HU211843A9 - Lactam derivatives - Google Patents

Lactam derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU211843A9
HU211843A9 HU95P/P00522P HU9500522P HU211843A9 HU 211843 A9 HU211843 A9 HU 211843A9 HU 9500522 P HU9500522 P HU 9500522P HU 211843 A9 HU211843 A9 HU 211843A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
formula
compound
tetrahydro
alkyl
Prior art date
Application number
HU95P/P00522P
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Charles North
Ian Harold Coates
Alexander William Oxford
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB878720695A external-priority patent/GB8720695D0/en
Priority claimed from GB888819382A external-priority patent/GB8819382D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of HU211843A9 publication Critical patent/HU211843A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A találmány tárgyát új laktámszármazékok, ezek előállítási eljárása, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és ezek előállítási eljárása képezi.
A találmány különösen olyan vegyületekre vonatkozik, amelyek potenciális és szelektív 5-hidroxi-triptamin (5-HT) antagonisták a primer afferens idegpályák végein elhelyezkedő 5-HT-receptoroknál. Az ilyen típusú receptorokat 5-HT3-receptoroknak nevezik és ezek jelen vannak a központi idegrendszerben is. Az
5-HT nagy mennyiségben fordul elő az idegpályákon a központi idegrendszerben és ezeknek az 5-HT-t tartalmazó idegpályáknak a zavara megváltoztatja a viselkedési tüneteket, így a kedélyállapotot, a pszichomotor aktivitást, az étvágyat és a memóriát.
5-HT3 receptorokkal szemben antagonista hatású vegyületeket már leírtak.
így például a 2 153 821A számú nagy-britanniai szabadalmi leírás és a 191 562, 219 193 és a 210 840 számú európai közrebocsátási iratok a (XVIII) általános képletű 3-imidazolil-metil-tetrahidro-karbazolonokat. valamint fiziológiailag elfogadható sóikat és szolvátjaikat ismerteti, ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy Cj_10 alkil-, C3-6 alkenil-, C3_lo alkinil-, C3_7 cikloalkil-, C3_7, cikloaIkil-C|_^ alkil-, fenil- vagy fenil-C]_3 alkil-csoport, és ha Q jelentése hidrogénatom. R1 jelenthet -CO2R5, -COR5, -CONR5R6 vagy -SO2R5 általános képletű csoportot (ahol R5 és R6 jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, C,_6 alkil- vagy C3_7, cikloalkilcsoport, vagy fenil- vagy fenil-C|_4 alkilcsoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egyszeresen vagy többszörösen C,^ alkil-. C’)_i alkoxi- vagy hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített, azzal a megkötéssel, hogy R5 jelentése hidrogénatomtól eltérő, ha R1 jelentése -CO2R5 vagy -SO2R5 általános képletű csoport): az R2. R3 és R4 csoportok közül az egyik jelentése hidrogénatom, vagy Cj^ alkil-, C3_7 cikloalkil- • c2^ alkenil- vagy fenil(C,_7 alkil)-csoport, és a másik két csoport jelentése lehet azonos vagy különböző, és jelenthetnek hidrogénatomot vagy C,_6 alkilcsoportot;
Q jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy hidroxil-. C|_4 alkoxi-, fenil-Ci_3 alkoxi- vagy C]_6 alkilcsoport. vagy -NR7RS vagy -CONR7R8 általános képletű csoport (ahol R7 és R8 jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom vagy C]_4 alkil- vagy C3_4 alkenilcsoport vagy a közbezárt nitrogénatommal együtt telített 5-7-tagú gyűrűt jelentenek).
Új vegyület csoportot találtunk, amely szerkezetében különbözik az eddig ismertektől, és amely vegyületek potenciális antagonisták az 5-HT hatásával szemben az 5-HT3 receptoroknál.
Találmányunk az (I) általános képletű triciklusos laktámszármazékokra. valamint fiziológiailag elfogadható sóikra és szolvátjaikra vonatkozik, ahol lm jelentése (a) vagy (b) általános képletű imidazolilcsoport és
R1 jelentése hidrogénatom vagy C,^ alkil-, C3_6 alkenil-. C3_i0 alkinil. C3_7 cikloalkil, C3_7 cikloalkilC,_4 alkil-, fenil-, fenil—C,_3 alkil-, fenil-metoximetil-, fenoxi-etil-, fenoxi-metil-csoport, -CO2R5,
-COR5, -CONR5R6 vagy -SO2R5 általános képletű csoport (ahol R5 és R6 jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, C,^ alkil- vagy C3_7 cikloalkilcsoport, vagy fenil- vagy fenil-C,^ alkil-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egyszeresen vagy többszörösen C1-t alkil-, C(_4 alkoxivagy hidroxilcsoporttal, vagy halogénatommal helyettesített, azzal a megkötéssel, hogy R5 jelentése hidrogénatomtól eltérő, ha R1 jelentése -CO2R5 vagy -SO2R5 általános képletű csoport);
az R2, R3 és R4 csoportok közül az egyik jelentése hidrogénatom, vagy C,^ alkil-, C3_7 cikloalkil-, C3^ alkenil-, fenil- vagy fenil-C)_3 alkil-csoport, és a másik két csoport jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, vagy C,_6 alkilcsoport; n értéke 2 vagy 3.
Találmányunk vonatkozik olyan (I) általános képletű vegyületekre is, ahol R! jelentése hidrogénatom vagy Cj_6 alkil-, C3_g alkenil-, C3_10 alkinil-, C3_7 cikloalkil-, Cj_7 cikioalkil-C,^ alkil-, fenil- vagy fenil-C,_3 alkil-csoport (n értéke és lm jelentése az (I) általános képletnél megadott).
Az (I) általános képletű vegyületek megfelelő fiziológiailag elfogadható sói a szerves vagy szervetlen savakkal képzett savaddíciós sók, például a hidrokloridok, a hidrobromidok, a szulfátok, az alkil- és arilszulfonátok (például metánszulfonátok vagy p-toluolszulfonátok), a foszfátok, az acetátok, a citrátok, a szukcinátok, a tartarátok, a fumarátok és a maleátok. A szolvát lehet például hidrát.
A találmányunk magában foglalja az (I) általános képletű vegyületek minden optikai izomerjét és ezek elegyét, a racém elegyeket is és az (I) általános képletű vegyületek minden geometriai izomerjét.
Az (I) általános képlet vonatkozásában az alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, például metil-, etil-, n-propil-, prop-2-il-, η-butil-, but2-il-, 2-metil-prop-2-il-, n-pentil-, pent-3-il- vagy n-hexil-csoport. A C3_6 alkenilcsoport lehet például propenil- vagy butenilcsoport. Ha R' jelentése C3^, alkenilvagy C,.^ alkinilcsoport vagy R3 jelentése C3_6 alkenilcsoport. vagy R7 és R8 jelentése Cw alkenilcsoport, a kettős vagy hármaskötés nem lehet szomszédos a nitrogénatommal. A fenil-C|_3 alkil-csoport lehet például benzil-, fenetil- vagy 3-fenil-propil-csoport. AC3_7 cikloalkilcsoport lehet például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport.
Előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy C,_6 alkilcsoport (például metil-, etil-, n-propil-, prop-2-il-csoport), C3_4 alkenilcsoport (például prop-2-enil-csoport), C3_4 alkinilcsoport (például prop-2-inilcsoport). C3^j cikloalkilcsoport (például ciklopentilcsoport), C5_6 cikloalkil-metil-csoport (például ciklopentil-metii-csoport), fenil-Cj_2 alkil-csoport (például benzilcsoport), fenil-metoxi-metilcsoport, N,N-diC]_3 alkil-karboxamido-csoport (például M/V-dimetilkarboxamido-csoport), vagy C|_3 alkilszulfonil-csoport (például metilszulfonil-csoport). Különösen el2
HU 211 843 A9 őnyösen R1 jelentése C,_4 alkilcsoport (például metilvagy n-propil-csoport), C3_4 alkinilcsoport (például prop-2-inil-csoport), C5_6 cikloalkilcsoport (például ciklopentilcsoport), C5_6 cikloalkil-metil-csoport (például ciklopentil-metil-csoport), fenil-C^ alkilcsoport (például benzilcsoport), fenil-metoxi-metilcsoport vagy /V,/V-diC]_3 alkilkarboxamido-csoport (például /V,/V-dimetil-karboxamido-csoport).
További előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, ahol R2 jelentése hidrogénatom vagy Cj_3 alkilcsoport (például metilcsoport), különösen előnyösen hidrogénatom.
További előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, ahol az R3 jelentése hidrogénatom vagy C]„3 alkilcsoport (például metilcsoport), különösen előnyösen hidrogénatom.
További előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy C]_3 alkilcsoport (például metil- vagy n-propil-csoport). Különösen előnyösen R4 jelentése metilcsoport.
Ha R2 és R3 jelentése hidrogénatom, R4 előnyösen Ci_6 alkil-, C3_7 cikloalkil-, C3_<j alkenil- vagy fenil-C]_3 alkil-csoport, különösen alkilcsoport.
További előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, ahol n értéke 2.
Előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy C]_4 alkil-, C3_; alkenil-. C3_} alkinil-, C5_6 cikloalkil-, C5_6 cikloalkil-metil-. fenil-C|_2 alkil-. fenil-metoxi-metil-, N,N-diC]_3 alkil-karboxamido- vagy C,_3 alkilszulfonil-csoport: R-jelentése hidrogénatom; és R3 és R4 jelentése hidrogénatom vagy C,_3 alkilcsoport.
Különösen előnyös (I) általános képletű vegyületek azok. ahol R1 jelentése metil-, n-propil-, prop-2-inil-, ciklopentil-, ciklopentil-metil-. benzil- vagy N,N-dimetil-karboxamido-csoport; R2 és R3 jelentése hidrogénatom; és R4 jelentése metilcsoport.
Az előzőekben említett előnyös és különösen előnyös vegyületek közül különösen fontosak azok a vegyületek, ahol n értéke 2.
Előnyös találmány szerinti vegyületek a következők:
2.3.4.5- tetrahidro-5-metil-2-[(5-metil-l//-imidazol-4il)-metil]-l//-pirido[4,3-b]indol-l-on;
2.3.4.5- tetrahidro-5-(fenil-metil)-2-[(5-metil-l//-imidazol-4-il)-metil]-l//-pirido[4,3-b]indol-l-on; 5-ciklopentil-2.3.4,5-tetrahidro-2-[(5-metil-l/y-imidazol-4-il )-metil]-l//-pirido[4,3-b] indol- 1-on;
2.3.4.5- tetrahidro-2-[(5-metil-1 W-imidazol-4-il )-met i 1 ] - 5-propil-1 //-pirido [ 4,3-b ] i ndo! -1 -on; 5-(ciklopentil-metil)-2.3,4,5-tetrahidro-2-[(5-metil-lHimidazol-4-il)-meti)]-l/Y-pirido[4,3-b]indol-l-on;
3.4.5.6- tetrahidro-6-metil-2-[(5-metil-l//-imidazol-4il)-metil]-azepino[4,3-b]indol-l(2//)-on;
2.3.4.5- tetrahidro-/V,/V-dimetil-2-[(5-metil-l//-imidazol-4-iI)-metil]- l-oxo-5//-pirido[4,3-b]indol-5-karboxamid;
2.3.4.5- tetrahidro-2-[(5-metil-l//-imidazol-4-il)-metil]-5-(2-propinil)-l/7-pirido[4,3-b] indol-1-on; valamint fiziológiailag elfogadható sóik és szolvátjaik.
A találmányunk szerinti vegyületeknek azt a tulajdonságát. hogy az 5-HT-t az 5-HT3-receptoroknál potenciálisan és szelektív antagonizálják, azzal a képességükkel mutattuk be, hogy gátolják patkányok entorinális kéreghomogenizátumában a 3-(5-metil-l//-imidazol-4-il)-l-[l-(metil-t3)-l//-indol-3-il)-l-propanonnak a kötődését (G. Kilpatrick et al., Natúré, 1987, 330, 746 irodalmi helyen leírt általános eljárás) és/vagy azzal a képességükkel mutattuk be, hogy patkányok izolált bolygóidegpreparátumában gátolják az 5-HT által indukált depolarizációt.
Bizonyos találmány szerinti vegyületek amellett, hogy potenciális és szelektív antagonistái az 5-HT-nek az 5-HT3-receptoroknál, előnyös hosszantartó hatástartammal rendelkeznek.
Különösen előnyös (I) általános képletű vegyület a hatásossága és hatástartama szempontjából a 2,3,4,5tetrahidro-5-metil-2-[(5-metil-l//-imidazol-4-il)-metil]l//-pirido[4,3-b]indol-l-on, valamint ennek fiziológiailag elfogadható sói és szolvátjai. A vegyület előnyös sója a hidrokloridja és a maleátja.
Az (I) általános képletű vegyületek, amelyek antagonizálják az 5-HT hatását az 5-HT3-receptoroknál, hatásosan alkalmazhatók különböző betegségek, így a pszichotikus rendellenességek (például skizofrénia és elmezavar), a szorongás, az émelygés és a hányás kezelésére, különösen a rák kemoterápiájával és a radioterápiájával kapcsolatban. Az (I) általános képletű vegyületek szintén alkalmasak a gyomorpangás, a gasztrointesztinális diszfunkciók tüneteinek, így az emésztési zavaroknak, a gyomorfekélynek, a nyelőcsőgyulladásnak. a haspuffadásnak, az irritációs béltüneteknek, a migrén és fájdalmaknak a kezelésére. Az (I) általános képletű vegyületek használhatók a gyógyszerfüggőség, a gyógyszer-túladagolás, a depresszió, az elmebaj és egyéb kognitív rendellenességek kezelésére is.
Ennek megfelelően találmányunk magában foglalja a gyógyászati készítményeket is, amelyek legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy ennek fiziológiailag elfogadható sóját vagy szolvátját (például hidrátját) tartalmazzák és alkalmazhatók a humán- vagy az állatgyógyászatban és bármely szokásos módon adagolható készítménnyé vannak formálva.
Az ilyen készítményeket ismert módon állítjuk elő egy vagy több fiziológiailag elfogadható hordozóanyaggal és/vagy kötőanyaggal.
A találmányunk szerinti vegyületek orálisan, bukkálisan, parenterálisan vagy rektálisan, vagy pedig inhalálással vagy befúvással (szájon vagy orron át) alkalmazható készítményekké formálhatók.
Az orális adagolásra szolgáló gyógyászati készítmények lehetnek például tabletták vagy kapszulák, ezeket szokásos módon állítjuk elő gyógyászatilag elfogadható segédanyaggal, így kötőanyaggal (például előzselatinizált kukoricakeményító'vel, polivinil-pirrolidonnal, vagy hidroxi-propil-metil-cellulózzal); töltőanyaggal (például laktózzal, mikrokristályos cellulózzal vagy kalcium-hidrogén-foszfáttal); síkosítóanyaggal (például magnézium-sztearáttal, talkummal vagy szilícium-dioxiddal); szétesést elősegítő szerrel
HU 211 843 A9 (például burgonyakeményítővel vagy nátrium-keményítő-glikoláttal); vagy nedvesítőszerrel (például nátrium-lauril-szulfáttal). A tablettákat ismert módon bevonattal is elláthatjuk. Az orális adagolásra szolgáló folyékony készítmények lehetnek például oldatok, szirupok, szuszpenziók vagy lehetnek olyan száraz termékek, amelyeket felhasználás előtt vízzel vagy más megfelelő hordozóanyaggal készítünk el. Az ilyen folyékony készítményeket ismert módon állíthatjuk elő gyógyászatilag elfogadható adalékanyagokkal, így szuszpendálószerekkel (például szorbit-sziruppal, cellulózszármazékokkal vagy hidrogénezett ehető olajokkal); emulgeálószerekkel (például lecitinnel vagy akácmézgával); nemvizes hordozóanyagokkal (például mandulaolajjal. olajos észterekkel, etilalkohollal vagy frakcionált növényi olajokkal); és konzerválószerekkel (például metil- vagy propil-p-hidroxi-benzoátokkalvagy szorbinsavval). A készítmények tartalmazhatnak puffersókat. ízesítőanyagot, színezőanyagot és szükséges esetben édesítőszert is.
Az orális adagolásra szolgáló készítményeket úgy is formálhatjuk, hogy azok a hatóanyagot szabályozottan adják le.
Bukkális adagolásra szolgáló készítmények lehetnek tabletták vagy oldatok, ezeket szokásos módon állítjuk elő.
A találmány szerinti vegyületek parenterális adagolásra szolgáló készítményekké is formálhatók, ilyenek a bolus injekciók és a folyamatos infúziók. Az injekciós célra szolgáló készítmények lehetnek adagolási egységek. például ampullák, vagy több adagot tartalmazó tartályok, ezek konzerválószert tartalmaznak. A készítmények lehetnek szuszpenziók, oldatok vagy emulziók. olajos vagy vizes hordozóanyagban, és tartalmazhatnak formálási anyagokat. így szuszpendálószereket. stabilizátorokat és/vagy diszpergálószereket. A hatóanyag lehet por formájú is, amelyet megfelelő hordozóanyaggal. például steril pirogénmentes vízzel készítünk el felhasználás előtt.
A találmány szerinti vegyületek formálhatók rektális készítményekké is, ilyenek a kúpok és a beöntések, ezek például szokásos kúpalapanyagot, így kakaóvajat vagy más glicerideket tartalmaznak.
Az előzőekben felsorolt készítmények mellett a találmány szerinti vegyületek formálhatók depót készítményekké is. Az ilyen hosszú ideig ható készítményeket adagolhatjuk implantációval (például szubkután vagy intramuszkulárisan), vagy intramuszkuláris injekcióval, így például a találmány szerinti vegyületeket megfelelő polimer vagy hidrofób anyagokkal (például elfogadható olajban készített emulzió formájában) vagy ioncserélő gyantákkal vagy gyengén oldódó származékokkal, például gyengén oldódó sókkal formálhatjuk.
Inhalálással történő adagolás esetén a találmány szerinti vegyületeket általában aeroszol spray formájában formáljuk, amelyet nyomás alatti edényből vagy aeroszolos készülékből adagolunk megfelelő hajtóanyag. például diklór-difluor-metán. triklór-fluor-metán. diklór-tetrafluor-etán, szén-dioxid vagy más megfelelő gáz felhasználásával. Nyomás alatti aeroszolok esetén az adagolási egységet megfelelő szelep alkalmazásával állíthatjuk be. Az inhalálással vagy befúvással működő berendezésből alkalmazásra kerülő, például zselatinból készült kapszulákat és patronokat úgy formáljuk, hogy azok a találmány szerinti vegyület por keverékét és megfelelő por alapanyagot, így laktózt vagy keményítőt tartalmaznak.
Intranazális adagolás esetén a találmány szerinti vegyületeket formálhatjuk oldatokként, amelyeket megfelelő mennyiséget vagy adagolási egységet tartalmazó edényből adagolunk, vagy formálhatjuk a vegyületeket porkészítményként olyan megfelelő hordozóanyaggal, amely megfelelő edényből történő adagolást lehetővé tesz.
Az (I) általános képletű vegyületeket adagolhatjuk más gyógyászati hatóanyagokkal való kombinációban, így például gyomorpangás, gyomor-bél rendellenességi tünetek, hányinger, hányás esetén az (I) általános képletű vegyületeket adagolhatjuk antiszekréciós szerekkel együtt, ilyenek például a hisztamin H2-receptor antagonisták (például ranitidin, szufotidin, 1-metil5-<{3-[3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]-propil}-amino >l/f-l,2,4-triazol-3-metanol, a cimetidin, a famotidin, a nizatidin és a roxatidin), vagy a H+K+ATPáz inhibitorok (például az omeprazol).
A találmányunk szerinti vegyületek javasolt adagolási mennyisége embereknek (mintegy 70 kg testtömeg) 0,001-100 mg, előnyösen 0,01-50 mg, különösen előnyösen 0,1-20 mg hatóanyag adagolási egységenként a szabad bázis súlyára számítva, és ezeket az adagolási egységeket például naponta l-4x alkalmazhatjuk. Az adagolási mennyiség rutin módszerekkel változtatható meg a beteg életkorától és állapotától függően. Az adagolási mennyiség függ az adagolás módjától is.
Az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható sóik vagy szolvátjaik a következőkben ismertetett általános módszerekkel állíthatók elő. A következőkben R1 és lm jelentése és n értéke az előzőekben, az (I) általános képletnél megadott, ha másként nem adjuk meg.
Az első általános eljárás szerint (A), (I) általános képletű vegyületet egy (II) általános képletű vegyületnek vagy védett formájának egy (III) általános képletű vegyülettel vagy védett formájával - a képletben Ljelentése lehasadó atom vagy csoport, így halogénatom (például klór-, bróm- vagy jódatom), vagy acil-oxi-csoport (például trifluor-acetil-oxi-csoporl vagy acetoxicsoport), vagy szulfonil-oxi-csoport (például trifluor-metánszulfoniloxi-, p-toluolszulfonil-oxi- vagy metánszulfoniloxi-csoport), való alkilezéssel, majd kívánt esetben a védőcsoportok eltávolításával állítjuk elő. Ljelentése előnyösen halogénatom (például klóratom).
A reakciót lefolytathatjuk inért oldószerben, így éterben, (például dimetoxi-etánban, diglimben vagy tetrahidrofuránban), helyettesített amidban (például dimetil-formamidban vagy N-metil-pirrolidonban), aromás szénhidrogénben (például toluolban), ketonban (például acetonban), vagy dimetil-szulfoxidban szobahőmérséklet és 100 ’C közötti hőmérsékleten bázis jelenlétében. Megfelelő bázisok az alkálifém-hidridek
HU 211 843 A9 (például a nátrium-hidrid), az alkálifém-karbonátok (például nátrium-karbonát), az alkálifém-amidok (például a nátrium-amid), az alkálifém-alkoxidok (például kálium-terc-butoxid) és az alkálifém-hidroxidok (például nátrium- vagy kálium-hidroxid).
Egy másik általános eljárás (B) szerint az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében n értéke 2, előállíthatjuk egy (IV) általános képletű vegyületnek vagy ennek védett származékának a hidrogénezésével, majd kívánt esetben védőcsoportok eltávolításával.
A (B) általános eljárás szerint a hidrogénezést szokásos módon végezzük, például hidrogén felhasználásával nemesfém katalizátor (például palládium, Raneynikkel, platina vagy ródium) jelenlétében. A katalizátort felvihetjük hordozóra, például csontszénre, vagy alumínium-oxidra, vagy homogén katalizátort, így trisz(trifenil-foszfin)-ródium-kloridot használhatunk. A hidrogénezést általában oldószerben, így alkoholban (például metanolban vagy etanolban), éterben (például dioxánban) vagy észterben (például etil-acetátban) vagy alkohol és szénhidrogén (például toluol) vagy halogénezett szénhidrogén (például diklór-metán) elegyében folytatjuk le -20 és +100 “C közötti hőmérsékleten 1-10 atmoszféra nyomáson.
Egy következő általános eljárás szerint (C) az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő. hogy az (V) általános képletű vegyületet - a képletben W jelentése hidrogénatom és
Y jelentése NH képletű csoport vagy
W jelentése halogénatom és
Y jelentése kötés vagy sóját vagy védett származékát ciklizáljuk és kívánt esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk.
A (C) eljárás egyik változata szerint (a) a reakciót olyan (V) általános képletű vegyülettel folytatjuk le, amelynek képletében W jelentése hidrogénatom és Y jelentése NH-csoport és a ciklizálást vizes vagy nemvizes közegben, savas katalizátor jelenlétében folytatjuk le.
Az ilyen (V) általános képletű vegyületek előfordulhatnak a megfelelő enol-hidrazon tautomer alakban.
Ha vizes közeget alkalmaztunk, ez lehet víz vagy víznek és szerves oldószernek, így alkoholnak (például metanolnak, etanolnak vagy izopropanolnak) vagy éternek (például dioxánnak vagy tetrahidrofuránnak) az elegye. A savas katalizátor lehet például szervetlen sav, így tömény hidrogén-klorid vagy kénsav. Bizonyos esetekben a savas katalizátor a reakcióban oldószerként is szerepelhet. A vízmentes közegben, amely egy vagy több alkoholt vagy étert (mint az előzőekben felsoroltuk), karbonsavat (például ecetsavat) vagy észtert (például etil-acetátot) tartalmaz, a savas katalizátor lehet Lewis-sav, így bór-trifluorid. cink-klorid vagy magnézium-klorid. A ciklizálási reakciót általában 20-200 °C, előnyösen 20-125 °C hőmérsékleten folytatjuk le.
A (C) eljárás (a) változata szerinti reakciót lefolytathatjuk polifoszfát-észtert tartalmazó reakcióközegben is, amely egy vagy több szerves oldószert, előnyösen halogénezett szénhidrogént, így kloroformot, diklór-metánt. diklór-etánt, diklór-difluor-metánt vagy ezek elegyét tartalmazza. A polifoszfát-észter olyan észterek elegye, amelyeket foszfor-pentoxidból, dietiléterből és kloroformból állíthatunk elő a „Reagents fór Organic Synthesis” (Fieser és Fieser John Wiley and Sons, 1967) szerint.
A (C) eljárás másik változata szerint (b) a reakciót olyan (V) általános képletű vegyülettel folytatjuk le, amelynek képletében W jelentése halogénatom, például klóratom, különösen előnyösen bróm- vagy jódatom és Y jelentése kötés, és a ciklizálást fotokémiai úton hajtjuk végre.
A reakciót általában higanylámpával, előnyösen közepes vagy nagynyomású higanylámpával való besugárzással folytathatjuk le. Megfelelő oldószerek a nitrilek (például acetonitril), a klórozott szénhidrogének (például széntetraklorid) és a ciklusos éterek (például a tetrahidrofurán vagy a dioxán) vagy ezek elegyek A reakciót általában bázis, így tercier aminok (például trietil-amin) jelenlétében folytathatjuk le.
Egy további általános eljárás (D) szerint az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R3 jelentése hidrogénatom, előállíthatjuk egy (VI) általános képletű vegyületnek vagy védett származékának formamiddal történő reagáltatása útján 150-200 °C hőmérsékleten, majd szükséges esetben a védőcsoportok eltávolításával.
Egy további általános eljárás (E) szerint az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk egy (VII) általános képletű vegyületnek, ahol G jelentése hidrogénatom, vagy védett származékának foszgénnel történő reagáltatásával Lewis-sav jelenlétében; vagy egy (VII) általános képletű vegyületnek, ahol G jelentése jód- vagy brómatom, vagy védett származékának szén-monoxiddal történő reagáltatásával palládium(II)só jelenlétében, majd kívánt esetben a védőcsoportok eltávolításával.
Az (E) eljárás egyik megvalósítási módja szerint egy (VII) általános képletű vegyületet, ahol G jelentése hidrogénatom, foszgénnel reagáltatunk Lewis-sav, így vízmentes alumínium-triklorid vagy ón(IV)-klorid jelenlétében. A reakciót célszerűen lefolytathatjuk inért oldószerben, így aromás szénhidrogénben (például toluolban), vagy halogénezett szénhidrogénben (például diklór-metánban), vagy ezek elegyében, szobahőmérséklet és 100 'C közötti hőmérsékleten.
Az (E) eljárás egy másik megvalósítási módja szerint egy (VII) általános képletű vegyületet, ahol G jelentése jódatom vagy brómatom, szén-monoxiddal reagáltatunk palládium(II)-só (például palládium-acetát vagy palládium-klorid) jelenlétében, és előnyösen trifenil-foszfin jelenlétében. A reakciót célszerűen oldószerben, így tercier-aminban (például tri-n-butilaminban) folytatjuk le, adott esetben ko-oldószer, így éter (például tetrahidrofurán) vagy aromás szénhidrogén (például toluol) jelenlétében 100-150 °C hőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson.
Egy másik általános eljárás szerint (F) az (I) általános képletű vegyületeket másik (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk ismert módon. Ilyen ismert eljárási módszerek a hidrogénezés, az alkilezés és az acilezés kívánt esetben a védőcsoportok bevitele, illetve szükséges esetben ezek eltávolítása útján.
HU 211 843 A9
A vegyületek egymásba való alakításának (F) egyik lehetősége a hidrogénezés, amellyel az alkenil- vagy alkinilcsoportot alkilcsoporttá alakítjuk vagy pedig az alkinilcsoportot alkenilcsoporttá alakítjuk. A hidrogénezést alkalmazhatjuk a fenil-metoxi-metil-csoportnak hidrogénre való kicserélésére is. Az (F) eljárás szerinti hidrogénezést ismert módon folytatjuk le, például hidrogénnel katalizátor, így például az előzőekben a (B) eljárásnál leírtak szerint.
Az (F) eljárás szerinti alkilezés magában foglalja a cikloalkil-, alkenil- vagy fenalkil-csoportnak a bevitelét.
így például az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelynek képletében R1 jelentése Cj_« alkil-, C3_« alkenil-, CV1O alkinil-, C3_7 cikloalkil- vagy C3_7 cikloalkil-C,^alkil-, fenil-C)_3 alkil- vagy fenil-metoxi-metil, fenoxi-etil- vagy fenoxi-metil-csoport, előállíthatók az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek alkilezésével, vagy az olyan vegyületek. ahol R3 jelentése C|_« alkil-, C3_7 cikloalkil-, C3_b alkenil- vagy fenil-C ,_3 alkil-csoport, előállíthatók az olyan megfelelő (I) általános képletű vegyület alkilezésével, ahol R3 jelentése hidrogénatom, például a 242 973. számú európai szabadalmi leírásban ismertetettek szerint ismert módon. A reakciót lefolytathatjuk megfelelő R7Z általános képletű alkilezőszer (a képletben R7 jelentése a bevitelre kerülő csoport és Z jelentése lehasadó atom vagy csoport) alkalmazásával, előnyösen bázis jelenlétében.
Az (F) általános eljárás egy másik megvalósítási módja szerint az olyan (I) általános képletű vegyületek. ahol R1 jelentése -CO2R\ -COR5, -CONR5R6 vagy SO2R5 általános képletű csoport, előállíthatók az olyan (I) általános képletű vegyület acilezésével illetve szulfonilezésével, ahol R1 jelentése hidrogénatom. Az acilezési/szulfonilezési reakciókat lefolytathatjuk megfelelő acilezőszerrel/szulfonilezőszerrel ismert módon, például a 210 840 számú európai közrebocsátási irat szerint.
Az előzőekben ismerteteti átalakítások során kívánt esetben a molekula érzékeny csoportjait védeni kell a nemkívánt mellékreakciók elkerülése céljából. így például az indol és/vagy imidazolgyűrű nitrogénatomját védeni kell, például aril-metil- (például tritil-), aril-metoxi-metil- (például fenil-metoxi-metil-), alkil- (például terc-butil)-, alkoxi-metil- (például metoxi-metil). acil- (például benziloxi-karbonil-) vagy szulfonil (például Λ',Λ'-dimetíl-amino-szulfonil- vagy p-toluolszulfonil)-csoporttal.
Egy következő általános eljárás (G) szerint az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy a védőcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből a védőcsoportot távolítjuk el. A védőcsoportok eltávolítását ismert módon, például a „Protective Groups in Organic Synthesis T. W. Greene (John Wiley and Sons, 1981 ) szerint végezzük.
Az aril-metoxi-metil N-védőcsoport például hidrogenolízissel távolítható el katalizátor (például csontszénre felvitt palládium) jelenlétében. A tritilcsoport eltávolítható savas hidrolízissel (például híg hidrogénklorid-oldattal vagy ecetsavval). Az alkoxi-alkilcsoport eltávolítható ásványi savval (például híg hidrogén-klorid- vagy hidrogén-bromid-oldattal). Az acilcsoport eltávolítható savas vagy bázisos körülmények között végzett hidrolízissel (például hidrogén-bromiddal, híg hidrogén-klorid-oldattal vagy nátrium-hidroxiddal). A szulfonilcsoport eltávolítható lúgos vagy savas hidrolízissel és az /V,/V-dimetil-amino-szulfonil-csoport eltávolítható (például az imidazol nitrogénatomjáról) fotolízissel is.
A (II) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a (VIII) általános képletű oximokból, a képletben m értéke 1 vagy 2, vagy ezek védett származékaiból Beckmann-átrendeződéssel. A Beckmann-átrendeződést ismert módon folytathatjuk le savval (például polifoszforsavval vagy kénsavval vagy hidrogén-klorid, ecetsavanhidrid és ecetsav elegyével) inért oldószerben, így éterben, (például dioxánban), amidban (például dimetil-formamidban) vagy szénhidrogénben (például toluolban vagy ciklohexánban) megemelt hőmérsékleten (például 50-120 ’C hőmérsékleten). A (VIII) általános képletű oxim hidroxilcsoportját átalakíthatjuk lehasadó csoporttá, így kloriddá (például foszforpentakloridot alkalmazva) vagy hidrokarbil-szulfonáttá (például meziláttá vagy toziláttá) vagy trifluor-acetátcsoporttá (például ismert acilezési módszerrel). Ezt követően például 20-150 ’C hőmérsékleten az előzőekben felsorolt inért oldószerben való melegítés után a (II) általános képletű vegyületet kapjuk.
A (VIII) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a megfelelő (IX) általános képletű triciklusos ketonokból, a képletben m értéke 1 vagy 2, vagy ezek védett származékából ismert módon, például hidroxilamin-hidrokloridot alkalmazva oldószerben, így piridinben.
A (IV) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk például egy (X) általános képletű vegyületnek vagy védett származékának egy (III) általános képletű vegyülettel, ahol L jelentése az előzőekben megadott, vagy védett származékával történő reagáltatásával az (A) eljárásnál megadott körülmények között.
A (X) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk egy (II) általános képletű vegyületnek, ahol n értéke 2, nemesfém katalizátorral, így palládiummal, palládiumoxiddal, platinával vagy nikkellel, például 300-350 ’C hőmérsékleten történő melegítésével. A katalizátor lehet hordozóra felvitt, ilyen hordozó lehet például a csontszén vagy az alumínium-oxid, és a reakciót adott esetben lefolytathatjuk inért oldószer, így aromás szénhidrogén (például p-cimén) jelenlétében.
Az olyan (V) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében W jelentése hidrogénatom és Y jelentése NH-csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy a (XI) általános képletű vegyületet vagy sóját a (XII) általános képletű vegyülettel vagy védett formájával reagáltatjuk megfelelő oldószerben, így vizes alkoholban (például etanolban) például 20-100 ’C hőmérsékleten.
A (XII) általános képletű vegyület védett származéka tartalmazhat például védett keto-karbonil-csoportot (például enol-éter formájában). Ha olyan (XII) általános képletű vegyületet alkalmaztunk, amelyben a keto-karbonilcsoport védett, a (XI) általános képletű vegyülettel vég6
HU 211 843 A9 bemenő reakció előtt szükséges lehet a védőcsoport eltávolítása. A védőcsoportot ismert módon, például savas hidrolízissel (például híg kénsav- vagy hidrogén-kloridoldattal) távolíthatjuk el. Kívánt esetben a védőcsoport eltávolítását in situ is végezhetjük.
A (XII) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk például a (XIII) általános képletű vegyületnek vagy védett származékának a (III) általános képletű vegyülettel - a képletben L jelentése a megadott - vagy védett származékával való reagáltatásával az (A) eljárásnál leírt körülmények között.
Az olyan (V) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében W jelentése halogénatom és Y jelentése kötés, előállíthatjuk például a (XIV) általános képletű vegyületeknek - a képletben W jelentése halogénatom - vagy védett származékának a (III) általános képletű vegyülettel - a képletben L jelentése a megadott - vagy védett származékával való reagáltatásával az (A) eljárásnál leírt reakciókörülmények között.
A (XIV) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a (XV) általános képletű vegyületnek a (XIII) általános képletű vegyülettel megemelt hőmérsékleten való reagáltatásával.
A (VI) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk például egy (II) általános képletű vegyületnek vagy védett származékának egy (XVI) általános képletű vegyülettel. ahol L jelentése az előzőekben megadott, történő reagáltatásával az (A) eljárásnál megadott körülmények között.
Az olyan (VII) általános képletű vegyületek, ahol G jelentése halogénatom, előállíthatók például egy olyan < VII) általános képletű vegyületnek, ahol G jelentése hidrogénatom, vagy védett származékának megfelelő halogénnel vagy alkálifém-halogeniddel (például jóddal vagy kálium-jodiddal) történő reagáltatásával megfelelő oldószerben. így vizes alkoholban (például vizes metanolban).
Az olyan (VII) általános képletű vegyületek. ahol G jelentése hidrogénatom, előállíthatók például egy (XVII) általános képletű vegyületnek vagy védett származékának egy (111) általános képletű vegyülettel, ahol L jelentése az előzőekben megadott, vagy védett származékával történő reagáltatásával az (A) eljárásnál megadott körülmények között.
A (III) általános képletű vegyületek és védett származékaik ismertek vagy például a 3 740 352. számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban leírtak szerint állíthatók elő.
A (IX) általános képletű vegyületeket például az Iida et al, I. Org. Chem., 1980, 45, 2938 irodalmi helyen leírtakkal analóg módon állíthatjuk elő.
A (XI). (XIII), (XV), (XVI) és (XVII) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert vegyületekből ismert módon állíthatók elő.
Ha a találmány szerinti vegyületeket sóik, például fiziológiailag elfogadható sóik formájában kívánjuk izolálni, akkor a szabad bázis formájában lévő (I) általános képletű vegyületet megfelelő savval, előnyösen ekvivalensnyi mennyiségű savval reagáltatjuk megfelelő oldószerben. így alkoholban, (például etanolban vagy metanolban), vizes alkoholban (például vizes etanolban), halogénezett szénhidrogénben (például diklórmetánban), észterben (például etil-acetátban) vagy éterben (például tetrahidrofuránban).
A fiziológiailag elfogadható sókat előállíthatjuk más sókból is, ezek lehetnek fiziológiailag elfogadható sók, amelyeket ismert módon állítottunk elő az (I) általános képletű vegyületekből.
A vegyületek enantiomerjeit az enantiomer-elegyeknek (például racém elegyeknek) ismert módon való rezol válásával, például optikailag aktív savval való rezolválásával állíthatjuk elő. (lásd pl.: „Stereochemistry of Carbon Compounds” E. L. Eliel (Mc Graw Hill, 1962) és „Tables of Resolving Agents” S. H. Wilen irodalmi helyeket).
A találmány szerinti vegyületek előállítására ismertetett eljárásokat alkalmazhatjuk egy kívánt csoportnak a kívánt vegyület előállítása során bármely lépésben történő bevitelére és ezeket az eljárásokat a különböző módon kombinálhatjuk a többlépéses eljárásban. A többlépéses eljárás reakciósorát természetesen úgy választjuk meg, hogy a reakciókörülmények között ne károsodjanak azok a molekularészek, amelyeknek a végtermékben jelen kell lenniük.
Találmányunkat a következőkben az intermedierek és a találmány szerinti vegyületek előállítását szemléltető példákkal mutatjuk be. A hőmérsékletértékeket °C-ban adjuk meg. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatot (t. 1. c.) szilícium-dioxid oszlopon és flash-kromatográfiás oszlopon (FCC) szilícium-dioxidon (Merck 9385) folytattuk le. A kromatográfiás vizsgálatokban alkalmazott A rendszer diklór-metán/etanol/0,88 ammónia-oldatot jelent. A szerves extraktumokat - ahol jelöltük - magnézium-szulfát vagy nátrium-szulfát felett szárítottuk. A következő rövidítéseket alkalmaztuk: DME - dimetil-formamid; THF tetrahidrofurán; DME- dimetoxi-etán. ’H NMR-spektrumokat 250 MHz-η vettük fel híg d6-dimetil-szulfoxidban készített oldatokban.
1. intermedier
4-(Klór-metil)-l-(trifenil-metil)-l H-imidazol
Tionil-kloridot (0,82 g) 1 perc alatt hozzáadtunk 23° hőmérsékleten l-(trifenil-metil)-l//-imidazol-4metanolnak (1,3 g) diklór-metán (50 ml) és DMF (1,0 ml) elegyében készített szuszpenziójához keverés közben. A kapott oldatot 15 percig kevertük, majd 8%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (80 ml) extraháltuk. A szerves fázist vízzel (50 ml) mostuk, szárítottuk és bepároltuk, így olajat kaptunk, amely megszilárdult. A kapott szilárd anyagot hexánban feliszaposítottuk, és szűrtük, így a cím szerinti vegyületet (1,28 g) kaptuk.
Olvadáspont: 139-141
2. intermedier
4-Formil-N,N-dimetil-5-propil-lH-imidazol-]-szulfonamid
Dimetil-szulfamoil-kloridot (0,67 ml) keverés közben nitrogén légkörben hozzáadtunk 5-propil-1 //-imidazol-4-karboxaldehidnek (860 mg) és trietil-aminnak
HU 211 843 A9 (0,87 ml) száraz diklór-metánban (10 ml) készített oldatához. A kapott oldatot 24 órán át visszafolyatás közben forraltuk, hagytuk lehűlni, vízbe (50 ml) öntöttük és diklór-metánnal (3 x 25 ml) extraháltuk. Az egyesített szárított szerves extraktumot bepároltuk, így olajat (1,9 g) kaptunk, amelyet FCC-vel tisztítottunk, eluálószerként etil-acetát:hexán (1:1) elegyét használva, így a cím szerinti vegyületet (500 mg) kaptuk. Olvadáspont: 57-58°.
3. intermedier
4-(Hidroxi-metil)-N,N-dimetil-5-propil-]H-imidazol-1 -szulfonamid
Nátrium-bór-hidridet (139 mg) keverés közben nitrogén légkörben hozzáadtunk 4-formil-N,N-dimetil-5propil-l//-imidazol-l-szulfonamidnak (450 mg) abszolút etanolban (5 ml) készített oldatához. 3 óra elteltével a reakcióelegyet vízbe (30 ml) öntöttük és diklór-metánnal (3x15 ml) extraháltuk. Az egyesített szárított szerves extraktumot bepároltuk, így szilárd anyagot 1425 mg) kaptunk, amelyet éterrel (2x10 ml) trituráltunk. így a cím szerinti vegyületet (350 mg) kaptuk.
Olvadáspont: 86-88°.
4. intermedier
4-( Klór-metil)-N,N-dimetil-5-propil- J H-imidazol1 -szulfonamid
Tionil-kloridnak (0,12 ml) száraz diklór-metánban (1.2 ml) készített oldatát hozzácsepegtettük keverés közben nitrogén légkörben 4-(hidroxi-metiI)-N,A'-dimetil-5-propil-1 //-imidazol-1 -szulfonamidnak (340 mg) száraz diklór-metánban (7,5 ml) készített hideg (0°) oldatához. 1,5 óra elteltével a kapott oldatot 8%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (2 x 15 ml) mostuk. és a vizes fázist diklór-metánnal (2 x 10 ml) extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumot vízzel (15 ml) mostuk, szárítottuk és bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet (180 mg) kaptuk olajként, t.l.c. (etil-acetát) Rf 0,68.
5. Intermedier
3.4- Diliidro-4-metil-ciklopentí b ]indol-](2H)-onoxim
3.4- Dihidro-4-metil-cik]opent[b]indol-1 (2//)-ont (1.7 g) és hidroxi-amin-hidrokloridot (1,925 g) piridinben 60° hőmérsékleten melegítettünk 18 órán át, majd a reakcióelegyet lehűtöttük. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároltuk és a visszamaradó anyaghoz 8%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot (150 ml) adtunk. A reakcióelegyet etil-acetáttal (300 ml) extraháltuk. így a szerves fázisban szuszpenziót kaptunk. Ezt a fázist és a benne lévő szilárd anyagot elválasztottuk a vizes fázistól. A vizes fázist etil-acetáttal (250 ml) visszaextraháltuk. Az egyesített szerves extraktumot (és a szuszpendált szilárd anyagot) bepároltuk, a viszszamaradó anyagot etanol (150 ml) és metanol (150 ml) elegyében felforraltuk és lehűtöttük mintegy 50° hőmérsékletre. A visszamaradó anyagot a kapott oldatból FCC szilícium-dioxidon adszorbeáltuk és FCC oszlopra vittük. Etil-acetát/3-10%-os metanol eleggyel való eluálás után a cím szerinti vegyületet (1,69 g) kaptuk, olvadáspont: 219-224° (bomlás).
6. intermedier
2.3.4.5- Tetrahidro-5-metil-]H-pirido[4,3-bJindol1-on
3.4- Dihidro-4-metil-ciklopent[b]indol-l(2//)-onoximot (1,53 g), polifoszforsavat (40 g) és dioxánt (15 ml) 110-120° hőmérsékleten melegítettünk 2,2 órán át nitrogén légkörben. A kapott reakcióelegyet lehűtöttük és 2 n nátrium-karbonát-oldattal (1 liter) kezeltük. A kapott szuszpenziót etil-acetáttal (4 x 400 ml) extraháltuk és az egyesített extraktumot szárítottuk. Bepárlás után szilárd anyagot (1,43 g) kaptunk, amelyet etil-acetát/ciklohexán elegyből átkristályosítottunk. A kapott szilárd anyagot FCC-vel tisztítottuk, eluálószerként az A rendszert (200:10:1) alkalmaztuk és így szilárd anyagot (1,26 g) kaptunk, amelyet etanoiból átkristáivosítottunk. így a cím szerinti vegyületet (960 mg) kaptuk, olvadáspont: 234-238”.
7. intermedier
3.4.5.6- Tetrahidro-6-metil-azepino[4,3-b]indoll(2H)-on
1.2,3,9-Tetrahidro-9-metil-4//-karbazol-4-on-oximot (24 g) és polifoszforsavat (600 g) dioxánban (500 ml) a 6. intermediernél leírtak szerint kezeltünk. A szerves extraktumok bepárlása után kapott szilárd anyagot (22 g) etil-acetátból (300 ml) átkristályosítottuk. így szilárd anyagot (19,2 g) kaptunk. A kapott anyagot FCC-vel tisztítottuk, eluálószerként az A rendszert (200:8:1) használva, így a cím szerinti vegyületet (5,5 g) kaptuk. Olvadáspont: 212-215°.
8. intermedier
5.6- Dihidro-4-(fenil-amino)-](2H)-piridinon
2.4- Dioxo-piperidinnek (1,13 g) és anilinnek (930 mg) az elegyét 120° hőmérsékleten melegítettük nitrogén légkörben 15 órán át. A kapott szilárd anyagot éterrel trituráltuk és szűrtük, így a cím szerinti vegyületet (1.74 g) kaptuk, olvadáspont: 235-238°.
9. intermedier
2,3,4,5-Tetrahidro-]H-pirido[4,3-b]indol-l-on
5.6- Dihidro-4-(fenil-amino)-l(2//)-piridinonnak (1,5 g) és palládium-acetátnak (150 mg) száraz dimetilformamidban (50 ml) készített oldatát réz(II)-acetáttal (3,2 g) kezeltük és a kapott reakcióelegyet nitrogén légkörben melegítettük 120-130° hőmérsékleten 1,5 órán át. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároltuk és a kapott szilárd anyagot 2 n sósav-oldattal (250 ml) trituráltuk. A savat dekantáltuk és a visszamaradó szilárd anyagot etil-acetáttal extraháltuk 18 órán át. A dekantált savat 2 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk és etil-acetáttal (3 x 100 ml) extraháltuk. A szerves extraktumokat egyesítettük az előző etil-acetátos extraktumokkal és szilícium-dioxidon adszorbeáltuk. FCC-vel való tisztítás után, eluálószerként az A rendszert (100:8:1) alkalmazva a cím szerinti vegyületet (874 mg) kaptuk, olvadáspont: 212-215°.
HU 211 843 A9
10. intermedier
2.3.4.5- Tetrahidro-5-[(fenil-metoxi)-metil]-lH-pirido[ 4,3-b Jindol-1 -on
2.3.4.5- Tetrahidro-l//-pirido[4,3-b]indol-l-onnak (1,12 g) száraz dimetil-formamidban (60 ml) készített oldatát nátrium-hidriddel (60%-os olajos diszperzió, 480 mg) kezeltük és a kapott reakcióelegyet nitrogén légkörben kevertük, míg a gázfejlődés megszűnt. A kapott reakcióelegyet lehűtöttük 0° hőmérsékletre és 10 perc alatt hozzáadtunk benzil-(klór-metil)-étert (10 súly/térf%-os dimetil-formamidban készített oldat; 0,835 ml). A reakcióelegyet 5 percig kevertük, majd vizet (10 ml) adtunk hozzá. A kapott reakcióelegyet vákuumban olajjá pároltuk be, amelyet feloldottunk etil-acetátban (100 ml) és vízzel (3 x 100 ml) mostunk. A szerves fázist szárítottuk és FCC szilícium-dioxidon adszorbeáltuk. FCC-vel való tisztítás után eluálószerként az A rendszert (150:8:1) alkalmazva a cím szerinti vegyületet(l,l g) kaptuk. Olvadáspont: 133-135°.
A 11-14. intermediert a 10. intermediernél leírtak szerint állítottuk elő. azaz a 2,3,4,5-tetrahidro-l//-pirido(4,3-b]indol-l-ont nátrium-hidriddel, majd megfelelő alkilezőszerrel kezeltük. A kapott termék izolálását és tisztítását a 10. intermediernél leírtak szerint végeztük. amennyiben másként nem adjuk meg.
11. intermedier
5-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-M-pirido[4,3-b]indol-Ιοη
2.3.4.5- Tetrahidro-1 W-pirido[4.3-b]indol-1 -ont (931 mg) nátrium-hidriddel (60%-os olajos diszperzió; 400 mg) kezeltünk, majd etil-jodiddal (10 térf./térf.%os. DMF-ben készített oldat: 4 ml) kevertünk. így a cím szerinti vegyületet (758 mg) kaptuk. Olvadáspont: 203-204.5°.
12. intermedier
2.3.4.5- Tetrahidro-5-( 1 -metil-etil)-1 H-pirido[4,3b]indol-I-on
2.3.4.5- Tetrahidro-l//-pirido[4.3-b]indol-l-ont (931 mg) nátrium-hidriddel (73 %-os olajos diszperzió; 328 mg) kezeltünk, majd 2-bróm-propánnal (615 mg) kevertünk szobahőmérsékleten 72 órán át. FCCvel történő tisztítás után eluálószerként az A rendszert (200:8:1) alkalmazva habot (324 mg) kaptunk, amelyet tovább tisztítottunk etil-acetát:hexán (1:1) elegyből történő átkristályosítással, így a cím szerinti vegyületet (294 mg) kaptuk, l.l.c. (A rendszer, 100:8:1) Rf = 0,58.
13. intermedier
2.3.4.5- Tetrahidro-5-(fenil-metil)-lH-pirido[4,3bjindol-l-on
2.3.4.5- Tetrahidro-l//-pirido[4,3-b]indol-l-ont (559 mg) nátrium-hidriddel (70%-os olajos diszperzió; 197 mg) kezeltünk, majd szobahőmérsékleten 30 percig benzil-bromiddal (513 mg) kevertünk. FCC-vel való tisztítás után, eluálószerként diklór-metán/etanol (80:1) elegyét alkalmazva a cím szerinti vegyületet (347 mg) kaptuk, olvadáspont: 209-212°.
14. intermedier
5-(Ciklopentil-metil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-piridol4,3-b]indol-l-on
2.3.4.5- Tetrahidro-l//-pirido[4,3-b]indol-l-ont (950 mg) nátrium-hidriddel (60%-os olajos diszperzió; 408 mg), kezeltünk, majd szobahőmérsékleten 7 napon át ciklopentán-metanol-metil-szulfonáttal (909 mg) kevertünk. Az FCC-vel kapott szilárd anyagot (570 ml) metanolos oldatból való lassú lepárlással tovább tisztítottuk. így a cím szerinti vegyületet kaptuk, olvadáspont: 179-181
15. intermedier
2.3.4.5- Tetrahidro-2-f[5-metil-l-(trifenil-metil)lH-imidazol-4-il]-metilj-IH-piridol4,3-b]indol-Jon
Trifenil-metil-kloridnak (3,36 g) száraz dimetil-formamidban (40 ml) készített oldatát keverés közben hozzácsepegtettük 2,3,4,5-tetrahidro-2-[(5-metil-l//imidazol-4-il)-metil]-lA/-pirido[4,3-b]indol-l-ónnak (2,8 g) száraz dimetil-formamidban (50 ml) készített oldatához, amely trietil-amint (1.52 g) tartalmazott. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet egy éjszakán át kevertük. A kapott reakcióelegyet vízbe (1000 ml) öntöttük és a kapott szuszpenziót etil-acetáttal (3 x 300 ml) extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumot vízzel (2 x 500 ml) mostuk, szárítottuk és szilícium-dioxidon bepároltuk. FCC-vel A rendszert (100:8:1) eluálószerként alkalmazva a cím szerinti vegyületet kaptuk (4,3 g), op: 235-236°.
16. intermedier
2.3.4.5- Tetrahidro-5-metil-2-(l l-<trifenil-metil)l H-imidazol-4-il]-metil)-l H-pirido[4,3-b] indol-1 on
2.3.4.5- Tetrahidro-5-metil-l/Y-pirido[4,3-b]indol1-ónnak (0,3 g) és nátrium-hidridnek (80%-os olajos diszperzió; 0,05 g) száraz DMF-ben (5 ml) készített elegyét nitrogén légkörben kevertük 50° hőmérsékleten, míg a hidrogénfejlődés befejeződött (mintegy 0,5 óra). A kapott reakcióelegyet lehűtöttük 40°-ra, és hozzáadtuk 4- (klór-metil)-1 -(trifenil-metil)-l//-imidazolnak (0,53 g) száraz THF-ben (3 ml) készített oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 40°-tól 23°-ig terjedő hőmérsékleten kevertük 2 órán át, vízbe (100 ml) öntöttük és diklór-metánnal (3 x 100 ml) extraháltuk. A szárított szerves fázist bepároltuk, így félszilárd anyagot kaptunk, amelyet FCC-vel tisztítottunk, eluálószerként diklór-metán:etil-acetát:trietilamin (50:50:1) elegyét használva, így szilárd anyagot kaptunk. Ezt hexánban feliszaposítottuk, szűrtük, így kaptuk a cím szerinti vegyületet (0,37 g). Olvadáspont: 205-210° (bomlás).
17. Intermedier
2.5- Dihidro-5-metil-1 H-pirido[4,3-b]indol-1 -on
2.3.4.5- Tetrahidro-5-metil-1 W-pirido[4,3-b]indol1-on-nak (500 mg) és 10%-os szénre felvitt palládiumoxid katalizátornak (50%-os vizes paszta; 250 mg) az elegyét 320° hőmérsékleten melegítettük 10 percig. A
HU 211 843 A9 lehűlt szilárd anyagot etanollal (mintegy 100 ml) trituráltuk, szűrtük és a szűrletet bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet (470 mg) kaptuk. Olvadáspont: 242,5’.
18. intermedier
2.5- Dihidro-5-metil-2-[(5-metil-lH-imidazol-4-il)metil]-lH-pirido[4,3-b]indol-l-on-maleát Nátrium-hidridet (73%-os olajos diszperzió; 80 mg) keverés közben nitrogén légkörben hozzáadtunk
2,5-dihidro-5-metil-lH-pirido[4,3-b]indol-l-on-nak (440 mg) száraz dimetoxi-etánban (25 ml) készített szuszpenziójához, és a reakcióelegyet 50° hőmérsékleten melegítettük 6 órán át. A kapott reakcióelegyhez 4-(klór-metil)-5-metil-l-(trifenil-metil)-lH-imidazolt (910 mg) adtunk, és a keverést 50’ hőmérsékleten folytattuk 20 órán át. Az így kapott reakcióelegyhez vizet (4,5 ml) és ecetsavat (4,5 ml) adtunk, és a kapott oldatot 5 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az így kapott reakcióelegyet 8%-os nátrium-hidrogénkarbonát-oldatba (80 ml) öntöttük, és diklór-metán:etanol (10:1; 3 x 40 ml) extraháltuk. Az egyesített szárított szerves extraktumot bepároltuk, így szilárd anyagot (mintegy 1,5 g) kaptunk, amelyet FCC-vel tisztítottunk, eluálószerként az A rendszert (200:10:1) alkalmazva, így a cím szerinti vegyület szabad bázisát kaptuk szilárd anyagként (384 mg). A kapott szilárd anyagból egy mintát (100 mg) feloldottunk abszolút etanolban (20 ml), és maleinsavnak (40 mg) abszolút etanolban (1 ml) készített oldatával kezeltük. Az oldószert vákuumban eltávolítottuk, és a visszamaradó anyagot száraz éterrel (3 x 20 ml) trituráltuk. így szilárd anyagot (115 mg) kaptunk, amelyet metanol:etil-acetát elegyéből átkristályosítottunk, így a cím szerinti vegyületet (40 mg) kaptuk, olvadáspont: 166-168°.
19. intermedier
5.6- Dihidro-4-metoxi-l-{l5-metil-l-(trifenil-metil)1 H-imidazol-4-il }-metilj-2( IHj-piridinon Nátrium-hidridet (80%-os olajos diszperzió; 360 mg) száraz DME-ben (50 ml) szuszpendáltunk nitrogén légkörben és lassan hozzáadtunk 5,6-dihidro-4metoxi-2(lH)-piridinont (1,27 g) száraz DME-ben (20 ml). A kapott szuszpenziót 20° hőmérsékleten kevertük 1 órán át. Az így kapott reakcióelegyhez 4-(klór-metil)-5-metil- l-(lrifenil-metil)-lH-imidazolt (3,72 g) adtunk száraz DME-ben (50 ml), majd miután a kiindulási reakció befejeződött, a reakcióelegyet 50° hőmérsékleten 4 órán át melegítettük majd lehütöttük. A kapott reakcióelegyhez hozzácsepegtettünk metanolt (5 ml) és az oldószert vákuumban eltávolítottuk. A visszamaradó anyaghoz 8%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot (300 ml) adtunk és az így kapott oldatot diklór-metánnal (2 x 300 ml) extraháltuk, szárítottuk és vákuumban bepároltuk, így olaj maradt vissza, amelyet FCC-vel tisztítottunk, eluálószerként az A rendszert (200:8:1) alkalmazva, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (2,84 g), olvadáspont: 181-184”.
20. intermedier
2.4- Dioxo-l-[(5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil]-piperidin
5.6- Dihidro-4-metoxi-1 - {[5-metil-1 -(trifenil-metil)l//-imidazol-4-il]-metil}-2(lH)-piridinonnak (500 mg) THF-ben (4 ml) készített oldatához hozzáadtunk sósavoldatot (5 m; 1 ml) és a reakcióelegyet 1 órán át kevertük 50° hőmérsékleten. Az oldószert vákuumban eltávolítottuk, a visszamaradó anyaghoz trietil-amint (1 ml) adtunk és a reakcióelegyet ismét szárazra pároltuk. A visszamaradó anyagból FCC-vel eluálószerként etilacetát/metanol/trietil-amin (8:4:1) elegyét alkalmazva a cím szerinti vegyületet (139 mg) kaptuk, olvadáspont: 100-106° (bomlás).
21. intermedier
5.6- Dihidro-l-[(5-metll-lH-imidazol-4-il)-metil]4-(2-metil-2-fenil-hidrazino)-2( 1 Hfpiridinon
2.4- Dioxo-l-[(5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil]piperidint (20 mg) feloldottunk etanolban (2 ml) és hozzáadtunk N-metil-fenil-hidrazint (26 mg). A reakcióelegyet 1 órán át kevertük és az oldószert vákuumban eltávolítottuk. A visszamaradó anyagot FCC-vel tisztítottuk, eluálószerként az A rendszert (75:8:1) alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet (24 mg) kaptuk szilárd anyagként, t.l.c. (A rendszer 75:8:1), Rf = 0,27.
22. intermedier
N.N.5-Trimetil-4-{[(trimetll-szilil)-oxi]-metil/-l Ilim idazol -1 -szulfonam id
4-(Hidroxi-metil)-5-metil-imidazol-hidrokloridnak (14,9 g) száraz diklór-metánban (500 ml) készített szuszpenzióját, amely trietil-amint (50 mg) tartalmazott, trimetil-szilil-kloriddal (21,7 g) kezeltünk és a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük 1 éjszakán át. Az így kapott reakcióelegyhez dimetilszulfamoil-kloridot (14,3 g) adtunk és a reakcióelegyet ismét egy éjszakán át kevertük szobahőmérsékleten. A kapott szuszpenziót szűrtük és az összegyűjtött szilárd anyagot diklór-metánnal (100 ml) mostuk. A szűrletet szilicium-dioxidon bepároltuk és FCC-vel való tisztítás után, eluálószerként hexán/éter 4:1 elegyét alkalmazva a cím szerinti vegyületet olajként (7,2 g) kaptuk, t.l.c. (éter), Rf = 0,5.
23. intermedier
4-( Hidroxi-metil)-N,N,5-trimetil-1 H-imidazol-1 szulfonamid
A',A',5-Trimetil-4-( [(trimetil-szilil)-oxi]-metil} - \Himidazol-l-szulfonamidnak (2,59 g) száraz THF-ban (50 ml) készített oldatát tetrabutil-ammónium-fluoridnak az oldatával (1 m, THF-ben készített oldat; 10 ml) kezeltük, majd a THF-t azonnal vákuumban eltávolítottuk. A visszamaradó anyagot megosztottuk víz (100 ml) és diklór-metán (100 ml) között és a vizes fázist diklórmetánnal (100 ml) extrahákuk. Az egyesített, szárított szerves frakciókat bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet (1,63 g) kaptuk szilárd anyagként, olvadáspont: 134-136°.
HU 211 843 A9
24. intermedier
4-(Klór-metil)-N,N,5-trimetil-l H-imidazol-]-szulfonamid
4-(Hidroxi-metil)-/V,(V,5-trimetil-l//-imidazol-lszulfonamidnak (2,86 g) száraz diklór-metánban (200 ml) készített szuszpenzióját, amely DMF-t (0,5 ml) tartalmazott, cseppenként tionil-kloridnak (1,178 g) diklór-metánban (10 ml) készített oldatával kezeltünk. A reakcióelegyet a beadagolás alatt jéggel hűtöttük és nitrogént vezettünk be. Az adagolás befejezése után (mintegy 5 perc) a keverést 0° hőmérsékleten folytattuk 30 percig. A kapott reakcióelegyhez vizet (200 ml) adtunk és a szerves fázist elválasztottuk, 8%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (100 ml) mostuk, szárítottuk és bepároltuk. így a cím szerinti vegyületet (2,3 g) kaptuk szilárd anyagként olvadáspont: 115-118°.
25. intermedier
5.6- Dihidro-4-[(2-jód-fenil)-metil-amino]-2( 1H)piridinon
2-Jód-(N-metil)-anilinnek (1,17 g) és 2,4-dioxo-piperidinnek (565 mg) az elegyét nitrogén áramban melegítettük 110-120° hőmérsékleten 7 órán át. Lehűlés után a reakcióelegyet feloldottuk metanolban és az oldatot FCC szilícium-dioxidon adszorbeáltuk. FCCvel való tisztítás után, eluálószerként az A rendszert (105:8:1) alkalmazva a cím szerinti vegyületet (1,03 g) kaptuk, olvadáspont: 163-164°.
26. intermedier
N,N,5-Trimetil-4-l l,2,3,6-tetrahidro-4-((2-jód-fenil)-metil-amino]-6-oxo-l -piridinil ]-metil-IH-imidazol-J-szulfonamid
5.6- Dihidro-4-[(2-jód-feniI)-metil-amino]-2(lH)pirtdtnonnak (984 mg) száraz DME-ben (50 ml) készített szuszpenzióját nátrium-hidriddel (60%-os olajos diszperzió; 140 mg) kezeltük és a kapott reakcióelegyet nitrogén légkörben kevertük 6 órán át. Az így kapott reakcióelegyhez 4-(kJór-metil)-/V,A,5-trimetil-l//-imidazol-1-szulfonamidot (832 mg) adtunk és a kapott reakcióelegyet 60° hőmérsékleten kevertük 1 éjszakán át. Lehűlés után a reakcióelegyet vízbe (100 ml) öntöttük és az így kapott reakcióelegyet etil-acetáttal (2 x 50 ml) extraháltuk. Az egyesített, szárított extraktumot bepároltuk és a kapott szilárd anyagot FCC-vel tisztítottuk, eluálószerként az A rendszert (150:8:1) alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet (712 mg) kaptuk, t.l.c. (Arendszer. 150:8:1), Rf = 0,41.
27. intermedier
N,N,5-Trimetil-4-l(2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-loxo-]H-pirido[4,3-bjindol-2-il)-metil]-lH-imidazol-1 -szulfonamid
Dimetil-szulfamoil-kloridnak (0,107 ml) száraz diklór-metánban készített oldatát keverés közben nitrogén légkörben hozzáadtuk 2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-2[(5-metil- l/7-imidazol-4-il)-metil]-l//-pirido[4,3-b]indol-l-onnak (0,294 g) és trietil-aminnak (0,2 ml) száraz diklór-metánban (30 ml) készített oldatához és a reakcióelegyet mintegy 24 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Lehűlés után az oldatot FCC-szilíciumdioxidon bepároltuk és FCC-vel való tisztítás után, eluálószerként az A rendszert (150:8:1) alkalmazva olajat kaptunk. Az olajat éterrel trituráltuk, így szilárd anyagot kaptunk, amelyet etil-acetátos oldatból való lassú bepárlással tisztítottunk. így a cím szerinti vegyületet (122 mg) kaptuk, olvadáspont: 194-196° t.l.c. (A rendszer, 100:8:1), Rf = 0,43.
28. intermedier
Fenil-metil-5-metil-4-[(2,3,4,5-tetrahidro-5-metil1 -oxo-1 H-pirido[4,3-b]indol-2-il)-metil]-1H-imidazol-1-karboxilát
Benzil-klór-formiátnak (0,28 ml) diklór-metánban (10 ml) készített oldatát keverés közben 20’ hőmérsékleten nitrogén légkörben hozzáadtuk 2,3,4,5-tetrahidro5-metil-[(5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil]-l//-pirido[4,3-b]indol-l-ónnak (294 mg) és trietil-aminnak (0,4 ml) diklór-metánban (30 ml) készített oldatához és a reakcióelegyet egy éjszakán át kevertük. A kapott reakcióelegyet FCC szilícium-dioxidon bepároltuk és FCCvel tisztítottuk, eluálószerként az A rendszert (200:8:1) alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet (62 mg) kaptuk. t.l.c. (A rendszer 100:8:1), Rf = 0,50.
29. intermedier
2,3,4,5-Tetrahidro-2-([l-(metoxi-metil)-5-metillH-imidazol-4-il]-metil/-5-metil-JH-pirido[4,3b]indol-]-on és 2,3.4,5-retrahidro-2-//l-(metoximetil)-4-metil-lH-imidazol-5-il]-metil-5-metil}JH-pirido[4,3-b Jindol-1 -on (Klór-metil)-metil-éternek (0,26 ml) diklór-metánban (10 ml) készített oldatát keverés közben 20° hőmérsékleten nitrogén légkörben hozzáadtuk 2,3,4,5-letrahidro-5-metil-2[(5-metil-l//-imidazol-4-iI)-metil]l//-pirido[4,3-b]indol-l-ónnak (500 mg) és trietilaminnak (0.49 ml) diklór-metánban (50 ml) készített oldatához és a kapott reakcióelegyet 4 napig kevertük. Az így kapott reakcióelegyet megosztottuk diklór-metán (50 ml) és nátrium-hidrogén-karbonát-oldat (2 x 50 ml) között. A szerves extraktumot szántottuk, FCC szilícium-dioxidon bepároltuk, majd FCC-vel tisztítottuk eluálószerként az A rendszert (100:8:1) alkalmazva, így a cím szerinti vegyületet (139 mg) kaptuk. A kapott cím szerinti vegyület egy részét (60 mg) felvettük forró etil-acetátban és etil-acetátból való lassú bepárlással tisztítottuk így a cím szerinti vegyületet kaptuk.
Analízis a C19H22N4O2 képlet alapján:
Számított: C% = 67,4; H% = 6,6; N% = 16,6;
Talált: C% = 67,3; H% = 6,9; N% = 16,5.
30. intermedier
2í3,4,5-Tetrahidro-5-metil-2-[(4-metil-oxazol-5-il)metil]-lH-pirido[4,3-b Jindol-1-on Nátrium-hidridet (60%-os olajos diszperzió, 600 mg) keverés közben hozzáadtunk 2,3,4,5-tetrahidro-5metil-l//-pirido[4,3-b]indol-l-onnak (1,5 g) száraz
DME-ben (150 ml) készített szuszpenziójához, és a reakcióelegyet 60° hőmérsékleten kevertük 5 órán át nitrogén légkörben. A kapott reakcióelegyhez 5-(klór11
HU 211 843 A9 metii)-4-metil-oxazoIt (1,2 g) adtunk, és a reakcióelegyet egy éjszakán át kevertük. A kapott reakcióelegyhez további nátrium-hidridet (60%-os olajos diszperzió; 600 mg) adtunk, és az így kapott reakcióelegyet 60° hőmérsékleten kevertük 4 órán át, majd óvatosan vízzel (100 ml) kezeltük. A kapott reakcióelegyet metanolt (mintegy 1%) tartalmazó diklór-metánnal (3 x 100 ml) extraháltuk, és az egyesített extraktumot bepároltuk. A visszamaradó anyagot FCC-vel tisztítottuk, az A rendszert (100:8:1) alkalmazva, így a cím szerinti vegyületet (300 mg) szilárd anyagként kaptuk, t.l.c. (A rendszer, 100:8:1) Rf 0,4.
31. intermedier
N-[( 1 -Metil- JH-indol-2-il)-etil]-trifluor-acetamid
2-(l-Metil-lH-indol-2-il)-etán-aminnak (3,48 g) trietil-amint (2,53 g) tartalmazó száraz diklór-metánban (50 ml) készített oldatát jégfürdőn lehűttötük, és 15 perc alatt hozzácsepegtettünk trifluor-ecetsavanhidridet (5.25 g). A reakcióelegyet ezután hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és további 3 órán át kevertük. Ezután a reakcióelegyet vízbe (100 ml) öntöttük, a szerves fázist elválasztottuk, és a vizes fázist diklórmetánnal (2 x 50 ml) mostuk. Az egyesített szárított szerves extraktumot FCC szilícium-dioxidon bepárolluk. és FCC-vel tisztítottuk, eluálószerként étert használva. így a cím szerinti vegyületet szilárd anyagként (4.2 g) kaptuk. A vegyületből egy mintát tovább tisztítottunk diklór-metános oldatból történő lassú bepárlással. Olvadáspont: 124-126°.
32. intermedier
N.N-5-Trimetil-4-{[( 1-metil-lH-indol-2-il )-N-trifltior-ac etil-amino ]-etil/-imidazol-1 -szulfonamid
W-[( 1 -Metil-lH-indol-2-il )-etil]-trifluor-ace tanúdnak (2.7 g) száraz DMF-ben (100 ml) készített oldatát nátrium-hidriddel (60%-os olajos diszperzió; 480 mg) kezeltük, és a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük 30 percig. A kapott reakcióelegyhez 4(kl ór-metil)-ÍV, A.5-trimetil-l H-imidazol-1-szulfonamidot (2,37 g) adtunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük egy éjszakán át. Ezután a reakcióelegyet vízbe (500 ml) öntöttük, és a kapott szuszpenziót etil-acetáttal (2 x 100 ml) extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumot vízzel (5 x 250 ml) mostuk, szárítottuk és FCC szilícium-dioxidon adszorbeáltuk. FCC-vel történő tisztítás után eluálószerként az A rendszert (150:8:1) használva a cím szerinti vegyületet (1,9 g) kaptuk. Olvadáspont: 156-158°.
33. intermedier
4-</[( l-Metil-lH-indol-2-il)-etill-amino}-metil>N,N,5-trímetil-1 H-imidazol-1-szulfonamid /V,/V,5-Trimetil-4-{[(l-metil-lH-indol-2-il)-N-trifluor-acetil-amino]-etil)-imidazol-1-szulfonamidnak (260 mg), metanolnak (10 ml) és telített vizes káliumkarbonát-oldatnak (5 ml) az elegyét 1,5 órán át 60° hőmérsékleten melegítettük. Lehűlés után a reakcióelegyet vízbe (50 ml) öntöttük, és az így kapott reakcióelegyet etil-acetáttal (2 x 50 ml) extraháltuk. Az egyesített szárított szerves extraktumot FCC szilícium-dioxidon bepároltuk, és FCC-vel tisztítottuk, eluálószerként az A rendszert (150:8:1) alkalmazva, így a cím szerinti vegyületet (143 mg) olajként kaptuk, t.l.c. (A rendszer, 100:8:1), Rf0,51.
34. intermedier
4-<{[(3-Jód-l-metil-lH-indol-2-il)-etilj-trifluoracetil-aminoj-metil>-N,N,5-trimetil-lH-imidazol1-szulfonamid
4-<{ [(1 -Metil- lH-indol-2-il)-etil]-amino} -metil>N, N, 5-trimetil-l H-imidazol-1 -szulfonamidnak (471 mg) metanolban (25 ml) készített, kálium-karbonátot (138 mg) tartalmazó oldatát jódnak (254 mg) és kálium-jodidnak (166 mg) vízben (30 ml) készített oldatával kezeltük 30 percig. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további 2 órán át kevertük. Ezután a metanolt vákuumban eltávolítottuk, és a kapott szuszpenziót etil-acetáttal (3 x 25 ml) extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumot FCC szilícium-dioxidon bepároltuk, és FCC-vel tisztítottuk, eluálószerként az A rendszert (150:8:1) alkalmazva, így a cím szerinti vegyületet (367 mg) kaptuk. Olvadáspont: 141-143°.
35. intermedier
4-<( {(3-Jód-I-metil-1 H-indol-2-il)-etil]-amino jmetil>N, N, 5-trimetil-l H-imidazol-1 -szulfonamid 4-<{ [(3-Jód-l-metil-1 H-indol-2-il)-etil-trifluoracetil-amino} -metil>-H,H,5-trimelil-1 H-imidazol-1 szulfonamidból (199 mg) a 33. intermediernél leírt eljárás szerint távolítottuk el a védőcsoportot, így a cím szerinti vegyületet (50 mg) kaptuk olajként, t.l.c. (A rendszer, 150:8:1) Rf 0.51.
1. példa
2.3.4.5- Tetrahidro-5-metil-2-l(5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil]-]H-pirido[4,3-b]indol-l-on-maleát
2.3.4.5- Tetrahidro-5-metil-1 H-pirido[4,3-b]indol1-ónnak (0,6 g) és mintegy 78%-os, ásványolajban készített nátrium-hidrid-diszperziónak (0,109 g) száraz DMF-ban (15 ml) készített elegyét nitrogén légkörben kevertük 50° hőmérsékleten, míg a hidrogéngázfejlődés megszűnt (mintegy 1,5 óra). A reakcióelegyet lehűtöttük 40° hőmérsékletre és hozzáadtuk 4-(klór-metil)5-metil-l-(trifenil-metil)-lH-imidazolnak (1,12 g) száraz THF-ban (15 ml) készített oldatát. A reakcióelegyet ezután 40° hőmérsékleten kevertük 3 órán át, 20° hőmérsékleten 16 órán át és hozzáadtunk további 4-(klórmetil)-5-metil-l-trifenil-metil)-lH-imidazolt (1,12 g) száraz THF-ban (15 ml). A kapott reakcióelegyet 40° hőmérsékleten melegítettük 3 órán át, vízzel (20 ml) és ecetsavval (20 ml) hígítottuk és 100° hőmérsékleten melegítettük 2 órán át. A reakcióelegyet ezután vákuumban mintegy 60 ml térfogatra pároltuk be, 1 m sósav-oldattal (40 ml) hígítottuk és etil-acetáttal (3 x 50 ml) mostuk. A szerves fázist elöntöttük és a savas vizes fázist kálium-karbonáttal meglúgosítottuk (pH = 9) és etil-acetát/etanol (20:1; 3 x 100 ml) elegyével extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, szárítottuk és bepároltuk, így barna gumiszerű anyagot (mintegy 1
HU 211 843 A9
g) kaptunk. Ezt az anyagot szilícium-dioxidon adszorbeáltuk és FCC-vel tisztítottuk eluálószerként az A rendszert (100:8:1) alkalmazva. így halványbarna szilárd anyagot (0,8 g) kaptunk, olvadáspont: 238-240’ (bomlás). A szilárd anyagot feloldottuk forró etanol és metanol (1:1; 100 ml) elegyében és etanolos maleinsavval (318 g) kezeltük. A kapott oldatot mintegy 20 ml térfogatra pároltuk be és száraz dietil-éterrel (mintegy 8 ml) hígítottuk, így a cím szerinti vegyület (0,75 g) vált ki szürkésfehér szilárd anyagként, olvadáspont: 160-162°.
Analízis a C17H18N4OC4H4O4 képlet alapján: Számított: C% - 61,5; H% = 5,4; N% = 13,8;
Talált: C% = 61,6; H% = 5,5; N% = 13,6.
2. példa
3.4.5.6- Tetrahidro-6-metil-2-[(5-metil-]H-imidazol-4-il)-metil ]-azepino[ 4,3-b]indol-l(2H )-on-maleát
3.4.5.6- Tetrahidro-6-metil-azepino[4,3-b]indoll(2//)-ont (0,64 g) nátrium-hidriddel (mintegy 7580%-os olajos diszperzió; 0,108 g) kezeltünk, majd 4-(klór-metil)-5-metil-1 -(trifenil-metil)-1//-imidazollal kevertünk az 1. példában leírtak szerint. A kapott reakcióelegyet vízbe (300 ml) öntöttük és diklór-metánnal (4 x 250 ml) extraháltuk. Az egyesített, szárított szerves extraktumot bepároltuk, így félszilárd anyagot (mintegy 1,8 g) kaptunk, amelyet FCC-vel tisztítottunk. eluálószerként az A rendszert (200:8:1) használva. így gumiszerű anyagot (0,7 g) kaptunk. A kapott gumiszerű anyagot (0,7 g) feloldottuk ecetsav, THF és víz (1:1:1; mintegy 70 ml) elegyében. és a kapott reakcióelegyet gőzfürdőn melegítettük 1 órán át. Az 1. példában bemutatott feldolgozás után gumiszerű anyagot (0.22 g) kaptunk, amelyet FCC-vel tisztítottunk, eluálószerként az A rendszert (200:8:1) használva, így szilárd anyagot (0,11 g) kaptunk. A maleátsó képzése után gumiszerű anyagot kaptunk, amelyet vákuumban szárítottunk, így habot kaptunk, amelyet éter és etanol (50:1; mintegy 25 ml) elegyével trituráltunk, így a cím szerinti vegyületet szilárd anyagként (0,145 g) kaptuk. Olvadáspont: 132-133°.
Az 'H-NMR alapján 0,39 mól etanol van jelen.
Vízanalízis kapott 0,583 súly/súly% = 0,14 mól H2O.
Analízis a C|8H20N4OC4H4O4O,39 EtOHO,14 H2O képlet alapján:
Számított: ’ C% = 61,4; H% = 6,0; N% = 12,6;
Talált: C% = 61,4; H% = 5,7; N% = 12,6.
3. példa
2.3.4.5- Tetrahidro-2-[(5-metil-] H-imidazol-4-it)metil]-5-[(fenil~meto.xi)-metil]-]H-pirido[4,3-blindol- I-on-maleát
2.3.4.5- Tetrahidro-5-[(fenil-metoxi)-metil]-l//-pirido[43-b]indol-l-ónnak (920 mg) száraz DME-ben (75 ml) készített szuszpenzióját nátrium-hidriddel (60%-os olajos diszperzió; 180 mg) kezeltük nitrogén légkörben és a reakcióelegyet 6 órán át 60° hőmérsékleten kevertük. A kapott reakcióelegyhez 4-(klór-metil)-5-metil-l-(trifenil-metil)-l//-imidazolt (1,11 g) adtunk és a reakcióelegyet egy éjszakán át 60’ hőmérsékleten kevertük. Az így kapott reakcióelegyhez ecetsavat (10 ml), vizet (10 ml) és THF-et (10 ml) adtunk és a kapott oldatot 6 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Lehűlés után a reakcióelegyhez 2 n nátrium-hidroxid-oldatot (100 ml) adtunk és a kapott szuszpenziót diklór-metánnal (3 x 100 ml) extraháltuk. Az egyesített, szárított szerves extraktumokat FCC szilíciumdioxidon adszorbeáltuk és FCC-vel eluálószerként az A rendszert (150:8:1) alkalmazva a szabad bázis formájában lévő cím szerinti vegyületet (1,08 g) kaptuk habként. A kapott vegyületből kis mennyiséget (200 mg) feloldottunk metanolban (30 ml) és a kapott oldatot maleinsavval (58 mg) kezeltük. A kapott oldatot 10 percig melegítettük, lehűtöttük és hozzáadtunk száraz étert, így a cím szerinti vegyület vált ki (170 mg), olvadáspont: 165-168’.
Vízanalízis, kapott 0,22 súly/súly% = 0,06 mól H2O
Analízis a C24H,4N4O C4H4O4 képlet alapján: Számított: C% = 64.5; H% = 5,5; N% = 10,8;
Talált: C% = 65,0: H% = 5,6; N% = 10.7.
A 4-7. példában a 3. példában leírtak szerint dolgoztunk.
4. példa
5-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-2-[(5-metil-JH-imidazol4- il)-metil}-]H-pirido[4,3-b]indol-l-on-maleát
5- Etil-2,3,4,5-tetrahidro-l//-pirido[4,3-b]indol-l-ont (500 mg) nátrium-hidriddel (60%-os olajos diszperzió: 138 mg) kezeltünk, és 4-(klór-metil)-5-metil-l-(trifenilmetil)- 1//-imidazollal (927,5 mg) kevertünk, így a cím szerinti vegyület szabad bázisát (320 mg) kaptuk szilárd anyagként. A maleátsó képzése után a cím szerinti vegyületet (380 mg) kaptuk. Olvadáspont: 175,5-177’.
Analízis a C18H20N4O C4H4O4 képlet alapján: Számított: C% = 62.2; H%= 5,7; N%=13.2;
Talált: C% = 62,1; H% = 5.7; N% · = 13,0.
5. példa
2.3.4.5- Tetrahidro-5-( ]-metil-etil)-2-l(5-metil-lHimidazol-4-il )-metil]- IH-piridof 4,3-b]indol-l -onmaleát
2.3.4.5- Tetrahidro-5-(l-metil-etil)-l//-pirido[4,3-b]indol-l-ont (228 mg) nátrium-hidriddel (60%-os olajos diszperzió; 60 mg) kezeltünk, majd 4-(klór-metil)-5metil-1-(trifenil-metil)-1//-imidazollal (371 mg) kevertünk, így a cím szerinti vegyület szabad bázisát (180 mg) kaptuk szilárd anyagként. A maleátsó képzése után a cím szerinti vegyületet (172 mg) kaptuk. Olvadáspont: 203-205°.
Analízis a C,9H22N4OC4H4O4 képlet alapján: Számított: C% = 63,0; H% = 6,0; N% = 12,8;
Talált: C% = 62,6; H% = 6,0; N%=12,6.
6. példa
2.3.4.5- Tetrahidro-5-(fenil-metil)-2-[(5-metil-lHimidazol-4-il)-metil]-1 H-piridol4,3-b]indol-I-onmaleát-monohidrát
2.3.4.5- Tetrahidro-5-(fenil-metil)-lH-pirido[4,3-b]13
HU 211 843 A9 indol-1-ont (960 mg) nátrium-hidriddel (73%-os olajos diszperzió; 132 mg) kezeltünk, majd 4-(klór-metil)-5metil-l-(trifenil-metil)-l//-imidazollal (1,3 g) kevertünk. így a cím szerinti szabad bázist (571 mg) kaptuk szilárd anyagként FCC-vel eluálószerként az A rendszert (175:8:1) alkalmazva. A vegyület maleátját állítottuk elő (420 mg), olvadáspont: 198-200°, t.l.c. (A rendszer, 100:8:1) Rf = 0,3.
7. példa
5-(Ciklopentil-metil)-2,3,4,5-tetrahidro-2-l(5-metil-1 H-imidazol-4-iI)-metil]-lH-pirido[4,3-b]indol1-on-maleát
5-(Ciklopentil-metil)-2,3,4,5-tetrahidro-l//-pirido[4,3-b]indol-l-ont (200 mg) nátrium-hidriddel (60%-os olajos diszperzió, 60 mg) kezeltünk, majd 4-(klór-metil)-5-metil-l-(trifenil-metil)-ltf-imidazollal (280 mg) kevertünk. így a cím szerinti szabad bázist kaptuk szilárd anyagként (96 mg) FCC-vel eluálószerként az A rendszert (200:8:1) alkalmazva. Ezután a maleátsót állítottuk elő (60 mg), olvadáspont: 81-83°. t.l.c. (A rendszer, 100:8:1) Rf = 0,20.
8. példa
2.3.4.5- Tet>ahidro-5-metil-2-[(5-propil-lH-imidazol-4-il)-meiil]-lH-pirido[4,3-b]indol-l-on-maleát Nátrium-hidridet (60%-os olajos diszperzió; 25 mg) keverés közben nitrogén légkörben hozzáadtunk
2,3.4.5-tetrahidro-5-metil-l//-pirido[4,3-b]indol-bonnak (124 mg) száraz DME-ben (5 ml) készített szuszpenziójához. A kapott reakcióelegyet 50° hőmérsékleten kevertük 7 órán át, majd 4-(klór-metil)-N,/V-dimetil-5-propil-l//-imidazol-1-szulfonamidnak (165 mg) száraz DME-ben (3 ml) készített oldatával kezeltük, és a keverést 50° hőmérsékleten 20 órán át folytattuk. A kapott reakcióelegyhez 2 n sósav-oldatot (5 ml) adtunk, és az így kapott reakcióelegyet 6 órán át visszafolyatás közben forraltuk. A kapott oldatot 8%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba (50 ml) öntöttük és diklór-metánnal (3 x 25 ml) extraháltuk. Az egyesített szárított szerves extraktumot bepároltuk. így szilárd anyagot (200 mg) kaptunk, amelyet FCC-vel tisztítottunk, eluálószerként az A rendszert (200:10:1) használva. így a cím szerinti vegyület szabad bázisát (58 mg) kaptuk szilárd anyagként. A kapott terméket feloldottuk meleg abszolút etanolban (5 ml), és maleinsavnak (21 mg) etanolban (0,5 ml) készített oldatával kezeltük. Az oldószert vákuumban eltávolítottuk, és a visszamaradó anyagot etanokéter elegyéből kristályosítottuk, így a cím szerinti vegyületet (58 mg) kaptuk. Olvadáspont: 137-138°.
Analízis a C19H22N4OC4H4O4 képlet alapján: Számított: C% = 63,0; H% = 6,0; N% = 12,8;
Talált: C% = 62,7; H% = 5,9: N%=12,4.
9. példa
2.3.4.5- TetrahidrO-N,N-dimetil-2-[(5-metil-l H-imidazol-4-il)-metil]-l-oxo-5H-pirido[4,3-b]indol-5ka rboxam id-ma le át
2.3.4.5- Tetrahidro-2-{ [5-metil-1 -(trifenil-metil)-\Himidazol-4-il]-metil} -1 //-pirido[4,3-b]indol-1 -ónnak (261 mg) száraz DMF-ban (25 ml) készített oldatát nátrium-hidriddel (60%-os olajos diszperzió; 30 mg) kezeltük és a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogén légkörben kevertük 15 percig. A kapott reakcióelegyhez N,N-dimetil-karbamoil-kloridot (1 m, DMF-ben készített oldat; 1 ml) adtunk és az így kapott oldatot szobahőmérsékleten kevertük további 15 percig. A kapott reakcióelegyhez vizet (1 ml) adtunk óvatosan és a reakcióelegyet ezután vízbe (100 ml) öntöttük. A kapott reakcióelegyet etil-acetáttal (2 x 50 ml) extraháltuk és az egyesített szerves extraktumokat vízzel (2 x 100 ml) mostuk és olajjá pároltuk be. Az olajat feloldottuk víz (10 ml), jégecet (10 ml) és THF (10 ml) elegyében és az oldatot 1,5 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Lehűlés után az oldatot 2 n nátrium-hidroxid-oldat (100 ml) adagolásával meglúgosítottuk és a kapott reakcióelegyet etil-acetáttal (2 x 75 ml) extraháltuk. Az egyesített, szántott szerves extraktumokat FCC szilícium-dioxidon adszorbeáltuk és így FCC-vel eluálószerként az A rendszert (100:8:1) alkalmazva kaptuk a cím szerinti vegyület szabad bázisát (110 mg) szilárd anyagként. A kapott terméket feloldottuk száraz metanolban (10 ml) és maleinsavval (36 mg) melegítettük gőzfürdőn 5 percig. Lehűlés után a reakcióelegyhez száraz étert (3 ml) adtunk, így a cím szerinti vegyület (105 mg) vált ki, olvadáspont: 161-163°.
Vízanalízis, kapott 1,85 súly/súly% = 0,49 mól H2O
Analízis a C19H21N5O2 C.4H.4O40,49 H2O képlet alapján:
Számított: C% = 68,0; H% = 5,5; N% = 14.7;
Talált: C% = 57,8; H% = 5,4; N%=14.3.
A 10., 11. és 12. példában az 5. példában leírtak szerint dolgoztunk.
10. példa
2.3.4.5- Tetrahidro-2-[( 5-metil-1 H-imidazol-4-il)metil]-5-(metil-szulfonil)-]H-pirido[4,3-b]indol-lon-maleát
2.3.4.5- Tetrahidro-2-{ [5-metil-1 -(trifenil-metil)- \H imidazol-4-il]-metil} -1 //-pirido[4,3-b]indol-1 -ont (261 mg) nátrium-hidriddel (60%-os olajos diszperzió; 30 mg) kezeltünk, majd metánszulfonil-kloriddal (1 m. száraz DMF-ben készített oldat; 1 ml) kevertünk 45 percen át. A védőcsoport eltávolítása, feldolgozás és tisztítás után a cím szerinti vegyület szabad bázisát (60 mg) kaptuk szilárd anyagként. A maleátképzés után a cím szerinti vegyületet (57 mg) kaptuk. Olvadáspont: 152-155°.
Analízis a C17H]8N4O3SC4H4O4 képlet alapján: Számított: C% = 53,2; H% = 4,7; N% = 11,8;
Talált: C% = 53,2; H% = 4,7; N% = 11,7.
//. példa
2.3.4.5- Tetrahidro-2-[(5-metil-lH-imidazol-4-il)metil]-5-(2-propinil)-lH-pirido[4,3-b]indol-l-onmaleát
2.3.4.5- Tetrahidro-2-{ [5-metil-1 -(trifenil-metil)1 //-im idazol-4-il} -metil} -1 //-pirido[4,3-b]indol-1 14
HU 211 843 A9 ónnak (522 mg) és kálium-karbonátnak (276 mg) száraz acetonban (75 ml) készített szuszpenzióját propargil-bromiddal (1 m acetonban készített oldat, 2 ml) kezeltük és a reakcióelegyet 1 éjszakán át visszafolyatás közben forraltuk. Lehűlés után a feleslegben lévő acetont vákuumban eltávolítottuk, így olajat kaptunk, amelyet megosztottunk víz (100 ml) és etil-acetát (100 ml) között. A vizes fázist etil-acetáttal (50 ml) mostuk és az egyesített szerves extraktumokat vákuumban bepároltuk. A védőcsoport eltávolítása, feldolgozás és tisztítás után a cím szerinti vegyület szabad bázisát (100 mg) kaptuk szilárd anyagként. Ezután a maleátsót állítottuk elő így a cím szerinti vegyületet (89 mg) kaptuk, olvadáspont: 202-205°, t.l.c. A rendszer (100:8:1), Rf=0,29.
12. példa
2.3.4.5- Tetrahidro-2-[(5-metil-lH-imidazol-4-il)metil]-5-(2-propenií)-lH-pirido[4,3-b]indol-l-onmaleát
2.3.4.5- Tetrahidro-2-{ [5-metil-1 -(trifenil-metil)1 77-imidazol-4-iI]-metil} - 177-pirido[4,3-b]indol-1 -o nt (1.0 g) nátrium-hidriddel (60%-os olajos diszperzió; 114 mg) kezeltünk, majd egy órán át allil-bromiddal (460 mg) kevertünk. A védőcsoport eltávolítása. feldolgozás és tisztítás után a cím szerinti vegyület szabad bázisát (380 mg) kaptuk szilárd anyagként. Ezután a maleátsót állítottuk elő, így a cím szerinti vegyüietet (160 mg) kaptuk, t.l.c. (A rendszer 100:8:1), Rf =0.3.
Analízis a C19H20N4OC4H4O4 képlet alapján: Számított: C% = 63.3; H% = 5,5; N% = 12,8;
Talált: C% = 63.2; H% = 5.5; N% = 12,5.
13. példa
5-Ciklopentil-2,3,4,5-tetrahidro-2-l(5-metil-lHimidazol-4-U j-meiil]-1 H-pirido[4,3-b]indol-1 -onmaleát
2.3.4.5- Tetrahidro-2- {[5-metil-1 -(trifenil-metil)l/7-imidazol-4-il]-metil}-l/7-pirido[4,3-b]indol-l-on nak (523 mg) száraz DMF-ben (30 ml) készített oldatát nátrium-hidriddel (60%-os olajos diszperzió; 46 mg) kezeltük és a reakcióelegyet 15 percig 21° hőmérsékleten nitrogén légkörben kevertük. A kapott reakcióelegyhez hozzácsepegtettünk ciklopentil-bromidot (298 mg) és a reakcióelegyet egy órán át kevertük, majd 4 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az oldatot 21 ° hőmérsékleten hagytuk állni 2 napig, majd ecetsav (7 ml), víz (7 ml) és THF (8) ml elegyével kezeltük. A kapott oldatot 4 órán át visszafolyatás közben forraltuk, majd 2 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk és diklór-metánnal (3 x 25 ml) extraháltuk. Az egyesített extraktumokat vízzel (2 x 50 ml) mostuk, vákuumban bepárolluk és FCC-vel tisztítottuk eluálószerként az A rendszert (100:8:1) alkalmazva, így a cím szerinti vegyület szabad bázisát kaptuk (42 mg) szilárd anyagként. Ezután a maleátsót állítottuk elő. így a cím szerinti vegyületet (38 mg) kaptuk, olvadáspont: 180° (bomlás), t.l.c. (Arendszer, 100:8:1) Rf = 0.3.
14. példa
2.3.4.5- Tetrahidro-2-((5-metil-lH-imidazol-4-il)metil]-5-propil-lH-pirido[4,3-b]indol-1-on maleát
2.3.4.5- Tetrahidro-2-[(5-metil-1 77-imidazol-4-il)metil]-5-(2-propenil)-1 77-pirido[4,3-b]indol-1 -ónnak (248 mg) etanol (20 ml) és 2 n sósav-oldat (0,5 ml) elegyében készített oldatát szobahőmérsékleten atmoszférikus nyomáson hidrogéneztük előredukált 10%-os, szénre felvitt palládium-oxid katalizátoron (50%-os vizes paszta; 50 mg). A reakcióelegyet leszűrtük és vákuumban bepároltuk. A visszamaradó anyagot meglúgosítottuk 2 n nátrium-hidroxid-oldattal (10 ml) és diklór-metánnal (3 x 20 ml) extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel (30 ml) mostuk és bepároltuk, így a cím szerinti vegyület szabad bázisát (258 mg) kaptuk szilárd anyagként. Ezután a maleátsót képeztük, így a cím szerinti vegyületet (345 mg) kaptuk, t.l.c. (Arendszer, 100:8:1) Rf = 0,4.
Vízanalízis, kapott 1,13 súly/súly% = 0,28 mól H2O.
Analízis a C19H22N4OC4H4O4 képlet alapján: Számított: C% = 62,2; H% = 6,0; N% = 12,6;
Talált: C% = 62,1; H% = 5,9; N% = 12,5.
75. példa
2.3.4.5- Tetrahidm-2-[(5-metil-lH-imidazol-4-il)metil]-}tJ-piridol4,3-bji>idol-l-on-maleát
2.3.4.5- Tetrahidro-2-[(5-metil-lH-imidazol-4-il)metil]-5-[fenil-(metoxi-metil)]-177-pirido[4,3-b]indol1-ónnak (400 mg) etanolban (20 ml) és jégecetben (5 ml) készített szuszpenzióját egy éjszakán át szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson előredukált 10%-os, szénre felvitt palládium-oxid-katalizátoron (50%-os vizes paszta; 100 mg) hidrogéneztük. A kapott reakcióelegyet szűrtük és a visszamaradó anyagot etanollal (100 ml) mostuk. A szűrletet vákuumban bepároltuk, így olajat kaptunk, amelyhez 2 n nátrium-hidroxid-oldatot (50 ml) adtunk. A kapott szuszpenziót diklór-metánnal (2 x 50 ml) extraháltuk és az egyesített, szárított szerves extraktumokat bepároltuk, így szilárd anyagot kaptunk. A kapott anyagot FCC-vel tisztítottuk eluálószerként az A rendszert (75:8:1) alkalmazva, így a cím szerinti vegyület szabad bázisát kaptuk (240 mg) szilárd anyagként, amelyet ezután feloldottunk száraz metanolban (50 ml). Ezután a maleátsót állítottuk elő, így a cím szerinti vegyületet (261 mg) kaptuk, t.l.c. (A rendszer, 75:8:1) Rf = 0,2.
Analízis a C16H]6N4O C4H4O4 képlet alapján: Számított: C% = 60,6; H% = 5,1; N%=14,1;
Talált: C% = 60,3; H% = 5,2; N% = 13,8.
76. példa
2.3.4.5- Tetrahidro-5-metil-2-l( 1,5-dimetil-l H-imidazol-4-il)-metil]-l H-pirido[4,3-b]indol-l-on-maleát
Nátrium-hidridet (73%-os olajos diszperzió; 40 mg) keverés közben nitrogén légkörben hozzáadtunk
2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-2-[(5-metil-177-imidazol-4il)-metil]-177-pirido[4,3-b]indol-1 -ónnak (300 mg) száraz DMF-ben (3 ml) készített szuszpenziójához. 30 perc elteltével a szuszpenziót lehűtöttük 0° hőmérsék15
HU 211 843 A9 letre, és hozzácsepegtettünk jód-metánt (0,076 ml). A kapott reakcióelegyet hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és 1,5 órán át kevertük, majd vízbe (30 ml) öntöttük és diklór-metánnal (3x15 ml) extraháltuk. Az egyesített, szárított szerves extraktumot bepároltuk, így olajat (mintegy 545 mg) kaptunk, amelyet FCC-vel tisztítottunk, eluálószerként az A rendszert (200:8:1) alkalmazva, így szilárd anyagot (95 mg) kaptunk. A kapott anyag egy részét (90 mg) feloldottuk abszolút etanolban (3 ml), és maleinsavnak (35 mg) abszolút etanolban (1 ml) készített oldatával kezeltük. Az oldószert vákuumban eltávolítottuk, és a visszamaradó anyagot száraz éterrel (3x5 ml) trituráltuk, így a cím szerinti vegyületet (122 mg) kaptuk, olvadáspont: 178— 180°.
Analízis a ClgH20N4OC4H4O4 képlet alapján: Számított: C% = 62,3; H% = 5,7; N% = 13,2;
Talált: C% = 62,1; H% = 5,7; N%=i3,l.
17. példa
2.3.4.5- Tetrahidro-2-[(lH-imidazoI-4-il)-metil]-5metil-lH-pirido[4,3-b]indol-]-on-dimaleát
2.3.4.5- Tetrahidro-5-metil-2-{[l-(trifenil-metil)-l/7imidazol-4-il]-metil} -1 W-pirido[ 4,3-b] i ndol-1 -ónnak (0.22 g) ecetsav, THF és víz (1:1:1; 10 ml) elegyében készített oldatát 30 percig gőzfürdőn melegítettük. A kapott szuszpenziót 1 m sósav-oldattal (20 ml) hígítottuk és etil-acetáttal (3 x 20 ml) mostuk. A savas vizes fázist szilárd nátrium-karbonáttal meglúgosítottuk és diklór-metán:metanol (9:1; 3 x 20 ml) elegyével extraháltuk. Az egyesített, szárított szerves extraktumot bepároltuk, így habot kaptunk, amelyet feloldottunk metanolban (5 ml), és maleinsavnak (0,15 g) metanolban (5 ml) készített oldatával kezeltünk. Az így kapott tiszta oldatot bepároltuk. így gumiszerű anyagot kaptunk. amelyet éterrel trituráltunk, és így a cím szerinti vegyületet (0.17 g) kaptuk szilárd anyagként. Olvadáspont: 117-118°.
Analízis a CI6H,6N4O 2 C4H4O4 képlet alapján; Számított: C% = 56,2; H% = 4.7; N%=10,9;
Talált: C% = 56,1; H% = 4.3; N% = 10.5.
18. példa
2.3.4.5- Tetrahidro-5-metil-2-[(5-metil-lH-iimdaZol-4-il)-metil]-lH-pirido[4,3-b]indol-l-on-hidroklorid
2.3.4.5- Tetrahidro-5-metil-2-[(5-metil-l//-imidazol-4-il)-metil]-l//-pirido[4,3-b]indol-l-ont (1,00 g) etanolban (40 ml) szuszpendáltunk és hozzáadtunk tömény sósav-oldatot (1,00 ml). A reakcióelegyet 40° hőmérsékletre melegítettük és hozzáadtunk csontszenet (0.25 g). A kapott szuszpenziót kevertük és 5 percig melegítettük, majd szűrtük. A szűrletet vákuumban bepároltuk mintegy 20 ml térfogatra és hagytuk 20° hőmérsékletre lehűlni. A kapott reakcióelegyhez keverés közben 5 perc alatt hozzáadtunk étert (40 ml) és a reakcióelegyet 4° hőmérsékleten hagytuk állni egy éjszakán át. A kivált csapadékot szűrtük, éterrel (2x10 ml) mostuk, vákuumban szobahőmérsékleten 2 órán át, majd 70° hőmérsékleten 7 napon át szárítottuk, így a cím szerinti vegyületet (0,95 g) kaptuk, olvadáspont: 288-291°.
Analízis a C17HlgN4OHCl képlet alapján: Számított:
C% = 61,7; H% = 5,8; N% = 16,9; Cl% =10,7; Talált:
C% = 61,4; H% = 5,8; N% = 16,7; Cl% = 10,7.
19. példa
2.3.4.5- Tetrahidro-5-metil-2-[(5-metil-lH-imidazol-4-il)-metilJ-lH-pirido[4,3-b]indol-l-on-szulfát
2.3.4.5- Tetrahidro-5-metil-2-[(5-metil-l//-imidazol-4-il)-metil]-l//-pirido[4,3-b]indol-l-ont (0,81 g) abszolút etanolban (6 ml) szuszpendáltunk és tömény kénsav-oldattal (0,15 ml) melegítettünk 50° hőmérsékleten. A reakcióelegyhez további etanolt (4 ml) adtunk és a reakcióelegyet csontszénnel (0,1 g) kevertük. A kapott szuszpenziót szűrtük és a szilárd anyagot összegyűjtöttük, majd etanollal (mintegy 3 ml) mostuk. A szűrletet mintegy egy órán át kevertük szobahőmérsékleten, lassan hozzáadtunk terc-butil-metil-étert (10 ml) és a reakcióelegyet 20 percig kevertük. A kiváló csapadékot kiszűrtük, etanol/terc-butil-metil-éter (1:1; 6 ml) elegyével, majd terc-butil-metil-éterrel (6 ml) mostuk és vákuumban 40° hőmérsékleten szárítottuk 4 napon át. így a cím szerinti vegyületet (0,4 g) kaptuk, olvadáspont; 205-209°.
Analízis a C|7H,gN4O 1,1 H2SO4 képlet alapján: Számítolt;
C% = 49,9; H% = 5,4; N% = 13,3; S% = 8,4; Talált:
C%=49,5; H% = 5,6; N% = 13,5; S% = 8,4.
20. példa
2.3.4.5- Tetrahidro-5-metil-2-[(5-metil-l H-imidaZol-4-il-metil]-1 H-pirido[4,3-b]indol-1 -on
2.3.4.5- Tetrahidro-5-metil-l//-pirido[4,3-b]indol1-ónnak (400 mg) száraz DME-ben (50 ml) készített szuszpenzióját nátrium-hidriddel (60%-os olajos diszperzió; 100 mg) kezeltük és a reakcióelegyet 6 órán át nitrogén légkörben 60° hőmérsékleten kevertük. A kapott reakcióelegyhez 4-(klór-metil)-5-metill-(trifeníl-metil)-l//-imidazolt (474 mg) adtunk és a reakcióelegyet egy éjszakán át 60° hőmérsékleten nitrogén légkörben kevertük. A reakcióelegyhez ezután 2 n sósav-oldatot (10 ml) és vizet (10 ml) adtunk és 6 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Lehűlés után a reakcióelegyet 2 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk és a kapott reakcióelegyet etil-acetáttal (2 x 50 ml) extraháltuk. Az egyesített, szárított szerves extraktumokat FCC szilícium-dioxidon bepároltuk és FCC-vel tisztítottuk eluálószerként az A rendszert (150:8:1) alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet (352 mg) kaptuk szilárd anyagként, t.l.c. (A rendszer 100:8:1) Rf = 0,28.
'H-NMR: 82,2 (3H, s), 3,04 (2H, t), 3,62 (2H, t), 3,72 (3H, s), 4,53 (2H, s), 7,1-7,28 (2H, m), 7.43 (IH,
s), 7,47-7,55 (1 H, dd), 7,94-8,03 (1 H, dd).
HU 211 843 A9
21. példa
2.3.4.5- Tetrahidro-5-metil-2-[(5-metil-]H-imidazol-4-il)-nietil]-lH-pirido[4,3-b]indol-l-on
2.5- Dihidro-5-metil-2-{[(5-metil-l//-imidazol-4-il)metil-l//-pirido[4,3-b]indol-l-onnak (50 mg) és 10%os, szénre felvitt palládium-oxid katalizátornak (50%os vizes paszta; 25 mg) abszolút etanolban (10 ml) készített elegyét 80° hőmérsékleten melegítettük hidrogén légkörben 80 psi nyomáson 24 órán át. A kapott szuszpenziót szűrtük és a szűrletet bepároltuk, így olajat (49 mg) kaptunk, amelyet rövid oszlopon oszlopkromatográfiásan tisztítottunk szilikagélen (Merck 7739). eluálószerként az A rendszert (150:10:1) alkalmazva, így a cím szerinti vegyületet (8 mg) kaptuk szilárd anyagként, t.l.c. (A rendszer, 150:10:1) Rf0,36. A vegyületre kapott ’H-NMR értékek megfeleltek a 20. példa szerinti termékre kapott értékeknek.
22. példa
2.3.4.5- Tetrahidro-5-metil-2-[(5-metil-lH-imidaZol-4-il)-metil]-lH-pirido[4,3-b]indol-l-on
2.3.4.5- Tetrahidro-2-{[5-metil-l-(trifenil-metil)-lF/imidazol-4-il j-metil)- l//-pirido[4,3-b]indol-1 -ónnak (261 mg) száraz DMFben (25 ml) készített oldatát nátrium-hidriddel (60%-os olajos diszperzió; 30 mg) kezeltük és a reakcióelegyet 15 percig nitrogén légkörben szobahőmérsékleten kevertük. A reakcióelegyhez ezután jód-metánt (0,5 m DMF-ben készített oldat; 2 ml) adtunk és a keverést további 15 percen át folytatjuk. Az így kapott reakcióelegyet vízbe (100 ml) öntöttük és a kapott szuszpenziót etil-acetáttal (2 x 50 ml) extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel (2x 100 ml) mostuk, szárítottuk és szilárd anyaggá pároltuk be. A kapott szilárd anyagot feloldottuk víz (10 ml), THF (10 ml) és jégecet (10 ml) elegyében és 2 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Lehűlés után a még jelenlévő THF-t vákuumban eltávolítottuk és a visszamaradó oldatot 2 n nátrium-hidroxid-oldat adagolásával meglúgosítottuk (pH = 14). A kapott szuszpenziót etil-acetáttal (2 x 50 ml) extraháltuk és az egyesített szárított szerves extraktumokat sziliciumdioxidon (Merck 7385) bepároltuk. FCC-vel eluálószerként az A rendszert (100:8:1) alkalmazva a cím szerinti vegyületet (81 mg) szilárd anyagként kaptuk. A vegyület ’H-NMR és t.l.c. adatai azonosak voltak a 20. példa szerinti termék adataival.
23. példa
2.3.4.5- Tetrahidro-5-metil-2-l(5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil]-JH-pirido[4,3-b]indoI-l-on
5,6-Dihidro-l-[(5-metil-l//-imidazol-4-il)-metil]-4(2-metil-2-fenil-hidrazino)-2(l//)-piridinont (20,0 mg) feloldottunk 98%-os kénsav-oldatban (1 ml) és az oldatot 25° hőmérsékleten kevertük 5 percig. A reakcióelegyet óvatosan 8%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba (60 ml) öntöttük és 10%-os metanol/diklór-metán (2 x 60 ml) eleggyel extraháltuk. Az egyesített, szárított szerves extraktumokat vákuumban bepároltuk, így olaj maradt vissza, amelyet FCC-vel tisztítottunk eluálószerként az A rendszert (100:8:1) alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet szilárd anyagként (13,5 mg) kaptuk. A vegyület ’H-NMR és t.l.c. adatai azonosak voltak a 20. példa szerinti vegyület adataival.
24. példa
2,3,4,5-Tetrahidro-5-metil-2-[(5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil ]- lH-pirldo[4,3-b]indol-l-on MN,5-trimetil-4-{l,2,3,6-tetrahidro-4[(2-jód-fenil)metil-amino]-6-oxo-l-piridinil}-metil-lW-imidazol-1szulfonamidnak (264 mg) dioxán és acetonitril (2:1; 200 ml) elegyében készített oldatát, amely trietil-amint (2 ml) tartalmazott pirex berendezésben besugároztunk közepes 125W higanylámpa nyomásnál szobahőmérsékleten 24 órán át. A reakcióelegyet ezután FCC szilícium-dioxidon bepároltuk és FCC-vel tisztítottuk eluálószerként az A rendszert (150:8:1) alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet (87 mg) kaptuk szilárd anyagként. A vegyület Ή-NMR és t.l.c. adatai azonosak voltak a 20. példa szerinti termék adataival.
25. példa
2.3.4.5- Tetrahidro-5-metil-2-[(5-metil-lH-imidaZol-4-il)-metil]-lH-pirido(4,3-b]indol-l-on A,A,5-trimetil-[(2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-1 -oxo- IHpirido[4,3-b]indol-2-il)-metil]-1 H-imidazol-1 -szulfonamidnak (86 mg) 2 n sósav-oldatban (10 ml) és abszolút etanolban (2 ml) készített oldatát 4 órán át 100-110° hőmérsékleten melegítettük. A reakcióelegyet ezután lehűtöttük és hozzáadtunk 2 n nátrium-hidroxid-oldatot (50 ml). A kapott oldatot diklór-metánnal (2 x 50 ml) extraháltuk és az egyesített, szárított szerves extraktumokat FCC szilicium-dioxidon bepároltuk és FCCvel tisztítottuk, eluálószerként az A rendszert (100:8:1) alkalmazva. így szilárd anyagot (36 mg) kaptunk. A kapott terméket felvettük forró etil-acetátban és lassú bepárlással tisztítottuk. így a cím szerinti vegyületet (12 mg) kaptuk. A vegyület Ή-NMR és t.l.c. adatai azonosak voltak a 20. példa szerinti termék adataival.
26. példa
2.3.4.5- Tetrahidro-5-nietil-2-l(5-metil-lH-iniidaZol-4-il)-metil]-lH-piridol4,3-b]indol-l-on A,/V,5-trimetil-[(2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-l-oxo-l/7pirido(4,3-b]indol-2-il)-metil]-1//-imidazol-1-szulfonamidnak (401 mg) dioxán (150 ml) és acetonitril (150 ml) elegyében, amely trietil-amint (1 ml) tartalmazott, készített oldatát szobahőmérsékleten közepes nyomású higanylámpával 24 órán át besugároztuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban FCC szilicium-dioxidon bepároltuk és FCC-vel tisztítottuk eluálószerként az A rendszert (100:8:1) alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet (203 mg) kaptuk szilárd anyagként. A termék ’HNMR és t.l.c. adatai azonosak voltak a 20. példa szerinti termék adataival.
27. példa
2.3.4.5- Tetrahidro-5-metil-2-l(5-metiI-lH-imidaZol-4-il)-meti! ]-1 H-piridol4,3-b]indol-1 -on Fenil-metil-5-metil-4-[(2,3,4,5-tetrahidro-5-metil1 -oxo-1 /Y-pirido[4.3-b]indol-2-il)-metil]- 1/7-imidazol17
HU 211 843 A9
1-karboxilátnak (134 mg) abszolút etanol és 2 n sósavoldat elegyében (2:1; 30 ml) készített oldatát gőzfürdőn melegítettük 15 órán át. Lehűlés után a reakcióelegyet vákuumban mintegy 20 ml térfogatra pároltuk be és vízzel (40 ml) hígítottuk. A reakcióelegyet ezután etil-acetáttal (2 x 40 ml) mostuk és a savas vizes fázist kálium-karbonát-oldattal meglúgosítottuk. A reakcióelegyet ezután etil-acetáttal (3 x 50 ml) extraháltuk és az egyesített szárított szerves extraktumokat FCC szilícium-dioxidon bepároltuk és FCC-vel tisztítottuk eluálószerként az A rendszert (150:8:1) alkalmazva. így szilárd anyagot kaptunk, amelyet feloldottunk forró metanolban és éterrel trituráltunk. így a cím szerinti vegyületet (69 mg) kaptuk. A vegyület Ή-NMR és t.l.c. adatai azonosak voltak a 20. példa szerinti vegyület adataival.
28. példa
2.3.4.5- Tetrahidro-5-metiI-2-[(5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil]-]H-piridol4,3-b]indol-l-on
2.3.4.5- Tetrahidro-2-{ [l-(metoxi-metil)-5-metil-l//imidazol-4-il]-metil} -5-metil-1 /7-pirido [ 4,3-b] indol -1 ónnak és 2.3.4.5-tetrahidro-2-{[l-(metoxi-metil)-4-metil-1 //-imidazol-5-il]-metil }-5-metil- l//-pirido[4,3-b]indol-1-ónnak (34 mg) 49%-os hidrogén-bromid-oldatban (2 ml) készített oldatát gőzfürdőn melegítettük mintegy 3 órán át. Lehűlés után a reakcióelegyet kálium-karbonát-oldat adagolásával meglúgosítottuk és etil-acetáttal (3 x 50 ml) extraháltuk. Az egyesített, szárított szerves extraktumokat vákuumban bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet szilárd anyagként (6 mg) kaptuk. A vegyület 'H-NMR és t.l.c. adatai azonosak voltak a 20. példa szerinti termék adataival.
29. példa
2.3.4.5- Tetrahidro-5-metil-2-[(5-metiI-lH-imidazol-4-il )-metil j-1 H-pirido[4,3-b jindol-1 -on
2.3.4.5- Tetrahidro-5-metiI-2-[(4-metil-oxazol-5-il)metil]-l//-pirido[4,3-b]indol-l-ónnak (100 mg) formamidban (20 ml) készített elegyét 180’ hőmérsékleten kevertük 24 órán át. A kapott reakcióelegyet lehűtöttük. vízzel (100 ml) hígítottuk, és diklór-metánnal (3 x 100 ml) extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumot vákuumban bepároltuk, és a visszamaradó anyagot FCC-vel tisztítottuk, eluálószerként az A rendszert (100:8:1) használva. így a cím szerinti vegyületet (40 mg) szilárd anyagként kaptuk. A kapott termék ’HNMR és t.l.c. adatai megfeleltek a 20. példa szerinti vegyület adatainak.
30. példa
2.3.4.5- Tetrahidro-5-metil-2-[(5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil]-lH-pirido[4,3-b]indol-l-on
4-<( [(1 -Metil-1 //-indol-2-il)-etil]-amino}-metil>A'.;V,5-trimetil-1 //-imidazol-1-szulfonamidnak (140 mg) száraz diklór-metánban (15 ml) készíteti oldatát lehűtöttük 5° hőmérsékletre és a reakcióelegyet nitrogén légkörben kevertük, miközben becsepegtettünk foszgént (12 súly/súly%-os, toluolban készített oldat; 1 ml). A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük 2 órán át, elporítottunk alumínium-trikloridot (60 mg), és beadagoltuk, és a keverést egy éjszakán át folytattuk. Ezután a reakcióelegyhez metanolt (1 ml) adtunk, és FCC szilicíum-dioxidon adszorbeáltuk, és FCC-vel tisztítottuk, eluálószerként az A rendszert (150:8:1) használva, így a cím szerinti vegyület védett származékát (42 mg) kaptuk szilárd anyagként, amely azonos volt (t.l.c. és olvadáspont alapján) a 27. intermedier példa szerinti termékkel. A 25. vagy 26. példában leírtak szerint végzett védőcsoport eltávolítási reakció után a cím szerinti vegyületet kaptuk.
31. példa
2,3,4,5-Tetrahidro-5-metil-2-[(5-metil-lH-imidazol-4-il)-tnetil]-lH-pirido[4,3-b jindol-1-on 4-<{ [(3-Jód-1 -metil-1 //-indol-2-il)-etil]-amino) metil>-7V,ÍV,5-trimeiii-1 //-imidazol-1 -szulfonamidnak (70 mg), trifenil-foszfinnak (52 mg) és palládium-acetátnak (22 mg) tri-n-butil-aminban (5 ml) és száraz THF-ben (1 ml) készített elegyét szén-monoxid légkörben 1 órán át 120° hőmérsékleten melegítettük. Lehűlés után a reakcióelegyet 2 n sósav-oldatba (50 ml) öntöttük, és a kapott reakcióelegyet etil-acetáttal (2 x 50 ml; elöntöttük) extraháltuk. A kapott savas oldatot 2 n kálium-karbonáttal meglúgosítottuk, és a kapott lúgos szuszpenziót etil-acetáttal (2 x 50 ml) extraháltuk. Az egyesített szárított szerves extraktumot vákuumban bepároltuk, így olajat kaptunk, és a visszamaradó tri-n-butil-amint desztillálással eltávolítottuk, így szilárd anyag maradt vissza. Ezt FCC szilíciumdioxidon adszorbeáltuk, és FCC-vel tisztítottuk, eluálószerként az A rendszert (150:8:1) használva, így a cím szerinti vegyület védett származékát (21 mg) kaptuk szilárd anyagként, amely azonos volt (t.l.c. és olvadáspont alapján) a 27. intermedier példa szerinti termékkel. A 25. vagy 26. példában leírt védőcsoport eltávolítási reakció lefolytatása után a cím szerinti vegyületet kaptuk.
32. példa
2,3,4,5-Tetrahidro-5-metil-2-[(5-metil-lH-imidaZol-4-il)-metil}-lH-piridol4,3-b]indol-l-on
5,6-Dihidro-l-[(5-metil-1 //-imidazol-4-il)-metil]4-(2-metil-2-fenil-hidrazino)-2(l//)-piridinont (60 mg) feloldottunk jégecetben (4 ml). A reakcióelegyhez vízmentes cink-kloridot (600 mg) adtunk és 1,5 órán át 85° hőmérsékleten melegítettük. A lehűlt reakcióelegyet 8%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba (100 ml) öntöttük és etil-acetát/metanol (10:1) (2 x 100 ml) elegyével extraháltuk. Az egyesített, szárított szerves extraktumokat vákuumban bepároltuk, így szilárd anyag maradt vissza, amelyet FCC-vel tisztítottunk, eluálószerként az A rendszert (100:8:1) alkalmazva, így a cím szerinti vegyületet (26 mg) kaptuk. A vegyület Ή-NMR és t.l.c. adatai azonosak voltak a 20. példa szerinti termék adataival.
A következő példákban gyógyászati készítményeket mutatunk be, amelyek hatóanyagként 2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-2-[(5-metil-l//-imidazol-l-il)-metil]-l//1
HU 211 843 A9 pirido[4,3-b]indol-l-ont tartalmaznak. Hasonló módon formálhatjuk a vegyület fiziológiailag elfogadható sóit és/vagy szolvátjait, valamint más (I) általános képletű vegyületet és annak fiziológiailag elfogadható sóját és/vagy szolvátját.
Orális adagolásra alkalmas tabletták
Tabletták állíthatók elő ismert módon, így közvetlen sajtolással vagy nedves granulálással.
A tabletták lehetnek filmmel bevont tabletták, ennek során megfelelő filmképző anyagot, például hidroxi-propil-metil-cellulózt alkalmazhatunk szokásos eljárásban. A tabletták lehetnek cukorbevonatú tabletták is.
Közvetlen sajtolás
Tabletta mg/tabletta hatóanyag 0,50 kalcium-hidrogén-foszfát BP* 87,25 croscarmellóz nátrium NF magnézium-sztearát BP 0,45 sajtolási súly 90,00 * közvetlen sajtolásra alkalmas tisztaságú.
A hatóanyagot 60 mesh szitán szitáltuk, kalciumhidrogén-foszfáttal, croscarmellose nátriummal és magnézium-sztearáttal összekevertük. A kapott keveréket tablettákká sajtoljuk Manesty F3 tablettázógépen, amelynek 5.5 mm-es. lapos, ferdén vágott szélű vájatai vannak.
Szublinguális tabletta mg/tabletta
Hatóanyag 0.5
Sajtolható cukor NF 64.5
Magnézium-sztearát BP 0,5
Sajtolási súly 65,0
A hatóanyagot megfelelő szitán átszitáljuk, összekeverjük a segédanyagokkal, és megfelelő méreten keresztül sajtoljuk. Más koncentrációjú tabletták is előállíthatók a hatóanyagnak a segédanyagokhoz viszonyított arányának vagy a sajtolási súlynak a változtatásával. és más méretű formán át történő sajtolással.
Nedves granulálás
Szokásos tabletta mg/tabletta
Hatóanyag 0,5
Laktóz BP 153,5
Keményítő BP 30,0
Előzselatinizált kukoricakeményítő BP 15,0
Magnézium-sztearát BP 1,5
Sajtolási súly 200,0
A hatóanyagot megfelelő méretű szitán szitáljuk és összekeverjük a laktózzal, a keményítővel, és az előzselatinizált kukoricakeményítővel. Megfelelő menynyiségű tisztított vizet adunk a keverékhez, és a porokat granuláljuk. Szárítás után a granulátumokat szitáljuk és összekeverjük a magnézium-sztearáttal. A kapott granulátumokat ezután 7 mm átmérőjű nyílásokon keresztül tablettákká sajtoljuk.
Más koncentrációjú tabletták is előállíthatók a hatóanyagnak a segédanyagokhoz viszonyított arányának vagy a sajtolási súlynak a változtatásával, és más méretű formán át történő sajtolással.
Szublinguális tabletta mg/tabletta
Hatóanyag 0,5
Mannit BP 58,5
Hidroxi-propil-metil-cellulóz 5,0
Magnézium-sztearát BP 1,0
Sajtolási súly 65,0
A hatóanyagot megfelelő méretű szitán szitáljuk, és összekeverjük a mannittal és a hidroxi-propil-metilcellulózzal. Megfelelő mennyiségű tisztított vizet adunk a keverékhez, és a porokat granuláljuk. Szárítás után a granulátumokat szitáljuk, és megfelelő méretű nyílásokon át tablettákká sajtoljuk.
Más koncentrációjú tabletták is előállíthatók a hatóanyagnak a segédanyagokhoz viszonyított arányának vagy a sajtolási súlynak a változtatásával, és más méretű formán át történő sajtolással.
Kapszulák mg/kapszula
Hatóanyag 0,5 *Keményítő 1500 98,5
Magnézium-sztearát BP 1,0
Töltési súly 100,0 * Közvetlenül sajtolható keményítő fajta
A hatóanyagot szitáljuk és összekeverjük a segédanyagokkal. A keveréket 2-es méretű keményzselatin kapszulákba töltjük megfelelő berendezésen. Más adagolási mennyiségeket is előállíthatunk a töltési súlynak vagy szükség szerint a kapszula méretének a változtatásával.
Szirup
Ez lehel szukróztartalmú vagy szukróztól mentes készítmény.
A. Szukróztartalmú szirup mg/5 ml adagolási mennyiség
Hatóanyag 0,5
Szukróz BP 2750,0
Glicerin BP 500,0
Pufferanyag)
Izesítőanyag)
Színezék) szükség szerint
Konzerválószer)
Tisztított víz BP 5,0 ml-ig
A hatóanyagot, a pufferanyagot, az ízesítőanyagot, a színezéket és a konzerválószert feloldjuk bizonyos mennyiségű vízben, és hozzáadjuk a glicerint. A víz visszamaradó mennyiségét felmelegítjük, feloldjuk benne a szukrózt, majd az oldatot lehűtjük. A két oldatot egyesítjük, beállítjuk térfogatát, és összekeverjük. A kapott szirupot szűréssel tisztítjuk.
B. Szukrózmentes
szirup mg/5 ml adagolási mennyiség
Hatóanyag 0,5
Hidroxi-propil-metil-cellulóz USP (4000 viszkozitás típusú) 22,5
Pufferanyag) Izesítőanyag)
Színezék) Konzerválószer) Édesítőszer) szükség szerint
Tisztított víz BP 5,0 ml-ig
HU 211 843 A9
A hidroxi-propil-metil-cellulózt forró vízben diszpergáljuk, lehűtjük, majd összekeverjük a hatóanyagot és a készítmény többi komponenseit tartalmazó vizes oldattal. A kapott oldat térfogatát beállítjuk és összekeverjük. A kapott szirupot szűréssel tisztítjuk.
Intravénás adagolásra szolgáló injekció mg/ml
Hatóanyag 0,05 0,5
Nátrium-klorid BP szükség
Injekciós célra szerint szükség szerint
szolgáló víz BP 1,0 ml-ig 1,0 ml-ig
Nátrium-kloridot is adagolhatunk az oldat tonicitásának a beállításához, és a pH-t is beállíthatjuk savval vagy lúggal az optimális stabilitás és/vagy a hatóanyag oldódásának elősegítése céljából. Megfelelő puffersókat is használhatunk.
Előállítjuk az oldatot, derítjük, és megfelelő méretű ampullákba töltjük, amelyeket az üveg összeolvasztásával zárunk le. Az injekciót autoklávban történő melegítéssel sterilizáljuk a megfelelő szakaszok egyikét használva. Az oldatot szűréssel is sterilizálhatjuk, és tölthetjük steril ampullákba aszeptikus körülmények között. Az oldatot inért nitrogén atmoszférában vagy egyéb megfelelő gáz atmoszférában csomagolhatjuk.
Nyomás alatti aeroszolból adagolható egység Aeroszol szuszpenzió mg/adagolási egység dobozon ként
Mikronizált hatóanyag 0,050 12,0 mg
Oleinsav BP 0,020 4,80 m
Triklór-fluor-metán BP 23,64 5,67 g
Diklór-difluor-metán BP 61,25 14,70 g
A hatóanyagot folyadékkal működő malomban mikronizáljuk finom szemcseméretűvé. Az oleinsavat összekeverjük a triklór-fluor-metánnal 10-15° hőmérsékleten, és a mikronizált hatóanyagot bekeverjük az oldatba nagy nyíróerejű keverőberendezéssel. A kapott szuszpenziót alumínium aeroszolos dobozokba visszük, és a dobozokat egyszeri adagolással 85 mg szuszpenzió adagolására alkalmas szelepekkel látjuk el, és a szelepeken keresztül nyomás alatt betöltjük a diklór-difluor-metánt.
Aeroszolos oldat
Hatóanyag mg/adagolási egység dobozonként
Etanol BP 0,05 12,0 mg
Triklór-fluor-metán BP 7,500 1,80 g
Diklór-difluor-metán BP 18.875 4,53 g
48,525 ll,65g
Használhatunk oleinsav BP-t is, megfelelő felületaktív anyagon, például Span 85-ön (szorbitán-trioleát).
A hatóanyagot feloldjuk etanolban és ha használunk az oleinsavval vagy felületaktív anyaggal együtt. A kapott alkoholos oldatot megfelelő aeroszolos tartályokba töltjük, majd bevisszük a triklór-fluor-metánt. A tartályokra ezután megfelelő adagoló szelepeket helyezünk, és a szelepeken keresztül nyomás alatt bevisszük a diklór-difluor-metánt.
Inhaláló patronok mg/patron
Hatóanyag (mikronizált) 0,05
Laktóz BP 25,00-ra
A hatóanyagot folyadékkal működő malomban mikronizáljuk finom szemcseméretre, majd normál tablettázásnál használatos laktózzal keverjük össze nagyenergiájú keverőberendezésben. A kapott porkeveréket 3-as számú keményzselatin kapszulákba töltjük megfelelő kapszulázóberendezésen. A patronok tartalmát por inhaláló berendezés alkalmazásával adagoljuk.
Kúp
Hatóanyag 0,5 mg * Witepsol H 15 1,0 g-ra * Witepsol H15 védjegyezett terméke az Adeps Solidos Ph. Eur. cégnek. A Witepsol regisztrált védjegy. A hatóanyag szuszpenzióját állítjuk elő olvadt állapotú Witepsolban, és megfelelő berendezésen 1 g méretű olvadt kúp anyagba töltjük.

Claims (19)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek, ahol lm jelentése (a) vagy (b) általános képletű imidazolilcsoport és
    R1 jelentése hidrogénatom vagy alkil-, Cj_6 alkenil-, C3_10 alkinil. C3_7 cikloalkil, C3_7 cikloalkilCM alkil-, fenil-, fenil-C,_3 alkil-, fenil-metoximetil-, fenoxi-etil-, fenoxi-metil-csoport, -CO2R5, -COR5, -CONR5R6 vagy -SO2R5 általános képletű csoport (ahol R5 és R6 jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, alkil- vagy C3_7 cikloalkilcsoport, vagy fenil- vagy fenil-C,^, alkil-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesített alkil-, Cj_4 alkoxi- vagy hidroxilcsoporttal, vagy halogénatommal, azzal a megkötéssel, hogy R5 jelentése hidrogénatomtól eltérő, ha R1 jelentése -COiR5 vagy -SO2R5 általános képletű csoport);
    az R2, R3 és R4 szubsztituensek közül az egyik jelentése hidrogénatom, vagy Ci_6 alkil-, C3_7 cikloalkil-, alkenil-, fenil- vagy fenil-C|_3 alkilcsoport, és a másik két szubsztituens jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, vagy alkilcsoport;
    n értéke 2 vagy 3;
    és fiziológiailag elfogadható sóik és szolvátjaik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R1 jelentése C,_4 alkil-, Cw alkinil-, C5_6 cikloalkil-, C5_6 cikloalkil-metil-, fenil-C,_2 alkil, fenil-metoxi-metilvagy Ν,Ν-diC^jalkil-karboxamido-csoport.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypontok szerinti vegyületek, ahol R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy C,_3 alkilcsoport.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek. ahol R1 jelentése hidrogénatom, vagy C,^ alkil-, C3_t alkenil-, C3_4 alkinil-, Cv6 cikloalkil-, C5_6 cikloalkil-metil-, fenil-C|_2 alkil-, fenil-metoxi-metil-, 7V,/V-diC|_3alkil20
    HU 211 843 A9 karboxamido- vagy Cj_3 alkilszulfonil-csoport; R2 jelentése hidrogénatom; és R3 és R4 jelentése hidrogénatom vagy C[_3 alkilcsoport.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R1 jelentése metil-, n-propil-, prop-2-inil-, ciklopentil-, ciklopentil-metil-, benzil- vagy 7V,/V-dimetil-karboxamido-csoport; R2 és R3 jelentése hidrogénatom; és R4 jelentése metilcsoport.
  6. 6. A 4. vagy 5. igénypontok szerinti vegyületek, ahol n értéke 2.
  7. 7. 2,3,4,5-Tetrahidro-5-metil-2-[(5-metil-l//-imidazol4- il-metil]-1 //-pirido[4,3-b]indol-1 -on; és fiziológiailag elfogadható sói és szolvátjai.
  8. 8. 2,3,4,5-Tetrahidro-5-(fenil-metil)-2-[(5-metil-l/7imidazol-4-il)-metil]-l//-pirido[4,3-b]indol-l-on;
    5- ciklopentil-2,3,4,5-tetrahidro-2-[(5-metil-l//-imidazol-4-il)-l//-pirido[4,3-b]indol-l-on;
    2.3.4.5- tetrahidro-2-[(5-metil-l//-imidazol-4-il)-metil]-5-propil-1 /7-pirido[4.3-b]indol-1 -on; 5-(ciklopentil-metil)-2,3,4,5-tetrahidro-2-[(5-metil-lWimidazol-4-il)-metil]-1H- pirido [ 4,3-b] i ndol -1 -on;
    3.4.5.6- tetrahidro-6-metil-2-[(5-metil-l//-imidazol-4il)-metil]-azepino[4,3-b]indol-l(2H)-on;
    2.3.4.5- tetrahidro-A',j\'-dimetil-2-[(5-metil-ltf-imidazol-4-il l-metil]-1-oxo-5//-pirido[4,3-b]indol-5-karboxamid:
    2.3.4.5- tetrahidro-2-[(5-metil-l//-imidazol-4-il)-metil]-5-(2-propinil)-1 W-pirido[4,3-b]indol-1 -on;
    és fiziológiailag elfogadható sóik és szolvátjaik.
  9. 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek. ahol az (1) általános képletű vegyület hidroklorid-. hidrobromid-, szulfát-, alkilszulfonát-, arilszulfonát-, foszfát-, acetát-. citrát-. szukcinát-, tartarát-, fumarát- vagy maleátsó formájában van.
  10. 10. A 7. igénypont szerinti vegyület hidrokloridsója formájában.
  11. 11. A 7. igénypont szerinti vegyület maleátsója formájában.
  12. 12. Eljárás az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy fiziológiailag elfogadható sóik vagy szolvátjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy (A) egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel vagy védett formájával alkilezünk, ahol L jelentése lehasadó atom vagy csoport, majd szükséges esetben bármilyen jelenlévő védőcsoportot eltávolítunk; vagy (B) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására. ahol n értéke 2, egy (IV) általános képletű vegyületet vagy védett származékát hidrogénezzük, és szükséges esetben bármilyen jelenlévő védőcsoportot eltávolítunk; vagy (C) egy (V) általános képletű vegyületet, ahol W jelentése hidrogénatom és Y jelentése NH csoport, vagy W jelentése halogénatom, és Y jelentése kötés, vagy sóját vagy védett származékát ciklizáljuk, majd szükséges esetben bármilyen jelenlévő védőcsoportot eltávolítunk; vagy (D) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 jelentése hidrogénatom, egy (VI) általános képletű vegyületet vagy védett származékát formamiddal reagáltatjuk, majd szükséges esetben bármilyen jelenlévő védőcsoportot eltávolítunk; vagy (E) egy (VII) általános képletű vegyületet, ahol G jelentése hidrogénatom, vagy védett származékát foszgénnel reagáltatjuk Lewis-sav jelenlétében; ahol G jelentése bróm- vagy jódatom, vagy védett származékát szén-monoxiddal reagáltatjuk, palládium(II)só jelenlétében; majd szükséges esetben bármilyen jelenlévő védőcsoportot eltávolítunk; majd (F) egy (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk ismert módon, vagy (G) egy védett (I) általános képletű vegyületből a védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk;
    és ha a kapott (I) általános képletű vegyület enantiomerek elegye, adott esetben az elegyet rezolváljuk a kívánt enantiomer előállítására;
    és/vagy ha az (I) általános képletű vegyület szabad bázis, adott esetben a szabad bázist sóvá alakítjuk.
  13. 13. Gyógyászati készítmény, amely legalább egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy ennek fiziológiailag elfogadható sóját vagy szolvátját tartalmazza legalább egy fiziológiailag elfogadható hordozó- vagy segédanyaggal.
  14. 14. A 13. igénypont szerinti gyógyászati készítmény orális vagy parenterális adagolásra alkalmas formában.
  15. 15. A 13. vagy 14. igénypontok szerinti gyógyászati készítmény, ahol a hatóanyag 2,3,4,5-tetrahidro-5-meti 1-2-[ (5-metil 1 //-imidazol-4-il)-metil]-1 í/-pirido[4,3b]indol-l-on vagy fiziológiailag elfogadható sója vagy szolvátja.
  16. 16. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületnek vagy fiziológiailag elfogadható sójának vagy szolvátjának az alkalmazása az 5-HTj receptorok által közvetített megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
  17. 17. A 16. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az (I) általános képletű vegyület 2,3,4,5-tetrahidro-5metil-2-[(5-metil- l//-imidazol-4-iI )-metil]-1 /7-pirido[4,3-b]indol-1 -on vagy fiziológiailag elfogadható sója vagy szolvátja.
  18. 18. A 16. vagy 17. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az 5-HT3 receptorok által közvetített megbetegedés szorongás.
  19. 19. A 16. vagy 17. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az 5-HT3 receptorok által közvetített megbetegedés skizofrénia.
HU95P/P00522P 1987-09-03 1995-06-28 Lactam derivatives HU211843A9 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878720695A GB8720695D0 (en) 1987-09-03 1987-09-03 Chemical compounds
GB888819382A GB8819382D0 (en) 1988-08-15 1988-08-15 Lactame derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211843A9 true HU211843A9 (en) 1995-12-28

Family

ID=26292675

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00522P HU211843A9 (en) 1987-09-03 1995-06-28 Lactam derivatives

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0306323B1 (hu)
AT (1) ATE111910T1 (hu)
AU (1) AU613662B2 (hu)
CY (1) CY1789A (hu)
CZ (1) CZ404491A3 (hu)
DE (1) DE3851597T2 (hu)
ES (1) ES2060655T3 (hu)
GB (1) GB2209335B (hu)
HK (1) HK75591A (hu)
HU (1) HU211843A9 (hu)
IE (1) IE61669B1 (hu)
IL (1) IL87658A (hu)
NZ (1) NZ226032A (hu)
PH (1) PH25493A (hu)
SK (1) SK404491A3 (hu)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4636563A (en) * 1985-09-16 1987-01-13 American Home Products Corporation Antipsychotic γ-carbolines
US4672117A (en) * 1985-09-16 1987-06-09 American Home Products Corporation Antipsychotic gamma-carbolines
DE3822792C2 (de) * 1987-07-11 1997-11-27 Sandoz Ag Neue Verwendung von 5HT¶3¶-Antagonisten
EP0339959A3 (en) * 1988-04-27 1991-03-20 Glaxo Group Limited Lactam derivatives
HU207078B (en) * 1988-08-02 1993-03-01 Glaxo Group Ltd Process for producing lactam derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
CA1336906C (en) * 1988-08-02 1995-09-05 Peter Charles North Lactam derivatives
JPH02167280A (ja) * 1988-08-15 1990-06-27 Glaxo Group Ltd ラクタム誘導体
GB8820653D0 (en) * 1988-09-01 1988-10-05 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB8820650D0 (en) * 1988-09-01 1988-10-05 Glaxo Group Ltd Medicaments
US4997831A (en) * 1988-09-01 1991-03-05 Glaxo Group Limited Lactam derivatives
GB8820651D0 (en) * 1988-09-01 1988-10-05 Glaxo Group Ltd Medicaments
EP0377238A1 (en) * 1988-12-22 1990-07-11 Duphar International Research B.V New annelated indolo (3,2-c)-lactams
US5223625A (en) * 1988-12-22 1993-06-29 Duphar International Research B.V. Annelated indolo [3,2,-C]lactams
GB8904551D0 (en) * 1989-02-28 1989-04-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8904552D0 (en) 1989-02-28 1989-04-12 Glaxo Group Ltd Chemical process
HU204049B (en) * 1989-02-28 1991-11-28 Glaxo Group Ltd Process for producing lactam derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
EP0392663A1 (en) * 1989-03-13 1990-10-17 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboline derivative as a 5-HT3 receptor antagonist
ZA902794B (en) * 1989-04-18 1991-04-24 Duphar Int Res New 3-n substituted carbamoyl-indole derivatives
DE69004924T2 (de) 1989-04-21 1994-05-19 Sandoz Ag Therapeutische verwendung von 5-ht3-rezeptor-antagonisten.
US5530008A (en) * 1989-04-21 1996-06-25 Sandoz Ltd. Use of 5-HT3 receptor antagonists in treating panic disorders or obsessive compulsive disorders
GB8913646D0 (en) * 1989-06-14 1989-08-02 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5276050A (en) * 1989-08-01 1994-01-04 Glaxo Group Limited Medicaments
GB8917557D0 (en) * 1989-08-01 1989-09-13 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5180728A (en) * 1989-09-25 1993-01-19 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Pyrimidoindole derivatives and processes for preparation thereof
GB8928208D0 (en) * 1989-12-13 1990-02-14 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB8928837D0 (en) * 1989-12-21 1990-02-28 Beecham Group Plc Pharmaceuticals
GB9011469D0 (en) * 1990-05-23 1990-07-11 Glaxo Group Ltd Chemical process
US5229517A (en) * 1990-09-27 1993-07-20 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 2-(4-Piperindinyl)-1H-pyrido[4,3-B]indol-1-ones and related compounds
US5102889B1 (en) * 1990-09-27 1993-05-11 2-(4-piperidinyl)-1h-pyrido(4,3-b)indol-1-ones and related compounds
US5189041A (en) * 1990-11-16 1993-02-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Tricyclic 5-ht3 receptor antagonists
GB9721139D0 (en) 1997-10-07 1997-12-03 Glaxo Group Ltd Medicaments
WO2001058869A2 (en) * 2000-02-11 2001-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases
EP1465629B1 (en) 2002-01-18 2007-03-14 Aryx Therapeutics 5-ht3 receptor antagonists and methods of use
RU2544856C2 (ru) 2008-01-25 2015-03-20 Сергей Олегович Бачурин НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
ES2432618T3 (es) 2009-05-20 2013-12-04 Inserm (Institut National De La Santé Et De La Recherche Medicale) Antagonistas del receptor 5-HT3 de serotonina para usar en el tratamiento o prevención de una patología del oído interno con déficit vestibular
PT2432467T (pt) 2009-05-20 2018-04-04 Inst Nat Sante Rech Med Antagonistas recetores de serotina 5-ht3 para utilização no tratamento de distúrbios vestibulares lesionais

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0191562B1 (en) * 1985-01-23 1991-07-10 Glaxo Group Limited Tetrahydrocarbazolone derivatives
CA1336906C (en) * 1988-08-02 1995-09-05 Peter Charles North Lactam derivatives
HU204049B (en) * 1989-02-28 1991-11-28 Glaxo Group Ltd Process for producing lactam derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Also Published As

Publication number Publication date
HK75591A (en) 1991-10-04
IL87658A0 (en) 1989-02-28
ATE111910T1 (de) 1994-10-15
CZ404491A3 (en) 1993-04-14
AU613662B2 (en) 1991-08-08
IE61669B1 (en) 1994-11-16
GB2209335B (en) 1991-05-29
DE3851597T2 (de) 1995-01-26
EP0306323A3 (en) 1990-07-18
IL87658A (en) 1994-06-24
SK404491A3 (en) 2000-12-11
GB8820736D0 (en) 1988-10-05
EP0306323A2 (en) 1989-03-08
PH25493A (en) 1991-07-24
NZ226032A (en) 1991-12-23
DE3851597D1 (de) 1994-10-27
ES2060655T3 (es) 1994-12-01
IE882669L (en) 1989-03-03
GB2209335A (en) 1989-05-10
CY1789A (en) 1995-10-20
AU2174288A (en) 1989-03-09
EP0306323B1 (en) 1994-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211843A9 (en) Lactam derivatives
US4997841A (en) Indole derivatives
DK169922B1 (da) Substituerede (imidazol-4-yl)methylpyrido-, og -azepino-, indolonderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende derivaterne
DK169675B1 (da) 4-Imidazolylmethyltetrahydrocarbazoloner, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne
US4997831A (en) Lactam derivatives
JP2000500502A (ja) ファルネシル―タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤
JP2000501107A (ja) ベンズイミダゾリル神経ペプチドｙ受容体アンタゴニスト
JPH03200786A (ja) ラクタム誘導体
US4859662A (en) Tetrahydro-imidazolylmethylcarbazolones and analogs thereof for treating 5-HT function disturbances
EP0307145A1 (en) Ketone Derivatives
US5183820A (en) Lactam derivatives
US5360800A (en) Tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-one derivatives
US4918080A (en) Imidazollyl containing ketone derivatives
EP0364274A1 (en) Imidazole derivatives
US5008272A (en) Lactam derivatives
EP0347229A1 (en) Indole derivatives
DK170506B1 (da) Pyrido- og azepino-indolforbindelser, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutisk præparat indeholdende dem samt anvendelse af forbindelserne
US5019586A (en) Ketone derivatives
US5202343A (en) Tricyclic ketones useful as HT3 -receptor antagonists
HU204049B (en) Process for producing lactam derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
FI89484B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva tetrahydro-2-/(imidazol-4-yl)metyl/pyrido(4,3-b)indol- och azepino-/4,3-b/indol-1-oner
HU199142B (en) Process for producing tricyclic ketones and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
RU2067980C1 (ru) Производные лактама и фармацевтическая композиция, являющаяся антагонистом 5-окситраптамина /5-нт/ на 5- нт3 -рецепторах или их физиологически приемлемые соли и соловаты
CZ281680B6 (cs) Tricyklické laktamy, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek