HU208078B

HU208078B - Process for producing pharmaceutical composition suitable for inhibiting demineralisation of bones

Info

Publication number: HU208078B
Application number: HU911761A
Authority: HU
Inventors: Henry Uhlman Bryant; James Allen Clemens
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1990-05-25
Filing date: 1991-05-24
Publication date: 1993-08-30
Also published as: EP0458640A3; KR910019625A; JPH04235129A; US5063234A; EP0458640A2; HUT57586A; AU7730391A; AU631991B2; CA2042960A1

Description

A találmány tárgya eljárás ergolin-analógokat tartalmazó, demineralizációja gátlására alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.

Az emlősök csontjai két különböző, és esetenként egymással össze nem férő funkciót töltenek be. A csontoknak erősnek, könnyűnek és a változó feszültség függvényében korrekcióra és változásra képesnek kell lenniük. A csontok ugyanakkor a testben található kalcium és foszfor zöme, valamint jelentős mennyiségű magnézium, nátrium és karbonát vonatkozásában az anyagcsere tartalékát képezik.

A csont nagymértékben specializálódott kötőszövet, amely kiterjedt mátrix szerkezetével összefüggésben egyedülálló tulajdonságokkal rendelkezik. Feltehetően a kollagénből (fehérje) álló izomkötegek hálózata biztosítja a csont feszültségálló viselkedését. A csont kiterjedt mátrix szerkezetében ezenkívül más anyagok rakódnak le, amilyenek pl. a következők:

proteoglukánok, nemkollagén fehérjék, lipidek és savas proteinek (utóbbiak egy szervetlen vegyülettei együtt, amely alapvetően hidroxi-apatitból Ca₁₀(PO₄)₆-(OH)₂-áll).~

A csontszövet az emlősök élete folyamán folyamatosan megújul és átalakul.

A csont képződésének és megújulásának folyamata specializált sejtekben játszódik le. A csont képzését feltehetően az „oszteoblasztok” (csontképző sejtek) végzik. A csontok újraképződése ismereteink szerint az „oszteoklasztoknak” nevezett csont-reszorbeáló sejtek és a csontképző oszteoblasztok kölcsönhatásának eredménye. A csontváz ily módon nemcsak egy mechanikai funkcióval rendelkező építmény-szerkezet, hanem egyben egy élő szövet, amely képes a növekedésre, formálódásra, űjraalakulásra és korrekcióra. Mivel ezeket a folyamatokat specializálódott élő sejtek végzik, a kémiai (gyógyszeres/hormonális), fizikai és fizikokémiai változások befolyásolhatják a csontszövet minőségét, mennyiségét és alakjának változását.

Tároló funkciójuk részeként a csontok kalciumot és foszfort adnak le, ha ezeknek az elemeknek a mennyisége a szervezetben csökkent. Nátrium-, foszfor- és karbonát leadás is végbemegy, a táplálékban jelenlevő sav feleslegének pufferolására. Ezek a reakciók képviselik a növekedés és újjáalakulás szerkezeti funkcióit, oly módon, hogy a csonttömeg a kalcium- vagy foszfor-hiány vagy krónikus savtúltengés hatására csökkenhet.

A „csont demineralizációjának” nevezett folyamat magában foglalja mind a szervetlen, mind a fehérje mátrix elemek mennyiségének csökkenését, amelynek hatására a csont tömege a csonttérfogat csökkenése nélkül csökken. Ez a demineralizáció számos esetben előfordul, ideértve a klimaxon átesett nőket; azokat a betegeket, akik hosszú időtartamú kortikoszteroid kezelés alatt állnak vagy ilyen kezelésen mentek át; a Cushing szindrómában, és a nemi szervek fejlődési rendellenességeiben szenvedő betegeket.

A csont demineralizáció folyamata oszteoporózishoz (csontritkuláshoz) vezet, ha nem befolyásolják azt. Az említett betegségre az jellemző, hogy csökken a csont tömege (csökken a sűrűség és a csontban a térközök megnagyobbodnak), anélkül, hogy csökkenne a csonttérfogat. Ennek eredményeként porózussá» és törékenység lép fel. Becslések szerint a 65 évnél idősebb nők 35%-a szenved oszteoporózisban. Az ösztrogén szubsztitúciós terápia egyik fő alapja - a klimaxon átesett nők esetében - az, hogy ennek segítségével elkerülhető, vagy legalább is lassítható a csont demineralizáció folyamata és a csontritkulás fellépése. Az oszteoporózis kezelésére kalcium-terápiát javasolnak és egyes, a D-vitaminhoz hasonló szerkezetű szteroidok állítólag csökkentik a csont-reszorpció sebességét (1. á 4 448 721 és a 4 201 881 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást).

Az ergolin-gyűrű egy tetracikusos vegyület, amelynek szerkezetét az (A) képlet mutatja be.

Egyes helyettesített ergolinok ismert D-2 dopamin antagonisták, amelyek azzal a képességgel rendelkeznek, hogy gátolják a prolaktin-kiválasztást és előnyösen befolyásolják a Parkinson-kór tüneteit. Azt az előbbi (A) képletnek megfelelő helyettesített ergolint pl. amelyben

R jelentése n-propil-csoport,

R’ jelentése metil-tiométil-csoport és

R jelentése hidrogénatom, a 4 166 182 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti (a vegyület generikus neve: pergolid). A pergolid hatásosnak bizonyult a parkinsonizmus egyes tüneteinek kezelésében és mezilát alakban alkalmazzák.

A találmány célja a csont-demineralizálódás - és az ennek következtében fellépő oszteoporózis - gátlásának terápiás szempontból új megközelítése, bizonyos ergolin-származékok adagolásával.

Az előbbi és más célok elérése érdekében a találmány tárgya a következőképpen fogalmazható meg: eljárás a csont demineralizációjának gátlására alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, melynek során az ismert módon előállított 8béta-/(metoxi- vagy metiltio)-metil/-er»olin- vagy 8béta-/(metoxi- vagy metiltio)-metil/-8-ergolén-származékokat vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóikat szokásos adalékanyagokkal gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel. Az „ismert módon előállított” kifejezés a találmány elsőbbségi napja előtt publikált eljárásokat öleli fel.

Az ergot-származékok a szakember számára ismertek. Leírták ezekről, hogy számos farmakológiai hatást fejtenek ki, amilyen pl. a fogamzásgátlás, uterotónikus aktivitás, a testhőmérséklet befolyásolása, emetikus aktivitás, dopaminerg aktivitás, a prolaktin-kiválasztás és hasonlók.

Az ergot-származékok 4 fő szerkezeti csoportba sorolhatók, úgymint: klavin alkaloidok, lizergsavak, lizergsav-amidok és peptid-alkaloidok (1.: Berde-Schild kiadásában a következő könyvet: Ergot Alkaloids and Related Compounds, Springer Verlag, New York, 1978,1-61. old.).

A pergolid generikus név, amelyet a 4,166,182 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 1. példájában szereplő helyettesített ergolinnak, köze2

HU 208 078 Β lebbről a D-6-n-propil-8béta-metil-tiometil-ergolinnak adtak. Apergolidról kimutatták, hogy hatásos a parkinsonizmus egyes tüneteinek kezelésében, és kifejlesztették ennek mezilátját.

A vegyületet általában a szokásos segédanyagokkal, h'gítókkal vagy vivőanyagokkal készítjük ki és tablettává sajtoljuk, vagy a célszerű orális, alkalmazás céljából elix'r vagy oldat alakjában készítjük ki. A ' gyógyszer kikészíthető parenterális - pl. intravénás vagy intramuszkuláris - bevitel céljára is. A vegyületeket ezenkívül transzdermálisan is bevihetjük a szervezetbe. Ezek a származékok nagyon megfelelőek a késleltetett felszabadulást biztosító adagolási alakban és hasonló alakokban való kikészítés szempontjából is.

A találmány szerint alkalmazott vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói közé tartoznak a nemtoxikus szervetlen savakkal képezett sók (amilyen sav pl. a sósav, salétromsav, foszforsav, kénsav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid stb.), valamint a nemtoxikus szerves savakkal alkotott sók, amilyen savak pl. a következők:

alifás mono- és dikarbonsavak, fenil-csoporttal helyettesített alkánsavak, hidroxi-alkánsavak és hidroxialkán-disavak, aromás savak, alifás és aromás szulfonsavak.

így az ilyen, gyógyászati szempontból elfogadható sók közé tartoznak pl. a következők: szulfát, piroszulfát, biszulfát, szulfít, biszulfit, nitrát, foszfát, mono-hidrogénfoszfát, di-hidrogénfoszfát, metafoszfát, pirofoszfát, klorid, bromid, jodid, acetát, propionát, kaprilát, akrilát, formiát, izobutirát, kaprát, heptanát, propiolát, oxalát, malonát, szukcinát, parafasavsó, szebakát, fumarát, maleát, mandulasav-só, butin1,4-disav-só, hexin-l,6-disav-só, benzoát, klór-benzoát, metil-benzoát, dinitro-benzoát, hidroxi-benzoát, metoxi-benzoát, italát, tereftalát, benzol-szulfonát, toluol-szulfonát, klór-benzol-szulfonát, xilol-szulfonát, fenil-acetát, fenil-propionát, fenil-butirát, citrát, laktát, beta-hidroxi-butirát, glikollát, malát, naftalin-1-szulfonát, naftalin-2-szulfonát és mezilát.

Ezenkívül egyes ilyen sók vízzel vagy szerves oldószerekkel, pl. etanollal szolvátot képezhetnek. Ezeket a szolvátokat ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozó vegyületnek tekintjük.

A találmány szerinti alkalmazott vegyületek - a 8béta-/(metoxi- vagy metil-tio)-metil/-ergolin- vagy 8béta-/(8-metoxi- vagy metil-tio)-metil/-8-ergolénszármazékok és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik - az (I) általános képlettel írhatók le; e képletben

X jelentése =C/H/-csoport,

Y jelentése oxigén- vagy kénatom,

R¹ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-csoport,

R² jelentése 2-3 szénatomos alkil-csoport, és

R³ és R⁴jelentése egyaránt hidrogénatom vagy ezek szén-szén kötést képeznek.

Kitüntetettek azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik, amelyekben

X jelentése =C/H/-csoport,

Y jelentése kénatom,

R¹ jelentése hidrogénatom vagy izopropilcsoport,

R² jelentése n-propil-csoport és

R³ és R⁴jelentése egyaránt hidrogénatom.

Az (I) általános képletű vegyületek és prekurzoraik, valamint sóik előállítására a következő irodalmi helyek ismertetnek eljárást:

- 4,166,182 és 4,675,322 számú amerikai egyesült

TO államokbeli szabadalmi leírás és

- Bach és munkatársai, J. Med. Chem., 23, 492494 (1980).

Ezen irodalmi hivatkozások szerint a fenti vegyületek parkinsonizmus egyes tüneteinek kezelésére alkal15 masak. Az irodalomban semmi olyan adat nincsen, hogy összefüggés lenne a fenti és a csont demineralizációt gátló hatás között.

A találmány szerinti, gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sókat általában úgy állítjuk elő, hogy egy (I) általános képletű vegyületet ekvimoláris vagy fölös mennyiségű savval reagáltatunk. A reagenseket rendszerint egy közös oldószerben reagáltatjuk, amilyen pl. a dietil-éter vagy a benzol, és a só rendszerint kb. 1 óra - 10 nap közötti időtartamon belül kicsapódik az oldatból, majd szűréssel vagy az oldószer szokásos módon végzett sztrippelésével különíthető el. Az (I) általános képletű vegyületek esetében hasznos gyógyszerkészítmény-típusokat a 4 166 182 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. Az (I), általános képletű vegyüiet konkrét dózisa - amely a találmány értelmében a csont demineralizációja kezelésére vagy megelőzésére szükséges függ a betegség súlyosságától, a bevitel módjától és más tényezőktől, amelyeket a kezelőorvosnak kell meghatároznia. Az elfogadott és hatásos dózis általában kb. 0,01-kb. 10 mg, jellemzőbb módon kb. 0,1-kb. 5 mg. Ezeket a dózisokat a kezelendő betegnek naponta általában 1-4 alkalommal adjuk be, vagy gyakrabban, ha eme szükség van a csont demineralizációs fo40 lyamata gátlására.

Az itt használt értelemben a „csont demineralizációja gátlása” kifejezés a csonttömeg csökkenésének megelőzését jelenti., mimellett a csonttérfogat állandó marad. Ez a megelőzés jelentheti a demineralizációs folyamat teljes leállítását, vagy a demineralizációs folyamat előrehaladása ütemének csökkentését. A pergolid csont demineralizációt gátló hatását a következő tesztben értékeltük.

0,001 tömeg% mennyiségben pergolidot adunk pat50 kányok táplálékához. 3 hónapos patkányok közül 9-ből vagy 10-ből csoportokat képezünk és 1-1 csoportot a következő diétán tartunk:

(1) pergolidot tartalmazó táplálék, ad libitum (2) L-DOPA-t tartalmazó táplálék, ad libitum (3) a pergolid-tartalmú táplálékkal azonos mennyiségű tápanyaggal való, „párhuzamos” etetés.

hónap múlva, bár a kiértékelés során figyelembe vett patkányok száma nem elégséges ahhoz, hogy eme statisztikusan szignifikáns következtetéseket alapoz60 zunk, úgy tűnt, hogy a pergolid gátolja a csont demine3

HU 208 078 Β ralizációját. Ez azt jelenti, hogy magasabb csont-sűrűség - g/cm² - figyelhető meg, ha a gyógyszerrel kezelt és a kontroll csoportot összehasonlítjuk (2. táblázat). A csontsűrűséget úgy határozzuk meg, hogy a csont ásványi anyag tartalmát - g/cm³ - elosztjuk a csont szélességével (cm).

hónap elteltével azonban statisztikusan szignifikáns különbségeket kapunk, amint ezt az 1. táblázat bemutatja. Az 1. táblázatban az 1. oszlop tartalmazza a diéta megjelölését, a 2. oszlop a csont ásványi anyag tartalmát (BMC), a 3. oszlop a csont szélességét (BW) és a 4. oszlop á csont sűrűségét (BMC/BW) (ez utóbbit úgy kapjuk meg, hogy a 2. oszlop értékeit elosztjuk a 3. oszlop értékeivel).

1. táblázat

Diéta	BMC	BW	BMC/BW
kontroll (párhuzamos etetés)	0,07656+0,00419	0,377020,0088	0,203310,0129
0,001% pergolid	0,0873310,00100	0,3703+0,0116	0,236810,0346
L-DOPA	0,0822+0,00691	0,379210,0210	0,217310,0215

A következő 2. táblázat a pergolid-teszt kiértékelésének eredményeit arra az esetre adja meg, ha a mérést 18 hónapos korban végeztük. A táblázatok, különösen az 1. táblázat adatai alapján megállapítható, hogy a pergolid nevű ergotszármazék képes a csont demineralizáció gátlására.

2.táblázat

Diéta	BMC	BW	BMC/BW
kontroll (párhuzamos etetés)	0,0802510,00096	0,374510,0075	0,214510,0019
0,001% pergolid	0,08700+0,00572	0,360510,0088	0,2415+0,0195
L-DOPA	0,07900+0,00424	0,3540+0,0137	0,223510,0095

Az előbbi 1. táblzat adataiból nyilvánvaló, hogy a pergolid-tartalmú diétán tartott patkányok statisztikusan szignifikáns (95%-os vagy ennél nagyobb megbízhatósági szint) módon nagyobb csontsűrűséget mutatnak, mint a párhuzamosan etetett kontroll patkányok.

A pergolidot 0,5 mg/kg emlős test tömeg mennyiségben adagoltuk be a patkányoknak. Egy 50-100 kg tömegű ember esetében a megfelelő dózis-szint kb. 25-50 mg/nap lenne. Mivel azonban az ember érzékenyebb a pergolid farmakológiai hatásaira, mint a patkány, a 0,1-10 mg/nap tartományba eső pergolid dózis szintek (orális adagolás esetén) a legtöbb esetben megelőzik, vagy legalábbis lassítják a csont demineralizációjának folyamatát, amely egyetemesen része az emlősökben végbemenő öregedési folyamatnak.

A D-1 -izopropil-6-n-propil-8béta-metil-tio-metil-ergolin csont demineralizáció gátlására kifejtett hatását petefészkétől megfosztott patkányban a következő eljárások segítségével értékeltük. Röviden: ebben a modellben olyan ovariektomizált patkányokat használunk fel, amelyek jelentős mértékű gerincoszlopi csontveszteséget mutatnak az ováriumok eltávolítását követően már 4 héttel. Abéta-ösztradiol általában teljesen megvédi a csontokat az ovárium-ektómia folytán fellépő károsodástól.

Állatok db öreg, Sprague-Dawley nősténypatkányt (tömegtartomány 225-275 g; Charles River, Portage, MI) használunk fel ezekhez a vizsgálatokhoz. Az ováriumektómiát (vagy a kontrollok esetében egy látszat sebészeti eljárást) az eladó végezte el. Az állatokat a sebészeti beavatkozást követően 1 heti lábadozás után négyes csoportokban felfüggesztett drótkalitkákban helyeztük el. A szobahőmérsékletet 22,211,7 °C értéken és a minimális relatív nedvességet 40% értéken tartottuk. A helyiségben a fotoperiódusok: 12 óra világos és 12 óra sötét, mimellett a fényhatás reggeli 6 órától kezdve érvényesül..

Az állatok ad libitum férhettek hozzá a táplálékhoz (Teklád diéta, TD 98222: 0,5% kalcium, 0,4% foszfor; a cég székhelye: Madison, WI) és vízhez. A kísérletek megkezdése előtt 1 héten át hagytuk az állatokat akklimatizálódni ezekhez a viszonyokhoz.

Anyagok

D-1 -izopropil-6-n-propil-8béta-metil-tio-metil-ergolin-hidroklorid szuszpenziókat készítünk el 1%-os karboxi-metil-cellulózban (CMC). Vivőanyagként 1%-os CMC oldatokat használunk. A béta-ösztradiolt (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) 20%-os polietilén-glikol vivőanyagban szuszpendáltuk és belső standardként alkalmaztuk ezeknek a vizsgálatoknak a során.

Módszer

Az 1 hetes akklimatizációs periódus után (azaz 2 héttel az ovariektómiát követően) kezdtük meg a vizsgálandó vegyületek adagolását. Naponta, 2 egymást követő

HU 208 078 Β héten át s. c. 1%-os CMC-ben 0,1-3 mg/kg D-l-ízopropil-6-n-propil-8béta-metil-tio-metil-ergolint vagy 100 mikrogramm/kg béta-ösztradiolt adagolunk be. A 14. dózist követő napon (4 héttel az ovariektómia után) az állatokat szén-dioxiddal elpusztítjuk és meghatározzuk a 5 testtömeget és a méh tömegét, majd a baloldali combcsontot eltávolítjuk és fagyasztjuk (/-20 °C/).

A csontok vizsgálata

Norland 2780 röntgensugár denzitométerrel egyszeres foton-abszorpciometriát végzünk a baloldali comb- 10 csonton. Apatelláris horony proximális vetületén háromszoros leolvasást végzünk. A csont ásványi anyag sűrűségét úgy számítjuk ki, mint a csont ásványi anyag tartalmának és a csont szélességének (a mérési ponton fennálló viszonyoknak megfelelően) vett függvényét. 15

Statisztikai adatok

Mindegyik kísérleti csoport 8-16 állatból áll. A kontroll és a kezelt patkányokra vonatkozó adatokat egyutas variancia-elemzéssel hasonlítjuk össze (ANOVA). Abban az esetben, ha statisztikai szignifikanciát 20 tüntetünk fel (p kisebb, mint 0,05), ez azt jelenti, hogy post-hoc tartomány-vizsgálatot végeztünk (Scheffe F teszt).

3. táblázat 25

Csoport	A csont ásványi sűrűsége³
Kontroll	100,0±7,6
Ovariektómia esetében	0,6±5,3
béta-ösztradiol (100 mikrogramm/kg)	70,8±8,8^b
0,01 mg/kg	29,2±10,7
0,03 mg/kg	37,8±7,3^b
0,1 mg/kg	37,9±5,6^b
0,3 mg/kg	50,3±3,7^b
1,0 mg/kg	53,4±86,^b
3,0 mg/kg	47,8±6,7^b

a)

A csont ásványi sűrűségének értékeit a 4 héttel az ovariektómiát követően indukált veszteségtől való védelem %-os értékeként adjuk meg (± az átlag standard hibája, SEM).

/(bmc^-bmc^, %-osvédelem= —--;-xlOO /(bmc^-bmc^,

b) p kisebb, mint 0,05 az ovariektomizált csoporttal szemben

Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen 55 orális úton vihetjük be egy korosodó személynek (pl. egy klimaxon átesett nőnek vagy olyan korosodó férfinak, aki a röntgenvizsgálat szerint csont-demineralizációban szenved). Erre a célra a következő orális adagolási formák állnak rendelkezésre. Az alábbiakban az 60 „aktív komponens” (hatóanyag) kifejezés egy (I) általános képlet szerinti vegyületet jelent.

Kemény zselatin kapszulák állíthatók elő a következő komponensek felhasználásával:

aktív komponens szárított keményítő magnézium-sztearát

Mennyiség (mg/kapszula) 0,01-10 mg

200

Ezeket a komponenseket összekeverjük és kemény

zselatin kapszulákba töltjük.
Tabletta alakú készítmény állítható elő a következő
komponensek felhasználásával	Mennyiség (mg/tabletta)
hatóanyag	0,01-10 mg
mikrokristályos cellulóz	400
szublimált szilícium-dioxid	10
sztearinsav	5
A komponenseket összekeverjük és tablettává pré-
seljük.
Más esetben 0,1-10 mg	hatóanyagot tartalmazó
tablettákat állíthatunk elő a következők szerint:
hatóanyag	0,1-10 mg
keményítő	45 mg
mikrokristályos cellulóz polivinil-pirrolidon	35 mg
(10%-os vizes oldat)	4 mg
nátrium-karboximetil-keményítő 4,5 mg
magnézium-sztearát	0,5 mg

talkum 1 mg

A hatóanyagot, keményítőt és cellulózt 45 mesh (US) lyukméretű szitán engedjük át és alaposan összekeverjük. A polivinil-pirrolidon oldatot összekeverjük a kapott porral, majd a keveréket 14 mesh (US) lyukméretű szitán engedjük át. Az így kapott granulátumot 50-60 °C hőmérsékleten szárítjuk és 18 mesh lyukméretű (US) szitán engedjük át. A nátrium-karboximetilkeményítőt, magnézium-sztearátot és talkumot 60 mesh (US) lyukméretű szitán engedjük át, majd hozzáadjuk az előbbi granulátumhoz és ezt, összekeverés után, tablettázógépre visszük és tablettává sajtoljuk.

0,01-10 mg hatóanyagot.tartalmazó kapszulákat állítunk elő a következők szerint:

hatóanyag . 0,01-10 mg keményítő 59 mg mikrokristályos cellulóz 59 mg magnézium-sztearát

A hatóanyagot, cellulózt, keményítőt és magnézium-sztearátot összekeverjük, 45 mesh (US) lyukméretű szitán engedjük át és kemény zselatin kapszulákba töltjük.

0,01-10 mg/5 ml hatóanyagot tartalmazó szuszpenziót állítunk elő a következők szerint:

hatóanyag nátrium-karboximetil-cellulóz szirup benzoesav-oldat ízanyag színezőanyag tisztított víz

0,01-10 mg mg

1,25 mg

0,10 ml tetszés szerint tetszés szerint 5 ml-re

A hatóanyagot 45 mesh (US) lyukméretű szitán

HU 208 078 Β engedjük át és összekeverjük a nátrium-karboximetilcellulózzal és a sziruppal; így puha pépet kapunk. A benzoesav-oldatot, ízanyagot, és a színezőanyagot kevés vízzel hígítjuk és kevertetés közben hozzáadjuk. Ezután kellő mennyiségű vizet adagolunk a kívánt térfogat eléréséig.

Magától értetődik, hogy a leírást és a példákat a szemléltetés - és nem a korlátozás - szándékával mutatjuk be és különböző módosítások és változtatások hajthatók végre anélkül, hogy az igénypontok által meghatározott oltalmi körtől és a találmány szellemétől eltávolodnánk.

Claims

1. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját - e képletben

X jelentése =CH csoport,

Y jelentése oxigén- vagy kénatom,

R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,

R² jelentése 2-3 szénatomos alkil-csoport, és

R³ és R⁴jelentése hidrogénatom vagy szén-szén kötés tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanya5 got, hígítót vágy segédanyagot összekeverve a csont demineralizációjának emlősökben való gátlására alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítunk.

(Elsőbbsége: 1991. 04. 11.)

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,

10 hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóikat alkalmazzuk, amelyekben

X jelentése =CH csoport,

Y jelentése kénatom,

15 R¹ jelentése hidrogénatom,

R² jelentése n-propil-csoport és

R³ és R⁴jelentése egyaránt hidrogénatom.

(Elsőbbsége: 1990. 05. 25.)

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,

20 hogy hatóanyagként a D-l-izopropil-6-n-propil-8bétametil-tiometil-ergolint vagy ennek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját alkalmazzuk.

(Elsőbbsége: 1991. 04. 11.)