleotidegységgel reagáltatást végzünk.
Az E) reakcióvázlatban bemutatott (B-3.) módszer értelmében az említett hatásos szekvencia 5’-végénél egy nukleotiddal rövidebb ffagmensű (5) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy 3’-végű nukleozid 3’-helyzetű hidroxilcsoportjának foszfonsavval való reagáltatása (észterkötés kialakítása céljából) útján kapott 3’-végű nukleozid-foszfonátot a (B-2.) módszer értelmében borostyánkősavanhidrid felhasználásával előállított, CPG-hez kötött etilénglikollal (5-1) kondenzálunk, majd egy alkil-aminnal végzünk reagáltatást, hogy CPG-hez kötött, 3’-végű nukleozid-foszforamiditet (5-4) kapjunk, és végül az utóbbi vegyületet DNA-szintetizátor segítségével a megfelelő szekvenciában egy nukleotidegységgel reagáltatjuk.
112
HU 222 834 Bl
Az F) reakcióvázlatban bemutatott (B-4.) módszer értelmében a Durand, M. és munkatársai által a Nucleic Acids Rés., 18, 6353 (1990) szakirodalmi helyen leírt (6-3) vegyület előállítását mutatjuk be, amelynek során hexaetilénglikol egyik hidroxilcsoportját DMT-csoporttal megvédjük, majd a másik hidroxilcsoportot egy, foszforamiditcsoport kialakítására alkalmas reagenssel reagáltatjuk.
Ezt követően a (B-3.) módszer szerinti eljárással analóg módon CPG-hez kötött, illetve DMT-csoporttal védett glikol (6-6) állítható elő úgy, hogy az említett, DMT-csoporttal védett hexaetilénglikolt (6-2) CPGhez kötjük borostyánkősav alkalmazásával.
A CPG-hez kötött, illetve DMT-csoporttal védett glikol (6-6) DMT-csoportjának DNA-szintetizátoron végzett eltávolítása után a glikolt egy nukleotidegységgel reagáltatva az előállítani kívánt, az említett hatásos szekvencia 5’-vége felől egy nukleotiddal rövidebb fragmensű (6a) vegyület állítható elő. A CPG-hez kötött glikolt - amelyet a CPG-hez kötött, illetve DMTcsoporttal védett glikol (6-6) DMT-csoportjának DNA-szintetizátoron való eltávolítása útján kaptunk egyszer, kétszer vagy háromszor az említett forszforamidittel reagáltatjuk, majd ezután az 5’-vég felől a megfelelő bázisszekvenciát tartalmazó nukleotidegységgel reagáltatjuk, (6b), (6c) vagy (6d) általános képletű vegyületet kapva.
A G) reakcióvázlatban bemutatott (B-5.) módszer értelmében (7-3) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy kereskedelmi forgalomban kapható, linkeren át CPG-hez kötött, védett 2’-dezoxinukleozidból (a továbbiakban a D’” CPG rövidítéssel jelöljük) a DMT-csoportot eltávolítjuk, majd az így kapott vegyületet a Horn, T. és munkatársai által a Tetrahedron Letters, 27, 4705 (1986) szakirodalmi helyen ismertetett (2-ciano-etoxi)-2-(2 ’-O-4,4’-dimetoxi-tritiloxi-etil-szulfonil)-etoxi-N,N-diizopropil-amino-foszfinnal (7-1) reagáltatjuk; majd egy így kapott (7-3) vegyület DMT-csoportját eltávolítjuk, és a védőcsoportjától megfosztott vegyületet (7-4) jelölésű, a 3’végű nukleozid 3'-helyzeténél lévő hidroxilcsoportján aril- vagy alkil-foszfát-csoportot hordozó vegyülettel kondenzáljuk kondenzálószer jelenlétében; és végül egy így kapott (7-5) jelölésű vegyületet egy olyan nukleotidegységgel reagáltatunk, amely az említett hatásos szekvencia 5’-vége felől egy nukleotiddal rövidebb fragmensű. így (7a) általános képletű vegyületeket kapunk.
Az előzőekben ismertetettekhez hasonló módon (7-7) jelölésű vegyületeket állíthatunk elő úgy, hogy egy, DMT-csoportjától megszabadított (7-3) jelölésű vegyületet egy (7-6) jelölésű, a 3’-végű nukleozid 3’helyzetében alkil- vagy aril-foszforamidit-csoportot tartalmazó vegyülettel reagáltatunk, majd egy DNA-szintetizátoron analóg módon foszforsav-triészter- vagy foszforotioát-triészter-szintézist hajtunk végre. Az így kapott terméket ezután a kívánt szekvenciában egy nukleotidegységgel reagáltatjuk, amikor az említett hatásos bázisszekvenciájú (7a) általános képletű vegyületet kapjuk.
A H) reakcióvázlatban bemutatott (C-l.) lépés során (1) általános képletű célvegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely (2) általános képletű vegyületet egy foszfitezőszerrel reagáltatunk, majd egy így kapott (8) általános képletű 3’-foszfitszármazékot CPG-re felvitt, a (B-l.)-(B-5.) módszerek valamelyikével előállított (3), (4a), (4b), (5), (6a)-(6d), (7a) vagy (7b) jelzésű oligomerrel reagáltatunk, az utóbbit a DMT-csoport lehasítását követően oxidálószerrel oxidáljuk, ezután pedig a CPG-ről a nukleotidláncot lehasítjuk, és végül a védőcsoportokat eltávolítjuk, kivéve az 5’-végű nukleozid 5’-helyzetű szénatomjához kapcsolódó szubsztituenscsoportot.
Az I) reakcióvázlatban bemutatott (C-2.) módszer során (1) általános képletű célvegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely (2) általános képletű vegyületet egy foszforilezőszerrel reagáltatunk, majd egy így kapott (9) általános képletű 3’-foszforsavszármazékot a DMT-csoport lehasítását követően valamely (3), (4a), (4b), (5), (6a)-(6d), (7a) vagy (7b) jelzésű vegyülettel kondenzálunk a foszforsav-triészter-kapcsolat kialakítása céljából, ezután a nukleotidláncot a CPG-ről lehasítjuk, majd a védőcsoportokat eltávolítjuk, kivéve az 5’végű nukleozid 5’-helyzetű szénatomjához kapcsolódó szubsztituenscsoportot, és legvégül hagyományos módszerekkel tisztítást végzünk.
A J) reakcióvázlatban bemutatott (C-3.) módszer értelmében (1) általános képletű célvegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy (2) általános képletű vegyület 3'-helyzetébe foszfonsavcsoportot viszünk be, majd egy így kapott (10) általános képletű vegyületet valamely (3), (4a), (4b), (5), (6a), (6b), (6c), (7a) vagy (7b) jelölésű vegyülettel reagáltatunk savhalogenid felhasználásával egy bázis jelenlétében, az így kapott kondenzált terméket oxidálószerrel oxidáljuk foszforsav-diészter-kötés kialakítása céljából, a nukleotidot a CPG-ről lehasítjuk, a védőcsoportokat eltávolítjuk, kivéve az 5’végű nukleozid 5'-helyzetű szénatomjához kapcsolódó szubsztituenscsoportot, és végül hagyományos módszenei tisztítást végzünk.
A következőkben az A-C. módszereket közelebbről ismertetjük.
Az A-C. módszereket bemutató reakcióvázlatokban C, Rb R2, Rj, R4, Z, Yb Y2, Y3, Y4, X, n, m és b jelentése a korábban megadott; Aj jelentése tritilcsoport (rövidítve: Tr), monometoxi-tritil-csoport (rövidítve: MMT) vagy dimetoxi-tritil-csoport (rövidítve: DMT), mely csoportokat nukleozidok primer hidroxilcsoportjának megvédésére specifikusan hasznosítanak; és A2 jelentése egy triszubsztituált szililcsoport, például terc-butildimetil-szilil-csoport (rövidítve: TBDMS) vagy triizopropil-szilil-csoport (rövidítve: TIPS); egy trihalogén-etoxi-karbonil-csoport, például triklór-etoxi-karbonil-csoport (rövidítve: Troc); vagy egy aralkoxi-karbonil-csoport, például benzil-oxi-karbonil-csoport (rövidítve: Z).
D’ jelentése az 5’-végű nukleotidnak megfelelő bázis, amelynek egyik aminocsoportja védve van egy acilcsoporttal a korábban említett bázisszekvencia DNA-jának szintetizálása céljából; D” jelentése a 3’-végnél
113
HU 222 834 Bl lévő nukleotidnak megfelelő bázisrész; és D’” jelentése a DNA-szintézisben adott esetben felhasználandó nukleotidegységnek megfelelő bázisrész, azaz az 5’báziscsoportból megválasztott bázis, vagy egy megfelelő védett bázis.
F olyan oligonukleotidrész, amely a korábban említett hatásos szekvencia 5’-végétől egy nukleotiddal rövidebb fragmens, és egy bázisrésznek vagy egy olyan megfelelő oligonukleotidnak felel meg, amely a foszforsavrészben a DNA-szintézisben szokásosan használt védőcsoporttal védett, de nem tartalmaz egyetlen hidroxilcsoportot sem az 5’-végű nukleozid 5'-helyzetében és a 3’-végű nukleozid 3'-helyzetében. V jelentése a foszforsavrész védőcsoportja DNA-szintézis esetén. U jelentése az amiditrész aminocsoportja. W[-W5 olyan fragmenst jelent, amely a CPG-től a (B-l.)-(B-5.) módszerek szerinti eljárásokkal előállítható végtermék (F) oligonukleotidjának 3’-végű nukleotidjában a 3’helyzetű hidroxilcsoport oxigénatomjáig teljed. „1” értéke 1,2, 3,4, 5, 6, 7, 8 vagy 9; E jelentése hidrogénatom vagy adott esetben védett hidroxil- vagy aminocsoport; és K jelentése oxigén- vagy kénatom.
R5 jelentése metil-, etil-, propil-, butil-, fenil-, metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi-, ciano-etoxi- vagy adott esetben szubsztituált fenoxicsoport.
A következőkben az egyes reakciólépéseket nagyobb részletességgel ismertetjük. Ha valamelyik lépés végrehajtható egy korábban ismertetett lépésnél leírt módszerrel analóg módon, akkor az elsőt tekintjük reprezentatívnak.
(1., 8. és 18. lépések)
Ezekben a lépésekben az 5'-helyzetnél lévő egyetlen hidroxilcsoport vonatkozásában szelektíven megvédett (2-2) jelzésű vegyület állítható elő úgy, hogy egy (2-1) jelzésű vegyületet hidroxilcsoport megvédésére alkalmas reagenssel reagáltatunk közömbös oldószerben. Ha egy bázisrész A, G vagy C, az ebben a bázisban jelen lévő aminocsoportokat megvédjük egy előzetes műveletben acilezés útján, míg a védőcsoport bevitelére szolgáló reakciót önmagában ismert módon, például a J. Am. Chem. Soc., 104, 1316 (1982) szakirodalmi helyen ismertetett módszerhez analóg módon hajtjuk végre. Amino-védőcsoportként általában egy rövid szénláncú alifás acilcsoportot vagy aromás acilcsoportot használunk. Az ilyen acilcsoportokra példaképpen megemlíthetünk rövid szénláncú alifás acilcsoportokat, például a formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, pentánod-, pivaloil-, valeril- vagy izovalerilcsoportot; és aromás acilcsoportokat, például a benzoil-, 4-acetoxi-benzoil-, 4-metoxi-benzoil-, 4-metil-benzoil- vagy az 1-naftoilcsoportot; előnyösen az A vagy C bázisrész esetében a benzoilcsoportot és a G bázisrész esetében az izobutirilcsoportot.
Az előnyösen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, például a diklór-metánt, kloroformot, szén-tetrakloridot, diklór-etánt, klór-benzolt vagy diklór-benzolt; észtereket, például az etil-formiátot, etil-acetátot, propilacetátot, butil-acetátot vagy dietil-karbonátot; étereket, például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert; ketonokat, például az acetont, metil-etil-ketont, metil-izobutil-ketont, izoforont vagy ciklohexanont; nitrovegyületeket, például a nitro-etánt vagy nitro-benzolt; nitrileket, például az acetonitrilt vagy izobutironitrilt; amidokat, például a formamidot, dimetil-formamidot (DMF), dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot vagy szulfolánt; alifás tercier amidokat, például a trimetil-amint, trietil-amint vagy N-metil-morfolint; és aromás aminokat, például a piridint vagy pikolint; még inkább előnyösen halogénezett szénhidrogéneket (közelebbről a diklór-metánt) és amidokat (különösen a DMF-et).
A védőcsoport bevitelére szolgáló reagens jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy felhasználható kizárólag az 5'-helyzetben lévő hidroxilcsoport specifikus megvédésére, és eltávolítható savas vagy semleges körülmények között. Az előnyösen alkalmazható reagensekre példaképpen megemlíthetünk triaril-metil-halogenideket, például a tritil-kloridot, monometoxi-tritil-kloridot vagy dimetoxi-tritil-kloridot.
Ha a védőcsoport bevitelére szolgáló reagens egy triaril-metil-halogenid, akkor a reagáltatást rendszerint egy bázis jelenlétében hajtjuk végre.
Az e célra alkalmazható bázisokra példaképpen megemlíthetünk heterociklusos aminokat, például a piridint, dimetil-amino-piridint vagy pirrolidino-piridint; és alifás tercier aminokat, például a trimetil-amint vagy trietil-amint; előnyösen szerves bázisokat, különösen a piridint, dimetil-amino-piridint vagy pirrolidino-piridint.
Ha szerves aminokat használunk oldószerként, akkor nincs szükség más savmegkötő szer használatára, minthogy maguk a szerves aminok savmegkötő szerként hatnak.
A reakció-hőmérséklet a kiindulási anyag jellegétől, az alkalmazott oldószertől és más reakciókörülményektől függően változhat, de rendszerint a reagáltatást 0 °C és 150 °C, előnyösebben 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre.
A reagáltatáshoz szükséges idő változhat a kiindulási anyag jellegétől, az alkalmazott oldószertől és a reakció-hőmérséklettől függően, de általában a reakció teljes 1 óra és 100 óra, előnyösebben 2 óra és 24 óra közötti időn belül.
A reakció befejeződése után az előállítani kívánt vegyületet a reakcióelegyből elkülönítjük például úgy, hogy a reakcióelegyet vízbe öntjük, a kapott vizes elegyet vízzel nem elegyedő oldószerrel, például benzollal, dietil-éterrel vagy etil-acetáttal extraháljuk, és végül az extraktumból az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott termék felhasználható a következő reakcióban további tisztítás nélkül, de kívánt esetben hagyományos módon, például különböző kromatográfiás módszerekkel vagy átkristályosítással tisztíthatjuk.
(2. lépés)
Ebben a lépésben (2-3) jelzésű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy (2-2) jelzésű vegyületet hid114
HU 222 834 Bl roxilcsoport megvédésére alkalmas reagenssel reagáltatunk közömbös oldószer jelenlétében.
Az e célra előnyösen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk aromás szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, például diklór-metánt, kloroformot, szén-tetrakloridot, diklór-etánt, klór-benzolt vagy diklór-benzolt; észtereket, például etil-formiátot, etil-acetátot, propil-acetátot, butil-acetátot vagy dietil-karbonátot; étereket, például dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert; ketonokat, például acetont, metil-etilketont, metil-izobutil-ketont, izoforont vagy ciklohexanont; nitrovegyületeket, például nitro-etánt vagy nitro-benzolt; nihileket, például acetonitrilt vagy izobutironitrilt; amidokat, például formamidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; szulfoxidokat, például dimetil-szulfoxidot vagy szulfolánt; még előnyösebben étereket (különösen tetrahidrofuránt), halogénezett szénhidrogéneket (különösen diklór-metánt), aromás szénhidrogéneket (különösen toluolt) és amidokat (különösen DMF-et).
A hidroxilcsoport bevitelére alkalmas reagens jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy a védőcsoport eltávolítható az 5’-helyzetben lévő védőcsoporttól függetlenül. Ilyen típusú reagensekre példaképpen megemlíthetünk szilil-halogenideket, például a terc-butil-dimetil-szilil-kloridot vagy triizopropil-szililkloridot; halogén-alkoxi-karbonil-halogenideket, például a triklór-etoxi-karbonil-kloridot; és aralkoxi-karbonil-halogenideket, például a benzil-oxi-karbonil-kloridot.
Ha a védőcsoport bevitelére szolgáló reagensként szilil-halogenideket, halogén-alkoxi-karbonil-halogenideket vagy aralkoxi-karbonil-halogenideket használunk, akkor a reagáltatást rendszerint bázis jelenlétében hajtjuk végre.
Az e célra előnyösen alkalmazható bázisok közül példaképpen megemlíthetünk szervetlen bázisokat, különösen a trietil-amint, piridint, N-metil-morfolint, DBU-t és az imidazolt.
A reakció-hőmérséklet változhat a reagens jellegétől, a kiindulási anyagtól, az alkalmazott oldószertől és más reakciókörülményektől függően, de általában -20 °C és +150 °C, előnyösebben -10 °C és +50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk.
A reagáltatáshoz szükséges idő változhat a kiindulási anyag jellegétől, az alkalmazott oldószertől és a reakció-hőmérséklettől függően, de a reakció általában teljes 1 óra és 100 óra, előnyösebben 1 óra és 24 óra közötti időn belül.
A reakció befejeződése után a kívánt terméket a reakcióelegyből szokásos módon különíthetjük el. Az egyik elkülönítési módszer például abból áll, hogy a reakcióelegyet vízbe öntjük; a kapott vizes elegyet vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például benzollal, dietil-éterrel vagy etil-acetáttal extraháljuk; és végül az extraktumból az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott terméket rendszerint felhasználjuk egy következő reakcióban további tisztítás nélkül, de kívánt esetben hagyományos módszerekkel, például különböző kromatográfiás módszerekkel vagy átkristályosítással tisztíthatjuk.
(3., 11., 22. és 25. lépések)
Ezekben a lépésekben (2-4), (4-6), (6-7) vagy (6-9) jelzésű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (2-3), (4-5), (6-6) vagy (6-8) jelzésű vegyületet védőcsoport lehasítására alkalmas reagenssel reagáltatunk közömbös oldószerben az 5’-helyzetben lévő hidroxi-védőcsoport szelektív eltávolítása céljából.
Az e célra előnyösen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, például a diklór-metánt, kloroformot, szén-tetrakloridot, diklór-etánt, klór-benzolt vagy diklór-benzolt; észtereket, például az etil-formiátot, etilacetátot, propil-acetátot, butil-acetátot vagy dietil-karbonátot; étereket, például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert; alkoholokat, például a metanolt, etanolt, n-propanolt, izopropanolt, n-butanolt, izobutanolt, terc-butanolt, izoamil-alkoholt, dietilénglikolt, glicerint, oktanolt, ciklohexanolt vagy metil-celloszolvot; ketonokat, például az acetont, metil-etil-ketont, metilizobutil-ketont, izoforont vagy ciklohexanont; nitrovegyületeket, például a nitro-etánt vagy nitro-benzolt; nitrileket, például az acetonitrilt vagy izobutironitrilt; amidokat, például a formamidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; és szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot vagy szulfolánt; előnyösebben alkoholokat (különösen a metanolt és etanolt) és diklór-metánt, és - ha ecetsavat használunk a védőcsoport eltávolítására szolgáló reagensként - ecetsav és víz elegyét.
A védőcsoport eltávolítására szolgáló reagens jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy normál körülmények között felhasználható szokásos védőcsoport-eltávolítási módszernél. Ha a védőcsoport egy triaril-metil-csoport, akkor eltávolítható savakat, például ecetsavat, diklór-ecetsavat, trifluor-ecetsavat, hidrogén-kloridot vagy Lewis-savakat, például cink-bromidot, előnyösen ecetsavat, diklór-ecetsavat vagy trifluorecetsavat használva.
A reakció-hőmérséklet a reagens jellegétől, a kiindulási anyagtól, az alkalmazott oldószertől és más reakciókörülményektől függően változhat, de általában -10 °C és +100 °C, előnyösebben 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk.
A reagáltatáshoz szükséges idő a kiindulási anyag jellegétől, az alkalmazott oldószertől és a reakció-hőmérséklettől függően változhat, de általában a reakció teljes 1 perc és 50 óra, előnyösebben 1 perc és 24 óra közötti időn belül.
A reakció befejeződése után a kívánt terméket a reakcióelegyből szokásos módon különíthetjük el. A 3. lépésben például úgy, hogy a reakcióelegyet semlegesítés után vízbe öntjük, a kapott vizes elegyet vízzel nem elegyedő oldószerrel, például benzollal, dietil-éterrel vagy etil-acetáttal extraháljuk; és az extraktumból az ol115
HU 222 834 Β1 dószert ledesztilláljuk. Az így kapott termék rendszerint felhasználható a következő reakciólépésnél további tisztítás nélkül, de kívánt esetben hagyományos módszerekkel, például különböző kromatográfiás módszerekkel vagy átkristályosítással tisztíthatjuk. A 11., 221. és 25. lépésekben például úgy járhatunk el, hogy a célvegyületet szűréssel elkülönítjük és metilén-kloriddal mossuk.
(4. és 6. lépések)
Ezekben a lépésekben (2-6) vagy (2) jelzésű vegyületet állítunk elő úgy, hogy egy (2-4) vagy (2-1) jelzésű vegyületet egy (2-5) jelzésű vegyülettel - a megfelelő képletben Hal jelentése halogénatom - reagáltatunk közömbös oldószer és bázis jelenlétében.
A (2-5) jelzésű vegyületeknél a halogenidrész lehet például klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen klórvagy brómatom.
Az előnyösen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, például a diklór-metánt, kloroformot, szén-tetrakloridot, diklór-etánt, klór-benzolt vagy diklór-benzolt; észtereket, például az etil-formiátot, etil-acetátot, propil-acetátot, butil-acetátot vagy dietil-karbonátot; étereket, például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofúránt, dioxánt, dimetoxi-etánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert; ketonokat, például az acetont, metil-etil-ketont, metil-izobutil-ketont, izoforont vagy ciklohexanont; nitrovegyületeket, például a nitro-etánt vagy nitro-benzolt; nitrileket, például az acetonitrilt vagy izobutironitrilt; amidokat, például a formamidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; és szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot vagy szulfolánt; előnyösebben étereket (különösen a tetrahidrofüránt), ketonokat (különösen az acetont), halogénezett szénhidrogéneket (különösen a diklór-metánt), amidokat (különösen a DMF-et) és aromás aminokat (különösen a piridint).
Az előnyös bázisokra példaképpen megemlíthetünk szerves bázisokat (különösen a trietil-amint, piridint, N-metil-morfolint vagy DBU-t), alkálifém-hidrideket (különösen a nátrium-hidridet) és alkálifém-karbonátokat (különösen a nátrium-karbonátot vagy lítiumkarbonátot), és ha a (2-5) jelzésű vegyületben Z jelentése szilíciumatom, akkor leginkább előnyös szerves bázisként az imidazolt.
A reakció-hőmérséklet nem különösebben lényeges, de a reagáltatást általában 0 °C és 100 °C, előnyösen 20 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A reagáltatáshoz szükséges idő rendszerint 5 perc és 30 óra közötti. Ha a reagáltatást 50 °C-on végezzük, akkor a reakció 10 órán belül teljes.
A reakció befejeződése után a célvegyületet a reakcióelegyből például úgy különíthetjük el, hogy a reakcióelegyet megfelelő módon semlegesítjük, az esetleg jelen lévő oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, a reakcióelegyhez vizet és vízzel nem elegyedő szerves oldószert, például etil-acetátot adunk, a célvegyületet tartalmazó szerves fázist elkülönítjük, az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és végül az oldószert ledesztilláljuk. A kapott vegyület kívánt esetben tovább tisztítható hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással, átcsapatással vagy kromatografálással.
(5. lépés)
Ebben a lépésben (2) jelölésű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamelyik (2-6) jelölésű vegyületet védőcsoport lehasítására alkalmas reagenssel reagáltatunk közömbös oldószer jelenlétében.
(1) Ha a 3’-helyzetű hidroxi-védőcsoport szililcsoport, akkor ezt rendszerint úgy távolítjuk el, hogy a védett vegyületet fluoridion képzésére alkalmas vegyülettel, például tetrabutil-ammónium-fluoriddal kezeljük.
A reagáltatáshoz alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra. Előnyös példaként megemlíthetünk étereket, így például a tetrahidrofüránt vagy dioxánt.
A reakció-hőmérséklet nem különösebben lényeges, bár általában a reagáltatást -30 °C és +100 °C, előnyösebben 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre.
A reakcióhoz szükséges idő rendszerint 5 perc és 30 óra közötti. Ha a reagáltatást 20 °C-on végezzük, a reakció 10 órán belül befejeződik.
A reakció befejeződése után a célvegyületet a reakcióelegyből például úgy különíthetjük el, hogy a reakcióelegyet megfelelő módon semlegesítjük, az esetleg jelen lévő oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, a szűrlethez vizet és vízzel nem elegyedő szerves oldószert, például etil-acetátot adunk, a célvegyületet tartalmazó szerves fázist elkülönítjük, az így kapott extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és végül az oldószert ledesztilláljuk. A kapott vegyület kívánt esetben tovább tisztítható hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással, átcsapatással vagy kromatografálással.
(2) Ha a 3’-helyzetű hidroxi-védőcsoport egy halogén-alkoxi-karbonil-csoport, akkor rendszerint cinkporral való kezelés útján távolítjuk el.
Ezt a reagáltatást is oldószer jelenlétében végezzük. Az e célra alkalmazható oldószer jellege nem különösebben lényeges, feltéve, hogy nem hat hátrányosan a reakcióra. Az előnyösen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük az ecetsavat, alkoholokat vagy víz és az említett oldószerek közül egy vagy több elegyeit.
A reakció-hőmérséklet sem lényeges, de általában a reagáltatást 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleteken, előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
A reakcióhoz szükséges idő rendszerint 5 perc és 30 óra közötti. Ha a reagáltatást szobahőmérsékleten végezzük, akkor a reakció 10 órán belül teljes.
A reakció befejeződése után a célvegyületet a reakcióelegyből például úgy különíthetjük el, hogy a reakcióelegyet megfelelő módon semlegesítjük, az esetleg jelen lévő oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, a szűrlethez vizet és vízzel nem elegyedő szerves oldószert, például
116
HU 222 834 Β1 etil-acetátot adunk, a célvegyületet tartalmazó szerves fázist elkülönítjük, az így kapott extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és végül az oldószert ledesztilláljuk. A kapott vegyület kívánt esetben tovább tisztítható hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással, átcsapatással vagy kromatografálással.
(3) Ha a 3’-helyzetű hidroxi-védőcsoport egy aralkoxi-karbonil-csoport, akkor ez rendszerint katalitikus redukálás vagy oxidálás útján távolítható el.
A redukáláshoz hasznosítható katalizátor jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az rendszerint felhasználható katalitikus redukáláshoz. Az előnyösen hasznosítható katalizátorokra példaképpen megemlíthetjük a szénhordozós palládiumkatalizátort, Raney-nikkelt, platina-oxidot, platinakormot, alumínium-oxid-hordozóra felvitt rádiumot, trifenil-foszfm és ródium-klorid kombinációját, valamint bárium-szulfát-hordozóra felvitt palládiumot.
A redukálást hidrogéngáz alatt hajtjuk végre. A hidrogéngáz nyomása nem lényeges, de a reagáltatást rendszerint 1 atmoszféra és 10 atmoszféra közötti nyomáson végezzük.
A reakció-hőmérséklet és a reakcióidő a kiindulási anyag jellegétől, az alkalmazott oldószertől, a katalizátor típusától és más reakciókörülményektől függ, de általában a reagáltatást végrehajthatjuk 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten 5 perc és 24 óra közötti időn belül.
A védőcsoport oxidálással végzett eltávolításához használható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra. Az előnyösen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük a víz és egy vagy több szerves oldószer elegyeit.
Az előnyösen alkalmazható szerves oldószerekre példaképpen megemlíthetünk ketonokat, például az acetont; halogénezett szénhidrogéneket, például a diklórmetánt, kloroformot vagy szén-tetrakloridot; nitrileket, például az acetonitrilt; étereket, például a dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; amidokat, például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; és szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot.
A reagáltatáshoz alkalmazható oxidálószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az hasznosítható egy hagyományos oxidálásnál. Az előnyösen alkalmazható oxidálószerekre példaképpen megemlíthetjük a kálium-perszulfátot, nátrium-perszulfátot, ammónium-cérium-nitrátot (rövidítve: CAN) és a 2,3-diklór-5,6-diciano-p-benzokinont (rövidítve: DDQ).
A reagáltatáshoz alkalmazott hőmérséklet és idő a kiindulási anyag jellegétől, az alkalmazott oldószertől, a hasznosított katalizátor típusától és egyéb paraméterektől függ, általában azonban a reagáltatást 0 °C és 150 °C közötti hőmérsékleteken 10 perc és 24 óra közötti időn belül végrehajthatjuk.
A hidroxi-védőcsoport eltávolítható úgy is, hogy egy alkálifémmel, például fémlítiummal vagy fémnátriummal cseppfolyós ammóniában vagy alkoholban, például metanolban vagy etanolban -78 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten kezelést hajtunk végre.
Eltávolítható továbbá a védőcsoport alumínium-klorid és nátrium-jodid kombinációjával vagy egy alkil-szilil-halogeniddel, például trimetil-szilil-jodiddal oldószerben végzett kezelés útján.
Az erre a célra hasznosítható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy nem hat hátrányosan a reakcióra. Az előnyös oldószerekre példaképpen megemlíthetünk nitrileket, például az acetonitrilt; halogénezett szénhidrogéneket, például diklórmetánt vagy kloroformot; és az említett oldószerek közül kettő vagy több elegyeit.
A reagáltatásnál alkalmazott hőmérséklet és reakcióidő függ a kiindulási anyag jellegétől, az alkalmazott oldószertől és más reakciókörülményektől, de rendszerint a reagáltatást 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken 5 perc és 3 nap közötti időn belül végrehajthatjuk.
Ha a szubsztrát kénatomot tartalmaz, akkor a védőcsoport lehasítását előnyösen alumínium-klorid és nátrium-jodid kombinációjával végezzük.
A reakció befejeződése után a célvegyületet a reakcióelegyből például úgy különíthetjük el, hogy a reakcióelegyet megfelelő módon semlegesítjük, az esetleg jelen lévő oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, a szűrlethez vizet és vízzel nem elegyedő szerves oldószert, például etil-acetátot adunk, a célvegyületet tartalmazó szerves fázist elkülönítjük, az így kapott extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és végül az oldószert ledesztilláljuk. A kapott vegyület kívánt esetben tovább tisztítható hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással, átcsapatással vagy kromatografálással.
(7., 12., 14., 17., 23., 26., 28., 30., 33. és 35. lépések)
Ezekben a lépésekben CPG-hez kötött (3), (4a), (4b), (5), (6a)-(6d), (7a) és (7b) oligodezoxiribonukleotidot (3) állíthatunk elő úgy, hogy a korábban említett hatásos bázisszekvenciák 3’-végű nukleozidjait tartalmazó, CPG-hez kötött nukleozidokat használunk kiindulási anyagként, a DNA-lánc meghosszabbításához vezető műveleteket DNA-szintetizátorral ismételjük, és végül az említett hatásos szekvenciák 5’-végénél egy nukleotiddal rövidebb fragmenst állítunk elő.
A DNA-láncnak DNA-szintetizátoron végzett hosszabbítását a következőkben az úgynevezett „foszforamidit”-módszer szerint ismertetjük, szakember számára azonban érthető, hogy ez a módszer csupán ismertetésre és nem korlátozásra szolgál.
A 7. lépésben kereskedelmi forgalomban kapható, CPG-hez kötött D” jelzésű vegyületet (3-1) DNAszintetizátorban a DMT-csoport eltávolítására szolgáló reagenssel kezelünk az 5'-terminális DMT-csoport eltávolítása céljából, majd a védőcsoportjától megfosztott vegyületet DNA-szintetizátorban hasznosítható, kereskedelmi forgalomban kapható nukleotidegységgel kondenzáljuk, ezt követően egy foszforossav-triészterkötést alakítunk ki, amelyet azután foszforsav-triész117
HU 222 834 Β1 térré oxidálunk megfelelő oxidálóágens alkalmazásával. Miután ezeknek a lépéseknek az ismétlésével a korábban említett hatásos szekvenciák 5’-végéről egy nukleotiddal rövidebb fragmenst szintetizáltunk, előállítjuk az 5’-terminális DMT-csoportot tartalmazó, CPG-hez kötött ODN-t (3). Az 5’-terminálisán DMT-csoporttal védett, kívánt nukleotidbázis-szekvenciájú, CPG-hez kötött ODN szintetizálható a Koster, H. és munkatársai által a Nucleic Acid Rés., 12, 4539 (1984) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel vagy ennek egy módosított változatával, a foszforamiditmódszeren alapuló szintetizátorral, például az Applied Biosystems Inc. cég által Model 380B márkanévvel szállított vagy a MilliGen/Biosearch cég által Cyclon Plus márkanéven szállított szintetizátorral.
Az ODN szintetizálásához alkalmazandó nukleotidegység egyik alapvető része acilcsoporttal védett. Az e célra előnyösen alkalmazható acilcsoportokra példaképpen megemlítjük a benzoilcsoportot, ha a bázisrész A vagy C, és az izobutirilcsoportot, G esetében.
Az ennél a lépésnél végrehajtott kondenzációs reakcióhoz katalizátorként alkalmazható savas anyagokra példaképpen megemlíthetjük a tetrazolokat, előnyösen magát a tetrazolt.
A reagáltatáshoz alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra. Előnyös oldószerként példaképpen az acetonitrilt vagy tetrahidrofuránt említhetjük.
A reagáltatást -30 °C és +50 °C közötti hőmérsékleteken, rendszerint szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, de általában a reakció 1 perc és 20 óra közötti időn belül teljes. Ha a reagáltatást szobahőmérsékleten hajtjuk végre, akkor 10 percen belül teljes.
Az ezeknél a lépéseknél használható oxidálószerek jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy felhasználhatók hagyományos oxidálásnál. Az előnyösen alkalmazható oxidálószerekre példaképpen megemlíthetünk szervetlenfém-tartalmú oxidálószereket, beleértve a mangán-oxidokat, például a kálium-permanganátot vagy mangán-dioxidot; ruténium-oxidokat, például a ruténium-tetraoxidot; szeléniumvegyületeket, például a szelénium-dioxidot; vasvegyületeket, például a vas(III)-kloridot; ozmiumvegyületeket, például az ozmium-tetraoxidot; ezüstvegyületeket, például az ezüst-oxidot; higanyvegyületeket, például a higany(II)acetátot; ólom-oxidokat, például az ólom-oxidot vagy ólom-tetraoxidot; krómsavszármazékokat, például a kálium-kromátot, krómium-szulfát és kénsav komplexét vagy krómsav és piridin komplexét; cériumvegyületeket, például a cérium-ammónium-nitritet (CAN); halogénmolekulákat, például klór-, bróm- vagy jódmolekulát tartalmazó szervetlen oxidálószereket; peijodátokat, például nátrium-peijodátot; ózont; hidrogén-peroxidot; salétromossavszármazékokat, például magát a salétromossavat; klórossavszármazékokat, például kálium-kloritot vagy nátrium-kloritot; perkénsavszármazékokat, például a kálium-perszulfátot vagy nátrium-perszulfátot; szerves oxidálószereket, beleértve a DMSO oxidálására alkalmazott reagenseket (dimetil-szulfoxid és diciklohexil-karbodiimid komplexét, oxalil-kloridot, ecetsavanhidridet, foszfor-pentaoxidot vagy piridin és kén-trioxid komplexét); peroxidokat, például a ter-butil-hidroperoxidot; stabil kationokat, például a trifenil-metil-kationt; szukcinimideket, például az N-bróm-szukcinimidet; hipoklórossavszármazékokat, például a terc-butil-hipokloritot; azodikarbonsavszármazékokat, például azodikarboxilátokat; trifenil-foszfin és diszulfidok, például dimetil-diszulfid vagy difenil-diszulfid kombinációit; salétromossav-észtereket, például a metil-nitritet; tetrahalogén-szénhidrogéneket, például a tetrabróm-metánt; kinonokat, például a 2,3-diklór-5,6-diciano-p-benzokinont (rövidítve: DDQ); a leginkább előnyösen pedig az elemi jódot.
A reagáltatáshoz használt oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra. Az előnyösen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, például a diklór-metánt vagy kloroformot; étereket, például a dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy dimetoxi-etánt; amidokat, például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot; alkoholokat, például a metanolt, etanolt, n-propanolt, izopropanolt, n-butanolt, izobutanolt vagy izoamilalkoholt; híg savakat, például híg salétromossavat; híg bázisokat, például híg vizes nátrium-hidroxid-oldatot; a vizet; ketonokat, például az acetont vagy metil-etilketont; heterociklusos aminokat, például a piridint; és nitrileket, például az acetonitrilt. Különösen előnyös heterociklusos aminok (különösen a piridin), nitrilek (különösen az acetonitril), éterek (különösen a tetrahidrofürán) és halogénezett szénhidrogének (különösen a diklór-metán) használata.
A reagáltatást -50 °C és +100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reagáltatáshoz szükséges idő elsősorban a reakció-hőmérséklettől, valamint a kiindulási anyag és az oldószer jellegétől függően változik, de rendszerint 30 perc és 15 óra közötti időn belül teljes. A fentiekben ismertetett oxidációs reakció gyorsítható egy fázistranszfer-katalizátor, például trietil-benzil-ammónium-klorid vagy tributil-benzil-ammónium-bromid adagolásával.
A 12., 14., 17., 23., 26., 28., 30., 33. és 35. lépések hasonlóak.
(9. és 20. lépések)
Ezekben a lépésekben egy dikarbonsav-félésztert állítunk elő úgy, hogy egy (4-2) vagy (6-2) jelzésű vegyület szabad hidroxilcsoportját egy dikarbonsav anhidridjével, például borostyánkősavanhidriddel reagáltatjuk bázikus katalizátor jelenlétében.
A reagáltatáshoz használható dikarbonsavak jellegét illetően nincs különösebb megkötés. Előnyösek azok a dikarbonsavak, amelyek 2-10 szénatomot tartalmaznak. A leginkább előnyös dikarbonsav a borostyánkősav vagy a glutársav. A célszerűen alkalmazható bázikus katalizátorokra példaképpen megemlíthetünk amino-piridineket, például a dimetil-amino-piridint vagy
118
HU 222 834 Bl pirrolidino-piridint; tercier aminokat, például a trimetil-amint vagy trietil-amint; a nátrium-hidrogén-karbonátot; és alkálifém-karbonátokat, például a kálium-karbonátot; a leginkább előnyös a dimetil-amino-piridin vagy a pirrolidino-piridin.
A reagáltatáshoz alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra, és legalább egy bizonyos mértékben képes oldani a kiindulási anyagot. Az előnyösen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, például a diklór-metánt vagy kloroformot; étereket, például a dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy dimetoxi-etánt; amidokat, például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot; alkoholokat, például a metanolt, etanolt, n-propanolt, izopropanolt, n-butanolt, izobutanolt vagy izoamil-alkoholt; híg savakat, például híg kénsavat; híg bázisokat, például vizes nátrium-hidroxid-oldatot; a vizet; ketonokat, például az acetont vagy metil-etil-ketont; heterociklusos aminokat, például a piridint; és nitrileket, például az acetonitrilt. Különösen előnyösek a nitrilek (különösen az acetonitril), az éterek (különösen a tetrahidrofurán) és a halogénezett szénhidrogének (különösen a diklór-metán).
A reagáltatást -50 °C és +100 °C közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre. A reagáltatáshoz szükséges idő számos tényezőtől, főleg a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott kiindulási anyag és oldószer jellegétől függ, de a reakció rendszerint 30 perc és 15 óra közötti időn belül teljes.
(10. és 21. lépések)
Ezekben a lépésekben (4-5) és (6-6) jelzésű vegyületet állítunk elő úgy, hogy a 9. és 20. lépésben ismertetett módon előállított (4-3) és (6-4) jelzésű borostyánkősav-félésztereket fenolokkal, például pentaklór-fenollal reagáltatjuk kondenzálószer jelenlétében reakcióképes észter előállítása céljából, majd az utóbbit a (4-4) és (6-5) jelzésű CPG-aminokkal reagáltatjuk bázis jelenlétében.
Az ehhez a reagáltatáshoz alkalmazható fenolok jellegét illetően nincs különösebb megkötés, előnyös fenol például a pentaklór-fenol vagy a 4-nitro-fenol.
A reagáltatáshoz alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra, és legalább egy bizonyos mértékben képes oldani a kiindulási anyagot. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk amidokat, például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot; ketonokat, például az acetont vagy metil-etil-ketont; heterociklusos aminokat, például a piridint; és nitrileket, például az acetonitrilt; különösen előnyösen amidokat, például a dimetil-formamidot.
A reagáltatáshoz használható bázis jellegét illetően sincs különösebb megkötés, feltéve, hogy szokásos reakciókban bázisként hasznosítható. Az előnyösen alkalmazható bázisokra példaképpen megemlíthetünk szerves bázisokat, például a trietil-amint, tributil-amint, diizopropil-etil-amint, N-metil-morfolint, piridint, 4(N,N-dimetil-amino)-piridint, N,N-dimetil-anilint, Ν,Ν-dietil-anilint, 1,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5-ént,
I, 4-diaza-biciklo[2.2.2]oktánt (rövidítve: DABCO) vagy l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént (rövidítve: DBU); még inkább előnyösen szerves bázisokat, különösen a trietil-amint, piridint, N-metil-morfolint és a DBU-t.
A reagáltatást -50 °C és +100 °C közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre. A reagáltatáshoz szükséges idő elsősorban a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott kiindulási anyagok és oldószer jellegétől függően változik, de ha a reagáltatást szobahőmérsékleten végezzük, akkor a reakcióidő rendszerint 30 óra és 50 óra közötti időn belül teljes.
(13. és 32. lépések)
A 13. lépésben tioátcsoportot tartalmazó, (4-7) jelzésű CPG-kötött nukleozidot állítunk elő úgy, hogy a
II. lépésben ismertetett módon előállított (4-6) jelzésű vegyületet DNA-szintetizátoron kereskedelmi forgalomban kapható 5’-O-DMT-nukleozid-3’-foszforamidit-reagenssel reagáltatjuk, majd ezt követően tioátcsoport bevitelére alkalmas reagenssel végzünk reagáltatást.
A tioátcsoport bevitelére alkalmas reagens jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy képes tioátcsoportot kialakítani 3 értékű foszforral való reagáltatás útján. A tioátcsoport bevitelére előnyösen alkalmazható reagensekre az elemi kénen túlmenően például megemlíthetjük az Applied Biosystems Inc. által gyártott tetraetil-tiurám-diszulfidot (rövidítve: TETD) és a Beaucage-reagenst, mely utóbbi a MilliGen/Biosearch cég terméke. Az előállítani kívánt (4-7) jelzésű vegyületet - amelynél a korábban említett hatásos bázisszekvencia 3’-végű nukleozidja a CPG-hez tioátcsoporton át kapcsolódik - úgy állítjuk elő, hogy TETDvel kezeljük a Tetrahedron Letters, 32, 3005 (1991) szakirodalmi helyen ismertetett módon, vagy Beaucage-reagenssel kezeljük a J. Am. Chem. Soc., 112, 1253 (1990) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel vagy ennek a módszernek valamelyik módosított változatával.
A 32. lépésben foszforsav-triészter- vagy tioátcsoportot tartalmazó, CGP-hez kötött (7-7) jelzésű nukleozidot állítunk elő úgy, hogy a (7-3) jelzésű vegyületet foszforamiditreagenssel reagáltatjuk, majd hagyományos módon tioátcsoport bevitelére alkalmas ágenssel kezelést végzünk.
(15. lépés)
Ebben a lépésben foszfonsav-diészter-csoportot tartalmazó, CPG-hez kötött (5-3) jelzésű vegyületet állítunk elő úgy, hogy DMT-csoportjától megszabadított, CPG-hez kötött (5-1) jelzésű vegyületet - amely előállítható a (4-6) jelzésű, CPG-hez kötött vegyülettel analóg módon - kereskedelmi forgalomban kapható,
119
HU 222 834 ΒΙ (5-2) jelzésű foszfonsav-monoészterrel reagáltatunk kondenzálószer és savmegkötő szer jelenlétében. Az e célra alkalmazható kondenzálószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy savanhidridet képez foszfonsav-monoészterrel. Az előnyösen alkalmazható kondenzálószerekre megemlíthetjük az adamantán-l-karbonil-kloridot és a pivaloil-kloridot. A reagáltatáshoz alkalmazható savmegkötő szer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy felhasználható savmegkötő szerként abban az esetben is, amikor acilezést végzünk egy savkloriddal. Az előnyös savmegkötő szerekre példaként általában aromás aminokat, így például a piridint említhetjük. A reagáltatáshoz alkalmazható oldószer jellegét illetően sincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra. Az előnyösen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük a nihileket, így például az acetonitrilt. Ha a reagáltatást szobahőmérsékleten hajtjuk végre, akkor 5 perc és 60 perc közötti időn belül teljes.
(16. lépés)
Ebben a lépésben egy (5-3) jelzésű, CPG-hez kötött vegyület foszfonsav-diészter-csoportját átalakítjuk foszforamiditcsoporttá egy alkil-aminnal és szén-tetrakloriddal végzett reagáltatás útján. Alkil-aminként értelemszerűen a célvegyületnek megfelelő alkil-amint használunk. A reagáltatást oldószerben hajtjuk végre, az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra. Az előnyösen alkalmazható oldószerek közé tartoznak rendszerint nem poláris oldószerek, így például a szén-tetraklorid. A reakció-hőmérséklet nem különösebben lényeges, így a reagáltatást rendszerint -50 °C és +100 °C közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre. Ha a reagáltatást szobahőmérsékleten végezzük, akkor 1 óra és 10 óra közötti időn belül teljes.
(19. és 36. lépések)
Ezekben a lépésekben (6-3) és (8) jelzésű 3’-foszforossavszármazékokat állítunk elő úgy, hogy valamely (6-2) vagy (2) jelzésű vegyületet (6-3’) jelzésű klórfoszforamidittel - amelyet háromértékű foszfítezőszerként hasznosítunk - reagáltatunk közömbös oldószer és savmegkötő anyag jelenlétében. A (6-3’) jelzésű vegyület meghatározásánál használt „U” szimbólum egy dialkil-amino-csoportra, például dimetil-amino- vagy diizopropil-amino-csoportra, vagy pedig gyűrűjében egy vagy kettő oxigén- és/vagy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoportra utal. A (6-3’) jelzésű vegyület meghatározásánál a „V” szimbólum bármely olyan csoportra utal, amely eltávolítható egy foszfátkötés kialakítását követően. Ilyen csoportokra előnyös példaképpen megemlíthetünk rövid szénláncú alkoxicsoportokat, például a metoxicsoportot és ciano-alkoxi-csoportokat, például a ciano-etoxi-csoportot. (6-3’) jelzésű vegyületként különösen foszfinokat említhetünk, például a következő vegyületek valamelyikét:
klór-morfolino-metoxi-foszfín, klór-morfolino-ciano-etoxi-foszfín, klór-dimetil-amino-metoxi-foszfin, klór-dimetil-amino-ciano-etoxi-foszfin, klór-diizopropil-amino-metoxi-foszfm és klór-diizopropil-amino-ciano-etoxi-foszfin; előnyösen klór-morfolino-metoxi-foszfin, klór-morfolino-ciano-etoxi-foszfin, klór-diizopropil-amino-metoxi-foszfin és klór-diizopropil-amino-ciano-etoxi-foszfin.
A reagáltatáshoz használható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra. Az előnyösen alkalmazható oldószerek közé tartoznak éterek, például a tetrahidrofúrán, dietil-éter vagy dioxán. A savmegkötő anyagokra példaképpen megemlíthetünk heterociklusos aminokat, például a piridint vagy dimetil-amino-piridint, és alifás aminokat, például a trimetil-amint, trietil-amint vagy diizopropil-etil-amint, előnyösen alifás aminokat (különösen a diizopropil-etil-amint).
A reakció-hőmérséklet nem különösebben lényeges, de a reakciót rendszerint -50 °C és +50 °C közötti hőmérsékleteken, előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
A reakcióhoz szükséges idő változhat a kiindulási anyag és a reagens jellegétől, továbbá a reakció-hőmérséklettől függően, de a reakció rendszerint 5 perc és 30 óra közötti időn belül teljes. Ha a reagáltatást előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre, akkor a reakció 30 percen belül teljes.
Az előállítani kívánt vegyületet a reakcióelegyből például úgy különíthetjük el, hogy a reakcióelegyet alkalmas módon semlegesítjük vagy az esetleg jelen lévő oldhatatlan anyagot kiszűrjük, a szűrlethez vizet és vízzel nem elegyedő oldószert, például etil-acetátot adunk, az előállítani kívánt vegyületet tartalmazó szerves fázist elkülönítjük, az így kapott extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és végül az oldószert ledesztilláljuk.
Az így kapott célvegyület kívánt esetben tovább tisztítható hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással, átcsapatással vagy kromatografálással.
(24. lépés)
Ebben a lépésben foszforsav-triészter-csoportot tartalmazó, CPG-hez kötött (6-8) jelzésű vegyületet állítunk elő a 7. lépésnél ismertetett módszerrel analóg módon, de egy (6-3) jelzésű vegyületet használva egy nukleozid-foszforamidit-vegyület helyett, amelyet egy DNAszintetizátorban nukleotidegységként használunk.
(27. és 29. lépések)
Ezekben a lépésekben 2 vagy 3 foszforsav-triésztercsoportot tartalmazó, CPG-hez kötött (6-10) és (6-11) jelzésű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy a 25. lépésnél ismertetett módon előállított, CPG-hez kötött (6-9) jelzésű vegyülettel a 24. lépésnél ismertetett módszerrel analóg módon kezelést végzünk.
(31. lépés)
Ebben a lépésben 4,4’-dimetoxi-tritil-oxi-etilszulfonil-etoxi-csoportot tartalmazó, CPG-hez kötött
120
HU 222 834 Bl (7-3) jelzésű vegyületet állítunk elő úgy, hogy 5’DMT-csoportjától megszabadított, CPG-hez kötött, kereskedelmi forgalomban kapható (7-2) jelzésű vegyületet a Horn, T. és munkatársai által a Tetrahedron Letters, 27, 4705 (1986) szakirodalmi helyen ismertetett, (7-1) jelzésű (2-ciano-etoxi)-2-[2’-O-(4,4’-dimetoxitritil-oxi-etil)-szulfonil]-etoxi-N,N-diizopropil-aminofoszfinnal kezelünk a 24. lépésnél ismertetett módszerrel analóg módon.
(34. lépés)
Ebben a lépésben CPG-hez kötött (7-5) jelzésű vegyületet állítunk elő úgy, hogy a 31. lépésben ismertetett módon előállított, CPG-hez kötött (7-3) jelzésű vegyület DMT-csoportját eltávolítjuk, majd az 5'-helyzetben DMT-csoportot és a 3’-helyzetben alkil-foszfátból, fenil-foszfátból, alkil-foszfonátból vagy fenil-foszfonátból leszármaztatható csoportot tartalmazó, (7-4) jelzésű nukleotiddal kondenzáljuk kondenzálószer felhasználásával.
A reagáltatást oldószerben hajtjuk végre, az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra. Az előnyösen alkalmazható oldószerekre megemlíthetünk aromás aminokat, például a piridint. Kondenzálószerként használhatunk például diciklohexil-karbodiimidet (rövidítve: DCC), mezitalén-szulfonil-kloridot (rövidítve: Ms-Cl), triizopropil-benzolszulfonil-kloridot, mezitilén-szulfonil-triazolt (rövidítve: MST), mezitilénszulfonil-3-nitro-triazolt (rövidítve: MSNT), triizopropil-benzolszulfonil-tetrazolt (rövidítve: TPS-Te), triizopropil-benzolszulfonil-nitro-imidazolt (rövidítve: TPS-NI) és triizopropil-benzolszulfonil-piridil-tetrazolt, előnyösen MSN-t, TPS-Te-t és TPS-NI-t.
A reakció-hőmérséklet nem különösebben lényeges, de általában a reagáltatást -10 és +100 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakcióhoz szükséges idő függ az alkalmazott oldószer jellegétől és a reakció-hőmérséklettől. Ha a reagáltatást szobahőmérsékleten oldószerként piridint használva végezzük, akkor a reakció 30 percen belül teljes.
(37. lépés)
Ebben a lépésben (1) általános képletű végterméket állítunk elő úgy, hogy valamely, a 36. lépésben ismertetett módon előállított (8) jelzésű vegyületet (3), (4a), (4b), (5), (6a)-(6d), (7a) vagy (7b) jelzésű, CPG-hez kötött ODN-vegyülettel - amelyet DNA-szintetizátoron szintetizálunk és kizárólag az 5'-terminális DMT-csoportját távolítjuk el - kondenzálunk savas katalizátorjelenlétében foszfit-triésztert képezve, majd az utóbbit alkalmas oxidálószerrel oxidáljuk foszforsavtriészter előállítása céljából, lehasítjuk a CPG-ről, a védőcsoportokat eltávolítjuk, és végül tisztítást végzünk.
Az említett kondenzációs reakcióban savas katalizátorként savas anyagokat, például tetrazolokat, előnyösen magát a tetrazolt hasznosítjuk.
Az ezeknél a lépéseknél használható oxidálószerek jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy felhasználhatók hagyományos oxidálásnál. Az előnyösen alkalmazható oxidálószerekre példaképpen megemlíthetünk szervetlenfém-tartalmú oxidálószereket, beleértve a mangán-oxidokat, például a kálium-permanganátot vagy mangán-dioxidot; ruténium-oxidokat, például a ruténium-tetraoxidot; szeléniumvegyületeket, például a szelénium-dioxidot; vasvegyületeket, például a vas(III)-kloridot; ozmiumvegyületeket, például az ozmium-tetraoxidot; ezüstvegyületeket, például az ezüst-oxidot; higanyvegyületeket, például a higany(II)acetátot; ólom-oxidokat, például az ólom-oxidot vagy ólom-tetraoxidot; krómsavszármazékokat, például a kálium-kromátot, krómium-szulfát és kénsav komplexét vagy krómsav és piridin komplexét; cériumvegyületeket, például a cérium-ammónium-nitritet (CAN); halogénmolekulákat, például klór-, bróm- vagy jódmolekulát tartalmazó szervetlen oxidálószereket; perjodátokat, például nátrium-peijodátot; ózont; hidrogén-peroxidot; salétromossavszármazékokat, például magát a salétromossavat; klórossavszármazékokat, például kálium-kloritot vagy nátrium-kloritot; perkénsavszármazékokat, például a kálium-perszulfátot vagy nátrium-perszulfátot; szerves oxidálószereket, beleértve a DMSO oxidálására alkalmazott reagenseket (dimetil-szulfoxid és diciklohexil-karbodiimid komplexét, oxalil-kloridot, ecetsavanhidridet, foszfor-pentaoxidot vagy piridin és kéntrioxid komplexét); peroxidokat, például a ter-butil-hidroperoxidot; stabil kationokat, például a trifenil-metilkationt; szukcinimideket, például az N-bróm-szukcinimidet; hipoklórossavszármazékokat, például a terc-butil-hipokloritot; azodikarbonsavszármazékokat, például azodikarboxilátokát; trifenil-foszfin és diszulfidok, például dimetil-diszulfid vagy difenil-diszulfid kombinációit; salétromossav-észtereket, például a metil-nitritet; tetrahalogén-szénhidrogéneket, például a tetrabróm-metánt; kinonokat, például a 2,3-diklór-5,6-diciano-p-benzokinont (rövidítve: DDQ); a leginkább előnyösen pedig az elemi jódot.
A reagáltatáshoz használt oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra. Az előnyösen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, például a diklór-metánt vagy kloroformot; étereket, például a dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy dimetoxi-etánt; amidokat, például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot; alkoholokat, például a metanolt, etanolt, n-propanolt, izopropanolt, n-butanolt, izobutanolt vagy izoamil-alkoholt; híg savakat, például híg salétromossavat; híg bázisokat, például híg vizes nátrium-hidroxid-oldatot; a vizet; ketonokat, például az acetont vagy metil-etil-ketont; heterociklusos aminokat, például a piridint; és nitrileket, például az acetonitrilt. Különösen előnyös heterociklusos aminok (különösen a piridin), nitrilek (különösen az acetonitril), éterek (különösen a tetrahidrofurán) és halogénezett szénhidrogének (különösen a diklór-metán) használata.
A reagáltatást -50 °C és +100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reagáltatáshoz szükséges idő első121
HU 222 834 Bl sorban a reakció-hőmérséklettől, valamint a kiindulási anyag és az oldószer jellegétől függően változik, de rendszerint 30 perc és 15 óra közötti időn belül teljes. A fentiekben ismertetett oxidációs reakció gyorsítható egy fázistranszfer-katalizátor, például trietil-benzil-ammónium-klorid vagy tributil-benzil-ammónium-bromid adagolásával.
(38. lépés)
Ebben a lépésben köztitermékként hasznosított (19) jelzésű mononukleotid állítható elő úgy, hogy egy (2) jelzésű vegyületet egy foszforilezőszerrel, például bisztriazoliddal reagáltatunk közömbös oldószer jelenlétében, majd vizet adagolunk, és a reakcióelegyet feldolgozzuk.
Az említett közömbös oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra. Oldószerként rendszerint aromás aminokat, például piridint használunk. A foszforilezőszer meghatározásánál használt „V” jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az eltávolítható olyan körülmények között, amelyeket a 39. lépésben ismertetett kondenzációs reakció befejeződése után a bázisrész védőcsoportjának eltávolításánál használunk. „V” rendszerint 2-klór-fenoxi-csoportot jelent.
Bár a reakció-hőmérséklet nem különösebben lényeges, a reagáltatást -20 °C és +100 °C közötti hőmérsékleteken, rendszerint szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióhoz szükséges idő függ az alkalmazott oldószer jellegétől és a reakció-hőmérséklettől. Ha a reagáltatást szobahőmérsékleten oldószerként piridint használva hajtjuk végre, akkor a reakció 1 órán belül teljes.
(39. lépés)
Ebben a lépésben (1) általános képletű cél vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy (9) jelzésű mononukleotidot egy (3), (4a), (4b), (5), (6a)-(6d), (7a) vagy (7b) jelzésű, CPG-hez kötött ODN-vegyülettel - amelyet DNA-szintetizátoron állítunk elő, továbbá 5'-terminális DMT-csoportját eltávolítjuk, ugyanakkor a bázisban és a foszforsavrészben védőcsoportokkal látjuk el kondenzálunk egy kondenzálószer jelenlétében foszforsav-triészter-csoport kialakítása céljából, majd a kondenzált terméket a CPG-ről hagyományos módon lehasítjuk, a védőcsoportot eltávolítjuk, és végül tisztítást végzünk. A reagáltatáshoz alkalmazott oldószer jellegét illetően nincs különösen megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra.
A reagáltatáshoz alkalmazható kondenzálószerekre például a következőket említhetjük: diciklohexil-karbodiimidet (rövidítve: DCC), mezitilén-szulfonil-kloridot (rövidítve: Ms-Cl), triizopropil-benzolszulfonilkloridot, mezitilén-szulfonil-triazolt (rövidítve: MST), mezitilén-szulfonil-3-nitro-triazolt (rövidítve: MSNT), triizopropil-benzolszulfonil-tetrazolt (rövidítve: TPSTe), triizopropil-benzolszulfonil-nitro-imidazolt (rövidítve: TPS-NI) és triizopropil-benzolszulfonil-piridil-tetrazolt, előnyösen MSN-t, TPS-Te-t és TPS-NI-t.
A reakció-hőmérséklet nem különösebben lényeges, de a reagáltatást -10 °C és +100 °C közötti hőmérsékleteken, rendszerint szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Bár a reakcióhoz szükséges idő az alkalmazott oldószer jellegétől és a reakció-hőmérséklettől függően változhat, ha a reagáltatást szobahőmérsékleten oldószerként piridint használva hajtjuk végre, akkor a reakcióidő 30 percen belül teljes.
A CPG-hez kötött ODN-ből az ODN lehasítását és a védőcsoportok eltávolítását - kivéve az 5'-terminális szubsztituenst - önmagukban ismert módszerekkel, például a J. Am. Chem. Soc., 103, 3185 (1981) szakirodalmi helyen ismertetett módszerekkel hajthatjuk végre.
Az előállítani kívánt (1) általános képletű vegyületeket tartalmazó reakcióelegyeket szokásos tisztítási módszerekkel tisztíthatjuk, például különböző kromatográfiás módszerekkel, beleértve a fordított fázisú és ioncserés kromatográfiát (többek között a nagy sebességű folyadékkromatografálást), amikor tiszta (1) általános képletű célvegyületeket kapunk.
(40. lépés)
Ebben a lépésben trisz(l,2,4-triazolil)-foszfitot amelyet előzetesen foszfor-trikloridból és 1,2,4-triazolból állítunk elő a Freohler, B. C., Ng, P. G. és Matteucci, M. D. által a Nucleic Acid Rés., 14, 5399 (1986) szakirodalmi helyen ismertetett módszer szerint - egy (2) jelzésű vegyülettel reagáltatunk közömbös oldószerben, majd a reakciót víz adagolása útján megszakítjuk, és ezután a reakcióelegyet feldolgozzuk, (10) jelzésű nukleozid-3’-H-foszfonátot kapva. A reagáltatáshoz alkalmazott közömbös oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra. Előnyös oldószerek a halogénezett szénhidrogének, például a diklór-metán. A reakció-hőmérséklet nem különösebben lényeges, de általában a reagáltatást -20 °C és +100 °C közötti hőmérsékleteken, rendszerint szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
A reakcióhoz szükséges idő az alkalmazott oldószer jellegétől és a reakció-hőmérséklettől függően változhat. Ha a reagáltatást szobahőmérsékleten oldószerként diklór-metánt használva hajtjuk végre, akkor a reakció 30 percen belül teljes.
(41. lépés)
Ebben a lépésben (1) általános képletű célvegyületet állítunk elő úgy, hogy egy (10) jelzésű, a 40. lépésben ismertetett módon előállított nukleozid-3’-H-foszfonátot (3), (4a), (4b), (5), (6a)-(6d), (7a) vagy (7b) jelzésű, CPG-hez kötött ODN-vegyülettel - amelyet szintetizátoron szintetizálunk, és az 5'-terminális DMT-csoporttól megfosztunk, továbbá a bázisban és a foszforsavrészben védőcsoportokkal látunk el - kondenzálunk, kondenzálószerként például pivaloil-kloridot használva, illetve a kondenzálást savmegkötő szer jelenlétében végezve, amikor egy H-foszfonsav-diészterkötés alakul ki, ezután a H-foszfonsav-csoportot foszforsav-diészter-csoporttá alakítjuk oxidálószerrel végzett kezelés útján, az ODN-vegyületet a CPG-hez kötött ODN-ről lehasítjuk, és ezzel egyidejűleg a bázisrészről a védőcsoportot bázikus körülmények között lehasítjuk, végül tisztítást végzünk. A reagáltatáshoz alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb
122
HU 222 834 Bl megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra. Előnyös oldószer a vízmentes acetonitril. Az alkalmazható kondenzálószerekre példaképpen megemlíthetünk savkloridokat és foszforsav-kloridokat, előnyösen a pivaloil-kloridot.
Az ODN H-foszfonsav-csoportjának foszforsavdiészter-csoporttá való oxidálásához alkalmazható oxidálószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az szokásos oxidálási reakciókban hasznosítható. Az előnyösen alkalmazható oxidálószerekre példaképpen megemlíthetünk szervetlenfém-tartalmú oxidálószereket, beleértve a mangán-oxidokat, például a kálium-permanganátot vagy mangán-dioxidot; ruténiumoxidokat, például a ruténium-tetraoxidot; szeléniumvegyületeket, például a szelénium-dioxidot; vasvegyületeket, például a vas(III)-kloridot; ozmiumvegyületeket, például az ozmium-tetraoxidot; ezüstvegyületeket, például az ezüst-oxidot; higanyvegyületeket, például a higany(II)-acetátot; ólom-oxidokat, például az ólomoxidot vagy ólom-tetraoxidot; krómsavszármazékokat, például a kálium-kromátot, krómium-szulfát és kénsav komplexét vagy krómsav és piridin komplexét; cériumvegyületeket, például a cérium-ammónium-nitritet (CAN); halogénmolekulákat, például klór-, bróm- vagy jódmolekulát tartalmazó szervetlen oxidálószereket; peijodátokat, például nátrium-peijodátot; ózont; hidrogén-peroxidot; salétromossavszármazékokat, például magát a salétromossavat; klórossavszármazékokat, például kálium-kloritot vagy nátrium-kloritot; perkénsavszármazékokat, például a kálium-perszulfátot vagy nátrium-perszulfátot; szerves oxidálószereket, beleértve a DMSO oxidálására alkalmazott reagenseket (dimetilszulfoxid és diciklohexil-karbodiimid komplexét, oxalil-kloridot, ecetsavanhidridet, foszfor-pentaoxidot vagy piridin és kén-trioxid komplexét); peroxidokat, például a terc-butil-hidroperoxidot; stabil kationokat, például a trifenil-metil-kationt; szukcinimideket, például az Nbróm-szukcinimidet; hipoklórossavszármazékokat, például a terc-butil-hipokloritot; azodikarbonsavszármazékokat, például azodikarboxilátokat; trifenil-foszfin és diszulfidok, például dimetil-diszulfid vagy difenildiszulfid kombinációit; salétromossav-észtereket, például a metil-nitritet; tetrahalogén-szénhidrogéneket, például a tetrabróm-metánt; kinonokat, például a 2,3-diklór-5,6-diciano-p-benzokinont (rövidítve: DDQ); a leginkább előnyösen pedig az elemi jódot.
Savmegkötő anyagként használhatunk heterociklusos aminokat, például a piridint vagy dimetil-aminopiridint, továbbá alifás aminokat, például trimetilamint, trietil-amint vagy diizopropil-etil-amint; előnyösen alifás aminokat, különösen a diizopropil-etil-amint. A reakció-hőmérséklet nem lényeges, de a reakciót rendszerint -50 °C és +50 °C közötti hőmérsékleteken, előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
A reagáltatáshoz szükséges idő a kiindulási anyag és az alkalmazott oldószer jellegétől, továbbá a reakció-hőmérséklettől függ, de általában a reakció 5 perc és 30 óra közötti időn belül teljes. Ha a reagáltatást szobahőmérsékleten végezzük, akkor a reakció előnyösen 30 percen belül teljes.
A CPG-hez kötött ODN-ből az ODN lehasítását és a védőcsoportok eltávolítását - kivéve az 5’-terminális szubsztituenst - önmagukban ismert módszerekkel, például a J. Am. Chem. Soc., 103, 3185 (1981) szakirodalmi helyen ismertetett módszerekkel hajthatjuk végre.
Az előállítani kívánt (1) általános képletű vegyületeket tartalmazó reakcióelegyeket szokásos tisztítási módszerekkel tisztíthatjuk, például különböző kromatográfiás módszerekkel, beleértve a fordított fázisú és ioncserés kromatográfiát (többek között a nagy sebességű folyadékkromatografálást), amikor tiszta (1) általános képletű célvegyületeket kapunk.
A találmány tárgya továbbá új eljárás oligodezoxiribonukleotidok és oligodezoxiribonukleotidszármazékok szintézisére. Az új eljárással előállítható új (11) általános képletű oligodezoxiribonukleotidok jellegzetesen magukban foglalják az új (1) általános képletű vegyületeket. A találmány továbbá - miként ezt a későbbiekben még konkrétan ismertetni fogjuk - olyan új köztitermékekre vonatkozik, amelyeket az említett új eljárásban hasznosítunk.
A következőkben sorra kerülő ismertetésben a szubsztituenscsoportokra eltérő definíciókat adunk meg, de a megfelelő definíciók közötti összefüggés könnyen felismerhető. így például hasonlóság látható az (1) általános képletű vegyületek R4R2R3Z- szubsztituenscsoportja és az új eljárásban alkalmazott és előállított vegyületek R4R5R6Z- szubsztituenscsoportja között. Ráadásul meg kell jegyezzük, hogy az alsó indexszel ellátott csoportok, például az Rb R2, Yj stb. nem mindig azonosak a felső indexszel ellátott csoportokkal, azaz például az R1, R2, Y1 stb. csoportokkal.
A találmány ilyen vonatkozása tekintetében a találmány szerinti eljárás során olyan oligodezoxiribonukleotidokat állítunk elő, amelyek 3’-végükön szubsztituált foszfátot tartalmaznak. Közelebbről a találmány olyan új linkervegyületeket ad, amelyek felhasználhatók polimer hordozóanyagokkal oligodezoxiribonukleotidok szintéziséhez alkalmazható szilárd fázisú anyagok előállításában. Ezek a szilárd fázisú anyagok védett hidroxilcsoportot tartalmazhatnak a polimer hordozóanyaghoz kapcsolódó linker végén, és erről a védett hidroxilcsoportról azután a védőcsoport eltávolítható, és a hidroxilcsoport reakcióba vihető nukleotidok bevitele céljából.
így például a találmány olyan linkervegyületeket ad, mint a következőkben ismertetésre kerülő (12) általános képletű vegyületek, mely vegyületekkel azután polimer hordozóanyagok védett (14) általános képletű szilárd fázisú anyagokat adnak, és ezek védőcsoportjának eltávolításakor (22) általános képletű vegyületek képződnek, mely utóbbiak azután nukleotidokkal (24), (25) vagy (27) általános képletű vegyületeket képeznek.
A találmány tárgya tehát eljárás a (11) általános képletű vegyületek - a képletben R4, R5, R6 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, adott esetben szubsztituált arilcsoportot vagy adott esetben szubsztituált antrakinolilcsoportot jelent, Z jelentése szén- vagy szilíciumatom,
123
HU 222 834 Bl vagy R5, R6 és Z együtt fluorenil- vagy xantenilcsoportot alkot, vagy R4, R5, R6 és Z együtt hidrogénatomot jelent, R7 jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport vagy adott esetben szubsztituált aralkilcsoport, Y2 oxigén- vagy kénatomot vagy iminocsoportot jelent, Y3 jelentése oxigén- vagy kénatom vagy imino-, fenilén- vagy 1 -4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, X3 jelentése oxigén- vagy kénatom és D jelentése 2-30 lánchosszú oligodezoxiribonukleotid, azzal a megkötéssel, hogy az 5’- és 3'-terminális hidroxilcsoportok nem tartoznak bele D definíciójába - előállítására. Az eljárás értelmében valamely (12) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot jelent, X1 jelentése kénatom vagy szulfínil- vagy szulfonilcsoport, A jelentése -(CH2)h- általános képletű csoport (ebben a képletben h értéke 1 és 16 közötti egész szám), -(CH2)hO- általános képletű csoport (ebben a képletben h értéke 1 és 16 közötti egész szám), (CH2)j-O-CO-(CH2)k- általános képletű csoport (ebben a képletben j pozitív számot és k nullát vagy pozitív számot jelent, és j+k összege 2 és 16 közötti szám), -(CH2)j-NH-CO-(CH2)k- általános képletű csoport (ebben a képletben j pozitív szám, k 0 vagy pozitív szám, és j+k összege 2 és 16 közötti egész szám), -(CH2)j-S-CO-(CH2)k- általános képletű csoport (ebben a képletben j pozitív szám, k 0 vagy pozitív szám, és j+k összege 2 és 16 közötti egész szám) vagy -(CH2)n-O-CO-CH2(OCH2CH2)p-OCH2- általános képletű csoport (ebben a képletben n értéke pozitív szám, p értéke 0 vagy pozitív szám, és j + k összege 2 és 100 közötti egész szám); és Y1 jelentése hidroxilcsoport, adott esetben szubsztituált fenoxicsoport vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált etoxicsoport - valamely (13) általános képlettel jellemzett polimer anyaggal - a képletben X2 jelentése oxigén- vagy kénatom vagy iminocsoport és P jelentése polimer anyag - reagáltatunk, azzal a megkötéssel, hogy ha a (12) általános képletben Y1 jelentése hidroxilcsoport, akkor a (12) általános képletű vegyületet hidroxilcsoportot reakcióképessé tévő ágenssel reagáltatjuk a (13) általános képletű polimer anyaggal való reagáltatást megelőzően, majd egy így kapott (14) általános képletű polimer anyagot - a képletben R1, R2, R3, X1, A, X2 és P jelentése a korábban megadott - DNA-szintetizátor alkalmazásával DNA-láncnövelő kezelésnek vetünk alá.
A találmány ezen eljárását a K), L) és M) reakcióvázlatokban mutatjuk be. Ezekben a reakcióvázlatokban R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X1, X2, X3, P, γι, Y2, Y3, A és Z jelentése a korábban megadott, azonban a (11) általános képletű vegyületektől eltérő vegyületekben R4, R5, R6 és Z együtt nem jelent hidrogénatomot. R8a jelentése metilvagy ciano-etil-csoport; R8b jelentése klóratommal adott esetben szubsztituált fenilcsoport; R8 jelentése metil-, ciano-etil- vagy klóratommal adott esetben szubsztituált fenilcsoport; R9a jelentése hidrogénatom vagy védőcsoportot tartalmazó hidroxilcsoport; X jelentése halogénatom, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom; A1 jelentése 1-20 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport; m értéke 1 és 14 közötti egész szám; n értéke 1 és 28 közötti egész szám; B, B’ és B” egymástól függetlenül a bázis- és a foszfátrészekben védett adenin-nukleotid, guanin-nukleotid, timidin-nukleotid, uracil-nukleotid vagy citozin-nukleotid bázisrésze (ezeket úgy kell megválasztani, hogy a kívánt bázisszekvenciát adják), azzal a megkötéssel, hogy B’ a kívánt bázisszekvenciát tartalmazó D 3'-terminális nukleotidjának bázisrészét jelenti, B” a kívánt bázisszekvenciát tartalmazó D 5'-terminális nukleotidjának bázisrészét jelenti; D jelentése a kívánt oligodezoxiribonukleotid (azzal a megkötéssel, hogy az 5’-teiminális és a 3'-terminális hidroxilcsoportok nem tartoznak bele ebbe a definícióba); Q jelentése halogén-alkil-, halogénfenil- vagy nitro-fenil-csoport, például 2,2,2-triklór-etil-, 2,2-diklór-etil-, 2-klór-etil-, 2,2,2-tribróm-etil-, 2,2dibróm-etil-, 2-bróm-etil-, 2-nitro-fenil-, 4-nitro-fenil-, 2,4-dinitro-fenil-, 2,4,5-triklór-fenil- vagy 2,3,4,5,6pentaklór-fenil-csoport, előnyösen triklór-etil- vagy orto-nitro-fenil-csoport; V jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, előnyösen metil-, etil- vagy izopropilcsoport, különösen előnyösen izopropilcsoport.
A következőkben az egyes lépéseket ismertetjük részletesen.
(1. lépés)
Ebben a lépésben (17) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy a (16) képletű 2-merkapto-etanolt egy (15) általános képletű ω-halogén-karbonsavval reagáltatjuk közömbös oldószerben savmegkötő anyag jelenlétében.
A reagáltatáshoz alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, ha csak nem hat hátrányosan a reakcióra. Példaképpen megemlíthetünk aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, például a metilén-kloridot vagy kloroformot; étereket, például a dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy dimetoxi-etánt; amidokat, például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot; alkoholokat, például a metanolt, etanolt, n-propanolt, izopropanolt, n-butanolt, izobutanolt vagy izoamil-alkoholt; híg savakat, például a híg kénsavat; híg bázisokat, például vizes nátrium-hidroxid-oldatot; vizet; ketonokat, például az acetont, metil-etil-ketont; heterociklusos aminokat, például a piridint; és nitrileket, például az acetonitrilt; előnyösen ketonokat, például az acetont és alkoholokat; például az etanolt vagy propanolt.
Savmegkötő anyagként használhatunk például alkálifém-karbonátokat, így például kálium-karbonátot vagy nátrium-karbonátot; alkálifém-hidrogén-karbonátokat, például nátrium-hidrogén-karbonátot; alkálifémhidroxidokat, például a nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot; és szerves aminokat, például a trietilamint; előnyösen alkálifém-karbonátokat, különösen a kálium-karbonátot.
A reakció-hőmérséklet és a reakcióidő például az alkalmazott oldószertől és savmegkötő anyagtól függően
124
HU 222 834 Bl változhat, a reagáltatást visszafolyató hűtő alkalmazásával 8 órán át végezzük, ha kálium-karbonátot használunk.
A reakció befejeződése után az előállítani kívánt vegyületet a reakcióelegyből szokásos módon különíthetjük el.
Például úgy járhatunk el, hogy a reakcióelegyet megfelelően semlegesítjük, az esetleg jelen lévő oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, a szűrlethez vízzel nem elegyedő szerves oldószert, például etil-acetátot adunk, az így kapott elegyet vízzel mossuk, a kívánt vegyületet tartalmazó szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és végül az oldószert elpárologtatjuk.
Az így kapott célvegyület kívánt esetben tovább tisztítható hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással, átcsapatással vagy kromatografálással.
(2. lépés)
Ebben a lépésben (18) általános képletű vegyületeket, vagyis olyan (17) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyek hidroxilcsoportja védett. A lépés során egy (17) általános képletű vegyületet védőcsoport bevitelére alkalmas, könnyen eliminálható reagenssel, előnyösen dimetoxi-tritil-kloriddal reagáltatunk savas körülmények között közömbös oldószerben savmegkötő anyag jelenlétében.
A reagáltatáshoz használható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra, és legalább egy bizonyos mértékben képes oldani a kiindulási anyagokat. Az e célra alkalmazható oldószerekre megemlíthetünk aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, például a metilén-kloridot vagy kloroformot; étereket, például a dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy dimetoxi-etánt; amidokat, például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot; ketonokat, például az acetont, metil-etil-ketont; heterociklusos aminokat, például a piridint; és nitrileket, például az acetonitrilt; előnyösen heterociklusos aminokat, különösen a piridint.
A védőcsoport bevitelére alkalmas reagensekre példaképpen megemlíthetünk tritil-halogenideket, például a tritil-kloridot, monometoxi-tritil-kloridot, dimetoxitritil-kloridot vagy trimetoxi-tritil-kloridot, előnyösen a dimetoxi-tritil-kloridot.
A reagáltatáshoz alkalmazható savmegkötő anyag jellege sem lényeges, feltéve, hogy nem hat hátrányosan a reakcióra, és nem bontja el a kiindulási anyagokat és a végterméket. Előnyösen savmegkötő anyagként aromás aminokat, például piridint vagy dimetil-aminopiridint használhatunk.
Bár a reakcióidő és a reakció-hőmérséklet a védőcsoport bevitelére szolgáló reagens és a savmegkötő anyag jellegétől függően változik, a reakciót szobahőmérsékleten 2 órás reakcióidővel hajtjuk végre, ha a védőcsoport bevitelére szolgáló reagensként dimetoxi-tritil-kloridot, illetve oldószerként és savmegkötő anyagként egyaránt piridint használunk.
A reakció befejeződése után a célvegyület a reakcióelegyből szokásos módon különíthető el.
Például úgy járhatunk el, hogy a reakcióelegyet megfelelően semlegesítjük, az esetleg jelen lévő oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, a szűrlethez vízzel nem elegyedő szerves oldószert, például etil-acetátot adunk, az így kapott elegyet vízzel mossuk, a kívánt vegyületet tartalmazó szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és végül az oldószert elpárologtatjuk.
Az így kapott célvegyület kívánt esetben tovább tisztítható hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással, átcsapatással vagy kromatografálással.
(3. lépés)
Ebben a lépésben (18) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy (19) általános képletű vegyületet egy (20) általános képletű dikarbonsavanhidriddel reagáltatunk közömbös oldószerben.
Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra, és legalább egy bizonyos mértékben képes oldani a kiindulási anyagokat. Ilyen oldószerként használhatunk például aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, például a metilén-kloridot vagy kloroformot; étereket, például a dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy dimetoxi-etánt; amidokat, például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot; ketonokat, például az acetont vagy metil-etilketont; heterociklusos aminokat, például a piridint; és nitrileket, például az acetonitrilt, előnyösen azonban halogénezett szénhidrogéneket, például metilén-kloridot.
Savmegkötő anyagként használhatunk piridinszármazékokat, például a piridint, dimetil-amino-piridint vagy 4-pirrolidino-piridint, előnyösen dimetil-amino-piridint.
Bár a felhasználható dikarbonsavanhidrid jellege nem különösebben lényeges, célszerűen 3-16 szénatomot tartalmazó α,ω-alkil-dikarbonsavak anhidridjeit használjuk, előnyösen borostyánkősavanhidridet.
Bár a reakció-hőmérséklet és a reakcióidő a felhasznált savanhidrid és savmegkötő szer jellegétől függően változik, a reagáltatást szobahőmérsékleten 30 percen belül végrehajthatjuk, ha borostyánkősavanhidridet használunk, illetve savmegkötő anyagként dimetil-amino-pirídint használunk.
A reakció befejeződése után a célvegyület a reakcióelegyből szokásos módon különíthető el.
Például úgy járhatunk el, hogy a reakcióelegyet megfelelően semlegesítjük, az esetleg jelen lévő oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, a szűrlethez vízzel nem elegyedő szerves oldószert, például etil-acetátot adunk, az így kapott elegyet vízzel mossuk, a kívánt vegyületet tartalmazó szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és végül az oldószert elpárologtatjuk.
Az így kapott célvegyület kívánt esetben tovább tisztítható hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással, átcsapatással vagy kromatografálással.
125
HU 222 834 Bl (4. lépés)
Ebben a lépésben (12) általános képletű reakcióképes észtereket állítunk elő úgy, hogy valamely (18) általános képletű, szabad karboxilcsoportot tartalmazó vegyületet észterképzésre alkalmas reagenssel reagáltatunk, majd adott esetben helyettesített fenollal reagáltatást végzünk.
A reagáltatást oldószerben hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy nem hat károsan a reakcióra. így például hasznosíthatunk aromás szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, például metilén-kloridot, kloroformot, szén-tetrakloridot, diklór-etánt, klór-benzolt vagy diklór-benzolt; észtereket, például etil-formiátof etil-acetátot, propil-acetátot, butil-acetátot vagy dietilkarbonátot; ketonokat, például acetont, metil-etil-ketont, metil-izobutil-ketont, izoforont vagy ciklohexanont; nitrovegyületeket, például nitro-etánt vagy nitro-benzolt; nitrileket, például acetonitrilt vagy izobutironitrilt; amidokat, például formamidot, dimetil-formamidot (rövidítve: DMF), dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforsavtriamidot; és szulfoxidokat, például dimetil-szulfoxidot vagy szulfolánt. Előnyös halogénezett szénhidrogének, különösen metilén-klorid, illetve amidok, különösen dimetil-formamid használata.
A reagáltatáshoz használható fenol jellege nem lényeges, feltéve, hogy felhasználható reakcióképes észterekben, és példaképpen a 4-nitro-fenolt, 2,4-dinitrofenolt, 2,4,5-triklór-fenolt, pentaklór-fenolt vagy 2,3,5,6-tetrafluor-fenolt, előnyösen a pentaklór-fenolt említhetjük.
A hasznosítható észterképző reagensekre megemlíthetünk például N-hidroxi-vegyületeket, például az Nhidroxi-szukcinimidet, 1-hidroxi-benztriazolt vagy Nhidroxi-5-norbomén-2,3-dikarboximidet; diimidazolszármazékokat, például az Ι,Γ-oxalil-diimidazolt vagy Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt; diszulfídszármazékokat, például a 2,2’-dipiridil-diszulfidot; borostyánkősavszármazékokat, például az N,N’-diszukcinimidil-karbonátot; foszfinsav-klorid-származékokat, például az N,N’-bisz(2-oxo-3-oxazolidinil)-foszfinsav-kloridot; oxalátszármazékokat, például az N,N’-diszukcinimidiloxalátot (rövidítve: DSO), N,N’-diftalimidil-oxalátot (rövidítve: DPO), N,N’-bisz(norbornenil-szukcinimidil)-oxalátot (rövidítve: BNO), l,l’-bisz(benztriazolil)-oxalátot (rövidítve: BBTO), l,l’-bisz(6-klór-benztriazolil)-oxalátot (rövidítve: BCTO) és l,l’-bisz(6-trifluor-metil-benztriazolil)-oxalátot (rövidítve: BTBO); és karbodimideket, például diciklohexil-karbodiimidet (rövidítve: DCC); előnyösen diimidazolszármazékokat és karbodiimideket, különösen DCC-t.
A reakció-hőmérséklet és a reakcióidő az alkalmazott észterképző reagens és oldószer jellegétől függően változik, a reagáltatást 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten 5 óra és 50 óra közötti reakcióidővel hajtjuk végre, és ha pentaklór-fenolt és DCC-t használunk DMF-ben, akkor a reagáltatást szobahőmérsékleten 18 órás reakcióidővel végezzük.
A reakció befejeződése után a célvegyület a reakcióelegyből szokásos módon különíthető el.
Például úgy járhatunk el, hogy a reakcióelegyet megfelelően semlegesítjük, az esetleg jelen lévő oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, a szűrlethez vízzel nem elegyedő szerves oldószert, például etil-acetátot adunk, az így kapott elegyet vízzel mossuk, a kívánt vegyületet tartalmazó szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és végül az oldószert elpárologtatjuk.
Az így kapott célvegyület kívánt esetben tovább tisztítható hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással, átcsapatással vagy kromatografálással.
(5. lépés)
Ebben a lépésben (12) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely (19) általános képletű vegyületet valamely (21) általános képletű vegyülettel reagáltatunk közömbös oldószerben savmegkötő anyag jelenlétében.
A reagáltatáshoz alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy nem hat hátrányosan a reakcióra. így például használhatunk aromás szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, például metilén-kloridot, kloroformot, szén-tetrakloridot, diklór-etánt, klór-benzolt vagy diklór-benzolt; észtereket, például etilformiátot, etil-acetátot, propil-acetátot, butil-acetátot vagy dietil-karbonátot; ketonokat, például acetont, metil-etil-ketont, metil-izobutil-ketont, izoforont vagy ciklohexanont; nitrovegyületeket, például nitro-etánt vagy nitro-benzolt; nitrileket, például acetonitrilt vagy izobutironitrilt; amidokat, például formamidot, dimetil-formamidot (rövidítve: DMF), dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; szulfoxidokat, például dimetil-szulfoxidot vagy szulfolánt; előnyösen halogénezett szénhidrogéneket, különösen metilén-kloridot.
A reagáltatáshoz savmegkötő anyagként használhatunk szerves bázisokat, például trietil-amint, tributilamint, diizopropil-etil-amint, N-metil-morfolint, piridint, 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint, N,N-dimetil-anilint, N,N-dietil-anilint, l,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5-ént, l,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktánt (rövidítve: DABCO) és l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént (rövidítve: DBU), előnyösen szerves bázisokat, különösen piridint vagy Nmetil-morfolint.
Bár a reakció-hőmérséklet és a reakcióidő az alkalmazott savmegkötő anyag jellegétől függően változik, a reagáltatást rendszerint 10 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten 1-5 órás reakcióidővel hajtjuk végre.
A reakció befejeződése után a célvegyület a reakcióelegyből szokásos módon különíthető el.
Például úgy járhatunk el, hogy a reakcióelegyet megfelelően semlegesítjük, az esetleg jelen lévő oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, a szűrlethez vízzel nem elegyedő szerves oldószert, például etil-acetátot adunk, az így kapott elegyet vízzel mossuk, a kívánt vegyületet tartalmazó szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és végül az oldószert elpárologtatjuk.
Az így kapott célvegyület kívánt esetben tovább tisztítható hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással, átcsapatással vagy kromatografálással.
126
HU 222 834 Bl (6. lépés)
Ebben a lépésben (14) általános képletű polimerszármazékokat - amelyek oligonukleotidok szintéziséhez hordozóként hasznosíthatók - állítunk elő úgy, hogy valamely (12) általános képletű, az 5. lépésben reakcióképessé tett karboxilcsoportot tartalmazó vegyületet egy (13) általános képletű polimer anyaggal reagáltatunk, ilyen polimer anyagként például szabályozott pórusméretű üveget (rövidítve: CPG) használva, amelyhez például egy aminocsoport, hidroxilcsoport vagy szulfhidrilcsoport kapcsolódik alkiléncsoporton át. A reagáltatást közömbös oldószerben végezzük.
Bár az ebben a lépésben felhasználható (13) általános képletű polimer anyagok jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy hordozóanyagként hasznosíthatók, a konkrét felhasználást megelőzően meg kell vizsgálni a polimer anyag szemcseméretét, a háromdimenzionális retikuláris rendszer fajlagos felületét, a hidrofil csoportok arányát, a kémiai összetételt, a nyomással szembeni ellenálló képességet stb.
Az alkalmazható hordozóanyagokra megemlíthetünk poliszacharidszármazékokat, például a cellulózt, dextránt vagy agarózt; szintetikus polimereket, például poliakrilamid-gélt, polisztirolgyantákat és polietilénglikolt; és szervetlen anyagokat, például szilikagélt, pórusos üveget és fém-oxidokat. Nem korlátozó módon típusonként a következő, kereskedelmi forgalomban kapható hordozóanyagokat említhetjük: amino-propil-CPG és hosszú szénláncú amino-alkil-CPG (gyártja a CPG Inc. cég); Cosmosil-NHj és Cosmosil Diói (gyártja a Nakarai Tesuku); szilánbevonatú CPC-szilícium-dioxidhordozóanyag, amino-propil-CPG-550A, amino-propilCPG-1400A és polietilénglikol (5000) monometil-éter (gyártója a Furuka Co.), p-alkoxi-benzil-alkohol-gyanta, amino-metil-gyanta és hidroxi-metil-gyanta (gyártója a Kokusan Kagaku K. K.) és polietilénglikol 14 000 monometil-éter (gyártója a Union Carbide cég).
Továbbá a hordozóanyaghoz kapcsolódó funkciós csoport előnyösen magában foglal aminocsoportot, szulfhidrilcsoportot vagy hidroxilcsoportot.
A reagáltatáshoz használható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra, és legalább egy bizonyos mértékben képes oldani a kiindulási anyagokat. Előnyösen használhatunk aromás szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, például metilén-kloridot, kloroformot, széntetrakloridot, diklór-etánt, klór-benzolt vagy diklór-benzolt; észtereket, például etil-formiátot, etil-acetátot, propil-acetátot, butil-acetátot vagy dietil-karbonátot; ketonokat, például acetont, metil-etil-ketont, metil-izobutil-ketont, izoforont vagy ciklohexanont; nitrovegyületeket, például nitro-etánt vagy nitro-benzolt; nitrileket, például acetonitrilt vagy izobutironitrilt; amidokat, például formamidot, dimetil-formamidot, dimetilacetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; szulfoxidokat, például dimetil-szulfoxidot vagy szulfolánt; különösen előnyösen halogénezett szénhidrogéneket, különösen metilén-kloridot és amidokat, különösen dimetil-formamidot.
A reagáltatást rendszerint -20 °C és +150 °C, előnyösen 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Bár a reakcióidő a kiindulási anyagok jellegétől, az oldószertől és az alkalmazott reakció-hőmérséklettől függ, rendszerint 1 óra és 200 óra, előnyösen 24 óra és 100 óra közötti.
A reakció befejeződése után a kívánt vegyület elkülöníthető a reakcióelegyből hagyományos módszerekkel.
így például az előállítani kívánt polimer hordozóanyagot elkülönítjük a reakcióelegy szűrése, a kiszűrt anyag szerves oldószerrel, például metilén-kloriddal végzett mosása és végül csökkentett nyomáson végzett szárítás útján.
(7. lépés)
Ebben a lépésben (22) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy (14) általános képletű vegyületet védőcsoport lehasítására alkalmas reagenssel reagáltatunk közömbös oldószerben a hidroxilcsoport védőcsoportjának szelektív eltávolítása céljából.
Megjegyezzük, hogy a 7-11. lépéseket rendszerint DNA-szintetizátorban hajtjuk végre.
A reagáltatáshoz előnyösen alkalmazható oldószerekre megemlíthetünk aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, például a metilén-kloridot, kloroformot, szén-tetrakloridot, diklór-etánt, klór-benzolt vagy diklór-benzolt; észtereket, például az etil-formiátot, etilacetátot, propil-acetátot, butil-acetátot vagy dietil-karbonátot; étereket, például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert; alkoholokat, például a metanolt, etanolt, n-propanolt, izopropanol, n-butanolt, izobutanolt, terc-butanolt, izoamil-alkoholt, dietilénglikolt, glicerint, oktanolt, ciklohexanolt vagy metil-celloszolvot; ketonokat, például az acetont, metil-etil-ketont, metilizobutil-ketont, izoforont vagy ciklohexanont; nitrovegyületeket, például a nitro-etánt vagy nitro-benzolt; nitrileket, például az acetonitrilt vagy izobutironitrilt; amidokat, például a formamidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot vagy szulfolánt; különösen előnyösen alkoholokat, különösen a metanolt vagy etanolt, továbbá metilén-kloridot, és ha ecetsavat használunk a védőcsoport eltávolítására szolgáló reagensként, akkor ecetsav és víz elegyét.
Bár a reagáltatáshoz alkalmazható, a védőcsoport eltávolítására szolgáló reagens jellegét illetően nincs különösebb megkötés, szokásos reagenseket használunk, és ha a védőcsoport egy triaril-metil-csoport, akkor ecetsavat, diklór-ecetsavat, trifluor-ecetsavat, hidrogén-kloridot vagy egy Lewis-savat, például cink-bromidot használunk, melyek közül előnyös az ecetsav, diklór-ecetsav vagy trifluor-ecetsav használata.
Bár a reakció-hőmérséklet a reagenstől, a kiindulási anyagoktól és az alkalmazott oldószertől függően változik, rendszerint -10 °C és +100 °C, előnyösebben 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk.
127 i
HU 222 834 B1
Bár a reakcióidő a kiindulási anyagoktól, az oldószertől és a reakció-hőmérséklettől függően változhat, rendszerint 1 perc és 50 óra, előnyösebben 1 perc és 24 óra közötti.
A reakció befejeződése után a kívánt terméket a reakcióelegyből szokásos módon különíthetjük el.
így például a polimer hordozóanyagot elkülöníthetjük a reakcióelegy szűrése, a kiszűrt anyag szerves oldószerrel, például metilén-kloriddal való mosása és végül csökkentett nyomáson végzett szárítása útján.
(8. lépés)
Ebben a lépésben (24) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely (23), (23’) vagy (23”) általános képletű vegyületet - ezek az 5’-hidroxilcsoportnál dimetoxi-tritil-csoportot tartalmaznak, továbbá a bázisrész a kívánt bázisszekvencia 3'-terminális részének felel meg, és a 3’-hidroxilcsoport foszforatomon át kapcsolódik a kívánt alkoxi-, fenoxi-, aralkoxi-, alkil-, aralkil- vagy fenilcsoporthoz - valamely (22) polimer anyaggal reagáltatunk, majd adott esetben tioátcsoport bevitelére alkalmas reakciót hajtunk végre, vagy alkil-aminálást végzünk, amikor olyan (24) általános képletű vegyületet kapunk, amelynél a kívánt 3'-terminális nukleotidegység polimer anyaghoz, például CPG-hez kapcsolódik.
A fenti reagáltatásnál felhasználásra kerülő (23), (23’) és (23”) általános képletű vegyületeket a későbbiekben fogjuk ismertetni.
(a) Ha ebben a lépésben (23) általános képletű vegyületeket használunk, akkor egy savas anyagot alkalmazunk.
Savas anyagként alkalmazhatunk tetrazolszármazékokat, előnyösen magát a tetrazolt. Az ekkor végrehajtott oxidáláshoz alkalmazott oxidálószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy hagyományos oxidációs reakciókban hasznosítható. Az előnyösen alkalmazható oxidálószerekre példaképpen megemlíthetünk szervetlenfém-tartalmú oxidálószereket, beleértve a mangánoxidokat, például a kálium-permanganátot vagy mangán-dioxidot; ruténium-oxidokat, például a ruténiumtetraoxidot; szeléniumvegyületeket, például a szelénium-dioxidot; vasvegyületeket, például a vas(III)-kloridot; ozmiumvegyületeket, például az ozmium-tetraoxidot; ezüstvegyületeket, például az ezüst-oxidot; higanyvegyületeket, például a higany(II)-acetátot; ólomoxidokat, például az ólom-oxidot vagy ólom-tetraoxidot; krómsavszármazékokat, például a kálium-kromátot, krómium-szulfát és kénsav komplexét vagy krómsav és piridin komplexét; cériumvegyületeket, például a cérium-ammónium-nitritet (CAN); halogénmolekulákat, például klór-, bróm- vagy jódmolekulát tartalmazó szervetlen oxidálószereket; perjodátokat, például nátrium-perjodátot; ózont; hidrogén-peroxidot; salétromossavszármazékokat, például magát a salétromossavat; klórossavszármazékokat, például kálium-kloritot vagy nátrium-kloritot; perkénsavszármazékokat, például a kálium-perszulfátot vagy nátrium-perszulfátot; szerves oxidálószereket, beleértve a DMSO oxidálására alkalmazott reagenseket (dimetil-szulfoxid és diciklohexilkarbodiimid komplexét, oxalil-kloridot, ecetsavanhidridet, foszfor-pentaoxidot vagy piridin és kén-trioxid komplexét); peroxidokat, például a terc-butil-hidroperoxidot; stabil kationokat, például a trifenil-metilkationt; szukcinimideket, például az N-bróm-szukcinimidet; hipoklórossavszármazékokat, például a terc-butil-hipokloritot; azodikarbonsavszármazékokat, például azodikarboxilátokat; trifenil-foszfin és diszulfidok, például dimetil-diszulfid vagy difenil-diszulfid kombinációit; salétromossav-észtereket, például a metil-nitritet; tetrahalogén-szénhidrogéneket, például a tetrabróm-metánt; kinonokat, például a 2,3-diklór-5,6-diciano-p-benzokinont (rövidítve: DDQ); a leginkább előnyösen pedig az elemi jódot.
A reagáltatáshoz használt oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra. Az előnyösen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, például a diklór-metánt vagy kloroformot; étereket, például a dietil-étert, tetrahidrofúránt, dioxánt vagy dimetoxi-etánt; amidokat, például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot; alkoholokat, például a metanolt, etanolt, n-propanolt, izopropanolt, n-butanolt, izobutanolt vagy izoamil-alkoholt; híg savakat, például híg salétromossavat; híg bázisokat, például híg vizes nátrium-hidroxid-oldatot; a vizet; ketonokat, például az acetont vagy metil-etil-ketont; heterociklusos aminokat, például a piridint; és nitrileket, például az acetonitrilt. Különösen előnyös heterociklusos aminok (különösen a piridin), nitrilek (különösen az acetonitril), éterek (különösen a tetrahidrofurán) és halogénezett szénhidrogének (különösen a metilén-klorid) használata.
A reagáltatást -50 °C és +100 °C közötti hőmérsékleteken hajthatjuk végre. Bár a reakcióidő elsősorban a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok típusától és az alkalmazott oldószertől függ, rendszerint 5 perc és 15 óra közötti.
(b) A (23’) általános képletű vegyületek reagáltatásánál felhasznált oldószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy nem hat károsan a reakcióra. Előnyösen aromás aminokat, például piridint használunk.
A (23’) általános képletű vegyületek reagáltatása esetén rendszerint kondenzálószert használunk.
Az e célra alkalmazható kondenzálószerekre példaképpen megemlíthetjük a diciklokarbodiimidet (rövidítve: DCC), mezitilén-szulfonsav-kloridot (rövidítve: MsCl), triizopropil-benzolszulfonsav-kloridot, mezitilénszulfonsav-triazolidot (rövidítve: MST), mezitilén-szulfonsav-3-nitro-triazolidot (rövidítve: MSNT), triizopropil-benzolszulfonsav-tetrazolidot (rövidítve: TPS-Te), triizopropil-benzolszulfonsav-nitro-imidazolidot (rövidítve: TPS-NI) és a triizopropil-benzolszulfonsavpiridil-tetrazolidot, előnyösen az MSNT-t, TPS-Te-t és TPS-NI-t. Bár a reakció-hőmérséklet nem lényeges, rendszerint -10 °C és +100 °C hőmérsékleteken, előnyösebben szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten dolgozunk. A reakcióidő például az alkalmazott oldószer és
128
HU 222 834 Bl reakció-hőmérséklet függvényében változik, ha piridint használunk oldószerként és szobahőmérsékleten dolgozunk, akkor 30 perc.
(c) Ha (23”) általános képletű vegyületeket reagáltatunk, akkor a reagáltatáshoz használt oldószer jellege nem lényeges, ha csak nem hat károsan a reakcióra, előnyösen vízmentes acetonitrilt használunk. Kondenzálószerként használhatunk például karbonsav-kloridokat és foszforsav-kloridokat, előnyösen pivaloil-kloridot.
A H-foszfonát-kötést tartalmazó oligonukleotidok foszfodiészter típusú oligonukleotidokká való oxidálásához alkalmazható oxidálószer jellege nem lényeges. Az előnyösen alkalmazható oxidálószerekre példaképpen megemlíthetünk szervetlenfém-tartalmú oxidálószereket, beleértve a mangán-oxidokat, például a kálium-permanganátot vagy mangán-dioxidot; ruténiumoxidokat, például a ruténium-tetraoxidot; szeléniumvegyületeket, például a szelénium-dioxidot; vasvegyületeket, például a vas(III)-kloridot; ozmiumvegyületeket, például az ozmium-tetraoxidot; ezüstvegyületeket, például az ezüst-oxidot; higanyvegyületeket, például a higany(II)-acetátot; ólom-oxidokat, például az ólomoxidot vagy ólom-tetraoxidot; krómsavszármazékokat, például a kálium-kromátot, krómium-szulfát és kénsav komplexét vagy krómsav és piridin komplexét; cériumvegyületeket, például a cérium-ammónium-nitritet (CAN); halogénmolekulákat, például klór-, bróm- vagy jódmolekulát tartalmazó szervetlen oxidálószereket; perjodátokat, például nátrium-peijodátot; ózont; hidrogén-peroxidot; salétromossavszármazékokat, például magát a salétromossavat; klórossavszármazékokat, például kálium-kloritot vagy nátrium-kloritot; perkénsavszármazékokat, például a kálium-perszulfátot vagy nátrium-perszulfátot; szerves oxidálószereket, beleértve a DMSO oxidálására alkalmazott reagenseket (dimetilszulfoxid és diciklohexil-karbodiimid komplexét, oxalil-kloridot, ecetsavanhidridet, foszfor-pentaoxidot vagy piridin és kén-trioxid komplexét); peroxidokat, például a terc-butil-hidroperoxidot; stabil kationokat, például a trifenil-metil-kationt; szukcinimideket, például az N-bróm-szukcinimidet; hipoklórossavszármazékokat, például a terc-butil-hipokloritot; azodikarbonsavszármazékokat, például azodikarboxilátokat; trifenilfoszfin és diszulfidok, például dimetil-diszulfid vagy difenil-diszulfid kombinációit; salétromossav-észtereket, például a metil-nitritet; tetrahalogén-szénhidrogéneket, például a tetrabróm-metánt; kinonokat, például a 2,3-diklór-5,6-diciano-p-benzokinont (rövidítve: DDQ); a leginkább előnyösen pedig az elemi jódot.
Savmegkötő anyagként használhatunk heterociklusos aminokat, például a piridint vagy dimetil-aminopiridint, továbbá alifás aminokat, például trimetilamint, trietil-amint vagy diizopropil-etil-amint; előnyösen alifás aminokat, különösen a diizopropil-etil-amint. A reakció-hőmérséklet nem lényeges, de a reakciót rendszerint -50 °C és +50 °C közötti hőmérsékleteken, előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
A reakcióidő például a kiindulási anyagok és a reagensek jellegétől, továbbá az alkalmazott reakció-hőmérséklettől függően változik, rendszerint azonban perc és 30 óra közötti, előnyösen 30 perc, ha a reagáltatást szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
A kívánt esetben végrehajtott reagáltatást a következőképpen végezhetjük : miután egy (23) általános képletű vegyület egy (22) általános képletű polimerhez kapcsolódott, a kapott vegyületet tioátcsoport bevitelére alkalmas reagenssel reagáltatjuk, egy jódmolekulával végrehajtott oxidálás helyett, amikor egy (24) általános képletű vegyületet kapunk, mely vegyület polimer hordozóhoz, például CPG-hez tioátkötésen át kapcsolódó részt tartalmaz.
A tioátozáshoz alkalmazható reagens jellege nem lényeges, feltéve, hogy képes tioátcsoportok kialakítására háromértékű foszforral való reagáltatás során. Előnyösen e célra használhatjuk az elemi ként, továbbá az Applied Biosystems cég által szállított tetraetil-tiurándiszulfidot (rövidítve: TETD), illetve a MilliGen/Biosearch cég által szállított Beaucage-reagenst. Az előbbi esetében a reagáltatást a Tetrahedron Letters, 32, 3005 (1991) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel vagy ezen módszer megfelelő variánsaival hajtjuk végre, míg a második esetben a J. Am. Chem. Soc., 112, 1253 (1990) szakirodalmi helyen ismertetett módon vagy e módszer valamilyen módosításával hajtjuk végre.
A kívánt esetben végrehajtott alkil-aminezést a következőképpen végezhetjük: miután egy (23”) általános képletű vegyület a korábbiakban ismertetett módon egy (22) általános képletű polimer vegyülethez kapcsolódott, az így kapott terméket a kívánt alkil-aminnal reagáltatjuk szobahőmérsékleten például jódmolekulával végzett oxidálás helyett. így olyan (24) általános képletű vegyületet kapunk, amelynél a kívánt bázisszekvenciájú 3’-terminális nukleotid a polimer anyaghoz, például a CPG-hez foszfor-amidát-kötéssel kapcsolódik.
(9. lépés)
Ezt a lépést úgy hajtjuk végre, hogy 1. a 8. lépésben kapott (24) általános képletű polimer vegyületet egy savval kezeljük a DMT-csoport eltávolítása céljából, 2. az így kapott polimer anyagot amiditreagenssel és savkatalizátorral kezeljük, 3. az így kapott terméket oxidációs reakcióba visszük oxidálószer használatával, és 4. a reakcióba nem lépett részt maszkírozóreakcióba visszük ecetsavanhidrid használatával. E lépés során a fenti 1-4. lépéseket megismételjük, hogy olyan (25) vegyületet kapjunk, amelynél csak a már kívánt bázisszekvenciával rendelkező, 5’-terminális nukleotid nem kapcsolódik. A DNA-láncnak DNA-szintetizátoron e lépés értelmében történő meghosszabbítási reakcióját végrehajthatjuk például a Stec által a J. Am. Chem. Soc., 106, 6077-6089 (1984) szakirodalmi helyen ismertetett módszer egyik változata szerint, az Applied Biosystems cég 380B típusú szintetizátorával foszforamidites módszert alkalmazva vagy a Koester, H. és munkatársai által a Nucleic Acids Rés., 12, 4539 (1984) szakirodalmi helyen ismertetett foszforamidites módszert alkalmazva a MilliGen/Biosearch cég Cyclone Plus DNAszintetizátorán, de a reakció végrehajtása egyik említett módszerre sem korlátozható.
129
HU 222 834 Β1 (10. lépés)
Ebben a lépésben kívánt bázisszekvenciájú, a kívánt szubsztituenseket, de még védőcsoportot is tartalmazó (27) polimer anyagot állítunk elő úgy, hogy a 9. lépés szerint előállított (25) polimer anyag 5'-terminális DMT-csoportját eltávolítjuk a 7. lépésben ismertetett módon, majd a 8. lépésben ismertetett kezelést hajtjuk végre, a (23), (23’) és (23”) vegyületek helyett (26), (26’), illetve (26”) vegyületeket használva.
A (26), (26’), illetve (26”) vegyületek rendre olyan 2’-dezoxiribonukleozidok, amelyeknél a kívánt bázisszekvencia 5’-terminális nukleotidja védett, vagy az 5’-helyzetben a kívánt módosító csoportot és a 2’helyzetben védett hidroxilcsoportot tartalmazó ribonukleozid van jelen. Továbbá a (26) vegyület esetében a 3’-helyzetben foszforoamiditkötés van, beleértve a szokásos DNA-szintézisnél alkalmazandó foszfátrész védőcsoportját. A (26’) vegyület foszfodiészterkötést és a (26”) vegyület H-foszfonát-kötést tartalmaz.
(11. lépés)
Ebben a lépésben a kívánt (11) oligonukleotidot állítjuk elő úgy, hogy a (27) polimer anyag oligonukleotidrészét - amelyet a 10. lépésben ismertetett módon előállított polimer hordoz, a kívánt bázisszekvenciájú és az 5’- és 3'-terminális helyzetekben a kívánt szubsztituenseket hordozza - lehasítjuk és eltávolítjuk az 5’- és 3'-terminális helyzetekben lévő kívánt szubsztituensekétől eltérő védőcsoportokat. A védőcsoport eltávolítására ismert módszereket, például a J. Am. Chem. Soc., 103, 3185 (1981) szakirodalmi helyen ismertetett módszert alkalmazhatjuk.
Az így kapott, (11) általános képletű célvegyületet tartalmazó reakcióelegyet tisztításnak vetjük alá a nukleinsavak tisztítására alkalmazott szokásos módszerek valamelyikével, így például különböző kromatográfiás technikákkal, azaz például fordított fázisú és/vagy ioncserés kromatografálással (beleértve a nagy felbontóképességű folyadékkromatografálást), amikor az előállítani kivánt (11) általános képletű célvegyületet kapjuk.
(12. lépés)
Ebben a lépésben (15) általános képletű vegyületeket, azaz dikarbonsav-félésztereket - amelyek a találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagokként hasznosíthatók - állítunk elő úgy, hogy valamely (29) általános képletű vegyület szabad hidroxilcsoport)át vagy valamely (30) általános képletű vegyület szabad szulfhidrilcsoportját egy dikarbonsavanhidriddel, például valamelyik (28) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk közömbös oldószerben bázikus katalizátor jelenlétében.
Az eljáráshoz hasznosítható dikarbonsavanhidrid jellege nem különösebben lényeges, előnyösen 1-16 szénatomot tartalmazó dikarbonsavanhidrideket, különösen előnyösen borostyánkősavanhidridet vagy glutársavanhidridet használunk. A reagáltatáshoz felhasználható bázikus katalizátorok közé tartoznak előnyösen amino-piridinek, például a dimetil-amino-piridin és a pirrolidino-piridin; tercier aminok, például a trimetil-amin és a trietil-amin; és alkálifém-karbonátok, például nátrium-hidrogén-karbonát és kálium-karbonát; a leginkább előnyösen a dimetil-amino-piridin és a pirrolidino-piridin.
A reagáltatáshoz hasznosítható oldószer jellege sem lényeges, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra, és legalább egy bizonyos mértékben képes feloldani a kiindulási anyagokat. Az előnyösen alkalmazható oldószerek közé tartoznak aromás szénhidrogének, például a benzol, toluol vagy xilol; halogénezett szénhidrogének, például a metilén-klorid és a kloroform; éterek, például a dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán vagy dimetoxi-etán; amidok, például a dimetil-formamid, dimetil-acetamid vagy hexametil-foszforsavtriamid; szulfoxidok, például a dimetil-szulfoxid; alkoholok, például a metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol vagy izoamil-alkohol; híg savak, például a híg kénsav; híg bázisok, például a vizes nátrium-hidroxid; a víz; ketonok, például az aceton, metil-etil-keton; heterociklusos aminok, például a piridin; és nitrilek, például az acetonitril. Különösen előnyösek a nitrilek (különösen az acetonitril), éterek (különösen a tetrahidrofurán), és halogénezett szénhidrogének (különösen a metilén-klorid) használata.
A reagáltatást -50 °C és +100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, míg a reakcióidő a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok és az alkalmazott oldószer jellegétől függően változik, rendszerint azonban 30 perc és 15 óra közötti.
A reakció befejeződése után a kívánt terméket a reakcióelegyből szokásos módon különíthetjük el.
A reakció befejeződése után az előállítani kívánt vegyületet a reakcióelegyből szokásos módon különíthetjük el.
Például úgy járhatunk el, hogy a reakcióelegyet megfelelően semlegesítjük, az esetleg jelen lévő oldhatatlan anyagokat kiszűijük, a szűrlethez vízzel nem elegyedő szerves oldószert, például etil-acetátot adunk, az így kapott elegyet vízzel mossuk, a kívánt vegyületet tartalmazó szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és végül az oldószert elpárologtatjuk.
Az így kapott célvegyület kívánt esetben tovább tisztítható hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással, átcsapatással vagy kromatografálással.
(13. lépés)
Ebben a lépésben (18) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely (19) általános képletű vegyületet valamely (31) általános képletű dikarbonsavval reagáltatunk közömbös oldószerben észterképző reagens jelenlétében.
A reagáltatáshoz alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra. Példaképpen megemlíthetünk aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, például a metilén-kloridot, kloroformot, szén-tetrakloridot, diklór-etánt, klór-benzolt vagy diklór-benzolt; ész130
HU 222 834 Bl tereket, például az etil-formiátot, etil-acetátot, propilacetátot, butil-acetátot vagy dietil-karbonátot; ketonokat, például az acetont, metil-etil-ketont, metil-izobutilketont, izoforont vagy ciklohexanont; nitrovegyületeket, például a nitro-etánt vagy nitro-benzolt; nitrileket, például az acetonitrilt vagy izobutironitrilt; amidokat, például a formamidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; és szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot vagy a szulfolánt. Előnyös a halogénezett szénhidrogének (különösen a metilén-klorid) és az amidok (különösen a dimetil-formamid) használata.
A reagáltatáshoz felhasználható észterképző szerekre példaképpen megemlíthetünk N-hidroxi-vegyületeket, például az N-hidroxi-szukcinimidet, 1-hidroxi-benztriazolt vagy N-hidroxi-5-norbomén-2,3-dikarboximidet; diimidazolszármazékokat, például az Ι,Γ-oxalil-diimidazolt vagy Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt; diszulfidszármazékokat, például a 2,2’-dipiridil-diszulfidot; borostyánkősavszármazékokat, például az N,N’-diszukcinimidil-karbonátot; foszfinsav-kloridokat, például az N,N’-bisz(2oxo-3-oxazolidinil)-foszfinsav-kloridot; oxalátszármazékokat, például az Ν,Ν’-diszukcinimidil-oxalátot (rövidítve: DSO), Ν,Ν-diftalimidil-oxalátot (rövidítve: DPO), N,N’-bisz(norbomenil-szukcinimidil)-oxalátot (rövidítve: BNO), l,r-bisz(benztriazolil)-oxalátot (rövidítve: BBTO), l,l’-bisz(6-klór-benztriazolil)-oxalátot (rövidítve: BCTO) és l,r-bisz(6-trifluor-metil-benztriazolil)oxalátot (rövidítve: BTBO); éskarbodiimideket,például a diciklohexil-karbodiimidet (rövidítve: DCC); különösen előnyösen a diimidazolszármazékokat és a karbodiimideket (különösen a DCC-t).
Bár a reakció-hőmérséklet és a reakcióidő a felhasznált észterképző reagens és az oldószer jellegétől függően változhat, a reagáltatást rendszerint 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten 5 óra és 50 óra közötti reakcióidővel hajtjuk végre.
A reakció befejeződése után az előállítani kívánt vegyületet a reakcióelegyből szokásos módon különíthetjük el.
Például úgy járhatunk el, hogy a reakcióelegyet megfelelően semlegesítjük, az esetleg jelen lévő oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, a szűrlethez vízzel nem elegyedő szerves oldószert, például etil-acetátot adunk, az így kapott elegyet vízzel mossuk, a kívánt vegyületet tartalmazó szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és végül az oldószert elpárologtatjuk.
Az így kapott célvegyület kívánt esetben tovább tisztítható hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással, átcsapatással vagy kromatografálással.
A találmány szerinti új eljárás értelmében az oligonukleotid 3'-terminálisán foszfátcsoporton át kapcsolódó szubsztituenst tartalmazó módosított oligonukleotidok könnyen előállíthatók DNA-szintetizátorban, így lehetővé válik nagy tisztaságú módosított oligonukleotidok előállítása nagy mennyiségben, egyszerű tisztítási módszerek alkalmazása mellett alacsony költségekkel. A Hei-301744 számú japán közrebocsátási iratban a 3'-terminálison szubsztituenst hordozó hasznos oligonukleotidokat ismertetnek, mely vegyületeknek antiAIDS aktivitásuk van.
A találmány szerinti vegyületek specifikus citopatikus hatást mutatnak az AIDS-vírussal (HIV-1) szemben, és így specifikusan felhasználhatók e vírus szaporodásának gátlására fertőzött sejtekben. így a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók AIDS kezelésére és megelőzésére.
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. kísérleti példa
HlV-replikáciöra gyakorolt inhibitáló hatás
Az anti-HIV aktivitást a Pauwel, R. és munkatársai által a J. Virological Methods, 20, 309-321 (1988) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel határozzuk meg.
Közelebbről úgy járunk el, hogy logaritmikus növekedési fázisban lévő MT-4 sejteknek 5 percen át 150xg erővel történő centrifúgálásakor kapott sejtpelleteket megfertőzünk HÍV-vei 37 °C-on 1 órán át 10 CCID50-koncentrációban. A HIV-fertőzöttMT-4 sejteket azután úgy különítjük el, hogy RPMI-1640 táptalajt tartalmazó 10%-os boíjúembrió-szérumban (a továbbiakban „szérumközeg”-ként említjük) centrifügálást, majd mosást végzünk.
A HIV-fertőzött MT-4 sejteket, illetve látszólag fertőzött MT-4 sejteket 4 -105 sejt/ml koncentrációban a szérumközegben szuszpendáljuk. 96 lyukú, műanyagból készült mikrotiterlemez lyukaiban a vizsgálni kívánt vegyületek (a szérumközegben való oldás után) sorozathígítással készült oldataiból 100-100 mikrolitert bemérünk, majd mindegyik lyukba az előzőekben említett sejtszuszpenziókból mérünk be 100-100 mikrolitert. Ezután tenyésztést végzünk úgy, hogy a lemezt 37 °C-on 6 napon át 5 térfogat% szén-dioxid-gázt tartalmazó közegben állni hagyjuk.
A kísérleti vegyületekkel kezelt, HIV-fertőzött MT-4 sejteket, illetve a kísérleti vegyületekkel nem kezelt, látszólag fertőzött MT-4 sejteket azonos módon kezeljük.
A tenyésztés befejezése után a sejteket az úgynevezett MTT [3-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-2,5-difenil-tetrazólium-bromid]-módszer [Green, L. M. és munkatársai: J. Immunolo. Methods, 70, 257-268 (1984)] alapján elemzésnek vetjük alá a HÍV által kiváltott sejtpusztító aktivitás meghatározása céljából. A HIV-fertőzött MT-4 sejtekben a HÍV által kiváltott sejtpusztító hatást 50%-os mértékben csökkenteni képes koncentrációt (ED5o) úgy határozzuk meg, hogy 100%-nak vesszük a kísérleti vegyülettel kezelt, HIV-fertőzött MT-4 sejtek aktivitását és 0%-nak a kísérleti vegyülettel nem kezelt, illetve HIV-vel nem fertőzött MT-4 sejtek sejtpusztító aktivitását.
Járulékosan meghatározzuk a HIV-fertőzött MT-4 sejtek szaporodását 50%-ra csökkentő koncentrációt (CD5o), mint az adott vegyület citotoxikus aktivitására jellemző adatot, továbbá a CD5O/ED5O értéket tekintjük az anti-HIV aktivitás szelektivitást indexének (S. I.).
A kapott eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg.
131
HU 222 834 Bl
2. táblázat
1 A vegyület 1 sorszáma IC50 (gg/mol) CC50 (pg/ml)
I l 2,1 61
2. 5,9 >100,0
4. 1,5 >100,0
5. 2,3 >100,0
6. 1,3 >100,0
7. 1,0 >100,0
8. 4,3 >100,0
9. 8,4 >100,0
10. 1,5 >100,0
11. 4,7 >100,0
12. 0,6 >100,0
13. 1,4 >100,0
14. 0,7 >100,0
16. 4,7 >100,0
1 i7· 3,7 >100,0
18. 4,7 >100,0
19. 6,25 >100,0
20. 4,0 >100,0
21. 1,2 100,0
22. 0,55 50
23. 0,8 75
24. 0,45 75
25. 4,0 >100,0
26. 6,0 80,0
27. 5,0 95,0
28. 5,0 >100,0
29. 3,0 >100,0
30. 1,0 >100,0
31. 1,1 90,0
32. 3,8 >100,0
33. 5,0 >100,0
34. 5,0 >100,0
35. 5,5 >100,0
36. 1,5 100,0
37. 6,0 >100,0
43. 3,0 100,0
45. 0,45 >100,0
48. 0,58 >100,0
57. 1,5 100,0
58. 7,0 50,0
70. 1,0 60,0
71. 1,0 37,0
72. 1,8 >100,0
j A vegyület I sorszáma IC50 (pg/mol) CC50 (pg/ml)
73. 3,0 >100,0
74. 4,4 >100,0
75. 6,0 40,0
76. 7,0 >100,0
77. 9,0 >100,0
78. 9,0 >50,0
79. 9,4 >100,0
80. 9,5 >100,0
81. 10,0 >100,0
82. 0,35 100,0
83. 0,55 >50,0
84. 0,5 >50,0
85. 0,8 60,0
I 86. 0,4 >100,0
87. 0,25 >100,0
88. 0,7 75,0
89. 0,5 38,0
90. 0,15 >100,0
I 91· 0,15 >100,0
92. 0,29 >100,0
93. 0,35 >100,0
1 94· 0,19 >100,0
95. 0,5 >100,0
I 98· 0,15 >100,0
99. 0,15 >100,0
| 100. 0,25 >100,0
101. 1,5 >100,0
102. 0,7 >100,0
103. 5,0 >100,0
104. 7,0 >100,0
105. 3,0 >100,0
106. 5,0 >100,0
107. 2,5 >100,0
108. 3,5 >100,0
109. 2,0 >100,0
110. 2,3 >100,0
A fenti táblázat adatai alapján egyértelműen megállapítható, hogy a 2. táblázatban felsorolt összes módosított oligodezoxiribonukleotid különösen hatásos anti(HIV-1) aktivitású 10 pmg/ml értéknél kisebb koncentrációban.
Ha csak másképpen nem jelezzük, a következő kémiai szerkezetekben alkalmazott bázisszekvencia (így például TGGGAGG) a megfelelő, az 5’- és a 3'-helyzetekben hidroxilcsoportot nem tartalmazó oligodezoxiribonukleotid trietil-amin-sóját jelenti.
132
HU 222 834 Β1
A következőkben bemutatásra kerülő előállítási példákban az összes „mesh”-értékeket Tyler-szabvány szerint adjuk meg, mig a magmágneses rezonanciaspektrumokat belső standardként trimetil-szilánt használva kaptuk, ha a „TMS” rövidítést használjuk. Az egyes példákban az előállított oligodezoxiribonukleotidszármazékok mennyiségét 260 nm-nél az optikai sűrűség segítségével mértük [OD (260 nm)].
1. példa l(a) 5 ’-(O-Tritil-timidin)-2-(ciano-elil)-N,N-diizopropil-foszforamidit - l(a) képletű vegyület
969 mg (2 mmol), a J. Am. Chem. Soc., 80, 6212 (1958) szakirodalmi helyről ismert 5’-O-tritil-timidint háromszor szárításnak vetünk alá piridinnel végzett azeotrop desztillálás útján, majd 10 ml tetrahidrofuránban feloldunk. Az így kapott oldathoz hozzáadunk
1,39 ml (8 mmol) N,N-diizopropil-N-etil-amint és 0,822 ml (4 mmol) 2-ciano-etil-N,N-diizopropil-klórfoszforamiditet, ezt követően pedig az így kapott reakcióelegyet argongáz-atmoszférában szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután a képződött csapadékot a reakcióelegyből kiszűrjük, majd a szűrletet az oldószertől megszabadítjuk csökkentett nyomáson végzett desztillálás útján. A kapott maradékot ezután feloldjuk 100 ml etil-acetátban, majd az így kapott oldatot 50-50 ml, jeges fürdőben lehűtött 10 vegyes%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal kétszer mossuk. Ezt követően az oldatot vízmentes nátrium-szulfát fölött megszárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot 40 g szilikagéllel (70-230 mesh) töltött oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid, etil-acetát és trietil-amin 45:45:10 térfogatarányú elegyét használva. így 1,35 g (98%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
iH-NMR-spektrum (CDClj, 270 MHz, TMS), δ, ppm:
7,62, 7,57 (együtt 1H, két szingulett),
7.46- 7,20 (15H, multiplett),
6.46- 6,37 (1H, multiplett),
4,68 (1H, széles szingulett),
4,19,4,15 (együtt 1H, két széles szingulett),
3,90-3,30 (6H, multiplett),
2,63-2,28 (4H, multiplett),
1,47 (3H, szingulett),
1,23-1,00 (12H, multiplett). l(b) - l(b) képletű vegyület
A szintézist a MilliGen/Biosearch (a Millipore Ltd. japán cég egyik részlege) által gyártott, Cyclone Plus márkanevű DNA/RNA szintetizátorban hajtjuk végre. A berendezésbe tehát bemérjük a fenti l(b) képletben lévő nukleotidmaradékoknak megfelelő kémiai reagenseket a fenti oligonukleotid előállítása céljából. A berendezésbe az amidites módszernek megfelelő programkazettát helyezzük. A szintézist 15 pmol-os méretben hajtjuk végre. Ebben az esetben a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 5’-(O-tritil-timidin)2-(ciano-etil)-N,N-diizopropil-foszforamidit 35 mmolos acetonitriles oldatát használjuk a timidinnek megfelelő 2-(ciano-etil)-foszforamidit-oldat helyett. A reakcióoszlop 15 pmol-os méretű reakciónak megfelelő oszlop, amelyre 5 pmol G-CPG [azaz szabályozott pórusú üveghez (CPG) kapcsolt guanin-dezoxiribonukleozid (G)] van felvive. Az üvegtöltőanyagon a nukleotid koncentrációja 35-44 pmol/g, és a CPG-töltőanyag átlagos pórusmérete 50 nm. A kívánt TGGGAG bázisszekvencia be lett táplálva (konvenciószerűen a következőkben megadott bázisszekvenciák magukban foglalják azt a bázist, amely a CPG-hez kapcsolódik), és a programot savas kezelés nélkül futtatjuk a T-terminálissal való kötés kialakulását követően, amikor olyan származékot kapunk, amelynél az előállítani kívánt védett oligonukleotid a szabályozott pórusú üveghez (CPG) kapcsolódik. Ezt azután vákuumban megszárítjuk, az oszlopból eltávolítjuk, és közel 10 ml 29%-os vizes ammónium-hidroxid-oldatba merítjük. Ezt követően lezárt edényben kb. 2 napon át szobahőmérsékleten reagálni hagyjuk. Ezután a CPG-t szűréssel eltávolítjuk, majd 10-10 ml vízzel kétszer mossuk, a szűrletet és a mosófolyadékokat pedig elegyítjük. Az így kapott elegyet 30-30 ml dietil-éterrel háromszor mossuk, ezt követően pedig az ammóniát és a dietil-étert vákuumban végzett elpárologtatás útján eltávolítjuk. Az így kapott vizes oldatot közel 3 ml-re koncentráljuk csökkentett nyomáson végzett bepárlással, majd a betöményített oldatot 0,45 pm méretű Millipore-szűrő segítségével szüljük. A szűrletet 3 részre osztjuk, majd mindegyik részt tisztításnak vetjük alá fordított fázisú nagy felbontóképességű folyadékkromatografálással Inertsil PREP-ODS márkanevű, 20,0 mm χ 250 mm méretű oszlopon, amelyet előzetesen 0,1 mol-os, 20 térfogat% acetonitrilt tartalmazó vizes trietil-ammónium-acetátpufferrel (rövidítve: TEAA; pH=7,3) ekvilibráltunk, és az eluátum összetételét 250 nm-nél ibolyántúli fénnyel követjük. A kívánt terméket gradienseluálással különítjük el, e célra 20 térfogat% és 50 térfogat% közötti mennyiségekben acetonitrilt tartalmazó, 0,1 molos TEAA-t használva, illetve 30 percen át 8 ml/perc értékű lineáris gradienst alkalmazva. A 17,2 perc után eluálódó frakciókat összegyűjtjük, majd megszabadítjuk az acetonitriltől csökkentett nyomáson végzett elpárologtatás után. Az ekkor kapott vizes oldatot liofilizáljuk. Az így kapott terméket feloldjuk 50 ml vízben, majd ismételt liofilizálást végzünk, 94,8 OD (260 nm) értékű l(b) képletű vegyületet kapva amorf csapadékként.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O), Xmax nm:
254.
Retenciós idő: 23,3 perc nagy felbontóképességű folyadékkromatografálás [YMC-Pack A-312, S-5, 120A, ODS; A eluens: 0,1 mol-os TEAA (pH=7,3); B eluens: acetonitril; 20-50 térfogat% B, 30 perc, lineáris gradiens; 1 ml/perc; 254 nm].
2. példa
2(a) 5 ’-(Tritil-amino)-5 ’-dezoxitimidin
560 mg (2 mmol), Horwitz, J. P. és munkatársai által a J. Org. Chem., 27, 3045 (1962) szakirodalmi he133
HU 222 834 Bl lyen ismertetett módszerrel előállított 3’-O-acetil-5’amino-5’-dezoxitimidin 20 ml vízmentes piridinnel készült oldatához hozzáadunk 557 mg tritil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk nedvesség kizárása mellett. Miután a kiindulási anyag eltűnését vékonyréteg-kromatográfiásan, futtatószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva megállapítottuk, az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. Az így kapott maradékot 10 ml metanol és 10 ml víz elegyével összekeverjük, majd ezután csökkentett nyomáson végzett desztillálással betöményítést végzünk. Ezt a műveletsort háromszor megismételjük, majd a kapott maradékot feloldjuk 30 ml etilacetátban. Az így kapott oldatot 20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal, 20 ml 0,2 N vizes sósavoldattal és 20 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott maradékot feloldjuk 30 ml, ammóniagázzal telített metanolban, majd az oldatot tartalmazó edényt gondosan lezárjuk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át állni hagyjuk, majd ezután az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A maradékot feloldjuk 10 ml metilén-kloridban, majd az így kapott oldatot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradék benzolból végzett liofilizálása útján 338 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér por alakjában.
•H-NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz, TMS), 8, ppm:
8,38 (1H, széles szingulett),
7,48-7,18 (15H, multiplett),
7,04 (1H, multiplett),
6,67 (1H, triplett, J=6,60 Hz),
4,35-4,29 (1H, multiplett),
4,01-3,95 (1H, multiplett),
2,62-2,06 (5H, multiplett),
1,84 (3H, szingulett).
2(b) 5 ’-(Tritil-amino)-5 ’-dezoxitimidin-2-(ciano-etil)~ N,N-diizopropil-foszforamidit
0,15 g (0,31 mmol), a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 5’-(tritil-amino)-5’-dezoxitimidint megszárítunk piridinnel végzett azeotrop desztillálás útján, majd 2 ml metilén-kloridban feloldunk. Az így kapott oldathoz hozzáadunk 0,23 ml (1,2 mmol) N,Ndiizopropil-N-etil-amint, majd ezután nitrogéngázáramban 2 perc leforgása alatt beadagolunk 0,08 ml (0,36 mmol) 2-ciano-etil-N,N-diizopropil-klór-foszforamiditet. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 60 percen át keverjük, majd - miután megállapítottuk a kiindulási vegyület eltűnését vékonyrétegkromatográfiásan - 30 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az így kapott szerves oldatot először telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, a Whatman cég által szállított 1PS márkanevű szűrőpapíron átszűrjük, és a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot 15 g szilikagélen (70-230 mesh) oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. így 0,19 g (89%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk habos anyagként.
•H-NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz, TMS), δ, ppm:
7,50-7,19 (15H, multiplett),
7,15, 7,06 (együtt 1H, két szingulett),
6,30-6,26 (1H, multiplett),
4,55-4,35 (1H, multiplett),
4,12-4,07 (1H, multiplett),
3,84-3,53 (4H, multiplett),
2,64-2,09 (6H, multiplett),
1,86,1,84 (együtt 3H, két szingulett),
1,19-1,10 (12H, multiplett).
2(c) - 2(c) képletű vegyület
Az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 5’-(O-tritil-timidin)-2-(ciano-etil)-N,N-diizopropil-foszforamidit helyett a 2(b) lépésben ismertetett módon előállított 5’-(tritil-amino)-5’dezoxitimidin-2-(ciano-etil)-N,N-diizopropil-foszforamiditet használva a cím szerinti vegyület állítható elő. A reakcióterméket fordított fázisú szilikagéloszlopon (a Waters cég által Cl 8 márkanéven szállított preparatív oszlop, mérete 1,5-15 cm) kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, a következő paraméterek mellett: 50 mmol vizes trimetil-ammónium-hidrogén-karbonát-puffer (rövidítve: TEAB), pH=7,5; 20-50% acetonitril; lineáris gradiens; 254 nm. A kapott eluátumot az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon feldolgozva amorf csapadékként a 168 OD (260 nm) tisztaságú cím szerinti vegyületet kapjuk. Fordított fázisú nagy felbontóképességű oszlopkromatográfiás analízise a következő: Inertsil ODS márkanevű oszlop, 6x150 ml; A eluens: 0,1 mol-os TEAA, pH=7,5; B eluens: acetonitril; 10-60 térfogat% B, 20 perc; lineáris gradiens; 1 ml/perc; 260 nm. E paraméterek mellett a minta retenciós ideje 19,20 perc.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O), Zmax nm: 254.
3. példa
3(a) 5 '-(O-Benzhidril)-timidin
1,426 g (4 mmol), a Can. J. Chem., 56, 2768 (1978) szakirodalmi helyről ismert 3’-O-[(l,l-dimetil-etil)dimetil-szililj-timidin 8 ml tetrahidrofúránnal készült oldatához argongáz-atmoszférában hozzáadunk 350 mg (8 mmol) nátrium-hidridet (55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió formájában), majd az így kapott reakcióelegyet 60 °C-on 2 órán át keverjük, és ezután szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk. A reakcióelegyhez ezt követően cseppenként hozzáadjuk 988 mg (4 mmol) benzil-bromid 2 ml tetrahidrofúránnal készült oldatát, majd ezt követően 300 mg (2 mmol) nátrium-jodidot adagolunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 17 órán át keveqük, majd az oldószertől csökkentett nyomáson végzett desztillálás útján megszaba134
HU 222 834 Β1 dítjuk. A kapott koncentrátumot feloldjuk 50 ml etilacetátban, majd az így kapott oldatot 50-50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk. Ezután vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítást végzünk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 4 ml tetrahidrofuránban, majd a kapott: oldathoz 4 ml 1 mol-os, tetrahidrofúránnal készült tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 50 ml etil-acetátban, majd az így kapott oldatot 50-50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk. Vízmentes magnézium-szulfát fölött végzett szárítást követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot 60 g szilikagélen (230-400 mesh) oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve 1 térfogat% és 2,5 térfogat% közötti mennyiségű metanolt tartalmazó metilén-kloriddal. így 377,7 mg (23%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
H-NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz, TMS), δ, ppm:
9,85 (1H, széles szingulett),
7,56 (1H, szingulett),
7,38-7,20 (10H, multiplett),
6,45 (ÍH, triplett, J=6,92 Hz),
5,40 (1H, szingulett),
4,62-4,58 (1H, multiplett),
4,17-4,15 (1H, multiplett),
3,75-3,58 (2H, multiplett),
2,47-2,22 (2H, multiplett),
1,36 (3H, szingulett).
3(b) 5 ’-(O-Benzhidril)-timidin-2-(ciano-etil)-N,Ndiizopropil-foszforamidit - 3(b) képletű vegyület
204,2 mg (0,5 mmol), a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 5’-(O-benzhidril)-timidint megszárítunk háromszor piridinnel végzett azeotrop desztillálás útján, majd 2,5 ml tetrahidrofuránban feloldunk. Az így kapott oldathoz argongáz-atmoszférában hozzáadunk 0,348 ml (2 mmol) N,N-diizopropil-N-etil-amint és 0,223 ml (1 mmol) 2-ciano-etil-N,N-diizopropilklór-foszforamiditet. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd ezt követően a kivált csapadékot kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson végzett bepárlással betöményítjük, majd a kapott koncentrátumot 50 ml etil-acetátban feloldjuk. Az így kapott oldatot 50-50 ml, jeges fürdőben lehűtött 10 vegyes%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal kétszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot 30 g szilikagélen (70-23) mesh) oszlopkromatográfíás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid, etil-acetát és trietil-amin 45:45:10 térfogatarányú elegyét használva. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. Ugyanezt a kromatográfiás műveletsort megismételjük, amikor 213,4 mg (70%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
H-NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz, TMS), δ, ppm:
7,55, 7,51 (együtt 1H, két szingulett),
7,43-7,22 (10H, multiplett),
6,48-6,42 (1H, multiplett),
5,44, 5,42 (együtt 1H, két szingulett),
4,73-4,64 (1H, multiplett),
4,25,4,19 (együtt 1H, két széles szingulett),
3,90-3,55 (6H, multiplett),
2,68-2,24 (4H, multiplett),
1,39 (3H, szingulett),
1,30-1,10 (12H, multiplett).
3(c) - 3(c) képletű vegyület
Az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 5’-(O-tritil-timidin)-2(ciano-etil)-N,N-diizopropil-foszforamidit helyett a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 5’-(O-benzhidril)-timidin-2-(ciano-etil)-N,N-diizopropil-foszforamiditet használva a cím szerinti vegyület állítható elő. A reakció termékét három adagra osztjuk, majd mindegyik adagot kromatográfiás tisztításnak vetjük alá fordított fázisú nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás oszlopon. Inertsil PREP-ODS márkanevű oszlop, 20,0x250 mm; A eluens: 0,1 mol-os TEAA, pH=7,3; B eluens: acetonitril; 15-45 térfogat% B, 30 perc; lineáris gradiens; 7 ml/perc; 254 nm. A 20,2 perc után eluálódó frakciókat összegyűjtjük, majd az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon feldolgozzuk, így amorf csapadékként a 76 OD (260 nm) minőségű cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O), Xmax nm:
255.
Retenciós idő: 17,3 perc nagy felbontóképességű folyadékkromatografálás [YMC-Pack A-312, S-5, 120A, ODS; A eluens: 0,1 mol-os TEAA (pH=7,3); B eluens: acetonitril; 10-40 térfogat% B, 30 perc, lineáris gradiens; 2 ml/perc; 254 nm],
4. példa
4(a) - 4(a) képletű vegyület
Az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de az ott leírt DNA/RNA szintetizátorba a TGGGAGG bázisszekvenciát tápláljuk be, amikor a cím szerinti vegyületet kapjuk. A reakció termékét fordított fázisú szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá [a Waters cég által Cl8 márkanéven szállított preparatív oszlop, mérete 1,5 15 cm); 50 mmol vizes trimetil-ammónium-hidrogén-karbonát-puffer (rövidítve: TEAB), pH=7,5; 20-50% acetonitril; lineáris gradiens; 254 nm]. Az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló feldolgozás amorf csapadékként a 180 OD (260 nm) minőségű cím szerinti vegyületet adja. Fordított fázisú nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás elemzés (Inertsil ODS márkanevű oszlop, 6x 150 ml; A eluens : 0,1 molos TEAA, pH=7,5; B eluens: acetonitril; 10-60 térfogat% B, 20 perc; lineáris gradiens; 1 ml/perc; 260 nm) azt mutatja, hogy a cím szerinti vegyületnek megfelelő minta retenciós ideje 18,22 perc.
135
HU 222 834 Bl
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O), Xmax nm:
255.
5. példa
5(a) 5 '-O-[(l,l-Dimetil-etil)-difenil-szilil]-timidin
1,21 g (5 mmol) timidin és 0,749 g (11 mmol) imidazol 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatához argongáz-atmoszférában hozzáadunk 1,43 ml (5,5 mmol) terc-butil-difenil-szilil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 140 percen át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk, majd a kapott maradékot feloldjuk 100 ml metilén-kloridban. Az így kapott oldatot 100-100 ml vízzel ötször mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot 100 g szilikagélen (70-230 mesh) oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve 0,5 térfogat% és 3 térfogatai közötti mennyiségű metanolt tartalmazó metilén-kloriddal. így 1,5 g (62%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
•H-NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz, TMS), δ, ppm:
10,52 (IH, széles szingulett),
7,73-7,32 (10H, multiplett),
7,57 (IH, szingulett),
6,53-6,47 (IH, multiplett),
4,63 (IH, széles szingulett),
4,48 (IH, széles szingulett),
4,11 (IH, széles szingulett),
4,04-3,85 (2H, multiplett),
2,58-2,16 (2H, multiplett),
1,59 (3H, szingulett),
1,10 (9H, szingulett).
5(b) 5 ’-O-[(1,1 -Dimetil-etil)-difenil-szilil]-timidin-2(ciano-etil)-N,N-diizopropil-foszforamidit
A 3. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 240 mg (0,5 mmol), a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 5’-0-[(l,l-dimetil-etil)-difenil-szilil]-tímidint használva 254,4 mg (74,7%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. •H-NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz, TMS), δ, ppm:
7.69- 7,36 (11H, multiplett),
6,43-6,38 (IH, multiplett),
4.70- 4,62 (IH, multiplett),
4,16-4,09 (IH, multiplett),
4,04-3,55 (6H, multiplett),
2,67-2,15 (4H, multiplett),
1,61 (3H, szingulett),
1,22-1,05 (12H, multiplett).
5(c) - 5(c) képletű vegyület
Az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 5’-(O-tritil-timidin)-2-(ciano-etil)-N,N-diizopropil-foszforamidit helyett a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 5’-O-[(l,l-dimetil-etil)-difenil-szilil]-timidin-2-(ciano-etil)-N,Ndiizopropil-foszforamiditet használva a cím szerinti vegyület állítható elő. A reakció termékét három adagra osztjuk, majd az egyes adagokat kromatográfiás tisztításnak vetjük alá fordított fázisú nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás oszlopon (Inertsil PPEP-ODS márkanevű oszlop, 20,0x250 mm; A eluens: 0,1 mólos TEAA, pH=7,3; B eluens: acetonitril; 20-50 térfogat% B, 30 perc; lineáris gradiens; 7 ml/perc; 254 nm). A 22,4 perc után eluálódó frakciókat összegyűjtjük, majd az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon feldolgozzuk. így amorf csapadékként az 54 OD (260 nm) minőségű cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O), kraax nm:
255.
Retenciós idő : 22,0 perc nagy felbontóképességű folyadékkromatografálás [YMC-Pack A-312, S-5, 120A, ODS; A eluens:
0,1 mol-os TEAA (pH=7,3); B eluens: acetonitril;
20-50 térfogat% B, 30 perc, lineáris gradiens;
ml/perc; 254 nm].
6. példa
6(a) 5 ’-O-(3,5-Dibenzil-oxi-benzil)-timidin
1Yi mg (2 mmol), a Can. J. Chem., 56, 2768 (1978) szakirodalmi helyről ismert 3’-O-[(l,l-dimetil-etil)dimetil-szilil]-timidin 4 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához argongáz-atmoszférában hozzáadunk 175 mg (4 mmol) nátrium-hidridet (55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió formájában), majd az így kapott reakcióelegyet 60 °C-on 2 órán át keveqük. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk, majd cseppenként hozzáadjuk 767 mg (2 mmol), a Chem. Bér., 102, 2887 (1969) szakirodalmi helyről ismert 3,5dibenzil-oxi-benzil-bromid 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyhez ezután 149,9 mg (1 mmol) nátrium-jodidot adagolunk, majd szobahőmérsékleten 16 órán át keverést végzünk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot feloldjuk 50 ml etil-acetátban. Az így kapott oldatot 50-50 ml 0,01 N vizes sósavoldattal kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot 100 g szilikagélen (230-400 mesh) oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve 0,5 térfogat% és 3 térfogat% közötti mennyiségű metanolt tartalmazó metilén-kloriddal. Ekkor 637,3 mg mennyiségben olyan keveréket kapunk, amely 3’-O[(1,1 -dimetil-etil)-dimetil-szil il] - 5 ’-O-(3,5-dibenziloxi-benzil)-timidint tartalmaz.
E keverék teljes mennyiségét feloldjuk 1,93 ml tetrahidrofuránban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 1,93 ml 1 mol-os, tetrahidrofuránnal készült tetrabutilammónium-fluorid-oldatot. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot feloldjuk 50 ml etil-acetátban, majd az oldatot 50-50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot 30 g szilikagélen (230-400 mesh) oszlopkromatográfiás tisztítás136
HU 222 834 Bl nak vetjük alá, gradienseluálást végezve 1 térfogat% és 3 térfogat% közötti mennyiségű metanolt tartalmazó metilén-kloriddal. így 258,5 mg (23,7%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
'H-NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz, TMS), δ, ppm: 7,87 (1H, szingulett),
7,52 (1H, szingulett),
7,43-6,52 (13H, multiplett),
6,37 (1H, triplett, J=6,75 Hz),
5,03 (4H, szingulett),
4.51 (2H, dublett, J=3,30 Hz),
4,50-4,44 (1H, multiplett),
4,06-4,03 (1H, multiplett),
3,77-3,63 (2H, multiplett),
2,32-2,12 (2H, multiplett),
1,67 (3H, szingulett).
6(b) 5-O-(3,5-Dibenzil-oxi-benzil)-timidin-2(ciano-etil)-N.N-diizopropil-foszforamidit
A 3. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 258,5 mg (0,475 mmol), a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 5’-O-(3,5-dibenzil-oxi-benzil)-timidint használva 307,7 mg (87%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Ή-NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz, TMS), δ, ppm:
7,56, 7,53 (együtt 1H, két szingulett),
7,42-6,56 (13H, multiplett),
6,40 (1H, triplett, J=6,60 Hz),
5,02 (4H, szingulett),
4.67- 4,58 (1H, multiplett),
4.53.4.51 (együtt 2H, két szingulett),
4,23,4,17 (együtt 1H, két széles szingulett),
3,90-3,52 (6H, multiplett),
2.68- 2,53 (2H, multiplett),
2,49-2,12 (2H, multiplett),
1,65 (3H, szingulett),
1,18 (12H, dublett, J=5,94 Hz).
6(c) - 6(c) képletű vegyület
Az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 5’-(O-tritil-timidin)-2-(ciano-etil)-N,N-diizopropil-foszforamidit helyett a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 5’-O-(3,5-dibenzil-oxi-benzil)-timidin-2-(ciano-etil)-N,N-diizopropil-foszforamiditet használva a cím szerinti vegyület állítható elő. A reakció termékét három részre osztjuk, majd mindegyik részt kromatográfiás tisztításnak vetjük alá fordított fázisú nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás oszlopon (Inertsil PREP-ODS márkanevű oszlop, 20,0x250 mm; A eluens: 0,1 mol-os TEAA, ρΗ=7,3; B eluens: acetonitril; 20-50 térfogat% B, 30 perc; lineáris gradiens; 7 ml/perc; 254 nm). A 19,8 perc után eluálódó frakciókat összegyűjtjük, majd az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon feldolgozzuk, amikor a 64,6 OD (260 nm) minőségű cím szerinti vegyületet kapjuk amorf csapadékként.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O), Xmax nm: 255. Retenciós idő: 22,8 perc nagy felbontóképességű folyadékkromatografálás [YMC-Pack A-312, S-5, 120A, ODS; A eluens:
0,1 mol-os TEAA (pH=7,3); B eluens: acetonitril;
20-50 térfogat% B, 30 perc, lineáris gradiens;
ml/perc; 254 nm],
7. példa
7(a) 5 ’-0-(3,4-Dibenzil-oxi-benzil)-titnidin
713 mg (2 mmol), a Can. J. Chem., 56, 2768 (1978) szakirodalmi helyről ismert 3’-O-[(l,l-dimetil-etil)dimetil-szililj-timidin 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához argongáz-atmoszférában hozzáadunk 175 mg (4 mmol) nátrium-hidridet (55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió formájában), majd az így kapott reakcióelegyet 60 °C-on 2 órán át kevetjük. Ezt követően a reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre csökkentjük, majd először 678 mg (2 mmol) 3,4-dibenzil-oxi-benzil-kloridot és ezután 149,9 mg (1 mmol) nátrium-jodidot adagolunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 19 órán át, majd 60 °C-on 5 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot 50 ml etil-acetátban feloldjuk. A kapott oldatot 50-50 ml 0,01 N vizes sósavoldattal kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és ezután az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A maradékot feloldjuk 4 ml tetrahidrofuránban, majd az oldathoz 4 ml 1 mol-os, tetrahidrofuránnal készült tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át kevetjük, majd ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 50 ml etil-acetátban, majd a kapott oldatot 50-50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és végül az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot felvisszük a Merck cég által szállított LiChroprep márkanevű, Si60 Gröfie C jelzésű (szemcseméret: 40-63 pm) kromatográfiás oszlopra, majd gradienseluálást végzünk 1 térfogat% és 4 térfogat% közötti mennyiségű metilénkloriddal. így 345,4 mg (31,7%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz, TMS), δ, ppm:
8,26 (1H, szingulett),
7,50 (1H, szingulett),
7,47-7,28 (10H, multiplett),
6,91-6,79 (3H, multiplett),
6,36 (1H, triplett, J=6,75 Hz),
5,17 (4H, szingulett),
4,47,4,45 (együtt 2H, két szingulett),
4,41-4,36 (1H, multiplett),
4,04-4,01 (1H, multiplett),
3,72-3,56 (2H, multiplett),
2,31-2,05 (2H, multiplett),
1,62 (3H, szingulett).
7(b) 5 ’-O-(3,4-Dibenzil-oxi-benzil)-timidin-2(ciano-etil)-N.N-diizopropil-foszforamidit
271,7 mg (0,499 mmol), a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 5’-O-(3,4-dibenzil-oxi-benzil)timidint szárításnak vetünk alá piridinnel háromszori azeotrop desztillálás útján, majd 2,5 ml tetrahidrofúrán137
HU 222 834 ΒΙ bán feloldunk. A kapott oldathoz hozzáadunk 0,348 ml (2 mmol) N,N-diizopropil-N-etil-amint és 0,223 ml (1 mmol) 2-(ciano-etil)-N,N-diizopropil-klór-foszforamiditet. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten argongáz-atmoszférában 2 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A maradékot feloldjuk 50 ml etilacetátban, majd a kapott oldatot 50-50 ml, jeges fürdőben lehűtött 10 vegyes%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal kétszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot 30 g szilikagélen (70-230 mesh) oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, metilén-klorid, etil-acetát és trietilamin 45:45:10 térfogatarányú elegyével eluálva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot felvisszük 30 g szilikagélt (70-230 mesh) tartalmazó oszlopra, majd metilén-klorid, etil-acetát és trietil-amin 6:3:1 térfogatarányú elegyével eluálást végzünk. így 286,9 mg (77%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. ’H-NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz, TMS), δ, ppm:
8,07 (IH, széles szingulett),
7,53, 7,51 (együtt IH, két szingulett),
7,45-7,25 (10H, multiplett),
6,92-6,81 (3H, multiplett),
6,37 (IH, triplett, J=6,60 Hz),
5,15 (4H, szingulett),
4,62-4,53 (IH, multiplett),
4,47 (2H, szingulett),
4,22,4,14 (együtt IH, két széles szingulett), 3,90-3,53 (6H, multiplett),
2,68-2,53 (2H, multiplett),
2,47-2,05 (2H, multiplett),
1,58 (3H, szingulettt),
1,17 (12H, dublett, J=5,94 Hz).
7(c) - 7(c) képletű vegyület
Az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 5’-(O-tritil-timidin)-2-(ciano-etil)-N,N-diizopropil-foszforamidit helyett a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 5’-O-(3,4-dibenzil-oxi-benzil)-timidin-2-(ciano-etil)-N,N-diizopropil-foszforamiditet használva a cím szerinti vegyület állítható elő. A reakció termékét három részre osztjuk, majd mindegyik részt kromatográfiás tisztításnak vetjük alá fordított fázisú nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás oszlopon (Inertsil PREP-ODS márkanevű oszlop, 20,0x250 mm; A eluens: 0,1 mol-os TEAA, pH=7,3; B eluens: acetonitril; 20-50 térfogat% B, 30 perc; lineáris gradiens; 7 ml/perc; 254 nm). A 22,5 perc után eluálódó frakciókat összeöntjük, majd az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon feldolgozzuk. így 55,7 OD (260 nm) minőségű cím szerinti vegyületet kapunk amorf csapadékként.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O), kmax nm: 254.
Retenciós idő: 13,6 perc nagy felbontóképességű folyadékkromatografálás [YMC-Pack A-312, S-5, 120A, ODS; A eluens:
0,1 mol-os TEAA (pH=7,3); B eluens: acetonitril;
20-50 térfogat% B, 30 perc, lineáris gradiens;
ml/perc; 254 nm].
8. példa
8(a) képletű vegyület
Az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 5’-(O-tritil-timidin)-2-(ciano-etil)-N,N-diizopropil-foszforamidit helyett a 7. példa (b) lépésében ismertetett módon előállított 5’-O(3,4-dibenzil-oxi-benzil)-timidin-2-(ciano-etil)-N,Ndiizopropil-foszforamiditet használva, továbbá 5 pmol A-CPG-t [azaz ellenőrzött pórusú üveghez kapcsolt adenin-dezoxiribonukleozidot (A)] tartalmazó oszlopot alkalmazva és a szintetizátorba a TGGGA bázisszekvenciát betáplálva a cím szerinti vegyület állítható elő. A reakció termékét három részre osztjuk, majd mindegyik részt kromatográfiás tisztításnak vetjük alá fordított fázisú nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás oszlopon (Inertsil PREP-ODS márkanevű oszlop, 20,0x250 mm; A eluens: 0,1 mol-os TEAA, pH=7,3; B eluens: acetonitril; 20-50 térfogat% B, 30 perc; lineáris gradiens; 7 ml/perc; 254 nm). A 23,3 perc után eluálódó frakciókat egyesítjük, majd az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon feldolgozzuk. így 86,2 OD (260 nm) minőségű cím szerinti vegyületet kapunk amorf csapadékként.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O), Xmax nm:
256.
Retenciós idő: 14,2 perc nagy felbontóképességű folyadékkromatografálás [YMC-Pack A-312, S-5, 120A, ODS; A eluens:
0,1 mol-os TEAA (pH=7,3); B eluens: acetonitril;
20-50 térfogat% B, 30 perc, lineáris gradiens;
ml/perc; 254 nm],
9. példa
9(a) képletű vegyület
Az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 5’-(O-tritil-timidin)-2(ciano-etil)-N,N-diizopropil-foszforamidit helyett a 7. példa (b) lépésében ismertetett módon előállított 5’-O(3,4-dibenzil-oxi-benzil)-timidin-2-(ciano-etil)-N,Ndiizopropil-foszforamiditet használva, illetve a szintetizátorba a TGGG bázisszekvenciát betáplálva a cím szerinti vegyület állítható elő. A reakció termékét három részre osztjuk, majd mindegyik részt kromatográfiás tisztításnak vetjük alá fordított fázisú nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás oszlopon (Inertsil PREP-ODS márkanevű oszlop, 20,0 χ 250 mm; A eluens: 0,1 mol-os TEAA, pH=7,3; B eluens: acetonitril; 20-50 térfogat% B, 30 perc; lineáris gradiens; 7 ml/perc; 254 nm). A 19,5 perc után eluálódó frakciókat egyesítjük, majd az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon feldolgozzuk. így 77,5 OD (260 nm) minőségű cím szerinti vegyületet kapunk amorf csapadékként. Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O), Xmax nm:
255.
138
HU 222 834 Β1
Retenciós idő : 14,8 perc nagy felbontóképességű folyadékkromatografálás [YMC-Pack A-312, S-5, 120A, ODS; A eluens:
0,1 mol-os TEAA (pH=7,3); B eluens: acetonitril;
20-50 térfogat% B, 30 perc, lineáris gradiens;
ml/perc; 254 nm],
10. példa
10(a) képletű vegyület
Az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 5’-(O-tritil-timidin)-2(ciano-etil)-N,N-diizopropil-foszforamidit helyett a 7. példa (b) lépésében ismertetett módon előállított 5’-O(3,4-dibenzil-oxi-benzil)-timidin-2-(ciano-etil)-N,Ndiizopropil-foszforamiditet használva, illetve a szintetizátorba a TGGGG bázisszekvenciát betáplálva a cím szerinti vegyület állítható elő. A reakció termékét három részre osztjuk, majd mindegyik részt kromatográfiás tisztításnak vetjük alá fordított fázisú nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás oszlopon (Inertsil PREP-ODS márkanevű oszlop, 20,0x250 mm; A eluens: 0,1 mol-os TEAA, pH = 7,3; B eluens: acetonitril; 20-50 térfogat% B, 30 perc; lineáris gradiens; 7 ml/perc; 254 nm). A 22,9 perc után eluálódó frakciókat egyesítjük, majd az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon feldolgozzuk, amikor a 19,8 OD (260 nm) minőségű cím szerinti vegyületet kapjuk amorf csapadékként.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O), nm: 254. Retenciós idő: 14,1 perc nagy felbontóképességű folyadékkromatografálás [YMC-Pack A-312, S-5, 120A, ODS; A eluens:
0,1 mol-os TEAA (pH=7,3); B eluens: acetonitril;
20-50 térfogat% B, 30 perc, lineáris gradiens;
ml/perc; 254 nm],
11. példa ll(a) 5 ’-O-[(Pirén-l-il)-metil]-timidin
Nitrogéngáz-atmoszférában 875 mg nátrium-hidrid (55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió formájában) 5 ml dimetil-szulfoxiddal készült keverékét szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd cseppenként hozzáadjuk 2,42 g (10 mmol) timidin 5 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd hozzáadjuk
2,51 g (10 mmol), az Acta Chem. Scand., 10, 1362 (1956) szakirodalmi helyről ismert l-(klór-metil)-pirén 15 ml dimetil-szulfoxiddal készült szuszpenzióját. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 90 percen át keverjük, majd ezt követően 100 ml jeges vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet 100 ml etil-acetáttal, majd 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot 150 g szilikagélen (230-400 mesh) oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve 0 térfogat% és 4 térfogat% közötti mennyiségű metanolt tartalmazó metilénkloriddal. így 292,4 mg (6,4%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ή-NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid,
270 MHz, TMS), δ, ppm:
8,44-8,07 (9H, multiplett),
7,44 (IH, szingulett),
6.19 (IH, triplett, J=6,75 Hz),
5,33 (IH, dublett, J=5,4 Hz),
5.29 (2H, szingulett),
4.37- 4,30 (IH, multiplett),
4,00-3,96 (IH, multiplett),
3,92-3,79 (2H, multiplett),
2.10- 2,04 (2H, multiplett),
1.20 (3H, szingulett).
ll(b) 5 ’-O-[(Pirén-l-il)-metil]-timidin-2-(ciano-etil)N,N-diizopropil-foszforamidit
91,3 mg (0,2 mmol), a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 5’-O-[(pirén-l-il)-metil]-timidint piridinnel végzett háromszoros azeotrop desztilláció útján megszárítunk, majd 2 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz argongáz-atmoszférában 130 pl (0,8 mmol) N,N-diizopropil-N-etil-amint és 89 μΐ (0,4 mmol) 2-(ciano-etil)-N,N-diizopropil-klórfoszforamiditet adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd a kivált csapadékot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet az oldószertől csökkentett nyomáson végzett desztillálás útján megszabadítjuk. A kapott maradékot 20 ml etilacetátban feloldjuk, majd az így nyert oldatot 20-20 ml, jeges fürdőben lehűtött 10 vegyes%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal kétszer mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot 30 g szilikagélen (70-230 mesh) oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid, etil-acetát és trietil-amin 6:3:1 térfogatarányú elegyét használva. így 100,2 mg (76%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
'H-NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz, TMS), δ, ppm:
8,36-7,99 (9H, multiplett),
7,50, 7,46 (együtt IH, két szingulett),
6,35 (IH, triplett, J=6,60 Hz),
5.38- 5,22 (2H, multiplett),
4,60-4,50 (IH, multiplett),
4,25-4,17 (IH, multiplett),
4,01-3,77 (2H, multiplett),
3,73-3,44 (4H, multiplett),
2,78-2,09 (4H, multiplett),
1.31.1.29 (együtt 3H, két szingulett),
1.10- 1,05 (12H, multiplett). ll(c) - ll(c) képletű vegyület
Az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 5’-(O-tritil-timidin)-2(ciano-etil)-N,N-diizopropil-foszforamidit helyett a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 5’-O[(pirén-1 -il)-metil]-timidin-2-(ciano-etil)-N,N-diizopropil-foszforamiditet használva a cím szerinti vegyület állítható elő. A reakció termékét három részre osztjuk, majd mindegyik részt kromatográfiás tisztításnak vetjük alá fordított fázisú nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás oszlopon (Inertsil PREP-ODS már139
HU 222 834 Bl kanevű oszlop, 20,0x250 mm; A eluens: 0,1 mol-os TEAA, pH=7,3; B eluens: acetonitril; 20-50 térfogatai B, 30 perc; lineáris gradiens; 7 ml/perc; 254 nm). A 15,4 perc után eluálódó frakciókat egyesítjük, majd az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon feldolgozzuk, amikor a 80 OD (260 nm) minőségű cím szerinti vegyületet kapjuk amorf csapadékként.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O), Xmax nm: 243.
Retenciós idő: 16,4 perc nagy felbontóképességű folyadékkromatografálás [YMC-Pack A-312, S-5, 120A, ODS; A eluens: 0,1 mol-os TEAA (pH=7,3); B eluens: acetonitril; 20-50 térfogat% B, 30 perc, lineáris gradiens; 1 ml/perc; 254 nm].
12. példa
12(a) O-(Dimetoxi-tritil)-etilénglikol
3,1 g (50 mmol) etilénglikolt piridinnel végzett azeotrop desztillálás útján megszárítunk, majd 40 ml piridinben feloldunk. A kapott oldathoz 3,38 g (10 mmol) 4,4’-dimetoxi-tritil-kloridot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keveijük. A kiindulási vegyületnek vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat útján ellenőrzött eltűnését követően a reakcióelegyhez 5 ml metanolt adunk, majd az elegyet csökkentett nyomáson végzett desztillálás útján eredeti térfogatának közel felére betöményítjük. A koncentrátumot 100 ml metilén-kloridban feloldjuk, majd a kapott oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves oldatot ezután a Whatman cég által szállított 1PS márkanevű szűrőpapíron átszűrjük, majd a szűrletet az oldószertől csökkentett nyomáson végzett desztillálás útján megszabadítjuk. A kapott maradékot 100 g szilikagélen (70-230 mesh) oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 1 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. így 1,97 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk gyantás anyagként.
'H-NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz, TMS), δ, ppm:
7,45-6,82 (13H, multiplett),
3,79 (6H, szingulett),
3,75 (2H, triplett, J=4,95 Hz),
3,25 (2H, triplett, J=4,62 Hz),
1,95 (1H, triplett).
12(b) - 12(b) képletű vegyület
0,18 g (0,5 mmol), a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított O-(dimetoxi-tritil)-etilénglikolt piridinnel végzett azeotrop desztillálás útján megszárítunk, majd 2 ml metilén-kloridban feloldunk. Az oldathoz 75 mg (0,75 mmol) borostyánkősavanhidridet és 92 mg (0,75 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridint adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A kiindulási anyagnak vékonyréteg-kromatográfíásan ellenőrzött eltűnését követően a reakcióelegyet metilén-kloriddal hígítjuk, majd a híg oldatot 0,5 molos vizes kálium-dihidrogén-foszfát-oldattal (pH=5,0), és ezután vízzel mossuk. A szerves fázist ezt követően vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. így O-(dimetoxi-tritil)-etilénglikol-monoszukcinátot kapunk.
E vegyület teljes mennyiségét megszárítjuk piridinnel végzett azeotrop desztillálás útján, majd 3 ml dimetil-formamidban feloldjuk. A kapott oldathoz 0,16 g (0,75 mmol) pentaklór-fenolt és 0,16 g (0,75 mmol) 1,3-diciklohexil-karbodiimidet adunk, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 42 órán át keveijük. Ezt követően az oldhatatlan anyagokat kiszűijük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson végzett desztillálással betöményítjük. A kapott maradékot benzollal mossuk, majd a képződött oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk, ezt követően pedig a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk.
Az ilyen módon kapott maradékból 0,25 g-ot (0,2 mmol) feloldunk 4 ml dimetil-formamidban, majd a kapott oldathoz 60 pl (0,44 mmol) trietil-amint és 2,0 g (3-amino-propil)-CPG-t (0,129 mmol/g aminocsoportot tartalmaz) adunk. Az így kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 36 órán át állni hagyjuk, majd a CPG-hordozót szűréssel elkülönítjük, metilénkloriddal mossuk és vákuumban szárítjuk. A CPGhordozóhoz ezután a Millipore Ltd. japán cég által szállított „cap A”, illetve „cap B” oldatokból 10-10 ml mennyiségeket adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 10 percen át állni hagyjuk, hogy az esetleg reakcióba nem lépett aminocsoportokat acetilezzük. A reakcióterméket ezután piridinnel, majd metilén-kloriddal mossuk, végül vákuumban szárítjuk. így a 12(b) képletű címvegyületet kapjuk. A „cap A” oldat ecetsavanhidrid és tetrahidrofurán 1:9 térfogatarányú elegye, míg a „cap B” oldat N-metil-imidazol és tetrahidrofurán 1:4 térfogatarányú elegye.
A 12(b) képletű vegyületbe bevitt, O-(dimetoxi-tritil)-etilénglikolból származó maradékok arányát kvantitatív analízisnek vetjük alá a következőképpen. A 12(b) képletű vegyületből 9,6 mg és a Millipore Ltd. japán cég által „deblock” jelzéssel szállított oldat (diklör-ecetsav metilén-kloriddal alkotott oldata) keverékét 3 percen át rázatjuk, majd elegendő mennyiségű metilén-kloridot adagolunk ahhoz, hogy az össztérfogat 20 ml legyen. Az így kapott oldatból ezután 0,4 ml-t kémcsőbe bemérünk, az így kapott aliquotot használva fel mérésre. Az aliquot oldatot megszabadítjuk az oldószertől csökkentett nyomáson végzett desztillálás útján, majd a maradékot perklórsav és etanol 3:2 térfogatarányú elegyében feloldjuk. Az oldatban a dimetoxi-tritil-kation abszorbanciáját 500 nm-nél határozzuk meg.
Eredményképpen megállapítható, hogy a bevitt dimetoxi-tritil-csoport mennyisége 40,0 pmol/g.
12(c) - 12(c) képletű vegyület
Az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de a 12(b) képletű vegyületből 125 mg-ot (5 pmol) tartalmazó oszlopot használva és a szintetizátorba a TGGGAGZ bázisszekvenciát (ahol Z úgynevezett álkód, miként ezt a 17. példában ki fogjuk fejteni) betáplálva a cím szerinti vegyület állítható elő
140
HU 222 834 Bl
DNA/RNA szintetizátoron. A reakcióterméket: fordított fázisú szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá a következő paraméterek mellett [a Waters cég által Cl 8 márkanéven szállított preparatív oszlop, mérete 1,5 15 cm] 50 mmol vizes trimetil-ammónium-hidrogén-karbonát-puffer (rövidítve: TEAB), pH=7,5; 20-50% acetonitril; lineáris gradiens; 254 nm], majd az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon feldolgozzuk, amikor a 165 OD (260 nm) minőségű cím szerinti vegyületet kapjuk amorf csapadékként. Fordított fázisú nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás analízis (Inertsil ODS márkanevű oszlop, 6x150 mm; A eluens: 0,1 mol-os TEAA,pH=7,5; B eluens: acetonitril; 10-60 térfogat% B, 20 perc; lineáris gradiens; 1 ml/perc; 260 nm) azt mutatja, hogy a minta retenciós ideje 18,76 perc.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O), Ámax nm:
254.
13. példa
13(a) képletű vegyület
A 12. példa (c) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 151 mg (5 pmol) mennyiségben a Clontech cég által 3’-amino-ON CPG márkanéven forgalmazott anyagot használva a cím szerinti vegyület állítható elő. A terméket fordított fázisú szilikagéloszlopon [a Waters cég által C18 márkanéven szállított preparatív oszlop, mérete 1,5-15 cm, 50 mmol vizes trimetil-ammónium-hidrogén-karbonát-puffer (rövidítve: TEAB), pH=7,5; 20-50% acetonitril; lineáris gradiens; 254 nm] kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, majd az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon feldolgozzuk, amikor a 165 OD (260 nm) minőségű cím szerinti vegyületet kapjuk amorf csapadékként. Fordított fázisú nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás elemzés (Inertsil ODS márkanevű oszlop, 6x150 mm; A eluens: 0,1 mol-os TEAA, pH=7,5; B eluens: acetonitril; 10-60 térfogat% B, 20 perc; lineáris gradiens; 1 ml/perc; 260 nm) azt mutatja, hogy a minta retenciós ideje 18,76 perc. Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O), Xmax nm:
255.
14. példa
14(a) képletű vegyület
A 12. példa (c) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de a következő módosítással. A 12(b) képletű vegyületet először a 3’-terminális helyzetnél guanin-dezoxiribonukleotid-P-amidittel kapcsoljuk, majd a szintetizátorból az oszlopot eltávolítjuk oxidálóoldattal végzett oxidálás nélkül. Az oszlophoz ezután hozzáadunk 5 ml-t az Applied Biosystems cég által gyártott tetraetil-diurám-diszulfid (rövidítve: TETD) acetonitrillel készült oldatából, majd az oszlopot szobahőmérsékleten 15 percen át állni hagyjuk. Ezt követően az oszlopot acetonitrillel mossuk, majd a szintetizátorba visszaszereljük.
A tisztítási lépés során kromatografálást végzünk fordított fázisú szilikagéloszlopon [a Waters cég által Cl8 márkanéven szállított preparatív oszlop, mérete
1,5-15 cm, 50 mmol vizes trimetil-ammónium-hidrogén-karbonát-puffer (rövidítve: TEAB), pH=7,5; 20-50% acetonitril; lineáris gradiens; 254 nm]. Az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon végzett feldolgozás útján 33 OD (260 nm) minőségű terméket kapunk amorf csapadékként. Fordított fázisú nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás elemzés (Inertsil ODS márkanevű oszlop, 6x 150 mm; A eluens: 0,1 mol-os TEAA, pH=7,5; B eluens: acetonitril; 10-60 térfogat% B, 20 perc; lineáris gradiens; 1 ml/perc; 260 nm) azt mutatja, hogy a minta retenciós ideje 18,92 perc.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O), Xmax nm:
254.
75. példa
15(a) 5 ’-(O-Tritil)-N-benzoil-2 ’-dezoxicitidin ml piridinhez hozzáadunk 3,31 g (10 mmol) N-benzoil-2-dezoxicitidint, majd a kapott szuszpenzióhoz 3,07 g (11 mmol) tritil-kloridot adunk. Az így kapott szuszpenziót 100 °C-on 1 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk. A piridint ezután csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk, majd a kapott maradékot feloldjuk etil-acetát és telített vizes nátrium-klorid-oldat elegyében. A szerves fázist elválasztjuk, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk. Az oldatot ezután vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak (Lober-oszlop Si-60, C méret) vetjük alá, gradienseluálást végezve metanol és metilén-klorid 2:98 és 5:95 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 1,47 g (26%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
•H-NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz, TMS), Ő, ppm:
8,72 (1H, széles szingulett),
8,26 (1H, dublett, J=7,3 Hz),
7,89 (1H, dublett, J=7,3 Hz),
7,26-7,64 (20H, multiplett),
6,29 (1H, triplett, J=5,9 Hz),
4,48-4,53 (1H, multiplett),
4,12-4,16 (1H, multiplett),
3,42-3,57 (2H, multiplett),
2,23-2,77 (2H, multiplett),
2,51 (1H, széles szingulett).
15(b) 5 ’-(O-Tritil)-N-benzoil-2 ’-dezoxicitidin-2(ciano-etil)-N,N-diizopropil-foszforamidit
402 mg (0,7 mmol), a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 5’-(O-tritil)-N-benzoil-2’-dezoxicitidint piridinnel végzett azeotrop desztillálás útján megszárítunk, majd 3,5 ml metilén-kloridban feloldunk. A kapott oldathoz először 60 mg (0,35 mmol) diizopropil-ammónium-tetrazolidot, majd argongáz-atmoszférában cseppenként 245 μΐ (0,77 mmol) 2-(ciano-etil)Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetraizopropil-foszforamiditet adagolunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten
3,5 órán át keverjük argongáz-atmoszférában, majd a metilén-kloridot csökkentett nyomáson végzett desztil141
HU 222 834 Bl lálással eltávolítjuk. Az így kapott maradékot feloldjuk etil-acetátban, majd az oldatot 10 vegyes%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal, ezután telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot 23 g szilikagélen (70-230 mesh) oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. így 337 mg (62%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk habos anyagként.
'H-NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz, TMS), δ, ppm:
8,87 (1H, széles szingulett),
8,52 és 8,43 (1H, dublett, J=7,3 Hz),
8,12 és 8,11 (1H, dublett, J=7,3 Hz),
7,23-7,86 (20H, multiplett),
6,49-6,55 (1H, multiplett),
4,79-4,91 (1H, multiplett),
4.46- 4,47 (1H, multiplett),
3,60-4,10 (6H, multiplett),
2.46- 3,08 (4H, multiplett),
1,29-1,40 (12H, multiplett).
15(c) - 15(c) képletű vegyület
Az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy az amiditpalackba („X” jelöléssel jelöljük) a 15. példa (b) lépésében ismertetett módon előállított vegyület acetonitrillel készült, 35 mmol-os oldatát mérjük be, és az XGGGG bázisszekvenciát tápláljuk be a szintetizátorba. A cím szerinti vegyület így kapott, 90%-os vizes formamidoldatát 95 °C-on tartjuk 5 percen át, majd jéggel azonnal lehűtjük. A reakcióelegyet ezután négy részre osztjuk, majd mindegyik részt fordított fázisú nagy felbontóképességű oszlopkromatografálással (Inertsil PREP-ODS márkanevű oszlop, 20,0x250 mm; A eluens: 0,1 mol-os TEAA, pH=7,0; B eluens: acetonitril; 10-60 térfogat% B, 30 perc; lineáris gradiens; 7 ml/perc; 260 nm, oszlophőmérséklet 60 °C) tisztítjuk. A 20,9 perc után eluálódó frakciókat egyesítjük, majd az 1. példa (b) lépésében ismertetett módon feldolgozzuk, amikor a 68 OD (260 nm) minőségű cím szerinti vegyületet kapjuk amorf csapadékként.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O), Xmax nm:
254.
Retenciós idő: 13,25 perc nagy felbontóképességű folyadékkromatografálás [Inertsil ODS-2; 6x 150 nm; A eluens: 0,1 mol-os TEAA (pH=7,5); B eluens: acetonitril; 10-60 térfogat%, 20 perc, lineáris gradiens; 1 ml/perc; 260 nm].
16. példa
16(a) - 16(a) képletű vegyület
0,26 g (0,5 mmol), a Nucleic Acids Rés., 18, 6353 (1990) szakirodalmi helyről ismert O-(dimetoxi-tritil)hexaetilénglikolt piridinnel végzett azeotrop desztilláció útján megszárítunk, majd 2 ml metilén-kloridban feloldunk. Az oldathoz 75 mg (0,75 mmol) borostyánkősavanhidridet és 92 mg (0,75 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridint adunk, majd az így kapott reakcióelegyet órán át keveijük. A reakció befejeződését vékonyréteg-kromatográfiásan ellenőrizzük, majd ezt követően a reakcióelegyet metilén-kloriddal hígítjuk. A hígítást 0,5 mol-os vizes kálium-dihidrogén-foszfát-oldattal (pH=5,0), majd ezt követően vízzel mossuk. A szerves fázist ezután vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálás útján eltávolítjuk. Ekkor O-(dimetoxi-tritil)-hexaetilénglikol-monoszukcinátot kapunk.
Az így kapott termék teljes mennyiségét piridinnel végzett azeotrop desztillálás útján megszárítjuk, majd dimetil-formamidban feloldjuk. Az oldathoz 0,23 g (0,37 mmol) pentaklór-fenolt és 0,12 g (0,56 mmol) 1,3-diciklohexil-karbodiimidet adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keveijük. Ezt követően az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, majd a szűrletet az oldószertől csökkentett nyomáson végzett elpárologtatás útján megszabadítjuk. A maradékot benzolban feloldjuk, a képződött oldhatatlan anyagokat ismét kiszűijük, majd az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálás útján eltávolítjuk.
Az így kapott maradékból 0,23 g (0,18 mmol) 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 30 μΐ (0,22 mmol) trietil-amint és 1,0 g (3-amino-propil)-CPG-t (0,129 mmol/g aminocsoportot tartalmaz). Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át állni hagyjuk, majd ezt követően a CPGhordozót szűréssel elkülönítjük, metilén-kloriddal mossuk és vákuumban megszárítjuk. A visszamaradt reagálatlan aminocsoportok acetilezése céljából a CPGhordozóhoz a korábbiakban már ismertetett, a Millipore Ltd. japán cég által szállított „cap A” és „cap B” oldatokból 3-3 ml-t adunk, majd az így kapott keveréket 10 percen át állni hagyjuk. A reakcióterméket ezután piridinnel, majd metilén-kloriddal mossuk, végül vákuumban szárítjuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
A 16(a) képletű vegyületbe bevitt O-(dimetoxi-tritil)-hexaetilénglikol-maradékok mennyiségét a következőképpen határozzuk meg. A 16(a) képletű vegyületből pontosan 9,7 mg-ot kimérünk, majd hozzáadjuk a Millipore Ltd. japán cég úgynevezett deblokkoló oldatát, ami diklór-ecetsav metilén-kloriddal készült oldata. Az így kapott keveréket 3 percen át rázatjuk, majd a térfogatot metilén-kloriddal 20 ml-re kiegészítjük. Az így kapott hígításból ezután 0,4 ml-t kémcsőbe bemérünk, majd az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A maradékhoz hozzáadunk perklórsav és etanol 3:2 térfogatarányú elegyéből ml-t, majd a dimetoxi-tritil-kation abszorbanciáját (ε=71,700) 500 nm-nél méljük.
A bevitt dimetoxi-tritil-csoport mennyisége 59,1 pmol/g.
16(b) - 16(b) képletű vegyület
A 12. példa (c) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de a 16(a) képletű vegyületből 85 mg-mal (5 pmol) töltött oszlopot használva a cím szerinti vegyületet kapjuk. A terméket kromatográfiásan tisztítjuk fordított fázisú szilikagéloszlopon [a Waters cég által Cl8 márkanéven szállított preparatív oszlop, mérete 1,5 15 cm, 50 mmol vizes trimetil-ammó142
HU 222 834 Bl nium-hidrogén-karbonát-puffer (rövidítve: TEAB), pH=7,5 ; 5-50% acetonitril; lineáris gradiens; 254 nm]. Ezután az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon végzett feldolgozás útján a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 151 OD (260 nm) minőségű amorf csapadék. Fordított fázisú nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás analízis (Inertsil ODS márkanevű oszlop, 6x150 mm; A eluens: 0,1 mol-os TEAA, pH=7,5; B eluens: acetonitril; 10-60 térfogat% B, 20 perc; lineáris gradiens; 1 ml/perc; 260 nm) azt mutatja, hogy a minta retenciós ideje 18,50 perc. Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O), Xmax nm:
254.
17. példa
17(a) - 17(a) képletű vegyület
Az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de a 16(a) képletű vegyületből 85 mg-ot (5 pmol) tartalmazó oszlopot, továbbá a Nucleic Acids. Rés., 18, 6353 (1990) szakirodalmi helyről ismert O-(dimetoxi-tritil)-hexaetilénglikol-O-(2ciano-etil-N,N-diizopropil-foszforamidit) acetonitrillel készült, 35 mmol-os oldatát tartalmazó amiditlombikot (a következőkben a „X.” szimbólummal jelöljük) használva, továbbá a szintetizátorba a TGGGAGXZ bázisszekvenciát betáplálva a cím szerinti vegyület állítható elő. Ebben a példában és a további példákban X jelentése az előbb megadott, míg Z jelentése álkód, azaz egy olyan kód, amely be van a szintetizátorba táplálva, azonban nem eredményez egy aktuális bázist, ha az álkódot a szintetizátorba betápláljuk, akkor az A, G, C, T vagy X kódok bármelyike lehet az input, azonban nem fog eredményezni a szekvenciához hozzáadódó bázist. A példa szerinti terméket kromatográfiásan tisztítjuk fordított fázisú szilikagéloszlopon [a Waters cég által Cl8 márkanéven szállított preparatív oszlop, mérete
1,5 15 cm, 50 mmol vizes trimetil-ammónium-hidrogén-karbonát-puffer (rövidítve: TEAB), pH = 7,5; 5-50% acetonitril; lineáris gradiens; 254 nm]. Az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon végzett feldolgozással a cím szerinti vegyületet kapjuk 136 OD (260 nm) minőségű amorf csapadék formájában. Fordított fázisú nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás analízis (Inertsil ODS márkanevű oszlop, 6x150 mm; A eluens: 0,1 mol-os TEAA, pH=7,5; B eluens: acetonitril; 10-60 térfogat% B, 20 perc; lineáris gradiens; 1 ml/perc; 260 nm) azt mutatja, hogy a minta retenciós ideje 18,32 perc.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O), Zmax nm:
254.
18. példa
18(a) - 18(a) képletű vegyület
A 17. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de a szintetizátorba a TGGGAGXXZ bázisszekvenciát (amelyben X és Z jelentése a 17. példában megadott) betáplálva a cím szerinti vegyület állítható elő. A terméket fordított fázisú szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá [a Waters cég által Cl8 márkanéven szállított preparatív oszlop, mérete
1,5-15 cm, 50 mmol vizes trimetil-ammónium-hidrogén-karbonát-puffer (rövidítve: TEAB), pH=7,5; 5-50% acetonitril; lineáris gradiens; 254 nm]. Az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon való feldolgozás után a 136 OD (260 nm) minőségű cím szerinti vegyületet kapjuk amorf csapadékként. Fordított fázisú nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás analízis (Inertsil ODS márkanevű oszlop, 6x150 mm; A eluens: 0,1 mol-os TEAA, pH=7,5; B eluens: acetonitril; 10-60 térfogat% B, 20 perc; lineáris gradiens; 1 ml/perc; 260 nm) azt mutatja, hogy a minta retenciós ideje 18,20 perc.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O), kmax nm: 255.
19. példa
19(a) - 19(a) képletű vegyület
A 17. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de a szintetizátorba a TGGGAGXXXZ bázisszekvenciát (amelyben X és Z jelentése a 17. példában megadott) betáplálva a cím szerinti vegyület állítható elő. A terméket fordított fázisú szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá [a Waters cég által Cl 8 márkanéven szállított preparatív oszlop, mérete
1,5 15 cm, 50 mmol vizes trimetil-ammónium-hidrogén-karbonát-puffer (rövidítve: TEAB), pH=7,5; 5-50% acetonitril; lineáris gradiens; 254 nm]. Az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon való feldolgozás után a 110 OD (260 nm) minőségű cím szerinti vegyületet kapjuk amorf csapadékként. Fordított fázisú nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás analízis (Inertsil ODS márkanevű oszlop, 6x150 mm; A eluens: 0,1 mol-os TEAA, pH=7,5; B eluens: acetonitril; 10-60 térfogat% B, 20 perc; lineáris gradiens; 1 ml/perc; 260 nm) azt mutatja, hogy a minta retenciós ideje 17,99 perc.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O), Xmax nm:
254.
20. példa
20(a) - 20(a) képletű vegyület
A 2. példa (c) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de a 16(a) képletű vegyületből 85 mg-ot (5 pmol) tartalmazó oszlopot használva és az 1. példa (b) lépésében ismertetett DNA/RNA szintetizátorba a TGGGAGZ bázisszekvenciát (Z jelentése a 17. példában megadott) betáplálva a cím szerinti vegyület állítható elő. A terméket fordított fázisú szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítjuk [a Waters cég által C18 márkanéven szállított preparatív oszlop, mérete
1,5-15 cm, 50 mmol vizes trimetil-ammónium-hidrogén-karbonát-puffer (rövidítve: TEAB), pH=7,5; 20-50% acetonitril; lineáris gradiens; 254 nm]. Ezt követően az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon való feldolgozással a cím szerinti vegyületet kapjuk 177 OD (260 nm) minőségű amorf csapadékként. Fordított fázisú nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás analízis (Inertsil ODS márkanevű oszlop, 6x150 mm; A eluens: 0,1 mol-os TEAA, pH=7,5; B eluens: acetonitril; 10-60 térfogat% B,
143
HU 222 834 Bl perc; lineáris gradiens; 1 ml/perc; 260 nm) azt mutatja, hogy a minta retenciós ideje 19,10 perc.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O), Xmax nm: 254.
21. példa (a) - 21(a) képletű vegyület
Az 1. példa (b) lépésében ismertetett DNA/RNA szintetizátorban 250 mg 5’-foszfát ON (a Clontech cég által gyártott termék) 5,2 ml acetonitrillel készült oldatával és 15 pmol C-CPG-vel (a Millipore Ltd. japán cég terméke) töltött oszlopot használva cím szerinti vegyület állítható elő kvantitatív hozammal.
21(b) - 21(b) képletű vegyület
Az (a) lépésben kapott vegyületből 115 mg-mal (4 pmol) töltött, szűrővel ellátott oszlopra felviszünk 5 ml, a Millipore Ltd. japán cég által gyártott, korábban már említett deblokkoló oldatot, majd az így kapott rendszert 1 percen át állni hagyjuk, ezt követően 5 ml metilén-kloriddal mossuk, és a deblokkoló oldattal 1 percen át kezeljük. Az így kapott reakcióelegyet ezután 5 ml metilén-kloriddal, majd 5 ml piridinnel mossuk, ezt követően pedig piridinnel azeotrop desztillálásnak vetjük alá. A desztillátumhoz hozzáadjuk 20 mg, a Nucleic Acids. Rés., 8, 5461 (1980) szakirodalmi helyről ismert trietilammónium-5 ’-O-(dimetoxi-tritil)-2-(N-izobutiril)-2 ’-dezoxiguanozin-3’-O-(2-klór-fenil)-foszfát 0,5 ml piridinnel készült oldatát. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk, majd a maradékhoz hozzáadjuk 40 mg 2,4,6-trimetil-benzolszulfonil-3-nitro-triazol 0,5 ml piridinnel készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 40 °C-on tartjuk 30 percen át, majd 5-5 ml piridinnel háromszor mossuk. Ezt követően a reakcióelegyhez hozzáadunk a Millipore Ltd. japán cég által szállított „cap A” és „cap B” oldatokból 2,5-2,5 mlt, majd az így kapott reakcióelegyet 3 percen át állni hagyjuk. Ezután 5-5 ml metilén-kloriddal háromszor mosást végzünk, amikor a cím szerinti vegyületet kapjuk. 21(c) - 21(c) képletű vegyület
Az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de a (b) lépés szerinti vegyületből 115 mg-mal (4 pmol) és 5’-(O-tritil-timidin)-2(ciano-etil)-N,N-diizopropil-foszforamidit helyett a Millipore Ltd. japán cég által gyártott timin-dezoxiribonukleotid-P-amidittel töltött oszlopot használva a cím szerinti vegyület állítható elő. A reakcióterméket fordított fázisú szilikagéloszlopon [a Waters cég által Cl 8 márkanéven szállított preparatív oszlop, mérete 1,5 15 cm, 50 mmol vizes trimetil-ammónium-hidrogén-karbonát-puffer (rövidítve: TEAB), pH=7,5; 5-50% acetonitril; lineáris gradiens; 254 nm] kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, majd az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon feldolgozást végzünk. így 85 OD (260 nm) minőségű amorf csapadékként a cím szerinti vegyületet kapjuk. Fordított fázisú nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás analízis (Inertsil ODS márkanevű oszlop, 6x150 mm; A eluens: 0,1 mol-os TEAA, pH=7,5; B eluens: acetonitril; 10-50 térfogat% B, 20 perc; lineáris gradiens; 1 ml/perc; 260 nm) azt mutatja, hogy a minta retenciós ideje 21,5 perc.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O), Lmax nm: 254.
22. példa
22(a) Trietil-ammónium-5 ’-(0-dimetoxi-tritil)-2-(Nizobutiril)-2 ’-dezoxiguanozin-3 ’-O-fenil-foszfát
0,8 g (11,55 mmol) 1,2,4-triazolt piridinnel végzett azeotrop desztillálás útján megszárítunk, majd 10 ml dioxánban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz hozzáadunk 0,52 ml (3,5 mmol) fenil foszforo-dikloridátot, majd 1,0 ml (7,35 mmol) trietil-amint jeges hűtés és keverés közben, ezt követően pedig a hőmérsékletet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk. A reakcióelegyet órán át keverjük, majd a kivált hidrokloridsót kiszűrjük. így olyan, dioxánnal készült oldatot kapunk, amely 0,35 mmol/ml koncentrációban fenil-foszforo-bisztriazolidátot tartalmaz.
Az így kapott oldatból 1 ml-t (0,35 mmol) hozzáadunk 0,15 g (0,23 mmol), a Methods Enzymol., 65, 610 (1980) szakirodalmi helyről ismert 5’-(O-dimetoxi-tritil)-2-(N-izobutiril)-2’-dezoxiguanozinhoz, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten órán át keverjük. Ezt követően 10 ml 30 térfogat%-os vizes piridint adagolunk, majd az így kapott reakcióelegyet 30 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot 0,1 mol-os TEAB-oldattal mossuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 1 ml metilén-kloridban feloldjuk, majd hexán és dietil-éter 1:1 térfogatarányú elegyéből (amely 1 térfogat% trietil-amint tartalmaz) 30 ml-rel eldörzsölést végzünk. így 81 mg (40%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk por alakjában.
•H-NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz, TMS), 8, ppm:
12,07 (1H, széles szingulett),
9,67 (1H, széles szingulett),
7,80-7,64 (1H, multiplett),
7.47- 6,91 (18H, multiplett),
6.12- 6,10 (1H, multiplett),
5.48- 5,45 (1H, multiplett),
4,64-4,58 (1H, multiplett),
4,28 (1H, multiplett),
3,74 (6H, szingulett),
3,38-3,18 (2H, multiplett),
2,98-2,89 (6H, multiplett),
2,73-2,51 (2H, multiplett),
2,34-2,29 (1H, multiplett),
1,25-1,19 (9H, multiplett),
1.12- 0,99 (6H, multiplett).
22(b) - 22(b) képletű vegyület
A 21. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de a 21. példa (a) lépésében ismertetett módon előállított vegyületből 143 mg-ot (5 gmol) és a fenti (a) lépés szerinti vegyületet használva a cím szerinti vegyület állítható elő.
22(c) - 22(c) képletű vegyület
Az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de a 22(b) képletű vegyületből 143 mg-ot (5 pmol) tartalmazó oszlopot használva a cím szerinti vegyület állítható elő. A reakció termékét fordított fázisú szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá [a Waters cég által Cl8 márkanéven szállított preparatív oszlop, mérete 1,5-15 cm, 50 mmol
144
HU 222 834 Bl vizes trimetil-ammónium-hidrogén-karbonát-puffer (rövidítve: TEAB), pH=7,5; 20-50% acetonitril; lineáris gradiens; 254 nm]. Ezt követően az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon feldolgozást végzünk, amikor 66 OD (260 nm) minőségű amorf csapadékként a cím szerinti vegyületet kapjuk. Fordított fázisú nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás analízis (Inertsil ODS márkanevű oszlop, 6x150 mm; A eluens: 0,1 mol-os TEAA, pH=7,5; B eluens: acetonitril; 10-60 térfogat% B, 20 perc; lineáris gradiens; 1 ml/perc; 260 nm) azt mutatja, hogy a minta retenciós ideje 18,22 perc.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O), Xmax nm:
255.
23. példa
23(a) - 23(a) képletű vegyület
Az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de a 21. példa (b) lépésében ismertetett módon előállított vegyületből 115 mg-ot (4 pmol) tartalmazó oszlopot használva a cím szerinti vegyület állítható elő. A reakcióterméket fordított fázisú szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá [a Waters cég által C18 márkanéven szállított preparatív oszlop, mérete 1,5-15 cm; 50 mmol vizes trimetil-ammónium-hidrogén-karbonát-puffer (rövidítve: TEAB), pH = 7,5; 20-50% acetonitril; lineáris gradiens; 254 nm]. Ezt követően az 1. példa (b) lépésében ismertetett módon feldolgozást végzünk, amikor 56 OD (260 nm) minőségű amorf csapadékként a cím szerinti vegyületet kapjuk. Fordított fázisú nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás analízis (Inertsil ODS márkanevű oszlop, 6x150 mm; A eluens: 0,1 mol-os TEAA, pH=7,5; B eluens: acetonitril; 10-60 térfogat% B, 20 perc; lineáris gradiens; 1 ml/perc; 260 nm) azt mutatja, hogy a minta retenciós ideje 18,38 perc. Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O), Xmax nm:
255.
24. példa
24(a) - 24(a) képletű vegyület
A 21. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de a 21(a) képletű vegyületből 143 mg-ot (5 pmol) és a Methods Enzymol., 65, 610 (1980) szakirodalmi helyről ismert trietil-ammónium5 ’-O-dimetoxi-tritil-2-(N-izobutiril)-2 ’-dezoxiguanozin-3’-(4-klór-fenil)-foszfátot használva a cím szerinti vegyület állítható elő.
24(b) - 24(b) képletű vegyület
Az l(b) példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de a fenti (a) lépés szerinti vegyületből 143 mg-ot (4 pmol) tartalmazó oszlopot használva a cím szerinti vegyület állítható elő. A reakcióterméket fordított fázisú szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá [a Waters cég által Cl8 márkanéven szállított preparatív oszlop, mérete 1,5-15 cm; 50 mmol vizes trimetil-ammónium-hidrogén-karbonát-puffer (rövidítve: TEAB), pH=7,5; 20-50% acetonitril; lineáris gradiens; 254 nm]. Ezt követően az 1. példa (b) lépésében ismertetett módon feldolgozást végzünk, amikor
OD (260 nm) minőségű amorf csapadékként a cím szerinti vegyületet kapjuk. Fordított fázisú nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás analízis (Inertsil ODS márkanevű oszlop, 6x150 mm; A eluens: 0,1 mol-os TEAA, pH=7,5; B eluens: acetonitril; 10-60 térfogat% B, 20 perc; lineáris gradiens; 1 ml/perc; 260 nm) azt mutatja, hogy a minta retenciós ideje 18,55 perc.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O), Xmax nm:
255.
25. példa
DMT-O-TGGGAG-OH
Az Applied Biosystems Inc. cég által 380B márkanéven forgalmazott szintetizátorba a kívánt bázisszekvenciát (5’-TGGGAG-3’) betápláljuk, majd a berendezést összekapcsoljuk olyan, szabályozott pórusméretű üveget tartalmazó oszloppal (1 pmol-os méret), melynek üvegéhez a megfelelő nukleozid (2’-dezoxiguanozin) kapcsolódik a 3’-terminális végen. A szintézist tehát 1 pmol-os méretben végezzük. A berendezést úgy állítjuk össze, hogy a reakció befejeződése után a DMT-csoport ne hasadjon le, majd a DMT-csoportot tartalmazó termék automatikusan lehasadjon a gyantáról, miáltal egy oligodezoxiribonukleotidot kapunk ammóniás oldat formájában. Ezt az oldatot lombikban lezáquk, majd 55 °C-on 8 órán át melegítjük, ezt követően pedig nitrogéngázáramban az ammóniát elpárologtatjuk. A kapott maradékot feloldjuk kis mennyiségű 0,1 mol-os TEAA-oldatban (pH=7,0). A kapott oldatot 0,2 pm-es Millipore-szűrőn átszűrjük, majd az szűrletet fordított fázisú nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás módszerrel tisztításnak vetjük alá, e célra 20 mm χ 250 mm méretű, Cosmosil 5C18-AR típusú oszlopot, illetve a következőkben felsorolt körülményeket alkalmazva. A 13,5 perc után eluálódó frakciókat egyesítjük, majd az oldószertől (acetonitril) megszabadítjuk csökkentett nyomáson végzett desztillálás útján, Liofilizálás után 800 pg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elúciós idő: 17,0 perc.
A preparatív nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás művelet paraméterei:
A pufferoldat: 0,1 mol-os trietil-ammóniumacetát-puffer (pH=7,0);
B pufferoldat: 100%-os acetonitril;
átfolyási sebesség: 9 ml/perc
Idő (perc) A puffer (%) B puffer (%)
0 80 20
15 55 45
20 55 45
26-38. példák
A 25. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva a 26—38. példák szerinti vegyületek állíthatók elő. A vegyületek neveit és elúciós idejüket a 3. táblázatban soroljuk fel.
145
HU 222 834 Β1
3. táblázat
A példa sorszáma A vegyület neve Retenciós idő (perc)
26. DMT-O-TGGG-OH 17,5
27. DMT-O-TGGGA-OH 16,7
28. DMT-O-TGGGG-OH 16,8
29. DMT-O-CGGGAGG-OH 16,3
30. DMT-O-TGGGAGG-OH 16,2
31. DMT-O-TTGGAGG-OH 18,0
32. DMT-O-TGCGAGG-OH 17,2
33. DMT-O-GGGGAGG-OH 15,3
34. DMT-O-mCGGGAGG-OH 16,3
35. DMT-O-mCGmCGAGG-OH 16,6
36. DMT-O-TTGGGAGG-OH 17,1
37. DMT-O-CTGGGAGG-OH 17,7
38. DMT-O-CTGGT-OH 17,2
39. DMT-O-CTGGC-OH 17,1
40. DMT-O-CTCGT-OH 17,6
41. DMT-O-CTCGC-OH 17,4
42. DMT-O-CTCGG-OH 17,5
43. DMT-O-CGGGT-OH 16,1
44. DMT-O-CGGGC-OH 16,1
45. DMT-O-CGGGG-OH 16,2
I 46· DMT-O-CGCGT-OH 17,8
I 47· DMT-O-CGCGC-OH 17,5
48. DMT-O-CGCGG-OH 18,0
49. DMT-O-TTGGA-OH 18,6
50. DMT-O-TTGGT-OH 18,6
51. DMT-O-TTGGC-OH 18,4
52. DMT-O-TTGGG-OH 17,7
53. DMT-O-TTCGA-OH 18,9
54. DMT-O-TTCGT-OH 18,7
55. DMT-O-TTCGC-OH 18,6
56. DMT-O-TTCGG-OH 18,8
57. DMT-O-TGGGT-OH 17,6
58. DMT-O-TGGGC-OH 17,4
59. DMT-O-TGCGA-OH 17,8
60. DMT-O-TGCGT-OH 17,7
61. DMT-O-TGCGC-OH 18,3
62. DMT-O-TGCGG-OH 17,6
63. DMT-O-CTCG-OH 17,9
64. DMT-O-TTCG-OH 19,1
65. DMT-O-CTGG-OH 17,1
66. DMT-O-CGCG-OH 18,2
67. DMT-O-TGCG-OH 18,0
68. DMT-O-CGGG-OH 16,2
A példa sorszáma A vegyület neve Retenciós idő (perc)
69. DMT-O-TTGG-OH 18,2
70. DMT-O-GGGCGGGGC-OH 15,4
71. DMT-O-TAGGAGG-OH 17,7
72. DMT-O-TGGGAGGT-OH 16,2
73. DMT-O-TGGGCGCAG-OH 17,1
74. DMT-O-CCG-OH 16,7
75. DMT-O-TCGGAGG-OH 17,5
76. DMT-O-TGmCGAGG-OH 16,6
77. DMT-O-GTGGGAGG-OH 15,7
78. DMT-O-TGG-OH 15,4
79. DMT-O-TGGGAmGG 16,3
80. DMT-O-TGGGAGA-OH 16,7
1 81. DMT-O-AATGGGAGG-OH 14,9
82. példa
82(a) — 82(a) képletű vegyület
A szintézishez szükséges, a következőkben részletesen ismertetett reagenseket betápláljuk a Millipore Ltd. japán cég által Cyclone Plus márkanéven szállított DNA/RNA szintetizátorba. 15 pmol méretben végrehajtandó amiditmódszerhez programot is biztosítunk. A guanozinnak megfelelő β-ciano-etil-amidit helyett a Sigma cég által szállított 5’-(O-dimetoxi-tritil)-2-(Nizobutiril)-2’-dezoxiguanozin-3’-0-(metil-N,N-diizopropil-foszforamidit) 35 mmol-os, acetonitrillel készült oldatát használjuk. A 21 (a) képletű vegyületből 143 mg-ot (5 pmol) tartalmazó üres oszlopot (15,0 pmol) használva, a szintetizátorba a GX bázisszekvenciát betáplálva és egy bázissal, azaz a G kódjelű bázissal végzett kötés után savas kezelés nélkül végrehajtott program szerint dolgozva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
82(b) - 82(b) képletű vegyület
Az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de a 82(a) képletű vegyületből 143 mg-ot (5 pmol) tartalmazó oszlopot használva a cím szerinti vegyület állítható elő. A terméket fordított fázisú szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá [a Waters cég által Cl 8 márkanéven szállított preparatív oszlop, mérete 1,5-15 cm; 50 mmol vizes trimetil-ammónium-hidrogén-karbonát-puffer (rövidítve: TEAB), pH=7,5; 20-50% acetonitril; lineáris gradiens; 254 nm]. Ezután az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon feldolgozást végzünk, amikor a 66 OD (260 nm) minőségű cím szerinti vegyületet kapjuk amorf csapadékként. Fordított fázisú nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás analízis (Inertsil ODS márkanevű oszlop, 6x250 mm; A eluens: 0,1 mol-os TEAA, pH=7,5; B eluens: acetonitril; 10-60 térfogat% B, 20 perc; lineáris gradiens; 1 ml/perc; 260 nm) azt mutatja, hogy a minta retenciós ideje 17,54 perc.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O), kmax nm:
254.
146
HU 222 834 Bl
83. példa
83(a) - 83(a) képletű vegyület
A 82. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 143 mg (5 pmol) mennyiségben a 21 (a) képletű vegyületet használva a cím szerinti vegyület állítható elő. Közelebbről, 5’-(O-dimetoxi-tritil)-2-(N-izobutiril)-2’-dezoxiguanozin-3’-O-(metilN,N-diizopropil-foszforamidit)-tel való kapcsolási reakció után az oszlopot eltávolítjuk a DNA/RNA szintetizátorból oxidálóoldattal való oxidálás nélkül. Ezután az oszlopra felviszünk az Applied Biosystems cég által szállított tetraetil-tiurán-diszulfid acetonitriles oldatából 5 ml-t, majd az oszlopot szobahőmérsékleten 15 percen át állni hagyjuk. Ezt követően az oszlopot acetonitrillel mossuk, majd a szintetizátorba beszereljük.
83(b) - 83(b) képletű vegyület
Az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de a 83(a) képletű vegyületből 143 mg-ot (5 pmol) tartalmazó oszlopot használva a cím szerinti vegyület állítható elő. A reakcióterméket fordított fázisú szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá [a Waters cég által Cl8 márkanéven szállított preparatív oszlop, mérete 1,5-15 cm; 50 mmol vizes trimetil-ammónium-hidrogén-karbonát-puffer (rövidítve: TEAB), pH=7,5; 20-50% acetonitril; lineáris gradiens; 254 nm]. Ezután az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon feldolgozást végzünk, amikor 111 OD (260 nm) minőségű amorf csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Fordított fázisú nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás analízis (Inertsil ODS márkanevű oszlop, 6x150 mm; A eluens: 0,1 mol-os TEAA, pH=7,5; B eluens: acetonitril; 10-60 térfogat% B, 20 perc; lineáris gradiens; 1 ml/perc; 260 nm) azt mutatja, hogy a minta retenciós ideje 17,72 perc.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O), Xmax nm:
254.
84. példa
84(a) - 84(a) képletű vegyület
A szintézishez szükséges, a következőkben részletesen ismertetett reagenseket a Millipore Ltd. japán cég MilliGen/Biosearch részlege által Cyclon Plus márkanéven forgalmazott DNA/RNA szintetizátorban használjuk fel. Alkalmazunk ugyanakkor 15 pmol-os méretben végzett amiditmódszerhez szükséges programot is. A guanozinnak megfelelő β-ciano-etil-amidit-oldat helyett az American Bionetic Inc. által szállított dezoxiguanozin-(N-izobutil)-metil-foszfonamidit tetrahidrofúránnal készült 35 mmol-os oldatát hasznosítjuk. Szilárd hordozóként a 21(a) képletű vegyületből 143 mg-ot (5 pmol) tartalmazó üres oszlopot (15,0 pmol) használva, a GZ (ahol Z jelentése a 17. példában megadott) bázisszekvenciát betáplálva és a G bázissal való kötés után savas kezelés nélküli programmal dolgozva a cím szerinti vegyület állítható elő.
84(b) - 84(b) képletű vegyület
Az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de a 84(a) lépés szerinti vegyületből 143 mg-ot (5 pmol) tartalmazó oszlopot használva a cím szerinti vegyület állítható elő. A reakcióterméket fordított fázisú szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá [a Waters cég által Cl8 márkanéven szállított preparatív oszlop, mérete 1,5-15 cm; 50 mmol vizes trimetil-ammónium-hidrogén-karbonát-puffer (rövidítve: TEAB), pH=7,5; 20-50% acetonitril; lineáris gradiens; 254 nm]. Ezt követően az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon feldolgozást végzünk, amikor 159 OD (260 nm) minőségű amorf csapadékként a cím szerinti vegyületet kapjuk. Fordított fázisú nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás analízis (Inertsil ODS márkanevű oszlop, 6x150 mm; A eluens: 0,1 mol-os TEAA, pH=7,5; B eluens: acetonitril; 10-60 térfogat% B, 20 perc; lineáris gradiens; 1 ml/perc; 260 nm) azt mutatja, hogy a minta retenciós ideje 18,03 perc.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O), Xmax nm:
254.
85. példa
85(a) - 85(a) képletű vegyület
A 84. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de a 21 (a) képletű vegyületből 143 mg-ot (5 pmol) tartalmazó oszlopot használva a cím szerinti vegyület állítható elő. Közelebbről a dezoxiguanozin-(N-izobutil)-metil-foszfonamidittel való kapcsolási reakciót követően az oszlopot a szintetizátorból eltávolítjuk oxidálóoldattal való oxidálás nélkül, majd ezt követően az oszlopra felviszünk az Applied Biosystems cég által szállított tetraetil-tiurám-diszulfid acetonitriles oldatából 5 ml-t. Az oszlopot ezután szobahőmérsékleten 15 percen át állni hagyjuk, majd acetonitrillel mossuk és a szintetizátorba visszahelyezzük.
85(b) - 85(b) képletű vegyület
Az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de a 85(a) képletű vegyületből 143 mg-ot (5 pmol) tartalmazó oszlopot használva a cím szerinti vegyület állítható elő. A reakcióterméket fordított fázisú szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá [a Waters cég által C18 márkanéven szállított preparatív oszlop, mérete 1,5-15 cm; 50 mmol vizes trimetil-ammónium-hidrogén-karbonát-puffer (rövidítve: TEAB), pH=7,5; 20-50% acetonitril; lineáris gradiens; 254 nm]. Ezt követően az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon feldolgozást végzünk, amikor 124 OD (260 nm) minőségű amorf csapadékként a cím szerinti vegyületet kapjuk. Fordított fázisú nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás analízis (Inertsil ODS márkanevű oszlop, 6x150 mm; A eluens: 0,1 mol-os TEAA, pH=7,5; B eluens: acetonitril; 10-60 térfogat% B, 20 perc; lineáris gradiens; 1 ml/perc; 260 nm) azt mutatja, hogy a minta retenciós ideje 18,07 perc.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O), Xmax nm:
254.
86. példa
86(a) képletű vegyület
Az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de a 21 (a) képletű vegyületből
147
HU 222 834 Bl
143 mg-mal (5 pmol) töltött oszlopot, továbbá az 1. példa (b) lépésében ismertetett DNA/RNA szintetizátorba a TGGGAGZ bázisszekvenciát (ahol Z jelentése a 17. példában megadott) betáplálva a cím szerinti vegyület állítható elő. A reakcióterméket fordított fázisú szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá [a Waters cég által C18 márkanéven szállított preparatív oszlop, mérete 1,5-15 cm; 50 mmol vizes trimetil-ammónium-hidrogén-karbonát-puffer (rövidítve: TEAB), pH=7,5; 20-50% acetonitril; lineáris gradiens; 254 nm]. Ezt követően az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon feldolgozást végzünk, amikor 54 OD (260 nm) minőségű amorf csapadékként a cím szerinti vegyületet kapjuk. Fordított fázisú nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás analízis (Inertsil ODS márkanevű oszlop, 6x150 mm; A eluens: 0,1 mol-os TEAA, pH=7,5; B eluens: acetonitril; 15-65 térfogat% B, 20 perc; lineáris gradiens; 1 ml/perc; 260 nm) azt mutatja, hogy a minta retenciós ideje 15,20 perc.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O), Xmax nm:
255.
87. példa
87(a) képletű vegyület
A 86. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de a 21 (a) képletű vegyületből 143 mg-ot (5 pmol) tartalmazó oszlopot használva a cím szerinti vegyület állítható elő. Közelebbről, a 3'-terminálison G-P-amidittel először végrehajtott kapcsolási reakciót követően az oszlopot eltávolítjuk a DNA/RNA szintetizátorból oxidálóoldattal végzett oxidálás nélkül, majd az oszlopra felvisszük az Applied Biosystems cég által gyártott tetraetil-tiurám-diszulfid acetonitrillel készült oldatából 5 ml-t. Ezt követően az oszlopot szobahőmérsékleten 15 percen át állni hagyjuk, majd acetonitrillel mossuk, és a szintetizátorba visszaszereljük.
A reakcióterméket fordított fázisú szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá [a Waters cég által Cl8 márkanéven szállított preparatív oszlop, mérete 1,5-15 cm; 50 mmol vizes trimetil-ammónium-hidrogén-karbonát-puffer (rövidítve: TEAB), pH=7,5; 20-50% acetonitril; lineáris gradiens; 254 nm]. Ezt követően az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon feldolgozást végzünk, amikor 136 OD (260 nm) minőségű amorf csapadékként a cím szerinti vegyületet kapjuk. Fordított fázisú nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás analízis (Inertsil ODS márkanevű oszlop, 6 x 150 mm; A eluens : 0,1 molos TEAA, pH=7,5; B eluens: acetonitril; 10-60 térfogat% B, 20 perc; lineáris gradiens; 1 ml/perc; 260 nm) azt mutatja, hogy a minta retenciós ideje 18,02 perc. Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O), kmax nm:
254.
88. példa
88(a) képletű vegyület
Kromatográfiás oszlopba közel 1 ml, H formájú, a Dow Chemical Co. által Dowex 50W-X2 márkanéven forgalmazott ioncserélő gyantát töltünk, majd az oszlopon 3 ml 20 térfogat%-os vizes piridint bocsátunk át. Ezt követően az oszlopot vízzel mossuk, amikor az oszlopban a gyanta piridiniumformája alakul ki. Ezután hasonló módon eljárva, de 3 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot használva a gyanta nátriumformáját állítjuk elő egy másik oszlopban. Az 1. példa (b) lépésében ismertetett módon előállított, 27 OD minőségű vegyületet egymás után átbocsátjuk a piridinium formájú gyantát tartalmazó oszlopon, majd a nátrium formájú gyantát tartalmazó oszlopon, végül az oszlopokat vízzel eluáljuk. így 27 OD (260 nm) értékű amorf csapadékként a cím szerinti vegyületet kapjuk mint nátriumsót. Fordított fázisú nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás analízis (Inertsil ODS márkanevű oszlop, 6x150 mm; A eluens: 0,1 mol-os TEAA, ρΗ=7,5; B eluens: acetonitril; 10-60 térfogat% B, 20 perc; lineáris gradiens; 1 ml/perc; 260 nm) azt mutatja, hogy a minta retenciós ideje 18,12 perc.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O), kmax nm:
256.
89. példa
89(a) képletű vegyület
Kromatográfiás oszlopba közel 1 ml, H formájú, a Dow Chemical Co. által Dowex 50W-X2 márkanéven forgalmazott ioncserélő gyantát töltünk, majd az oszlopon 3 ml 20 térfogat%-os vizes piridint bocsátunk át. Ezt követően az oszlopot vízzel mossuk, amikor az oszlopban a gyanta piridiniumformája alakul ki. Ezután hasonló módon eljárva, de 3 ml 1 N vizes kálium-hidroxid-oldatot használva a gyanta káliumformáját állítjuk elő egy másik oszlopban. Az 1. példa (b) lépésében ismertetett módon előállított, 27 OD minőségű vegyületet egymás után átbocsátjuk a piridinium formájú gyantát tartalmazó oszlopon, majd a kálium formájú gyantát tartalmazó oszlopon, végül az oszlopokat vízzel eluáljuk. így 27 OD (260 nm) értékű amorf csapadékként a cím szerinti vegyületet kapjuk mint káliumsót. Fordított fázisú nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás analízis (Inertsil ODS márkaneve oszlop, 6x150 mm; A eluens: 0,1 mol-os TEAA, pH=7,5; B eluens: acetonitril; 10-60 térfogat% B, 20 perc; lineáris gradiens; 1 ml/perc; 260 nm) azt mutatja, hogy a minta retenciós ideje 18,18 perc.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O), Xmax nm:
254.
90. példa
90(a) képletű vegyület
A 14. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 5’-(O-tritil-timidin)-2-(ciano-etil)-N,N-diizopropil-foszforamidit helyett a 7. példa (b) lépésében ismertetett módon előállított 5’-O(3,4-dibenzil-oxi-benzil)-timidin-2-(ciano-etil)-N ,N diizopropil-foszforamiditet használva a cím szerinti vegyület állítható elő. A reakcióterméket kromatográfiás tisztításnak vetjük alá fordított fázisú szilikagéloszlopon [a Waters cég által Cl 8 márkanéven szállított preparatív oszlop, mérete 1,5-15 cm; 50 mmol vizes trimetil-ammónium-hidrogén-karbonát-puffer (rövidítve:
148
HU 222 834 Β1
TEAB), pH=7,5; 10-50% acetonitril; lineáris gradiens; 254 nm]. Ezt követően az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon feldolgozást végzünk, amikor 119 OD (260 nm) minőségű amorf csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Fordított fázisú nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás analízis (Inertsil ODS márkanevű oszlop, 6x150 mm; A eluens: 0,1 mol-os TEAA, pH=7,5; B eluens: acetonitril; 10-60 térfogat% B, 20 perc; lineáris gradiens; 1 ml/perc; 260 nm) azt mutatja, hogy a minta retenciós ideje 19,20 perc.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O), Xmax nm:
254.
91. példa (a) képletű vegyület
A 82. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 5’-(O-tritil-timidin)-2(ciano-etil)-N,N-diizopropil-foszforamidit helyett a 7. példa (b) lépésében ismertetett módon előállított 5’-O(3,4-dibenzil-oxi-benzil)-timidin-2-(ciano-etil)-N,Ndiizopropil-foszforamiditet használva a cím szerinti vegyület állítható elő. A reakcióterméket kromatográfiás tisztításnak vetjük alá fordított fázisú szilikagéloszlopon [a Waters cég által Cl8 márkanéven szállított preparatív oszlop, mérete 1,5 15 cm; 50 mmol vizes trimetil-ammónium-hidrogén-karbonát-puffer (rövidítve: TEAB), pH=7,5; 20-50% acetonitril; lineáris gradiens; 254 nm]. Ezt követően az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon feldolgozást végzünk, amikor 50 OD (260 nm) minőségű amorf csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Fordított fázisú nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás analízis (Inertsil ODS márkanevű oszlop, 6x150 mm; A eluens: 0,1 mol-os TEAA, pH=7,5; B eluens: acetonitril; 10-60 térfogat% B, 20 perc; lineáris gradiens; 1 ml/perc; 260 nm) azt mutatja, hogy a minta retenciós ideje 19,15 perc.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O), kmax nm:
254.
92. példa
92(a) képletű vegyület
A 22. példa (c) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 5’-(O-tritil-timidin)-2-(ciano-etil)-N,N-diizopropil-foszforamidit helyett a 7. példa (b) lépésében ismertetett módon előállított 5’-O-(3,4-dibenzil-oxi-benzil)-timidin-2-(ciano-etil)-N,N-diizopropil-foszforamiditet használva a cím szerinti vegyület állítható elő. A reakcióterméket kromatográfiás tisztításnak vetjük alá fordított fázisú szilikagéloszlopon [a Waters cég által Cl 8 márkanéven szállított preparatív oszlop, mérete 1,5-15 cm; 50 mmol vizes trimetil-ammónium-hidrogén-karbonát-puffer (rövidítve: TEAB), pH=7,5; 15-50% acetonitril; lineáris gradiens; 254 nm]. Ezt követően az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon feldolgozást végzünk, amikor 67 OD (260 nm) minőségű amorf csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Fordított fázisú nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás analízis (Inertsil ODS márkanevű oszlop, 6x150 mm; A eluens: 0,1 mol-os TEAA, pH=7,5; B eluens: acetonitril; 10-60 térfogat% B, 20 perc; lineáris gradiens; 1 ml/perc; 260 nm) azt mutatja, hogy a minta retenciós ideje 19,51 perc.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O), Xmax nm:
255.
93. példa
93(a) képletű vegyület
A 16. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 5’-(O-tritil-timidin)-2(ciano-etil)-N,N-diizopropil-foszforamidit helyett a 7. példa (b) lépésében ismertetett módon előállított 5’-O(3,4-dibenzil-oxi-benzil)-timidin-2-(ciano-etil)-N,Ndiizopropil-foszforamiditet használva a cím szerinti vegyület állítható elő. A reakcióterméket kromatográfiás tisztításnak vetjük alá fordított fázisú szilikagéloszlopon [a Waters cég által C18 márkanéven szállított preparatív oszlop, mérete 1,5 · 15 cm; 50 mmol vizes trimetil-ammónium-hidrogén-karbonát-puffer (rövidítve: TEAB), pH=7,5; 15-50% acetonitril; lineáris gradiens; 254 nm]. Ezt követően az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon feldolgozást végzünk, amikor 96 OD (260 nm) minőségű amorf csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Fordított fázisú nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás analízis (Inertsil ODS márkanevű oszlop, 6x150 mm; A eluens: 0,1 mol-os TEAA, pH=7,5; B eluens: acetonitril; 10-60 térfogat% B, 20 perc; lineáris gradiens; 1 ml/perc; 260 nm) azt mutatja, hogy a minta retenciós ideje 19,26 perc.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O), Xmax nm:
254.
94. példa
94(a) képletű vegyület
A 12. példa (c) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 5’-(O-tritil-timidin)-2(ciano-etil)-N,N-diizopropil-foszforamidit helyett a 7. példa (b) lépésében ismertetett módon előállított 5’-O(3,4-dibenzil-oxi-benzil)-timidin-2-(ciano-etil)-N,Ndiizopropil-foszforamiditet használva a cím szerinti vegyület állítható elő. A reakcióterméket kromatográfiás tisztításnak vetjük alá fordított fázisú szilikagéloszlopon [a Waters cég által Cl 8 márkanéven szállított preparatív oszlop, mérete 1,5 · 15 cm; 50 mmol vizes trimetil-ammónium-hidrogén-karbonát-puffer (rövidítve: TEAB), pH=7,5; 15-50% acetonitril; lineáris gradiens; 254 nm]. Ezt követően az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon feldolgozást végzünk, amikor 97 OD (260 nm) minőségű amorf csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Fordított fázisú nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás analízis (Inertsil ODS márkanevű oszlop, 6 x 150 mm; A eluens: 0,1 molos TEAA, pH=7,5; B eluens: acetonitril; 10-60 térfogat% B, 20 perc; lineáris gradiens; 1 ml/perc; 260 nm) azt mutatja, hogy a minta retenciós ideje 19,16 perc. Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O), Xmax nm:
254.
149
HU 222 834 Β1
95. példa
95(a) képletű vegyület
A 23. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 5’-(O-tritil-timidin)-2(ciano-etil)-N,N-diizopropil-foszforamidit helyett a 7. példa (b) lépésében ismertetett módon előállított 5’-O(3,4-dibenzil-oxi-benzil)-timidin-2-(ciano-etil)-N,Ndiizopropil-foszforamiditet használva a cím szerinti vegyület állítható elő. A reakcióterméket kromatográfiás tisztításnak vetjük alá fordított fázisú szilikagéloszlopon [a Waters cég által Cl8 márkanéven szállított preparatív oszlop, mérete 1,5-15 cm; 50 mmol vizes trimetil-ammónium-hidrogén-karbonát-puffer (rövidítve: TEAB), pH = 7,5; 15-50% acetonitril; lineáris gradiens; 254 nm]. Ezt követően az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon feldolgozást végzünk, amikor 83 OD (260 nm) minőségű amorf csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Fordított fázisú nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás analízis (Inertsil ODS márkanevű oszlop, 6x150 mm; A eluens: 0,1 mol-os TEAA, pH = 7,5; B eluens: acetonitril; 10-60 térfogat% B, 20 perc; lineáris gradiens; 1 ml/perc; 260 nm) azt mutatja, hogy a minta retenciós ideje 19,80 perc.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O), Xmax nm:
255.
96. példa
96(a) képletű vegyület
A 15. példa (c) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de a 12(b) képletű vegyületből 125 mg-ot (5 pmol) tartalmazó oszlopot használunk, és a szintetizátorba az XGGGGZ bázisszekvenciát (a képletben Z jelentése a 17. példában megadott) tápláljuk be. Az így kapott célvegyületet tartalmazó 90 térfogat%-os vizes formamidoldatot ezután 95 °C-on 5 percen át melegítjük, majd hirtelen lehűtjük. A reakcióelegyet ezután négy részre osztjuk, majd mindegyik részt fordított fázisú nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás tisztításnak vetjük alá (Inertsil PREP-ODS márkanevű oszlop, 20,0x250 mm; A eluens: 0,1 mol-os TEAA, pH=7,0; B eluens: acetonitril; 10-60 térfogat% B, 30 perc; lineáris gradiens; 7 ml/perc; 260 nm, oszlophőmérséklet 60 °C). A 20,7 perc után eluálódó frakciókat egyesítjük, majd az 1. példa (b) lépésében ismertetett módon feldolgozzuk. így 79 OD (260 nm) minőségű amorf csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O), Xmax nm:
253.
Retenciós idő: 13,22 perc nagy felbontóképességű folyadékkromatografálás [Inertsil ODS-2; 6x 150 nm; A eluens: 0,1 mol-os
TEAA (pH=7,5); B eluens: acetonitril; 10-60 térfogat% B, 20 perc, lineáris gradiens; 1 ml/perc; 260 nm].
97. példa
97(a) képletű vegyület
Az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de az X amiditlombikban a
15(b) képletű vegyület acetonitrillel készült 25 mmol-os oldatát használjuk, és a szintetizátorba programként az XGCGG bázisszekvenciát tápláljuk be. Az így kapott célvegyületet tartalmazó 90%-os vizes formamidoldatot 95 °C-on tartjuk 5 percen át, majd hirtelen lehűtjük. A reakcióelegyet négy részre osztjuk, majd mindegyik részt fordított fázisú nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás tisztításnak vetjük alá (Inertsil PREPODS márkanevű oszlop, 20,0x250 mm; A eluens: 0,1 mol-os TEAA, pH=7,0; B eluens: acetonitril; 10-60 térfogat% B, 30 perc; lineáris gradiens; 7 ml/perc; 260 nm, oszlophőmérséklet 60 °C). A 21,7 perc után eluálódó frakciókat egyesítjük, majd az 1. példa (b) lépésében ismertetett módon feldolgozzuk, így 123 OD (260 nm) minőségű amorf csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O), Xmax nm:
255.
Retenciós idő: 13,58 perc nagy felbontóképességű folyadékkromatografálás [Inertsil ODS-2; 6x 150 nm; A eluens: 0,1 mol-os TEAA (pH=7,5); B eluens: acetonitril; 10-60 térfogat% B, 20 perc, lineáris gradiens; 1 ml/perc; 260 nm].
98. példa
98(a) képletű vegyület
A 83. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 5’-(O-tritil-timidin)-2(ciano-etil)-N,N-diizopropil-foszforamidit helyett a 7. példa (b) lépésében ismertetett módon előállított 5’-O(3,4-dibenzil-oxi-benzil)-timidin-2-(ciano-etil)-N,Ndiizopropil-foszforamiditet használva a cím szerinti vegyület állítható elő. A reakcióterméket kromatográfiás tisztításnak vetjük alá fordított fázisú szilikagéloszlopon [a Waters cég által C18 márkanéven szállított preparatív oszlop, mérete 1,5 15 cm; 50 mmol vizes trimetil-ammónium-hidrogén-karbonát-puffer (rövidítve: TEAB), pH=7,5; 15-50% acetonitril; lineáris gradiens; 254 nm]. Ezt követően az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon feldolgozást végzünk, amikor 92 OD (260 nm) minőségű amorf csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Fordított fázisú nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás analízis (Inertsil ODS márkanevű oszlop, 6x150 mm; A eluens: 0,1 mol-os TEAA, pH=7,5; B eluens: acetonitril; 10-60 térfogat% B, 20 perc; lineáris gradiens; 1 ml/perc; 260 nm) azt mutatja, hogy a minta retenciós ideje 19,46 perc.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O), Xmax nm:
254.
99. példa
99(a) képletű vegyület
A 86. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 5’-(O-tritil-timidin)-2-(ciano-etil)-N,Ndiizopropil-foszforamidit helyett a 7. példa (b) lépésében ismertetett módon előállított 5’-O-(3,4-dibenziloxi-benzil)-timidin-2-(ciano-etil)-N,N-diizopropil-foszforamiditet használva a cím szerinti vegyület állítható
150
HU 222 834 Β1 elő. A reakcióterméket kromatográfiás tisztításnak vetjük alá fordított fázisú szilikagéloszlopon [a Waters cég által Cl 8 márkanéven szállított preparatív oszlop, mérete 1,5 · 15 cm; 50 mmol vizes trimetil-ammónium-hidrogén-karbonát-puffer (rövidítve: TEAB), pH=7,5; 15-50% acetonitril; lineáris gradiens; 254 nm]. Ezt követően az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon feldolgozást végzünk, amikor 43 OD (260 nm) minőségű amorf csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Fordított fázisú nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás analízis (Inertsil ODS márkanevű oszlop, 6x150 mm; A eluens: 0,1 mol-os TEAA, pH=7,5; B eluens: acetonitril; 10-60 térfogat% B, 20 perc; lineáris gradiens; 1 ml/perc; 260 nm) azt mutatja, hogy a minta retenciós ideje 19,12 perc.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O), Xmax nm:
254.
100. példa
100(a) képletű vegyület
A 87. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 5’-(O-tritil-timidin)-2-(ciano-etil)-N,Ndiizopropil-foszforamidit helyett a 7. példa (b) lépésében ismertetett módon előállított 5’-O-(3,4-dibenziloxi-benzil)-timidin-2-(ciano-etil)-N,N-diizopropil-foszforamiditet használva a cím szerinti vegyület állítható elő. A reakcióterméket kromatográfiás tisztításnak vetjük alá fordított fázisú szilikagéloszlopon [a Waters cég által Cl 8 márkanéven szállított preparatív oszlop, mérete 1,5-15 cm; 50 mmol vizes trimetil-ammónium-hidrogén-karbonát-puffer (rövidítve: TEAB), pH=7,5; 15-50% acetonitril; lineáris gradiens; 254 nm]. Ezt követően az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon feldolgozást végzünk, amikor 36 OD (260 nm) minőségű amorf csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Fordított fázisú nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás analízis (Inertsil ODS márkanevű oszlop, 6x 150 mm; A eluens: 0,1 mol-os TEAA, pH=7,5; B eluens: acetonitril; 10-60 térfogat% B, 20 perc; lineáris gradiens; 1 ml/perc; 260 nm) azt mutatja, hogy a minta retenciós ideje 19,11 perc.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O), Xmax nm:
255.
101. példa
101 (a) képletű vegyület
Az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de az X amiditlombikban a 7. példa (b) lépésében ismertetett módon előállított 5’-O(3,4-dibenzil-oxi-benzil)-timidin-2-(ciano-etil)-N,Ndiizopropil-foszforamidit acetonitrillel készült 35 mmol-os oldatát használjuk, és a szintetizátorba programként az XTGGGG bázisszekvenciát tápláljuk be. A kapott reakcióterméket három részre osztjuk, majd mindegyik részt fordított fázisú nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás tisztításnak vetjük alá (Inertsil PREP-ODS márkanevű oszlop, 20,0 χ 250 mm; A eluens: 0,1 mol-os TEAA, pH = 7,3; B eluens:
acetonitril; 25-55 térfogat% B, 30 perc; lineáris gradiens; 7 ml/perc; 254 nm). A 19,8 perc után eluálódó frakciókat egyesítjük, majd az 1. példa (b) lépésében ismertetett módon feldolgozzuk. így 173,1 OD (260 nm) minőségű amorf csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O), Xmax nm:
255.
Retenciós idő: 15,1 perc nagy felbontóképességű folyadékkromatografálás (YMC-Pack A-312, S-5, 120A, ODS; A eluens:
0,1 mol-os TEAA (pH=7,3); B eluens: acetonitril;
20-50 térfogat% B, 30 perc, lineáris gradiens;
ml/perc; 254 nm).
102. példa
102 (a) képletű vegyület
Az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 5’-(O-tritil-timidin)-2(ciano-etil)-N,N-diizopropil-foszforamidit helyett a 7. példa (b) lépésében ismertetett módon előállított 5’-O(3,4-dibenzil-oxi-benzil)-timidin-2-(ciano-etil)-N,Ndiizopropil-foszforamiditet használunk, és a szintetizátorba programként a TGGGGG bázisszekvenciát tápláljuk be. A kapott reakcióterméket három részre osztjuk, majd mindegyik részt fordított fázisú nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás tisztításnak vetjük alá (Inertsil PREP-ODS márkanevű oszlop, 20,0x250 mm; A eluens: 0,1 mol-os TEAA, pH = 7,3; B eluens: acetonitril; 25-55 térfogat% B, 30 perc; lineáris gradiens; 7 ml/perc; 254 nm). A 17,4 perc után eluálódó frakciókat egyesítjük, majd az 1. példa (b) lépésében ismertetett módon feldolgozzuk. így 120,2 OD (260 nm) minőségű amorf csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O), Zmax nm:
254.
Retenciós idő : 13,1 perc nagy felbontóképességű folyadékkromatografálás [YMC-Pack A-312, S-5, 120A, ODS; A eluens:
0,1 mol-os TEAA (pH=7,3); B eluens: acetonitril;
20-50 térfogat% B, 30 perc, lineáris gradiens;
ml/perc; 254 nm],
103. példa
103(a) 5 ’-O-[(Naftalin-2-il)-metil]-timidin
A 6. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 442 mg (2 mmol) 2-(bróm-metil)-naftalint használva 253,1 mg (33%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz, TMS), δ, ppm:
8,12 (1H, széles szingulett)
7.88- 7,43 (8H, multiplett),
6,40 (1H, triplett, J=6,75 Hz),
4,76 (2H, szingulett),
4,61-4,54 (1H, multiplett),
4,12-4,10 (1H, multiplett),
3.88- 3,72 (2H, multiplett),
2,40-2,20 (2H, multiplett),
151
HU 222 834 Bl
2,05 (1H, széles szingulett),
1,58 (3H, szingulett).
103(b) 5 ’-O-[(Naftalin-2-il)-metil]-timidin-(2ciano-etil)-N,N-diizopropil-foszforamidit
A 11. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 77 mg (0,2 mmol), a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 5’-O-[(naftalin-2-il)-metil]-timidint használva 62,5 mg (54%) mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő. •H-NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz, TMS), δ, ppm:
7,88-7,43 (8H, multiplett),
6,39 (1H, triplett, J=7,6 Hz),
4,75 (2H, széles szingulett),
4.68- 4,60 (1H, multiplett),
4,25,4,20 (együtt 1H, két széles szingulett),
3,90-3,53 (6H, multiplett),
2.68- 2,18 (4H, multiplett),
1,57,1,55 (együtt 3H, két szingulett),
1,17 (12H, dublett, J=6,60 Hz).
103(c) - 103(c) képletű vegyület
Az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 5’-(O-tritil-timidin)-2(ciano-etil)-N,N-diizopropil-foszforamidit helyett a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 5’-O-[(naftalin2-il)-metil]-timidin-(2-ciano-etil)-N,N-diizopropil-foszforamiditet használva a cím szerinti vegyület állítható elő. A reakcióterméket három részre osztjuk, majd mindegyik részt fordított fázisú nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás tisztításnak vetjük alá (Inertsil PREP-ODS márkanevű oszlop, 20,0x250 mm; A eluens: 0,1 mol-os TEAA, pH=7,3; B eluens: acetonitril; 20-50 térfogat% B, 30 perc; lineáris gradiens; 7 ml/perc; 254 nm). A 12,8 perc után eluálódó frakciókat egyesítjük, majd az 1. példa (b) lépésében ismertetett módon feldolgozzuk, így 257,5 OD (260 nm) minőségű amorf csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O), Xmax nm: 255.
Retenciós idő: 13,9 perc nagy felbontóképességű folyadékkromatografálás [YMC-Pack A-312, S-5, 120A, ODS; A eluens: 0,1 mol-os TEAA (pH=7,3); B eluens: acetonitril; 10-40 térfogat% B, 30 perc, lineáris gradiens; 2 ml/perc; 254 nm].
104. példa
104(a) 5 ’-O-(4-Fenil-benzil)-timidin
A 6. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 405 mg (2 mmol) 4-fenil-benzil-kloridot használva 387,8 mg (47%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
7,65-7,33 (10H, multiplett),
6,37 (1H, triplett, J=7,26 Hz),
4,64 (2H, szingulett),
4,55-4,48 (1H, multiplett),
4,13-4,09 (1H, multiplett),
3,87-3,70 (2H, multiplett),
2,38-2,15 (2H, multiplett),
1,63 (3H, szingulett).
104(b) 5 '-O-(4-Fenil-benzil)-timidin-2-(ciano-etil)N,N-diizopropiTfoszforamidit
All. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 82 mg (0,2 mmol) mennyiségben a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 5’-O-(4-fenil-benzil)-timidint használva 71,8 mg (59%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. •H-NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz, TMS), δ, ppm:
6.72- 7,34 (10H, multiplett),
6,40 (1H, triplett, J=6,60 Hz),
4,70-4,60 (3H, multiplett),
4,27,4,20 (együtt 1H, két széles szingulett),
3,90-3,55 (6H, multiplett),
2,67-2,57 (2H, multiplett),
2,53 -2,16 (2H, multiplett),
1,63 (3H, szingulett),
1,19 (12H, dublett, J=6,60 Hz).
104(c) - 104(c) képletű vegyület
Az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 5’-(O-tritil-timidin)-2-(ciano-etil)-N,N-diizopropil-foszforamidit helyett a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 5’-O-(4-fenil-benzil)-timidin-2-(ciano-etil)-N,N-diizopropil-foszforamiditet használva a cím szerinti vegyület állítható elő. A reakcióterméket három részre osztjuk, majd mindegyik részt fordított fázisú nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás tisztításnak vetjük alá (Inertsil PREP-ODS márkanevű oszlop, 20,0x250 mm; A eluens: 0,1 mol-os TEAA, pH=7,3; B eluens: acetonitril; 20-50 térfogat% B, 30 perc; lineáris gradiens; 7 ml/perc; oszlophőmérséklet 60 °C, 254 nm). A 16,1 perc után eluálódó frakciókat egyesítjük, majd az 1. példa (b) lépésében ismertetett módon feldolgozzuk. így 281,8 OD (260 nm) minőségű amorf csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O), Zmax nm: 255. Retenciós idő: 7,1 perc nagy felbontóképességű folyadékkromatografálás [YMC-Pack A-312, S-5, 120A, ODS; A eluens:
0,1 mol-os TEAA (pH=7,3); B eluens: acetonitril;
20-50 térfogat% B, 30 perc, lineáris gradiens;
ml/perc; 254 nm].
105. példa
105(a) 5 ’-O-(2-Fenil-benzil)-timidin
A 6. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 365 pl (2 mmol) 2-fenil-benzil-bromidot használva 133,2 mg (16%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
•H-NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz, TMS), δ, ppm:
8,13 (1H, széles szingulett),
7,50-7,28 (10H, multiplett),
6,34 (1H, triplett, J=6,75 Hz),
4,57,4,50 (2H, két dublett, J=13,0 Hz),
4,30 (1H, széles szingulett),
3,98 (1H, széles szingulett),
3.73- 3,52 (2H, multiplett),
2,32-2,05 (2H, multiplett),
152
HU 222 834 Bl
1,90 (IH, széles szingulett),
1,51 (3H, szingulett),
105(b) 5 ’-O-(2-Fenil-benzil)-timidin-2-(ciano-etil)N, N-diizopropil-foszforamidit
A 11. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 82 mg (0,2 mmol), a fenti (a) lépésben ismertetett 5’-O-(2-fenil-benzil)-timidint használva 89,9 mg (73%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
‘H-NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz, TMS), δ, ppm:
7,51-7,29 (10H, multiplett),
6,36 (IH, triplett, J=7,92 Hz),
4,55-4,45 (3H, multiplett),
4,19,4,11 (együtt IH, két szingulett),
3,90-3,52 (6H, multiplett),
2,66-2,54 (2H, multiplett),
2,45-2,03 (2H, multiplett),
1,51 (3H, szingulett),
1,19 (12H, dublett, J=6,60 Hz).
105(c) - 105(c) képletű vegyület
Az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 5’-(O-tritil-timidin)-2-(ciano-etil)-N,N-diizopropil-foszforamidit helyett a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 5’-O-(2-fenil-benzil)-timidin-2-(ciano-etil)-N,N-diizopropil-foszforamiditet használva a cím szerinti vegyület állítható elő. A reakcióterméket három részre osztjuk, majd mindegyik részt fordított fázisú nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás tisztításnak vetjük alá (Inertsil PREP-ODS márkanevű oszlop, 20,0 χ 250 mm; A eluens: 0,1 mol-os TEAA, pH=7,3; B eluens: acetonitril; 20-50 térfogat% B, 30 perc; lineáris gradiens; 7 ml/perc; oszlophőmérséklet 60 °C, 254 nm). A 14,8 perc után eluálódó frakciókat egyesítjük, majd az 1. példa (b) lépésében ismertetett módon feldolgozzuk. így 172,2 OD (260 nm) minőségű amorf csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O), kmax nm:
252.
Retenciós idő: 6,1 perc nagy felbontóképességű folyadékkromatografálás [YMC-Pack A-312, S-5, 120A, ODS; A eluens:
0,1 mol-os TEAA (pH=7,3); B eluens: acetonitril;
20-50 térfogat% B, 30 perc, lineáris gradiens;
ml/perc; 60 °C, 254 nm].
106. példa
106(a) 3 ’-O-(Triizopropil-szilil)-5 '-O-(4,4 ’-dimetoxitritil)-timidin
1,485 g (d2,73 mmol) 5’-O-(4,4’-dimetoxi-tritil)timidint és 0,37 g (5,45 mmol) imidazolt először megszárítunk csökkentett nyomáson piridinnel végzett azeotrop desztillálás útján, majd 6 ml dimetil-formamidban feloldunk. A kapott oldathoz 875 μΐ (4,09 mmol) triizopropilszilil-kloridot adunk, majd ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keveijük. Ezután a reakcióelegyhez 875 pl triizopropil-szilil-kloridot és
O, 37 g imidazolt adagolunk, majd a keverést 1 napon át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd a hígítást 100-100 ml 5 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot 100 g szilikagélt (70-230 mesh) tartalmazó oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve 0 térfogat% és 3 térfogat% közötti mennyiségű metanolt tartalmazó metilén-kloriddal. így 1,861 g (97%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz, TMS), δ, ppm:
8,08 (IH, szingulett),
7,67 (IH, szingulett),
7.42- 6,80 (13H, multiplett),
6,39 (IH, triplett, J=5,94 Hz),
4,60-4,55 (IH, multiplett),
4,06-4,03 (IH, multiplett),
3,79 (6H, szingulett),
3,53-3,26 (2H, multiplett),
2.42- 2,18 (2H, multiplett),
1,50 (3H, szingulett),
1,03 -0,90 (21H, multiplett).
106(b) 3 ’-O-(Triizopropil-szilil)-timidin
1,861 g (2,655 mmol), a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 3’-0-(triizopropil-szilil)-5’-0(4,4’-dimetoxi-tritil)-timidin 80 ml kloroformmal készült oldatához jeges fürdőben való hűtés és keverés közben cseppenként hozzáadunk 1,6 ml trifluor-ecetsavat, majd az így kapott reakcióelegyet 10 percen át keveijük, és ezután 2 ml piridint adunk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet 100-100 ml 5 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot 50 g szilikagélt (70-230 mesh) tartalmazó oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 4 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. így 0,9965 g (94%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
‘H-NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz, TMS), δ, ppm:
8,17 (IH, széles szingulett),
7,36 (IH, szingulett),
6,12 (IH, triplett, J=5,94 Hz),
4,63 -4,59 (IH, multiplett),
4,03-4,00 (IH, multiplett),
3,96-3,74 (2H, multiplett),
2,48 (IH, széles szingulett),
2,45-2,21 (2H, multiplett),
1,91 (3H, szingulett),
1,15-1,00 (21H, multiplett).
106(c) 3 ’-O-(Triizopropil-szilil)-5 ’-O-[(4-benziloxi)-benzil]-timidin
398 mg (1 mmol), a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 3’-0-(triizopropil-szilil)-timidin 2,5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 88 mg (2 mmol) nátrium-hidridet (55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió formájában), majd az így kapott reakcióelegyet 60 °C-on 2 órán át állni hagyjuk, és ez153
HU 222 834 Bl után szobahőmérsékletre lehűtjük. Ezt követően 232 mg (1 mmol) 4-(benzil-oxi)-benzil-kloridot és 75 mg (0,5 mmol) nátrium-jodidot adagolunk. Szobahőmérsékleten 1 éjszakán át való keverést követően a reakcióelegyet 55 °C-on tartjuk keverés közben 8 órán át. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk, majd a maradékot 100 ml etilacetátban feloldjuk. Az így kapott oldatot 100-100 ml 0,1 N vizes sósavoldattal kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot 30 g szilikagélt (230-400 mesh) tartalmazó oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve 1 térfogat% és 2 térfogat% közötti mennyiségű metanolt tartalmazó metilénkloriddal. így 237 mg (40%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
•H-NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz, TMS), δ, ppm:
8,00 (1H, széles szingulett),
7,59 (1H, szingulett),
7,48-6,90 (9H, multiplett),
6,36 (1H, triplett, J=6,60 Hz),
5,07 (2H, szingulett),
4.56- 4,46 (1H, multiplett),
4,50 (2H, szingulett),
4,07-4,03 (1H, multiplett),
3,80-3,60 (2H, multiplett),
2,33-2,08 (2H, multiplett),
1.56 (3H, szingulett),
1,10-0,97 (21H, multiplett).
106(d) 5 ’-O-[(4-Benzil-oxi)-benzil]-timidin
237 mg (0,4 mmol), a fenti (c) lépésben ismertetett módon előállított 3’-O-(triizopropil-szilil)-5’-O[(4-benzil-oxi)-benzil]-timidin 1,5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 1,5 ml, tetrahidrofuránnal készült 1 mol-os tetrabutil-ammónium-fluoridoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyből az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálás útján eltávolítjuk, majd a kapott maradékot 100 ml etil-acetátban feloldjuk. Ezt az oldatot 100100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot 30 g szilikagélt (230-400 mesh) tartalmazó oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve 1 térfogat% és 4 térfogat% közötti mennyiségű metanolt tartalmazó metilén-kloriddal. így 108,5 mg (61%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
•H-NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz, TMS), δ, ppm:
8,11 (1H, széles szingulett),
7.56 (1H, szingulett),
7,47-6,93 (9H, multiplett),
6,38 (1H, triplett, J=7,26 Hz),
5,06 (2H, szingulett),
4.57- 4,47 (1H, multiplett),
4,52 (2H, szingulett),
4,10-4,06 (1H, multiplett),
3,80-3,64 (2H, multiplett),
2,38-2,15 (2H, multiplett),
1,67 (3H, szingulett).
106(e) 5 ’-O-[(4-Benzil-oxi)-benzil]-timidin-2(ciano-etil)-N.N-diizopropil-foszforamidit
All. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 88 mg (0,2 mmol), a fenti (d) lépésben ismertetett módon előállított 5’-O-[(4-benzil-oxi)-benzil]-timidint használva 104,8 mg (82%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. •H-NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz, TMS), δ, ppm:
7,58, 7,56 (együtt: 1H, két szingulett),
7,46-6,93 (9H, multiplett),
6,37 (1H, triplett, J=6,60 Hz),
5,06 (2H, szingulett),
4,64-4,54 (1H, multiplett),
4,60,4,59 (2H, szingulett),
4,25-4,15 (1H, multiplett),
3,90-3,50 (6H, multiplett),
2,66-2,54 (2H, multiplett),
2,50-2,10 (2H, multiplett),
1,65 (3H, szingulett),
1,18 (12H, dublett, J=7,26 Hz).
106(f) - 106(f) képletű vegyület
Az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 5’-(O-tritil-timidin)-2-(ciano-etil)-N,N-diizopropil-foszforamidit helyett a fenti (e) lépésben ismertetett módon előállított 5’-O-[(4-benzil-oxi)-benzil]-timidin-2-(ciano-etil)-N,N-diizopropilfoszforamiditet használva a cím szerinti vegyület állítható elő. A reakcióterméket három részre osztjuk, majd mindegyik részt fordított fázisú nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás tisztításnak vetjük alá (Inertsil PREP-ODS márkanevű oszlop, 20,0x250 mm; A eluens: 0,1 mol-os TEAA, pH=7,3; B eluens: acetonitril; 20-50 térfogat% B, 30 perc; lineáris gradiens; 7 ml/perc; oszlophőmérséklet 60 °C, 254 nm). A 17,0 perc után eluálódó frakciókat egyesítjük, majd az 1. példa (b) lépésében ismertetett módon feldolgozzuk. így 208,8 OD (260 nm) minőségű amorf csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O), Xmax nm:
254.
Retenciós idő: 8,1 perc nagy felbontóképességű folyadékkromatografálás [YMC-Pack A-312, S-5, 120A, ODS; A eluens: 0,1 mol-os TEAA (pH=7,3); B eluens: acetonitril; 20-50 térfogat% B, 30 perc, lineáris gradiens; 2 ml/perc; 60 °C, 254 nm].
107. példa
107(a) 5 ’-O-(9-Fenil-xantén-9-il)-timidin
484 mg (2 mmol) timidin 20 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 585 mg (2 mmol) 9-klór-9-fenilxantént, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveqük, miközben fénytől elzárva tartjuk. Ezután a reakcióelegyet 200 ml metilén-kloriddal hígítjuk, majd a hígított elegyet 200-200 ml 5 ve154
HU 222 834 Bl gyes%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot 35 g szilikagélen (70-230 mesh) oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve 0 térfogat% és 2,5 térfogat% közötti mennyiségű metanolt tartalmazó metilén-kloriddal. így 647,8 mg (65%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. 'H-NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz, TMS), δ, ppm:
8,33 (1H, széles szingulett),
7.62 (1H, szingulett),
7,45-7,02 (13H, multiplett),
6,36 (1H, triplett, J=5,94 Hz),
4,49-4,41 (1H, multiplett),
4,02-3,96 (1H, multiplett),
3,29-3,12 (2H, multiplett),
2,52-2,24 (2H, multiplett),
1,99 (1H, dublett, J=3,96 Hz),
1,67 (3H, szingulett).
107(b) 5 ’-O-(9-Fenil-xantén-9-il)-timidin-2(ciano-etil)-N,N-diizopropil-foszforamidit
All. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 100 mg (0,2 mmol), a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 5’-O-(9-fenilxantén-9-il)-timidint használva 134,9 mg (99%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Ή-NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz, TMS), δ, ppm:
8,03 (1H, széles szingulett),
7,69, 7,64 (együtt 1H, két szingulett),
7.40- 7,03 (13H, multiplett),
6.40- 6,32 (1H, multiplett),
4,58-4,47 (1H, szingulett),
4,15-4,05 (1H, multiplett),
3,90-3,10 (6H, multiplett),
2,82-2,28 (4H, multiplett),
1.63.1.62 (együtt 3H, két szingulett),
1,16 (12H, dublett, J=6,6 Hz).
107(c) - 107(c) képletű vegyület
Az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 5’-(O-tritil-timidin)-2(ciano-etil)-N,N-diizopropil-foszforamidit helyett a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 5’-O-(9-fenil-xantén-9-il)-timidin-2-(ciano-etil)-N,N-diizopropilfoszforamiditet használva a cím szerinti vegyület állítható elő. A reakcióterméket három részre osztjuk, majd mindegyik részt fordított fázisú nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás tisztításnak vetjük alá (Inertsil PREP-ODS márkanevű oszlop, 20,0 χ 250 mm; A eluens: 0,1:mol-os TEAA, pH=7,3; B eluens: acetonitril; 20-50 térfogat% B, 30 perc; lineáris gradiens; 7 ml/perc; oszlophőmérséklet 60 °C, 254 nm). A 19,7 perc után eluálódó frakciókat egyesítjük, majd az 1. példa (b) lépésében ismertetett módon feldolgozzuk. így 145,6 OD (260 nm) minőségű amorf csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O), kmax nm:
249.
Retenciós idő: 10,9 perc nagy felbontóképességű folyadék :kromatografálás [YMC-Pack A-312, S-5, 120A, ODS; A eluens:
0,1 mol-os TEAA (pH=7,3); B eluens: acetonitril;
20-50 térfogat% B, 30 perc, lineáris gradiens;
ml/perc; 60 °C, 254 nm],
108. példa
108(a) 5 ’-O-(9-Fenil-fluorén-9-il)-timidin
242 mg (1 mmol) timidin 10 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 770 mg (2,4 mmol) 9-bróm-9-fenilfluorént, majd az így kapott reakcióelegyet 100 °C-on 8 órán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással betöményítjük, majd a koncentrátumot 100 ml metilén-kloridban feloldjuk. A kapott oldatot 100 ml 5 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot 30 g szilikagélen (230-400 mesh) oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve 1 térfogat% és 3 térfogat% közötti mennyiségű metanolt tartalmazó metilén-kloriddal. így 194,2 mg (37%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Ή-NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz, TMS), δ, ppm:
8,06 (1H, széles szingulett),
7,676 (1H, szingulett),
7.72- 7,20 (13H, multiplett),
6,41 (1H, triplett, J=6,60 Hz),
4,64-4,58 (1H, multiplett),
3,95-3,90 (1H, multiplett),
3,49-3,13 (2H, multiplett),
2,45-2,38 (2H, multiplett),
1,88 (1H, dublett, J=3,96 Hz),
1,48 (3H, szingulett).
108(b) 5 ’-O-(9-Fenil-fluorén-9-il)-timidin-2(ciano-etil)-N,N-diizopropil-foszforamidit
All. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 105 mg (0,2 mmol), a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 5’-O-(9-fenilfluorén-9-il)-timidint használva 110,8 mg (76%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz, TMS), δ, ppm:
8,00 (1H, széles szingulett),
7,80 (1H, szingulett),
7,78-7,20 (13H, multiplett),
6,44-6,37 (1H, multiplett),
4.72- 4,62 (1H, szingulett),
4,10-4,00 (1H, multiplett),
3,90-3,10 (6H, multiplett),
2,75-2,34 (4H, multiplett),
1,46,1,45 (együtt 3H, két szingulett),
1,18 (12H, dublett, J=6,60 Hz).
108(c) - 108(c) képletű vegyület
Az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 5’-(O-tritil-timidin)-2-(ciano-etil)-N,N-diizopropil-foszforamidit helyett a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 5’-O-(9-fenilfluorén-9-il)-timidin-2-(ciano-etil)-N,N-diizopropilfoszforamiditet használva a cím szerinti vegyület állítha155
HU 222 834 Bl tó elő. A reakcióterméket három részre osztjuk, majd mindegyik részt fordított fázisú nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás tisztításnak vetjük alá (Inertsil PREP-ODS márkanevű oszlop, 20,0 χ 250 mm; A eluens: 0,1 mol-os TEAA, pH=7,3; B eluens: acetonitril; 20-50 térfogat% B, 30 perc; lineáris gradiens; 7 ml/perc; oszlophőmérséklet 60 °C, 254 nm). A 19,1 perc után eluálódó frakciókat egyesítjük, majd az 1. példa (b) lépésében ismertetett módon feldolgozzuk. így 291,2 OD (260 nm) minőségű amorf csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O), Xmax nm:
255.
Retenciós idő: 10,4 perc nagy felbontóképességű folyadékkromatografálás [YMC-Pack A-312, S-5, 120A, ODS; A eluens:
0,1 mol-os TEAA (pH=7,3); B eluens: acetonitril;
20-50 térfogat% B, 30 perc, lineáris gradiens;
ml/perc; 60 °C, 254 nm].
109. példa
109(a) 5 ’-(S-Trifenil-metil-tio)-5 ’-dezoxitimidin-2(ciano-etil)-N,N-diizopropil-foszforamidit
All. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 100 mg (0,2 mmol) 5’-(Strifenil-metil-tio)-5’-dezoxitimidint [Sproate, B. S., Beijer, P., Rider, P. és Neuner P.: Nucleic Acids Rés., 15, (12) 4837 (1987)] használva 88 mg (62%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
‘H-NMR-spektrum (CDC13, 27,0 MHz, TMS), δ, ppm:
7,45-7,18 (16H, multiplett),
6,23-6,17 (1H, multiplett),
4,31-4,20 (1H, multiplett),
4,11-4,00 (1H, multiplett),
3,85-3,43 (4H, multiplett),
2,62-1,98 (4H, multiplett),
1,56 (3H, szingulett),
1,20-1,05 (12H, multiplett).
109(b) - 109(b) képletű vegyület
Az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 5’-(O-tritil-timidin)-2(ciano-etil)-N,N-diizopropil-foszforamidit helyett a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 5’-(S-trifenilmetil-tio)-5’-dezoxitimidin-2-(ciano-etil)-N,N-diizopropil-foszforamiditet használva a cím szerinti vegyület állítható elő. A reakcióterméket kromatográfiás tisztításnak vetjük alá [a Waters cég által Cl8 márkanéven szállított preparatív oszlop, mérete 1,5-15 cm, 50 mmol vizes trimetil-ammónium-hidrogén-karbonát-puffer (rövidítve: TEAB), pH=7,5; 20-50% acetonitril; lineáris gradiens; 254 nm]. A kapott terméket ezután az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon feldolgozzuk, amikor 122,3 OD (260 nm) minőségű amorf csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O), Xmax nm:
254.
Retenciós idő: 19,0 perc nagy felbontóképességű folyadékkromatografálás [Inertsil ODS-2; 6x150 nm; A eluens: 0,1 mol-os
TEAA (pH=7,5); B eluens: acetonitril; 10-60 térfogat% B, 20 perc, lineáris gradiens; 1 ml/perc; 60 °C, 260 nm].
110. példa
110(a) - 110(a) képletű vegyület
Az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 5’-(O-tritil-timidin)-2(ciano-etil)-N,N-diizopropil-foszforamidit helyett a 108. példa (b) lépésében ismertetett módon előállított 5’-O-(9-fenil-fluorén-9-il)-timidin-2-(ciano-etil)-N,Ndiizopropil-foszforamiditet használunk, és a szintetizátorba TGGGG bázisszekvenciát táplálunk be. A reakcióterméket három részre osztjuk, majd mindegyik részt fordított fázisú nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás tisztításnak vetjük alá (Inertsil PREP-ODS márkanevű oszlop, 20,0x250 mm; A eluens: 0,1 molos TEAA, pH 7,3; B eluens: acetonitril; 25-55 térfogat% B, 30 perc; lineáris gradiens; 7 ml/perc; oszlophőmérséklet 60 °C, 254 nm). A 14,6 perc után eluálódó frakciókat egyesítjük, majd az 1. példa (b) lépésében ismertetett módon feldolgozzuk. így 28,3 OD (260 nm) minőségű amorf csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O), nm: 256. Retenciós idő: 10,7 perc nagy felbontóképességű folyadékkromatografálás [YMC-Pack A-312, S-5, 120A, ODS; A eluens: 0,1 mol-os TEAA (pH=7,3); B eluens: acetonitril; 20-50 térfogat% B, 30 perc, lineáris gradiens; 2 ml/perc; 60 °C, 254 nm],
111. példa lll(a) - lll(a) képletű vegyület
A 15. példa (c) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de a 12(b) képletű vegyületből 125 mg-ot (5 pmol) tartalmazó oszlopot használunk, és az 1. példa (b) lépésében leírt DNA/RNA szintetizátorba a XGCGGZ (ahol Z jelentése a 17. példában megadott) bázisszekvenciát tápláljuk be. Az így kapott célvegyületet tartalmazó 90%-os vizes formamidoldatot 95 °C-on 5 percen át melegítjük, majd gyorsan lehűtjük. A reakcióelegyet ezután négy részre osztjuk, majd mindegyik részt fordított fázisú nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás tisztításnak vetünk alá (Inertsil PREP-ODS márkanevű oszlop, 20,0x250 mm; A eluens: 0,1 mol-os TEAA, pH=7,3; B eluens: acetonitril; 10-60 térfogat% B, 30 perc; lineáris gradiens; 7 ml/perc; oszlophőmérséklet 60 °C). A 20,8 perc után eluálódó frakciókat egyesítjük, majd az 1. példa (b) lépésében ismertetett módon feldolgozzuk. így 82 OD (260 nm) minőségű amorf csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O), Xmax nm: 254.
Retenciós idő: 13,38 perc nagy felbontóképességű folyadékkromatografálás [Inertsil ODS-2; 6x150 nm; A eluens: 0,1 mol-os TEAA (pH=7,5); B eluens: acetonitril; 10-60 térfogat%, 20 perc, lineáris gradiens; 1 ml/perc; 260 nm].
156
HU 222 834 Bl
112. példa
112(a) 5 ’-[(3,4-Dibenzil-oxi)-benzil-tio]-5 ’-dezoxitimidin ml acetonhoz hozzáadunk 258 mg (1 mmol) 5’dezoxi-5’-merkapto-timidint, majd az így kapott oldathoz nitrogéngáz-atmoszférában 406 mg (1,2 mmol) 3,4-dibenzil-oxi-benzil-kloridot és 1 g vízmentes kálium-karbonátot adunk. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 1 órán át forraljuk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet az oldószertől csökkentett nyomáson végzett desztillálással megszabadítjuk. A kapott maradékot feloldjuk kis mennyiségű metilén-kloridban, majd 10 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanol és metilén-klorid 5:95 térfogatarányú elegyét használva. így 452 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen, karamellszerú maradékként. Ezt a maradékot benzolból liofilizáljuk, amikor 180 mg (32%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér kristályok alakjában. •H-NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz, TMS), δ, ppm:
8,26 (1H, széles szingulett),
6,78-7,46 (14H, multiplett),
6,20 (1H, triplett, J=6,6 Hz),
5.15 és 5,17 (együtt 4H, két szingulett),
4,20-4,27 (1H, multiplett),
3,87-3,91 (1H, multiplett),
3,67-3,68 (2H, multiplett),
2,61-2,70 (2H, multiplett),
2,09-2,40 (2H, multiplett),
1,91-1,92 (3H, multiplett).
112(b) 5 ’-[(3,4-Dibenzil-oxi)-benzil-tio]-5 ’-dezoxitimidin-2-(ciano-etil)-N,N-diizopropil-foszforamidit
112 mg (0,2 mmol), a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 5’-[(3,4-dibenzil-oxi)-benzil-tio]-5’dezoxitimidint piridinnel végzett azeotrop desztillálás útján szárításnak vetünk alá, majd feloldunk 1 ml metilén-kloridban. Az így kapott oldathoz hozzáadunk 17 mg (0,1 mmol) diizopropil-ammónium-tetrazolidot, majd argongáz-atmoszférában cseppenként 70 μΐ (0,22 mmol) 2-ciano-etil-N,N,N’,N’-tetraizopropil-foszforodiamiditet. Az így kapott reakcióelegyet ugyanezen atmoszférában szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd a metilén-kloridot csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot feloldjuk 10 ml etil-acetátban, majd az oldatot 10 vegyes%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal, ezt követően pedig telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Vízmentes nátrium-szulfát fölött végzett szárítást követően az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk, majd a kapott maradékot 10 g szilikagélt (70-230 mesh) tartalmazó oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. így 115 mg (76%) mennyiségben karamellszerű anyagként a cím szerinti vegyületet kapjuk. •H-NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz, TMS), δ, ppm:
8.16 (1H, széles szingulett),
6,76-7,45 (14H, multiplett),
6.23- 6,29 (1H, multiplett),
5,14-5,16 (4H, multiplett),
4,38-4,46 (1H, multiplett),
4,08-4,16 (1H, multiplett),
3.50- 3,90 (6H, multiplett),
2,09-2,80 (6H, multiplett),
1,91-1,93 (3H, multiplett),
1,08-1,58 (12H, multiplett).
112(c) - 112(c) képletű vegyület
Az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 5’-(O-tritil-timidin)-2(ciano-etil)-N,N-diizopropil-foszforamidit helyett a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 5’-[(3,4-dibenzil-oxi)-benzil-tio]-5’-dezoxitimidin-2-(ciano-etil)Ν,Ν-diizopropil-foszforamiditet használva a cím szerinti vegyület állítható elő. A reakcióterméket fordított fázisú szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá [a Waters cég által Cl8 márkanéven szállított preparatív oszlop, mérete 1,5 150 mm, A eluens: 50 mmol vizes trietil-ammónium-hidrogén-karbonát-puffer; pH=7,5; B eluens: 15-50% acetonitril; lineáris gradiens; 260 nm]. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon feldolgozzuk, így 57 OD (260 nm) minőségű amorf csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O), Xmax nm: 253.
Retenciós idő: 16,85 perc nagy felbontóképességű folyadékkromatografálás [Inertsil ODS-2; 6x150 nm; A eluens: 0,1 mol-os TEAA (pH=7,5); B eluens: acetonitril; 10-60 térfogat% B, 20 perc, lineáris gradiens; 1 ml/perc; 260 nm].
113. példa
113(a) 5 ’-[(Antracén-9-il)-metil-tio]-5 ’-dezoxitimidin 20 ml acetonhoz hozzáadunk 258 mg (1 mmol) 5’dezoxi-5’-merkapto-timidint, majd az így kapott oldathoz nitrogéngáz-atmoszférában 272 mg (1,2 mmol) 9(klór-metil)-antracént és 1 g vízmentes kálium-karbonátot adagolunk. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 2 órán át forraljuk, majd a kicsapódott szilárd anyagot kiszűrjük, és a szűrletet az oldószertől csökkentett nyomáson végzett desztillálás útján megszabadítjuk. A kapott maradékot 10 ml etanolból átkristályosítjuk, amikor 156 mg (35%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga kristályok alakjában.
•H-NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid, 270 MHz, TMS), δ, ppm:
8,56 (1H, szingulett),
8,40 (2H, dublett, J=8,7 Hz),
8,09 (2H, dublett, J=8,2 Hz),
7.51- 7,61 (5H, multiplett),
6.24- 6,28 (1H, multiplett),
5,43 (1H, széles szingulett),
4,87-4,89 (2H, multiplett),
4.24- 4,25 (1H, triplett, J=2,7 Hz),
4,03-4,07 (1H, multiplett),
157
HU 222 834 Bl
3,05 (2H, dublett, J=6,5 Hz),
2,07-2,29 (2H, multiplett),
1,72-1,73 (3H, multiplett).
113(b) 5 ’-[(Antracén-9-il)-metil-tio]-5 ’-dezoxitimidin2-(ciano-etil)-N,N-diizopropil-foszforamidit mg (0,165 mmol), a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 5’-[(antracén-9-il)-metil-tio]-5’-dezoxitimidint piridinnel végzett azeotrop desztillálás útján szárításnak vetünk alá, majd 1 ml tetrahidrofuránban feloldunk. A kapott oldathoz először 0,115 ml (0,659 mmol) N,N-diizopropil-N-etil-amint, majd argongáz-atmoszférában cseppenként 49 μΐ (0,22 mmol) 2ciano-etil-N,N-diizopropil-klór-foszforamiditet adunk. Az így kapott reakcióelegyet ugyanebben az atmoszférában szobahőmérsékleten 1,75 órán át keveijük, majd a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot feloldjuk 10 ml etilacetátban, majd az így kapott oldatot 10 vegyes%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal, ezután pedig telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Vízmentes nátrium-szulfát fölött végzett szárítást követően az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk, majd a maradékot 10 g szilikagélen (70-230 mesh) oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etilacetátot használva. így 85 mg (79%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk habszerű anyagként. •H-NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz, TMS), δ, ppm:
7.26- 8,43 (10H, multiplett),
6.26- 6,33 (IH, multiplett),
4,74-4,93 (2H, multiplett),
4,32-4,42 (IH, multiplett),
4,20-4,28 (IH, multiplett),
3,49-3,80 (4H, multiplett),
2,89-3,11 (2H, multiplett),
1,93-2,68 (4H, multiplett),
1,71-1,76 (3H, multiplett),
1,08-1,22 (12H, multiplett).
113(c) - 113(c) képletű vegyület
Az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 5’-(O-tritil-timidin)-2-(ciano-etil)-N,N-diizopropil-foszforamidit helyett a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 5’-[(antracén-9-il)metil-tio]-5’-dezoxitimidin-2-(ciano-etil)-N,N-diizopropil-foszforamiditet használva a cím szerinti vegyület állítható elő. A reakcióterméket fordított fázisú szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá [a Waters cég által Cl 8 márkanéven szállított preparatív oszlop, mérete 1,5-150 mm, A eluens: 50 mmol vizes trietil-ammónium-hidrogén-karbonát-puffer; pH=7,5; B eluens: 15-50% acetonitril; lineáris gradiens; 260 nm]. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon feldolgozzuk. így 30 OD (260 nm) minőségű amorf csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O), Xmax nm:
255.
Retenciós idő: 13,52 perc nagy felbontóképességű folyadékkromatografálás [Inertsil ODS-2; 6x 150 nm; A eluens: 0,1 mol-os
TEAA (pH=7,5); B eluens: acetonitril; 10-60 térfogat% B, 20 perc, lineáris gradiens; 1 ml/perc; 260 nm],
114. példa
114(a) 5 ’-[(2-Naftil)-metil-tio]-5 ’-dezoxitimidin ml acetonhoz hozzáadunk 258 mg (1 mmol) 5’dezoxi-5’-merkapto-timidint, majd a kapott oldathoz argongáz-atmoszférában 265 mg (1,2 mmol) 2-(bróm-metil)-naftalint és 1 g vízmentes kálium-karbonátot. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 2 órán át forraljuk, majd a kivált csapadékot kiszűijük, és a szűrletet az oldószertől csökkentett nyomáson végzett desztillálással megszabadítjuk. A kapott maradékot 10 ml etanolból kristályosítjuk, amikor 100 mg (25%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér kristályok alakjában. •H-NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid,
270 MHz, TMS), δ, ppm:
7,84-7,90 (IH, széles szingulett),
7,78 (IH, szingulett),
7,46-7,53 (4H, multiplett),
6,16-6,19 (IH, multiplett),
5,34 (IH, dublett, J=4,4 Hz),
4,14-4,19 (IH, multiplett),
3.92- 3,99 (2H, multiplett),
3,83-3,87 (IH, multiplett),
2,62-2,78 (2H, multiplett),
2,02-2,23 (2H, multiplett),
1,75-1,79 (3H, multiplett).
114(b) 5 ’-[(2-Naftil)-metil-tio]-5 ’-dezoxitimidin-2(ciano-etil)-N,N-diizopropil-foszforamidit
79,7 mg (0,2 mmol), a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 5’-[(2-naftil)-metil-tio]-5’-dezoxitimidint piridinnel végzett azeotrop desztillálás útján megszárítunk, majd 2,5 ml tetrahidrofuránban feloldunk. Az oldathoz 0,084 ml (0,48 mmol) diizopropil-amint, majd argongáz-atmoszférában cseppenként 54 μΐ (0,24 mmol) 2-ciano-etil-N,N-diizopropil-klór-foszforamiditet adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,75 órán át ugyanebben az atmoszférában keverjük, majd a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot feloldjuk 10 ml etil-acetátban, majd az oldatot először 10 vegyes%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal, ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot 10 g szilikagélen (70-230 mesh) oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etilacetátot használva. így 67 mg (56%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk habszerű anyagként. •H-NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz, TMS), δ, ppm:
8,32 (IH, széles szingulett),
7,26-7,85 (8H, multiplett),
6,27 (IH, multiplett),
4,38-4,46 (IH, multiplett),
4,11-4,19 (IH, multiplett),
3.93- 3,95 (2H, multiplett),
158
HU 222 834 Bl
3,47-3,90 (4H, multiplett),
2.10- 2,88 (6H, multiplett),
1,62-1,90 (3H, multiplett),
1.10- 1,21 (12H, multiplett).
114(c) - 114(c) képletű vegyület
Az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 5’-(O-tritil-timidin)-2-(ciano-etil)-N,N-diizopropil-foszforamidit helyett a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 5’-[(2-naftil)-metil-tio]-5’-dezoxitimidin-2-(ciano-etil)-N,N-diizopropilfoszforamiditet használva a cím szerinti vegyület állítható elő. A reakcióterméket fordított fázisú szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá [a Waters cég által Cl8 márkanéven szállított preparatív oszlop, mérete 1,5 150 mm, A eluens: 50 mmol vizes trietil-ammónium-hidrogén-karbonát-puffer; pH=7,5; B eluens: 15-50% acetonitril; lineáris gradiens; 260 nm], A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon feldolgozzuk. így 165 OD (260 nm) minőségű amorf csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O), Xmax nm:
254.
Retenciós idő: 12,07 perc nagy felbontóképességű folyadékkromatografálás [Inertsil ODS-2; 6x150 nm; A eluens: 0,1 mol-os
TEAA (pH=7,5); B eluens: acetonitril; 10-60 térfogat%, 20 perc, lineáris gradiens; 1 ml/perc; 260 nm],
115. példa
115(a) 5 '-{3,5-bisz[3,5-(Dibenzil-oxi)-benzil-oxi]-benzil-tio}-dezoxitimidin ml acetonhoz hozzáadunk 258 mg (1 mmol) 5’dezoxi-5’-merkapto-timidint, majd argongáz-atmoszférában 969 mg (1,2 mmol) 3,5-bisz[3,5-(dibenziloxi)-benzil-oxi]-benzil-bromidot és 1 g vízmentes kálium-karbonátot. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 2 órán át forraljuk, majd a kivált csapadékot kiszűijük, és a szűrletet az oldószertől csökkentett nyomáson végzett desztillálással megszabadítjuk. A kapott maradékot benzolból liofilizáljuk, amikor 365 mg (37%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér porként. Ή-NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz, TMS), 8, ppm:
7,99 (1H, széles szingulett),
7,23-7,42 (21H, multiplett),
6,49-6,68 (9H, multiplett),
4,98-5,03 (12H, multiplett),
4,18-4,26 (1H, multiplett),
3,87-3,91 (1H, multiplett),
3,64-3,71 (2H, multiplett),
2,67 (2H, dublett, J=5,7 Hz),
2,00-2,64 (2H, multiplett),
1,86-1,92 (3H, multiplett).
115(b) 5 ’-{3,5-bisz[3,5-(Dibenzil-oxi)-benzil-oxi]-benzil-tio}-dezoxitimidin-2-(ciano-etil)-N,N-diizopropilfoszforamidit
197 mg (0,2 mmol), a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 5’-{3,5-bisz[3,5-(dibenzil-oxi)-benzil-oxi]-benzil-tio}-dezoxitimidint piridinnel végzett azeotrop desztillálás útján megszárítunk, majd 1 ml metilén-kloridban feloldunk. Az oldathoz 0,017 g (0,1 mmol) diizopropil-ammónium-tetrazolidot, majd argongáz-atmoszférában cseppenként 70 μΐ (0,22 mmol) 2-ciano-eatil-N,N,N’,N’-tetraizopropilfoszforodiamiditet adunk. Az így kapott reakcióelegyet ugyanezen atmoszférában szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot feloldjuk 10 ml etil-acetátban, majd az oldatot először 10 vegyes%-os nátrium-karbonát-oldattal, ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot 10 g szilikagélen (70-230 mesh) oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. így 103 mg (43%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk karamellszerű anyagként.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz, TMS), 8, ppm:
7,27-7,44 (20H, multiplett),
6,51-6,69 (10H, multiplett),
4,98-5,05 (12H, multiplett),
4,44-4,51 (1H, multiplett),
4,13-4,18 (1H, multiplett),
3,47-3,87 (6H, multiplett),
2,17-2,84 (6H, multiplett),
1,92 (3H, szingulett),
1,08-1,34 (12H, multiplett).
115(c) - 115(c) képletű vegyület
Az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 5’-(O-tritil-timidin)-2-(ciano-etil)-N,N-diizopropil-foszforamidit helyett a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 5’-{3,5-bisz[3,5(dibenzil-oxi)-benzil-oxi]-benzil-tio}-dezoxitimidin-2(ciano-etil)-N,N-diizopropil-foszforamiditet használva a cím szerinti vegyület állítható elő. A reakcióterméket fordított fázisú nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás tisztításnak vetjük alá (Inertsil PREP-ODS márkanevű oszlop, 20,0x250 mm; A eluens: 0,1 mol-os TEAA, pH=7,0; B eluens: acetonitril; 30-100 térfogat% B, 30 perc; lineáris gradiens; 7 ml/perc; oszlophőmérséklet 60 °C, 254 nm). A 26,5 perc után eluálódó frakciókat egyesítjük, majd az 1. példa (b) lépésében ismertetett módon feldolgozzuk. így 86 OD (260 nm) minőségű amorf csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O), Xmax nm:
257.
Retenciós idő: 18,44 perc nagy felbontóképességű folyadékkromatografálás [Inertsil ODS-2; 6x150 nm; A eluens: 0,1 mol-os TEAA (pH=7,5); B eluens: acetonitril; 40-100 térfogat% B, 25 perc, lineáris gradiens; 1 ml/perc; 260 nm].
A következő referenciapéldákban a találmány szerinti vegyületek előállításához használható alternatív kiindulási anyagok előállítását mutatjuk be.
159
HU 222 834 ΒΙ
1. referenciapélda
2-[2-O-(4,4’-Dimetoxi-tritil-oxi)-etil-szulfonil]-etil-monoszukcinát
1,37 g (3,0 mmol), a Tetrahedron Lett., 27, 4705 (1986) szakirodalmi helyről ismert 2-(2-0-(4,4’-dimetoxi-tritil-oxi)-etil-szulfonil]-etanolt azeotrop desztillálásnak vetünk alá piridinnel csökkentett nyomáson, majd 12 ml metilén-kloridban feloldunk. Az így kapott oldathoz 315 mg (3,15 mmol) borostyánkősavanhidridet és 384 mg (3,15 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridint adunk, majd 30 percen át keverést végzünk. A reakció befejeződését vékonyréteg-kromatográfiásan ellenőrizzük, majd 80 ml metilén-kloridot adagolunk. Az így kapott keveréket 0,5 mol-os vizes kálium-dihidrogén-foszfát-oldattal (pH=5,0), majd ezt követően vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. így 1,60 g (96%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
’H-NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz, TMS), δ, ppm:
7,40-6,83 (13H, multiplett),
4,58-4,53 (2H, triplett, J=5,94 Hz),
3,79 (6H, szingulett),
3,68-3,64 (2H, triplett, J=5,61 Hz),
3,50-3,45 (2H, triplett, J=5,94 Hz),
3,18-3,14 (2H, triplett, J=5,61 Hz),
2,71-2,61 (4H, multiplett).
2. referenciapélda 2(p) képletű vegyület ml dimetil-formamidban feloldunk 1,60 g (2,87 mmol), az 1. referenciapéldában ismertetett módon előállított 2-(2-0-(4,4’-dimetoxi-tritil-oxi)-etil-szulfonil]-etil-monoszukcinátot, majd a kapott oldathoz 0,96 g (3,6 mmol) pentaklór-fenolt és 0,96 g (4,5 mmol) 1,3-diciklohexil-karbodiimidet adunk. Ezt követően 18 órán át keverést végzünk, majd az oldhatatlan részt szűréssel elkülönítjük, míg a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A maradékhoz benzolt adunk, majd a további oldhatatlan részt kiszűrjük. Az oldószert a szűrletnek csökkentett nyomáson végzett ismételt bepárlásával eltávolítjuk.
A maradékot (0,16 g, 0,2 mmol) 4 ml dimetil-formamidban feloldjuk, majd a kapott oldathoz 15 μΐ (0,11 mmol) trietil-amint és 1,0 g amino-propil-CPG-t (85,7 pmol/g mennyiségben aminocsoportot tartalmaz) adunk, ezután az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át állni hagyjuk. Ezt követően a CPGhordozót szűréssel elkülönítjük, metilén-kloriddal mossuk és csökkentett nyomáson végzett bepárlással megszárítjuk. A CPG-hordozóhoz ezután a Nippon Millipore Limited cég által szállított „cap A” és „cap B” márkanevű oldatokból 5-5 ml-t adunk, majd az így kapott keveréket 5 percen át állni hagyjuk. Ezt követően piridinnel, majd metilén-kloriddal mosást végzünk, majd csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással szárítást. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
A cím szerinti vegyületbe bevitt 1. referenciapélda szerinti vegyület mennyiségét a következőképpen határozzuk meg. A cím szerinti vegyületből 11,4 mg-hoz hozzáadunk a Nippon Millipore Limited cég által gyártott deblokkoló oldatból, azaz diklór-ecetsav metilénkloriddal készült, 3 térfogat%-os oldatából megfelelő mennyiséget, majd a kapott elegyet 3 percen át rázatjuk. Ezt követően 20 ml össztérfogathoz szükséges mennyiségű metilén-kloridot adagolunk. 0,4 ml oldószert ledesztillálunk, majd a maradékhoz hozzáadunk perklórsav és etanol 3:2 térfogatarányú elegyéből 3 ml-t. Ezt követően 500 nm-nél mérjük a dimetoxi-tritil-kation abszorbanciáját (ε=71 700).
A bevitt dimetoxi-tritil-csoportok mennyisége 53,1 pmol/g.
3. referenciapélda
2-[2-O-(4,4’-Dimetoxi-tritil-oxi)-etil-szulfonil]-etil2,2,2-triklór-etoxi-karbonát
1,1 g (2,4 mmol), a Tetrahedron Lett., 27, 4705 (1986) szakirodalmi helyről ismert 2-[2-O-(4,4’-dimetoxi-tritil-oxi)-etil-szulfonil]-etanolt piridinnel csökkentett nyomáson végzett azeotrop desztillálás útján megszárítunk, majd 12 ml metilén-kloridban feloldunk. A kapott oldathoz 0,35 ml (2,6 mmol) 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-kloridot adunk, majd 2 órán át keverést végzünk. A reakció befejeződését vékonyréteg-kromatográfiásan ellenőrizzük, majd a reakcióelegyet 100 ml metilén-klorid és 100 ml 5 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyébe öntjük a fázisok szétválásának biztosítása céljából. A szerves fázist 5 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A maradékot fordított fázisú oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá [a Waters cég által Cl 8 márkanéven szállított preparatív oszlop, mérete 02,2x7,0 cm, oldószer: 60 vegyes%-os vizes acetonitril], amikor 1,35 g (89%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk amorf por alakjában. ’H-NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz, TMS), δ, ppm:
7,41-6,83 (13H, multiplett),
4,75 (2H, szingulett),
4,70-4,66 (2H, triplett, J=5,94 Hz),
3,80 (6H, szingulett),
3,68-3,64 (2H, triplett, J=5,28 Hz),
3,61-3,56 (2H, triplett, J=6,27 Hz),
3,23-3,19 (2H, triplett, J=5,28 Hz).
4. referenciapélda 4(p) képletű vegyület ml dimetil-formamidban feloldunk 0,126 g (0,2 mmol), a 3. referenciapéldában ismertetett módon előállított 2-[2-O-(4,4’-dimetoxi-tritil-oxi)-etil-szulfonil]-etil-2,2,2-triklór-etoxi-karbonátot, majd az így kapott oldathoz 15 μΐ (0,11 mmol) trietil-amint és 1,0 g amino-propil-CPG-t (85,7 pmol/g aminocsoportot tartalmaz) adunk. Az így kapott reakcióelegyet trietilamin 1 térfogat%-os, dimetil-formamiddal készült oldatával mossuk, majd szobahőmérsékleten 4 napon át állni hagyjuk. Ezt követően a CPG-hordozóanyagot szű160
HU 222 834 Bl réssel összegyűjtjük, majd metilén-kloriddal mossuk, és ezután csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással szárítjuk. A CPG-hordozóhoz a Nippon Millipore Limited „cap A” és „cap B” márkanevű oldataiból 5-5 ml-t adunk, majd az így kapott keveréket 5 percen át állni hagyjuk. Ezt követően piridinnel, majd metilénkloriddal mosást végzünk, végül csökkentett nyomáson bepárlással szárítást. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
A 3. referenciapélda szerinti vegyületnek a cím szerinti vegyületbe bevitt mennyiségét a következőképpen határozzuk meg. A cím szerinti vegyületből 11,4 mghoz hozzáadunk a Nippon Millipore Limited cég deblokkoló oldatából, azaz 3 térfogat%-os, metilén-kloriddal készült diklór-ecetsav-oldatból megfelelő mennyiséget, majd 3 percen át rázatást végzünk. Ezt követően az össztérfogatot metilén-kloriddal 20 ml-re beállítjuk, majd 0,4 ml oldószert ledesztillálunk. Ezután a maradékhoz perklórsav és etanol 3:2 térfogatarányú elegyéből 3 ml-t adunk, majd a dimetoxi-tritil-kation adszorbanciáját 50 nm-nél mérjük (ε=71 700).
A bevitt dimetoxi-tritil-csoportok mennyisége 24,0 pmol/g.
5. referenciapélda 5(p) képletű vegyület ml dimetil-formamidban feloldunk 1,60 g (2,87 mmol), az 1. referenciapéldában ismertetett módon előállított 2-(2-0-(4,4’-dimetoxi-tritil-oxi)-etilszulfonil]-etil-monoszukcinátot, majd a kapott oldathoz 0,96 g (3,6 mmol) pentaklór-fenolt és 0,96 g (4,5 mmol) 1,3-diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd a képződő csapadékokat kiszűrjük, és a szűrletet az oldószertől csökkentett nyomáson végzett desztillálással megszabadítjuk. A maradékhoz benzolt adunk, majd a képződött csapadékot ismét kiszűrjük, míg a szűrletet ismét megszabadítjuk az oldószertől csökkentett nyomáson végzett desztillálás útján. Az ekkor 1,0 g (0,92 mmol) mennyiségben kapott maradékot használjuk fel a következő lépésben.
Ebből a maradékból 1,0 g (0,92 mmol), 75 μΐ (0,55 mmol) trietil-amin és a Nacalai Tesque Co. Ltd. által szállított Cosmosil 150 NH2-300 márkanevű anyag (1 g szilikagél felületére vonatkoztatva 450 pmol aminocsoportot tartalmaz) keverékét hozzáadjuk 20 ml dimetil-formamidhoz, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. Ezután az előállítani kívánt hordozóanyagot, azaz a szubsztituált Cosmosil 150 NH2-300 hordozóanyagot elkülönítjük, metilén-kloriddal mossuk, és csökkentett nyomáson végzett bepárlással szárítjuk. A hordozóhoz a Nippon Millipore Limited „cap A” és „cap B” márkanevű oldataiból 10-10 ml-t adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 10 percen át állni hagyjuk. Ezt követően piridinnel, majd ezután metilén-kloriddal mosást végzünk, végül csökkentett nyomáson végzett bepárlással szárítást. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Az 1. referenciapélda szerinti vegyületnek a cím szerinti vegyületbe bevitt mennyiségét a következőképpen határozzuk meg. A cím szerinti vegyületből 5,4 mg-hoz a Nippon Millipore Limited által gyártott deblokkoló oldatból, azaz 3 térfogat%-os, metilén-kloriddal készült diklór-ecetsav-oldatból megfelelő mennyiséget adunk, majd az így kapott keveréket 3 percen át rázatjuk. Ezután az össztérfogatot 20 ml-re beállítjuk metilén-kloriddal, majd 0,4 ml oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálunk. A maradékhoz hozzáadunk perklórsav és etanol 3:2 térfogatarányú elegyéből 3 ml-t, majd 500 nm-nél a dimetoxi-tritil-kationok abszorbanciáját mérjük (ε=71 700).
A bevitt dimetoxi-tritil-csoportok mennyisége 51,8 μηιοΐ/g.
6. referenciapélda 6(p) képletű vegyület ml dimetil-formamidban feloldunk 1,60 g (2,87 mmol), az 1. referenciapéldában ismertetett módon előállított 2-[2-O-(4,4’-dimetoxi-tritil-oxi)-etilszulfonil]-etil-monoszukcinátot, majd a kapott oldathoz 0,96 g (3,6 mmol) pentaklór-fenolt és 0,96 g (4,5 mmol) 1,3-diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd a képződő csapadékokat kiszűrjük, és a szűrletet az oldószertől csökkentett nyomáson végzett desztillálással megszabadítjuk. A maradékhoz benzolt adunk, majd a képződött csapadékot ismét kiszűrjük, míg a szűrletet ismét megszabadítjuk az oldószertől csökkentett nyomáson végzett desztillálás útján. Az ekkor 0,48 g (0,6 mmol) mennyiségben kapott maradékot használjuk fel a következő lépésben.
Ebből a maradékból 0,48 g (0,6 mmol), 110 mg (0,9 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridin és 1,0 g p-alkoxi-benzil-alkohol-gyanta (a Kokusan Kagaku Co. Ltd. által gyártott, 1 g szilikagél felületére vonatkoztatva 0,9 mmol aminocsoportot tartalmazó gyanta) keverékét hozzáadjuk 15 ml dimetil-formamidhoz, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 25 órán át keverjük. Ezt követően az előállítani kívánt hordozóanyagot, azaz a szubsztituált p-alkoxi-benzil-alkoholgyantát összegyűjtjük, metilén-kloriddal, metanollal és végül dietil-éterrel mossuk, ezt követően pedig csökkentett nyomáson végzett bepárlással megszárítjuk. A hordozóanyaghoz ezután a Nippon Millipore Limited által gyártott „cap A” és „cap B” oldatokból 1010 ml-t adunk, majd az így kapott keveréket 15 percen át állni hagyjuk. Ezután metilén-kloriddal, metanollal és végül dietil-éterrel mosást, majd csökkentett nyomáson végzett bepárlással szárítást végzünk. így a cim szerinti vegyületet kapjuk.
Az 1. referenciapélda szerinti vegyületnek a cím szerinti vegyületbe bevitt mennyiségét a következőképpen határozzuk meg. A cím szerinti vegyületből 10,6 mghoz hozzáadunk a Nippon Millipore Limited által gyártott deblokkoló oldatból, azaz 3 térfogat%-os, metilénkloriddal készült diklór-ecetsav-oldatból megfelelő mennyiséget, majd 3 percen át rázatást végzünk. Ezután az össztérfogatot 20 ml-re metilén-kloriddal beállítjuk, majd 0,4 ml oldószert ledesztillálunk. A maradékhoz perklórsav és etanol 3:2 térfogatarányú elegyé161
HU 222 834 Β1 bői 6 ml-t adunk, majd a dimetoxi-tritil-kationok abszorbanciáját 500 nm-nél mérjük (ε=71 700).
A bevitt dimetoxi-tritil-csoportok mennyisége 302 pmol/g.
7. referenciapélda 7(p) képletű vegyület
9,9 g (3,3 mmol) poli(oxi-etilén)-diglikolt piridinnel végzett azeotrop desztillálás útján megszántunk, majd 10 ml metilén-kloridban feloldunk. A kapott oldathoz jeges hűtés közben 226 mg (1,1 mmol) 1,3-diciklohexilkarbodiimidet adunk, majd az így kapott keveréket jeges hűtés közben 15 percen át keverjük. Ezt követően beadagolunk 2 ml olyan, metilén-kloriddal készült oldatot, amely 0,5 g (1,1 mmol), a Tetrahedron Lett., 27, 4705 (1986) szakirodalmi helyről ismert 2-[2-O-(4,4’dimetoxi-tritil-oxi)-etil-szulfonil]-etanolt és 0,13 g (1,1 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridint tartalmaz. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson végzett bepárlással 50 ml-re betöményítjük. A koncentrált oldathoz 500 ml hideg dietil-étert adunk, majd a képződött csapadékot kiszűrjük, és csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással megszárítjuk. A kapott csapadékot feloldjuk metilén-kloridban, majd oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá 200 g szilikagélen (70-230 mesh), eluálószerként metanol és metilén-klorid 2:8 térfogatarányú elegyét használva. így 2,77 g (72%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz, TMS), δ, ppm:
7,09-7,43 (multiplett),
6,81-6,88 (multiplett),
4,58-4,64 (multiplett),
3,65 (szingulett),
3,50-3,53 (multiplett),
3,46-3,49 (multiplett),
3,31-3,34 (multiplett).
8. referenciapélda 8(p) képletű vegyület ml metilén-kloridban feloldunk a 7. referenciapélda szerinti vegyületből 0,7 g-ot (0,2 mmol), majd az így kapott oldathoz jeges hűtés közben hozzáadunk 2 ml, dimetil-formamiddal készült olyan oldatot, amely 63 mg (0,24 mmol) pentaklór-fenolt és 64 mg (0,3 mmol) 1,3-diciklohexil-karbodiimidet tartalmaz. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 7 napon át keverjük, majd ezt követően a képződött csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet az oldószertől csökkentett nyomáson végzett desztillálás útján megszabadítjuk. A kapott maradékot feloldjuk 10 ml metilén-kloridban, majd az oldathoz jeges hűtés közben 100 ml dietil-étert adunk. A képződött csapadékot kiszűrjük, míg a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A maradékot, 37 mg (0,3 mmol) 4(dimetil-amino)-piridint és 0,25 g p-alkoxi-benzil-alkohol-gyantát (a Kokusan Kagaku Co. Ltd. által gyártott, 1 g szilikagél felületére vonatkoztatva 0,9 mmol aminocsoportot tartalmazó gyanta) hozzáadunk 6 ml dimetil-formamidhoz. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át állni hagyjuk. Az előállítani kívánt hordozóanyagot, azaz a szubsztituált p-alkoxi-benzil-alkohol-gyantát elkülönítjük, piridinnel, metilén-kloriddal és végül dietil-éterrel mossuk, ezután pedig csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással szárítjuk. A hordozóanyaghoz ezután a Nippon Millipore Limited „cap A” és „cap B” oldataiból 10-10 ml-t adunk, majd az így kapott keveréket 15 percen át állni hagyjuk. Ezután metilén-kloriddal, metanollal és végül dietil-éterrel mosást, majd csökkentett nyomáson végzett bepárlással szárítást végzünk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Az 1. referenciapélda szerinti vegyületnek a cím szerinti vegyületbe bevitt mennyiségét úgy határozzuk meg, hogy a cím szerinti vegyületből 6,7 mg-hoz hozzáadunk a Nippon Millipore Limited deblokkoló oldatából, azaz 3 térfogat%-os, metilén-kloriddal készült diklór-ecetsavoldatból megfelelő mennyiséget, majd az így kapott keveréket 3 percen át rázzuk. Ezután az össztérfogatot 20 ml-re beállítjuk metilén-kloriddal, majd 0,4 ml oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálunk. A maradékhoz hozzáadunk perklórsav és etanol 3:2 térfogatarányú elegyéből 20 ml-t, majd a dimetoxi-tritil-kationok abszorbanciáját 500 nm-nél méljük (ε=71 700).
A bevitt dimetoxi-tritil-csoportok mennyisége 16 pmol/g.
1. készítmény-előállítási példa
Injektálható készítmény
Injektálható készítményt állítunk elő úgy, hogy a
25. példa szerinti vegyületből 1,5 tömeg%-ot összekeverünk 10 térfogat%-os vizes propilénglikollal, majd olyan mennyiségű vizet adagolunk, hogy a kívánt végtérfogatú injektálható oldatot megkapjuk. Utolsó lépésként sterilizálást végzünk.
2. készítmény-előállítási példa Tabletták
25. példa szerinti vegyület 200 g
Nátrium-pirofoszfát 5g
Aerosil 5g
Magnézium-sztearát 5g
Laktóz 495 g
Kukoricakeményítő 154 g
Avicel 123 g
HPL(L) 10g
Összesen: 997 g
A fenti 5-8. komponensekből előzetesen granulált keverékből álló szemcsékhez hozzáadjuk a fenti 1-4. komponensek őrölt keverékét, majd az így kapott keveréket tablettázógépen tablettázzuk, tablettánként 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat kapva. Kívánt esetben ezeket a tablettákat cukorbevonattal láthatjuk el.
3. készítmény-előállítási példa
Kapszulák
1. 25. példa szerinti vegyület 200 g
2. Kalcium-hidrogén-foszfát 200 g
162
HU 222 834 Bl
3. Alumínium-szilikát 345 g
4. Kristályos cellulóz 250 g
5. Magnézium-sztearát 2 g
Összesen: 997 g
A fenti 1-5. komponenseket összekeverjük, majd 5 őröljük. Ezután a keveréket átszitáljuk, majd alaposan összekeveqük, és hagyományos módon 200 mg-os kapszulákba töltjük.
4. készítmény-előállítási példa 10
Kemény kapszulák
Egységkapszulákat állíthatunk elő úgy, hogy a 25. példa szerinti, por alakú vegyületből 100 mg-ot, 150 mg laktózt, 50 mg cellulózt és 6 mg magnézium-sztearátot összekeverünk, majd a kapott keveréket szabványos két- 15 részes keményzselatin-kapszulákba töltjük, végül a kapszulákat mossuk és szárítjuk.
5. készítmény-előállítási példa
Lágy kapszulák 20
100 mg hatóanyagot tartalmazó lágy kapszulákat állítunk elő úgy, hogy a 25. példa szerinti vegyületet összekeverjük emészthető olajjal, például szójababolajjal, gyapotmagolajjal vagy olívaolajjal, majd az így kapott elegyet motoros pumpa segítségével alkalmas zse- 25 latinkapszulákba töltjük, végül a kapszulákat mossuk és szárítjuk.
6. készítmény-előállítási példa
Tabletta 30
Szokásos módon tablettákat állítunk elő úgy, hogy 100 mg 25. példa szerinti vegyület, 0,2 mg kolloid szilícium-dioxid, 5 mg magnézium-sztearát, 275 mg finom kristályos cellulóz, 11 mg keményítő és 98,8 mg laktóz keverékét granuláljuk. 35
1. szekvencia hosszúsága : 4
Szekvencia típusa: nukleinsav
Láncjelleg: egyetlen
Topológia: lineáris
Hipotetikus szekvencia: nincs 40
Érzéketlenítő: nincs
Szekvencia: TGGG
2. szekvencia hosszúsága: 5
Szekvencia típusa: nukleinsav 45
Láncjelleg: egyetlen
Topológia: lineáris
Hipotetikus szekvencia: nincs
Érzéketlenítő: nincs
Szekvencia: TGGGG 50
3. szekvencia hosszúsága: 5
Szekvencia típusa: nukleinsav
Láncjelleg: egyetlen
Topológia: lineáris 55
Hipotetikus szekvencia: nincs
Érzéketlenítő: nincs
Szekvencia: TGGGA
4. szekvencia hosszúsága: 6 60
Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris Hipotetikus szekvencia: nincs Érzéketlenítő: nincs Szekvencia: TGGGAG
5. szekvencia hosszúsága: 7 Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris Hipotetikus szekvencia: nincs Érzéketlenítő: nincs Szekvencia: TGGG AGG
6. szekvencia hosszúsága: 7 Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris Hipotetikus szekvencia : nincs Érzéketlenítő: nincs Szekvencia: CGGGAGG
7. szekvencia hosszúsága: 7 Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris Hipotetikus szekvencia: nincs Érzéketlenítő: nincs Szekvencia: TTGGAGG
8. szekvencia hosszúsága: 7 Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris Hipotetikus szekvencia: nincs Érzéketlenítő: nincs Szekvencia: TGCGAGG
9. szekvencia hosszúsága: 7 Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris Hipotetikus szekvencia: nincs Érzéketlenítő: nincs Szekvencia: GGGGAGG
10. szekvencia hosszúsága: 7 Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris Hipotetikus szekvencia: nincs Érzéketlenítő: nincs Szekvencia: mCGGGAGG
11. szekvencia hosszúsága: 7 Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris Hipotetikus szekvencia: nincs
163
HU 222 834 Bl
Érzéketlenítő: nincs Szekvencia: mCGmCGAGG
12. szekvencia hosszúsága: 8 Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris Hipotetikus szekvencia: nincs Érzéketlenítő: nincs Szekvencia: TTGGGAGG
13. szekvencia hosszúsága: 8 Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris Hipotetikus szekvencia: nincs Érzéketlenítő: nincs Szekvencia: CTGGGAGG
14. szekvencia hosszúsága: 5 Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris Hipotetikus szekvencia: nincs Érzéketlenítő: nincs Szekvencia: CTCGT
15. szekvencia hosszúsága: 5 Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris Hipotetikus szekvencia: nincs Érzéketlenítő: nincs Szekvencia: CTCGC
16. szekvencia hosszúsága: 5 Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris Hipotetikus szekvencia: nincs Érzéketlenítő: nincs Szekvencia: CTCGG
17. szekvencia hosszúsága: 5 Szekvencia típusa : nukleinsav Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris Hipotetikus szekvencia: nincs Érzéketlenítő: nincs Szekvencia: CGGGT
18. szekvencia hosszúsága: 5 Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris Hipotetikus szekvencia: nincs Érzéketlenítő: nincs Szekvencia: CGGGC
19. szekvencia hosszúsága: 5
Szekvencia típusa : nukleinsav Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris Hipotetikus szekvencia: nincs
Érzéketlenítő: nincs Szekvencia: CGGGG
20. szekvencia hosszúsága: 5 Szekvencia típusa: nukleinsav
Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris Hipotetikus szekvencia : nincs Érzéketlenítő: nincs Szekvencia: CGCGT
21. szekvencia hosszúsága: 5 Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris
Hipotetikus szekvencia: nincs Érzéketlenítő: nincs Szekvencia: CGCGC
22. szekvencia hosszúsága: 5
Szekvencia típusa : nukleinsav
Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris Hipotetikus szekvencia: nincs Érzéketlenítő: nincs
Szekvencia: CGCGG
23. szekvencia hosszúsága: 5 Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen
Topológia: lineáris
Hipotetikus szekvencia : nincs Érzéketlenítő: nincs Szekvencia: TTGGA
24. szekvencia hosszúsága: 5
Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris Hipotetikus szekvencia: nincs
Érzéketlenítő: nincs Szekvencia: TTGGT
25. szekvencia hosszúsága: 5 Szekvencia típusa : nukleinsav
Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris Hipotetikus szekvencia: nincs Érzéketlenítő: nincs Szekvencia: TTGGC
26. szekvencia hosszúsága: 5 Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris
Hipotetikus szekvencia : nincs
164
HU 222 834 Bl
Érzéketlenítő: nincs Szekvencia: TTGGG
27. szekvencia hosszúsága: 5 Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris Hipotetikus szekvencia: nincs Érzéketlenítő: nincs Szekvencia: TTCGA
28. szekvencia hosszúsága: 5 Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris Hipotetikus szekvencia: nincs Érzéketlenítő: nincs Szekvencia: TTCGT
29. szekvencia hosszúsága: 5 Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris Hipotetikus szekvencia: nincs Érzéketlenítő: nincs Szekvencia: TTCGC
30. szekvencia hosszúsága: 5 Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris Hipotetikus szekvencia : nincs Érzéketlenítő: nincs Szekvencia: TTCGG
31. szekvencia hosszúsága: 5 Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris Hipotetikus szekvencia: nincs Érzéketlenítő: nincs Szekvencia: TGGGT
32. szekvencia hosszúsága: 5 Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris Hipotetikus szekvencia: nincs Érzéketlenítő: nincs Szekvencia: TGGGC
33. szekvencia hosszúsága: 5 Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris Hipotetikus szekvencia: nincs Érzéketlenítő: nincs Szekvencia: TGCGA
34. szekvencia hosszúsága: 5
Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris Hipotetikus szekvencia : nincs
Érzéketlenítő: nincs Szekvencia: TGCGT
35. szekvencia hosszúsága: 5 Szekvencia típusa: nukleinsav
Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris Hipotetikus szekvencia: nincs Érzéketlenítő: nincs Szekvencia: TGCGC
36. szekvencia hosszúsága: 5 Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris
Hipotetikus szekvencia: nincs Érzéketlenítő: nincs Szekvencia: TGCGG
37. szekvencia hosszúsága: 5
Szekvencia típusa: nukleinsav
Láncjelleg: egyetlen Topológia : lineáris Hipotetikus szekvencia: nincs Érzéketlenítő: nincs
Szekvencia: CTGGT
38. szekvencia hosszúsága: 5 Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen
Topológia: lineáris
Hipotetikus szekvencia: nincs Érzéketlenítő: nincs Szekvencia: CTGGC
39. szekvencia hosszúsága: 4
Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris Hipotetikus szekvencia: nincs
Érzéketlenítő: nincs Szekvencia: CTCG
40. szekvencia hosszúsága: 4 Szekvencia típusa: nukleinsav
Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris Hipotetikus szekvencia: nincs Érzéketlenítő: nincs Szekvencia: TTCG
41. szekvencia hosszúsága: 4 Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris
Hipotetikus szekvencia: nincs
165
HU 222 834 Bl
Érzéketlenítő: nincs Szekvencia: CTGG
42. szekvencia hosszúsága: 4 Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris Hipotetikus szekvencia: nincs Érzéketlenítő: nincs Szekvencia: CGCG
43. szekvencia hosszúsága: 4 Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris Hipotetikus szekvencia: nincs Érzéketlenítő: nincs Szekvencia: TGCG
44. szekvencia hosszúsága: 4 Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris Hipotetikus szekvencia: nincs Érzéketlenítő: nincs Szekvencia: CGGG
45. szekvencia hosszúsága: 4 Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris Hipotetikus szekvencia: nincs Érzéketlenítő: nincs Szekvencia: TTGG
46. szekvencia hosszúsága: 9 Szekvencia típusa : nukleinsav Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris Hipotetikus szekvencia: nincs Érzéketlenítő: nincs Szekvencia: GGGCGGGGC
47. szekvencia hosszúsága: 7 Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris Hipotetikus szekvencia: nincs Érzéketlenítő: nincs Szekvencia: T AGG AGG
48. szekvencia hosszúsága : 8 Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris Hipotetikus szekvencia: nincs Érzéketlenítő: nincs Szekvencia: TGGGAGGT
49. szekvencia hosszúsága: 9
Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris Hipotetikus szekvencia: nincs
Érzéketlenítő: nincs
Szekvencia: TGGGCGCAG
50. szekvencia hosszúsága: 3 Szekvencia típusa : nukleinsav
Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris Hipotetikus szekvencia: nincs Érzéketlenítő: nincs Szekvencia: CCG
51. szekvencia hosszúsága: 7 Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris
Hipotetikus szekvencia: nincs Érzéketlenítő: nincs Szekvencia: TCGGAGG
52. szekvencia hosszúsága: 7
Szekvencia típusa: nukleinsav
Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris Hipotetikus szekvencia: nincs Érzéketlenítő: nincs
Szekvencia: TGmCGAGG
53. szekvencia hosszúsága: 8 Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen
Topológia: lineáris
Hipotetikus szekvencia: nincs Érzéketlenítő : nincs Szekvencia: CTGGGAGG
54. szekvencia hosszúsága: 3
Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris Hipotetikus szekvencia: nincs
Érzéketlenítő: nincs Szekvencia: TGG
55. szekvencia hosszúsága: 7 Szekvencia típusa: nukleinsav
Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris Hipotetikus szekvencia : nincs Érzéketlenítő: nincs Szekvencia: TGGGAmGG
56. szekvencia hosszúsága: 7 Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris
Hipotetikus szekvencia: nincs
166
HU 222 834 Bl
Érzéketlenítő: nincs Szekvencia: TGGGAGA
57. szekvencia hosszúsága: 9 Szekvencia típusa: nukleinsav Láncjelleg: egyetlen Topológia: lineáris Hipotetikus szekvencia : nincs Érzéketlenítő: nincs Szekvencia: AATGGGAGG

Claims (36)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (1) általános képletű oligodezoxiribonukleotidok és sóik - az (1) általános képletben
    Rb R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, a későbbiekben definiált arilcsoportot vagy olyan antrakinonilcsoportot jelent, amely helyettesítetlen vagy előnyösen a következőkben definiált 1 szubsztituensek alkotta csoportból legalább egy szubsztituenssel helyettesített;
    Z jelentése szénatom vagy szilíciumatom; vagy
    R2, R3 és Z együtt fluorenil- vagy xantenilcsoportot jelent;
    R4 jelentése hidrogénatom, helyettesítetlen 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, helyettesített 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, amely előnyösen a következőkben definiált 2 szubsztituensek alkotta csoportból legalább egy szubsztituenssel helyettesített, a későbbiekben definiált arilcsoport vagy a későbbiekben definiált aralkilcsoport;
    Y], Y3 és Y4 egymástól függetlenül oxigénatomot, kénatomot vagy iminocsoportot jelent;
    Y2 jelentése oxigénatom, kénatom, iminocsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport vagy feniléncsoport;
    X jelentése helyettesítetlen 1-10 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, vagy legalább egy hidroxilcsoporttal helyettesített 1-10 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport;
    m és n értéke egymástól függetlenül 0 és 10 közötti egész szám; és
    B jelentése 3-9 lánchosszú oligodezoxiribonukleotid;
    az említett arilcsoportok 6-20 gyűrűbeli szénatomot tartalmazó aromás karbociklusos csoportok, amelyek helyettesítetlenek vagy a következőkben definiált 1 szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel helyettesítettek;
    az aralkilcsoportok olyan 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, amelyek az előzőekben definiált arilcsoportok közül legalább eggyel helyettesítettek;
    az 1 szubsztituensek 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkilcsoportok, halogénatomok, nitrocsoportok, cianocsoportok, aminocsoportok, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-tio-csoportok, az előzőekben definiált arilcsoportok, az arilrészben az előzőekben definiált csoportot tartalmazó aril-oxi-csoportok, és az aralkilrészben az előzőekben definiált aralkilcsoportot tartalmazó aralkil-oxi-csoportok, azzal a megkötéssel, hogy ha az 1 szubsztituens arilcsoport vagy ilyen csoportot tartalmazó csoport, amely egy további arilcsoporttal vagy ilyen csoportot tartalmazó csoporttal van szubsztituálva, akkor ez a további szubsztituens maga már nem lehet arilcsoporttal vagy arilcsoportot tartalmazó csoporttal szubsztituálva; és a 2 szubsztituensek aminocsoportok, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok vagy halogénatomok, azzal a megkötéssel, hogy ha Z jelentése szénatom, m értéke 0, Yj jelentése oxigénatom, továbbá Rb R2 és R3 adott esetben helyettesített fenilcsoportot jelent, akkor B jelentése CGTCACACAATA, ACGCTCAATT, AATTCACCGTG, GCTGTTGACT, ATTTTACCTCT, GGCGGTGATA, ATGAGCAC, AATTGTGC, TCATTATCA, CCGCCAGAG, GTAAAATAGTCA és ACACGCACGGTG szekvenciáktól eltérő.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek, ahol a B oligodezoxiribonukleotid lánchossza 4-8.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek, ahol a B oligodezoxiribonukleotid lánchossza 5 vagy 6.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek, ahol B 5’-terminális végétől számítva a negyedik dezoxiribonukleotid guanin-dezoxiribonukleotid.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek, ahol az R1R2R3Z-Y1 általános képletű csoport jelentése trifenil-metoxi-, 3,4-(dibenzil-oxi)-benzil-οχί-, 3,5-(dibenzil-oxi)-benzil-oxi-, 3,5-bisz[3,5-(dibenzil-oxi)-benzil-oxi]-benzil-oxi-, terc-butil-difenilszilil-oxi-, fenil-fluorenil-oxi- vagy fenil-xantenil-oxicsoport; a [P(O)(Y2R4)-Y3-(X-Y4)n]mH általános képletű csoport jelentése hidrogénatom vagy metil-foszforil-, 2-klór-fenil-foszforil-, O-metil-tiofoszforil-, metil-foszfonil-, metil-tio-foszfonil-, fenil-foszfonil-, 2hidroxi-etil-foszforil-, O-(2-hidroxi-etil)-tiofoszforil-, fenil-foszforil-, 4-klór-fenil-foszforil-, 2-nitro-fenilfoszforil-, 4-nitro-fenil-foszforil-, etil-foszforil- vagy O-etil-tiofoszforil-csoport; és B jelentése TGGGAG, TGGGA, TGGGG, TGGG, TGGGAGG, CGGGAGG, TTGGAGG, TTGGGAGG, TGCGAGG, GGGGAGG, mCGGGAGG, mCGmCGAGG, CTGGGAGG, GGGCGGGGC, TAGGAGG, TGGGAGGT, TGGGCGAG, CCG, TCGGAGG, TGmCCGAGG, CTGGGAGG, TGG, TGGGAmGG, TGGGAGA, AATGGGAGG, TTGGGG, TGGGGG, CGGGG, CGCGG, CGGGT, TGGGC vagy TGGGT.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek, ahol az RjR2R3Z-Y| általános képletű csoport jelentése trifenil-metoxi-, 3,4-(dibenzil-oxi)-benzil-oxi-, 3,5-(dibenzil-oxi)-benzil-oxi-3,5-bisz[3,5-(dibenzil-oxi)-benzil-oxi]-benzil-oxi-, terc-butil-difenilszilil-oxi-, fenil-fluorenil-oxi- vagy fenil-xantenil-oxicsoport; a [P(O)(Y2R4)-Y3-(X-Y4)n]mH általános képletű csoport jelentése hidrogénatom vagy metil-foszforil-, 2-klór-fenil-foszforil-, Ο-metil-tiofoszforil-, metil-foszfonil-, metil-tio-foszfonil-, fenil-foszfonil-, 2167
    HU 222 834 Bl hidroxi-etil-foszforil-, O-(2-hidroxi-etil)-tiofoszforil-, fenil-foszforil-, 4-klór-fenil-foszforil-, 2-nitro-fenilfoszforil-, 4-nitro-fenil-foszforil-, etil-foszforil- vagy O-etil-tiofoszforil-csoport; és B jelentése TGGGAG, TGGGA, TGGGG, TGGG, TGGGAGG, CGGGAGG, TTGGAGG, TTGGGAGG, TGCGAGG, GGGGAGG, mCGGGAGG, mCGmCGAGG, CTGGGAGG, TTGGGG, TGGGGG, CGGGG vagy CGCGG.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek, ahol az R1R2R3Z-Y1 általános képletű csoport jelentése trifenil-metoxi-, 3,4-(dibenzil-oxi)-benzil-oxi-, 3,5-(dibenzil-oxi)-benzil-oxi-3,5-bisz[3,5-(dibenzil-oxi)-benzil-oxi]-benzil-oxi-, terc-butil-difenilszilil-oxi-, fenil-fluorenil-oxi- vagy fenil-xantenil-oxicsoport; a [P(O)(Y2R4)-Y3-(X-Y4)n]mH általános képletű csoport jelentése hidrogénatom vagy metil-foszforil-, 2-klór-fenil-foszforil-, O-metil-tiofoszforil-, metilfoszfonil-, metil-tio-foszfonil-, fenil-foszfonil-, 2-hidroxi-etil-foszforil- vagy O-(2-hidroxi-etil)-tiofoszforilcsoport; és B jelentése TGGGAG, TGGGA, TGGGG, TGGG, TGGGAGG, CGGGAGG, TTGGAGG, TTGGGAGG, TGCGAGG, GGGGAGG, mCGGGAGG, mCGmCGAGG, CTGGGAGG, TTGGGG, TGGGGG, CGGGG vagy CGCGG.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek, ahol az R1R2R3Z-Y1 általános képletű csoport jelentése trifenil-metoxi-, 3,4-(dibenzil-oxi)-benzil-oxi- vagy 3,5-(dibenzil-oxi)-benzil-oxi-csoport; a [P(O)(Y2R4)-Y3-(X-Y4)n]mH általános képletű csoport jelentése hidrogénatom vagy metil-foszforil-, 2klór-fenil-foszforil-, O-metil-tiofoszforil-, metil-foszfonil-, metil-tio-foszfonil-, fenil-foszfonil-, 2-hidroxi-etil-foszforil-, O-(2-hidroxi-etil)-tiofoszforil-, fenil-foszforil-, 4-klór-fenil-foszforil-, 2-nitro-fenil-foszforil-, 4-nitro-fenil-foszforil-, etil-foszforil- vagy O-etil-tiofoszforil-csoport; és B jelentése TGGGAG, TGGGA, TGGGG, TGGG, TGGGAGG, CGGGAGG, TTGGAGG, TTGGGAGG, TGCGAGG, GGGGAGG, mCGGGAGG, mCGmCGAGG, CTGGGAGG, TTGGGG, TGGGGG, CGGGG vagy CGCGG.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek, ahol az RjR2R3Z-Yj általános képletű csoport jelentése trifenil-metoxi-, 3,4-(dibenzil-oxi)-benzil-oxivagy 3,5-(dibenzil-oxi)-benzil-oxi-csoport; a [P(O)(Y2R4)-Y3-(X-Y4)n]mH általános képletű csoport jelentése hidrogénatom vagy metil-foszforil-, 2-klór-fenil-foszforil-, O-metil-tiofoszforil-, metil-foszfonil-, metil-tio-foszfonil-, fenil-foszfonil-, 2-hidroxi-etil-foszforilvagy O-(2-hidroxi-etil)-tiofoszforil-csoport; és B jelentése TGGGAG, TGGGA, TGGGG, TGGG, TGGGAGG, CGGGAGG, TTGGAGG, TTGGGAGG, TGCGAGG, GGGGAGG, mCGGGAGG, mCGmCGAGG, CTGGGAGG, TTGGGG, TGGGGG, CGGGG vagy CGCGG.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, ahol az R3R2R3Z-Yj általános képletű csoport jelentése 3,4-(dibenzil-oxi)-benzil-oxi-csoport; Y2 jelentése oxigénatom; Y3 jelentése oxigénatom; Y4 jelentése oxigénatom; R4 jelentése hidrogénatom; X jelentése etiléncsoport; m értéke 1; n értéke 1; és B jelentése TGGGAG.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, ahol az R]R2R3Z-Yj általános képletű csoport jelentése 3,4-(dibenzil-oxi)-benzil-oxi-csoport; Y2 jelentése kénatom; Y3 jelentése oxigénatom; Y4 jelentése oxigénatom; R4 jelentése hidrogénatom; X jelentése etiléncsoport; m értéke 1; n értéke 1; és B jelentése TGGGAG.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, ahol az RjR2R3Z-Y t általános képletű csoport jelentése 3,4-(dibenzil-oxi)-benzil-oxi-csoport; m értéke 0; n értéke 0; és B jelentése TGGGAG.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, ahol az R,R2R3Z-Yj általános képletű csoport jelentése 3,4-(dibenzil-oxi)-benzil-oxi-csoport; Y2 jelentése oxigénatom; Y3 jelentése oxigénatom; R4 jelentése metilcsoport; X jelentése etiléncsoport; m értéke 1; n értéke 0; és B jelentése TGGGAG.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, ahol az RjR^Z-Yj általános képletű csoport jelentése trifenil-metoxi-csoport; Y2 jelentése oxigénatom; Y3 jelentése oxigénatom; Y4 jelentése oxigénatom; R4 jelentése hidrogénatom; X jelentése etiléncsoport; m értéke 1; n értéke 1; és B jelentése TGGGAG.
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, ahol az RjR2R3Z-Yi általános képletű csoport jelentése trifenil-metoxi-csoport; Y2 jelentése kénatom; Y3 jelentése oxigénatom; Y4 jelentése oxigénatom; R4 jelentése hidrogénatom; X jelentése etiléncsoport; m értéke 1; n értéke 1; és B jelentése TGGGAG.
  16. 16. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, ahol az R3R2R3Z-Yt általános képletű csoport jelentése trifenil-metoxi-csoport; m értéke 0; n értéke 0; és B jelentése TGGGAG.
  17. 17. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, ahol az RjR2R3Z-Y, általános képletű csoport jelentése trifenil-metoxi-csoport; Y2 jelentése oxigénatom; Y3 jelentése oxigénatom; R4 jelentése metilcsoport; m értéke 1; n értéke 0; és B jelentése TGGGAG.
  18. 18. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, ahol az R^RjZ-Y] általános képletű csoport jelentése 3,4-(dibenzil-oxi)-benzil-oxi-csoport; Y2 jelentése oxigénatom; Y3 jelentése oxigénatom; Y4 jelentése oxigénatom; R4 jelentése hidrogénatom; X jelentése etiléncsoport; m értéke 1; n értéke 1; és B jelentése CGGGG.
  19. 19. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, ahol az R,R2R3Z-Y1 általános képletű csoport jelentése 3,4-(dibenzil-oxi)-benzil-oxi-csoport; Y2 jelentése kénatom; Y3 jelentése oxigénatom; Y4 jelentése oxigénatom; jelentése hidrogénatom; X jelentése etiléncsoport; m értéke 1; n értéke 1; és B jelentése CGGGG.
  20. 20. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, ahol az RIR2R3Z-Y1 általános képletű csoport jelentése 3,4-(dibenzil-oxi)-benzil-oxi-csoport; m értéke 0; n értéke 0; és B jelentése CGGGG.
  21. 21. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, ahol az RjR2R3Z-Yi általános képletű csoport jelentése 3,4-(dibenzil-oxi)-benzil-oxi-csoport; Y2 jelentése oxigénatom; Y3 jelentése oxigénatom; Y4 jelen168
    HU 222 834 Bl tése oxigénatom; R4 jelentése metilcsoport; X jelentése etiléncsoport; m értéke 1; n értéke 0; és B jelentése CGGGG.
  22. 22. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, ahol az RjR2R3Z-Yt általános képletű csoport jelentése trifenil-metoxi-csoport; Y2 jelentése oxigénatom; Y3 jelentése oxigénatom; Y4 jelentése oxigénatom; R4 jelentése hidrogénatom; X jelentése etiléncsoport; m értéke 1; n értéke 1; és B jelentése CGGGG.
  23. 23. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, ahol az RjR2R3Z-Y j általános képletű csoport jelentése trifenil-metoxi-csoport; Y2 jelentése kénatom; Y3 jelentése oxigénatom; Y4 jelentése oxigénatom; R4 jelentése hidrogénatom; X jelentése etiléncsoport; m értéke 1; n értéke 1; és B jelentése CGGGG.
  24. 24. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, ahol az RjR2R3Z-Y] általános képletű csoport jelentése trifenil-metoxi-csoport; m értéke 0; n értéke 0; és B jelentése CGGGG.
  25. 25. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, ahol az RjR2R3Z-Yj általános képletű csoport jelentése trifenil-metoxi-csoport; Y2 jelentése oxigénatom; Y3 jelentése oxigénatom; R4 jelentése metilcsoport; X jelentése etiléncsoport; m értéke 1; n értéke 0; és B jelentése CGGGG.
  26. 26. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, ahol az RjR2R3Z-Yj általános képletű csoport jelentése 3,4-(dibenzil-oxi)-benzil-oxi-csoport; Y2 jelentése oxigénatom; Y3 jelentése oxigénatom; Y4 jelentése oxigénatom; R4 jelentése hidrogénatom; X jelentése etiléncsoport; m értéke 1; n értéke 1; és B jelentése CGCGG.
  27. 27. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, ahol az RjR2R3Z-Y, általános képletű csoport jelentése 3,4-(dibenzil-oxi)-benzil-oxi-csoport; Y2 jelentése kénatom; Y3 jelentése oxigénatom; Y4 jelentése oxigénatom; Rj jelentése hidrogénatom; X jelentése etiléncsoport; m értéke 1; n értéke 1; és B jelentése CGCGG.
  28. 28. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, ahol az RjR2R3Z-Yj általános képletű csoport jelentése 3,4-(dibenzil-oxi)-benzil-oxi-csoport; m értéke 0; n értéke 0; és B jelentése CGCGG.
  29. 29. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, ahol az RjR2R3Z-Y| általános képletű csoport jelentése 3,4-(dibenzil-oxi)-benzil-oxi-csoport; Y2 jelentése oxigénatom; Y3 jelentése oxigénatom; R4 jelentése metilcsoport; X jelentése etiléncsoport; m értéke 1; n értéke 0; és B jelentése CGCGG.
  30. 30. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, ahol az RjR2R3Z-Y| általános képletű csoport jelentése trifenil-metoxi-csoport; Y2 jelentése oxigénatom; Y3 jelentése oxigénatom; Y4 jelentése oxigénatom; Rj jelentése hidrogénatom; X jelentése etiléncsoport; m értéke 1; n értéke 1; és B jelentése CGCGG.
  31. 31. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, ahol az RjR2R3Z-Y, általános képletű csoport jelentése trifenil-metoxi-csoport; Y2 jelentése kénatom; Y3 jelentése oxigénatom; Y4 jelentése oxigénatom; R4 jelentése hidrogénatom; X jelentése etiléncsoport; m értéke 1; n értéke 1; és B jelentése CGCGG.
  32. 32. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, ahol az RtR2R3Z-Y, általános képletű csoport jelentése trifenil-metoxi-csoport; m értéke 0; n értéke 0; és B jelentése CGCGG.
  33. 33. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, ahol az RjR2R3Z-Yj általános képletű csoport jelentése trifenil-metoxi-csoport; Y2 jelentése oxigénatom; Y3 jelentése oxigénatom; Rj jelentése metilcsoport; m értéke 1; n értéke 0; és B jelentése CGCGG.
  34. 34. Gyógyászati készítmény virális fertőzések kezelésére vagy megelőzésére, amely hatóanyagként hatásos mennyiségben legalább egy (1) általános képletű vegyületet vagy sóját - az (1) általános képletben
    Rj, R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, a későbbiekben definiált arilcsoportot vagy olyan antrakinonilcsoportot jelent, amely helyettesítetlen vagy előnyösen a következőkben definiált 1 szubsztituensek alkotta csoportból legalább egy szubsztituenssel helyettesített;
    Z jelentése szénatom vagy szilíciumatom; vagy
    R2, R3 és Z együtt fluorenil- vagy xantenilcsoportot jelent;
    Rí jelentése hidrogénatom, helyettesítetlen 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, helyettesített 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, amely előnyösen a következőkben definiált 2 szubsztituensek alkotta csoportból legalább egy szubsztituenssel helyettesített, a későbbiekben definiált arilcsoport vagy a későbbiekben definiált aralkilcsoport;
    Yj, Y3 és Y4 egymástól függetlenül oxigénatomot, kénatomot vagy iminocsoportot jelent;
    Y2 jelentése oxigénatom, kénatom, iminocsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport vagy feniléncsoport;
    X jelentése helyettesítetlen 1-10 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, vagy legalább egy hidroxilcsoporttal helyettesített 1-10 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport;
    m és n értéke egymástól függetlenül 0 és 10 közötti egész szám; és
    B jelentése 3-9 lánchosszú oligodezoxiribonukleotid; az említett arilcsoportok 6-20 gyűrűbeli szénatomot tartalmazó aromás karbociklusos csoportok, amelyek helyettesítetlenek vagy a következőkben definiált 1 szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel helyettesítettek;
    az aralkilcsoportok olyan 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, amelyek az előzőekben definiált arilcsoportok közül legalább eggyel helyettesítettek;
    az 1 szubsztituensek 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1 -4 szénatomot tartalmazó halogén-alkilcsoportok, halogénatomok, nitrocsoportok, cianocsoportok, aminocsoportok, 1 -4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-tio-csoportok, az előzőekben definiált arilcsoportok, az arilrészben az előzőekben definiált csoportot tartalmazó aril-oxi-csoportok, és az aralkilrészben az előzőekben definiált aralkilcsoportot tartalmazó aralkil-oxi-csoportok, azzal a megkötéssel, hogy ha az 1 szubsztituens arilcsoport
    169
    HU 222 834 Bl vagy ilyen csoportot tartalmazó csoport, amely egy további arilcsoporttal vagy ilyen csoportot tartalmazó csoporttal van szubsztituálva, akkor ez a további szubsztituens maga már nem lehet arilcsoporttal vagy arilcsoportot tartalmazó csoporttal szubsztituálva; és a 2 szubsztituensek aminocsoportok, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok vagy halogénatomok tartalmaz a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
  35. 35. A 34. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik gyógyászati alkalmazásra.
  36. 36. (12), (14), (22), (24), (25) és (27) általános képletű vegyületek - a képletekben
    Rb R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot jelent;
    R4, R5, R6 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, adott esetben szubsztituált arilcsoportot vagy adott esetben szubsztituált antrakinolilcsoportot jelent;
    Z jelentése szén- vagy szilíciumatom; vagy
    R5, R^ és Z együtt fluorenil- vagy xantenilcsoportot alkot; vagy
    R4, R5, R6 és Z együtt hidrogénatomot jelent;
    R7 jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport vagy adott esetben szubsztituált aralkilcsoport;
    R8 jelentése metil-, ciano-etil- vagy klóratommal adott esetben szubsztituált fenilcsoport;
    R8a jelentése metil- vagy ciano-etil-csoport;
    R8b jelentése klóratommal adott esetben szubsztituált fenilcsoport;
    R9a jelentése hidrogénatom vagy védőcsoporttal ellátott hidroxilcsoport;
    A jelentése -(CH2)h- általános képletű csoport (ebben a képletben h értéke 1 és 16 közötti egész szám),
    -(CH2)hO- általános képletű csoport (ebben a képletben h értéke 1 és 16 közötti egész szám), -(CH2)j-O-CO-(CH2)k- általános képletű csoport (ebben a képletben j pozitív számot és k nullát vagy pozitív számot jelent, és j+k összege 2 és 16 közötti szám), -(CH2)j-NH-CO-(CH2)k- általános képletű csoport (ebben a képletben j pozitív szám, k 0 vagy pozitív szám, és j+k összege 2 és 16 közötti egész szám), -(CH2)j-S-CO-(CH2)k- általános képletű csoport (ebben a képletben j pozitív szám, k 0 vagy pozitív szám, és j+k összege 2 és 16 közötti egész szám) vagy - (CH2)n - O- CO - CH2(OCH2CH2)p- OCH2 - általános képletű csoport (ebben a képletben n értéke pozitív szám, p értéke 0 vagy pozitív szám, és j+k összege 2 és 100 közötti egész szám);
    Β, B’ és B” jelentése egymástól függetlenül a bázisnál és a foszfátrészeken védett adenin-nukleotid, guanin-nukleotid, timidin-nukleotid vagy citozin-nukleotid bázisrésze;
    P jelentése polimer anyag;
    X jelentése halogénatom;
    X] jelentése -S-, -SO- vagy -SO2- csoport;
    X2 jelentése oxigén- vagy kénatom vagy iminocsoport;
    X3 jelentése oxigén- vagy kénatom;
    Yt jelentése hidroxilcsoport, adott esetben szubsztituált fenoxicsoport vagy halogénatommal adott esetben szubsztituált etoxicsoport;
    Y2 oxigén- vagy kénatomot vagy iminocsoportot jelent; és
    Y3 jelentése oxigén- vagy kénatom vagy imino-, fentién- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport;
    azzal a megkötéssel, hogy a (12) vagy (14) általános képletű vegyületek esetén ha A jelentése -(CH2)j-O-CO-(CH2)k- általános képletű csoport, akkor j értéke 2-től eltérő.
HU9400246A 1993-01-29 1994-01-28 Módosított oligodezoxiribonukleotid-származékok, eljárás előállításukra és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények HU222834B1 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP1350993 1993-01-29
JP13557393 1993-06-07
JP13851793 1993-06-10

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9400246D0 HU9400246D0 (en) 1994-05-30
HUT66266A HUT66266A (en) 1994-10-28
HU222834B1 true HU222834B1 (hu) 2003-11-28

Family

ID=27280283

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9400246A HU222834B1 (hu) 1993-01-29 1994-01-28 Módosított oligodezoxiribonukleotid-származékok, eljárás előállításukra és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Country Status (19)

Country Link
US (2) US5674856A (hu)
EP (1) EP0611075B1 (hu)
KR (1) KR100318796B1 (hu)
CN (2) CN1039014C (hu)
AT (1) ATE146479T1 (hu)
AU (1) AU670154B2 (hu)
CA (1) CA2114355A1 (hu)
CZ (1) CZ287050B6 (hu)
DE (1) DE69401136T2 (hu)
DK (1) DK0611075T3 (hu)
ES (1) ES2098866T3 (hu)
FI (1) FI111265B (hu)
GR (1) GR3022821T3 (hu)
HK (2) HK1000191A1 (hu)
HU (1) HU222834B1 (hu)
IL (1) IL108467A (hu)
NO (1) NO309427B1 (hu)
NZ (2) NZ250795A (hu)
RU (1) RU2111971C1 (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2114355A1 (en) * 1993-01-29 1994-07-30 Hidehiko Furukawa Modified oligodeoxyribonucleotides, their preparation and their therapeutic use
US6291438B1 (en) 1993-02-24 2001-09-18 Jui H. Wang Antiviral anticancer poly-substituted phenyl derivatized oligoribonucleotides and methods for their use
CN1060177C (zh) * 1997-06-28 2001-01-03 中国科学院上海生物化学研究所 3′－单磷酸化寡核苷酸
GB9823646D0 (en) 1997-12-19 1998-12-23 Brax Genomics Ltd Compounds for mass spectrometry
US6995259B1 (en) * 1998-10-23 2006-02-07 Sirna Therapeutics, Inc. Method for the chemical synthesis of oligonucleotides
DE10041809A1 (de) * 2000-08-25 2002-03-07 Giesing Michael Arrays immobilisierter Biomoleküle, deren Herstellung und Verwendung
US7205399B1 (en) 2001-07-06 2007-04-17 Sirna Therapeutics, Inc. Methods and reagents for oligonucleotide synthesis
US9394167B2 (en) 2005-04-15 2016-07-19 Customarray, Inc. Neutralization and containment of redox species produced by circumferential electrodes
US20070065877A1 (en) * 2005-09-19 2007-03-22 Combimatrix Corporation Microarray having a base cleavable succinate linker
CN102666480B (zh) * 2009-12-08 2014-04-09 国立大学法人岐阜大学 芳香族化合物、低聚核苷酸衍生物合成用修饰载体、低聚核苷酸衍生物及低聚核苷酸构建物
CN102766183B (zh) * 2011-05-05 2016-09-14 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 具有抗hiv-1融合活性的修饰的核酸结构
CN116496335B (zh) * 2023-03-21 2024-03-08 中国药科大学 一种修饰核苷酸及其应用

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0035255B1 (en) * 1980-02-29 1984-05-30 University Patents, Inc. Process for removing trityl blocking groups from 5'-o trityl nucleosides and oligonucleotides
US4849513A (en) * 1983-12-20 1989-07-18 California Institute Of Technology Deoxyribonucleoside phosphoramidites in which an aliphatic amino group is attached to the sugar ring and their use for the preparation of oligonucleotides containing aliphatic amino groups
FR2568254B1 (fr) * 1984-07-25 1988-04-29 Centre Nat Rech Scient Application d'oligonucleotides lies a un agent intercalant, notamment a titre de medicament
US5252760A (en) * 1985-03-28 1993-10-12 Chiron Corporation Method of using colored phosphorylating reagents
EP0289619B1 (en) * 1986-10-30 1995-08-16 Daicel Chemical Industries, Ltd. Process for synthesizing oligonucleotides and compounds for forming high-molecular protective group
WO1988004301A1 (fr) * 1986-12-02 1988-06-16 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs OLIGONUCLEOTIDES alpha
US5276019A (en) * 1987-03-25 1994-01-04 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products
US4904582A (en) * 1987-06-11 1990-02-27 Synthetic Genetics Novel amphiphilic nucleic acid conjugates
WO1990012022A1 (en) * 1989-03-31 1990-10-18 University Patents, Inc. Polynucleotide phosphorodithioates as therapeutic agents for retroviral infections
HUT64554A (en) * 1990-11-20 1994-01-28 Sankyo Co A process for preparing nucleinic acide derivatives of anesthetic effect and pharmaceutical compositions containing them as active ingredient
US5672697A (en) * 1991-02-08 1997-09-30 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside 5'-methylene phosphonates
US5220003A (en) * 1991-03-29 1993-06-15 The Regents Of The University Of California Process for the synthesis of 2',3'-dideoxynucleosides
JP3061659B2 (ja) * 1991-08-01 2000-07-10 ヤマサ醤油株式会社 ２−｛２−（モノメトキシトリチルオキシ）エチルチオ｝エチル基および該基の使用法
NZ245720A (en) * 1992-01-22 1995-12-21 Hoechst Ag Oligonucleotide analogues; use as gene expression inhibitor or dna probe
US5646261A (en) * 1992-01-22 1997-07-08 Hoechst Aktiengesellschaft 3'-derivatized oligonucleotide analogs with non-nucleotidic groupings, their preparation and use
CA2114355A1 (en) * 1993-01-29 1994-07-30 Hidehiko Furukawa Modified oligodeoxyribonucleotides, their preparation and their therapeutic use
JPH09208729A (ja) * 1996-02-02 1997-08-12 Sekisui Chem Co Ltd 帯電防止プラスチックプレートもしくはシートの製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
KR100318796B1 (ko) 2002-06-20
CN1098107A (zh) 1995-02-01
DK0611075T3 (da) 1997-07-07
CA2114355A1 (en) 1994-07-30
CZ287050B6 (en) 2000-08-16
HK1000191A1 (en) 1998-01-27
DE69401136D1 (de) 1997-01-30
CN1193013A (zh) 1998-09-16
NO940310L (no) 1994-08-01
FI940425A (fi) 1994-11-04
NZ250795A (en) 1997-04-24
CZ19094A3 (en) 1994-12-15
HK1016151A1 (en) 1999-10-29
DE69401136T2 (de) 1997-07-10
NO940310D0 (no) 1994-01-28
IL108467A (en) 1999-09-22
ATE146479T1 (de) 1997-01-15
CN1039014C (zh) 1998-07-08
FI940425A0 (fi) 1994-01-28
CN1065238C (zh) 2001-05-02
US5807837A (en) 1998-09-15
AU5473194A (en) 1994-08-04
IL108467A0 (en) 1994-04-12
ES2098866T3 (es) 1997-05-01
FI111265B (fi) 2003-06-30
GR3022821T3 (en) 1997-06-30
RU2111971C1 (ru) 1998-05-27
EP0611075B1 (en) 1996-12-18
AU670154B2 (en) 1996-07-04
HUT66266A (en) 1994-10-28
HU9400246D0 (en) 1994-05-30
US5674856A (en) 1997-10-07
KR940018394A (ko) 1994-08-16
NO309427B1 (no) 2001-01-29
NZ280616A (en) 1997-04-24
EP0611075A1 (en) 1994-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6038860B2 (ja) リン原子修飾核酸の合成方法
JP2511005B2 (ja) インビトロにおけるオリゴヌクレオチド合成法並びにそれに用いる試薬
US8901289B2 (en) Preparation of nucleotide oligomer
US5869696A (en) Universal solid supports and methods for their use
JPH11510790A (ja) オリゴヌクレオチド合成のための改良された方法
US5623068A (en) Synthesis of DNA using substituted phenylacetyl-protected nucleotides
JPH0787982A (ja) 修飾オリゴデオキシリボヌクレオチド
JPH03501128A (ja) ヌクレオシドおよびポリヌクレオチドチオホスホラミダイトおよびホスホロジチオエイト化合物並びに方法
HU222834B1 (hu) Módosított oligodezoxiribonukleotid-származékok, eljárás előállításukra és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
JPH08208687A (ja) グリセリルオリゴヌクレオチド
US7166718B2 (en) Calix[4]arene-nucleoside and calix[4]oligonucleotide hybrids
CN114014902B (zh) 一种二聚核苷酸及其合成方法
JPH0892275A (ja) 修飾オリゴデオキシリボヌクレオチド
CA2036287A1 (en) Polynucleotide phosphorodithioate as therapeutic agents for retroviral infections
HUT64554A (en) A process for preparing nucleinic acide derivatives of anesthetic effect and pharmaceutical compositions containing them as active ingredient
WO2024112877A1 (en) Methods of synthesizing a targeting ligand-conjugated nucleotide phosphoramidite
WO1999021874A1 (fr) Oligodesoxyribonucleotides contenant un nucleoside modifie et autre
CN103936805B (zh) 一种核苷酸和/或寡核苷酸及其制备方法
JP2000302684A (ja) 修飾ヌクレオシド等を含有するオリゴデオキシリボヌクレオチドを含有する抗エイズ剤

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20031008

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees