HU211961A9

HU211961A9 - 4-desoxy-4-epipodophyllotoxin derivatives and pharmaceutically acceptable salt thereof

Info

Publication number: HU211961A9
Application number: HU95P/P00728P
Authority: HU
Inventors: Setsuo Takeda; Tadafumi Terada; Katsuhiko Fujimoto; Makoto Nomura; Junichi Yamashita; Takashi Kobunai; Hideo Yamaguchi; Konstanty Wierzba
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1991-01-25
Filing date: 1995-06-30
Publication date: 1996-01-29
Also published as: CA2078662C; FI924285A0; KR0145338B1; FI101227B1; NO301277B1; ATE159258T1; NO923721D0; DK0522173T3; NO923721L; EP0522173A4; CN1046521C; EP0522173A1; EP0522173B1; CN1064278A; US5571914A; RU2074185C1; ES2109993T3; AU636076B2; JP2631912B2; CN1126723A

Description

A találmány olyan új 4-dezoxi-4-epipodofillotoxin származékokra és gyógyszerészetileg elfogadható sóikra vonatkozik, amelyek tumorgátló hatásúak és daganatellenes szerekként alkalmazhatók.

Régóta ismertek tumorgátló hatású podofillotoxin származékok, ezek közé tartozik az etoposide és a tenaposide. Ezeknek a vegyületeknek azonban súlyosan káros hatásaik lehetnek, ilyen például a leukopénia (alacsony fehérvérsejtszám), trombopénia (vérlemezkehiány), hajhullás, émelygés és hányás, így e vegyületek klinikailag nem alkalmazhatók kellő biztonsággal. így tehát nem fedeztek még fel megfelelő vegyületeket.

A technika állása problémáinak ismeretében tártuk fel ezt a szakterületet és felismertük, hogy az (I) általános képletű új 4-dezoxi-epipodofillotoxin származékok vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik igen erős tumorgátló hatással rendelkeznek, és daganatellenes szerekként alkalmazhatók. Ez a felismerés vezetett a jelen találmányhoz.

A találmány tárgyát képezik az (I) általános képletű

4-dezoxi-4-epipodofillotoxin származékok vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik,

ahol R, jelentése hidrogénatom, metilcsoport, benzil-oxi-karbonil-csoport, rövidszénláncú alkanoilcsoport, amely tartalmazhat egy vagy több halogénatomot vagy -Si(Rx) (Ry) (Rz) általános képletű csoport, (ahol Rx, Ry és Rz jelentése azonos vagy különböző, és mindegyik jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy fenilcsoport); R jelentése rövidszénláncú alkenilcsoport, rövidszénláncú alkilcsoport, amely legalább egy hidroxicsoportot tartalmaz, -(CH₂)_mCHO általános képletű csoport (amelyben m értéke O-tól 4-ig terjedő egész szám), rövidszénláncú alkilcsoport, amelynek egy ketoaldehidcsoportja van vagy -(CH₂)„NR₂R₃ általános képletű csoport (melyben n értéke 1-től 6-ig terjedő egész szám); R₂ és R₃ jelentése azonos vagy eltérő és mindkettő jelentése hidrogénatom, eikloalkilcsoport, -N(Ra) (Rb) általános képletű csoport (ahol Ra és Rb jelentése azonos vagy eltérő, és mindkettő jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy fenilcsoport vagy Ra és Rb együttvéve rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált piperazinocsoportot képezhet) vagy rövidszénláncú alkilcsoport, amely szubsztituálva lehet hidroxicsoporttal, rövidszénláncú alkoxi csoporttal, fenilcsoporttal, hattagú, nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoporttal vagy -N(Rc) (Rd) általános képletű csoport (ahol Re és Rd azonos vagy eltérő és jelentésük rövidszénláncú alkilcsoport); R₂ és R₃együttvéve olyan gyűrűs szerkezetet képezhet, amely adott esetben további oxigén- és/vagy nitrogénatomokat tartalmazhat, és amelynek szubsztituensként lehet továbbá rövidszénláncú alkilcsoportja, amely szubsztituálva lehet hidroxicsoporttal, vagy piperidinocsoportja; feltéve azonban, hogy ha R, jelentése hidrogénatom, akkor R jelentése -(CH₂)_mCHO vagy -(CH₂)_nNR₂R₃ általános képletű csoport.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek kitűnő tumorgátló hatással rendelkeznek, és hatékonyak különféle tumorok kezelésében.

Ezért a találmány tárgyát képezik azok a tumorgátló kompozíciók, amelyek hatékony mennyiségben tartalmazzák a fenti (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat, és tartalmaznak továbbá gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot.

A találmány további tárgya eljárás tumorok kezelésére emlős állatok esetén, azzal jellemezve, hogy az emlős állatoknak a fenti (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat adjuk be.

Ha a fenti (I) általános képletű vegyületekben R[ jelentése rövidszénláncú alkanoilcsoport, akkor az egyenes- vagy elágazóláncú 2-5 szénatomos alkanoilcsoport lehet, úgy mint acetilcsoport, propionilcsoport, butirilcsoport, izobutirilcsoport, valerilcsoport, izovalerilcsoport, pivaloilcsoport stb., és a halogénatom például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom lehet. Azok a rövidszénláncú alkilcsoportok, amelyeket Rx, Ry, Rz, R₂, R₃, Ra, Rb, Re és Rd szubsztituensekként jelölünk, egyenes vagy elágazóláncú 1-6 szénatomos alkilcsoportok lehetnek, úgy mint metilcsoport, etilcsoport, n-propil-csoport, izopropilcsoport, n-butil-csoport, izobutilcsoport, szek-bulil-csoport, terc-butil-csoport, pentilcsoport, neopentilcsoport, hexilcsoport, és így tovább. A rövidszénláncú alkenilcsoport jelentésű R szubsztituens egyenes- vagy elágazóláncú 2-6 szénatomos alkenilcsoport lehet, úgy mint vinilcsoport, 1-propenil-csoport, izopropeni le söpört, allilcsoport, 2-butenil-csoport, 2-metil-2-butenil-csoport, 3-pentenil-csoport, 4-hexenil-csoport, és így tovább. Hidroxicsoportot tartalmazó rövidszénláncú alikilcsoportok az olyan egyenes- vagy elágazóláncú 1-6 szénatomos alkilcsoportok, amelyeknek egy vagy két hidroxiesoportjuk van, úgy mint a hidroxi-metilcsoport, 2-hidroxil-etilcsoport, 2-hidroxi-propil-csoport, 3-hidroxi-propil-csoport, 2,3-dihidroxi-propil-csoport, 2,3-dihidroxi-butilcsoport, 2,3-dihidroxi-pentil-csoport, 2,3-dihidroxi-hexil-csoport, és így tovább. Ketoaldehid csoportot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoportok az olyan 1-6 szénatomos alkilcsoportok, amelyek a- vagy β-ketoaldehid csoportot tartalmaznak, ilyenek a 2-oxo-2-formil-letil-csoport, 2-oxo-3-formil-l-propil-csoport, 3-oxo-3formil-1 -propi l-csoport, 3-oxo-4-formil-1 -buti Lesöpört, és így tovább.

A fenti (I) általános képlet tekintetében továbbá azok a rövidszénláncú alkoxiesoportok, amelyek az R₂és R₃ szubsztituensek lehetnek, az egyenes- vagy elágazóláncú 1-6 szénatomos alkoxiesoportok, úgy mint a metoxiesoport, etoxiesoport, n-propil-csoport, izopropoxiesoport, n-butoxi-csoport, izobutoxiesoport, szek-butoxi-csoport, terc-butoxi-csoport, pentil-oxicsoport, hexil-oxi-csoport, és így tovább. Cikloalkilcsoportok lehetnek a 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportok, úgy mint a ciklopropilcsoport, ciklobutilcsoport,

HU 211 961 A9 ciklopenlilcsoport, ciklohexilcsoport, és így tovább. Hattagú, nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport lehet az olyan heterociklusos csoport, mint a piridilcsoport, piperidinocsoport, morfolinocsoport, és így tovább. Az olyan gyűrűs szerkezetek, amelyeket az R₂ és R₃ csoportok együttesen képeznek, és amelyek még további oxigén és/vagy nitrogénatomokat tartalmazhatnak, a pirrolidin-, a piperidin-, a morfolin-, piperazingyűrű és így tovább.

A találmány szerinti 4-dezoxi-4-epipodofillotoxin származékok gyógyszerészetileg elfogadható sói és különféle szerves savak, úgy mint a hangyasav, ecetsav, propionsav, trifluor-ecetsav, borkősav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, oxálsav stb., valamint a különféle szervetlen savak, úgy mint a sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav stb. megfelelő sói.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R, jelentése hidrogénatom vagy benziloxi-karbonilcsoport és R jelentése ~(CH₂)_nNR₂R₃ általános képletű csoport.

A legelőnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R, jelentése hidrogénatom és R jelentése -(CH₂)_nNR₂R₃ általános képletű csoport, melyben n értéke 2 vagy 3; R₂ és R₃ jelentése azonos vagy el5 térő és mindegyik jelentése hidrogénatom, -N(Ra) (Rb) általános képletű csoport (ahol Ra és Rb azonos vagy eltérő és mindkettő jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy Ra és Rb együttvéve rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált piperazinocsoportot képez) vagy rövidszén10 láncú alkilcsoport, amely szubsztituálva lehet hattagú, nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoporttal vagy -N(Rc) (Rd) általános képletű csoport (ahol Re és Rd jelentése azonos vagy eltérő, és mindkettő jelentése rövidszénláncú alkilcsoport); vagy R₂ és R₃ együttvéve olyan gyűrűs szerkezetet képezhet, amely további oxigén és/vagy nitrogénatomokat tartalmazhat és amely szubsztituálva lehet rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy piperidinocsoporttal.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyülete20 két például az 1. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő.

1. reakcióvázlat

. ’ A eljárás + CHj-Si-Rj ---CHj (III)

c élj

B eljárás

árás

D el tárás

Bj G eljárás

HU 211 961 A9

Az 1. reakcióvázlatnál megadott képletekben R₄jelentése metilcsoport, benzil-oxi-karbonil-csoport, rövidszénláncú alkanoilcsoport, amely tartalmazhat egy vagy több halogénatomot vagy -Si(Rx) (Ry) (Rz) általános képletű csoportot (ahol Rx, Ry és Rz jelentése a fenti); R, jelentése rövidszénláncú alkenilcsoport; R^, jelentése hidroxicsoportot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoport; R₇ jelentése ~(CH₂)_mCHO általános képletű csoport (melyben m értéke a fenti) vagy rövidszénláncú alkilcsoport, amely ketoaldehid csoportot tartalmaz; R₈ jelentése -(CH₂)_mCHO általános képletű csoport; R^ jelentése metilcsoport, benzil-oxi-karbonilcsoport, rövidszénláncú alkanoilcsoport, amely halogénatomot tartalmazhat, vagy -Si(Rx) (Ry) (Rz) általános képletű csoport (ahol Rx, Ry és Rz jelentése a fenti); R₂, R₃ és n jelentése a fenti; feltéve azonban, hogy R₄ és R₉ jelentése egymástól eltérő.

A következőkben ismertetjük a reakcióvázlaton jelölt eljárásokat.

A eljárás

A (11) általános képletű ismert 4-epipodofillotoxinokat reagáltatjuk valamely (III) általános képletű rövidszénláncú alkenil-szilánnal Lewis-sav jelenlétében, megfelelő oldószerben. így (la) általános képletű kívánt származékokat kapunk, amelyek az olyan (I) általános képletű vegyületeknek felelnek meg. amelyekben R jelentése rövidszénláncú alkenilcsoport. Az oldószert specifikusan nem korlátozzuk, amennyiben az nem vesz részt a reakcióban. Alkalmas oldószerek például az aprotikus oldószerek, úgy mint a halogénezett szénhidrogének. például a diklór-metán, kloroform, 1,2diklór-etán stb.. valamint az éterek, például a tetrahidrofurán. dioxán stb., Lewis-savként használhatunk például litántetrakloridot, trimetil-szilil-trifluor-metánszulfonátot. cink-bromidot. bór-trifluorid-etil-étert, és így tovább. Ebben a reakcióban a (III) általános képletű vegyületet előnyösen a (Ili általános képletű vegyületrc számítva 1-5 molekvivalens arányban használjuk, és a Lewis-saval előnyösen 0.5-3 molekvivalens arányban alkalmazzuk a (II) általános képletű vegyületre számítva. A reakcióhőmérséklet a -100 C-100 °C, és előnyösen a -20 'C-20 °C tartományban van.

B eljárás

Az A eljárásban kapott (la) általános képletű származékokat inért oldószerben oxidáljuk, így a kívánt (Ib) általános képletű származékokat kapjuk, amelyek megfelelnek az olyan (I) általános képletű vegyületeknek, amelyekben R jelentése hidroxilcsoportot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoport. Oldószerként szén-tetrakloridot, acetonitrilt. ecetsavat, vizet, piridint stb. használunk önmagában vagy kombinációban. Oxidálószerként alkalmazhatunk például ruténium-oxidot, nátrium-perjodátot vagy ozmium-tetraoxidot. Ebben a reakcióban az oxidálószert előnyösen 0.1-2 molekvivalens arányban alkalmazzuk az (la) általános képletű vegyületre vonatkoztatva. A reakcióhőmérséklet -10 °C-80 °C. előnyösen 0 °C20 °C tartományban van.

C eljárás

Az A eljárásban kapott (la) általános képletű származékokat szimultán oxidáljuk és redukáljuk inért oldószerben, és így a kívánt (Ic) általános képletű származékokat kapjuk, amelyek megfelelnek az olyan (I) általános képletű vegyületeknek, amelyekben R jelentése -(CH₂)_mCHO általános képletű csoport vagy olyan rövidszénláncú alkilcsoport, amely ketoaldehidcsoportot tartalmaz. Oldószerként szén-tetrakloridot, metilén-kloridot, ecetsavat, vizet, tetrahidrofuránt, piridint stb. használhatunk önmagában vagy kombinációban. Redukálószerként alkalmazhatunk például borándimetil-szulfidot, tiamil-borán-dimetil-szulfidot vagy hasonlót, míg oxidálószerként például krómsavat vagy piridinium-klór-kromátot használhatunk. Ebben a reakcióban a redukálószert előnyösen 0,5-2 molekvivalens arányban és az oxidálószert előnyösen 1-3 molekvivalens arányban alkalmazzuk, mindkettőt az (la) általános képletű vegyületre vonatkoztatva. A reakcióhőmérséklet a -10 °C-50 °C tartományban, előnyösen a 0 °C-20 °C tartományban van.

D eljárás

A kívánt (Ic) általános képletű vegyületeket, amelyek az olyan (I) általános képletű vegyületeknek felelnek meg. amelyekben R jelentése -<CH₂)_mCHO általános képletű csoport vagy olyan rövidszénláncú alkilcsoport, amely ketoaldehidcsoportot tartalmaz, úgy is megkaphatjuk. hogy a B eljárásban előállított (Ib) általános képletű származékokat inért oldószerben oxidáljuk. Oldószerként szén-tetrakloridot, metil-kloridot, ecetsavat, tetrahidrofuránt. dietil-éterl, benzolt stb. alkalmazhatunk önmagában vagy kombinációban. Oxidálószerként használhatunk például kálium-permanganátot, ólom-tetraacetátot, piridinium-klór-kromátot vagy hasonlókat. Ebben a reakcióban az oxidálószert előnyösen 0,8-3 molekvivalens arányban alkalmazzuk az (Ib) általános képletű vegyületre vonatkoztatva. A reakcióhőmérséklet a 0 ’C50 °C és előnyösen a 0 ‘C-20 °C tartományban van.

E eljárás

A C vagy D eljárás szerint kapott (Ic) általános képletű származékokat katalitikusán redukáljuk katalizátor jelenlétében, inért oldószerben, így a kívánt (Id) általános képletű vegyületeket kapjuk, amelyek azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek felelnek meg, amelyekben R jelentése -(CH₂)_mCHO általános képletű csoport. Az oldószert specifikusan nem korlátozzuk, amennyiben az nem vesz részt a reakcióban. Oldószerként alkalmazhatunk például etil-acetátot, metanolt, tetrahidrofuránt stb. önmagában vagy kombinációban. A katalizátor lehet például palládium-fekete (palládium-black), platina és hasonlók. A hidrogénnyomás 1-3 bar és előnyösen 1-2 bar lehet. A reakcióhőmérséklet a 0 ”C-40 °C tartományban van, előnyösen szobahőmérséklet.

F eljárás

Az E eljárásban nyert (Id) általános képletű származékokat acilezőszerrel vagy szililezőszerrel reagáltat4

HU 211 961 A9 juk bázis és inért oldószer jelenlétében, így a kívánt (le) általános képletű származékokat kapjuk. Az oldószert nem korlátozzuk specifikusan amennyiben az nem vesz részt a reakcióban, és alkalmazhatunk széntetrakloridot, metilén-kloridot, tetrahidrofuránt, benzolt, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot stb. önmagában vagy kombinációban. Bázisként használhatunk például piridint, dimetil-amino-piridint, imidazolt vagy hasonlókat. Acilezőszerként alkalmazhatunk savanhidrideket, úgy mint ecetsavanhidridet, propionsavanhidridet, vajsavanhidridet, izovajsavanhidridet, valeriánsavanhidridet, klór-ecetsav-anhidridet stb., valamint savhalogenideket, úgy mint acetil-kloridot, propionil-kloridot, n-hexanoil-kloridot, klór-acetil-kloridot, diklór-acetil-kloridot, triklór-acetil-kloridot, benziloxi-karbonil-kloridot, és így tovább. Szililezőszer lehet a terc-butil-dimetil-szilil-klorid, triizopropil-szilil-klorid, terc-butil-difenil-szilil-klorid és így tovább. Ebben a reakcióban a bázist előnyösen 0,01-7 molekvivalens arányban, az acilezőszert vagy a szililezőszert pedig előnyösen 1-5 molekvivalens arányban alkalmazzuk, mindkettőt az (ld) általános képletű vegyületre számítva. A reakcióhőmérséklet a 0 °C-50 °C és előnyösen a 0 °C-20 °C tartományban van.

G eljárás

A C vagy D eljárás szerint kapott (1c) általános képletű származékokat valamely (IV) általános képletű aminovegyülettel inért oldószerben reduktíve aminezzük. így a kívánt (lg) általános képletű származékokat kapjuk, amelyek megfelelnek az olyan (I) általános képletű vegyületeknek, melyekben R jelentése -(CH₂)_nNR₂R3 általános képletű csoport. Az oldószert nem korlátozzuk specifikusan, amennyiben nem vesz részt a reakcióban. így használhatunk például alkoholokat. úgy mint metanolt, etanolt stb., étereket, úgy mint tetrahidrofuránt. dioxánt stb.. szerves savakat, úgy mint ecetsavat, hangyasavat stb., vizet, és így tovább egyedül vagy kombinációban. Redukálószer lehet például a nátrium-bórhidrid. a nátrium-ciano-bórhidrid vagy hasonlók. Ebben a reakcióban a (IV) általános képletű aminovegyületet előnyösen 0,9-3 molekvivalens arányban és a redukálószert előnyösen 1-3 molekvivalens arányban alkalmazzuk, mindkettőt az (Ic) általános képletű vegyületekre számítva. A reakcióhőmérséklet 0 °C-50 °C és előnyösen 0 °C-20 °C tartományban van.

H eljárás

A G eljárás szerint kapott (If) általános képletű származékokat katalizátor jelenlétében inért oldószerben katalitikusán redukáljuk, így a kívánt (lg) általános képletű vegyületeket kapjuk. Az oldószert nem korlátozzuk specifikusan amennyiben nem vesz részt a reakcióban. így használhatunk például etil-acetátot, metanolt, tetrahidrofuránt. acetonitrilt stb. önmagában vagy kombinációban. A katalizátor lehet például palládium-fekete (palladiumblack), platina vagy hasonló. A hidrogénnyomás 1-3 bar és előnyösen 1-2 bar lehet. A reakcióhőmérséklet 0 °C40 °C tartományban van, előnyösen szobahőmérséklet.

A fenti reakciók bármelyike szerint kapott, találmány szerinti vegyületeket ismert eljárásokkal sókká alakíthatjuk át például úgy, hogy reagáltatjuk azokat az említett szerves savakkal vagy szervetlen savakkal oldószer, úgy mint metilén-klorid, 1,2-diklór-etán, tetrahidrofurán, etil-acetát stb. jelenlétében, szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten.

A fentiek szerint nyert (la), (Ib), (Ic), (ld), (le), (If) és (lg) általános képletű vegyületeket a szakterületen szokásos eljárásokkal különíthetjük el és tisztíthatjuk, úgy mint bepárlással, szűréssel, átkristályosítással, különféle típusú kromatográfiával, és így tovább.

Ha a találmány szerinti vegyületeket emlősökben beleértve az embert - fellépő rosszindulatú daganatok elleni terápiás gyógyszerként kívánjuk felhasználni, sokféle gyógyszerkészítménnyé dolgozhatjuk fel, úgymint orális készítményekké, injektálható készítményekké, kúpokká stb., amelyek mindegyikét ismert gyógyszerészeti eljárásokkal állíthatjuk elő.

Orális adagolásra alkalmas szilárd készítmények előállítása céljából a találmány szerinti vegyületeket segédanyag (excipiens) alkalmazásával alakítjuk át készítménnyé, kívánt esetben kötőanyaggal, szétesést elősegítő anyaggal, csúsztató anyaggal (lubrikánssal), színezőszerrel, ízjavítóval, ízesítőszerrel stb., és a szokásos módon dolgozzuk fel tablettákká, bevont tablettákká, granulákká, porokká, kapszulákká stb. Az adalékanyagok a szakember számára ismertek. Excipiensként például laktózt, szacharózt, nátrium-kloridot, glükózt, keményítőt, kalcium-karbonátot, kaolint, mikrokristályos cellulózt, kovasavat stb. használunk. A kötőanyagok közé tartozik a víz, etanol, propanol, az egyszerű szirup, glükózoldat, keményítőoldat, zselatinoldat, karboxi-metil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-propil-keményítő, metil-cellulóz, etil-cellulóz, sellak, kalcium-foszfát, poli(vinil-pirrolidon) és így tovább. Szétesést elősegítő anyag például a szárított keményítő, nátrium-alginát, agarpor, nátrium-hidrogénkarbonát. kalcium-karbonát, nátrium-lauril-szulfát, sztearil-monoglicerid, laktóz, és így tovább. Síkosító anyagok: a tisztított talkum, sztearinsavsók, bórax, poli(etilén-glikol) és így tovább. Az ízjavítók közé tartozik a szacharóz, narancshéj, citromsav, borkősav, és így tovább.

Orális adagolásra szánt folyékony készítmények előállítása céljából a találmány szerinti vegyületeket ízjavítóval, pufferral, stabilizátorral, ízesítőszerrel és/vagy hasonlókkal formulálhatjuk, és a kapott készítményt a szokott módon dolgozhatjuk fel orális oldatokká, szirupokká, elixírekké, és így tovább. Erre a célra ízjavítókként az előbbiekben felsoroltak bármelyikét használhatjuk. Pufferként alkalmazhatunk például nátrium-citrátot és stabilizátorként használhatunk például tragakantát, gumiarábikumot, zselatint vagy hasonlókat.

Injektálható készítmények előállítása céljából a találmány szerinti vegyületeket pH-beállító szerrel, pufferral. stabilizátorral, izotóniás szerrel, helyi érzéstelenítővel stb. formulálhatjuk. és szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás beadásra alkalmas injekciókká

HU 211 961 A9 dolgozhatjuk fel. Az alkalmazható pH-beállító szerek és pufferok közé tartozik a nátrium-citrát, a nátriumacetát, a nátrium-foszfát és így tovább. Stabilizátor lehet a nátrium-piroszulfit, az EDTA, a tioglikolsav, a tiotejsav és így tovább. A helyi érzéstelenítők közé tartozik a prokain-hidroklorid, lidokain-hidroklorid és így tovább.

Kúpok előállítása céljából a találmány szerinti vegyületeket a szakember számára ismert gyógyszerészeti hordozóanyaggal, úgy mint poli(etilén-glikol)-lal, lanolinnal. kakaóvajjal, zsírsav-trigliceridekkel, Witepsol (védjegy) nevű adalékkal stb. és szükség esetén felületaktív anyaggal úgy mint Tween (védjegy) nevű készítménnyel formulálhatjuk, és a kapott kompozíciót a szokott módon dolgozhatjuk fel kúpokká.

A találmány szerinti vegyületek mennyisége bármely előbb említett egységdózis formában a kezelendő beteg klinikai állapotától és a megválasztott adagolási formától függ. Általában azonban a dózisegységenkénti mennyiség előnyösen körülbelül 1-1000 mg orális készítmény, körülbelül 0.1-500 mg injekciók és körülbelül 5-1000 mg kúpok esetén. Bármely előbb említett gyógyszerkészítmény napi dózisa függ a beteg állapotától. korától, nemétől és más faktoroktól is, de általában körülbelül 0,1-5000 mg. előnyösen 1-1000 mg naponkénti dózist ajánlhatunk felnőtt beteg esetén akár egyetlen dózisban, akár 2-4 osztott dózisban.

A következő példák, farmakológiai tesztek és készítmény példák a találmány bemutatását szolgálják.

/. példa

4-Dezoxi-4 -demdelil-4 ’-fO-fbenzil-oxi-karbonil)J4-aIlil-4-epipodofdlotoxin (1. vegyület) g (1.87 mmol) 4'-demetil-4'-[O-(benzil-oxi-karbonil)]-4-epipodofillotoxin 15 ml diklór-metánnal készült oldatához 426 mg (3,73 mmol) trimetil-allil-szilánt adunk, és az elegyet -10 C-ra lehűtjük. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 0,6 ml bór-trifluorid-etil-étert. és az elegyet 1 órán át keverjük. Miután a reakciót elvégeztük. 0.6 ml piridint adunk az elegyhez. és az így kapott reakcióelegyet hideg, híg sósavoldatba öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk. és desztilláljuk, majd a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk (töltet: 50 mg kovasav, eluens: kloroform). Az eluátumot betöményítjük. és éterből kristályosítjuk, az így kapott termék 1 g 4-dezoxi-4 demetil-4'-[0-(benzil-oxi-karbonil)]-4-allil-4-epipodofillotoxin (1. vegyület), a hozam 95,7%.

O.p.: 135-137 ’C.

[a]g = -70,03 ’ (c = 1,30, DMSO)

Ή-NMR (CDCI₃) δ ppm: 7,30-7,43 (5H, m, -OCOOCH₂P/i), 6,72 (1H, s, 5-H), 6,46 (1H, s, 8-H),

6.31 (2H. s, 2-H. 6-H). 5.94 (1H, d. J = 1,5 Hz,

-OCH.O-). 5,93 (1H, d, J = 1,5 Hz, -OCH_;O-),

5.80 (1H, d-d-t. J = 17, 10,5, 6,5 ’ Hz,

-CH,C/y=CH₂), 5,25 (2H, s, -OCOOCtf₂Ph), 5,12 (1H, d-d-t. J = 17, 2, 1,5 Hz, -CH₂CH=CH₂), 5,11 (1H. d-q, J = 10,5, 1,5 Hz, -CH₂CH=CW₂), 4,58 (1H. d, J = 5Hz, 1-H), 4,25 (2H, m, 11-H), 3,68 (6H. s. 3 -OCHy. 5'-0CHfi. 3,27 (1H, m, 4-H).

3,07 (1H, d-d. J = 14,5, 5Hz, 2-H), 2,93 (1H, m,

3- H), 2,57 (1H, m, -CH₂CH=CH₂). 2,42 (1H, m,

-Ctf₂CH=CH₂)

2. példa

4- Dezoxi-4 '-demetil-4O-(benzil-oxi-karbonil)]4-(2,3-dihidroxi-l-propil)-4-epipodofillotoxin (2. vegyület) g (1,79 mmol) 1. példa szerint előállított 4-dezoxi-4’-demetil-4’-[O-(benzil-oxi-karbonil)]-4-allil-4-epipodofillotoxin 2 ml piridinnel készített oldatához 455 mg (1,79 mmol) ozmium-tetraoxidot adunk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakció után 0,8 g nátrium-hidrogén-szulfit vizes piridinnel készített oldatát adjuk hozzá, és az elegyet további 30 percig keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumot hígított sósavval és vízzel mossuk, és szárítjuk. A szerves fázist betöményítjük, és a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk (töltet: 50 g kovasav, eluens: kloroform-metanol=20:1). Az eluátumot betöményítjük, és a maradékot éterből kristályosítjuk, az így kapott termék 1 g

4-dezoxi-4’-demetil-4’-[0-(benzil-oxi-karbonil)]-4-(2,3dihidroxi-l-propil)-4-epipodofillotoxin (2. vegyület), a hozam 94,2%.

O.p.: 170.5-172 ’C [a]g = -62,25 ° (c = 0,66, DMSO) ’H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 7,40 (5H, s, -OCOOCH-iP/?), 6,94, 6,84 (1H, s, 5-H), 6,44 (1H, s,

8-H),’6,34, 6,32 (2H, s 2-H, 6’-H), 5,96 (2H, s,

-OCW₂O-), 5,23 (2H, s -OCOOC/OPh), 4,78 (1H, m, -CH₂CH(Otf)CH₂OH), 4,58 (1H, d, J = 6,0 Hz,

1-H), 4,52 (1H, m, -CH₂CH(OH)CH₂O//), 4,35 (1H, m, lla-H), 4,17 (1H. m, 1 Ιβ-Η), 3,62 (6H, s,

3- 00//,, 5-00//,). 3,17-3,69 (4H, m,

-CH₂C//(OH)C//₂OH. 4-H). 2,94-3,02 (1H, m. 2H), 2,19 OH. m, 3-H). 1,67 (1H, m,

-C//₂CH(OH)CH₂OH), 1,24-1,32 (1H, m,

-C//₂CH(OH)CH₂OH)

3. példa

4- Dezoxi-4’-demetil-4’-[O-(benzil-oxi-karbonil)]4-(formil-metil)-4-epipodofillotoxin (3. vegyület) g (1.69 mmol), a 2. példa szerint előállított 4-dezoxi-4'-demetil-4’-[O-(benzil-oxi-karbonil)]-4-(2,3-dihidroxi-l-propil)-4-epipodofillotoxin 80 ml benzollal készített oldatához 795 mg (1,79 mmol) ólom-tetraacetátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A reakcióelegyet ezután leszűrjük, és a szűrletet betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk (töltet: 70 g kovasav, eluens: kloroform-metanol=20:l), majd éterből kristályosítjuk, az így kapott termék 934 mg 4-dezoxi-4’-demetil-4’-[O(benzil-oxi-karbonil)]-4-(formil-metil)-4-epipodofillotoxin (3. vegyület), a hozam 98,7%.

O.p.: 180-182 ’C [a]§ = -71,04 ’(c = 1,32, DMSO) ’H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 9,73 (1H, s, -C//O).

7,39 (5H, s, -OCOOCH₂P/j), 6,88 (1H, s, 5-H),

6,46 (1H, s, 8-H), 6,35 (2H, s, 2’-H, 6-H), 5,96

HU 211 961 A9 (2H, s. -OCH₂O-), 5,23 (2H, s -OCOOCtf₂Ph),

4,54 (1H, d, J = 3,6 Hz, 1-H), 3,96-4,32 (1H, m, lla-H), 3,63 (6H, s, 3-OC/A, 5’-0C//,), 3,483,92 (1H, m, 11 β-Η), 2,56-3,40 (5H, m, 2-H, 3-H,

4-H, -C/ACHO)

4. példa

4-Dezoxi-4’-demetil-4’-[O-(benzil-oxi-karbonil)]4-(2-formil-l-etil)-4-epipodofillotoxin (4. vegyület) 4 g (7.17 mmol), az 1 példa szerint kapott 4-dezoxi4'-demetil-4'-[O-(benzil-oxi-karbonil)]-4-allil-4-epipodofillotoxin 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához cseppenként, jéghűtés mellett hozzáadunk 4,3 ml (8,6 mmol) 2 molos borán-dimetil-szulfid oldatot, amelyet tetrahdirofuránnal készítettünk, majd az elegyet egy órán át reagáltatjuk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet betöményítjük. majd a maradékot 80 ml metilén-kloridban feloldjuk, ezt követően hozzáadunk 3,0 g (13,9 mmol) piridinium-klór-kromátot. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. A reakció végbemenetele után az elegyhez hozzáadunk 100 ml etil-acetátot. és az oldhatatlan anyagot Florisil segítségével leszűrjük. A szűrletet betöményítjük. és a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk [töltet: 50 g kovasav, eluens: hexán-(etil-cetát)=l: 1 ], majd éterből kristályosítjuk. az így kapott termék 1,85 g 4-dezoxi-4’-demeti 1-4- [O-(benzil-oxi-karbonil)]-4-(2-formil-l -etil )4-epipodofillotoxin (4. vegyület). a hozam 44,9%.

O.p.: 153-155 °C [a]§ = -69,09 ° (c = 0,38. DMSO) ’H-NMR (CDC1,) δ ppm: 9,83 (1H, s, -CHO). 7,40 (5H. m. -OCOOCH₂P/i), 6.83 (1H, s. 5-H). 6,45 (1H, s. 8-H), 6.28 (2H, s. 2-H. 6’-H). 5.94 (2H, s, -OCHC-). 5.25 (2H. s. -OCOOC/APh), 4,58 (1H, d. J = 4.6 Hz. 1-H). 4.37 (1H, m, lla-H), 4,11 11H. m, 11β-Η). 3.67 (6H. s. 3-OC//,. 5-OCH₃). 3.04-3.10 (1H. m. 4-H). 2.86-3.00 (2H. m. 2-H,

3- H). 2.49-2.67 (2H. m. -C/^CHO), 1.83-2,21 (2H. m. -C//₂CH₂CHO)

5. példa

4- Dezoxi-4 '-demetil-4-(formil-metil)-4-epipodofdlotoxin (5. vegyidet)

100 mg (0,178 mg), a 3. példa szerint előállított

4-dezoxi-4'-demetil-4’-[O-(benzil-oxi-karbonil)]-4(formil-metil)-4-epipodofillotoxin 10 ml (etil-acetát)metanol (1:1 arányú) eleggyel készített oldatához hozzáadunk 30 mg 5%-os palládium/aktívszén katalizátort. és katalitikus reakciót végzünk hidrogénáramban (atmoszferikus nyomáson). Ezt a reakciót követően az 5%-os palládium/aktívszenet leszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot éterből kristályosítjuk, az így kapott termék 75 mg 4-dezoxi-4'-demetil-4-(formil-metil)-4-epipodofillotoxin (5. vegyület). a hozam 98,9%.

O.p.: 237-239 °C [a]g = -110,12 ” (c = 0,38, DMSO) ’H-NMR (CDC1,) δ ppm: 9,72 (1H, s, -CHO), 8,22 (1H, s, 4-OH). 6,86 (1H, s, 5-H), 6,43 (1H, s, 8-H). 6,21 (2H. s, 2’-H, 6'-H), 5,96, 5,94 (2H, s.

-OCW₂O-), 4,41 (1H, d, J = 5,28 Hz, 1-H), 4,15 (1H, d-d, J = 7,9, 3,9 Hz, lla-H), 3,66-3,73 (1H, m, 11 β-Η), 3,62 (6H, s, 3’-OC//₃, 5’-OCtf₃), 2,56-3,40 (5H, m, 2-H, 3-H, 4-H, -Ctf₂CHO)

6. példa

4-Dezoxi-4'-demetil-4’-[O-(benzil-oxi-karbonil)](2-oxo-2-formil-l-etil)-4-epipodofillotoxin (6. vegyület)

100 mg (0,17 mmol), a 2. példa szerint előállított 4-dezoxi-4’-demetil-4’-[0-(benzil-oxi-karbonil)]-4(2,3-dihidroxi-l-propil)-4-epipodofillotoxin 5 ml metilén-kloriddal készített oldatához 73 mg (0,34 mmol) piridinium-klór-kromátot adunk, és az elegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakció után etil-acetátot adunk az elegyhez, majd a szerves fázist hideg, híg sósavoldattal, majd telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk (töltet: 20 g kovasav, eluens: kloroform-metanol=20:l), és éterből kristályosítjuk, az így kapott termék 45 mg 4-dezoxi-4’-demetil-4'-[0-(benzil-oxi-karbonil)]-(2-oxo-2-formil-letil)-4-epipodofillotoxin (6. vegyület), a hozam 45,0%. ’H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 9,85 (1H, s, -CH₂COCHO),

7,38 (5H, m, -OCOOCH₂W 6,61 (1H, s, 5-H), 6,45 (1H, s, 8-H). 6,31 (2H, s, 2’-H, 6’-H), 5,93 (2H, s,

-OCHO-), 5,25 (2H. s, -OCOOCW₂Ph). 4,55 (1H, d,

J = 3,6 Hz, 1-H), 4,12-4,40 (1H, m, 1 la-H), 3,48-4,00 (1H, m. 11 β-Η), 3,68 (6H. s, 3-OCH,. 5'-OCH,),

2,60-3,08 (5H, m. 2-H, 3-H, 4-H, -C/ACOCHO)

7. példa

4-Dez.oxi-4 '-demetil-4O-(klór-acetil) j-4-(formilmetil)-4-epipodofdlotoxin (7. vegyület) mg (0,117 mmol), az 5. példa szerint előállított

4-dezoxi-4-demetil-4-(formil-metil)-4-epipodofillotoxin 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 50 mg (0,292 mmol) klór-ecetsavanhidridet és 10 mg (0,081 mmol) dimetil-amino-piridint adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 éjjelen át keverjük. Ezután a reakció után az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot preparatív vékonyréteg-kromatográfiával tisztítjuk (eluens: kloroform-metanol=30:l). Az extrakcióval kapott maradékot (etil-acetát)-n-hexán elegyből kristályosítjuk, majd a kristályokat szűréssel összegyűjtjük. Az így kapott termék 50 mg 4-dezoxi-4’-demetil4’-[O-(benzil-oxi-karbonil)]-4-(formiI-metil)-4-epipodofillotoxin (7. vegyület), a hozam 90,0%.

O.p.: 119-121 ’C [a]g = -85,21 ’ (c = 0,399, DMSO) ’H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 9,64 (1H, s, -CHO), 6,40 (1H, s, 5-H). 6,25 (1H, s, 8-H), 6,10 (2H, s, 2’-H,

6’-H), 5,73 (1H, s, -OCW₃O-), 5,72 (1H, s,

-OCH₂O-), 4,36 (1H, d, J = 4,9 Hz, 1-H), 4,12 (2H, s, C1C/Y₂CO-), 4,06 (1H, d, J = 7,2 Hz, 11aH), 3.61 (lH?m, 11 β-Η), 3,46 (6H. s, 3’-OCW,,

5’-OCH₃), 3,37 (1H, t, J = 10,5 Hz, 2-H), 2,512,85 (4H, m, 3-H, 4-H, -C/ACHO)

HU 211 961 A9

8. példa

4-Dezoxi-4 ’-demetil-4 ’-[ O-(triklór-acetil)]-4-(formil-metil)-4-epipodofillotoxin (8. vegyület)

4,26 g (10 mmol), az 5. példa szerint előállított

4-dezoxi-4'-demetil-4-(formil-metil)-4-epipodofillotoxin 50 ml metilén-kloriddal készített oldatához 2,36 g (13 mmol) triklór-acetil-kloridot és 1,58 g (13 mmol) dimetil-amino-piridint adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 1 éjjelen át keverjük. Ezután a reakció után az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk [eluens: (etil-acetát)-nhexán=l:l]. Az eluátumot metanolból kristályosítjuk, majd a kristályokat szűréssel összegyűjtjük. Az így kapott tennék 4,10 g 4-dezoxi-4’-demetil-4’-[O-(triklór-acetil)]-4-(formil-metil)-4-epipodofiIlotoxin (8. vegyület). a hozam 71,7%.

Ó.p.: 177-178 ’C [a]g = -68,96 ’ (c = 0,58, DMSO) ’H-NMR (CDC1₃) δ ppm:

9.88 (1H. s. -CHO). 6,63 (1H, s, 5-H), 6.47 (1H, s,

8-H). 6.35 (2H. s. 2-H, 6'-H), 5,96 (1H, s, -OCW₂O-),

4.61 (1H. d. J = 5.2 Hz. 1-H), 4,30 (1H, t. J = 8,9 Hz. llo-H). 3.80 (1H, m, 11 β-Η). 3,72 (6H, s. 3-OCW₃, 5 -OCW,). 3.60 (1H. t, J = 9,6 Hz. 2-H), 2,70-3.10 (4H. m. 3-H. 4-H. -C/LCHO)

9. példa

4-Dezoxi-4 -demetil-4 O-acetil)-4 '-(formil-metil)-4-epipodofillotoxin (9. vegyület) mg (0.117 mmol), az 5. példa szerint előállított

4-dezoxi-4’-demetil-4-(formil-metil)-4-epipodofilloto xin 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 50 mg (0.49 mmol) ecetsavanhidridet és 10 mg (0.081 mmol) dimetil-amino-piridint adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. Ezután a reakció után az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot preparatív vékonyréteg-kromatográfiával tisztítjuk (eluens: kloroform-melanol=30:1). Az extrakcióval kapott maradékot n-hexánból kristályosítjuk, és a kristályokat szűrjük. Az így kapott termék 40 mg 4-dezoxi-4‘-demetil-4'-(O-acetil)-4'-(formil-metil)-4-epipodofillotoxin (9. vegyület). a hozam 73,0%.

O.p.: 130-133 ’C [ot]§ = -88,40 ’ (c = 0,5, DMSO) ’H-NMR (CDC1,) δ ppm: 9,55 (1H. s, -CWO), 6,30 (1H. s, 5-H). 6,16 (1H. s, 8-H), 5.99 (2H, s. 2-H, 6-H), 5.63 (1H, s, -OCH.O-), 5,62 (1H, s, -OCW₂O-), 4,27 (1H, d, J = 4,9 Hz. 1-H), 3,98 (1H, t, J - 8.2 Hz, lla-H), 3,51 (1H, m, 11β-Η),

3,37 (6H, s, 3-OCtf,, 5’-OCW₃), 3,28 (1H, t, J = 9.9 Hz. 2-H). 2,42-2,75 (4H, m, 3-H, 4-H, -CALCHO). 1,97 (3H, s, -OCOCW,)

10. példa

4-Dezoxi-4 -demetil-4 ’-[O-(terc-butil-difenil-szilill]-4-(formil-metil)-4-epipodofillotoxin (10. vegyület) mg (0,117 mmol), az 5. példa szerint előállított

4-dezoxi-4'-demetil-4-(formil-metil)-4-epipodofillotoxin 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadunk 33 mg (0,12 mmol) terc-butil-difenil-szililkloridot és 79 mmg (0,64 mmol) dimetil-amino-piridint, és az elegyet 1 éjjelen át keverjük. Ezután a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot preparatív vékonyréteg-kromatográfiával tisztítjuk (eluens: kloroform-metanol=30:l). Az extrakcióval nyert maradékot csökkentett nyomáson szárítjuk. Az így kapott termék 35 ml 4-dezoxi-4’-demetil-4’-[O-(terc-butil-difenil-szilil)]-4-(formil-metil)-4-epipodofíllotoxin (10. vegyület), a hozam 37,4%.

’H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 9,71 (1H, s, -CWO), 7,71

H ÍJ (4H, m, -Si( @ )₂), 7,38 (6H, m, -Si(-£^tf)₂),

H K

6,50 (1H, s, 5-H), 6,38 (1H, s, 8-H). 6,06 (2H, s,

-H, 6’-H), 5,87 (2H, s, -OCtf₂O-), 4,40 (1H, d,

J = 4,9 Hz, 1-H), 4,16 (1H, t, J = 7,5 Hz, lla-H),

3,70 (1H, m, 11 β-Η), 3,43 (1H, t, J = 9,5 Hz, 2-H),

3,28 (6H, s. 3’-OCA/₃. 5'-OCW₃), 2,47-2,84 (4H, m. 3-H, 4-H, -C/Y₂CHO), 1,05 (9H, s, -Si-t-Bu)

]]. példa

4-Dezoxi-4-(formil-metil)-4-epipodofillotoxin (Π. vegyület)

500 mg (1,2 mmol) 4-epipodofilloxin 10 ml diklórmetánnal készített oldatához hozzáadunk 274 mg (2,4 mmol) trimetil-allil-szilánt. és az elegyet -10 ’C-ra hűtjük le. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 0,35 ml bór-trifluorid-etil-étert, és az elegyet 4 órán át keverjük. Ezután 0,35 ml piridint adunk hozzá, majd a reakcióelegyet etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist szántjuk és desztilláljuk, majd a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk [töltet: 50 g kovasav, eluens: (etil-acetát)-hexán=l :2], Az eluátumot éter-hexán elegyből kristályosítjuk, a kristályokat leszűrjük, és így 450 mg 4-dezoxi-4-allil-4-epidofillotoxint kapunk, a hozam 81,1%. Ezután e vegyület 200 mg-ját (0.46 mmol) 4 ml piridinben oldjuk, és az oldathoz 116 mg (0,46 mmol) ozmium-tetraoxidot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután a reakció után 0.1 g nátrium-hidrogén-szulfit vizes piridinnel készített oldatát adjuk az elegyhez, és azt 30 percig keverjük. Ezt a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumot híg sósavoldattal, majd vízzel mossuk, és szántjuk. A szerves fázist betöményítjük, és a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk (töltet: 50 g kovasav. eluens: kloroform-metanol=20:1). Az eluátumot betöményítjük, majd éter-hexán elegyből kristályosítjuk, így 194 mg 4-dezoxi-4-(2,3-dihidroxi-l-propil)-4-epipodofillotoxint kapunk (hozam: 89,3%).

O.p.: 144-145 ’C [a]§ = -73,42 ’ (c = 0,52. CHC1₃)

Ennek a vegyületnek 100 mg-ját (0,21 mmolt) 10 ml benzolban oldjuk, és az oldathoz 113 g (0,25 mmol) ólom-tetraacetátot adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 20 percig keverjük. A reakcióelegyet ezután leszűrjük, és a szűrletet betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk (töltet: 20 g kovasav, eluens: kloroform-metanol=20:1). majd 1:1 arányú éter-hexán elegyből kristályosítjuk. Az így kapott ter8

HU 211 961 A9 mék 90 mg 4-dezoxí-4-(formil-metil)-4-epipodofillotoxin (11. vegyület), a hozam 97,4%.

O.p.: 157-159 ’C [a]g = -105,82 ' (c = 1,253, DMSO)

Ή-NMR (CDC1₃) δ ppm: 9,84 (1H, s, -C77O), 6,29 (1H, s, 5-H), 6,46 (1H, s, 8-H), 6,28 (2H, s, 2’-H,

-H). 5,93 (2H. s, -OC//₂O-), 4.52 (1H, d,

J = 3,6 Hz, 1-H), 4,12-4,36 (1H, m, lla-H), 3,79 (3H. s. 4’-OC/A). 3,74 (6H, s, 3-OC77,, 5’OC/7,), 3.40-3,92 (1H, m, 11 β-Η), 2,56-3,24 (5H, m, 2-H, 3-H, 4-H, -C77₂CHO)

72. példa

4-Dezoxi-4 '-demetil-4O-(benzil-oxt-karboniI)]4-/3-(N,N-dimetil-amino)-l-propil]-4-epipodofillotoxin(12. vegyület)

0.1 ml 50%-os vizes dimetil-amin oldat és 3 ml metanol elegyéhez 0.1 ml ecetsavat és 35 mg (0,56 mmol) nátrium-ciano-bórhidridet adunk, ezt követően 300 mg (0.52 mmol), a 4. példa szerint előállított 4-dezoxi-4'-demetil-4'- [O-(benzil-oxi-karbonil)]-4-(2-formil-1 -etil )-4 -epipodofillotoxint. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át reagáltatjuk. Ezután 30 ml kloroformot adunk az elegyhez. a reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk (töltet: 20 g kovasav. eluens: kloroform-metanol-20:1). Az így kapott termék 245 mg 4-dezoxi-4’-demetil-4-[O-(benzil-oxikarbonil)]-4-[3-(N.N-dimetil-amino)-l -propil]-4-epipodofillotoxin (12. vegyület), a hozam 78%.

13. példa

4-De;.oxi-4 '-demetil-4 '-[O-(benzil-oxi-karbonil) }4-[2-(N.N-dimetil-amino)-l-etil ]-4-epipodofillotoxin (13. vegyület) mg (0.167 mmol) 50% -os vizes dimetil-amin oldat és 5 ml metanol elegyéhez 0.1 ml ecetsavat és 10 mg (0.19 mmol) nátrium-ciano-bórhidridet adunk, ezt követően 100 mg (0.178 mmol). a 3. példa szerint előállított 4-dezoxi-4'-demetil-4'-[O-(benzil-oxi-karbonil)]-4-(formil-metil)-4-epipodofillotoxint. és az elegyet 1 órán át reagáltatjuk szobahőmérsékleten. Ezután 100 ml etil-acetátot adunk az elegyhez, a reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk. és a maradékot vékonyréteg-kromatográfiával tisztítjuk (eluens: kloroform-metanol=5:1). A kapott termék 60 mg 4-dezoxi-4’-demetil-4’-[O-(benzil-oxikarbonil)]-4-[2-(N,N-dimetil-amino)-l-etil]-4-epipodofillotoxin (13. vegyület), a hozam 57,2%?.

14. példa

4-Dezoxi-4'-demetil-4'-[O-(benzil-oxi-karbonil)]4-[2-(N-metil-N-ciklohexil-amino)-l-etil]-4-epipodofillotoxin (14. vegyület)

180 mg (1,81 mmol) ciklohexil-amint 10 ml metanolban oldunk, és az oldathoz hozzáadunk 0,1 ml ecetsavat és 85 mg (1,35 mmol) nátrium-ciano-bórhidridet, ezt követően pedig 500 mg (0,9 mmol), a 3. példa szerint előállított 4-dezoxi-4’-demetil-4’-[O-(benzil-oxi-karbonil)]4-(formil-metil)-4-epipodofillotoxint, majd az elegyet 1 órán át reagáltatjuk szobahőmérsékleten. Ehhez a reakcióelegyhez 0,1 ml 37%-os formalint adunk, és a reakciót tovább hagyjuk 1 órán át szobahőmérsékleten végbemenni. A reakcióelegyet kloroformmal hígítjuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk (töltet: 20 g kovasav, eluens: kloroform-metanol=20:1). Az így kapott termék 4-dezoxi-4’demetil-4’-[O-(benzil-oxi-karbonil)]-4-[2-(N-metil-Nciklohexil-amino)-l-etil]-4-epipodofillotoxin (14. vegyület), a hozam 79%.

75. példa

4-Dezoxi-4'-demetil-4’-[0-(benzil-oxi-karbonil)]4-[2-(i\^!,N-dietil-amino)-l-etil l-4-epipodofillotoxin (15. vegyület) mg (0,53 mmol) dietil-amin és 10 ml metanol elegyéhez hozzáadunk 0,1 ml ecetsavat és 52 mg (0,82 mmol) nátrium-ciano-bórhidridet, majd ezt követően 300 mg (0,53 mmol). a 3. példa szerint előállított 4-dezoxi-4'-demetil-4’-[O-(benzil-oxi-karbonil)]-4(formil-metil)-4-epipodofillotoxint, és az elegyet 1 órán át reagáltatjuk szobahőmérsékleten. Ezt a reakcióelegyet kloroformmal hígítjuk, telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal mossuk, és magnéziumszulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk (töltet: 20 g kovasav, eluens: kloroform-metanol=20:l). A kapott termék 175 mg 4-dezoxi-4'-demetil-4'-|O-(benzil-oxi-karbonil)]-4-[2-(N.N-dietil-amino)-l-etil]-4— epipodofillotoxin (15. vegyület), a hozam 53.5%.

16-27. példa

A 12-15. példákban leírtakkal megegyező módon állítjuk elő az (la) általános képletű 16—27. sorszámú vegyületeket. A vegyületek jellemző adatait és a hozamokat az 7. táblázat tartalmazza.

7. táblázat

A 16-27. vegyületek adatai

72. vegyület

R=-CH₁CH₂CH₂N(CH_?i)₂

Hozam: 78,0%

Ή-NMR (Oldószer: CDC1_?) δ (ppm) 7,37 (5H, m, E/iCH^OCO-), 6,71 (1H, s, 5-H), 6,44 (1H, s, 8H). 6~30 (2H. s, 2'-H, 6’-H), 5,93 (2H, s, -OC/7-,Ο-), 5,25 (2H, s, PhC77₂OCO-), 4,00-4,60 (3H. m, 1-H. 11-H), 3,67 (6H. s, 3-OC/7,, 5’9

HU 211 961 A9

OCHf. 3,00 (3H, m, 2-H, 3-H, 4-H). 2,20-2,40 (2H, m, -CH₂N<), 2,22 (6H, s, -N(C«₃)₂), 1,66 (4H, m, -C//₂CW₂CH₂N<)

13. vegyület R=-CH₂CH₂N(CH₂)₂Hozam: 57,2% 'H-NMR (Oldószer: CDC1₃) δ (ppm)

7,37 (5H, m, f7iCH₂OCO-), 6,74 (1H, s, 5-H), 6,44 (1H, s, 8-H), 6,29 (2H, s, 2’-H, 6’-H), 5,93 (2H, s, -OCtf₂O-), 5,25 (2H, s, PhC//₂OCO-), 4,56 (1H, d, J = 5,5 Hz, 1 —H), 4,00-4,28 (2H, m, 1-H, 11-H),

3,67 (6H. s, 3-OCW₃, 5-OCtf₃). 2,68-3,28 (3H, m, 2-H, 3-H, 4-H), 2,32 (2H, t, J = 7,2 Hz, -CH₂N<). 2,27 (6H, s, -N(C//₃)₂), 1,48-2,04 (2H, m, -Ctf₂Ctf₂CH₂N<)

14. vegyület ch₃ r=-CH₂CH₂n-(22)

Hozam: 79,0%

Ή-NMR (Oldószer: CDC1₃) δ (ppm) 7,46 (5H, m, P/?CH₂OCO-), 6,73 (1H. s, 5-H), 6,44 (1H, s, 8H). 631 (2H, s, 2-H, 6-H). 5,93 (2H, s, -OCH.O-). 5,25 (2H, s, PhC^OCO-), 4,10-4,60 (3H. m. 1-H. 11-H). 3,68 (6H, s, 3’-OCH₃. 5’OCH>). 2.80-3,16 (3H, m. 2-H. 3-H, 4-H), 2,382,53 (3H. m, -CH₂N<. £}). 2,26 (3H, s,

H >NC/A). 1.79 (7H. m.-CH₂C//₂N<. X^le: ).

1.13-1.28 (5H. m. -0f^H(aq))

15. vegyület

R=-CH₂CH₂N(C₂H₅)₂

Hozamm: 53,5%

Ή-NMR (Oldószer: CDCl·,) δ (ppm) 7,45 (5H. m. P/íCH₂OCO-). 6,65 (1H. s. 5-H), 6,38 (1H, s, 8H), 6,28 (2H, s. 2-H, 6-H), 5,86 (1H. D, J = 1.5 Hz. -OCH.O-). 5,85 (1H, d, J= 1,5 Hz, -OCH₂O-). 5,26 (2H, s, PhCtf₂OCO-). 4,47 (1H, d.J = 5.0Hz, 1-H), 4,26 (1H. dd, J = 9,7 Hz, 11aH). 4,06 (1H, t, J = 9 Hz, 11β_Η), 3.71 (6H, s,

3- OCH,. 5-OCtf,). 3,06 (1H, dt, J = 7 Hz. 5 Hz,

4- H). 2.91 (1H. dd. J = 14 Hz, 5 Hz, 2-H), 2,87 (1H. dddd, J = 14 Hz. 9Hz. 7 Hz. 5 Hz. 3-H), 2,49 (4H, q, J = 7 Hz, -N(CH₂CH₃)₂), 2,41 (2H. m, -Ctf₂C/LN<). 1.82 (1H, m. -Ctf₂CH₂N<). 1,63 OH, m, -C/Y₂CH₂N<), 0,98 (6H, t, J = 7 Hz, -N(CH₂CH,)₂)

16. vegyület

CH,

I

R=-CH₂CH₂NCH₂CH₂OH Hozam: 79.5%

Ή-NMR (Oldószer: CDC1₃) δ (ppm) 7,37 (5H, m, P/jCH₂OCO-). 6,72 (1H, s, 5-H), 6.44 (1H, s, 8H), 6,30 (2H, s, 2 -H, 6'-H), 5,93 (2H, s, -OCtf₂O-), 5,25 (2H, ,s PhCW₂OCO-), 4,00-4,60 (3H, m, 1-H, 11-H), 3,67 (6H, s, 3’-OCH₃,

5-OCHj), 2,80-3,20 (5H, m, 2-H, 3-H, 4-H, CH₂OH), 2,40-2,70 (4H, m, -CH₂NCH₂-), 2,30 (3H, s, >NC//₃), 1,60-2,10 (2H, m, -CH₂CH₂N<)

17. vegyület

CH₃

I

R=-CH₂CH₂N-N(CH₃)₂Hozam: 79,9%

Ή-NMR (Oldószer: CDC1₃) δ (ppm) 7,37 (5H, m, P/iCH₂OCO-), 6,79 (1H, s, 5-H), 6,43 (1H, s, 8H), 6,31 (2H, s, 2’-H, 6’-H), 5,92 (2H, s, -OCW₂O-), 5,25 (2H, s, PhCW₂OCO-). 4,54 (1H, d, J = 5,5 Hz, 1-H), 4,10-4,40 (2H, m, 11-H), 3,67 (6H, s, 3-OCtf₃, 5'-OCH₃), 2,80-3,30 (3H, m,

2-H, 3-H, 4-H), 2,46 (2H, t, J = 7,2 Hz, -C//₂N<),

2,33 (6H, s, -N(C«₃)₂). 2,26 (3H, s, -N(CH₃)N(CH₃)₂), 1,60-2.10 (2H. m. -C//₂CH₂N<)

18. vegyület r=-ce₂ch₂n^n-ch₃Hozam: 76,9% 'H-NMR (Oldószer: CDC1₃) δ (ppm) 7,37 (5H, m, P/jCH,OCO->, 6,74 (1H, s, 5-H), 6,44 (1H, s, 8H), 6~29 (2H, s, 2’-H, 6-H), 5,92 (2H, s, -OC/AO-), 5,24 (2H, s. PhCW₂OCO-). 4,56 (1H, D, J=5.4 Hz, 1-H), 3,96-4.44 (2H, m, 11-H), 3,67 (6H, s, 3-OC//,. 5 -OCW₃). 2,76-3,28 (3H. m,

2-H. 3-H. 4-H), 2.49 (8H. m.-»J- ). 2,30 (3H, s. >NCH₃). 2,36 (2H. m. -CW₂N^N-), 2,08 (2H, m, -C/7₂CH₂N^N-)

19. vegyület

CH,

I

R=-CH₂CH₂NCH₂CH₂N(CH₃)₂Hozam: 42,4%

Ή-NMR (Oldószer: CDCl,) δ (ppm) 7,38 (5H, m, P/iCHiOCO-), 6,75 (1H. s, 5-H), 6,44 (1H, s,

8-H), 6,30 (2H, s, 2’-H, 6’-H), 5,93 (2H, s, -OCtf₂O-), 5,25 (2H, s, PhCW₂OCO-), 4,56 (1H, d, J = 4,5 Hz, 1-H), 3,96-4,40 (2H, m, 11-H), 3,67 (6H, s, 3 -OCH,, 5 -OCH,), 2,80-3,24 (3H, m,

2-H, 3-H, 4-H), 2,38-2,60 (6H, m,

-Ctf->NC/LC//,N<), 2,27 (9H, s,

-N(C/y₃)CH₂CH₂N(CW₃)₂). 1,60-2,08 (2H, m, -CH₂CH₂N(CH₃)CH₂CH₂N<)

20. vegyület

CH₃

I

R = -CHiCH₂NCH(CH₂OHb

HU 2)1 961 A9

Hozam: 70,0% 'H-NMR (Oldószer: CDC1₃) δ (ppm) 7,37 (5H, m, P/?CH₂OCO-). 6,68 (1H, s, 5-H), 6,44 (1H, s, 8H), 6,30 (2H, s, 2’-H, 6’-H). 5,93 (2H. s, -OCH43-). 5,25 (2H. s PhCtf₂OCO-), 4,59 (1H. d, J = 3.6 Hz, 1-H), 3,92-4,48 (2H, m, 11-H), 3,68 (6H, s, 3'-OC//₃, 5’-OCtf₃), 3,66 (4H, d, J = 7,0 Hz. -CH(CH₂OH)₂). 2,60-3,24 (7H, m, 2H, 3-H, 4-H. -C//₂NCH<), 2,37 (3H. s, >NCH₃),

I, 48-2,20 (4H, b, -Ctf₂CH₂NCH(CH₂O//)₂)

21. vegyidet

Γ³ r*-ch₂ch₂nch₂ch₂i£2)

Hozam: 64,0% 'H-NMR (Oldószer: CDC1₃) δ (ppm) 7,37 (5H, m, P/iCH₂OCO-), 6.74 (1Η, s, 5-H), 6,44 (1H, s, 8H), 6,30 (2H, s. 2’-H. 6’-H), 5,93 (2H, s, -OC/AO-). 5,25 (2H, s PhC//₂OCO-). 4,00-4,60 (3H. m. 1-H. 11-H), 3.55 (6H. s, 3’-OCH,.

-OCH,). 2,90-3.20 (5H. m, 2-H. 3-H. 4-H.

_H!e)

4-H, -nQ). 2.43-2,55 (8H,m.-CH₂N(CH₃)CH₂Ctf₂

H(ef

K(aq) >· 2.27 (3H, s. >NCH₃), 1.40-1,76 (8H, m, H(aq)

-CHöCHiNíCH.ri-.-fQ^)

22. vegyidet r=-ch₂ch₂n^2>

Hozam: 96.091 'H-NMR (Oldószer: CDC1₃) δ (ppm) 7.38 (5H. m, P/íCH₂OCO-). 6.75 (lH.’s. 5-H), 6,44 (1H, s.

8-H). 6.30 (2H. s, 2'-H. 6'-H). 5,93 (2H, s, -OC//₂O-). 5.25 (2H. s PhCH^OCO-), 4.24-A55 (3H. m. 1-H. 11-H). 3,67 (6H. s. 3-OC/7,,

-OCHa. 2.90-3.44 (3H. m. 2-H. 3-H. 4-H). 2.24-2.40 (6H. m. -<*,£>). 1.20-1.95 (8H, m. -vO)

23. vegyidet

Hozam: 79,1 %

Ή-NMR (Oldószer: DMSO-d₆) δ (ppm) 7.39 (5H, m, P/?CH₂OCO-), 7.02 (1H, s, 5-H), 6,48 (1H, s,

8-H). 6.32 (2H, s, 2’-H, 6’-H), 5,98 (2H, s, -OCW₂O-). 5,23 (2H, s, PhCtf₂OCO-), 4,54 (1H, d, J = 3,6 Hz, 1-H), 3,92-4,44 (2H, m, 11-H), 3,62 (6H, s. 3 -OCHy, S'-OCHfi, 2,60-3,50 (14H, m,

2-H. 3-H. 4-H. ), 1.20-2,60 (12H, m,

24. vegyidet

CH ,

I

R=-CH₂CH₂NCH₂CH₂OCH₃

Hozam: 76,0%

Ή-NMR (Oldószer: CDC1₃) δ (ppm) 7,38 (5H, m, PhCHsOCO-). 6,80 (lH.s. 5-H), 6,44 (1H, s,

8-H). 6,30 (2H, s, 2’-H, 6'-H), 5,93 (2H, s, -OC/AO-), 5,26 (2H. s PhCW₂OCO-), 4,57 (1H, d, J = 5.0 Hz, 1-H), 4,34 (1H, t, J = 9,6 Hz, lla-H),

4,14 (1H, t, J = 9,5 Hz, 11 β-Η), 3,68 (6H, s, 3OCW₃, 5’-OCH₃), 3,53 (2H, t, J = 5,0, Hz, -CHiOCH,), 3,39 (1H, m, 4-H), 3,37 (3H, s, -CH₂OC//₃), 2,95-3,19 (2H, m, 2-H, 3-H), 2,64 (2H, m, CW₂N<), 2,48 (2H, m, >NCH₂CH₂OCH₃),

2.34 (3H, s, >NCH₃), 1,96 (1H, m, -CH₂CH₂N<),

1,72 (1H, m,-CH₂CH₂N<)

25. vegyidet ch₃

-ch₂ch₂nch₂^>

Hozam: 65,0%

Ή-NMR (Oldószer: DMSO-d₆) δ (ppm) 8,51 (2H, d

K

J = 5,6 Hz,-Öo ), 7.39 (5H. m, PACH.OCO-),

H ^H

7.34 (2H, d, J = 5,6 Hz.-^n ), 6.82 (1H, s, 5-H), /

6,45 (1H. s, 8-H), 6,32 (2H. s, 2’-H, 6’-H), 5,96 (2H. s, -OC/AO-), 5,23 (2H, s, PhC//₂OCO-),

4,52 (1H, d, J = 5,9 Hz, 1-H), 4,26 (1H. m, 11aH), 4,05 (1H, m, 11 (5-H), 3,10-3,70 (4H, m, 2-H,

4- H. -N(CH₃)C//₂--0O, 3,62 (6H, s. 3’-OCH₃,

5- OCW,). 2,90 (1H, m, 3-H), 2,30-250 (2H, m, -CH₂CW₂N<), 2,16 (3H, s, >NCH₃), 2,10 (1H, m, -CWiCHnNc), 1,60 (1H. m. -C/ACH₂N<)

26. vegyidet ch₃ r=-ch₂ch₂nch₂-^>

Hozam: 66,0%

Ή-NMR (Oldószer: CDC1₃) δ (ppm) 8,57 (1H, d,

H

J = 4 Hz, -(3 ). 7,68 (1H, m, -{j-H ), 7,36 (6H, m, P/zCH₂OCO-, -Ö ), 7,20( lH,m, -Q ),

H H

6,74 (1H, s, 5-H), 6,43 (1H, s, 8-H), 6,29 (2H, s, 2’-H, 6’-H), 5,25 (2H, s, PhCtf₂OCO-), 4,55 (1H, d, J = 5 Hz, 1-H), 4,10(lH,m, lla-H), 4,00 (1H,

N-T, m, 11 β-Η), 3,73 (1H, d, J = 8,1 Hz, -NCHr-θ ),

3,67 (6H. s, 3-OCH₃. 5 -OCHy), 3,15 (1H, m, 4-H), 2,97 (1H, dd, J = 5,3 Hz, 9,8 Hz, 2-H), 2,87 (1H, m, 3-H), 2.44 (2H, m, -CH₂CH₂N<), 2,34 (3H. S, >NCH₃). 1,91 (1H. m, -C//₂CH₂N<), 1,78 (1H, m,-CH₂CH₂N<)

II

HU 211 961 A9

27. vegyület

CH,

I

R=-CH₂CH₂N (CH₂)₃N(CH₃)₂Hozam: 58,0%

Ή-NMR (Oldószer: CDC1,) δ (ppm) 7,46 (5H, m, P/iCH₂OCO~), 6,75 (1H, s, 5-H), 6,44 (1H, s,

8-H), 6,30 (2H, s, 2’-H, 6’-H), 5,94 (2H, s, -OCW₂O-), 5,25 (2H, s, PhCtf₂OCO-), 4,57 (1H, d, J = 5 Hz, 1-H). 4,35 (1H, t, J = 7,7 Hz, lla-H), 4,13 (1H, t, J = 8,5 Hz, 11 β-Η), 3,68 (6H, s,

3’-OCtf₃, 5’-OCH₃), 3,16 (1H, m, 4-H), 3,02 (1H, dd, J = 5 Hz, 8,5 Hz, 2-H), 2,92 (1H. m, 3-H), 2,38 (6H, m, -CH₂NCH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂), 2,27 (6H, s, -N(C//₃b), 2,24 (3H, s, -N (Ctf₃)-CH₂-), 1,682,07 (4H, m, -CH₂CH₂N-CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂)

28. példa

4-Dezoxi-4'-demetil-4- [ 3-(N ,N-dimetil-amino)-1 propil]-4-epipodofillotoxin (28. vegyület)

230 mg (0,38 mmol). a 12. példa szerint előállított 4dezoxi-4'-demetil-4'-[O-(benzil-oxi-karbonil)-4-[3-(N,Ndimetil-amino)-l-propil]-4-epipodofillotoxin 4 ml (etilacetát (-metanol (1:1 arányú) eleggyel készített oldatához 50 mg 10%-os palládium/aktívszén katalizátort adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten hidrogéngáz áramban, atmoszferikus nyomáson 4 órán át reagáltatjuk. A katalizátort leszűrjük, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a aradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk (töltet: 5 g kovasav. eluens: kloroform-metanol=20:1). Az eluátumot feloldjuk 2 ml diklór-etánban, majd 0,2 ml 4n-HCl-etil-acetátot adunk hozzá. Az elegyet csökkentett nyomáson betöményítjük. és a maradékot dietil-éterből kristályosítjuk. Az így kapott termék 110 mg 4-dezoxi-4’-demetil-4-[3(N.N-dimetil-amino)-1 -propil)-4-epipodofillotoxin (28. vegyület). a hozam 61.5%-.

29. példa

4-Dezoxi-4'-demeril-4-l2-(N,N-dieti!-amino)-Jetil]-4-epipodofillotoxin (31. vegyület)

160 mg (0.25 mmol ), a 15. példa szerint előállított 4dezoxi-4'-demetil-4'-[O-(benzil-oxi-karbonil)-4-[2-(N, N-dietil-amino)-l-etil]-4-epipodofillotoxin 20 ml (etilacelál)-metanol (1:1 arányú) eleggyel készített oldatához 20 mg 10%-os palládium/aktívszén katalizátort adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten hidrogéngáz áramban, atmoszferikus nyomáson 10 órán át reagáltatjuk. A katalizátort leszűrjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson végzett betöményítéssel eltávolítjuk. Az így kapott termék 102 mg 4-dezoxi-4’-demetil-4-[2-(N,N-dietiI-amino)-lelil]-4-epipodofillotoxin (31. vegyület), a hozam 84,3%.

30-52. példa

A 28. és 29. példában leírtakkal azonos módon állítjuk elő a 29, 30.. 32-53. sorszámú (Ib) általános képletű vegyületeket. A vegyületek adatait a 2. táblázatban foglaljuk össze.

28. vegyület

R=-CH₂CH₂CH₂N(CHy)_rHCl Hozam: 61,5%. Olvadáspont 240-243 °C

Ή-NMR (Oldószer: DMSO-d₆): δ (ppm) 9,74 (1H, brs, ΝΉ), 8,22 (1H, s, 4’-OH), 6,89 (1H, s, 5-H),

6.45 (1H, s, 8-H), 6,20 (2H, s, 2’-H, 6’-H), 5,98 (1H, d, J = 1 Hz, -OC//₂O-), 5,96 (1H, d, J = 1 Hz, -OC/AO-), 4,43 (1H, d, J = 5,5 Hz, 1-H), 4,38 (1H, t.~J = 8 Hz, lla-H), 4,12 (1H, dd, J = 11 Hz, 8 Hz, 11β-Η), 3,62 (6H, s, 3’-OCW₃, 5’-OCH₃),

3,12 (1H, dd, J = 14,5 Hz, 5,5 Hz, 2-H), 3,08 (2H, m, -CH₂N<), 3,05 (1H, m, 4-H), 2,86 (1H, m,

3-H), 2,75 (6H, s, -N(CH₃)₂). 1,84 (1H, m, -CH₂CW₂CH₂N<), 1,76 (ÍH, m,

-C//₂CH₂CH₂N<), 1,61 (1H, m,

-CWiCH₂CH₂N<), 1,41 (1H, m, -CH₂CW₂CH₂N<)

29. vegyület

R=-CH₂CH₂N(CHy)₂HCl

Hozam: 81,8%. Olvadáspont: 226-228 °C

Ή-NMR (Oldószer: CD₃OD): δ (ppm) 6,81 (1H, s,

5-H), 6,47 (1H, s, 8-H), 6,29 (2H, s, 2’-H, 6’-H),

5.93 (1H, d, J = 1,0 Hz, -OC/AO-). 5,92 (1H, d, J = 1,0 Hz, -OC/7-,Ο-), 4.56 (1H, d, J = 5,5 Hz, 1 -H),

4,42 (1H, dd, J = 8,5 Hz. 7.5 Hz. 1 la-H), 4,17 (1H. dd, J = 11 Hz, 8,5 Hz, 11 β-Η), 3,71 (6H, s, 3’-OCH₃, 5’-OCH₃), 3,3 (2H, m, -CH₂N<), 3,24 (1H, m, 4-H),

3,17 (1H, dd, J = 14,5 Hz. 5.5 Hz, 2-H), 3,05 (1H, m,

3-H), 2,87 (6H, s, -N(CH₃)₂). 2,19 (1H, m. C//₂CH₂N<), 1,91 (1H. m, -CH₂CH₂N<)

30. vegyület “3

R-CHjCHjN-fQj -HCl

Hozam: 81,0 %,. Olvadáspont: 240-242 ”C (bomlik)

Ή-NMR (Oldószer: DMSO-d₆): δ (ppm) 9,94 (1H, brs, N⁺H), 8,23 (1H, s, 4’-OH), 7,05 (1H, s, 5-H),

6.46 (1H, s, 8-H), 6,20 (2H, s, 2’-H, 6’-H), 5,99 (1H, d, J = 1,0 Hz, -OCH₂0-), 5,96 (1H, d, J = 1,0 Hz, -OCH₂O-), 4,45 (1H, d, J = 5,5 Hz,

1- H), 4,38 (1H, m, lla-H), 4,15 (1H, m, 11β-Η),

3,62 (6H, s, y-OCH,, 5'-OCH_y), 3,20 (1H, m,

-CH₂N<), 3,20 (lH,m. ^>NjO >’ 3,12 (2H,m,

H

2- H, 4-H), 2,87 (1H, m, 3-H), 2,8 (1H, m, -CH₂N<),

2,65 (3H, s, >NCH₃), 2,27 (1H, m, -CH₂CH₂N<), 1,97 ^H\ (2H,m, ^>Ny) ), l,86(lH,m,-CH₂CH₂N<), 1,84 (2H,

HfS

HU 211 961 A9

HP ), 1,62 (1H. m?N-0-^HP ). M2(2H, m. >»<> ), 1,30 (2H, ), 1,13 (1H, m.

Ha *>

Ha ><< )

Ka

31. vegyület

Hozam: 84,3%. Olvadáspont: 204-205 °C 'H-NMR (Oldószer: CDC1,) δ (ppm) 6,66 (1H, s,

5-H), 6,38 (1H, s, 8-H), 6,24 (2H, s, 2’-H, 6’-H), 5,87 (1H, d, J = 1,5 Hz, -OCtf₂O-), 5,86 (1H, d, J = 1,5 Hz, -OCtf₂O-), 5,30 (1H, b, 4’-OH), 4,47 (1H, d, J = 5.0 Hz, 1-H), 4,27 (1H, dd, J = 9,7 Hz, 11 a-H), 4,05 (1H. t, J = 9 Hz, 11 β-Η), 3,70 (6H, s,

3- OCH,. 5-OCtf,), 3,07 (1H, dt, J = 7 Hz, 5 Hz,

4- H), 2,92 (1H, dd, J = 14 Hz, 5 Hz, 2-H), 2,88 (1H. dddd, J = 14 Hz, 9 Hz, 7 Hz, 5 Hz 3-H), 2,50 (4H, q, J = 7 Hz. -N(Ctf₂CH₃)₂), 2,41 (2H, m, -CH₂C/7iN<), 1.82 (1H. m, -CW,CH₂N<), 1,64 (1H. m. -CH₂CH₂N<). 0.99 (6H, t, J = 7 Hz. -N(CH-,C/Ab)

32. vegvület

CH₃

I

R=-CH₂CH₂NCH₂CH₂OH HCI

Hozam: 72.0% . Olvadáspont: 234-237 ’C (bomlik) 'H-NMR (Oldószer: CD,OD): δ (ppm) 6,83 (1H. s,

5-H). 6.47 (1H. s. 8-H). 6.29 (2H, s, 2-H. 6-H),

5.93 (1H. d. J = 1 Hz. -OC/AO-), 5,92 (1H, d, J = 1 Hz. -OC//₂O-), 4.56 (1H. d, J = 5.5 Hz,

1- H). 4.42 (1H. dd. J = 8,5 Hz, 7,5 Hz, 11 a-H),

4,14 (1H. dd. J = 11 Hz. 8,5 Hz, 11 β-Η), 3.86 (2H,

t. J = 5,5 Hz. >NCH₂C/AOH). 3.71 (6H, s. 3’OCW₃, 5-OCtf,). 3.3 (2H. m,

-CH₂C//₂NCH₂CH₂OH), 3,2-3,3 (3H, m, 4-H. -C/7₂CH₂OH). 3.17 <1H, dd, J = 14,5 Hz. 5,5 Hz,

2- H). 3.05 (1H, m. 3-H). 2,91 (3H, s, >NCH₃), 2.23 (1H, m. -CW₂CH,NCH₂CH₁OH), 1,96 (1H. m, -C/ACH_:NCH,CH,ÖH)

33. vegvület

CH₃

I

R=-CH₂CH₂N-N(CH,)₂HCI

Hozam: 89,2%. Olvadáspont: 224-226 ’C 'H-NMR (Oldószer: CD₃OD) δ (ppm) 6,81 (1H, s,

5-H), 6,45 (1H, s, 8-H), 6,30 (2H, s, 2’-H, 6’-H),

5,93 (1H, d, J = 1 Hz, -OCW₂O-), 5,92 (1H, d, J = 1 Hz, -OC/y₂O-), 4,55 (1H, d, J = 5,5 Hz,

1- H), 4.43 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 7,5 Hz, 11 a-H),

4,16 (1H, dd, J= 11 Hz, 8,5 Hz, 11 β-Η), 3,71 (6H, s, 3’-OC//₃. 5-OCí/₃). 3,3 (2H, m, -Ctf₂N<). 3,24 (1H, m, 4-H), 3,15 (1H. dd, J = 14,5 Hz, 5,5 Hz,

2- H), 3,02 (1H. m. 3-H). 2,80 (6H, brs, -N(C//,b),

2.72 (3H, brs,-N(C/Y₃)-N<), 2,13 (1H, m, -CW₂CH₂N<). 1,80 (1H, m,-C//,CH₂N<)

34. vegyület

R=-CH-CH-N^r_AM-CH,«2HCl

Hozam: 66,7%. Olvadáspont: 232-236 ’C (bomlik) 'H-NMR (Oldószer: DMSO-d₆): δ (ppm) 6,91 (1H, s,

5-H), 6,43 (1H, s, 8-H), 6,23 (2H, s, 2’-H, 6’-H),

5.94 (1H, d, J = 1 Hz, -OCW₂O-), 5,93 (1H, d, J = 1 Hz, -OCtf₂O-), 4,43 (1H, d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,35 (1H, t, J = 8 Hz, lla-H), 4,15 (1H, dd, J = 11 Hz, 8 Hz, 11 β-Η), 3,46 (6H, s, 3’-OCtf₃, y

5’-OCW₃), 3,20-3,50 (10H,m, )3,16 (1H, m, 4-H), 3,08 (1H, dd, J = 14,5 Hz,

5,5 Hz, 2-H), 2,88 (1H, m, 3-H), 2,72 (3H, s, >NCtf₃), 2,17(1H, m,-cH₂CH₂fTN- _χ i,80(lH,m,

-ck₂ch₂O- )

35. vegvület

CH₃

I

R=-CH₂CH₂NCH₂CH₂N(CH₃)₂ 2HC1 Hozam: 71,7%. Olvadáspont: 203-205 ’C 'H-NMR (Oldószer: DMSO-d₆): δ (ppm) 6,95 (1H, s,

5-H). 6,44 (1H, s, 8-H), 6,23 (2H, s, 2’-H, 6’-H),

5.95 (1H, d, J = 1 Hz, -OCW₂O-), 5,94 (1H, d, J = 1 Hz, -OCW,O-), 4,44 (1H, d, J = 5,5 Hz,

1- H), 4.36 (lH.’t, J = 8 Hz. lla-H), 4,16 (1H, dd, J = 11 Hz, 8 Hz, 11 β-Η). 3,64 (6H. s, 3'-OCW₃,

5-OC//,). 3.42 (6H, brs, -CW₂NCH₂CW₂N<), 3,17 (1H, m. 4-H). 3.11 (1H, dd, J = 14 Hz, 5,5 Hz,

2- H), 2.90 (1H, m, 3-H), 2.80 (6H. s, -N(Ctf₃)₂),

2.74 (3H, m. >NCH₃)₂). 2,26 (1H, m, -C«-,CH₂N(CH,)CH-,CH₁N<). 1,89 (1H, m, -C//ÍCH₂N(CH₃)CH₂CH₂<)

36. vegyület

R=-CH_CH_N~~^0-HC1 2 2 \_/

Hozam: 70,0%. Olvadáspont: 251-253 ’C ‘H-NMR (Oldószer: DMSO-d<,): δ (ppm) 10,48 (1H, brs, N⁺H), 8.22 (1H, brs, 4-OH), 6,96 (1H, s,

5-H), 6,46 (1H, s, 8-H), 6,20 (2H, s, 2’-H, 6’-H), 5,99 (1H, s, -OC/AO-), 5,97 (1H, s, -OCtf₂O-),

4,45 (1H, d, J = 5,5 Hz, 1-H), 4,37 (1H, t, J = 8 Hz, lla-H), 4,14 (1H, dd, J= 11 Hz, 8 Hz, 11β-Η), r~*\

3.93 (2H, brd, -N_/° ³’⁷³ <^2H’ ^brt’

J = 12 Hz. -^Nx/° ) 3,62 (6H, s, 3’-OCtf₃,

HP

5-OCH,). 3,45 (1H. brd. J = 12 Hz, -n_/° ),

Ha

V-x

3,40 (1H. brd, J = 12 Hz. Λ_ζ° ), 3,3(lH,m,

HU 211 961 A9

-ch₂ch₂nJo ), 3.15 (lH,m,4-H), 3,11 (1H, dd, J = 14 Hz, 5.5 Hz. 2-H), 3,06 (3H, m, -ch₂ck₂iQ>

2.88 (1H. m, 3-H). 2,28 (1H, m, -cüjCHjnQo ),

1.88 (1H, m. -cH₂CH₂t03 )

37. vegyület

CH, CH,

I ³ I ³

R - -CHjCHjN--HCl

Hozam: 67,4%. Olvadáspont: 170-172°C 'H-NMR (Oldószer: DMSO-d₆): δ (ppm) 7,17 (2H,

H dd, J = 8,5 Hz, 7 Hz, -»-Q ), 7,01 (2H, d, u

H

6.66 (1H. s. 5-H). 6,39 (1H, s, 8-H). 6.18 (2H, s, 2 -H, 6-H). 5,92 (1H, s, -OCW₂O-), 5,90 (1H, s, -OCW₂O-). 4,38 (1H, d, J = 5,5 Hz. 1-H). 4,30 (1H. t, J = 8 Hz. 1 la-H). 4.02 (1H. dd. J = 12 Hz, 8 Hz. 11β-Η), 3,61 (6H. s, 3-OCH,, 5 -OCH,),

3,17 (1H, m. 4-H). 3,09 (1H, dd, J = 14,5 Hz,

5,5 Hz, 2-H), 2,84 (1H, m. 3-H). 2,75 (3H, s, -N(CH,)Ph). 2.69 (2H, m. -CH₂N(CH₃)-), 2,38 (3H, s.-CH,N(CH,)-). 1,93( 1H, m,

-CH₂CH₂N<). 1.53 (1H. m,-CH₂CH₂N<)

38. vegyület

CH,

I

R=-CH₂CH₂N(CH₂),CH₃ HCl

Hozam: 66.1%. Olvadáspont: 210-217 °C Ή-NMR (Oldószer: DMSO-d₆); δ (ppm) 9.73, 9,69 (1H. brs. N⁺H). 8,23 (1H. s, 4-OH), 7.00, 6,96 OH. s. 5-H). 6.46 OH. s, 8-H). 6,19 (2H. s. 2’-H.

6-H). 5.99 (1H, s. -OC/AO-). 5,97 (1H, s, -OC/AO-). 4.45 (1H, d. J = 5.5 Hz. 1-H). 4,36 OH. t. J = 8 Hz. lla-H). 4,14, 4.11 OH, dd. J = 10 Hz, 8 Hz. 11(3-H). 3,62 (6H, s, 3'-OCH₃. 5-OCW,). 3,20 (1H, m, 4-H), 3,14 (1H, dd, J = 14,5 Hz. 5,5 Hz, 2-H). 3,09 (1H. brs, -CH,CH,N(CH₃)CH,(CH₂)₄-). 2,96 (1H. brs, -HC₂CH₂N(CH,)CH₂(CH₂)₄-), 2,88 (1H. brs,

3-H). 2.73 (3H. s. >NCH₃). 2.23 (1H. m. -CHiCHiN(CH₃)-), 1,82 (1H, m,

-CW₂CH->N(CH₃)-), 1,63 (2H, brs, -CH₂CH₂N(CH₃)CH₂CH₂(CH₂),-), 1,29 (6H, brs, -N(CH,)CH,CH-₎(C//₁)₃CH₃), 0,88 (3H, t,

J = 7 Hz, >N(CH₂)₅CH₃)

39. vegyület

R=-CH₂CH₂nQ -HCl CHjOH

Hozam: 59,3%. Olvadáspont: 239-244 °C (bomlik) 'H-NMR (Oldószer: DMSO-d₆): δ (ppm) 9,63 (1H, brs. N⁺H), 8.22 (1H, s. 4-OH), 7,02, (1H, s, 5-H),

6,45 (1H, s, 8-H), 6,20 (2H, s, 2’-H, 6’-H), 5,99 (1H, s, -OCtf₂O-), 5,96 (1H, s, -OC/AO-), 5,44 (1H, t, J = 5 Hz, -CH₂OH), 4,44 (1H, d, J = 5 Hz,

1-H), 4,35 (1H, t, J = 8 Hz, lla-H), 4,13 (1H, dd, J = 11 Hz, 8 Hz. 11β—H), 3,77 (1H, m, -CH₂OH), 3,65 (1H, m, -CH₂OH), 3,62 (6H, s, 3’-OCH₃, 5’-OCH₃), 3,54(lH.m, -«Q ), 3,54( 1H, in,

H CH,OH

-ü ), 3,54(1H. m,-ch₂-nQ ), 3,13 (1H, dd,

CHjOH

J = 15 Hz, 5 Hz, 2-H), 3,13 (1H, m, -<] ), 3,13

CHjOH (1H, m, 4-H), 3,00 (1H, m,-Ctt₂-(Q ), 2,86 (1H, m,

3-H), 2,27 (1H, m, -ch₂ch₂-iQ), 2,08 (1H, m, ),l,95(lH,m, -vT )· 1·90 (1H, m, / ch₂oh

CH₂0H

Ha

-CHjCKjN^j ), 1,86 (1H, m, -^NQ ), 1,76 (1H, m, ch₂oh

-q )

Ha

CH₂OH

40. vegxület R=-CK₂CH₂NCH₂-(^) -HCl

Hozam: 69,8%. Olvadáspont: 204-205 ”C Ή-NMR (Oldószer: DMSO-d₆): δ (ppm) 10,76 (1H, brs, ΝΉ), 7,96 (1H, brs, 4’-OH), 7,55 (2H, brs,

K H

6.86 (1H. s, 5-H). 6.45 OH. s, 8-H), 6,22 (2H, s, 2 -H, 6 -H), 5,98 (1H. D, J = 1 HZ,

-OC/AO-). 5.96 (1H, d, J = 1 Hz. -OCH₂O-), 4,45 (ΊΗ. d, J = 5,5 Hz, 1-H), 4,39 (1H, brs, -ch₂^Q ),

4,31 (1H. m, 1 la-H), 4,22 (1H, brs,-ck₂-Q ),

4.11 (1H. brt, J = 8,5 Hz. 11 β-Η), 3,64 (6H, s, 3’OC/A. 5'-OCH₃), 3,10 (1H. átfedve, 2-H), 2,89 (1H, 3-H), 2,67 (3H, brs, >NCH₃), 2,33 (1H, m, -Ctf₂CH₂N<), 1,96 (1H, m, -CH₂CH₂N<)

41. vegyület

CH₃

I

R=-CH₂CH₂NCH(CH₂OH)₂ HCl Hozam: 67,0%. Olvadáspont: 222-225 °C

Ή-NMR (Oldószer: DMSO-d₆): δ (ppm) 9,29 (1H, brs, N⁺H), 7,96 (1H, s, 4’-OH), 6,95, (1H, s, 5-H),

6,45 (1H, s, 8-H), 6,23 (2H, s, 2’-H, 6’-H), 5,97 (1H, d, J = 1 Hz, -OCW₂O-), 5,96 (1H, d, J = 1 Hz, -OCW₂O-). 5,24 (2H, brs, -CH(CH₂OH)₂), 4,45

HU 211 961 A9 (1H. d. J = 5,5 Hz, 1-H), 4,36 (1H, t. J = 8 Hz. lla-H), 4,17 (1H. dd, J = 10 Hz, 8 Hz. 11β-Η),

3.73 (4H. brs, -CH(Ctf₂OH)₂), 3,64 (6H, s,

3-OCH,. 5'-OCH₃). 3*2-3,5 (2H m,

-CH₂CH₂N<), 3,39 (1H, brs, -CH(CH₇OH)₂), 3,15 5 (1H, m, 4-H), 3,09 (1H, átfedve, 2-H), 2,89 (1H, m, 3-H), 2,81 (3H, brs, >NCH₃), 2,28 (1H, m, -CH₂CH₂N<), 1,91 (1H, m,-CH₂CH₂N<)

42. vegyület 10

44. vegyület

R=

-ch₂ck₂

Ό·

HC1

Hozam: 61,0%. Olvadáspont: 250-252 °C Ή-NMR (Oldószer: DMSO-d₆): δ (ppm) 9,48 (1H, brs, ΝΉ), 8,23 (1H, s, 4’-H), 6,96 (1H, s, 5-H), 6,46 (1H, s, 8-H), 6,19 (2H, s, 2’-H, 6’-H), 4,45 (1H, d, J = 5,5 Hz, 1-H), 4,37 (1H, t, J = 8 Hz, lla-H), 4,12 (JH,dd,J= II Hz, 8 Hz, 11β-Η),

R=-CH₂CH₂NCH₂CH₂N_O-2HC1

Hozam: 66,0%. Olvadáspont: 210-216 °C 'H-NMR (Oldószer: DMSO-d₆): δ (ppm) 11,30 (1H, 15 brs, N⁺H), 10,78 (1H, brs, N⁺H), 8,23 (1H, brs,

-H), 7,00 (1H, brs, 5-H), 6,46 (1H, s, 8-H), 6,20 (2H, s 2-H, 6’-H), 5,99 (1H, s, -OC/AO-), 5,97 (1H. s. -OCH₂O-). 4,45 (1H, d. J = 5,5 Hz. 1-H),

4.37 OH, t, J = 8 Hz, lla-H), 4,15 (1H, m, 11 β- 20 H). 3.62 (6H, s. 3-OCH,, 5-OCH,), 3,16 (1H, m. 4-H). 3.14 (1H, dd. J = 14,5 Hz, 5,5 Hz. 2-H). 3.0-4,1 (2H. átfedve.-CH₂CH₂NCH₂CH₂tíj7 ), 3.0-4,1 (12H,

M 25

-nch₂ck₂n_wo _h 2,89 (1H. m. 3-H), 2.83 (3H. brs,

3,62 (6H, s, 3'-OCH_v 5'-OCHy), 3,44 (2H, m, -O ), 3,26 (1H, m.-CH₂CH₂rQ ), 3,13 (lH,dd,

HP

J = 14,5 Hz, 5,5 Hz, 2-H), 3,13 (1H, m, 4-H), 2,97 (1H, m. -ch₂ch₂nQ>), 2,89 (1H, m, 3-H), 2,86 (2H, m, Ha

-p ),2,24 (1H, m,-CH₂CH₂Q ),

L85OH. m,-cH₂CH₂0)). i,79(2H, m, ->Q ), ,^Ho HP

1,68 (2H, m, -0 ), 1.68 (1H, )

Ha

1,38 (1H, m, -θ-Ηα ) kp >NCH,). 2.30 (1H, m,

-CAOCH.NO, 1,91 OH, m,-CH,CH,N<)

43. vegyület

Γ³

R=-CH₂CH₂NCK₂CH₂N Í-2HC1

Hozam: 69.0%. Olvadáspont: 210-213 °C 35 'H-NMR (Oldószer: DMSO_d₆): δ (ppm) 10,41 (1H, brs, ΝΉ). 10.72, 10,66 OH. brs, N+H). 8,24 (1H, brs. 4 -H). 7.03. 6.97 (1H. s. 5-H), 6,47 (1H. s.

8-H i. 6.20 (2H. s. 2-H. 6-H). 5,99 OH. s,

-OCH₂O-). 5.97 OH. s. -OCHnO-). 4,45 (1H, d, 40 J = 5.5 Hz, 1-H). 4.37 (1H. t, J = 7.5 Hz, 1 la-Hk 4.17. 4,13 OH. m, 11β-Η). 3,63 (2H. m, >NCH₂cH₂rQ,

45. vegyület R=-CH₂CH₂n0)-n0

2HC1

Hozam: 65.4%. Olvadáspont: 280 °C (bomlik) 'H-NMR [Oldószer: DMSO-d₆+D₂O(2:1 ]: δ (ppm)

6.87 OH. s, 5-H). 6.49 (1H, s. 8-H), 6,25 (2H, s, 2-H. 6-H), 5.95 (2H. s. -OCH₂O-), 4.51 (1H, d, J = 5,5 Hz. 1-H). 4,44 (1H, t, j’= 8 Hz. lla-H), 4,13 (1H. dd, J = 11 Hz, 8 Hz. 11 β-Η), 3,68 (2H. m,

HP *O-n ) ). 3.65 (6H, s, 3-OCH,, 5-OCH,). 3,43

HP (3H, m.

30-3.3 (2H. átfedve,

KP H >nch₂ch₂nQ) ), 3,62 (6H, s. 3-OCH,, 5-OCH,), hp. 45

3,57 (2H, m, -p ), 3.50 (2H, m, >nch₂ch₂n^ „ >NCH₂CH₂tQ>), 3.45 (1H, m, -ch₂ch₂nch₂ch₂nQ),

3.16 (1H, m, 4-H), 3.14 (1H, dd, J = 14,5 Hz, 50

5,5 Hz, 2-H). 3,8 (1H, m,-CH₂CH₂NCH₂CK₂N~Á),

Hci

2,92 (2H. m, -p ), 2,90 (1H, m, 3-H), 2.84

Há 55 (3H. brs. >NCH,). 2 30 (1H. m. -CH₂CH₂N<), 1,90 OH, m,-CH₂CH₂N<), 1,7-1,9 (5H, m,-Np-HP _χ

1.42 (1H, m. -1^0“^Ha) ) 60

-CHjCHjN^)), 30-3,3 (1H, átfedve, 4-H), 3,18 (1H, dd, J = 15 Hz, 5,5 Hz, 2-H), 2,4-30 (5H, átfedve,

2,30 (2H, m.

HP

-Ó-Ό )-2,17 (1H. m,-cH₂CH₂>Q ), ^Ηβ

HU 211 961 A9

46. vegyület

CH₃

I

R=-CH₂CH₂NCH₂CH₂OCH₃ HC1 Hozam: 92,0%. Olvadáspont: 193-195 °C ‘H-NMR (Oldószer: DMSO-d*): δ (ppm) 8,26 (1H, s,

4- OH), 6,97 (IH, d, J = 7,9 Hz, 5-H), 6,46 (1H, s. 8-H), 6,20 (2H, s, 2'-H, 6'-H), 5,99 (1H, s, -OCW₂O-), 5,97 (1H, s, -OCW₂O-), 4,45 (1H, d, J = 5,6 Hz, 1-H), 4,36 (1H, t, J = 7,2 Hz, lla-H),

4,17 (1H, m. 11β-Η). 3,69 (2H, m, -C//₂OCH₃),

3,62 (6H, s, 3-OCW,, 5’-OCtf₃), 3,30 (3H, s, -CH₂OCH₃), 2,82-3,39 (7H, m, 2-H, 3-H, 4-H, -CW₂NC77₂-), 2,76 (3H, s, >NCN₃), 2,29 (1H, m, -C«₂CH₂N<), 1,86 (1H, m, -C//₂CH₂N<)

47. vegyület

CH₃

I

R=-CH₂CH₂NCH₂CH₂N(C₂H₅)₂ 2HC1 Ή-NMR (Oldószer: DMSO-d₆): δ (ppm) 11.37 (1H, br. N⁺H), 11,17 (1H, br, N⁺H), 8,20 (1H, br, 4’-H), 7.05, 7,00 (IH, s, 5-H), 6,45 (1H, s, 8-H), 6.19 (2H. s. 2-H, 6-H), 5,99 (1H, s, -OCW₇O-), 5,96 (1H, s. -OCW₂O-). 4,45 (1H, d, J = 5,6 Hz, 1-H),

4.37 (1H. t. J = 7,2 Hz. lla-H), 4.10-4,30 (IH, m. 11β-Η). 3,61 (6H. s. 3’-OCW₃. 5-OCW,), 3,003.60 (12H. m 2-H. 4-H,

-CW₂NCW₂CW₂N(CW₂CH,)₂), 2,90 (1H. m. 3-H), 2.81 (2H. s. -NCW,).~2.32 (1H. m. -C/ACHnNc), 1.91 (1H, m. -CW->CH-,N<). 1,26 (6H. t. -N(CH₂CW,)₂)

48. vegyület

Γ³ r=-ch₂ch₂nch₂-^Ai-2hci

Hozam: 31,0%. Olvadáspont: 181-183 °C

Ή-NMR (Oldószer: DMSO-d₆): δ (ppm) 8,85 (2H, brs.

Η H

). 8.02 <2H, brs. ),6,90. 7.00 (lH.s.

\ *

5- H). 6.45 (1H. s. 8-H). 6.18 (2H, s. 2 -H, 6’-H), 5.99. 5.97 (2H. s, -OCW₂O-). 4,10—4,70 (5H, m, ]_H.-n(ch₃)ch₂-^ . 11-H), 3,61 (6H, s, 3’OCW,. 5-OCW,), 3,00-4,00 (4H, m, -CH₂CW₂N<,

2-H. 4-H), 2,90 (1H, m, 3H), 2.67 (3H, s, >NCW₃),

2,40 (1H. m, -CHiCHiNc). 2,00 (1H, m. -CW₂CH₂N<)

49. vegyület ^CH7

I ³

R=-CH₂CK₂NCH₂-{_V -2HC1

Hozam: 57.0%. Olvadáspont: 185-186 ’C Ή-NMR (Oldószer: DMSO-d₆): δ (ppm) 8,68 (1H, d.

J = 5 Hz. )-7.99 (1H, m, ). 7,76 (1H.

d, J = 7.6 Hz, -0 ). 7,53 (1H, m, pX 6,95, (1H, s, 5-H), 6,44 (1H, s, 8-H), 6,19 (2H, s, 2’-H, 6’-H), 5,99, 5,97 (2H, sx2, -OCW₂O-), 4,50 (2H, s, >_NCH₂p ), 4,44 (1H, d, J = 5,3 Hz, 1-H), 4,32 (lH,t.

J = 7,9 Hz, lla-H), 4,17 (1H, m, 11β-Η), 3,62 (6H, s, 3’-OCW,, 5-OCW,), 3,11-3,40 (4H, m,

2-H, 4-H, -CH₂CW₂N<), 2,89 (1H, m, 3H), 2,76 (3H, s, >NCW,). 2,40 (IH, m, -CW₂CH₂N<), 1,99 (lH,m,-CW₂CH₂N<)

50. vegyület

CH,

I

R=-CH₂CH₂N(CH₂),N(CH,)₂-2HC1 Hozam: 92%. Olvadáspont: 238 °C (bomlik)

Ή-NMR (Oldószer: DMSO-de): δ (ppm) 8,26 (1H, s,

4- OH). 7,03, (1H, s. 5-H), 6,45 (1H, s, 8-H), 6,19 (2H, s, 2-H, 6’-H), 5,99, 5,97 (2H, sx2, -OCW₂O), 4,44 (1H, d, J = 5,2 Hz, 1-H), 4,37 (1H, m, 11aH). 4,34 OH. m, 11β-Η), 3,62 (6H, s, 3’-OCW,,

5- OCW,), 2.90-3,40 (9H, m, 2-H. 3-H, 4-H, -CH₂NCW₂CH₂CW₂N<), 2,75 (9H, m, -N(CW,)(CH%,N(CW,),X 1.91-2,34 (4H, m.

-CW‘₂CH₂NCH₂CW₂CH₂N<)

51. vegyület

CH,

I

R=-CH₂CH₂N(CH₂)₆N(CH₃)₂-2 HC1 Hozam: 75,0%. Olvadáspont: 198-199 °C

Ή-NMR (Oldószer: DMSO-d₆): δ (ppm) ll,0(2H, br, N⁺H), 8,26 (1H, s, 4-OH), 7,05 (1H, s, 5-H), 6,44 (1H, s, 8-H). 6.19 (2H, s, 2-H, 6-H), 5,99 (2H, s, -OCW₂O-). 4,18-4,43 (3H, m, 1-H lla-H), 3,62 (6H. s, 3-OCW,. 5-OCW,), 2,51-3.62 (9H, m,

2-H, 3-H, 4-H. -CW₂NCW₂(CH₂)₄CW₂N<), 2,75 (6H. s, -N(CW₃)₂), 2,27 (1H, m,

-CW_?CH₂N(CHÖ₆N<), 1,85 (1H. m.

-CW₂CH₂N (CH₂)₆N<). 1,65, 1,33 (8H. m, -NCH₂(CW₂)₄CH₂N<)

52. vegyület

R=-CH₂CH₂NHCH₂CH₂N(CH₂,)₂2HCl Hozam: 55,0%. Olvadáspont: 213 °C (bomlik)

Ή-NMR (Oldószer: CDC1,+CD₃OD) δ (ppm) 6,80 (1H, s, 5-H). 6,47 (1H, s, 8-H), 6,27 (2H, s, 2’-H, 6’-H), 5,95 (lH,d,J = 1 Hz,-OCW₂O-), 5,94 (IH, d, J = 1 Hz, -OCW₂O-), 4,55 (1H, d, J = 4,5 Hz,

1-H), 4,41 (1H, m, lla-H), 4,26 (1H, m, 11β—H),

3,76 (6H, s, 3-OCW,, 5’-OCW₃), 3,61 (2H, brt, J = 6 Hz, -NHCH₂CW₂N<), 3,47 (2H, brt, -NHCW₂N<), 3,27 (1H, m, 4-H), 3,15 (2H, m, -CW,NHCH₂CH₂N<), 3,05 (2H. átfedve, 2-H,

3-H)', 2,96 (ó'h, s, -N(CW,)₂), 2,27 (IH, m, -CH₂CH₂NHCH₂CH₂N<), 2,04 (1H, m, -CW₂CH₂NHCH,CH₂N<)

HU 211 961 A9

53. vegyület ΐ”^{2 3 *}

R=-CH₂CH₂N-tQY-CH₃ · 2HC1

Hozam: 67,0%. Olvadáspont: 188-190 °C 'H-NMR (Oldószer: DMSO-d^: δ (ppm) 13,00 (2H, br, N⁺H), 10,94 (1H, br, 4’-OH), 7,05 (1H, s, 5-H),

6,44 (1H, s, 8-H), 6,19 (2H, s, 2’-H, 6’-H), 5,98 (1H, s, -OCtf₂O-), 4,45 (2H, m, 1-H, llcc-H),

4,12 (1H, m, 11 β-Η). 3,61 (6H, s, 3’-OCH₃,

5’-OCtf₃), 2,20-3,60 (13H, m,-CH₂ca₂N-i£VcK₃ ,

2-H, 3-H, 4-H), 2,92 (6H, s, -n<ch₃)-íQn-ch₃

2,28 (1H, m, -CH₂CH₂N(CH₃)-), 2,04 (1H, m,

-CH₂CH₂N(CH₃)-)

/. Farmakológiai teszt

Egy 96-csöves lemezt beoltunk lxlO³ sejt/cső sejtszámmal P388 egér leukémia sejtvonallal, és 24 órán át inkubáljuk. A vizsgált vegyületet dimetil-formidban oldjuk, és az oldatot tápközeggel különböző koncentrációkra hígítjuk, és a megfelelő csövekbe adagoljuk. A lemezeket tovább inkubáljuk 3 napig, ezután glutáraldehiddel rögzítjük, és kristály ibolyával (crystal violet) megfestjük citometriás értékelés céljából. Minden egyes vegyület sejtpusztító (citocid) hatását azzal a koncentrációval fejezzük ki, amely a kontrolihoz viszonyítva 50%-os sejtszámcsökkenést okoz (ED₅₀). Az eredményeket a 3. táblázatban foglaljuk össze.

3. táblázat

P388 egér leukémia sejtet pusztító hatás

Vegyület száma	ED_S0 (M)
3	4,5x10^-7
5	1.2X10⁷
28	1.2X1 0~⁸
33	2,0x10^-8
34	3,0x10“’
35	l.OxlO*⁹
38	l,9xl0“⁸
43	4,1X10-’
44	l,2xlO^-8
45	3,3X10-’
47	6,3X10-’
52	4,0x10^-8
53	4,3X10-’

2. Farmakológiai teszt

L1210 egér leukémia sejtvonalat transzplantálunk intraperitoneálisan lxlO^{5 *} sejt/egér sejtszámmal 7 hetes hím DCFj egerekbe (csoportonként 6 egér). A vizsgált vegyületet változó mennyiségben - amint azt a 4. táblázatban feltüntetjük - feloldjuk olyan fiziológiai sóoldatban, amely 3,5% dimetil-szulfoxidot és 6,5% Tween 80-at tartalmaz, és az oldatot intraperitoneálisan adjuk be 5 napon át a sejt-transzplantációt követően, összesen 5 alkalommal. A vegyület százalékos élettartam megnövelő hatását úgy határoztuk meg, hogy összehasonlítottuk egy olyan csoporttal, amelynek olyan fiziológiás sóoldatot adtunk be, amely csak 3,5% dimetilszulfoxidot és 6,5% Tween 80-at tartalmazott. Az eredményeket a 4. táblázatban foglaljuk össze.

4. táblázat

A; élettartamm megnövelése L1210 egér leukémia sejt esetén

Vegyület száma	Dózis (mg/kg/nap)	Élettartam növelő hatás%
36	10	81
43	5	257
45	2,5	231

A következőkben példákat mutatunk be a találmány szerinti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményekre.

1. Készítmény példa: tabletták A következő összetételű elegyből ismeri gyógyszertechnológiai eljárásokkal készítünk tablettákat.

34. vegyület 100 mg

Laktóz 47 mg

Kukoricakeményítő 50 mg

Kristályos cellulóz 50 mg

Hidroxi-propil-cellulóz 15 mg

Talkum 2 mg

Magnézium-sztearát 2 mg

Etil-cellulóz 30 mg

Telítetlen zsírsav-glicerid 2 mg

Titán-dioxid 2 mg

Tablettánként 300 mg

2. Készítmény példa: granulák A következő összetételű elegyből ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel készítünk granulákat.

35. vegyület 200 mg

Mannitol 540 mg

Kukoricakeményítő 100 mg

Kristályos cellulóz 100 mg

Hidroxi-propil-cellulóz 50 mg

Talkum 10 mg

Csomagonként 1000 mg

3. Készítmény példa: finom granulák A következő összetételű elegyből ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel készítünk finom granulákat.

43. vegyület	200 mg
Mannitol	520 mg
Kukoricakeményítő	100 mg
Kristályos cellulóz	100 mg
Hidroxi -propi 1 - cél 1 ul óz.	70 mg
Talkum	10 mg
Csomagonként	1000 mg

HU 211 961 A9

4. Készítmény példa: kapszulák A következő összetételű elegyből ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel készítünk kapszulákat.

45. vegyület 100 mg

Laktóz 50 mg

Kukoricakeményítő 47 mg

Kristályos cellulóz 50 mg

Talkum 2 mg

Magnézium-sztearát_1 mg

Kapszulánként 250 mg

5. Készítmény példa: injekciók

A következő összetétel szerint ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel állítunk elő injekciókat.

47. vegyület 100 mg

Desztillált víz injekciós célra q.s.

Ampullánként 2 ml

6. Készítmény példa: kúpok

A következő összetétel szerint ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel állítunk elő kúpokat.

53. vegyület 100 mg

Witepsol S-55 1400 mg (laurinsavtól sztearinsavig terjedő telített zsírsavak mono-, di- és trigliceridjeinek elegye, a Dynamite Nobel termékei

Kúponként 1500 mg

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Az (I) általános képletű 4-dezoxi-4-epipodofillotoxin származékok vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik.

ahol R| jelentése hidrogénatom, metilcsoport, benzil-oxi-karbonil-csoport, rövidszénláncú alkanoilcsoport. amely tartalmazhat egy vagy több halogénatomot vagy -Si(Rx) (Ry) (Rz) általános képletű csoport, (ahol Rx, Ry és Rz jelentése azonos vagy különböző, és mindegyik jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy fenilcsoport); R jelentése rövidszénláncú alkenilcsoport. rövidszénláncú alkilcsoport, amely legalább egy hidroxicsoportot tartalmaz, -(CH₂)_mCHO általános képletű csoport (amelyben m értéke O-tól 4-ig terjedő egész szám), rövidszénláncú alkilcsoport. amelynek egy ketoaldehidcsoportja van vagy -(CH₂)_nNR₂R₃ általános képletű csoport (melyben n értéke 1-től 6-ig terjedő egész szám); R₂ és R₃ jelentése azonos vagy eltérő és mindkettő jelentése hidrogénatom, cikloalkilcsoport, -N(Ra) (Rb) általános képletű csoport (ahol Ra és Rb jelentése azonos vagy eltérő, és mindkettő jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy fenilcsoport vagy Ra és Rb együttvéve rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált piperazinocsoportot képezhet) vagy rövidszénláncú alkilcsoport, amely szubsztituálva lehet hidroxicsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, fenilcsoporttal, hattagú, nitrogénatomol tartalmazó heterociklusos csoporttal vagy -N(Rc) (Rd) általános képletű csoport (ahol Re és Rd azonos vagy eltérő és jelentésük rövidszénláncú alkilcsoport); R₂ és R₃együttvéve olyan gyűrűs szerkezetet képezhet, amely adott esetben további oxigén- és/vagy nitrogénatomokat tartalmazhat, és amelynek szubsztituensként lehet továbbá rövidszénláncú alkilcsoportja, amely szubsztituálva lehet hidroxicsoporttal, vagy piperidinocsoportja; feltéve azonban, hogy ha R, jelentése hidrogénatom, akkor R jelentése -(CH₂)_mCHO vagy -(CH₂)_nNR₂R₃ általános képletű csoport.
2. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű 4-dezoxi-4-epipodofillotoxin származékok vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik, amelyekben R] jelentése hidrogénatom vagy benzil-oxi-karbonil-csoport.
3. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű 4-dezoxi-4-epipodofillotoxin származékok vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik, amelyekben R, jelentése hidrogénatom.
4. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű 4-dezoxi-4-epipodofillotoxin származékok vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik. amelyekben R jelentése -(CH₂)_nNR₂R₃ általános képletű csoport.
5. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű 4-dezoxi-4-epipodofillotoxin származékok vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik, amelyekben R jelentése olyan -(CH₂)_nNR₂R₃ általános képletű csoport, ahol n értéke 2 vagy 3.
6. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű

4-dezoxi-4-epipodofillotoxin származékok vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik, amelyekben R jelentése olyan -(CH₂)_nNR₂R₃ általános képletű csoport, melyben R₂ és R₃ jelentése azonos vagy eltérő és mindkettő jelentése hidrogénatom, -N(Ra) (Rb) általános képletű csoport (ahol Ra és Rb jelentése azonos vagy eltérő és mindkettő jelentése rövidszénláncú alkilcsoport; Ra és Rb együttvéve rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált piperazinocsoportot képezhez) vagy rövidszénláncú alkilcsoport, amely szubsztituálva lehet hattagú, nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoporttal vagy N(Rc) (Rd) általános képletű csoport (ahol Re és Rd jelentése azonos vagy eltérő, és mindkettő jelentése rövidszénláncú alkilcsoport); vagy R₂ és R₃ együttvéve olyan gyűrűs szerkezetet képez, amely adott esetben további oxigén és/vagy nitrogénatomokat tartalmazhat, továbbá szubsztituálva lehet rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy piperidinocsoporttal.
7. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű 4-dezoxi-4-epipodofillotoxin származékok vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik, amelyekben R jeHU 211 961 A9 lentése olyan -(CH₂)_nNR₂R₃ általános képletű csoport, melyben R₂ és R₃ jelentése azonos vagy eltérő és mindkettő jelentése hidrogénatom, -N(Ra) (Rb) általános képletű csoport (ahol Ra és Rb jelentése azonos vagy eltérő, és mindkettő jelentése rövidszénláncú alkilcsoport; Ra és Rb együttvéve rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált piperazinocsoportot képezhet) vagy rövidszénláncú alkilcsoport, amely szubsztituálva lehet hattagú, nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoporttal vagy -N(Rc) (Rd) általános képletű csoport (ahol Re és Rd jelentése azonos vagy eltérő, és mindkettő jelentése rövidszénláncú alkilcsoport).
8. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű

4-dezoxi-4-epipodofillotoxin származékok vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik, amelyekben R jelentése olyan -(CH₂)_nNR₂R₃ általános képletű csoport, melyben R₂ és R₃ együttvéve gyűrűs szerkezetet képez, amely adott esetben további oxigén és/vagy nitrogénatomokat tartalmazhat, továbbá szubsztituálva lehet rövidszénlán5 cú alkilcsoporttal vagy piperadinocsoporttal.
9. Tumorgátló készítmény, amely az 1. igénypont szerinti valamely (I) általános képletű 4-dezoxi-4-epipodofillotoxin származékot vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza, és gyógyszeréit) szeti hordozóanyagot tartalmaz.
10. Eljárás tumorok kezelésére emlősök esetén, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti valamely (I) általános képletű 4-dezoxi-4-epipodofillotoxin származékot vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját ad15 juk be a tumorban szenvedő emlősállatnak.