HU219917B - Imidazolszármazékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents

Imidazolszármazékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDF

Info

Publication number
HU219917B
HU219917B HU9300107A HU9300107A HU219917B HU 219917 B HU219917 B HU 219917B HU 9300107 A HU9300107 A HU 9300107A HU 9300107 A HU9300107 A HU 9300107A HU 219917 B HU219917 B HU 219917B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
nmr
ppm
cdcl
found
Prior art date
Application number
HU9300107A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT63615A (en
HU9300107D0 (en
Inventor
Tamio Fujiwara
Hiroshi Matsumoto
Masaru Ogata
Akihiko Sato
Hirohiko Sugimoto
Ken-Ichi Sugita
Original Assignee
Shionogi And Co. Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi And Co. Ltd. filed Critical Shionogi And Co. Ltd.
Publication of HU9300107D0 publication Critical patent/HU9300107D0/hu
Publication of HUT63615A publication Critical patent/HUT63615A/hu
Publication of HU219917B publication Critical patent/HU219917B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/62—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with triarylmethyl radicals attached to ring nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/80—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with hetero atoms or acyl radicals directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/86—Oxygen and sulfur atoms, e.g. thiohydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya új imidazolszármazékok, közelebbről retrovírus elleni aktivitással bíró imidazolszármazékok, és retrovírus-fertőzések, például humán immunhiányszindróma kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények.
Az AIDS (szerzett immunhiányszindróma) okozója egy retrovírus, a humán immunhiányvírus (HÍV). A kutatók által tett nagy erőfeszítések ellenére ez ideig nincs hatékony módszer az AIDS kezelésére, és ez a betegség egyre komolyabb problémát okoz.
Azt ismertették, hogy pirimidin-nukleozid-származékok hasznos retrovírus-ellenes szerek lehetnek annak folytán, hogy a retrovírusok RNS-jának reverz transzkripcióját gátló hatással bírnak, és számos ilyen vegyületet szintetizáltak. Köztük van az azido-dezoxitimidin (AZT), melyet a gyakorlatban alkalmaznak az AIDS kezelésére. Azonban az AZT nagy toxicitása folytán nem használható széleskörűen. Ennek megfelelően komoly igény van olyan HÍV ellen ható vegyületek kifejlesztésére, amelyek jó hatékonyságúak és kevéssé toxikusak.
Ismertették, hogy az aciklovir, amely egy aciklonukleozidszármazék, gátlóhatású a herpeszvírussal szemben, ezért számos, különböző oldallánccal bíró aciklonukleozidot szintetizáltak [J. Heterocyclic Chem. 23, 289 (1986)]. Az irodalomban azonban nem tettek említést arról, hogy ezek retrovírusokkal szemben hatásosak lennének.
A JP 63 150 266 szakirodalmi helyen szerkezetükben a találmány szerintihez hasonló, de az imidazolgyűrű 1-helyzetében hidrogénatomot vagy adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoportot hordozó vegyületeket ismertetnek.
A J. Chem. Soc. PERKIN TRANS. 1. No. 7 (1987), 1445-1451. oldal szakirodalmi helyen szerkezetükben a találmány szerintihez hasonló, de az imidazolgyűrű
5-helyzetében alkil-tio-csoporttal helyettesített vegyületeket ismertetnek.
A J. Chem. Soc. PERKIN TRANS. 1. No. 4 (1983), 735-738. oldal szakirodalmi helyen szerkezetükben a találmány szerintihez hasonló, de az imidazolgyűrű 2helyzetében fenil-tio-csoporttal helyettesített vegyületeket ismertetnek.
A J. Chem. Soc. PERKIN TRANS. 1. No. 2 (1983), 279-283. oldal szakirodalmi helyen szerkezetükben a találmány szerintihez hasonló, de az imidazolgyűrű 2helyzetében fenil-tio-csoporttal helyettesített vegyületeket ismertetnek.
A J. Chem. Soc. Chem. Commun. No. 21 (1981), 1095-1097. oldal szakirodalmi helyen szerkezetükben a találmány szerintihez hasonló, de az imidazolgyűrű
2-helyzetében fenil-tio-csoporttal helyettesített vegyületeket ismertetnek.
Intenzív vizsgálatokat folytattunk retrovírusok ellen hatásos, és az AIDS kezelésében hasznos vegyületek kifejlesztésére, és azt találtuk, hogy bizonyos imidazolszármazékok bírnak ilyen aktivitással, és képesek a HIVfertőzés megelőzésére.
Ennek megfelelően a találmány tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy fenilcsoport;
R2 jelentése adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy benzil-oxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport vagy 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport;
R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport vagy (2-4 szénatomos alkanoil)-oxi-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-, benzil-oxi-(l-4 szénatomos alkil)- vagy karbamoilcsoport,
X jelentése kén- vagy szelénatom vagy -SO-, -SO2- vagy -CH2- csoport;
n értéke 1, 2 vagy 3 vagy a fenti vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói.
A következőkben a leírásban és az igénypontokban szereplő kifejezések találmány szerinti értelmezését ismertetjük.
Az „alkil” megjelölésen általában 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú telített szénhidrogéncsoportokat értünk, például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, n-pentil-, izopentil-, neopentil-, szek-pentil-, terc-pentil-, n-hexil-, neohexil-, izohexil-, szek-hexil- vagy terc-hexilcsoportot.
A találmány szempontjából előnyösek az 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportok, például különösen előnyösek a metil-, etil-, η-propil-, izopropil- és terc-butil-csoportok.
A .dialógén” megjelölésen fluor-, klór-, bróm- és jódatomot értünk.
A „hidroxil-alkil” megjelölés egy, a fenti alkilcsoportokból származó csoportot jelöl. Előnyös hidroxialkil-csoportok a hidroxi-metil- és hidroxi-etil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek sói az (I) általános képletű vegyület és szervetlen savak vagy nemtoxikus szerves savak által alkotott gyógyászati szempontból elfogadható sók. Megfelelő szervetlen savak például a hidrogén-klorid, a salétromsav, a foszforsav, a kénsav, a hidrogén-bromid, a hidrogén-jodid, a salétromossav és a foszforsav. Megfelelő szerves savak például az alifás mono- vagy dikarbonsavak, a fenilcsoporttal helyettesített alkánsavak, a hidroxil-mono- vagy hidroxil-dialkánsavak, aromás savak és alifás vagy aromás szulfonsavak. A gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sók közé tartoznak a szulfát-, piroszulfát-, hidrogén-szulfát-, szulfit-, hidrogén-szulfit-, nitrát-, foszfát-, szekunder foszfát-, primer foszfát-, metafoszfát-, pirofoszfát-, hidrogén-klorid-, hidrogén-bromid-, hidrogén-jodid-, hidrogén-fluorid-, acetát-, propionát-, dekanoát-, kaprilát-, akrilát-, formiát-, izobutirát-, kaproát-, heptanoát-, propionát-, oxalát-, malonát-, szukcinát-, szuberát-, szebacát-, fumarát-, maleát-, mandelát-, butin-1,4-dioát-, hexin-l,6-dioát-, benzoát-, klór-benzoát-, metil-benzoát-, dinitro-benzoát-, hid2
HU 219 917 Β roxi-benzoát-, italát-, tereftalát-, benzolszulfonát-, toluolszulfonát-, klór-benzolszulfonát, xilolszulfonát-, fenil-acetát-, fenil-propionát-, fenil-butirát-, citrát-, laktát-, β-hidroxi-butirát-, glikolát-, malát-, tartarát-, metánszulfonát-, propánszulfonát-, naftalin-l-szulfonátés naftalin-2-szulfonát-sók. A találmány szempontjából előnyösek a szervetlen sók, különösen előnyösek a hidrogén-klorid- és nitrátsók.
Az előzőekben meghatározott (I) általános képletű vegyületek mindegyike bír a cím szerinti retrovírusellenes aktivitással, és hasznosak AIDS kezelésében. Vannak bizonyos előnyös vegyületek, amelyek HIVellenes aktivitása magasabb, ezek közé tartoznak például az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, különösen metil-, etil- vagy propilcsoport, halogénatom, különösen brómatom vagy fenilcsoport; R2 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, különösen butilcsoport, adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, különösen dimetil-fenil-csoport; R3 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, különösen etilcsoport, benzil- vagy hidroxi-(l -4 szénatomos alkil)-csoport, ezen belül előnyösen hidroxi-etil-csoport; R4 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, különösen metil- vagy etilcsoport, halogénatom, különösen brómatom, hidroxi-metil-, etoxi-karbonil-, karbamoil-, benzil-oximetil- vagy hidroxilcsoport, és X jelentése kénatom vagy -CH2-.
Amint az az (I) általános képletről jól látható, a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek két izomer formájában fordulhatnak elő, amelyben az imidazolgyűrű valamely nitrogénatomjához egy -CH2-O-R3 képletű csoport kötődik.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek az alábbiakban ismertetésre kerülő A, B, C, D, E, F, G, H és/vagy I reakcióvázlatban bemutatott módon szintetizálhatok.
Az A reakcióvázlatban X’ jelentése kén- vagy szelénatom, és Y jelentése halogénatom.
Az A reakcióvázlatban bemutatott reakciók az egyes reakciólépéseknél adott kitanítások szerint végezhetők el a megfelelő imidazolszármazék, például 4-helyettesített-imidazol kiindulási anyag alkalmazásával. Minden reakció szakember számára ismert körülmények mellett hajtható végre.
Például az első reakciólépésben a jódatomot az imidazolgyűrű 5-helyzetébe egy oldószerben, például metilén-kloridban lévő bázis jelenlétében visszük be. A második lépésben a kapott imidazolil-jodidot hozzáadjuk nátrium-hidrid és tiofenol (vagy szelenofenol) oldatához, amely lépés során megfelelő oldószert, például száraz dimetil-formamidot alkalmazunk, ebben a lépésben visszük be a fenil-tio- (vagy fenil-szeleno)csoportot az imidazolgyűrű 5-helyzetébe. A harmadik lépésben az imidazolgyűrű egy nitrogénatomjára viszünk rá egy kívánt -(CH2)n-O-R3 helyettesítőt. Ez a reakció a termék helyzeti izomerjeinek elegyét eredményezi, a termékben a -(CH2)n-O-R3 helyettesítő az imidazolgyűrű 1- vagy 3-helyzetű nitrogénatomjához kapcsolódik. Azt az izomert, amely a helyettesítőt a kívánt helyzetben tartalmazza, bármely szokásos eljárással, például szilícium-dioxid-gélen végzett kromatografálással izolálhatjuk. A negyedik lépésben az 1-3. lépések szerint előállított imidazolszármazékot (I) általános képletű vegyületté alakítjuk. így az imidazolgyűrű 2-helyzetű hidrogénatomját a kívánt helyettesítővel helyettesítjük elektrofil reagens jelenlétében önmagában ismert módon, például n-butil-lítiumot alkalmazunk.
A B reakcióvázlatban X’ és Y jelentése azonos az A reakcióvázlatnál megadott jelentéssel. Az eljárást lényegében az A reakcióvázlatban megadott módon hajtjuk végre, azzal az eltéréssel, hogy az R4 helyettesítőt a -CH2-O-R3 csoport imidazolgyűrűre való felvitele előtt visszük be.
A C reakcióvázlatban X’ és Y’ az A és B reakcióvázlatnál megadott. Ezt az eljárást lényegében az A vagy B reakcióvázlattal azonos módon hajtjuk végre, kiindulási anyagul 2,4-diszubsztituált imidazolszármazékokat alkalmazunk. A kiindulási anyagok legtöbbje ismert vegyület, vagy kívánt esetben ismert reakciókkal könnyen előállítható.
A D reakcióvázlatban R1, R2, R3, R4 és X jelentése az előzőekben megadott.
Az (A) kiindulási anyagot, amely egy a-acil-aminoα-helyettesített keton, szerves sav oldószerben, például ecetsavban ammónia vagy sói jelenlétében szerves vagy szervetlen savval visszafolyató hűtő alatt forraljuk, így nyerjük a kívánt 2,4,5-helyettesített imidazolokat.
A további reakciókat az A, B vagy C reakcióvázlatokban előzőekben ismertetett módon hajtjuk végre.
Az (A) kiindulási anyag például az alábbi reakcióvázlatok valamelyikével állítható elő.
1. Az olyan (A) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése -CH2-, előállíthatok az 1. reakcióvázlat szerint. Egy aminosavat tionil-halogeniddel vagy foszfor-oxi-kloriddal halogénezünk, majd alkanollal visszafolyató hűtő alatt forralva észterré alakítjuk, az észtert egy savanhidriddel vagy aktivált szerves savval, például savhalogeniddel reagáltatjuk egy bázis jelenlétében, majd az így nyert N-acil-aminosav-észtert karbanionreagenssel, például Grignard-reagenssel vagy szerves lítiumreagenssel reagáltatjuk aprotikus oldószerben, így nyerjük az (A) általános képletű vegyületet.
2. Az X helyettesítőként -CH2- csoportot tartalmazó vegyületek előállítására acil-amino-malonsavdiésztert alkilezünk egy bázis jelenlétében helyettesített metil-halogeniddel, aprotikus oldószerben. A kapott aamino-acil-a-helyettesített-malonsav-diésztert hidrolizáljuk, dekarboxilezzük, majd észterezzük. A kapott észtert az előzőekben leírt módon kezelve nyerjük az (A) kiindulási anyagot.
3. Az olyan (A) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X jelentése kén- vagy szelénatom, YSO vagy YSO2 csoport a 3. reakcióvázlatban bemutatott módon járunk el, egy helyettesített (XR2) ecetsavésztert egy bázis jelenlétében azidot átvivő reagenssel reagáltatunk aprotikus oldószerben -100 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. Azid transzfer reagensként alkalmazhatunk például benzolszulfonil-azi3
HU 219 917 Β dót, 2,4,6-trimetil-benzolszulfonil-azidot vagy difenilfoszforil-azidot. A reakcióelegyet a fentivel azonos reakcióval alakítjuk a megfelelő ketonná. A keton azidcsoportját redukáljuk, majd acilezzük, így nyerjük az (A) kiindulási anyagot.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése í SO vagy > SO2, könnyen előállíthatok az E reakcióvázlat szerint a megfelelő szulfidok oxidálásával. Az oxidálást megfelelő oldószerben, például metilén-kloridban vagy acetonitrilben végezzük, egy vagy két mól megfelelő oxidálószer, például nátriumpeijodát, m-klór-perbenzoesav, hidrogén-peroxid, nátrium-dikromát, kálium-permanganát vagy krómsav alkalmazásával.
A fenti A, B, C, D vagy E reakcióvázlatok szerint előállított (I) általános képletű vegyületek továbbmódosíthatók az F, G, H vagy I reakcióvázlatok szerint a kívánt imidazolszármazékok előállítására. Az ezekben a reakcióvázlatokban bemutatott reakcióutak szakember számára ismertek, jól ismert reakciókörülmények mellett hajthatók végre. A későbbiekben következő példákban minden szintézisutat bemutatunk a megfelelő körülményekkel együtt, a találmány szerinti vegyületeket szakember előállíthatja példákban bemutatottakkal azonos vagy másutt ismertetett körülmények alkalmazásával.
Bár a találmányt nem kívánjuk egy (I) általános képletű vegyület előállítására korlátozni, az alábbiakban bemutatjuk az (I) általános képletű vegyületek X helyettesítőjük jelentésétől függő néhány előnyös előállítási eljárását.
Szintézisút X jelentése az (I) általános képletben A, B, C, S, ÍSe
D S, ÍSO, ^SO2, Se, ^CH2
F S, Se, >CH2
G, Η, I S, >SO, >SO2, Se, ^CH2
Amint az a későbbiekben ismertetésre kerülő vizsgálati példákból láthatóvá válik, a találmány szerinti (I) általános képletű új vegyületek retrovírus-ellenes aktivitással bírnak in vitro, és HÍV (HTLV-IIIB törzs) által okozott fertőzések megelőzésére és/vagy kezelésére alkalmazhatók.
A találmány szerinti vegyületek adagolhatok orálisan vagy parenterálisan. Orális adagolás céljára a találmány szerinti vegyületek szokásos készítmények formájában alkalmazhatók. Használhatók szilárd készítmények, köztük tabletták, porok, granulumok és kapszulák; vizes oldatok; olajos szuszpenziók; és folyékony készítmények, köztük szirupok és elixírek. Parenterális adagolásra a találmány szerinti vegyületek vizes vagy olajos szuszpenziós injekciókká formálhatók. A találmány szerinti készítmények szokásos segédanyagok, például töltőanyagok, kötőanyagok, csúszást elősegítő anyagok, vizes oldószerek, olajos oldószerek, emulgeálószerek és szuszpendálószerek alkalmazásával készíthetők. A készítmények tartalmazhatnak további kiegészítőket is, például tartósítószereket és stabilizálószereket.
A találmány szerinti vegyületek vagy sóik megfelelő napi dózisa különböző tényezőktől függően változó, ezen tényezők közé tartoznak az adagolás útja, a beteg kora, testtömege, állapota és tünetei. Általában a napi dózis 0,05-1500 mg, előnyösen 0,1-500 mg orális adagolás esetén, és 0,01-1000 mg, előnyösen 0,05-300 mg parenterális adagolás mellett, a fenti napi dózist 1-5 részletben adagolhatjuk.
Az alábbiakban a találmányt példákban mutatjuk be a korlátozás szándéka nélkül.
1. példa l-Benzil-oxi-metil-4-etil-2-metil-5-fenil-tio-imidazol előállítása (4. reakcióvázlat) (1) 2-Metil-4-etil-5-jöd-imidazol előállitása [(1) számú vegyület]
910 mg, 23 mmol nátrium-hidroxid 44 ml vízben készült oldatához hozzáadunk 38 ml metilén-kloridot és 2,5 g, 23 mmol 2-metil-4-etil-imidazolt. Az elegyhez jéghűtés mellett cseppenként hozzáadjuk 5,8 g, 23 mmol jód 44 ml metilén-kloridban és 22 ml metanolban készült oldatát. 15 perc múlva az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott nyersterméket szilícium-dioxid-géloszlopon kromatografáljuk, eluensként 3% metanolt tartalmazó metilénkloridot alkalmazunk. így 62%-os hozammal 3,29 g kívánt 2-metil-4-etil-5-jód-imidazolt nyerünk. A termék olvadáspontja 156-159 °C.
(1) számú vegyület:
H-NMR (CDC13-TMS): δ ppm: 1,19 (t, J=7,5 Hz, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,57 (q, J=7,5 Hz, 2H), 9,05 (széles, 1H).
(2) 2-Metil-4-etil-5-fenil-tio-imidazol előállítása [(2) számú vegyület]
2,24 g, 20,3 mmol tiofenol 26 ml száraz dimetilformamidban készült oldatához hozzáadunk 1,4 g, 35 mmol, 60%-os olajos szuszpenzió formájában lévő nátrium-hidridet jéghűtés mellett. 10 perc múlva az elegyhez 3,2 g, 13,6 mmol 2-metil-4-etil-5-jód-imidazolt adunk, majd az elegyet nitrogénatmoszférában 130 °C hőmérsékletre melegítjük. 2 óra múlva a dimetil-formamidot vákuumban lepároljuk, a visszamaradó anyagot szárazjéggel elegyítjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szüljük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilícium-dioxid-géloszlopon kromatografáljuk, eluensként 3% metanolt tartalmazó metilén-kloridot alkalmazunk. A terméket etilacetát és izopropil-éter elegyéből átkristályosítva 64%os hozammal 1,9 g 2-metil-4-etil-5-fenil-tio-imidazolt (2. számú vegyület) nyerünk. A termék olvadáspontja 171 °C.
(2) számú vegyület:
H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,19 (t, J=7,5 Hz, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,65 (q, J=7,5 Hz, 2H), 5,40 (széles, 1H), 7,03-7,26 (m, 5H).
(3) l-Benzil-oxi-metil-5-etil-2-metil-4-fenil-tio-imidazol [(3) számú vegyület] és l-Benzil-oxi-metil-4-etil-2-metil-5-fenil-tio-imidazol [(1-1) számú vegyület] előállítása
800 mg, 3,7 mmol 2-metil-4-etil-5-fenil-tio-imidazol 8 ml száraz dimetil-formamidban készült oldatához hozzáadunk 220 mg, 5,5 mmol, 60%-os olajos szusz4
HU 219 917 Β penzió formájában lévő nátrium-hidridet jéghűtés mellett. 10 perc múlva az elegyhez cseppenként hozzáadunk 860 mg, 5,6 mmol benzil-oxi-metil-kloridot.
perc múlva jeges vizet adunk az elegyhez, majd etil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, 5 nátrium-szulfáton szárítjuk, szűqük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot, amely mind poláros, mind apoláros termékeket tartalmaz, szilícium-dioxid-géloszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és n-hexán 1:1 arányú elegyét alkal- 10 mázzuk.
Elsőként eluálódó anyagként 13 %-os hozammal 160 mg l-benzil-oxi-metil-5-etil-2-metil-4-fenil-tio-imidazolt (3. számú vegyület) nyerünk olaj formájában.
(3) számú vegyület:
’H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,09 (t, J=7,4 Hz,
3H), 2,43 (s, 3H), 2,73 (q, J=7,4 Hz), 4,52 (s, 2H),
5,26 (s, 2H), 7,00-7,31 (m, 10H).
A később eluálódó anyagot, az 1-benzil-oxi-metil4-etil-2-metil-5-fenil-tio-imidazolt [(I-1) számú vegyü- 20 let] 65%-os hozammal nyeljük 810 mg mennyiségben, olaj formájában. A termék n-hexánból átkristályosítva kristályos formában válik ki, a termék olvadáspontja 50-51°C.
(I -1) számú vegyület:
’H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,24 (t, J=7,4 Hz,
3H), 2,53 (s, 3H), 2,69 (q, J=7,4 Hz, 2H), 4,36 (s, 2H),
5,30 (s, 2H), 6,97-7,31 (m, 10H).
Elemzési eredmények a C20H22N2OS képlet alapján: számított: C%= 70,97, H%=6,55, N%=8,28,
S%= 9,47;
talált: C%= 70,91, H%=6,58, N%=8,54,
S%= 9,38.
2. példa l-Etoxi-metil-4-etil-2-metil-5-fenil-tio-imidazol előállítása [(1-2) számú vegyület, 5. reakcióvázlat] 500 mg, 2,3 mmol, az 1. (2) példa szerint előállított 4-etil-2-metil-5-fenil-tio-imidazol 5 ml száraz dimetilformamidban készült oldatához jéghűtés mellett hozzáadunk 140 mg, 3,5 mmol, 60%-os olajos szuszpenzió formájában lévő nátrium-hidridet. 5 perc múlva az elegyhez 330 mg, 3,5 mmol etoxi-karbonil-kloridot adunk, és az elegyet további 15 percig keveqük. Ezután az elegyet jeges vízre öntjük, és etil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilícium-dioxid-géloszlopon kromatografáljuk, eluens15 ként etil-acetát és n-hexán 2:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 65%-os hozammal 410 mg kívánt (1-2) számú terméket nyerünk olaj formájában.
(1-2) számú vegyület:
’H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,04 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,23 (t, J=7,4 Hz, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,68 (q, J=7,4 Hz, 2H), 3,35 (q, J=7,0 Hz, 2H), 5,22 (s, 2H), 6,98-7,27 (m, 5H).
Elemzési eredmények a C15H20N2OS 1/6 H2O képlet alapján:
számított: C%= 64,49, H%=7,22, N%=10,03, S%= 11,48;
talált: C%= 64,55, H%=7,37, N%=10,03,
S%= 11,26.
3-18. példa
A 3-18. példákban az (1-3)-(1-18) számú vegyületeket állítjuk elő, lényegében az 1. és 2. példában bemutatott módon. A kapott vegyületeket az 1. táblázatban ismertetjük.
1. táblázat
A példa száma Az (la) általános képletben Olvadáspont (°C) Só A vegyület száma
X R‘ R2 R3 R4
3. s -ch3 fenil benzil H 127-128 HC1 1-3.
4. s -c2h5 fenil benzil H 129-130 HNOj 1-4.
5. s H fenil benzil H 145-146 HN03 1-5.
6. s fenil fenil benzil H olaj 1-6.
7. s -CH3 fenil -C2H5 H 79-80 hno3 1-7.
8. referencia s -ch3 (CH2)3CH3 benzil H 124-126 HNOj 1-8.
9. s -(CH2)2CH3 fenil benzil H 121-122 HNOj 1-9.
10. s fenil fenil benzil Br olaj 1-10.
11. s -ch3 fenil -C2H5 Br 90 hno3 1-11.
12. s -c2h5 fenil benzil Br 53-54 1-12.
13. s (CH2)2CH3 fenil benzil Br 131-132 HC1 1-13.
14. s -c2h5 3,5-dimetil-fenil benzil -ch3 olaj 1-14.
15. s -c2h5 3,5-dimetil-fenil C2H5 -ch3 olaj 1-15.
16. s -CH(CH3)2 3,5-dimetil-fenil benzil -ch3 olaj 1-16.
17. s -CH(CH3)2 fenil benzil -ch3 92,5-93 5 1-17.
18. s -CH(CH3)2 fenil -c2h5 -ch3 107-108 HC1 1-18.
HU 219 917 Β
Az 1. táblázatban szereplő vegyületek fizikai-kémiai jellemzőit az alábbiakban ismertetjük:
(1-3) számú vegyület:
H-NMR (CDClj-TMS) δ ppm: (szabad bázis) 2,36 (s, 3H), 4,37 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 6,97-7,31 (m, 10H), 7,82 (s, 1H).
Elemzési eredmények a C18H18N2OS HCl képlet alapján:
H%=5,52, Cl%=10,22, S%= 9,24;
H%=5,59, Cl%=10,24, S%= 9,03.
számított: C%= 62,33, N%= 8,06, talált: C%= 62,07,
N%= 8,02, (1-4) számú vegyület:
H-NMR (CDClj-TMS) δ ppm: 1,25 (t, J=7,5 Hz, 3H), 2,72 (q, J=7,5 Hz, 2H), 4,38 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 6,97-7,31 (m, 10H), 7,82 (s, 1H).
Elemzési eredmények a C19H20N2OS HNO3 képlet alapján:
számított: C%= 58,90, H%=5,46, N%= 10,85, S%= 8,28;
talált: C%= 58,88, H%=5,55, N%= 10,93,
S%= 8,35.
(1-5) számú vegyület:
H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: (szabad bázis) 4,36 (s, 2H), 5,35 (s, 2H), 7,07-7,32 (m, 10H), 7,47 (s, 1H), 7,89 (s, 1H).
(1-6) számú vegyület:
H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 4,50 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 7,10-7,44 (m, 15H), 7,82 (s, 1H).
(1-7) számú vegyület:
H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: (szabad bázis) 1,02 (t, J=7,0 Hz, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,35 (q, J=7,0 Hz, 2H), 5,26 (s, 2H), 6,95-7,27 (m, 5H), 7,79 (s, 1H).
Elemzési eredmények a C13H16N2OS HNO3 képlet alapján:
számított: C%= 50,15, H%=5,50, N%=13,50, S%= 10,30;
talált: C%= 50,09, H%=5,50, N%= 13,61,
S%= 10,22.
(1-8) számú vegyület:
H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 0,86 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,41 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,59 (t, J=7,5 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H), 5,40 (s, 2H), 7,26-7,35 (m, 5H), 7,69 (s, 1H).
Elemzési eredmények a C16H22N2OS HNO3 képlet alapján:
számított: C%= 54,37, H%=6,56, N%=11,89, S%= 9,07;
talált: C%= 54,20, H%=6,54, N%=11,78,
S%= 8,92.
(1-9) számú vegyület:
H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: (szabad bázis) 0,95 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,30-1,80 (m, 2H), 2,69 (t, J=7,4 Hz, 2H), 4,39 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 6,97-7,32 (m, 10H), 7,89 (s, 1H).
Elemzési eredmények a C20H22N2OS HNO3 képlet alapján:
számított: C%= 59,83, H%=5,77, N%= 10,47, S%= 7,99;
talált: C%= 59,66, H%=5,72, N%=10,32,
S%= 7,87.
(I-10) számú vegyület:
H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 4,54 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 7,18-7,42 (m, 15H).
(I-11) számú vegyület:
H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: (szabad bázis) 1,02 (t, J=7,0 Hz, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,41 (q, J=7,0 Hz, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,99-7,26 (m, 5H).
Elemzési eredmények a C13H15BrN2OS HCl képlet alapján:
számított: C%= 40,01, H%=4,13, Br%=20,48, N%= 10,77, S%= 8,22;
talált: C%= 39,86, H%=4,21, Br%=20,61,
N%= 10,61, S%= 8,19.
(1-12) számú vegyület:
H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: (szabad bázis) 1,23 (t, J=7,5 Hz, 3H), 2,69 (q, J=7,5 Hz, 2H), 4,47 (s, 2H), 5,36 (s, 2H), 6,99-7,31 (m, 10H).
Elemzési eredmények a C19H19BrN2OS képlet alapján:
H%=4,75,
S%= 7,95;
H%=4,77,
S%= 7,84.
Br%=19,81,
Br%=19,62, számított: C%= 56,58,
N%= 6,95, talált: C%= 56,66,
N%= 7,04, (1-13) számú vegyület:
H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: (szabad bázis) 0,92 (t, 7,2 Hz, 3H), 1,67 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 4,56 (s, 2H), 5,35 (s, 2H), 7,00-7,30 (m, 10H).
Elemzési eredmények a C20H21BrN2OS HCl képlet alapján:
számított: C%= 52,93, H%=4,89, Br%= 17,61,
Cl%= 7,81, N%=6,17, S%= 7,07;
talált: C%= 52,73, H%=4,88, Br%= 17,57,
Cl%= 7,75, N%=6,14, S%= 7,14.
(1-14) számú vegyület:
H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,24 (t, J=7,4 Hz, 3H), 2,20 (s, 6H), 2,52 (s, 3H), 2,68 (q, J=7,4 Hz, 2H), 4,37 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 6,60-6,74 (m, 3H), 7,10-7,30 (m, 5H).
(1-15) számú vegyület:
H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,06 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,24 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,22 (s, 6H), 2,53 (s, 3H), 2,67 (q, J=7,4 Hz, 2H), 3,36 (q, J=7,0 Hz, 2H), 5,23 (s,2H).
(I-16) számú vegyület:
H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,27 (d, J=7,2 Hz, 6H), 2,20 (s, 6H), 2,53 (s, 3H), 3,18 (szept., 1H), 4,38 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 6,60-6,74 (m, 3H), 7,12-7,31 (m, 5H).
Elemzési eredmények a C23H28N2OS 2/3 H2O képlet alapján:
számított: C%= 70,37, H%=7,53, N%= 7,13, S%= 8,17;
talált: C%= 70,34, H%=7,31, N%= 7,21,
S%= 7,89.
(1-17) számú vegyület:
H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,26 (d, J=6,8 Hz, 6H), 2,52 (s, 3H), 3,17 (szept., 1H), 4,37 (s, 2H),
5,29 (s, 2H), 6,96-7,30 (m, 10H).
HU 219 917 Β
Elemzési eredmények a C21H24N2OS képlet alapján: számított: C%= 71,75, H%=6,86, N%= 7,95,
S%= 9,10;
talált: C%= 71,47, H%=6,88, N%=7,84,
S%= 8,86.
(I-18) számú vegyület:
Ή-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,03 (ζ J=7,0 Hz, 3H), 1/25 (d, J=7,0 Hz, 6H), 2,53 (s, 3H), 3,17 (szept., 1H), 3,35 (q, J=7,0 Hz, 2H), 5,22 (s, 2H), 6,95-7,27 (m, 5H). Elemzési eredmények a C16H22N2OS HCl 1/3 H2O képlet alapján:
számított: C%= 57,73, H%=7,17, Cl%=10,65;
N%= 8,42; S%= 9,63;
talált: C%= 57,92, H%=7,13, Cl%=10,70;
N%= 8,62; S%= 9,56.
19. példa l-Benzil-oxi-metil-2,4-dietil-5-fenil-tio-imidazol előállítása [(1-19) számú vegyület, 6. reakcióvázlat]
150 mg, 0,46 mmol, a 4. példa szerint előállított 1benzil-oxi-metil-4-etil-5-fenil-tio-imidazolt 5 ml száraz tetrahidrofurán és 2,5 ml száraz hexametil-foszforsavtriamid elegyében oldunk, és a kapott oldatot -78 °C hőmérsékletre lehűtjük. Az oldathoz cseppenként hozzáadunk 0,49 ml, 0,8 mmol hexánban lévő 1,64 mol/1es n-butil-lítium-oldatot. 5 perc múlva az elegyhez 110 mg, 0,8 mmol etil-jodidot adunk, és az elegyet 10 percig állni hagyjuk, majd jeges vízre öntjük, és etiléterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük. A szűrletet szilícium-dioxid-géloszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és n-hexán 1:2 arányú elegyét alkalmazzuk, így 31%-os hozammal 50 mg (1-19) számú terméket nyerünk olaj formájában.
(1-19) számú vegyület:
H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,20 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,37 (t, J=7,3 Hz, 3H), 2,71 (q, J=7,4 Hz, 2H), 2,83 (q, J=7,4 Hz, 2H), 4,36 (s, 2H), 5,31 (s, 2H), 6,96-7,29 (m, 10H).
20. példa l-Benzil-oxi-metil-2-bróm-4-metil-5-fenil-tio-imidazol előállítása [(1-20) számú vegyület, 7. reakcióvázlat]
300 mg, 1 mmol, a 3. példa szerint előállított 1benzil-oxi-metil-4-metil-5-fenil-tio-imidazolt [(1-3) számú vegyület] 5 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk, és a kapott oldatot -78 °C hőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz cseppenként hozzáadjuk n-butil-lítium 0,71 ml,
1,16 mmol hexánban készült 1,64 mol/l-es oldatát, és az elegyet 10 percig állni hagyjuk, majd 185 mg,
1,16 mmol brómot adunk hozzá. 15 perc múlva az elegyet jeges vízbe öntjük, nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, és etil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A nyersterméket szilícium-dioxid-géloszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és n-hexán 1:2 arányú elegyét alkalmazzuk, így 96%-os hozammal 360 mg (1-20) számú vegyületet nyerünk. A termék olvadáspontja 55 °C.
(1-20) számú vegyület:
H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 2,33 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 5,36 (s, 2H), 6,99-7,30 (m, 10H).
Elemzési eredmények a C18H17BrN2SO képlet alapján: számított: C%= 55,53, H%=4,40, Br%=20,53,
N%= 7,20, S%= 8,24;
talált: C%= 55,56, H%=4,53, Br%=20,26,
N%= 7,37, S%= 8,31.
21. példa l-Benzil-oxi-metil-2-formil-4-metil-5-fenil-tio-imidazol-hidrogén-klorid előállítása [(1-21) számú vegyület, 8. reakcióvázlat]
300 mg, 1 mmol l-benzil-oxi-metil-4-metil-5-fenil-tio-imidazolt 5 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk, és az oldatot -78 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután az oldathoz cseppenként hozzáadjuk n-butil-lítium 0,71 ml,
1,16 mmol hexánban készült 1,64 mol/l-es oldatát, és az elegyet 10 percig állni hagyjuk, majd 85 mg, 1,16 mmol dimetil-formamidot adunk hozzá. 15 perc múlva az elegyet jeges vízre öntjük, etil-éterrel extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A nyersterméket szilícium-dioxid-géloszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és n-hexán 1:2 arányú elegyét alkalmazzuk. így 59%-os hozammal 194 mg (1-21) számú vegyületet nyerünk olaj formájában. Ezt a terméket hidrogén-klorid és etil-éter elegyével reagáltatva a hidrogén-klorid-sót nyeljük kristályos formában. A termék olvadáspontja 97-98 °C.
(1-21) számú vegyület:
H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 2,35 (s, 3H), 4,53 (s, 2H), 5,88 (s, 2H), 7,02-7,29 (m, 10H), 9,81 (s, 1H), IR (film): 1691,1454,1112,1086 cm-·.
Elemzési eredmények a C19H18N2O2S HCl H2O képlet alapján:
számított: C%= 58,08, H%=5,39, Cl%=9,02,
N%= 7,13, S%= 8,16;
talált: C%= 57,85, H%=5,46, Cl%=8,66,
N%= 7,09, S%= 7,97.
22. példa l-Benzil-oxi-metil-2-etoxi-karbonil-4-metil-5-fenil-tio-l-imidazol-nitrát előállítása [(1-22) számú vegyület, 9. reakcióvázlat]
300 mg, 1 mmol, a 3. példa szerint előállított 1-benzil-oxi-metil-4-metil-5-fenil-tio-imidazolt [(1-3) számú vegyület] 10 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk, és az oldatot -78 °C hőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz cseppenként hozzáadjuk n-butil-lítium 0,88 ml, 1,44 mmol hexánban készült 1,64 mol/l-es oldatát, és az elegyet 10 percig állni hagyjuk, majd 157 mg, 1,44 mmol etil-klórformiátot adunk hozzá. 30 perc múlva az elegyet jeges vízbe öntjük, és etil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szüljük. A szűrletet bepároljuk, a nyersterméket szilícium-dioxidgéloszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és n-hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A terméket salétromsav és etil-éter elegyével kezelve 17%-os hozammal 71 mg terméket nyerünk [(1-22) számú vegyület] kristályos formában. A termék olvadáspontja 90-91 °C.
HU 219 917 Β (1-22) számú vegyület:
•H-NMR (CDCI3-TMS) δ ppm: (szabad bázis) 1,45 (t, J=7,0 Hz, 3H), 2,36 (s, 3H), 4,45 (q, J=7,0 Hz, 2H), 4,51 (s, 2H), 5,90 (s, 2H), 6,97-7,28 (m, 1OH), IR (film): 1712,1474,1237 cm-·.
Elemzési eredmények a C21H22N2O3S HNO3 képlet alapján:
számított: C%= 56,62, H%=5,20, N%=9,43,
S%= 7,20;
talált: C%= 56,79, H%=5,29, N%=9,42,
S%= 7,28.
23. referenciapélda
2,5-Bisz(fenil-tio)-l -benzil-oxi-metil-4-metil-imidazol előállítása [(1-23) számú vegyület, 10. reakcióvázlat]
200 mg, 0,64 mmol l-benzil-oxi-metil-4-metil-5-fenil-tio-imidazolt [(1-3) számú vegyület] 6 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk, és az oldatot -78 °C hőmérsékletre hűtjük. Ehhez az oldathoz cseppenként hozzáadjuk n-butil-lítium 0,6 ml, 0,98 mmol hexánban készült 1,64 mol/l-es oldatát, és az elegyet 10 percig állni hagyjuk, majd 211 mg, 9,7 mmol difenil-diszulfidot adunk hozzá. 30 perc múlva az elegyet jeges vízre öntjük, majd etil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A kapott nyersterméket szilícium-dioxid-géloszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és n-hexán 1:2 arányú elegyét alkalmazzuk, így 93%-os hozammal 250 mg (1-23) számú terméket nyerünk olaj formájában.
(1-23) számú vegyület •H-NMR (CDCI3-TMS) δ ppm: 2,38 (s, 3H), 4,38 (s, 2H), 5,46 (s, 2H), 6,98-7,31 (m, 15H).
24. példa l-Benzil-oxi-metil-2-hidroxi-metil-4-metil-5-fenil-tio-imidazol előállítása [(1-24) számú vegyület, 11. reakcióvázlat]
130 mg, 0,38 mmol l-benzil-oxi-metil-2-formil-4metil-5-fenil-tio-imidazol [(1-21) számú vegyület] 5 ml metil-alkoholban készült oldatához jéghűtés mellett 50 mg, 1,3 mmol nátrium-bór-hidridet adunk, és az elegyet 10 percig állni hagyjuk, majd ecetsavat adunk hozzá. Az elegyet nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűqük, majd a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilícium-dioxid-géloszlopon kromatografáljuk, eluensként 2% metanolt tartalmazó etilacetátot alkalmazunk. így 94%-os hozammal 124 mg (1-24) számú terméket nyerünk. A termék olvadáspontja 87-88 °C.
(1-24) számú vegyület:
•H-NMR (CDClj-TMS) δ ppm: 2,32 (s, 3H), 3,00 (széles s, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 5,44 (s, 2H), 6,97-7,30 (m, 10H). IR (film) 3172, 1475, 1454, 1438,1074 cm-·.
Elemzési eredmények a C19H20N2O2S képlet alapján: számított: C%= 67,03, H%=5,92, N%=8,22,
S%= 9,42;
talált: C%= 66,83, H%=6,05, N%=8,31,
S%= 9,33.
25. példa l,2-Bisz(benzil-oxi-metil)-4-metil-5-fenil-tio-imidazol előállítása [(1-25) számú vegyület, 12. reakcióvázlat] mg, 0,06 mmol, a 24. példa szerint előállított 1benzil-oxi-metil-2-hidroxi-metil-4-metil-5-fenil-tioimidazol 1 ml száraz dimetil-formamidban készült oldatához jéghűtés mellett hozzáadunk 4 mg, 0,1 mmol, 60%-os olajos szuszpenzió formájában lévő nátriumhidridet. 5 perc múlva az elegyhez 15 mg, 0,09 mmol benzil-bromidot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, majd az elegyet jeges vízbe öntjük, és etil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilícium-dioxid-géloszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és n-hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk, így 95%-os hozammal 25 mg (1-25) számú vegyületet nyerünk olaj formájában.
(1-25) számú vegyület:
•H-NMR (CDClj-TMS) δ ppm: 2,37 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 5,47 (s, 2H), 7,00-7,33 (m, 15H).
26. példa
1- Benzil-oxi-metil-2-karbamoil-4-metil-5-fenil-tio2- imidazol előállítása [(1-26) számú vegyület, 13. reakcióvázlat ml folyékony ammónia és 1 ml víz leforrasztható csőben készült elegyéhez hozzáadunk 200 mg, 0,5 mmol, a 22. példa szerint előállított 1-benzil-oximetil-2-etoxi-karbonil-4-metil-5-fenil-tio-imidazolt [(1-22) számú vegyület], és az elegyet 70 °C hőmérsékleten tartjuk 3 órán át. Ezután az elegyről az ammóniát elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot szilícium-dioxid-géloszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és n-hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 60%-os hozammal 111 mg kívánt (1-26) számú vegyületet nyerünk. A termék olvadáspontja 153-154 °C.
(1-26) számú vegyület:
•H-NMR (CDCI3-TMS) δ ppm: 2,30 (s, 3H), 4,56 (s, 2H), 5,49 (szélesek, 1H), 6,00 (s, 2H), 6,99-7,30 (m, 11H), IR (Nujol) 3338, 3208,1657 cm-·.
Elemzési eredmények a C^H^NjOjS képlet alapján: számított: C%= 64,57, H%=5,42, N%=11,89,
S%= 9,07;
talált: C%= 64,51, H%=5,49, N%=11,89,
S%= 9,04.
27. példa l-Benzil-oxi-metil-2,4-dibróm-5-fenil-tio-imidazol előállítása [(1-27) számú vegyület, 14. reakcióvázlat] mg, 0,14 mmol, az 5. példa szerint előállított 1benzil-oxi-metil-5-fenil-tio-imidazol-nitrát 2 ml ecetsavban készült oldatához hozzáadunk 70 mg, 0,43 mmol brómot, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át ke8
HU 219 917 Β verjük, majd jeges vízre öntjük. A kapott elegyet nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilícium-dioxidgéloszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és n-hexán 3:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 64%-os hozammal 40 mg (1-27) számú vegyületet nyerünk. A termék olvadáspontja 89-90 °C.
(1-27) számú vegyület:
•H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 4,45 (s, 2H), 5,43 (s, 2H), 7,00-7,30 (m, 10H).
28. példa l-Benzil-oxi-metil-2-hidroxi-4-metil-5-fenil-tioimidazol előállítása [(1-28) számú vegyület, 15. reakcióvázlat] mg, 0,04 mmol, a 20. példa szerint előállított 1benzil-oxi-metil-2-bróm-4-metil-5-fenil-tio-imidazol és 3 ml 2-metoxi-etil-éter elegyéhez hozzáadunk 1 ml 1 mol/l-es metanolos nátrium-metoxid-oldatot, és a kapott elegyet 5 órán át 130 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyről a 2-metoxi-etil-étert lepároljuk, és a visszamaradó anyagot szilícium-dioxid-géloszlopon kromatografáljuk, eluensként 3% metanolt tartalmazó metilén-kloridot alkalmazunk. A nyersterméket etil-acetát és izopropil-éter elegyéből átkristályosítva 71%-os hozammal 9 mg (1-28) számú vegyületet nyerünk. A termék olvadáspontja 147-148 °C.
(1-28) számú vegyület:
Ή-NMR (CDClj-TMS) δ ppm: 2,22 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 7,11-7,26 (m, 10H), 9,94 (széles, 1H), IR (Nujol) 3100,1686,1457,1369 cm-'.
Elemzési eredmények a ClgH18N2O2S képlet alapján: számított: C%= 66,23, H%=5,56, N%=8,58,
S%= 9,82;
talált: C%= 66,11, H%=5,68, N%=8,65,
S%= 9,55.
29. példa
5-(3,5-Dimetil-fenil-tio)-4-etil-l-[(2-hidroxi-etoxi)metil]-2-metil-imidazol előállítása [(1-29) számú vegyület, 16. reakcióvázlat] (1) 500 mg, 2 mmol 5-(3,5-dimetil-fenil-tio)-4-etil2-metil-imidazol 5 ml száraz dimetil-formamidban készült oldatához jéghűtés mellett hozzáadunk 120 mg, 3 mmol 60%-os olajos szuszpenzió formájú nátriumhidridet, és az elegyet 5 percig állni hagyjuk. Ezután 820 mg, 3 mmol jód-metil-trimetil-szilil-oxietil-étert adunk hozzá [Tetrahedron Letters, 1979, (35), 3263-3264], és az elegyet 15 percig állni hagyjuk, majd jeges vízre öntjük, és etil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilícium-dioxid-géloszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és n-hexán 2:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 21%-os hozammal 170 mg 5-(3,5dimetil-fenil-tio)-4-etil-2-metil-1 -trimetil-szilil-oxietoxi-metil-imidazolt [(4) számú vegyület] nyerünk olaj formájában.
(4) számú vegyület:
Ή-NMR (CDC13) δ ppm: 0,00 (s, 9H), 1,27 (t, J=7,6 Hz, 3H), 2,15 (s, 6H), 2,67 (s, 3H), 2,74 (q, J=7,6 Hz, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 5,31 (s, 2H), 6,54 (s, 2H), 6,74 (s, 1H).
(2) Az (1-29) számú vegyület előállítása
0,85 ml 10%-os vizes kálium-fluorid-oldat, 0,85 ml 10%-os vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldat és 3,4 ml dimetil-formamid elegyéhez hozzáadunk 170 mg, a fenti (1) lépés szerint előállított 5-(3,5-dimetil-fenil-tio)-4etil-2-metil-1 -trimetil-szilil-oxi-etoxi-metil-imidazolt (4. számú vegyület), és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keveijük. Az elegyet vízzel keverjük, és etil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilícium-dioxid-géloszlopon kromatografáljuk, eluensként 5% metanolt tartalmazó etil-acetátot alkalmazunk. A nyersterméket n-hexánból átkristályosítva 58%-os hozammal 80 mg (1-29) számú vegyületet nyerünk kristályos formában. A termék olvadáspontja 87-89 °C.
(1-29) számú vegyület:
Ή-NMR (CDClj-TMS) δ ppm: 1,24 (t, J=7,4 Hz, 3H), 2,22 (s, 6H), 2,54 (s, 3H), 2,69 (q, J=7,4 Hz, 2H),
5,29 (s, 2H), 6,61 (s, 2H), 6,76 (s, 1H).
Elemzési eredmények a C17H24N2O2S képlet alapján:
számított: C%= 63,72, H%=7,55, N%=8,74, S%= 10,01;
talált: C%= 63,68, H%=7,56, N%=8,81,
S%= 9,81.
30. példa
5-(2,4-Difluor-fenil-tio)-4-izopropil-l-benzil-oximetil-2-metil-imidazol előállítása [(1-30) számú vegyület]
Az 1. és 2. példákban leírt módon járunk el, így az (1-30) számú vegyületet nyeljük.
(1-30) számú vegyület:
Ή-NMR (CDCI3-TMS) δ ppm: 1,23 (d, J=7,2 Hz, 6H), 2,50 (s, 3H), 3,18 (szept., 1H), 4,42 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 6,70-6,80 (m, 3H), 7,1-4,28 (m, 5H).
31. példa
5-(2,4-Difluor-fenil-tio)-l -etoxi-metil-4-izopropil2-metil-imidazol [(1-31) számú vegyület] és 4-(2,4difluor-fenil-tio)-l-etoxi-metil-5-izopropil-2-metilimidazol [(1-86) számú vegyület] előállítása 300 mg, 1,2 mmol 5-(2,4-difluor-fenil-tio)-4-izopropil-2-metil-imidazol 3 ml száraz diklór-metánban készült oldatához hozzáadunk 240 mg, 2,4 mmol trietilamint. Az elegyhez cseppenként, jéghűtés mellett hozzáadunk 205 mg, 2,4 mmol klór-metil-etil-étert. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át reagáltatjuk, majd jeges vizet adunk hozzá, ezután az elegybe vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adagolunk, és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyag két terméket tartalmaz, az elegyet szilícium-dioxid-géloszlopon kromatografáljuk,
HU 219 917 Β eluensként etil-acetát és n-hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk a két termék elválasztására.
Elsőként 2%-os hozammal 5 mg 4-(2,4-difluorfenil-tio)-1 -etoxi-metil-5-izopropil-2-metil-imidazol [(1-86) számú vegyület] eluálódik. Ezután 84%-os ho- 5 zammal 310,0 mg 5-(2,4-difluor-fenil-tio)-l-etoxi-metil-4-izopropil-2-metil-imidazol eluálódik.
(1-31) számú vegyület:
•H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,05 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,22 (d, J=7,0 Hz, 6H), 2,52 (s, 3H), 3,17 (szept., 1H), 3,38 (q, J=7,0 Hz, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,70-6,90 (m, 3H).
(1-86) számú vegyület:
•H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,02 (t, J=6,8 Hz, 3H), 1,22 (d, J=7,0 Hz, 6H), 2,52 (s, 3H), 3,13 (szept., 1H), 3,35 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 5,21 (s, 2H), 6,50-7,50 (m, 3H).
32-36. példák
A 32-36. példák termékeit az 1. és 2. példák szerinti eljárással állítjuk elő, az előállított vegyületeket a 2. 10 táblázatban mutatjuk be.
2. táblázat
A példa száma Az (la) általános képletben Olvadáspont (°C) A vegyület száma
X R1 R2 R3 R4
32. s -CH(CH3)2 3,5-dimetil-fenil -C2H5 -ch3 169-170 °C (H2SO4 só) 1-32.
33. s -CH(CH3)2 3,5-dimetil-fenil -ch3 -ch3 163-164 °C (H2SO4 só) 1-33.
34. s -C(CHj)3 3,5-dimetil-fenil -c2h5 -ch3 67-68 °C 1-34.
35. s -C(CH3)3 3,5-dimetil-fenil -ch3 -ch3 74-75 °C 1-35.
36. s -C(CH3)3 fenil benzil -ch3 olaj 1-36.
A 2. táblázatban bemutatott vegyületek fizikai-kémiai jellemzői a következők:
(1-32) számú vegyület:
•H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,26 (m, J=7 Hz, 6H), 1,65 (t, J=7 Hz, 3JH), 2,12 (s, 6H), 2,53 (s, 3H),
3.17 (m, J=7 Hz, 1H), 3,36 (q, J=7 Hz, 2H), 5,22 (s, 2H), 6,59-6,74 (m, 3H).
Elemzési eredmények a C18H26N2OS H2SO4 képlet alapján:
számított: C%= 51,90, H%=6,77, N%=6,73, S%= 15,40;
talált: C%= 51,78, H%=6,78, N%=6,71,
S%= 15,66.
(1-33) számú vegyület:
•H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,26 (m, J=7 Hz, 6H), 2,22 (s, 6H), 2,52 (s, 3H), 3,17 (m, J=7 Hz, 1H),
3.18 (s, 3H), 5,18 (s, 2H), 6,59-6,74 (m, 3H).
Elemzési eredmények a C17H24N2OS H2SO4 képlet alapján:
számított: C%= 50,72, H%=6,51, N%=6,96, S%= 15,93;
talált: C%= 50,84, H%=6,62, N%=6,81,
S%= 15,76.
(1-34) számú vegyület:
Ή-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,05 (t, J=7 Hz, 3H), 1,39 (s, 9H), 2,21 (s, 6H), 3,51 (s, 3H), 3,38 (q, J=7 Hz, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,53-6,73 (m, 3H). Elemzési eredmények a C19H28N2OS H2SO4 képlet alapján:
számított: C%=53,00, H%=7,02, N%=6,51,
S%=14,89;
talált: C%=53,14, H%=7,05, N%=6,61,
S%=14,98.
(1-35) számú vegyület:
•H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,39 (s, 9H), 2,21 (s, 6H), 2,51 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 5,13 (s, 2H), 6,53-6,73 (m, 3H).
Elemzési eredmények a ClgH26N2OS H2SO4 képlet alapján:
számított: C%=51,90, H%=6,77, N%=6,73,
S%=15,40;
talált: C%=51,66, H%=6,88, N%=6,66,
S%=15,33.
(1-36) számú vegyület:
•H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,39 (s, 9H), 2,50 (s, 3H), 4,39 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,90-7,30 (m, 10H).
37. példa l-Benzil-oxi-metil-4-izopropil-2-metil-5-fenil-szelenil-imidazol [(1-37) számú vegyület] és 1-benziloxi-metil-4-fenil-szelenil-2-metil-5-izopropil-imidazol [(1-87) számú vegyület] előállítása (1) 2-Metil-4-izopropil-5-fenil-szelenil-imidazol és 2metil-4-fenil-szelenil-5-izopropil-imidazol előállítása 960 mg, 6,0 mmol benzol-szelenol 10 ml száraz dimetil-formamidban készült oldatához jéghűtés mellett hozzáadunk 400 mg, 10 mmol 60%-os olajos szuszpenzió formájú nátrium-hidridet, az elegyet 10 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 1 g, 4 mmol 2metil-4-izopropil-5-jód-imidazolt adunk hozzá. Az elegyet 1 órán át 140 °C hőmérsékleten tartjuk nitrogéngáz-atmoszférában. A kapott elegyet jeges vízzel és szárazjéggel elegyítjük, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szüljük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a nyersterméket szilícium-dioxid-géloszlopon kromatog10
HU 219 917 Β rafáljuk, eluensként 3% metanolt tartalmazó metilénkloridot alkalmazunk. A terméket izopropil-éterből átkristályosítva 80%-os hozammal 900 mg kívánt 2metil-4-izopropil-5-fenil-szelenil-imidazolt és 2-metil4-fenil-szelenil-5-izopropil-imidazolt nyerünk. A termék olvadáspontja 146-147 °C.
•H-NMR (CDCI3-TMS) 8 ppm: 1,24 (d, J=7,20 J Hz, 6H9), 2,41 (s, 3H), 3,21 (szept., 1H), 7,18 (m, 5H).
(2) l-Benzil-oxi-metil-4-izopropil-2-metil-5-fenilszelenil-imidazol [(1-37) számú vegyület] és 1benzil-oxi-metil-2-metil-4-fenil-szelenil-5-izopropil-imidazol [(1-87) számú vegyület] előállítása 400 mg, 1,4 mmol 2-metil-4-izopropil-5-fenil-szelenil-imidazol 4 ml száraz dimetil-formamidban készült oldatához jéghűtés mellett hozzáadunk 70 mg, 1,8 mmol 60%-os olajos szuszpenzió formájában lévő nátrium-hidridet, és az elegyet 5 percig állni hagyjuk, majd 270 mg, 1,7 mmol benzil-oxi-metil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet 30 percig jéghűtés mellett keverjük, majd jeges vízzel elegyítjük és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilícium-dioxid-géloszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és n-hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A terméket n-hexánból kristályosítva 52%-os hozammal 297 mg kívánt 2metil-4-fenil-szelenil-5-izopropil-imidazolt [(1-87) számú vegyület] és l-benzil-oxi-metil-4-izopropil-2-metil-5-fenil-szelenil-imidazolt [(1-37) számú vegyület] nyerünk. A termék olvadáspontja 94-96 °C.
(1-37) számú vegyület:
•H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,27 (d, J=7,0 Hz, 6H), 2,55 (s, 3H), 3,21 (szept., 1H), 4,36 (s, 3H), 5,36 (s, 2H), 7,10-7,30 (m, 10H).
Elemzési eredmények a C2iH24N2OSe képlet alapján: számított: C%=63,15, H%=6,06, N%=7,01; talált: C%=63,12, H%=6,04, N%=6,97.
(1-87) számú vegyület:
•H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,34 (t, J=7,0 Hz, 6H), 2,53 (s, 3H), 3,15 (szept., 1H), 4,54 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 7,20-7,50 (m, 10H).
38. példa l-Etoxi-metil-4-izopropil-2-metil-5-fenil-szelenilimidazol [(1-38) számú vegyület] előállítása A cím szerinti vegyületet a 37. példában leírt módon állítjuk elő, a terméket olaj formájában nyerjük. (1-38) számú vegyület:
•H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,03 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,27 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,21 (szept., 1H), 3,34 (q, 2H), 5,28 (s, 2H), 7,10-7,26 (m, 5H).
39. példa l-(2-Hidroxi-etoxi-metil)-4-izopropil-2-metil-5-fenilszelenil-imidazol [(1-39) számú vegyület] előállítása A cím szerinti vegyületet a B reakcióvázlat szerint állítjuk elő.
560 mg, 2 mmol 2-metil-4-izopropil-5-fenil-szelenil-imidazol 5,6 ml száraz dimetil-formamidban készült oldatához jéghűtés mellett hozzáadunk 120 mg, mmol, 60%-os olajos szuszpenzió formájában lévő nátrium-hidridet, és az elegyet 5 percig állni hagyjuk. Ezután az elegyhez 820 mg, 3 mmol jód-metil-trimetilszilil-oxi-etil-étert adunk, és 10 percig állni hagyjuk, majd jeges vízbe öntjük, és etil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilícium-dioxid-géloszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és n-hexán 2:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 10%-os hozammal 70 mg 1(2-hidroxi-etoxi-metil)-4-izopropil-2-metil-5-fenilszelenil-imidazolt nyerünk olaj formájában.
(1-39) számú vegyület:
•H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,27 (d, J=6,8 Hz, 6H), 2,56 (s, 3H), 2,97 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,21 (szept., 1H), 3,52 (t, J=6,6 Hz, 2H), 5,33 (s, 2H), 6,9-0,26 (m, 5H).
40. példa l-Benzil-oxi-metil-4-izopropil-2-metil-5-fenil-szulfinil-imidazol [(1-40) számú vegyület] előállítása 500 mg, 1,4 mmol l-benzil-oxi-metil-4-izopropil2-metil-5-fenil-tio-imidazol 10 ml metilén-kloridban készült oldatához jéghűtés mellett hozzáadunk 370 mg, 2,1 mmol m-klór-perbenzoesavat, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután az elegyet vizes nátrium-tioszulfát-oldattal és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilícium-dioxid-géloszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és nhexán 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 54%-os hozammal 471 mg kívánt l-benzil-oxi-metil-4-izopropil2-metil-5-fenil-szulfmil-imidazolt nyerünk kristályos formában. A termék olvadáspontja 72-74 °C.
(1-40) számú vegyület:
•H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,36 (d, d, J=7,2 Hz, 7,0 Hz, 6H), 2,38 (s, 3H), 3,33 (szept., 1H), 4,12 (d, J=11,6 Hz, 1H), 4,21 (d, J=11,6 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 7,09-7,52 (m, 10H).
Elemzési eredmények a C2iH24N2O2S képlet alapján: számított: C%= 68,45, H%=6,57, N%=7,60,
S%= 8,70;
talált: C%= 68,31, H%=6,65, N%=7,65,
S%= 8,47.
41. példa l-Benzil-oxi-metil-4-izopropil-2-metil-5-fenil-szulfonil-3-imidazol [(1-41) számú vegyület] előállítása 1 g, 2,8 mmol l-benzil-oxi-metil-4-izopropil-2metil-5-fenil-tio-imidazol 40 ml metilén-kloridban készült oldatához jéghűtés mellett hozzáadunk 1,84 g, 10,7 mmol m-klór-perbenzoesavat, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük, majd vizes nátrium-tioszulfát-oldattal és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A viszszamaradó anyagot szilícium-dioxid-géloszlopon kro11
HU 219 917 Β matografáljuk, eluensként etil-acetát és n-hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 53%-os hozammal 580 mg kívánt l-benzil-oxi-metil-4-izopropil-2-metil-5-fenil-szulfonil-imidazolt nyerünk kristályos formában. A termék olvadáspontja 116-117 °C.
(1-41) számú vegyület:
Ή-NMR (CDCI3-TMS) δ ppm: 1,26 (d, J=7,2 Hz, 6H), 2,42 (s, 3H), 3,76 (szept., 1H), 4,41 (s, 2H), 5,59 (s, 2H), 7,17-7,58 (m, 8H), 7,87-7,91 (m, 2H). Elemzési eredmények a C21H24N2O3S H2O képlet alapján:
számított: C%= 62,66, H%=6,51, N%=6,96,
S%= 7,98;
talált: C%= 62,73, H%=6,25, N%=7,01,
S%= 7,83.
42. példa
5-Benzil-l-benzil-oxi-metil-4-izopropil-2-metil-imidazol előállítása [(1-42) számú vegyület, 17. reakcióvázlat] (1) N-acetil-fenil-alanin-metil-észter [(4) számú vegyület] előállítása
2,73 g, 12,7 mmol L-fenil-alanin-metil-észter-hidrogén-klorid 5,00 g, 63,2 mmol piridinben készült oldatához jéghűtés mellett cseppenként hozzáadunk 12,90 g, 126,0 mmol ecetsavanhidridet. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot 5%-os hidrogén-klorid-oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. így 83,6%-os hozammal 2,34 g kívánt N-acetil-fenil-alanin-metil-észtert [(4) számú vegyület] nyerünk.
(1-42) számú vegyület:
Ή-NMR (CDClj-TMS) δ ppm: 1,99 (s, 3H), 3,13 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,89 (m, 1H), 5,89 (széles, 1H), 7,06-7,33 (m, 5H).
Elemzési eredmények a C12H15NO3 képlet alapján: számított: C%=65,14, H%=6,83, N%=6,33;
talált: C%=65,12, H%=6,80, N%=6,31.
(2) 4-Acetil-amino-2-metil-5-fenil-3-pentanon [(5) számú vegyület] előállítása
2,30 g, 10,40 mmol N-acetil-fenil-alanin-metil-észter 15 ml tetrahidrofuránban készült oldatát -60 °C hőmérsékletre hűtjük szárazjég/aceton fürdőben. Az elegyhez keverés közben cseppenként hozzáadunk 10,40 ml, 20,8 mmol 2 mol/l-es tetrahidrofurános izopropil-magnézium-klorid-oldatot, és az elegyet 15 percig állni hagyjuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután az elegyet 3 órán át keveijük, jéghűtés mellett telített vizes ammónium-klorid-oldatot, majd 5% hidrogénkloridot adunk hozzá, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szüljük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket szilíciumdioxid-géloszlopon kromatografáljuk, eluensként metilén-klorid és etil-acetát 4:1 arányú elegyét alkalmazzuk, így 57,7%-os hozammal 1,40 g kívánt 4-acetil-amino-2metil-5-fenil-3-pentanont [(5) számú vegyület] nyerünk.
(5) számú vegyület:
Ή-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,00 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,09 (d, J=7,2 Hz, 3H), 1,97 (s, H), 2,68 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 5,06 (m, 1H), 6,07 (széles, 1H), 7,08-7,34 (m, 5H).
Elemzési eredmények a Ci4H19NO2 0,1 H2O képlet alapján:
számított: C%=71,52, H%=8,23, N%=5,96; talált: C%=71,62, H%=8,08, N%=6,03.
(3) 5-Benzil-4-izopropil-2-metil-imidazol [(6) számú vegyület] előállítása
1,00 g, 4,29 mmol 4-acetil-amino-2-metil-5-fenil3-pentanon 20 ml ecetsavban készült oldatához hozzáadunk 5,00 g, 64,9 mmol ammónium-acetátot, és a kapott elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk. 1 óra múlva a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A nyersterméket éter és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 97,5%-os hozammal 0,90 mg kívánt 5-benzil-4-izopropil-2-metil-imidazolt [(6) számú vegyület] nyerünk.
(6) számú vegyület:
Ή-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,23 (d, J=7,0 Hz, 6H), 2,29 (m, 1H), 3,86 (s, 2H), 7,13-7,31 (m, 5H). Elemzési eredmények a C14H18N2 képlet alapján: számított: C%=78,46, H%=8,47, N%=13,07;
talált: C%=78,20, H%=8,50, N%=12,89.
(4) 5-Benzil-l-benzil-oxi-metil-4-izopropil-2-metilimidazol [(1-42) számú vegyület előállítása
980 mg, 4,58 mmol 5-benzil-4-izopropil-2-metilimidazol 9,8 ml száraz dimetil-formamidban készült oldatához jéghűtés mellett hozzáadunk 238 mg,
5,95 mmol, 60%-os olajos szuszpenzió formájában lévő nátrium-hidridet. 10 perc múlva az elegyhez cseppenként hozzáadunk 935 mg, 5,97 mmol benzil-oximetil-kloridot. 1 óra múlva a reakcióelegyet jeges vízre öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilícium-dioxid-géloszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és n-hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 54,17%-os hozammal 820 mg kívánt 5benzil-1 -benzil-oxi-metil-4-izopropil-2-metil-imidazolt [(1-42) számú vegyület] nyerünk.
(1-42) számú vegyület:
Ή-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,28 (d, J=6,6 Hz, 6H), 2,38 (s, 3H), 2,93 (m, 1H), 3,96 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 7,01-7,39 (m, 10H).
Elemzési eredmények a C22H26N2O 0,8 H2O képlet alapján:
számított: C%=75,74, H%=7,97, N%=8,03; talált: C%=75,78, H%=7,75, N%=8,00.
43- 70. példák
A 43-70. példák szerint állítjuk elő az (1-43)-(1-70) és (1-88)-(1-95) számú vegyületeket, amelyeket a következő 3-8. táblázatokban mutatunk be, ezeket a vegyületeket a D reakcióvázlat szerint állít12
HU 219 917 Β juk elő a 42. példában leírt módon. A fenti vegyületek közül az (1-88)-(1-95) számú vegyületek az (1-61), (1-62) és (1-67)-(1-72) számú vegyületek helyzeti izomerjei. Az izomereket az egyes példák megfelelő reakciólépéseiben a 42. példa (2) lépésének megfele- 5 lően választjuk el egymástól (azaz a D reakcióvázlat 2. lépésének megfelelően). A 61. példa termékei az (1-61) és (1-88) számú vegyület; a 62. példa termékei az (1-62) és a (1-89) számú vegyület; a 67. példa termékei az (1-67) és (1-90) számú vegyület; a 68. példa termékei az (1-68) és (1-91) számú vegyület; a 69. példa termékei az (1-69) és (1-92) számú vegyület; a
70. példa termékei az (1-70) és (1-93) számú vegyület; a 71. példa termékei az (1-71) és (1-94) számú vegyület; a 72. példa termékei az (1-72) és (1-95) számú vegyület.
3. táblázat
A példa száma Az (la) általános képletben Olvadáspont (°C) A vegyület száma
X R1 R2 R3 R4
43. XH, -CH(CH3)2 fenil -CH2CH2OAc -ch3 olaj 1-43.
44. xCH2 -CH(CH3)2 fenil -c2h5 -ch3 60-61 °C 1-44.
45. ^ch2 -CH(CH3)2 fenil -ch2ch2oh -ch3 130-131 °C 1-45.
46. XH, -CH(CH3)2 4-OMe-fenil benzil -ch3 olaj 1-46.
47. xCH2 -CH(CH3)2 4-OMe-fenil -c2h5 -ch3 olaj 1-47.
48. >ch2 -CH(CH3)2 4-OBn-fenil -c2h5 -ch3 55-56°C 1-48.
49. XH2 -CH(CH3)2 4-OBn-fenil benzil -ch3 olaj 1-49.
A táblázatban Ac jelentése acetilcsoport, Me jelentése metilcsoport, Bn jelentése benzilcsoport.
4. táblázat
A példa száma Az (la) általános képletben Olvadáspont (°C) A vegyület száma
X R< R2 R3 R4
50. >ch2 -CH(CH3)2 3,5-dimetil- fenil benzil -ch3 olaj 1-50.
51. ch2 -CH(CH3)2 3,5-dimetil- fenil -C2H5 -ch3 olaj 1-51.
52. -CH(CHj)2 fenil -c2h5 -ch3 225-226 °C 1-52.
53. M -CH(CH3)2 fenil benzil -ch3 203-204 °C 1-53.
54. 5ch2 -CH(CH3)2 benzil -CH(CH3)2 -ch3 olaj 1-54.
5. táblázat
A példa száma Az (la) általános képletben Olvadáspont (°C) A vegyület száma
X R1 R2 R3 R4
55. ^ch2 -CH(CH3)2 fenil -ch3 -CH3 olaj 1-55.
56. Μ -CH(CH3)2 fenil -ch2ch2ch3 -ch3 olaj 1-56.
57. )CH2 -CH(CH3)2 4-piridil -c2h5 -ch3 olaj 1-57.
58. XH, -CH(CH3)2 3-piridil -c2h5 -ch3 olaj 1-58.
59. xCH2 -CH(CH3)2 3-piridil benzil -ch3 olaj 1-59.
60. XH2 -CH(CH3)2 2-piridil -C2H5 -ch3 olaj 1-60.
61. -CH(CH3)2 2,4,6-trimetil- fenil benzil -ch3 104-105 °C 1-61.
HU 219 917 Β
6. táblázat
A példa száma Az (la) általános képletben Olvadáspont (°C) A vegyület száma
X R> R2 R3 R4
62. xCH2 -CH(CH3)2 2,4,6-trimetil-fenil C2H5 -ch3 80-81 °C 1-62.
63. ích2 -CH(CH3)2 benzil benzil -ch3 olaj 1-63.
64. xCH2 -CH(CH3)2 benzil -C2H5 -ch3 olaj 1-64.
65. xCH2 -CH(CH3)2 3,5-di(tBu)-fenil benzil -ch3 olaj 1-65.
66. >ch2 -CH(CH3)2 3,5-di(tBu)-fenil -C2H5 -ch3 olaj 1-66.
67. ích2 -CH(CH3)2 3,5-diklór-fenil -c2h5 -ch3 40-41 1-67.
7. táblázat
A példa száma Az (la) általános képletben Olvadáspont (°C) A vegyület száma
X R> R2 R3 R4
68. -CH(CH3)2 3,5-diklór-fenil benzil -CH3 olaj 1-68.
69. ch2 -CH(CHj)2 3,5-difluor-fenil benzil -CH3 olaj 1-69.
70. xCH2 -CH(CH3)2 3,5-difluor-fenil -C2H5 -ch3 olaj 1-70.
8. táblázat
A példa száma Az (la) általános képletben Olvadáspont (°C) A vegyület száma
X R' R2 R3 R4
61. Xh2 -CH(CH3)2 2,4,6-trimetil-fenil benzil -ch3 olaj 1-88.
62. -ch2 -CH(CH3)2 2,4,6-trimetil- fenil c2h5 -ch3 80-81 °C 1-89.
67. /CH2 -CH(CH3)2 3,5-diklór-fenil -c2hs -ch3 olaj 1-90.
68. -ch2 -CH(CH3)2 3,5-diklór-fenil benzil -ch3 olaj 1-91.
69. >ch2 -CH(CH3)2 3,5-difluor-fenil benzil -ch3 olaj 1-92.
70. ch2 -CH(CH3)2 3,5-difluor-fenil -C2H5 -ch3 olaj 1-93.
71. xCH2 -CH(CH3)2 3,5-di(OMe)-fenil benzil -ch3 olaj 1-94.
72. xCH2 -CH(CH3)2 3,5-di(OMe)-fenil -C2H5 -ch3 olaj 1-95.
A 3-8. táblázatban bemutatott vegyületek fizikaikémiai jellemzőit az alábbiakban ismertetjük:
(1-43) számú vegyület:
Ή-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,28 (d, J=7,0 Hz, 6H), 2,05 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,92 (m, 1H), 3,39 (m, 2H), 4,02 (m, 4H), 4,97 (s, 2H), 7,07-7,32 (m, 5H). Elemzési eredmények a C19H26N2O3 0,2 H2O képlet alapján:
számított: C%=68,32, H%=7,97, N%=8,39;
talált: C%=68,21, H%=7,97, N%=8,44.
(1-44) számú vegyület:
H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,08 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,29 (d, J=7,0 Hz, 6H), 2,44 (s, 3H), 2,93 (m, 1H), 3,30 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 7,07-7,32 (m, 5H).
Elemzési eredmények a C17H22N2O 0,05 H2O képlet alapján:
számított: C%=74,71, H%=8,89, N%=10,25;
talált: C%=74,64, H%=8,82, N%=10,20.
(1-45) számú vegyület:
H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,29 (d, J=7,0 Hz, 6H), 2,44 (s, 3H), 2,93 (m, 1H), 3,34 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,99 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 7,08-7,32 (m, 5H).
Elemzési eredmények a CpH^N^ képlet alapján: számított: C%=70,80, H%=8,39, N%=9,71;
talált: C%=70,71, H%=8,41, N%=9,67.
(1-46) számú vegyület:
Ή-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,28 (d, J=6,6 Hz, 6H), 2,38 (s, 3H), 2,91 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 6,75-7,35 (m, 9H). Elemzési eredmények a C23H2gN2O2 0,5 H2O képlet alapján:
számított: C%=73,96, H%=7,83, N%=7,50;
talált: C%=73,93, H%=7,76, N%=7,66.
(1-47) számú vegyület:
Ή-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,10 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,28 (d, J=6,8 Hz, 6H), 2,42 (s, 3H), 2,92 (m,
HU 219 917 Β
1H), 3,31 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,92 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 6,79-7,03 (m, 4H).
Elemzési eredmények a C18H26N2O2 0,2 H2O képlet alapján:
számított: C%=70,65, H%=8,70, N%=9,15;
talált: C%=70,72, H%=8,55, N%=9,41.
(1-48) számú vegyület:
Ή-NMR (CDCI3-TMS) 8 ppm: 1,08 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,28 (d, J=7,0 Hz, 6H), 1,42 (s, H), 2,93 (m, 1H),
3,30 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,92 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 6,86-7,45 (m, 9H).
Elemzési eredmények a C24H30N2O2 0,4 DMF 0,2 H2O képlet alapján:
számított: C%=73,58, H%=8,14, N%=8,17;
talált: C%=73,73, H%=8,19, N%=7,89.
(1-49) számú vegyület:
Ή-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,28 (d, J=6,8 Hz, 6H), 2,38 (s, 3H), 2,92 (m, 1H), 3,89 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 6,82-7,43 (m, 14H).
Elemzési eredmények a C29H32N2H2 0,5 H2O képlet alapján:
számított: C%=77,47, H%=7,40, N%=6,23;
talált: C%=77,51, H%=7,22, N%=6,40.
(1-50) számú vegyület:
Ή-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,29 (d, J=6,6 Hz, 6H), 2,22 (s, 6H), 2,41 (s, 3H), 2,93 (m, 1H), 3,87 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 6,62 (s, 2H), 6,80 (s, 1H), 7,18-7,40 m, 5H).
Elemzési eredmények a C24H30N2O 0,3 H2O képlet alapján:
számított: C%=78,35, H%=8,38, N%=7,61;
talált: C%=78,26, H%=8,38, N%=7,68.
(1-51) számú vegyület:
Ή-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,13 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,32 (d, J=7,0 Hz, 6H), 2,28 (s, 6H), 2,47 (s, 3H),
2.95 (m, 1H), 3,35 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,94 (s, 2H),
4.96 (s, 2H), 6,73 (s, 2H), 6,88 (s, 1H).
Elemzési eredmények a C19H28N2O 0,4 H2O képlet alapján:
számított: C%=74,18, H%=9,44, N%=9,11;
talált: C%=74,20, H%=9,40, N%=9,05.
(1-52) számú vegyület:
Ή-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,10 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,29 (d, J=6,6 Hz, 6H), 2,44 (s, 3H), 2,95 (m, 1H), 3,31 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,92 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 6,74-6,93 (m, 4H).
Elemzési eredmények a C17H24N2O2 0,1 H2O képlet alapján:
számított: C%=70,36, H%=8,41, N%=9,65;
talált: C%=70,38, H%=8,37, N%=9,62.
(1-53) számú vegyület:
•H-NMR (CD3OD-TMS) δ ppm: 1,22 (d, J=6,6 Hz, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,91 (m, 1H), 3,86 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 6,63-6,86 (m, 4H), 7,18-7,35 (m, 5H).
Elemzési eredmények a C22H26N2O2 0,6 H2O képlet alapján:
számított: C%=73,14, H%=7,59, N%=7,75 talált: C%=73,23, H%=7,61, N%=7,48.
(1-54) számú vegyület:
Ή-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,05 (d, J=6,2 Hz, 6H), 1,27 (d, J=7,0 Hz, 6H), 2,42 (s, 3H), 2,90 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 4,89 (s, 2H), 7,09-7,33 (m, 5H).
Elemzési eredmények a C18H26N2O 0,5 H2O képlet alapján:
számított: C%=73,18, H%=9,21, N%=9,48; talált: C%=73,31, H%=9,06, N%=9,59.
(1-55) számú vegyület:
•H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,28 (d, J=7 Hz, 6H), 2,43 (s, 3H), 2,93 (m, 1H), 3,14 (s, 3H), 3,99 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 7,08-7,31 (m, 5H).
(1-56) számú vegyület:
•H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 0,83 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,28 (d, J=7,2 Hz, 6H), 1,45 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,91 (m, 1H), 3,17 (q, J=6,4 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 7,08-7,33 (m, 5H).
Elemzési eredmények a C18H26N2O 0,3 H2O képlet alapján:
számított: C%=74,09, H%=9,19, N%=9,60;
talált: C%=74,06, H%=9,20, N%=9,61.
(1-57) számú vegyület:
Ή-NMR (CDClj-TMS) δ ppm: 1,05 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,27 (d, J=7,2 Hz, 6H), 2,44 (s, 3H), 2,88 (m, 1H), 3,31 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 7,04 (d, J=6,2 Hz, 2H), 8,50 (d, J=5,8 Hz, 2H).
(1-58) számú vegyület:
•H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,06 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,28 (d, J=6,8 Hz, 6H), 2,44 (s, 3H), 2,90 (m, 1H), 3,31 (q, J=7,0 Hz, 2H), 4,00 (s, 2H), 4,94 (s, 2H), 7,18-7,74 (m, 2H), 8,39-8,53 (m, 2H).
(1-59) számú vegyület:
•H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,24 (d, J=7,4 Hz, 6H), 2,36 (s, 3H), 3,05 (m, 1H), 3,95 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 7,15-7,60 (m, 7H), 8,30-8,52 (m, 2H). (1-60) számú vegyület:
•H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,05 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,25 (d, J=7,0 Hz, 6H), 2,42 (s, 3H), 2,93 (m, 1H), 3,33 (q, J=7,0 Hz, 2H), 4,16 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 6,95-7,62 (m, 3H), 8,50-8,55 (m, 1H).
Elemzési eredmények a C16H23N3O 0,3 H2O képlet alapján:
számított: C%=68,93, H%=8,53, N%=15,07; talált: C%=68,83, H%=8,35, N%=15,05.
(1-61) számú vegyület:
•H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,02 (d, J=7,0 Hz, 6H), 2,20 (s, 6H), 2,26 (s, 3H), 2,28 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 6,83 (s, 2H), 7,23-7,40 (m, 5H).
Elemzési eredmények a C25H32N2O 0,2 H2O képlet alapján:
számított: C%=78,99, H%=8,59, N%=7,37; talált: C%=78,52, H%=8,28, N%=7,17.
(1-62) számú vegyület:
•H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,02 (d, J=6,8 Hz,
6H), 1,18 (t, J=7,0 Hz, 3H), 2,21 (s, 6H), 2,21 (m, 1H),
2,27 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,37 (q, J=7,0 Hz, 2H),
3,94 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 6,84 (s, 2H).
HU 219 917 Β
Elemzési eredmények a C20H30N2O 0,2 H2O képlet alapján:
számított: C%=75,52, H%=9,63, N%=8,81; talált: C%=75,45, H%=9,42, N%=8,71.
(1-63) számú vegyület:
•H-NMR (CDCI3-TMS) δ ppm: 1,19 (d, J=7,0 Hz, 6H), 2,38 (s, 3H), 2,70-3,01 (m, 5H), 4,48 (s, 2H), 4,98 (s, 2H), 7,01-7,40 (m, 10H).
Elemzési eredmények a C23H28N2O 0,6 H2O képlet alapján:
számított: C%=76,89, H%=8,19, N%=7,80; talált: C%=76,74, H%=8,07, N%=7,80.
(1-64) számú vegyület:
•H-NMR (CDCI3-TMS) δ ppm: 1,18 (d, J=7,2 Hz, 6H), 1,20 (t, J=7,0 Hz, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,69-3,02 (m, 5H), 3,46 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,97 (s, 2H), 7,10-7,35 (m, 5H).
Elemzési eredmények a C18H26N2O 0,6 H2O képlet alapján:
számított: C%=72,74, H%=9,22, N%=9,43; talált: C%=72,74, H%=9,00, N%=9,32.
(1-65) számú vegyület:
•H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,25 (s, 18H),
1,31 (d, J=7,0 Hz, 6H), 2,41 (s, 3H), 2,97 (m, 1H), 3,94 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,08-7,36 (m, 6H).
Elemzési eredmények a C30H42N2O 0,6 H2O képlet alapján:
számított: C%=78,76, H%=9,52, N%=6,12; talált: C%=78,67, H%=9,31, N%=6,15.
(1-66) számú vegyület:
•H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,04 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,27 (s, 18H), 1,34 (d, J=7,0 Hz, 6H), 2,50 (s, 3H), 3,21 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,96 (s, 2H), 4,99 (s, 2H), 6,93 (d, 2H), 7,26 (d, 1H).
(1-67) számú vegyület:
•H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,08 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,26 (d, J=7,2 Hz, 6H), 2,43 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 3,33 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,94 (s, 2H), 4,94 (s, 2H), 6,98 (d, J—1,6 Hz, 2H), 7,20 (d, J=l,6 Hz, 1H).
Elemzési eredmények a Ci7H22N2OCl 0,2 H2O képlet alapján:
számított: C%= 59,20, H%=6,55, N%=8,12, C%= 120,56;
talált: C%= 59,00, H%=6,52, N%=8,13,
C%= 120,58.
(1-68) számú vegyület:
•H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,27 (d, J=6,8 Hz, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 6,87-7,34 (m, 8H).
(1-69) számú vegyület:
•H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,27 (d, J=6,6 Hz, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,88 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 6,50-7,22 (m, 8H).
(1-70) számú vegyület:
•H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,09 (t, J=7,0 Hz,
3H), 1,26 (d, J=6,8 Hz, 6H), 2,43 (s, 3H), 2,86 (m,
1H), 3,34 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,97 (s, 2H), 4,93 (s, 2H),
6,58-6,70 (m, 3H).
(1-88) számú vegyület:
•H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,26 (d, J=7,2 Hz, 6H), 2,26 (s, 9H), 2,27 (s, 3H), 3,00 (m, 1H), 3,87 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,85 (s, 2H), 7,28-7,41 (m, 5H).
(1-89) számú vegyület:
‘H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,19 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,26 (d, J=7,2 Hz, 6H), 2,25 (s, 6H), 2,30 (s, 3H),
2,31 (s, 3H), 3,01 (m, 1H), 3,44 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,85 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 6,83 (s, 2H).
(1-90) számú vegyület:
•H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,22 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,24 (d, J=7,4 Hz, 6H), 2,41 (s, 3H), 3,06 (m, 1H), 3,48 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,89 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 7,07-7,15 (m, 3H).
(1-91) számú vegyület:
•H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,233 (d, J=7,0 Hz, 6H), 2,37 (s, 3H), 3,05 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 7,08-7,37 (m, 8H).
(1-92) számú vegyület:
‘H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,23 (d, J=7,4 Hz, 6H), 2,36 (s, 3H), 3,05 (m, 1H), 3,93 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 6,50-7,42 (m, 8H).
(1-93) számú vegyület:
•H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,24 (d, J=7,4 Hz, 6H), 1,24 (t, J=7,0 Hz, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,07 (m, 1H), 3,48 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,92 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,52-6,78 (m, 3H).
(1-94) számú vegyület:
‘H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,26 (d, J=7,2 Hz, 6H), 2,40 (s, 3H), 3,08 (m, 1H), 3,75 (s, 6H), 3,91 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 6,25-6,45 (m, 3H), 7,25-7,42 (m, 5H).
(1-95) számú vegyület:
•H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,20 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,26 (d, J=7,0 Hz, 6H), 2,40 (s, 3H), 3,08 (m, 1H), 3,47 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,74 (s, 6H), 3,88 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,24-6,43 (m, 3H).
71. példa ]-Benzil-oxi-metil-5-(3,5-dimetoxi-benzil)-4-izopropil-2-metil-imidazol [(1-71) számú vegyület] és 1benzil-oxi-metil-4-(3,5-dimetoxi-benzil)-5-izopropil-2-metil-imidazol [(1-94) számú vegyület] előállítása (18. reakcióvázlat)
242 mg, 0,88 mmol 5-(3,5-dimetoxi-benzil)-4-izopropil-2-metil-imidazol 2,64 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához jéghűtés mellett hozzáadunk 38,8 mg, 0,97 mmol, 60%-os olajos szuszpenzió formájában lévő nátrium-hidridet. 10 perc múlva az elegyhez cseppenként hozzáadunk 152 mg, 0,97 mmol benzil-oxi-metil-kloridot, és 1 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután jeges vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyag kétféle (apoláros és poláros) anyagot tartalmaz, a termékeket kromatografálással választjuk szét, eluensként etil-acetát és n-hexán 2:1 arányú elegyét alkalmazzuk.
HU 219 917 Β
Elsőként 54,2%-os hozammal 189 mg 1-benzil-oximetil-5-(3,5-dimetoxi-benzil)-4-izopropil-2-metil-imidazolt [(1-71) számú vegyület] nyerünk.
(1-71) számú vegyület:
•H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,29 (d, J=7,0 Hz, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,93 (m, 1H), 3,72 (s, 6H), 3,90 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,99 (s, 2H), 6,18-6,30 (m, 3H), 7,19-7,40 (m, 5H).
Elemzési eredmények a C24H30N2O3 0,3 H2O képlet alapján:
számított: C%=72,08, H%=7,71, N%=7,00;
talált: C%=72,43, H%=8,07, N%=6,56.
Ezt követően 7,20%-os hozammal 25,0 mg 1benzil-oxi-metil-4-(3,5-dimetoxi-benzil)-5-izopropil2-metil-imidazolt [(1-94) számú vegyület] nyerünk. (1-94) számú vegyület:
•H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,26 (d, J=7,2 Hz, 6H), 2,40 (s, 3H), 3,08 (m, 1H), 3,75 (s, 6H), 3,91 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 6,25-6,45 (m, 3H), 7,25-7,42 (m, 5H).
Elemzési eredmények a C24H30N2O3 1,3 H2O képlet alapján:
számított: C%=68,97, H%=7,86, N%=6,70;
talált: C%=68,89, H%=7,64, N%=6,52.
72. példa
5-(3,5-Dimetoxi-benzil)-l-etoxi-metil-4-izopropil2-metil-imidazol [(1-72) számú vegyület] és 4-(3,5dimetoxi-benzil)-l-etoxi-metil-5-izopropil-2-metilimidazol [(1-95) számú vegyület] előállítása (13. reakcióvázlat) (1) Dietil-3,5-dimetoxi-acetamido-malonát [(7) számú vegyület] előállítása
2,47 g, 107 mmol fémnátrium 247 ml etanolban készült oldatához hozzáadunk 23,28 g, 107 mmol dietilacetamido-malonátot. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keveqük, 20 g, 107 mmol 3,5-dimetoxibenzil-kloriddal elegyítjük, majd visszafolyató hűtő alatt 12 órán át forraljuk, ezután vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetáttal extraháljuk, telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrjük. A szűrletet bepároljuk, a nyersterméket etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 56,18%-os hozammal 22,12 g kívánt dietil-3,5-dimetoxi-benzil-acetamido-malonátot [(7) számú vegyület] nyerünk.
(7) számú vegyület:
•H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,30 (t, J=7,4 Hz, 6H), 2,04 (s, 3H), 3,73 (s, 6H), 3,58 (s, 2H), 4,28 (q, J=7,2 Hz, 4H), 6,15-6,35 (m, 3H), 6,58 (széles, 1H). Elemzési eredmények a ClgH25NO7 képlet alapján: számított: C%=58,85, H%=6,86 N%=3,81;
talált: C%=58,67, H%=6,73, N%=3,82.
(2) N-acetil-3,5-dimetoxi-fenil-alanin (8. számú vegyület) előállítása g, 21,8 mmol dietil-3,5-dimetoxi-benzil-acetamido-malonát és 10% vizes nátrium-hidroxid elegyét visszafolyató hűtő alatt 4 órán át forraljuk. Az elegyet lehűtjük, majd 17,74 ml 36%-os hidrogén-kloriddal elegyítjük, és visszafolyató hűtő alatt 30 percig forraljuk. Az elegyet hagyjuk lehűlni, a kicsapódott kristályokat kiszűrjük és szárítjuk. így 91,06%-os hozammal 5,30 g kívánt N-acetil-3,5-dimetoxi-fenil-alanint [(8) számú vegyület] nyerünk.
(8) számú vegyület:
•H-NMR (CD3OD-TMS) δ ppm: 1,91 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 3,74 (s, 6H), 4,65 (m, 1H), 6,30-6,40 (m, 3H).
Elemzési eredmények a Ci3H17NO5 0,3 H2O képlet alapján:
számított: C%=57,26, H%=6,51, N%=5,14;
talált: C%=57,09, H%=6,24, N%=5,13.
(3) N-acetil-3,5-dimetoxi-fenil-alanin-metil-észter [(9) számú vegyület] előállítása ml 25%-os vizes nátrium-hidroxid és 100 ml etil-éter elegyéhez 10 °C hőmérsékleten 5 g N-nitrozometil-karbamidot adunk, és az elegyet 10 percig erősen keveqük. Az etil-éteres fázist elkülönítjük, 15 g kálium-hidroxidon szárítjuk, majd hozzáadjuk 5,3 g, 19,8 mmol N-acetil-3,5-dimetoxi-fenil-alanin 100 ml tetrahidrofúránban készült oldatát, és az elegyet 10 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A nyersterméket etil-éterrel mossuk, 92,51%-os hozammal 5,16 g kívánt N-acetil-3,5-dimetoxi-fenil-alanin-metil-észtert [(9) számú vegyület] nyerünk.
(9) számú vegyület:
•H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 2,00 (s, 3H), 3,06 (d, J=5,7 Hz, 2H), 3,75 (s, 9H), 4,87 (m, 1H), 5,92 (széles, 1H), 6,23-6,36 (m, 3H).
Elemzési eredmények a Ci4H19NO5 0,2 H2O képlet alapján:
számított: C%=59,02, H%=6,86, N%=4,92;
talált: C%=58,91, H%=6,69, N%=5,07.
Utólagos reakciókat végzünk a 42. példában leírt módon, így a kívánt (1-72) és (1-95) számú vegyületeket nyerjük.
(1-72) számú vegyület:
•H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,11 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,28 (d, J=6,6 Hz, 6H), 2,42 (s, 3H), 2,91 (m, 1H), 3,34 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,74 (s, 6H), 3,92 (s, 2H), 4,93 (s, 2H), 6,22-6,30 (m, 3H).
73-85. példák
A 73-85. példák szerint az (1-73)-(1-85) számú vegyületeket állítjuk elő, amelyeket a 9. és 10. táblázatban mutatunk be. Ezeket a vegyületeket lényegében az (1-86) számú vegyület előállítására a 31. példában leírt módon készítjük.
HU 219 917 Β
9. táblázat
A példa száma Az (la’) általános képletben Olvadáspont (°C) A vegyület száma
X R· R2 R3 R4
73. s -ch3 fenil benzil -H olaj 1-73.
74. s -ch3 fenil benzil -Br olaj 1-74.
75. s -ch3 fenil benzil -COOEt olaj 1-75.
76. s fenil fenil benzil -H 140-141 °C (HCl só) 1-76.
77. s -CH3 fenil -C2H5 -H olaj 1-77.
78. referencia s -ch3 n-C4H9 benzil -H olaj 1-78.
79. s -c2h5 fenil benzil -H 90-91 °C (HNOj só) 1-79.
10. táblázat
A példa száma Az (la’) általános képletben Olvadáspont (°C) A vegyület száma
X R> R2 R3 R4
80. S -H fenil benzil -H 93 °C 1-80.
81. S -C2Hs fenil -C2H5 -CH3 olaj 1-81.
82. S -c2h5 3,5-dimetil-fenil benzil -CH3 olaj 1-82.
83. S -c2h5 3,5-dimetil-fenil -C2H5 -CH3 olaj 1-83.
84. S -CH(CHj)2 3,5-dimetil-fenil benzil -CH·, olaj 1-84.
85. S -CH(CH3)2 fenil benzil -ch3 olaj 1-85.
A 9. és 10. táblázatban bemutatott vegyületek fizikai-kémiai jellemzőit az alábbiakban ismertetjük: (1-73) számú vegyület:
•H-NMR (CDClj-TMS) 8 ppm: 2,35 (s, 3H), 4,49 (s, 2H), 5,31 (s, 2H), 7,10-7,39 (m, 10H), 7,67 (s, 1H).
(1-74) számú vegyület:
•H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 2,37 (s, 3H), 4,56 (s, 2H), 5,37 (s, 2H), 7,10-7,36 (m, 10H).
(1-75) számú vegyület:
•H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,42 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 4,42 (q, J=7,0 Hz, 2H), 4,59 (s, 2H),
5,96 (s, 2H), 7,13-7,31 (m, 10H).
(1-76) számú vegyület: (szabad bázis) •H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 4,43 (s, 2H), 5,40 (s, 2H), 7,03-7,39 (m, 13H), 7,95 (s, 1H), 8,06-8,11 (m,2H).
(1-77) számú vegyület:
•H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,20 (t, J=7,0 Hz, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,47 (q, J=7,0 Hz, 2H), 5,26 (s, 2H), 7,09-7,26 (m, 5H), 7, 67 (s, 1H).
(1-78) számú vegyület:
•H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 0,89 (t, J=7,5 Hz,
3H), 1,47 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,79 (t, J=7,5 Hz, 2H),
4,44 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 7,26-7,38 (m, 5H), 7,55 (s, 1H).
(1-79) számú vegyület: (szabad bázis) •H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,13 (t, J=7,5 Hz, 3H), 2,79 (q, J=7,5 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 7,10-7,35 (m, 10H), 7,63 (s, 1H).
(1-80) számú vegyület:
Ή-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 4,49 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 7,17-7,39 (m, 11H), 7,72 (s, 1H).
(1-81) számú vegyület:
•H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,11 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,23 (t, J=7,0 Hz, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,75 (q,
J=7,0 Hz, 2H), 3,49 (q, J=7,0 Hz, 2H), 5,20 (s, 2H), 7,00-7,30 (m, 5H).
(1-82) számú vegyület:
•H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,10 (t, J=7,4 Hz, 3H), 2,20 (s, 6H), 2,42 (s, 3H), 2,73 (q, J=7,4 Hz, 2H),
4,50 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 6,70-6,77 (m, 3H), 7,32-7,36 (m, 5H).
(1-83) számú vegyület:
•H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,12 (t, J=7,6 Hz, 3H), 1,22 (t, J=7,0 Hz, 3H), 2,21 (s, 6H), 2,48 (s, 3H),
2,75 (q, J=7,6 Hz, 2H), 3,50 (q, J=7,0 Hz, 2H), 5,21 (s, 2H), 6,70-6,77 (m, 3H).
(1-84) számú vegyület:
•H-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 1,33 (d, J=7,0 Hz, 6H), 2,20 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 3,19 (szept, 1H), 4,52 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 6,60 (s, 2H), 7,15-7,20 (m, 6H).
HU 219 917 Β (1-85) számú vegyület:
H-NMR (CDCI3-TMS) δ ppm: 1,33 (d, J=7,0 Hz, 6H), 2,41 (s, 3H), 3,18 (szept, 1H), 4,54 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 7,00-7,37 (m, 10H).
Az előző példákban bemutatott (I) általános képletű vegyületek vizsgálata azt mutatta, hogy retrovírus-ellenes és citotoxikus hatással bírnak.
1. vizsgálati példa
Fertőzés gátlásának vizsgálata
A HIV-ellenes és a citotoxikus hatást a következő módon vizsgáljuk.
1. Vírusellenes aktivitás (1) Egy humán T-sejt MOLT-4 8 kiónt, egy HIVvel (HTLV-IIIB törzs) folyamatosan fertőzött törzset 10% magzati boíjúszérumot tartalmazó RPMI-1640 tápközegen inkubálunk, és a felülúszót szűréssel elkülönítjük. A vírustiter meghatározása után a felülúszót -80 °C hőmérsékleten tároljuk. A vizsgálandó vegyületet a fentivel azonos tápközeggel egy adott koncentrációra hígítjuk, és 100 μΐ/lyuk mennyiségben egy 96 lyukú mikrotiterlemezre öntjük. Egy-egy lyukhoz 50 μΐ (2,5 χΙΟ4 sejt) MT-4 sejtszuszpenziót, majd 50 μΐ (600 plakk-képző egység) HIV-tartalmú, előzetesen ugyancsak a fenti tápközeggel meghígított felülúszót adunk.
(2) 5 napos, 37 °C hőmérsékleten, szén-dioxid-inkubátorban végzett inkubálás után minden lyukba 30 μΐ MTT-t [3-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-2,5-difenil-tetrazolium-bromid 5 mg/ml-es oldata foszfáttal pufferolt sóoldatban] adunk, és az inkubálást további 1 órán át folytatjuk, mialatt a túlélő sejtek az MTT-t redukálva folmazant csapnak ki. A kapott folmazant úgy eluáljuk, hogy az egyes lyukakból a tenyészet 150 μΐ felülúszóját 150 μΐ olyan izopropanololdatra cseréljük, amely 10% triton X-100-t és 0,4 térfogat% hidrogén-kloridot tartalmaz, és lapkeverővei rázzuk. A kapott folmazant OD 540 nm-nél vizsgáljuk, az eredményt kontrollvizsgálattal összehasonlítva értékeljük.
Az IC5o azt a koncentrációt jelenti, amelyben az (I) általános képletű vegyület a vírus citotoxikus hatását 50%-kal gátolja. Eredményeinket all. táblázatban foglaljuk össze.
11. táblázat
A vegyüld IC50 A vegyüld IC50
száma W) száma (Mg/ml)
(1-1) 0,03-0,06 (1-50) 0,016
(1-4) 0,13-0,25 (1-58) 0,5
d-5) 0,13-0,25 (1-67) 0,005
d-12) 0,06-0,13 (1-69) 0,003
(1-14) 0,016-0,032 (1-90) 0,5-1,0
(1-15) 0,063-0,12 (1-91) 0,5-1,0
(1-16) 0,016-0,031 (1-92) 0,25
(1-17) 0,016 d-93) 0,06
(1-18) 0,016 AZT 0,005-0,01
A vegyület ic50 A vegyület ic50
száma (ggő száma (ng/ml)
(1-29) 0,13-0,25 TIBO (R-82913) 0,13-0,25
(1-42) 0,016
2. Citotoxikus hatás
Az (I) általános képletű vegyületek citotoxikus hatását az előbbi 1. vizsgálati példában megadotthoz hasonlóan vizsgáljuk azzal az eltéréssel, hogy az egyes lyukakba a HIV-tartalmú felülúszók (vírusok) helyett 50 μΐ, a fentivel azonos tápközeget adunk.
A CC50 az (I) általános képletű vegyületnek azt a koncentrációját jelöli, amelyben 50%-os citotoxikus hatással bír.
Eredményeinket a 12. táblázatban foglaljuk össze.
12. táblázat
A vegyület száma cc50 (ng/) A vegyület száma CCj0 (ng/ml)
(1-4) 12,5-25 (1-50) 6,25-12,5
(1-5) 12,5-25 (1-58) >100
d-9) 12,5-25 d-67) 6,25-12,5
(1-12) 12,5-25 (1-69) 6,25-12,5
d-13) 12,5-25 (1-90) 1,0-10
(1-14) 10-20 (1-91) 10-100
d-15) 10-20 (1-92) 6,25-12,5
(1-18) 25-50 (1-93) 12,5-25
(1-29) 25-50 AZT 25
(1-42) 3,1-6,25 TIBO (R-82913) 12,5-25
Amint az a 11. és 12. táblázatokban látható, a találmány szerinti vegyületek vagy sóik HIV-ellenes aktivitással bírnak, ennek folytán a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók HÍV vírus okozta fertőzések, például AIDS és hasonló fertőzések kezelésére, de alkalmazhatók jobb farmakológiai tulajdonságokkal bíró származékok kifejlesztésére is.

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek - a képletben
    Rí jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;
    R2 jelentése adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy benzil-oxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport vagy 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport;
    R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport vagy (2-4 szénatomos alkanoil)-oxi-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    HU 219 917 Β
    R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1 -6 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-, benzil-oxi-(l-4 szénatomos alkil)- vagy karbamoilcsoport,
    X jelentése kén- vagy szelénatom vagy -SO-, -SO2- vagy -CH2- csoport;
    n értéke 1, 2 vagy 3;
    vagy a fenti vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek (I) ál- 10 talános képletében R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;
    R2 jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport vagy hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport; R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-metil-csoport, (1-4 szénato5 mos alkoxi)-karbonil-csoport, karbamoilcsoport vagy hidroxilcsoport; és X jelentése kénatom vagy -CH2-; és n értéke 1.
  3. 3. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként az 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmazza gyógyászati célra alkalmas nemtoxikus hordozó- és/vagy segédanyaggal együtt.
  4. 4. Vírusellenes hatású gyógyászati készítmény, amely az 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmazza gyógyászati szempontból elfogadható hordozó- és/vagy segédanyaggal együtt.
HU9300107A 1992-01-16 1993-01-15 Imidazolszármazékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények HU219917B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP557792 1992-01-16

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9300107D0 HU9300107D0 (en) 1993-04-28
HUT63615A HUT63615A (en) 1993-09-28
HU219917B true HU219917B (hu) 2001-09-28

Family

ID=11615084

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9300107A HU219917B (hu) 1992-01-16 1993-01-15 Imidazolszármazékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények

Country Status (16)

Country Link
US (2) US5326780A (hu)
EP (2) EP0552060B1 (hu)
JP (1) JP3464498B2 (hu)
KR (1) KR100259309B1 (hu)
AT (2) ATE173470T1 (hu)
AU (1) AU649906B2 (hu)
CA (1) CA2087112A1 (hu)
DE (2) DE69322106T2 (hu)
DK (2) DK0700911T3 (hu)
ES (2) ES2125301T3 (hu)
GR (1) GR3035646T3 (hu)
HU (1) HU219917B (hu)
NZ (1) NZ245674A (hu)
PT (1) PT700911E (hu)
TW (1) TW235963B (hu)
ZA (1) ZA93217B (hu)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7049332B2 (en) 2001-02-23 2006-05-23 K. U. Leuven Research & Development HIV inhibiting N-aminoimidazole derivatives

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5300519A (en) * 1988-07-06 1994-04-05 The University Of Sheffield Immunosuppressive agents
US5514781A (en) * 1994-04-11 1996-05-07 Bayer Corporation Use of azoles as virucidal agents in solutions of biologically active proteins
US5922751A (en) * 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
HUT77357A (hu) * 1994-09-26 1998-03-30 Shionogi & Co. Ltd. AIDS-ellenes imidazolszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
EP0893442B1 (en) * 1996-03-28 2005-01-12 Shionogi & Co., Ltd. Lymph-absorbable imidazole derivatives
US5891889A (en) * 1996-04-03 1999-04-06 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
JP2000509371A (ja) * 1996-04-03 2000-07-25 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシル―タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤
AU712071B2 (en) * 1996-04-04 1999-10-28 Shionogi & Co., Ltd. Anti-HIV composition containing imidazole derivatives
US6544193B2 (en) * 1996-09-04 2003-04-08 Marcio Marc Abreu Noninvasive measurement of chemical substances
JP3378017B2 (ja) * 1996-12-26 2003-02-17 塩野義製薬株式会社 イミダゾール誘導体の製造法
TWI232214B (en) * 1998-04-16 2005-05-11 Shionogi & Co Preparation of aryl sulfenyl halide
US6184241B1 (en) 1998-08-24 2001-02-06 Kansas State University Research Foundation Aspartic protease inhibitors
CZ20012338A3 (cs) 1998-12-24 2001-12-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazolové sloučeniny
GB0028484D0 (en) * 2000-11-22 2001-01-10 Hoffmann La Roche Imidazolone derivatives for the treatment of viral diseases
CA2926782A1 (en) 2013-11-04 2015-05-07 Covidien Lp Surgical fastener applying apparatus

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63150266A (ja) * 1986-12-12 1988-06-22 Mitsui Petrochem Ind Ltd ベンジルイミダゾ−ル誘導体
US5668136A (en) * 1990-09-25 1997-09-16 Eisai Co., Ltd. Trisubstituted benzene derivatives, composition and methods of treatment

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7049332B2 (en) 2001-02-23 2006-05-23 K. U. Leuven Research & Development HIV inhibiting N-aminoimidazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NZ245674A (en) 1995-06-27
CA2087112A1 (en) 1993-07-17
EP0700911A1 (en) 1996-03-13
EP0552060B1 (en) 1998-11-18
KR930016402A (ko) 1993-08-26
HUT63615A (en) 1993-09-28
TW235963B (hu) 1994-12-11
GR3035646T3 (en) 2001-06-29
ATE173470T1 (de) 1998-12-15
PT700911E (pt) 2001-07-31
ATE200082T1 (de) 2001-04-15
EP0552060A1 (en) 1993-07-21
DE69322106D1 (de) 1998-12-24
EP0700911B1 (en) 2001-03-28
DE69322106T2 (de) 1999-04-29
HU9300107D0 (en) 1993-04-28
DK0700911T3 (da) 2001-05-07
DE69330072D1 (de) 2001-05-03
DE69330072T2 (de) 2001-08-23
JPH05255270A (ja) 1993-10-05
ES2157291T3 (es) 2001-08-16
AU649906B2 (en) 1994-06-02
US5472965A (en) 1995-12-05
ZA93217B (en) 1993-08-18
ES2125301T3 (es) 1999-03-01
US5326780A (en) 1994-07-05
JP3464498B2 (ja) 2003-11-10
KR100259309B1 (ko) 2000-08-01
DK0552060T3 (da) 1999-08-02
AU3182793A (en) 1993-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6147097A (en) Imidazole derivatives as anti-HIV agents
HU219917B (hu) Imidazolszármazékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények
FI84479C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-amino-5-hydroxi-4- -metylpyrimidinderivat.
KR960011388B1 (ko) 벤즈이미다졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
JP2547004B2 (ja) インドリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する医薬組成物
AU653855B2 (en) Indolyl carbonyl pyridinyl-poperazine/piperidine derivatives
HU206328B (en) Process for producing 6-substituted pyrimidine derivatives and antiviral phqrmaceutical compositions containing them as active components
HU193275B (en) Process for production of derivatives of dihydripirizin and medical preparatives containing thereof
JPH08504833A (ja) ピリミジンアシクロヌクレオシド誘導体
KR100199356B1 (ko) 피리딘유도체, 이의 제조방법 및 용도
JP2707936B2 (ja) β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体
CA2033363A1 (en) Quinazoline derivatives and their preparation
US4849441A (en) Isoindolin-1-one derivative and antiarrhythmic agent
CS225816B2 (en) The production process of the alkoxyphenylpyrrolidone with the cyclic substituents and with the nitrogen on the end of the aliphatic chain
KR20060120648A (ko) 기질 금속단백분해효소 억제제
US4490533A (en) Aminoalkyl pyridine derivatives
WO1992019611A1 (fr) Nouveaux derives de benzopyranne
HU209890B (en) Process for producing n-substituted 2-aminomethyl-2,3-dihydro-pyrano[2,3-b]pyridine derivatives
JP3015702B2 (ja) イミダゾール誘導体及びそれらの薬剤として許容される酸付加塩及びその製造法並びにそれらを有効成分とする抗潰瘍剤
HU201046B (en) Process for production of new derivatives of benzodioxol and medical compositions containing them
HUT74162A (en) Novel naphthyridine derivatives, process for their production and pharmaceutical compositions containing them in particular their application as antiproliferative
FR2769912A1 (fr) Nouveaux derives de la 3-oxo- (2h)-1,2,4 triazine leur preparation et leur application en therapeutique humaine
KR810000633B1 (ko) 이미다졸 유도체의 제조방법
KR880000249B1 (ko) 5-리폭시게나제 억제제의 제조방법
JPS63122679A (ja) ピリミドン化合物及びその製法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees