NO301277B1 - 4-desoksy-4-epipodophyllotoxin-derivat eller farmasöytisk akseptabelt salt derav, farmasöytiske preparater inneholdene disse, og anvendelse derav - Google Patents
4-desoksy-4-epipodophyllotoxin-derivat eller farmasöytisk akseptabelt salt derav, farmasöytiske preparater inneholdene disse, og anvendelse derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO301277B1 NO301277B1 NO923721A NO923721A NO301277B1 NO 301277 B1 NO301277 B1 NO 301277B1 NO 923721 A NO923721 A NO 923721A NO 923721 A NO923721 A NO 923721A NO 301277 B1 NO301277 B1 NO 301277B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- deoxy
- formula
- lower alkyl
- epipodophyllotoxin
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 18
- 239000002786 epipodophyllotoxin derivative Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- -1 carboxybenzyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 description 25
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 17
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 17
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 9
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 4
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N (2-chloroacetyl) 2-chloroacetate Chemical compound ClCC(=O)OC(=O)CCl PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 2-mercaptopropanoic acid Chemical compound CC(S)C(O)=O PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N chloro-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](Cl)(C(C)C)C(C)C KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000009519 pharmacological trial Methods 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYWCXWRMUZYRPH-UHFFFAOYSA-N trimethyl(prop-2-enyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)CC=C HYWCXWRMUZYRPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 101100005765 Arabidopsis thaliana CDF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100007579 Arabidopsis thaliana CPP1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N Procaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 244000126014 Valeriana officinalis Species 0.000 description 1
- 235000013832 Valeriana officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N [(3S)-3-[8-(1-ethyl-5-methylpyrazol-4-yl)-9-methylpurin-6-yl]oxypyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1C)C=1N(C2=NC=NC(=C2N=1)O[C@@H]1CN(CC1)C(=O)C1CCOCC1)C FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940045696 antineoplastic drug podophyllotoxin derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000000445 cytocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004163 cytometry Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- FBCCMZVIWNDFMO-UHFFFAOYSA-N dichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)=O FBCCMZVIWNDFMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N dimethylsulfide Substances CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;oxolane Chemical compound CCOCC.C1CCOC1 CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940000351 hemocyte Drugs 0.000 description 1
- 210000003677 hemocyte Anatomy 0.000 description 1
- YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N hexanoyl chloride Chemical compound CCCCCC(Cl)=O YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical class COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- 239000003600 podophyllotoxin derivative Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 229960001309 procaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001925 ruthenium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- WOCIAKWEIIZHES-UHFFFAOYSA-N ruthenium(iv) oxide Chemical compound O=[Ru]=O WOCIAKWEIIZHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000016788 valerian Nutrition 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Tea And Coffee (AREA)
- Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
- Fireproofing Substances (AREA)
- Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
Abstract
4-desoksy-4-epipodophyllotoxinderivat med følgende formel. hvor R og Rx er som definert i beskrivelsen, eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav, samt et antitumorpreparat omfattende et slikt derivat eller salt som aktiv bestanddel.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye 4-desoksy-4-epi-podophyllotoxinderivater og farmasøytisk akseptable salter derav, som har antitumoraktivitet og kan anvendes som anti-tumormidler, samt et antitumorpreparat på basis derav og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av et farma-
søytisk preparat for behandling av tumorer hos pattedyr og mennesker.
Podophyllotoxinderivater som har antitumoraktivitet har
lenge vært kjent, og etoposid og tenoposid er blant disse.
Disse forbindelser kan imidlertid forårsake alvorlige skadeli-
ge reaksjoner omfattende leukopenia, thrombopenia, alopecia, kvalme og oppkast slik at de ikke kan anvendes klinisk med garantert sikkerhet. Det er således ennå ikke blitt oppdaget noen tilfredsstillende forbindelse.
Ut i fra disse problemer i tidligere teknologi har opp-finneren av den foreliggende oppfinnelse undersøkt dette teknologiområdet med entusiasme, og funnet at et nytt 4-desoksy-4-epipodophyllotoxinderivat med den følgende generelle formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav har svært sterk antitumorvirkning og kan anvendes som antitumor-middel. Dette funn har ført til den foreliggende oppfinnelse.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således et 4-desoksy-4-epipodophyllotoxinderivat med den generelle formel
(I) :
hvori R]_ er et hydrogenatom, en karboksybenzylgruppe eller en <C>1-C4-alkylgruppe, R er en gruppe med formel -(CH2)mCHO (hvori
m er et heltall 1 til 4), hydroksysubstituert lavere-alkyl,
eller en gruppe med formelen -(CH2)nNR2<R>3 (hvori n er et heltall 1 til 6); R2 og R3 er like eller forskjellige og
representerer
1) et hydrogenatom,
2) en gruppe med formelen -N(Ra)(Rb) (hvori Ra og Rb er like eller forskjellige og begge representerer en lavere-alkylgruppe eller en fenylgruppe, eller Ra og Rb kan være sammenknyttet og danne en eventuelt lavere-alkylsubstituert piperazinogruppe); 3) en lavere-alkylgruppe eventuelt substituert med en hydroksy-, lavere-alkoksy-,lavere-alkylamino-, piperidylo-, morfolino- eller pyridylgruppe;
4) en lavere-cykloakylgruppe,
5) en fenyl-lavere-alkylengruppe,
6) R2 og R3 sammen med N-atomet de er bundet til kan danne en morfolino-, eventuelt N-substituert piperazinogruppe hvor substituenten er lavere-alkyl, eventuelt substituert pyrrolidinogruppe hvor substituenten er hydroksy-lavere-alkyl, eller eventuelt substituert piperidylogruppe hvor substituenten er piperidyl;
med det forbehold at når R-j_ er et hydrogenatom, er R en gruppe med formelen -(CH2)mCHO eller en gruppe med formelen - (CH2) nNR2R3,- eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Forbindelsen med den generelle formel (I) ifølge den foreliggende oppfinnelse har utmerket antitumorvirkning og er effektiv ved behandling av forskjellige tumorer.
Oppfinnelsen tilveiebringer således et antitumorpreparat omfattende en effektiv mengde av en forbindelse med den gene-relle formel (I) ovenfor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Den foreliggende oppfinnelse kan anvendes for behandling av tumorer hos pattedyr ved administrering av en forbindelse med den generelle formel (I) ovenfor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav til pattedyr.
Med referanse til den generelle formel (I) ovenfor, skal den lavere alkylgruppe R1 omfatte rettkjedede eller forgrenede kjeder av C1_g alkylgrupper såsom metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl pentyl, neopentyl, heksyl osv.. Den lavere alkylgruppe R som har en hydroksygruppe, omfatter rettkjedede eller forgrenede kjeder av C1_g-alkylgrupper som har 1 eller 2 hydroksylgrupper, såsom hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl, 2-hydroksypropyl, 3-hydroksypropyl, 2,3-dihydroksypropyl, 2,3-dihydroksybutyl, 2,3-dihydr-oksypentyl, 2,3-dihydroksyheksyl osv.. Den lavere alkylgruppe som har en ketoaldehydgruppe, omfatter C. _-alkylgrupper som har en a- eller S-ketoaldehydgruppe, såsom 2-okso-2-formyl-l-etyl, 2-okso-3-formyl-l-propyl, 3-okso-3-formyl-l-propyl, 3-okso-4-formyl-l-butyl osv..
Den lavere cykloalkylgruppe representert ved R2 og R3, omfatter C3 _ — o.,-cykloalkylgrupper såsom cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl osv..
Det farmasøytisk akseptable salt av 4-desoksy-4-epipodo-phyllotoxinderivat ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter de tilsvarende salter av forskjellige organiske syrer såsom maursyre, eddiksyre, propionsyre, trifluoreddiksyre, vinsyre, eplesyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, oksalsyre, osv., og av forskjellige uorganiske syrer såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, fosforsyre osv..
De foretrukne typer av forbindelsen med den generelle formel (I) er forbindelser hvori R- er et hydrogenatom eller en benzyloksykarbonylgruppe, og R er en gruppe med formelen
-(CH_) NR^R_ som definert ovenfor.
2 n 2 3
De mest foretrukne typer er forbindelser hvori R^ er et hydrogenatom og R er en gruppe med formelen -(CH2)nNR2R3 hvor n er 2 eller 3; R2 og R3 er de samme eller forskjellige og begge er et hydrogenatom, en gruppe med formelen -N(Ra)(Rb) som definert ovenfor.
Forbindelsen med den generelle formel (I) ifølge den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ifølge f.eks. det følgende reaksjonsskjema 1.
[I formlene ovenfor skal R4 være en metylgruppe, en benzyloksykarbonylgruppe, R5 er en lavere alkenylgruppe; Rg er en hydroksy-holdig lavere alkylgruppe; R7 er en gruppe med
formelen -(CH_) CHO (hvor m er som definert ovenfor) eller en
2 m
lavere alkylgruppe som har en ketoaldehydgruppe; Rg er en gruppe med formelen -(CH2)mCHO; Rg er en metylgruppe, en benzyloksykarbonylgruppe].
Hver av fremgangsmåtene vist skjematisk ovenfor, skal nå forklares.
- Prosess A -
Det kjente 4-epipodophyllotoxin med den generelle formel (II) blir omsatt med et lavere alkenylsilan med den generelle formel (III) i nærvær av en Lewis-syre i et egnet løsningsmid-del, og gir et ønsket derivat med den generelle formel (Ia) som tilsvarer den generelle formel (I) hvor R er en lavere alkenylgruppe. Løsningsmidlet er ikke spesielt begrenset så lenge som det ikke deltar i omsetningen. Anvendbare løsnings-midler omfatter f.eks. aprotiske løsningsmidler såsom halo-generte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, kloroform, 1,2-dikloretan, osv., og etere, f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, osv.. Den Lewis-syre som kan anvendes omfatter f.eks. titan-tetraklorid, trimetylsilyltrifluormetan-sulfonat, sinkbromid, bortrifluoridetyleter osv.. For denne omsetning anvendes forbindelsen med den generelle formel (III) fortrinnsvis i et forhold på 1 til 5 mol ekvivalenter basert på forbindelsen med den generelle formel (II) og Lewis-syren anvendes fortrinnsvis i et forhold på 0,5 til 3 mol ekvivalenter basert på forbindelsen med den generelle formel (II). Reaksjonstemperaturen er -100 til 100°C og fortrinnsvis -20 til 20°C.
- Prosess B -
Derivatet med den generelle formel (Ia) oppnådd i prosess A blir oksydert i et inert løsningsmiddel, og gir et ønsket derivat med den generelle formel (Ib) som tilsvarer den generelle formel (I) hvori R er en hydroksy-holdig lavere alkylgruppe. Som løsningsmiddel kan det anvendes karbontetraklorid, acetonitril, eddiksyre, vann, pyridin, osv., enten alene eller i kombinasjon. Oksydasjonsmidlet kan f.eks. være rutheniumoksyd, natriumperjodat eller osmiumtetraoksyd. Av denne grunn anvendes oksydasjonsmidlet fortrinnsvis i en andel på 0,1 til 2 mol ekvivalenter i forhold til forbindelsen med den generelle formel (Ia). Reaksjonstemperaturen er -10 til 80°C og fortrinnsvis 0 til 20°C.
- Prosess C -
Derivatet med den generelle formel (Ia) oppnådd i prosess A, blir underkastet samtidig oksydasjon og reduksjon i et inert løsningsmiddel, og gir et ønsket derivat med den generelle formel (Ic) som tilsvarer nevnte generelle formel (I) hvori R er en gruppe med formelen -(CH_2 ) mCHO eller en lavere alkylgruppe som har en ketoaldehydgruppe. Som løsningsmiddel kan det anvendes karbontetraklorid, metylenklorid, eddiksyre, vann, tetrahydrofuran, pyridin, osv., enten alene eller i kombinasjon. Reduksjonsmidlet kan f.eks. være boran-dimetylsulfid, tiamylboran-dimetylsulfid e.l., mens oksydasjonsmidlet f.eks. kan være kromsyre eller pyridiniumklorkromat. For denne omsetning blir reduksjonsmidlet fortrinnsis anvendt i et forhold på 0,5 til 2 mol ekvivalenter og oksydas jonsmidlet i et forhold på 1 til 3 mol ekvivalenter, begge basert på forbindelsen med den generelle formel (Ia). Reaksjonstemperaturen er -10 til 50°C og fortrinnsvis 0 til 20°C.
- Prosess D -
Det ønskede derivatet med den generelle formel (Ic) tilsvarende den generelle formel (I) hvori R er en gruppe med formelen -(CH2)mCH0 eller en lavere alkylgruppe som har en ketoaldehydgruppe, kan også oppnås ved oksydasjon i et inert løsningsmiddel av derivatet med den generelle formel (Ib) oppnådd i prosess B. Som løsningsmiddel kan det anvendes karbontetraklorid, metylenklorid, eddiksyre, tetrahydrofuran dietyleter, benzen, osv., enten alene eller i kombinasjon. Oksydasjonsmidlet kan f.eks. være kaliumpermanganat, blytetraacetat, pyridiniumklorkromat e.l.. For denne omsetning anvendes oksydasjonsmidlet fortrinnsvis i en andel på 0,8 til 3 mol ekvivalenter i forhold til forbindelsen med den generelle formel (Ib). Reaksjonstemperaturen er 0 til 50°C og fortrinnsvis 0 til 20°C.
- Prosess E -
Derivatet med den generelle formel (Ic) oppnådd i prosess C eller D, reduseres katalytisk i nærvær av en katalysator i et inert løsningsmiddel, og gir et ønsket derivat med den generelle formel (Id) som tilsvarer den generelle formel (I) hvori R er en gruppe med formelen -(CH2)mCHO. Løsningsmidlet er ikke spesielt begrenset, så lenge som det ikke deltar i omsetningen. Som løsningsmiddel kan det anvendes f.eks. etylacetat, metanol, tetrahydrofuran, osv., enten alene eller i kombinasjon. Katalysatoren kan f.eks. være palladiumsvart, platina e.l.. Hydrogentrykket kan være 1 til 3 atmosfærer og fortrinnsvis 1 til 2 atmosfærer. Reaksjonstemperaturen er 0 til 40°C og fortrinnsvis romtemperatur.
- Prosess F -
Derivatet med den generelle formel (Id) oppnådd i prosess E, blir omsatt med et acyleringsmiddel eller et silylerings-middel i nærvær av en base i et inert løsningsmiddel, og gir et ønsket derivat med den generelle formel (le). Løsnings-midlet er ikke spesielt begrenset, så lenge som det ikke deltar i omsetningen, og karbontetraklorid, metylenklorid, tetrahydrofuran, benzen, dimetylformamid, dimetylacetamid, osv. kan anvendes alene eller i kombinasjon. Basen kan f.eks. være pyridin, dimetylaminopyridin, imidazol e.l.. Acyleringsmidlet omfatter syreanhydrider såsom eddiksyreanhydrid, pro-pionsyreanhydrid, smørsyreanhydrid, isosmørsyreanhydrid, valeriansyreanhydrid, kloreddiksyreanhydrid, osv., og syre-halogenider såsom acetylklorid, propionylklorid, n-heksanoyl-klorid, kloracetylklorid, dikloracetylklorid, trikloracetyl-klorid, benzyloksykarbonylklorid osv.. Silyleringsmidlet omfatter t-butyldimetylsilylklorid, triisopropylsilylklorid, t-butyldifenylsilylklorid osv.. For denne omsetning anvendes basen fortrinnsvis i et forhold på 0,01 til 7 mol ekvivalenter og acyleringsmidlet eller silyleringsmidlet anvendes fortrinnsvis i et forhold på 1 til 5 mol ekvivalenter, begge basert på forbindelsen med den generelle formel (Id). Reaksjonstemperaturen er 0 til 50°C og fortrinnsvis 0 til 20°C.
- Prosess G -
Derivatet med den generelle formel (Ic) oppnådd i prosess C eller D blir underkastet reduktiv aminering med en amino-forbindelse med den generelle formel (IV) i et inert løs-ningsmiddel, og gir et ønsket derivat med den generelle formel (If) som tilsvarer den generelle formel (I) hvori R er en gruppe med formelen -(CH2)nNR2R3. Løsningsmidlet er ikke spesielt begrenset, så lenge som det ikke deltar i omsetningen. Således kan det f.eks. anvendes alkoholer såsom metanol, etanol, osv., etere såsom tetrahydrofuran, dioksan, osv., organiske syrer såsom eddiksyre, maursyre osv., vann osv., enten alene eller i kombinasjon. Reduksjonsmidlet kan f.eks. være natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid e.l.. For denne omsetning anvendes aminoforbindelsen med den generelle formel (IV) fortrinnsvis i et forhold på 0,9 til 3 mol ekvivalenter og reduksjonsmidlet anvendes fortrinnsvis i et forhold på 1 til 3 mol ekvivalenter, begge basert på forbindelsen med den generelle formel (Ic). Reaksjonstemperaturen er 0 til 50°C og fortrinnsvis 0 til 20°C.
- Prosess H -
Derivatet med den generelle formel (If) oppnådd i prosess G, reduseres katalytisk i nærvær av en katalysator i et inert løsningsmiddel, og gir et ønsket derivat med den generelle formel (lg). Løsningsmidlet er ikke spesielt begrenset, så lenge som det ikke deltar i omsetningen. Således kan det f.eks. anvendes etylacetat, metanol, tetrahydrofuran, acetonitril osv., enten alene eller i kombinasjon. Katalysatoren kan f.eks. være palladiumsvart, platina e.l.. Hydrogentrykket kan være 1 til 3 atmosfærer og fortrinnsvis 1 til 2 atmosfærer. Reaksjonstemperaturen er 0 til 40°C og fortrinnsvis
romtemperatur.
Forbindelsen ifølge denne oppfinnelse som oppnådd ved hvilken som helst av omsetningene ovenfor, kan omdannes til salter ved kjente fremgangsmåter, f.eks. ved å omsette den med nevnte organiske syre eller uorganiske syre i et løsningsmid-del, såsom metylenklorid, 1,2-dikloretan, tetrahydrofuran, etylacetat osv., ved en temperatur i nærheten av romtemperatur .
Forbindelsene (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (le), (If) og (lg) som oppnådd på måten ovenfor, kan isoleres og renses ved de fremgangsmåter som vanligvis anvendes på dette tekniske områ-det, såsom konsentrering, filtrering, omkrystallisering, forskjellige typer av kromatografi osv..
For anvendelse som et terapeutisk middel for ondartede tumorer hos pattedyr omfattende menneske, kan forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes i mange forskjellige farmasøytiske preparater såsom orale preparater, injiserbare preparater, stikkpiller osv., hvorav alle kan fremstilles ved de etablerte faramsøytiske fremgangsmåter.
Ved formulering av faste preparater for oral administra-sjon formuleres forbindelsen ifølge denne oppfinnelse med en eksipient og, om nødvendig, et bindemiddel, en disintegrator, et smøremiddel, et fargemiddel, et korreksjonsmiddel, et smaksmiddel osv. og bearbedies til tabletter, belagte tabletter, granuler, pulvere, kapsler osv. på vanlig måte. Til-setningene er de som allerede anvendes i denne teknologi. F.eks. vil eksipienten omfatte laktose, sukrose, natrium-klorid, glukose, stivelse, kalsiumkarbonat, kaolin, mikro-krystallinsk cellulose, kiselsyre osv.. Bindemidlet omfatter vann, etanol, propanol, vanlig sirup, glukoseløsning, stivel-sesløsning, gelatinløsning, karboksymetylcellulose, hydroksy-propylcellulose, hydroksypropyl-stivelse, metylcellulose, etylcellulose, skjellakk, kalsiumfosfat, polyvinylpyrrolidon osv.. Disintegratoren omfatter tørket stivelse, natrium-alginat, agarpulver, natriumhydrogenkarbonat, kalsiumkarbonat, natriumlaurylsulfat, stearylmonoglycerid, laktose osv.. Smøremidlet omfatter renset talk, stearinsyresalter, borax, polyetylenglykol osv.. Korreksjonsmidlet omfatter sukrose, appelsinskall, sitronsyre, vinsyre osv..
For formulering av flytende preparater for oral adminis-trasjon kan forbindelsen ifølge denne oppfinnelse formuleres med et korreksjonsmiddel, en buffer, stabilisator, et smaksmiddel og/eller lignende, og den resulterende blanding bearbeides til orale løsninger, siruper, eliksirer osv. på vanlig måte. Korreksjonsmidlet for dette formål kan være et hvilket som helst av de som er nevnt ovenfor. Bufferen kan f.eks. være natriumcitrat og stabilisatoren kan f.eks. være traga-canth, gummi arabikum, gelatin e.l..
For formulering av injiserbare preparater kan forbindelsen ifølge denne oppfinnelse formuleres med et pH-korreksjonsmiddel, en buffer, stabilisator, et isotonisk middel, et lokal anestetikum osv., og bearbeides til injeksjoner for subkutan intramuskulær eller intravenøs injeksjon. pH-korreksjonsmidlet og bufferen som kan anvendes, omfatter natriumcitrat, natriumacetat, natriumfosfat osv.. Stabilisatoren omfatter natriumpyrosulfitt, EDTA, tioglykolsyre, tiomelkesyre osv.. Det lokale anestetikum omfatter prokainhydroklorid, lidokainhydroklorid osv..
For formulering av stikkpiller kan forbindelsen ifølge denne oppfinnelse formuleres med en farmasøytisk bærer som er vel kjent i teknologien, såsom polyetylenglykol, lanolin, kakaosmør, fettsyretriglycerid, Witepsol (varemerke), osv. og, hvor nødvendig, med et tensid såsom Tween (varemerke) og den resulterende blanding bearbeides til stikkpiller på vanlig måte.
Mengden av forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse i hvilken som helst av de ovenfor nevnte enhets-doseringsformer vil avhenge av den kliniske tilstand hos den pasient som skal behandles, og den spesielle doseringsform som velges. Generelt vil imidlertid den foretrukne mengde pr. doseringsenhet være ca. 1 til 1000 mg for orale preparater, ca. 0,1 til 500 mg for injeksjoner og ca. 5 til 1000 mg for stikkpiller. Den daglige dosering av et hvilket som helst farmasøytisk preparat nevnt ovenfor, vil også være avhengig av pasientens tilstand, kroppsvekt, alder, kjønn og andre fakto-rer, men det vil vanligvis være å anbefale og administrere ca. 0,1 til 5000 mg, fortrinnsvis 1 til 1000 mg pr. døgn for en voksen pasient, enten i en enkelt dose eller i 2 til 4 oppdel-te doser.
De følgende eksempler, farmakologiske tester og fremstillingseksempler er ytterligere illustrerende for oppfinnelsen .
Eksempel 1
Syntese av 4-desoksy-4'-demetyl-4'-O-benzyloksykarbonyl-4-allyl-4-epipodophyllotoxin (forbindelse 1)
Til en løsning av lg (1,87 mm) av 4'-demetyl-4'-0-benzyloksykarbonyl-4-epipodophyllotoxin i 15 ml diklormetan ble tilsatt 426 mg (3,73 mmol) av trimetylallylsilan, og blandingen ble avkjølt til -10 - 0°C. Til denne løsning ble tilsatt 0,6 ml bortrifluoridetyleter, og blandingen omrørt i 1 time. Etter omsetningen ble tilsatt 0,6 ml pyridin, og blandingen ble helt over i kald fortynnet saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble tørket og avdestillert, og resten ble renset ved kolonnekromatografi (silisiumoksyd 50 g, elueringsmiddel: kloroform). Eluatet ble konsentrert og krystallisert fra eter, og ga 1 g (utbytte 95,7%) av 4-desoksy-4'-demetyl-4'-O-benzyloksykarbonyl-4-allyl-4-epipodophyllotoxin (forbindelse 1).
smp.: 135 - 137°C
[a]<20>D = -70,03° (c=l,30, DMSO)
■"■H-NMR (CDC13) §ppm:
7,30-7,43 (5H, m, -OCOOCH2£h), 6,72 (1H, s, 5-H), 6,46
(1H, s, 8-H), 6,31 (2H, s, 2'-H, 6'-H), 5,94 (1H, d,
J=l,5Hz, -OCH20-), 5,93 (1H, d, J=l,5Hz, -OCH20-), 5,80
(1H, d-d-t, J=17, 10,5, 6,5Hz, -CH2CH=CH2), 5,25 (2H, s,
-OCO0CH2Ph), 5,12 (1H, d-d-t, J=17, 2, 1,5Hz,
-CH2CH=CH2), 5,11 (1H, d-q, J=10,5, 1,5Hz, -CH2CH=CH2),
4,58 (1H, d, J=5Hz, 1-H), 4,25 (2H, m, 11-H), 3,68 (6H,
s, 3'-OCH3, 5'-0CH3), 3,27 (1H, m, 4-H), 3,07 (1H, d-d, J=14,5, 5Hz, 2-H), 2,93 (1H, m, 3-H), 2,57 (1H, m,
-CH2CH=CH2), 2,42 (1H, m, -CH2CH=CH2)
Eksempel 2
Syntese av 4-desoksy-4'-demetyl-4'-O-benzyloksykarbonyl-4-(2,3-dihydroksy-l-propyl)-4-epipodophyllotoxin (forbindelse 2)
Til en løsning av 1 g (1,79 mmol av 4-desoksy-4'-demetyl-4'-0-benzyloksykarbonyl-4-allyl-4-epipodophyllotoxin, oppnådd i eksempel 1, i 2 ml pyridin, ble tilsatt 455 mg (1,79 mmol) osmiumtetroksyd, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Etter denne reaksjonen ble tilsatt en løsning av 0,8 g natriumhydrogensulfitt i vandig pyridin, og blandingen ble ytterligere omrørt i 3 0 min.. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat, og ekstraktet vasket med fortynnet saltsyre og vann og tørket. Det organiske sjikt ble konsentrert, og resten ble renset ved kolonnekromatografi (silisiumoksyd 50 g, elueringsmiddel: kloroform-metanol = 20:1). Eluatet ble konsentrert, og resten krystallisert fra eter, og ga 1,0 g (utbytte 94,2%) av 4-desoksy-4'-demetyl-4'-O-benzyloksy-karbonyl-4-(2,3-dihydroksy-l-propyl)-4-epipodophyllotoxin (forbindelse 2).
smp.: 170,5 - 172°C
[a]<20>D=-62,25° (c=0,66, DMSO)
■Sl-NMR (DMSO-dg) 6ppm:
7,40 (5H, s, -0C00CH2Ph), 6,94, 6,84 (1H, s, 5-H), 6,44
(1H, s, 8-H), 6,34, 6,32 (2H, s, 2'-H, 6'-H), 5,96 (2H,
s, -0CH20-), 5,23 (2H, s, -0C00CH2Ph), 4,78 (1H, m,
-CH2CH(OH)CH20H), 4,58 (1H, d, J=6,0Hz, 1-H), 4,52 (1H,
m, -CH2CH(0H)CH20H) , 4,35 (1H, m, lla-H) , 4,17 (1H, m, 11S-H), 3,62 (6H, s, 3'-OCH3, 5'-OCH3), 3,17-3,69 (4H, m, -CH2CH(OH)CH20H, 4-H), 2,94-3,02 (1H, m, 2-H), 2,19 (1H,
m, 3-H), 1,67 (1H, m, -CH2CH(OH)CH20H], 1,24-1,32 (1H, m,
-CH2CH(OH)CH2OH)
O
Eksempel 3
Syntese av 4-desoksy-4'-demetyl-4'-O-benzyloksykarbonyl-4-formylmetyl-4-epipodophyllotoxin (forbindelse 3)
Til en løsning av 1 g (1,69 mmol) av 4-desoksy-4'-demetyl-4 '-0-benzyloksykarbonyl-4-(2,3-dihydroksy-l-propyl)-4-epipodophyllotoxin, oppnådd i eksempel 2, i 8 0 ml benzen, ble tilsatt 795 mg (1,79 mmol) blytetraacetat, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 0 min.. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert, og filtratet konsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silisiumoksyd 70 g, elueringsmiddel: kloroform-metanol = 20:1) og krystallisert fra eter, og ga 934 mg 8utbytte 98,7%) av 4-desoksy-4'-demetyl-4'-0-benzyloksykarbonyl-4-formylmetyl-4-epipodophyllotoxin (forbindelse 3) .
smp.: 180 - 182°C
[a]20D=-71,04° (c=l,32, DMSO)
"''H-NMR (DMSO-dg) 6ppm:
9,73 (1H, s, -CHO), 7,39 (5H, s, -OCOOCH^Ph), 6,88 (1H,
s, 5-H), 6,46 (1H, s, 8-H), 6,35 (2H, s, 2'-H, 6'-H),
5,96 (2H, s, -OCH20-), 5,23 (2H, s, -OCOOCH^Ph), 4,54
(1H, d, J=3,6Hz, 1-H), 3,96-4,32 (1H, m, lla-H), 3,63
(6H, s, 3'-OCH3> 5'-OCH3), 3,48-3,92 (1H, m, 11S-H), 2,56-3,40 (5H, m, 2-H, 3-H, 4-H, -CH^CHO)
Eksempel 4
Syntese av 4-desoksy-4'-demetyl-4'-O-benzyloksykarbonyl-4-(2-formyl-l-etyl)-4-epipodophyllotoxin (forbindelse 4)
Til en løsning av 4 g (7,17 mmol) av 4-desoksy-4'-demetyl-4'-O-benzyloksykarbonyl-4 -ally1-4 -epipodophyllotoxin, oppnådd i eksempel 1 i 40 ml tetrahydrofuran, ble tilsatt 4,3 ml (8,6 mmol) av en 2 M løsning av boran-dimetylsulfid i tetrahydrofuran dråpevis under isavkjøling, og blandingen ble deretter omsatt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og resten løst i 80 ml metylenklorid etterfulgt av tilsetning av 3,0 g (13,9 mmol) pyridiniumklorkromat. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur. Etter omsetningen ble tilsatt 100 ml etylacetat, og det uløse-lige materialet ble frafiltrert ved hjelp av Florisil. Filtratet ble konsentrert, og resten renset ved kolonnekromatografi (silisiumoksyd 50 g, elueringsmiddel: heksan-etylacetat = 1:1) og krystallisert fra eter, og ga 1,85 g (utbytte 44,9%) av 4-desoksy-4'-demetyl-4'-O-benzyloksy-karbonyl-4-(2-formyl-l-etyl)-4-epipodophyllotoxin (forbindelse 4) .
smp.: 153 - 155°C
[ a]20D=-69,09° (c=0,38, DMSO)
<1>H-NMR (CDC13) 6ppm:
9,83 (1H, s, -CHO), 7,40 (5H, m, -OCOOCH„Ph), 6,83 (1H,
s, 5-H), 6,45 (1H, s, 8-H), 6,28 (2H, s, 2'-H, 6'-H),
5,94 (2H, s, -OCH20-), 5,25 (2H, s, -OCOOCH2Ph), 4,58
(1H, d, J=4,6Hz, 1-H), 4,37 (1H, m, lla-H), 4,11 (1H, m, 11S-H), 3,67 (6H, s, 3'-OCH3, 5'-OCH3), 3,04-3,10 (1H, m, 4-H), 2,86-3,00 (2H, m, 2-H, 3-H), 2,49-2,67 (2H, m,
-CH2CHO), 1,83-2,21 (2H, m, -CH2CH2CHO)
Eksempel 5
Syntese av 4-desoksy-4'-demetyl-4-formylmetyl-4-epipodophyllotoxin (forbindelse 5)
Til en løsning av 100 mg (0,178 mmol) av 4-desoksy-4'-demetyl-4'-O-benzyloksykarbonyl-4-formylmetyl-4-epipodophyllotoxin, oppnådd i eksempel 3, i 10 ml etylacetat-metanol (1:1) ble tilsatt 30 mg av 5% palladium-på-karbon, og katalytisk reduksjon ble gjennomført i hydrogenstrøm (ved atmosfærisk trykk). Etter denne omsetning ble 5% palladium-på-karbon frafiltrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra eter, og ga 75 mg (utbytte 98,9%) av 4-desoksy-4'-demetyl-4-formylmetyl-4-epipodophyllotoxin (forbindelse 5).
smp.: 237 - 239°C
[ a]20D=-110,12° (c=0,38, DMSO)
■"■H-NMR (CDC13) 6ppm:
9,72 (1H, s, -CHO), 8,22 (1H, s, 4'-OH), 6,86 (1H, s,
5-H) , 6,43 (1H, s, 8-H) , 6,21 (2H, s, 2'-H, 6'-H), 5,96,
5,94 (2H, s, -OCH20-), 4,41 (1H, d, J=5,28Hz, 1-H), 4,15
(1H, d-d, J=7,9, 3,9Hz, lla-H), 3,66-3,73 (1H, m, lliS-H) , 3,62 (6H, s, 3'-OCH3, 5'-OCH3), 2,56-3,40 (5H, m, 2-H,
3- H, 4-H, -CH2CHO)
Eksempel 6
Syntese av 4-desoksy-4'-demetyl-4'-O-benzyloksykarbonyl-4- (2-okso-2-formyl-l-etyl)-4-epipodophyllotoxin (forbindelse 6)
Til en løsning av 100 mg (0,17 mmol) av 4-desoksy-4'-demetyl-4'-O-benzyloksykarbonyl-4-(2,3-dihydroksy-l-propyl)-4-epipodophyllotoxin, fremstilt i eksempel 2, i 5 ml metylenklorid ble tilsatt 73 mg (0,34 mmol) pyridiniumklorkromat, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Etter omsetningen ble tilsatt etylacetat, og det organiske sjikt ble vasket med kald fortynnet saltsyre og mettet vandig natrium-kloridløsning, og tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert, og resten ble renset ved kolonnekromatografi
(silisiumoksyd 20 g, elueringsmiddel: kloroform-metanol = 2:1)
og krystallisert fra eter, og ga 45 mg (utbytte 45,0%) av 4-desoksy-4'-demetyl-4 '-O-benzyloksykarbonyl-4-(2-okso-2-formyl-1-etyl)-4-epipodophyllotoxin (forbindelse 6).
<1>H-NMR (CDC13) 5ppm:
9,85 (1H, s, -CH2C0CH0], 7,38 (5H, m, -0C00CH2£h), 6,61
(1H, s, 5-H), 6,45 (1H, s, 8-H), 6,31 (2H, s, 2'-H,
6'-H), 5,93 (2H, s, -0CH20-), 5,25 (2H, s, -OCOOCH^Ph) ,
4,55 (1H, d, J=3,6Hz, 1-H), 4,12-4,40 (1H, m, lla-H), 3,48-4,00 (1H, m, 11S-H), 3,68 (6H, s, 3'-OCH3, 5'-OCH3), 2,60-3,08 (5H, m, 2-H, 3-H, 4-H, -CH2COCHO)
Eksempel 7
Syntese av 4-desoksy-4'-demetyl-4'-O-kloracetyl-4-formyl-metyl-4-epipodophyllotoxin (forbindelse 7)
Til en løsning av 50 mg (0,117 mmol) av 4-desoksy-4'-demetyl-4-formylmetyl-4-epipodophyllotoxin, oppnådd i eksempel 5, i 5 ml tetrahydrofuran ble tilsatt 50 mg (0,292 mmol) kloreddiksyreanhydrid og 10 mg (0,081 mmol) dimetylaminopyridin, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Etter omsetningen ble løsningsmidlet avdestillert, og resten renset ved preparativ tynnsjiktskromatografi (elueringsmiddel: kloroform-metanol = 30:1). Resten oppnådd ved ekstraksjon ble krystallisert fra etylacetat-n-heksan, og krystallene ble oppsamlet ved filtrering, og ga 50 mg (utbytte 90,0%) av 4-desoksy-4'-demetyl-4'-O-kloracetyl-4-formylmetyl-4-epipodophyllotoxin (forbindelse 7).
smp.: 119 - 121°C
[a] 20D=-85,21° (c=0,399, DMSO)
<1>H-NMR (CDC13) 5ppm:
9,64 (1H, s, -CHO), 6,40 (1H, s, 5-H), 6,25 (1H, s, 8-H), 6,10 (2H, s, 2'-H, 6'-H), 5,73 (1H, s, -0CH20-), 5,72
(1H, s, -OCH20-), 4,36 (1H, d, J=4,9Hz, 1-H), 4,12' (2H,
(s, -C1CH2C0-), 4,06 (1H, d, J=7,2Hz, lla-H), 3,61 (1H, m, 11S-H), 3,46 (6H, s, 3'-OCH3, 5'-OCH3), 3,37 (1H, t, J=10,5Hz, 2-H), 2,51-2,85 (4H, m, 3-H, 4H, -CH2CHO)
Eksempel 8
Syntese av 4-desoksy-4'-demetyl-4'-0-trikloracetyl-4-formylmetyl-4-epipodophyllotoxin (forbindelse 8)
Til en løsning av 4,26 g (10 mmol) av 4-desoksy-4'-demetyl -4 -f ormylmetyl -4 -epipodophyllotoxin, oppnådd i eksempel 5, i 50 ml metylenklorid, ble tilsatt 2,36 g (13 mmol) tri-kloracetylklorid og 1,58 g (13 mmol) dimetylaminopyridin, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Etter omsetningen ble løsningsmidlet avdestillert, og resten renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat-n-heksan = 1:1). Eluatet ble krystallisert fra metanol, og krystallene oppsamlet ved filtrering, og ga 4,10 g (utbytte 71,7%) av 4-desoksy-4'-demetyl-4'-o-trikloracetyl-4-formylmetyl-4-epipodophyllotoxin (forbindelse 8).
smp.: 177 - 178°C
[a]<20>D=-68,96° (c=0,58, DMSO)
<1>H-NMR (CDC13) åppm:
9,88 (1H, s, -CHO), 6,63 (1H, s, 5-H), 6,47 (1H, s, 8-H),
6,35 (2H, s, 2'-H, 6'-H), 5,96 (1H, s, -OCH20-), 4,61
(1H, d, J=5,2Hz, 1-H), 4,30 (1H, t, J=8,9Hz, lla-H), 3,80
(1H, m, 11S-H), 3,72 (6H, s, 3'-OCH3, 5'-OCH3), 3,60 (1H,
t, J=9,6Hz, 2-H), 2,70-3,10 (4H, m, 3-H, 4-H, -CH2CHO)
Eksempel 9
Syntese av 4-desoksy-4'-demetyl-4'-O-acetyl-4-formyl-metyl -4 -epipodophyllotoxin (forbindelse 9)
Til en løsning av 50 mg (0,117 mmol) av 4-desoksy-4'-demetyl-4-formylmetyl-4-epipodophyllotoxin, oppnådd i eksempel 5, i 5 ml tetrahydrofuran, ble tilsatt 50 mg (0,49 mmol) eddiksyreanhydrid og 10 mg (0,081 mmol) dimetylaminopyridin, og blandingen ble ormrøt ved romtemperatur over natten. Etter omsetningen ble løsningsmidlet avdestillert, og resten renset ved preparativ tynnsjiktskromatografi (elueringsmiddel: kloroform-metanol = 30:1). Resten oppnådd ved ekstraksjon ble krystallisert fra n-heksan, og krystallene ble oppsamlet ved filtrering, og ga 40 mg (utbytte 73,0%) av 4-desoksy-4'-demetyl-4 '-0-acetyl-4-formylmetyl-4-epiopodophyllotoxin (forbindelse 9) .
smp.: 130 - 133°C
[a]<20>D = -88,40° (C=0,5, DMSO)
<1>H-NMR (CDC13) 6ppm:
9,55 (1H, s, -CHO), 6,30 (1H, s, 5-H), 6,16 (1H, s, 8-H),
5,99 (2H, s, 2'-H, 6'-H), 5,63 (1H, s, -OCH20-), 5,62
(1H, s, -0CH20-), 4,27 (1H, d, J=4,9Hz, 1-H), 3,98 (1H,
t, J=8,2Hz, lla-H), 3,51 (1H, m, 11S-H), 3,37 (6H, s,
3'-0CH3, 5'-OCH3), 3,28 (1H, t, J=8,9Hz, 2-H), 2,42-2,75
(4H, m, 3-H, 4-H, -CH2CHO), 1,97 (3H, s, -0C0CH3)
Eksempel 10
Syntese av 4-desoksy-4'-demetyl-4'-O-t-butyldifenylsilyl-
4-formylmetyl-4-epipodophyllotoxin (forbindelse 10)
Til en løsning av 50 mg (0,117 mmol) av 4-desoksy-4'-demetyl-4-formylmetyl-4-epipodophyllotoxin, oppnådd i eksempel 5, i 5 ml dimetylformamid ble tilsatt 3 3 mg (0,12 mmol) av t-butyldifenylsilylklorid og 79 mg (0,64 mmol) dimetylaminopyridin, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble deretter ekstrahert med etylacetat-vann og tørket. Løsningsmidlet ble deretter destillert av og resten ble renset ved preparativ tynnsjiktskromatografi (elueringsmiddel: kloroform-metanol = 30:1) . Resten oppnådd ved ekstraksjon ble tørket under redusert trykk, og ga 35 mg (utbytte 37,4%) av 4-desoksy-4'-demetyl-4 '-O-t-butyldifenylsilyl-4-formylmetyl-4-epipodophyllotoxin (forbindelse 10).
■""H-NMR (CDC13) 6ppm:
(1H, s, 8-H), 6,06 (2H, s, 2'-H, 6'-H), 5,87 (2H, s, -0CH20-), 4,40 (1H, d, J=4,9Hz, 1-H), 4,16 (1H, t,
J=7,5Hz, lla-H), 3,70 (1H, m, 11S-H), 3,43 (1H, t,
J=9,5Hz, 2-H), 3,28 (6H, s, 3'-OCH3, 5'-OCH3), 2,47-2,84
(4H, m, 3-H, 4-H, -CH2CH0), 1,05 (9H, s, -Si- t- Bu)
Eksempel 11
Syntese av 4-desoksy-4-formylmetyl-4-epipodophyllotoxin
(forbindelse 11)
Til en løsning av 500 mg (1,2 mmo) av 4-epipodophyllotoxin i 10 ml diklormetan ble tilsatt 274 mg (2,4 mmol) trimetylallylsilan, og blandingen ble avkjølt til -10 - 0°C. Til denne løsning ble tilsatt 0,35 ml bortrifluoridetyleter, og blandingen ble omrørt i 4 timer. Etter at 0,3 5 ml pyridin var tilsatt, ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble tørket og avdestillert, og resten ble renset ved kolonnekromatografi (silisiumoksyd 50 g, elueringsmiddel: etylacetat-heksan = 1:2). Eluatet ble krystallisert fra eter-heksan, og krystallene ble oppsamlet ved filtrering, og ga 450 mg (utbytte 81,1%) av 4-desoksy-4-allyl-4-epipodophyllotoxin. Til en løsning av 200 mg (0,46 mmol) av denne forbindelsen i pyridin (4 ml) ble deretter tilsatt 116 mg (0,46 mmol) osmiumtetraoksyd, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Etter omsetningen ble tilsatt en løsning av 0,1 g natriumhydrogensulfitt i vandig pyridin, og blandingen ble omrørt i 3 0 min.. Denne reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat, og ekstraktet ble vasket med fortynnet saltsyre og vann og tørket. Det organiske sjikt ble konsentrert, og resten renset ved kolonnekromatografi (silisiumoksyd 50 g, elueringsmiddel: kloroform-metanol = 20:1). Eluatet ble konsentrert, og deretter krystallisert fra eter-heksan, og ga 194 mg (utbytte 89,3%) av 4-desoksy-4-(2,3-dihydroksy-l-propyl)-4-epipodophyllotoxin.
smp.: 144 - 145°C
[a]20D=-73,42° (c=0,52, CHC13)
Til en løsning av 100 mg (0,21 mmol) av denne forbindelse i 10 ml benzen ble deretter tilsatt 113 mg (0,25 mmol) blytetraacetat, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 min.. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert og filtratet konsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silisiumoksyd 20 g, elueringsmiddel: kloroform:metanol = 20:1) og krystallisert fra eter-heksan (1:1), og ga 90 mg (utbytte 97,4%) av 4-desoksy-4-formylmetyl-4-epipodophyllotoxin (forbindelse 11).
smp.: 157 - 159°C
[ ot] 20D=-105, 82° (c=l,253, DMSO)
<1>H-NMR (CDC13) 6ppm:
9,84 (1H, s, -CHO), 6,29 (1H, s, 5-H), 6,46 (1H, s, 8-H), 6,28 (2H, s, 2'-H, 6'-H), 5,93 (2H, s, -OCH20-), 4,52
(1H, d, J=3,6Hz, 1-H), 4,12-4,36 (1H, m, lla-H), 3,79
(3H, s, 4'-OCH3), 3,74 (6H, s, 3'-OCH3, 5'-OCH3), 3,40-
3,92 (1H, m, 11S-H), 2,56-3,24 (5H, m, 2-H, 3-H, 4-H,
-CH2CHO).
Eksempel 12
Syntese av 4-desoksy-4'-demetyl-4 '-O-benzyloksykarbonyl-4-(3-N,N-dimetylamino-l-propyl)-4-epipodophyllotoxin (forbindelse 12)
Til en blanding av 0,1 ml av 50% vandig løsning av dimetylamin og 3 ml metanol ble tilsatt 0,1 ml eddiksyre og 35 mg (0,56 mmol) natriumcyanoborhydrid, etterfulgt av tilsetning av 300 mg (0,52 mmol) av 4-desoksy-4'-demetyl-4'-0-benzyloksykarbonyl-4-(2-formyl-l-etyl)-4-epipodophyllotoxin oppnådd i eksempel 4. Blandingen ble omsatt ved romtemperatur i 1 time. Etter at det var tilsatt 30 ml kloroform, ble reaksjonsblandingen deretter vasket med mettet vandig natrium-hydrogenkarbonatløsning og vann, og tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert av, og resten renset ved kolonnekromatografi (silisiumoksyd 20 g, elueringsmiddel: kloroform-metanol =20:1) og ga 245 mg (utbytte 78%) av 4-desoksy-4'-demetyl-4'-O-benzyloksykarbonyl-4-(3-N,N-dimetylamino-l-propyl)-4-epipodophyllotoxin (forbindelse 12).
Eksempel 13
Syntese av 4-desoksy-4'-demetyl-4 '-O-benzyloksykarbonyl-4-(3-N,N-dimetylamino-l-etyl)-4-epipodophyllotoxin (forbindelse 13)
Til en blanding av 15 mg (0,167 mmol) av en 50% vandig løsning av dimetylamin og 5 ml metanol ble tilsatt 0,1 ml eddiksyre og 10 mg (0,19 mmol) natriumcyanoborhydrid, etterfulgt av tilsetning av 100 mg (0,178 mmol) av 4-desoksy-4'-dernety1-4'-0-benzyloksykarbony1-4 -formylmetyl-4 -epipodophy11o-toxin oppnådd i eksempel 3, og blandingen ble omsatt ved romtemperatur i 1 time. Etter at 100 ml etylacetat var tilsatt, ble reaksjonsblandingen deretter vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og vann, og tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert av, og resten renset ved tynnsjiktskromatografi (elueringsmiddel: kloroform-metanol =5:1) og ga 60 mg (utbytte 57,2%) av 4-desoksy-4'-demetyl-4'-O-benzyloksykarbonyl-4-(3-N,N-dimetyl-amino-l-etyl) -4-epipodophyllotoxin (forbindelse 13).
Eksempel 14
Syntese av 4-desoksy-4 '-demetyl-4'-O-benzyloksykarbonyl-4-(2-N-metyl-N-cykloheksylamino-l-etyl)-4-epipodophyllotoxin
(forbindelse 14)
Til en løsning av 180 mg (1,81 mmol) av cykloheksylamin i 10 ml metanol ble tilsatt 0,1 ml eddiksyre og 85 mg
(1,35 mmol) natriumcyanoborhydrid etterfulgt av tilsetning av 500 mg (0,9 mmol) av 4-desoksy-4'-demetyl-4'-O-benzyloksy-karbonyl -4 -f ormylmetyl -4 -epipodophyllotoxin oppnådd i eksempel 3, og blandingen ble omsatt ved romtemperatur i 1 time. Til denne reaksjonsblandingen ble tilsatt 0,1 ml av 37% formalin, og omsetningen ble videre tillatt å fortsette ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med kloroform, vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og vann og tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert av, og resten renset ved kolonne-kromatograf i (silisiumoksyd 20 g, elueringsmiddel: kloroform-metanol = 20:1) og ga 470 mg (utbytte 79%) av 4-desoksy-4'-demetyl-4'-O-benzyloksykarbonyl-4-(2-N-metyl-N-cykloheksyl-amino-1-etyl)-4-epipodophyllotoxin (forbindelse 14).
Eksempel 15
Syntese av 4-desoksy-4 '-demetyl-4 '-O-benzyloksykarbonyl-4-(2-N,N-dietylamino-l-etyl)-4-epipodophyllotoxin (forbindelse 15)
Til en blanding av 3 8 mg (0,53 mmol) av dietylamin og
10 ml metanol ble tilsatt 0,1 ml eddiksyre og 52 mg
(0,82 mmol) natriumcyanoborhydrid etterfulgt av tilsetning av 300 mg (0,53 mmol) av 4-desoksy-4'-demetyl-4'-O-benzyloksy-karbonyl-4-formylmetyl-4-epipodophyllotoxin oppnådd i eksempel 3, og blandingen ble omsatt ved romtemperatur i 1 time. Denne reaksjonsblandingen ble fortynnet med kloroform, vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og vann og tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert av, og resten ble renset ved kolonnekromatografi (silisiumoksyd 20 g, elueringsmiddel: kloroform-metanol = 20:1) og ga 175 mg (utbytte 53,5%) av 4-desoksy-4'-demetyl-4'-O-benzyl-oksykarbonyl -4- (2-N,N-dietylamino-l-etyl)-4-epipodophyllotoxin (forbindelse 15).
Eksempel 16 til og med 27
Fobindelser 16 til og med 27, vist i tabell 1, ble syntetisert på samme måte som eksemplene 12 til og med 15.
Eksempel 2 8
Syntese av 4-desoksy-4'-demetyl-4-(3-N,N-dimetylamino-1-propyl)-4-epipodophyllotoxin (forbindelse 28)
Til en løsning av 230 mg (0,38 mmol) av 4-desoksy-4'-demetyl-4 '-0-benzyloksykarbonyl-4-(3-N,N-dimetylamino-l-propyl)-4-epipodophyllotoxin, oppnådd i eksempel 12, i 4 ml etylacetat-metanol (1:1) ble tilsatt 50 mg av 10% palladium-på-karbon, og blandingen ble omsatt ved romtemperatur i hydro-genstrøm ved atmosfærisk trykk i 4 timer. Etter at katalysatoren var frafiltrert, ble løsningsmidlet destillert av, og resten ble renset ved kolonnekromatografi (silisiumoksyd 5 g, elueringsmiddel: kloroform-metanol = 20:1). Eluatet ble løst i 2 ml dikloretan etterfulgt av tilsetning av 0,2 ml av 4N-HCl-etylacetat. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble krystallisert fra dietyleter, og ga 110 mg (utbytte 61,5%) av 4-desoksy-4'-demetyl-4-(3-N,N-di-metylamino-l-propyl)-4-epipodophyllotoxin (forbindelse 28).
Eksempel 2 9
Syntese av 4-desoksy-4'-demetyl-4-(2-N,N-dietylamino-l-etyl)-4-epipodophyllotoxin (forbindelse 31)
Til en løsning av 160 mg (0,25 mmol) av 4-desoksy-4 '-demetyl-4'-O-benzyloksykarbonyl-4 -(2-N,N-dietylamino-l-etyl)-4-epipodophyllotoxin, oppnådd i eksempel 15, i 20 ml etylacetat-metanol (1:1) ble tilsatt 20 mg av 10% palladium-på-karbon, og blandingen ble omsatt ved romtemperatur i hydrogen-strøm ved atmosfærisk trykk i 10 timer. Etter at katalysatoren var frafiltrert, ble løsningsmidlet fjernet ved konsentrasjon under redusert trykk, og resten ble krystallisert fra dietyleter, og ga 102 mg (utbytte 84,3%) av 4-desoksy-4'-demetyl-4-(2-N,N-dietylamino-l-etyl)-4-epipodophyllotoxin (forbindelse 31).
Eksemplene 3 0 til og med 53
Forbindelsene 29, 30, 32 til og med 53, vist i tabell 2, ble syntetisert på samme måte som eksemplene 28 og 29.
Farmakologisk tekst 1
En 96-brønners plate ble inokulert med 1 x IO<3> celler/- brønn av P388 musleukemicellelinje og inkubert i 24 timer. Testforbindelsen ble løst i dimetylformamid, og løsningen ble fortynnet med medium til forskjellige konsentrasjoner og tilsatt til respektive brønner. Platen ble videre inkubert i 3 dager, hvoretter den ble fiksert med glutaraldehyd og farget med krystallfiolett for cytometri. Den cytocidale virkning av hver forbindelse ble uttrykt som den konsentrasjon som forår-saker en 50% nedsettelse av celletallet (ED^q) sammenlignet med kontrollen. Resultatene er vist i tabell 3.
Farmakologisk test 2
L1210 musleukemicellelinje, 1 x 10 5 celler/mus, ble intraperitonealt transplantert i 7 uker gamle CDF1 hann-mus (6 pr. gruppe). Testforbindelsen, i varierende mengder som vist nedenfor i tabell 4, ble løst i fysiologisk saltløsning inneholdende 3,5% dimetylsulfoksyd og 6,5% Tween 80, og løsningen ble intraperitonealt administrert i 5 dager etter transplanta-sjon av cellene til sammen 5 ganger. Den prosentvise livs-forlengende virkning av forbindelsen ble bestemt ved sammen-ligning med en gruppe som ble gitt fysiologisk saltløsning inneholdende utelukkende 3,5% dimetylsulfoksyd og 6,5% Tween 80. Resultatene er vist i tabell 4.
Fremstillingseksempler ved anvendelse av forbindelsen ifølge denne oppfinnelse er gitt nedenfor.
Farmakologisk forsøk 3
(Biologisk utplukking. Cellelinjer og cytotoksisitetsprøve)
S-180 (en musesarkomacellelinje) ble holdt i kontinuerlig kultur i RPMI 164 0 medium tilsatt 10% kalvefosterserum. Cellelinjer ble sådd på 24-brønners kulturplater (Corning, type 25820) og inkubert i 96 timer med individuelle forsøksforbindelser. Den 4. dag ble cellene tellet ved bruk av et hemocyt orne ter. IC50-verdien ble definert som den medikament-konsentrasjonen som var nødvendig for å gi en 50%
reduksjon i celletall i forhold til kontrollen.
Farmakologisk forsøk 3
Preparateksempel 1 Tabi<e>tter
Etter følgende formel ble det fremstilt tabletter ved hjelp av de etablerte farmasøytiske fremgangsmåter.
Preparateksempel 2 Gl
r Granuler
Etter følgende formel ble det fremstilt granuler ved hjelp av den etablerte farmasøytiske fremgangsmåte.
Preparateksempel 3 pine <g>ranuler
Etter følgende formel ble det fremstilt fine granuler ved hjelp av den etablerte farmasøytiske fremgangsmåte.
Preparateksempel 4 Kapsler
Etter følgende formel ble det fremstilt kapsler ved hjelp av den etablerte farmasøytiske fremgangsmåte.
Preparateksempel 5 Injeksjoner
Etter følgende formel ble det fremstilt injeksjoner ved hjelp av den etablerte farmasøytiske fremgangsmåte.
Preparateksempel 6 stikkpiller
Etter følgende formel ble det fremstilt stikkpiller ved hjelp av den etablerte farmasøytiske fremgangsmåte.
Claims (3)
1. 4-desoksy-4-epipodophyllotoxinderivat karakterisert ved den generelle formel
hvori
Rx er et hydrogenatom, en karboksybenzylgruppe eller en Cr- Ct~ alkylgruppe,
R er en gruppe med formel -(CH2)mCHO (hvori m er et heltall 1 til 4), hydroksy-substituert lavere-alkyl, eller en gruppe med formelen -(CH2)nNR2R3 (hvori n er et heltall 1 til 6) ;
R2°9 R3 e* like eller forskjellige og representerer
1) et hydrogenatom,
2) en gruppe med formelen -N(Ra) (Rb) (hvori Ra og Rb er like eller forskjellige og begge representer en lavere alkylgruppe eller en fenylgruppe, eller Ra og Rb kan være sammenknyttet og danne en eventuelt lavere-alkylsubstituert piperazino-gruppe) ;
3) en lavere alkylgruppe eventuelt substituert med en hydroksy-, lavere-alkoksy-, lavere-alkylamino-, piperidylo-, morfolino-eller pyridylgruppe;
OU I / / 4) en lavere-cykloalkylgruppe; 5) en fenyl-lavere-alkylengruppe; 6) R2 og R3 sammen med N-atomet de er bundet til kan danne en morfolino-, eventuelt N-substitutert piperazinogruppe hvor substituenten er lavere alkyl, eventuelt substituert pyrrolidinogruppe, hvor substituenten er hydroksy-lavere-alkyl, eller eventuelt substituert piperidylogruppe hvor substituenten er piperidyl;
med det forbehold at når Rx er et hydrogenatom, er R en gruppe med formelen -(CH2)mCHO eller en gruppe med formelen - (CH2") nNR2R3; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. 2. 4-desoksy-4-epipodophyllotoxinderivat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1, karakterisert ved at Rx er et hydrogenatom. 3. 4-desoksy-4-epipodophyllotoxinderivat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1,
karakterisert ved at R er en gruppe med formelen -(CH2)nNR2R3 hvori n er et heltall 1 til 6. 4. 4-desoksy-4-epipodophyllotoxinderivat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1, karakterisert ved at R er en gruppe med formelen - (CH2) nNR2R3 hvor n er 2 eller 3. 5. 4-desoksy-4-epipodophyllotoxinderivat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1, karakterisert ved at R er en gruppe med formelen -(CH2)nNR2R3 hvor R2 og R3 er de samme eller forskjellige og begge er et hydrogenatom, en gruppe med formelen -N(Ra)(Rb) (Ra og Rb er de samme eller forskjellige og begge er en lavere-alkylgruppe eller en fenylgruppe; Ra og Rb kan være sammenkoblet slik at de danner en lavere-alkyl-substituert piperazinogruppe) eller en lavere-alkylgruppe som kan være substituert med en piperidylo-, morfolino- eller pyridylgruppe, eller R2 og R3 sammen med N-atomet de er bundet til kan danne en morfolino-, eventuelt N-substituert piperazinogruppe hvor substituenten er lavere-alkyl, eventuelt substituert pyrrolidinogruppe hvor substituenten er hydroksy-lavere-alkyl, eller eventuelt substituert piperidylogruppe hvor substituenten er piperidyl. 6. 4-desoksy-4-epipodophyllotoxinderivat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1, karakterisert ved at R er en gruppe med formelen - (CH2) nNR2R3 hvor R2 og R3 er de samme eller forskjellige og begge er et hydrogenatom, en gruppe med formelen - N(Ra)(Rb) (Ra og Rb er de samme eller forskjellige og begge er en lavere-alkylgruppe eller en fenylgruppe; Ra og Rb kan være sammenknyttet slik at de danner en lavere-alkylsubstituert piperazino-gruppe) eller en lavere alkylgruppe som kan være substituert med en piperidylo-, morfolino- eller pyridylgruppe. 7. 4-desoksy-4-epipodophyllotoxinderivat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1, karakterisert ved at R er en gruppe med formelen -(CH2)nNR2R3 hvor R2 og R3 sammen med N-atomet de er bundet til kan danne en morfolino-, eventuelt N-substituert piperazinogruppe hvor substituenten er lavere-alkyl, eventuelt substituert pyrrolidinogruppe hvor substituenten er hydroksy-
lavere-alkyl, eller eventuelt substituert piperidylogruppe hvor substituenten er piperidyl. 8. Antitumorpreparat, karakterisert ved en effektiv mengde av 4-desoksy-4-epipodophyllotoxinderivatet eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som definert i krav 1 og en farmasøytisk bærer. 9. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1-7, til fremstilling av et farmasøytisk preparat til behandling av tumorer nos pattedyr og mennesker.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8714091 | 1991-01-25 | ||
| JP6170691 | 1991-03-26 | ||
| JP9079491 | 1991-04-22 | ||
| PCT/JP1992/000051 WO1992012982A1 (fr) | 1991-01-25 | 1992-01-22 | Derive de 4-desoxy-4-epipodophyllotoxine ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce derive |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO923721D0 NO923721D0 (no) | 1992-09-24 |
| NO923721L NO923721L (no) | 1992-11-23 |
| NO301277B1 true NO301277B1 (no) | 1997-10-06 |
Family
ID=27297605
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO923721A NO301277B1 (no) | 1991-01-25 | 1992-09-24 | 4-desoksy-4-epipodophyllotoxin-derivat eller farmasöytisk akseptabelt salt derav, farmasöytiske preparater inneholdene disse, og anvendelse derav |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5489698A (no) |
| EP (1) | EP0522173B1 (no) |
| JP (1) | JP2631912B2 (no) |
| KR (1) | KR0145338B1 (no) |
| CN (2) | CN1035821C (no) |
| AT (1) | ATE159258T1 (no) |
| AU (1) | AU636076B2 (no) |
| CA (1) | CA2078662C (no) |
| DE (1) | DE69222698T2 (no) |
| DK (1) | DK0522173T3 (no) |
| ES (1) | ES2109993T3 (no) |
| FI (1) | FI101227B (no) |
| HU (1) | HU211961A9 (no) |
| NO (1) | NO301277B1 (no) |
| RU (1) | RU2074185C1 (no) |
| TW (1) | TW221441B (no) |
| WO (1) | WO1992012982A1 (no) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2290524B (en) * | 1993-03-13 | 1997-03-12 | Philip Anton Strong | A transfer system |
| US5713710A (en) * | 1993-03-13 | 1998-02-03 | Strong; Philip Anton | Transfer system |
| EP2289549A3 (en) | 1999-10-01 | 2011-06-15 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugates for treating cancer |
| CN1101819C (zh) * | 1999-10-21 | 2003-02-19 | 国家医药管理局上海医药工业研究院 | 具有抗肿瘤活性的4－β－碳取代－4－脱氧－4'－去甲表鬼臼毒素衍生物及合成方法和中间体 |
| US20040076968A1 (en) | 2000-07-14 | 2004-04-22 | Gonzalo Acuna | Method for detecting pre-disposition to hepatotoxicity |
| US6624317B1 (en) | 2000-09-25 | 2003-09-23 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Taxoid conjugates as antimitotic and antitumor agents |
| US7176236B2 (en) | 2002-06-21 | 2007-02-13 | University Of North Carolina At Chapel Hill | Water-soluble etoposide analogs and methods of use thereof |
| US6566393B1 (en) * | 2002-06-21 | 2003-05-20 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Etoposide analogs and methods of use thereof |
| TWI307341B (en) * | 2002-10-11 | 2009-03-11 | Plantaceutica Inc | Anticancer compounds |
| FR2859208B1 (fr) * | 2003-09-02 | 2006-01-21 | Servier Lab | Nouveaux derives de 9-amino-podophyllotoxine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| CN100334090C (zh) * | 2005-02-02 | 2007-08-29 | 南京医科大学 | 吡啶类鬼臼毒素化合物及其制备方法和在制备杀虫剂中的应用 |
| GB0514685D0 (en) * | 2005-07-19 | 2005-08-24 | Pharma Mar Sa | A ntineoplastic compounds |
| FR2935143B1 (fr) * | 2008-08-19 | 2010-12-03 | Pf Medicament | Nouveaus derives (poly)aminoalkylaminoalkylamides, alkyl-urees, ou alkyl-sulfonamides d'epipodophyllotoxine, leur procede de preparation et leur application en therapeuthique comme agent cancereux |
| CA2803646A1 (en) | 2010-07-02 | 2012-01-05 | Angiochem Inc. | Short and d-amino acid-containing polypeptides for therapeutic conjugates and uses thereof |
| US8987475B2 (en) | 2010-08-31 | 2015-03-24 | Alexar AB | Process for preparing cyclolignans |
| CN103613600B (zh) * | 2013-11-15 | 2017-01-04 | 湖北工业大学 | 具抗肿瘤活性的苯胺基鬼臼类衍生物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61103883A (ja) * | 1984-10-24 | 1986-05-22 | Nippon Kayaku Co Ltd | ４′−ハロゲノアセチル−４′−デメチルエピポドフイロトキシンの新規製造法 |
| JPS6310789A (ja) * | 1986-07-01 | 1988-01-18 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規ポドフイロトキシン誘導体 |
| JPH01117885A (ja) * | 1987-10-30 | 1989-05-10 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 新規ボドフィロトキシン誘導体及びその製造法 |
| JPH01267855A (ja) * | 1988-04-19 | 1989-10-25 | Canon Inc | 光学情報記録媒体 |
| EP0366122A3 (en) * | 1988-10-26 | 1991-03-20 | Warner-Lambert Company | Demethylepipodophyllotoxin derivatives |
| AU632796B2 (en) * | 1989-02-23 | 1993-01-14 | University Of North Carolina At Chapel Hill, The | Etoposide analogues |
| JP2587705B2 (ja) * | 1989-10-12 | 1997-03-05 | 大鵬薬品工業株式会社 | ４―デソキシ―４―エピポドフィロトキシン誘導体 |
| JP2001127792A (ja) * | 1999-10-22 | 2001-05-11 | Wittei:Kk | 逐次処理によるネットワーク通信 |
-
1992
- 1992-01-21 TW TW081100428A patent/TW221441B/zh active
- 1992-01-22 AT AT92903714T patent/ATE159258T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-01-22 JP JP4503298A patent/JP2631912B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-22 DK DK92903714.1T patent/DK0522173T3/da active
- 1992-01-22 ES ES92903714T patent/ES2109993T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-22 RU SU925053149A patent/RU2074185C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-01-22 CA CA002078662A patent/CA2078662C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-22 AU AU11805/92A patent/AU636076B2/en not_active Ceased
- 1992-01-22 EP EP92903714A patent/EP0522173B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-22 DE DE69222698T patent/DE69222698T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-22 KR KR1019920702332A patent/KR0145338B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-01-22 WO PCT/JP1992/000051 patent/WO1992012982A1/ja active IP Right Grant
- 1992-01-25 CN CN92101032A patent/CN1035821C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-24 NO NO923721A patent/NO301277B1/no unknown
- 1992-09-24 FI FI924285A patent/FI101227B/fi not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-01-13 US US08/375,565 patent/US5489698A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-18 CN CN95103396A patent/CN1046521C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-06 US US08/471,524 patent/US5536847A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-06 US US08/466,733 patent/US5571914A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-30 HU HU95P/P00728P patent/HU211961A9/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2078662A1 (en) | 1992-07-26 |
| US5571914A (en) | 1996-11-05 |
| FI101227B1 (fi) | 1998-05-15 |
| EP0522173A4 (en) | 1993-06-16 |
| ATE159258T1 (de) | 1997-11-15 |
| WO1992012982A1 (fr) | 1992-08-06 |
| AU636076B2 (en) | 1993-04-08 |
| HU211961A9 (en) | 1996-01-29 |
| FI924285A0 (fi) | 1992-09-24 |
| ES2109993T3 (es) | 1998-02-01 |
| EP0522173A1 (en) | 1993-01-13 |
| TW221441B (no) | 1994-03-01 |
| NO923721L (no) | 1992-11-23 |
| CN1046521C (zh) | 1999-11-17 |
| US5489698A (en) | 1996-02-06 |
| CN1064278A (zh) | 1992-09-09 |
| FI924285A (fi) | 1992-09-24 |
| US5536847A (en) | 1996-07-16 |
| FI101227B (fi) | 1998-05-15 |
| JP2631912B2 (ja) | 1997-07-16 |
| CA2078662C (en) | 2000-04-04 |
| AU1180592A (en) | 1992-08-27 |
| DE69222698D1 (de) | 1997-11-20 |
| KR0145338B1 (ko) | 1998-07-15 |
| NO923721D0 (no) | 1992-09-24 |
| DE69222698T2 (de) | 1998-05-20 |
| CN1126723A (zh) | 1996-07-17 |
| EP0522173B1 (en) | 1997-10-15 |
| RU2074185C1 (ru) | 1997-02-27 |
| DK0522173T3 (da) | 1998-03-09 |
| CN1035821C (zh) | 1997-09-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO301277B1 (no) | 4-desoksy-4-epipodophyllotoxin-derivat eller farmasöytisk akseptabelt salt derav, farmasöytiske preparater inneholdene disse, og anvendelse derav | |
| US10174046B2 (en) | SHIP1 modulators and methods related thereto | |
| KR20010032051A (ko) | 퓨린유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 의약 | |
| KR20160062170A (ko) | 융합된 헤테로사이클릭 화합물, 이의 제조 방법, 약학적 조성물, 및 그 용도 | |
| US20010049377A1 (en) | Glucocortiocoid-selective antiinflammatory agents | |
| NZ333536A (en) | Cytotoxic amino sugar and related sugar derivatives of indolopyrrolocarbazoles, and use as antitumour agents | |
| US3931401A (en) | 1,N6 -etheno-5'-adenosine carboxamides for increasing coronary sinus partial pressure of oxygen | |
| KR100895758B1 (ko) | 5-ｈｔ2 리간드로서 테트라사이클릭 아자피라지노인돌린 | |
| AU622869B2 (en) | 4'deshydroxyepipodophyllotoxin glucosides: synthesis and use | |
| EP0687673A1 (en) | Oxazole derivatives as antitumoral agents | |
| US5374711A (en) | Chemical modification of 2"-amino group in elsamicin a | |
| US5237055A (en) | Chemical modification of 2"-amino group in elsamicin A | |
| JPH05163292A (ja) | ３’及び／又は４’位の水酸基を化学修飾したエルサマイシンａ誘導体の製造法 | |
| HU208019B (en) | Process for producing alkoxy-methyliden-epi-podofillotoxin-glucosides and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0456514B1 (en) | 2-Fluoroneplanocin A and its production | |
| US5229371A (en) | Chemical modification of elsamicin A at the 3' and/or 4' OH groups | |
| EP0319050B1 (en) | Griseolic acid derivatives, their preparation and their use | |
| WO1996032388A1 (en) | Antheliatin, zahavin a and zahavin b: new cytotoxic xenicane diterpenes | |
| De Jong | Synthesis of aristeromycin and carbocyclic analogues of oxetanocin | |
| WO1999032499A1 (en) | 4'-O-DEMETHYL-EPIPODOPHYLLOTOXIN-β-D-GLUCOSIDE ACETAL DERIVATIVES | |
| KR19980052665A (ko) | 항암활성을 나타내는 신규 캠토쎄신 유도체 | |
| JPH11504029A (ja) | 新規な置換テトラヒドロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾロン類、それらを製造する方法及びそれらを含む製薬学的組成物 |