HU207701B - Process for stereoselective producing z-1,2-phenyl-allyl-chlorides - Google Patents

Process for stereoselective producing z-1,2-phenyl-allyl-chlorides Download PDF

Info

Publication number
HU207701B
HU207701B HU904344A HU434490A HU207701B HU 207701 B HU207701 B HU 207701B HU 904344 A HU904344 A HU 904344A HU 434490 A HU434490 A HU 434490A HU 207701 B HU207701 B HU 207701B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
process according
dehydration
anhydride
carried out
Prior art date
Application number
HU904344A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT54335A (en
HU904344D0 (en
Inventor
Reiner Kober
Rainer Seele
Heinz Isak
Eckhard Hickmann
Norbert Goetz
Thomas Zierke
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE3923674A external-priority patent/DE3923674A1/de
Priority claimed from DE3936823A external-priority patent/DE3936823A1/de
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of HU904344D0 publication Critical patent/HU904344D0/hu
Publication of HUT54335A publication Critical patent/HUT54335A/hu
Publication of HU207701B publication Critical patent/HU207701B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C15/00—Cyclic hydrocarbons containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C07C15/40—Cyclic hydrocarbons containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts substituted by unsaturated carbon radicals
    • C07C15/50—Cyclic hydrocarbons containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts substituted by unsaturated carbon radicals polycyclic non-condensed
    • C07C15/52—Cyclic hydrocarbons containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts substituted by unsaturated carbon radicals polycyclic non-condensed containing a group with formula
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/35—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions not affecting the number of carbon or of halogen atoms in the reaction
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C25/00—Compounds containing at least one halogen atom bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C25/24—Halogenated aromatic hydrocarbons with unsaturated side chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/257—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings
    • C07C43/29—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/08—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by halogen atoms, nitro radicals or nitroso radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű (Z)1,2-difenil-allil-kloridok előállítására, amely általános képletben
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül halogénatom.
A fenti (Z)-l,2-difenil-allil-kloridok (IV) általános képletű (azolil-metil)-oxiránokká - a képletben R' és R2 jelentése a fent megadott, X pedig metincsoportot vagy nitrogénatomot jelent - alakíthatók át. Az (I) általános képletű köztiterméket, valamint az azokból képződő (V) általános képletű epoxidációs termékek új vegyületek.
Az (I) általános képletnek megfelelő szerkezeti típusba sorolható vegyületek a 3218 129 és 3218130 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratok, valamint az EP-A 196038 és US-A-3 422 153 számú leírások szerint gyógyszerkészítmények, továbbá gombaölő és gombásodás elleni szerek hatóanyagainak értékes köztitermékei. Ezeket a vegyületeket mind ez ideig a megfelelő diaril-propén-származékok gyökös halogénezésével [DE-A 3 218 129 vagy EP-A 196038] vagy oxidációjával és ezt követő szubsztitúciójával [DE-A 3 218 130] állították elő. Ezeknek az eljárásoknak - amelyek egyben a technika állását is képviselik - az a hátrányuk, hogy kivitelezésükhöz drága reagensek szükségesek, például a gyökös brómozáshoz halogénezőszerként N-bróm-szukcinimidet alkalmaznak, soklépéses szintézisutakon haladnak, de legfőképpen, hogy sztereoszelektivitásuk csekély.
Általánosan ismert, hogy a biológiailag vagy farmakológiailag hatásos molekulák, amelyek hatásukat egy bizonyos módon fejtik ki, sok esetben meghatározott funkciós csoportokat kell hogy viseljenek, és nagyon lényeges ezeknek a csoportoknak a térbeli elhelyezkedése. A (III), illetve (IV) általános képletű, gombaölő hatóanyagok [lásd DE-A 2652313] esetében mindenekelőtt a vegyületek Z-izomerjei hatásosak (a konfiguráció megállapításánál a Cahn-Ingold-Prelog-féle szekvenciaszabályt tekintjük mérvadónak), vagyis azok a vegyületek bizonyultak nagy hatékonyságú növényvédő szereknek, amelyek molekulájában az adott esetben szubsztituált fenilcsoportok egymáshoz képest transz-állásúak.
A találmány tehát azt célozza, hogy olyan eljárás álljon rendelkezésünkre, amely által az (I) általános képletű köztitermékeket jó kitermeléssel, lehetőleg tiszta izomerekként, vagyis rendkívül előnyösen olyan formában állíthatjuk elő, ahol a kettős kötéssel egymáshoz kapcsolódó szénatomokon a fenilcsoportok Z-, illetve transz-konfigurációjúak. A találmány célja továbbá, hogy rendelkezzünk olyan eljárással, amely lehetővé teszi, hogy ezeket az előnyös köztitermékeket, szemben a DE-A 3 218 129 és DE-A 3 218 130 számú leírásokban ismertetett eljárásokkal, kevés reakciólépésben, a szintézis egészét tekintve jó hozammal a gombaölő szerek hatóanyagaiként hasznosítható, (IV) általános képletű (azolil-metil)-oxiránokká alakíthassuk át.
A technika állása szerint bizonyos arilcsoporttal szubsztituált alkoholok savas reakciókörülmények között, például kénsav jelenlétében, valamilyen szerves reakcióközegben a megfelelő, arilcsoporttal szubsztituált olefinné, illetve sztirolszármazékká alakíthatók [lásd például Houben-Weyl: „Methoden dér organischen Chemie”, 4. kiadás, 5/lb kötet: Alkene, Cycloalkene, Arylalkene; Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1972, a 62.-től kezdődő, elsősorban a 70. és 71. oldalakat; Tetrahedron 26, 4277 (1970)].
Széles körben ismert, hogy az ilyen típusú reakciók foganatosítása valamilyen vízelvonó szer segítségével, például ecetsavanhidrid jelenlétében történhet. Mindenesetre az irodalomban leírt, hasonló eliminációs reakciók általában magasabb hőmérsékleten mennek végbe, és ilyen körülmények között a kapott termékben az arilcsoportok térállásából adódó E-Z izomerek aránya nem felel meg a kívánalmaknak.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű (Z)-l,2difenil-allil-kloridokat - a képletben R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül halogénatom - sztereoszelektív módon előállíthatjuk a (II) általános képletű klórhidrinekbó'l, amelyek képletében a szimbólumok a fenti jelentésűek, ha úgy járunk el, hogy a megfelelő kiindulási vegyület valamilyen inért éterben vagy karbonsavészterben, mint oldószerben, valamilyen karbonsavanhidrid vagy ketén és valamilyen szerves vagy szervetlen szer jelenlétében, legfeljebb 50 °C-ig melegítve dehidratáljuk.
A találmány szerinti eljárást követve, a Zkonfigurációjú 1,2-difenil-allil-kloridokat nagy sztereoszelektivitással kapjuk, általában - mindenekelőtt az eljárás előnyös kiviteli módjainak esetében - a termékben a Z- és E-izomerek aránya 8:1 és 15: 1 között van. Különösen meglepő a vízeliminációs reakció nagyfokú regioszelektivitása, hiszen sokkal nagyobb mértékben volna várható, hogy mellékreakcióként a klór-metil-oldallánc irányába történik meg a vízkilépés, és így egy klór-vinil-diaril-származék is keletkezik. Ugyancsak előnyös módon visszaszorul a szubsztitúciós reakció, ami az eliminációval versenyezhetne, továbbá gyakorlatilag elhanyagolható mértékű a hidroxicsoport acilezése, amellyel valószínűleg számolnunk kellene.
A (II) általános képletű klórhidrinek többnyire ismertek, és a DE-A 2 851 086, EP-A 47 594 vagy EP-A 15 757 számú leírások szerint jó termeléssel állíthatók elő oly módon, hogy egy (VII) általános képletű 2klór-acetofenonra egy (VI) általános képletű Grignardvegyületet - a képletben X jelentése klór- vagy brómatom -, azaz egy benzil-magnézium-halogenidet addicionál tatunk.
Az (I) általános képletű (Z)-allil-kloridok előállítását tekintve előnyös, ha úgy járunk el, hogy előbb dietil-éterben előállítjuk a klórhidrint, majd valamilyen szervetlen savat, például tömény kénsavat adunk valamilyen karbonsavanhidriddel együtt a dietil-éteres oldathoz, és mintegy -10 °C-tól 0 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban elvégezve a dehidratálást, lényegében egyetlen reakcióedényben kivitelezhető eljárást valósítunk meg.
Az eljárás egyik lehetséges változata szerint a klórhidrinszintézis során a vizes feldolgozás helyett vala1
HU 207 701 Β milyen sav, például kénsav ekvimoláris mennyiségének hozzáadásával szabadítjuk fel a klórhirdint a magnézium-alkoholát-származékból, majd ezt követően végezzük el a dehidratálást.
A találmány szerint előnyös, ha a karbonsavanhidridet fokozatosan adagoljuk a reakcióelegyhez, miáltal visszaszoríthatjuk az O-acilezési reakciót az eliminációval szemben.
A találmány értelmében a (II) általános képletű klórhidrinek dehidratálása során oldószerként valamilyen étert vagy észtert alkalmazunk. Nyíltláncú éterek esetében célszerű legalább 2 oxigénatomot tartalmazó étereket, így glikolok és rövid szénláncú, alifás alkoholok étereit, például etilénglikol-dimetil- vagy -dietilétert használni. Különösen előnyösek azonban a ciklusos éterek, így a tetrahidrofurán, de kiváltképpen a dioxán. Alacsony, hozzávetőlegesen 10 °C alatti hőmérsékleten kevés aprotikus oldószer, például etil-acetát, tetrahidrofurán vagy klórozott szénhidrogének, így metilén-diklorid hozzáadásával javíthatjuk a dioxán szolvatálóképességét.
A találmány szerinti eljárás különösen előnyösen kivitelezhető rövid szénláncű alifás karbonsavak, elsősorban monokarbonsavak rövid szénláncú alifás alkoholokkal képzett észtereiben, amikor is rövid szénláncúnak tekintjük az 1-6 szénatomos savakat vagy alkoholokat. Az észterek közül név szerint említhetjük például az etil-acetátot, az etil-formiátot, a metil-propionátot, a metil-butirátot és a metil- vagy etil-izobutirátot, amelyek közül mindenképpen az etil-acetát előnyös.
Az oldószer mennyiségének nincs különösebb jelentősége, és így tág határok között változtathatjuk, mindazonáltal azt mondhatjuk, hogy általában a (II) általános képletű klórhidrinek 1—50, leggyakrabban 2,5-10 tömegszázalékos oldatával célszerű dolgozni. Lehetséges azonban éppenséggel nagyobb oldószerfelesleget is alkalmazni, azonkívül végezhetjük a dehidratálást oldószerek, például az 1-5. igénypontokban megadott oldószerek elegyeiben, ahol az összetevők térfogataránya 10:1 és 1:10 között lehet. A jobb térés időkihasználás, valamint a termékben a Z-izomer nagyobb részarányának elérése érdekében a dioxán 520 tömegszázalékát kitevő adalékolás vált be.
Vízelvonó szerként valamilyen karbonsav anhidridet vagy ketént adunk a reakcióelegyhez. Elsősorban a kis molekulájú, alifás monokarbonsavak anhidridjei, így ecetsavanhidrid, propionsavanhidrid, vajsavanhidrid vagy izovajsavanhidrid jöhetnek számításba, azonban alifás vagy aromás dikarbonsavanhidridek, így malonsavanhidrid, maleinsavanhidrid, borostyánkősavanhidrid vagy ftálsavanhidrid jelenléte is megfelelő lehet.
A dehidratálást rendszerint a (II) általános képletű klórhirdinre számítva 0,5-3, de leginkább 1-2 mólekvivalens anhidrid jelenlétében hajtjuk végre. Nagyobb mennyiségű anhidrid alkalmazása bár lehetséges, mindazonáltal semmi további előnnyel nem jár.
Különösen jó eredmény érhető el, ha oldószerként dioxánt és/vagy tetrahidrofuránt alkalmazunk, és ecetsavanhidridet, valamint kénsavat adunk az elegyhez, illetve etil-acetátot választva oldószernek, azt izovajsavanhidriddel és kénsavval kombináljuk.
A dehidratáláshoz szükséges savas körülmények megteremtéséhez használhatjuk a szokásos savakat, például szerves szulfonsavakat, így trifluor-metánszulfonsavat, metánszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat vagy naftalinszulfonsavat, és különösen előnyösen tömény ásványi savakat, így perklórsavat, foszforsavat, kiváltképpen azonban 30-99,9%-os, előnyösen 50-99%-os kénsavat vagy óleumot. Ha magasabb víztartalmú savat adunk az elegyhez, akkor általában növelnünk kell a karbonsavanhidrid menynyiségét.
A (II) általános képletű vegyületre számítva a savat vehetjük katalitikus vagy sztöchiometrikus mennyiségben, illetve feleslegben. Előnyös, ha a (II) általános képletű vegyülethez viszonyítva a sav mennyisége 0,01 és 4 mólekvivalens között van. Oleum esetében más a helyzet, abból elegendő 0,05-1 mólekvivalensnek megfelelő mennyiség a reakció előnyös kivitelezéséhez, természetesen itt is a (II) általános képletű vegyület a viszonyítási alap.
A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kiviteli módja abban áll, hogy vízelvonó szerként ketént adott esetben valamely alifás karbonsavnak a (II) általános képletű vegyületre vonatkoztatott sztöchiometrikus vagy katalitikus mennyiségvei kombinálva - alkalmazunk. Ez esetben előnyös, ha a karbonsavat, célszerűen valamilyen kis molekulájú, alifás karbonsavat már előzetesen tartalmazza a reakcióelegy, és a gázhalmazállapotú ketént belevezetjük, de úgy is eljárhatunk, hogy karbonsav hozzáadása nélkül, a (II) általános képletű klórhidrin megfelelő oldószerrel készült oldatához adjuk gáz formájában a ketént. A ketén mennyiségére vonatkozóan a karbonsavanhidridekkel kapcsolatban mondottak mérvadóak.
A termékben a Z-izomer minél nagyobb részarányának elérése végett a dehidratálást alacsony, +50 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten, előnyösen azonban -25-től +40 °C-ig, vagy még előnyösebben -25-től +30 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban végezzük.
Rendes körülmények között a dehidratálás kivitelezése atmoszferikus nyomáson történik, de alacsonyabb vagy magasabb nyomáson ugyancsak végbemegy a reakció, és némely esetben a megnövelt nyomás jobb térfogat- és időkihasználást eredményezhet.
Kiemelten előnyösnek tartjuk azt a vegyületet, amelynek képletében R1 jelentése 4-helyzetű fluoratom, és R2 jelentése 2-helyzetű klóratom.
Az (I) általános képletű (Z)-l,2-difenil-allil-kloridok a DE-A 3218 129 számú leírásban ismertetett 1,2diaril-allil-bromidokkal szemben meglepően előnyös kémiai tulajdonságokkal bíró vegyületeknek bizonyultak. Amellett, hogy nagyon egyszerűen epoxidálhatók az (V) általános képletű diaril-oxiránokká, rendkívüli előnyként kell értékelnünk azt a tényt, hogy a sztereoszelektív módon végbemenő epoxidáció következtében a keletkező oxirán nem izomerek elegye, mint abban az esetben, amikor (Z)-l,2-diaril-allil-bromidokból in3
HU 207 701 Β dulunk ki, hanem egységes terméket kapunk, ahol az arilcsoportok egymáshoz képest transz-állásúak.
A szubsztituensekre vonatkozólag példaképpen az
1. táblázatban adunk áttekintést az (I) általános képletű vegyületekről.
1. táblázat
A vegyidet száma Rl R2 Olvadáspont (°C)
1.1 3-Cl 3-Cl
1.6 4-F 2-C1 66
1.16 4-Cl 2-C1 79-82
Az (I) általános képletű difenil-allil-kloridoknál a Zés E-izomerek arányát ismert módon, például nagynyomású-folyadékkromatográfiás, gázkromatográfiás vagy 'H-NMR-spektrometriás eljárással határozhatjuk meg. Összehasonlító anyagként a tiszta Z-, illetve E-izomereket alkalmazzuk, a módszer standardizálását pedig a megfelelő izomerelegyek segítségével végezzük.
A (III) és (IV) általános képletű, gombaölő hatású hatóanyagok előállítását az (I) általános képletű difenil-allil-kloridokból, illetve a (II) általános képletű klórhidrinekből kiindulva, az [A] reakcióséma szemlélteti. A b) reakcióútnak megfelelő eljárás önmagában ismert, lényegében ugyanezt az eljárást találjuk például a DE-A 3 218 129 számú leírásban. A klóratom kicserélése valamilyen azolil-, például imidazolil-csoportra a szokásos eljárásokkal történik, miszerint a megfelelő (V) általános képletű vegyület reagáltatását valamilyen inért oldószerben, így Ν,Ν-dimetil-formamidban vagy N-metil-pirrolidonban, valamilyen szervetlen vagy szerves bázis, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy diciklohexil-amin, valamint dimetil-ciklohexil-amin jelenlétében végezzük.
Az (V) általános képletű köztitermékek új, még le nem írt vegyületek. Az R1 és R2 szimbólumok jelentésére vonatkozóan az (I) általános képletű vegyületek meghatározásánál megadottak érvényesek. A 2. táblázatban példaképpen áttekintést adunk az (V) általános képletű vegyületek szubsztituenseiről.
2. táblázat
A vegyidet száma R1 R2 Olvadáspont (°C)
2.1 3-Cl 3-Cl
2.6 4-F 2-C1 68-70
2,16 4-Cl 2-CI
Az a) reakcióút esetében az első lépés megegyezik a b) reakció utolsó lépésével, vagyis a klóratom kicserélése az ott leírtakkal azonos módon történik. Előnyös lehet a dehidratálást és az azt követő szubsztitúciót ugyanabban a reakcióedényben, a köztitermék izolálása és tisztítása nélkül végrehajtani.
A (III) általános képletű vegyületek epoxidálását úgy végezzük, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet nagy feleslegben vett permaleinsavval reagáltatjuk. A permaleinsavat „in situ” a reakcióelegyben állítjuk elő maleinsavanhidridből, amelynek mennyisége a (III) általános képletű vegyületre számítva 5-30. eló'nyösen 5-10 mólekvivalens, míg a hidrogén-peroxid mennyisége a maleinsavanhidridre vonatkoztatva a sztöchiometrikusnál kisebb. Általában az anhidridnek a hidrogén-peroxidhoz viszonyított mólaránya 1,5 és 10, de inkább 2 és 4 közötti érték. A hidrogén-peroxidot illetően előnyös lehet 30 és 50% közötti töménységű vizes oldat alkalmazása.
Az epoxidálás kivitelezéséhez a 0 és 100 °C, de különösen a 20 és 80 °C közötti reakció-hőmérsékletet tartjuk megfelelőnek.
Célszerűen valamilyen aprotikus, poláris oldószerben végezzük az epoxidálást, így oldószerként alkalmazhatunk például halogénezett szénhidrogéneket, elsősorban metilén-dikloridot, etilén-dikloridot, klórbenzolt vagy klór-tohiolt, valamint aromás szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt vagy xilolt. Az oldószer mennyisége nem befolyásolja lényegesen a reakció kimenetelét, általában megfelelő, ha az olefin koncentrációja az oldatban 5 és 50, de inkább 10 és 20 tömegszázalék között van.
Az itt ismertetett módon végezve az epoxidálást, a (IV) általános képletű (azolil-metil)-oxiránokat lényegesen jobb kitermeléssel állíthatjuk elő, mint a DE-A 3 218 129 számú leírásban megadott eljárást követve.
A találmány szerinti eljárást, beleértve a szintézis minden egyes lépését, az alábbiakban példákon mutatjuk be.
/. példa
A (II) általános képletű kiindulási vegyületek előállítása: I-Klór-3-(2-klóf-fenil)-2-(4-klór-fenil)ρινράη-2-ol
9,7 g (0,404 mól) magnéziumforgácshoz 20 ml vízmentes dietil-étert adunk, majd 24-36 °C-on, 5 perc alatt beadagolunk 5,0 g (0,031 mól) 2-klórbenzil-kloridot. Miután a reakció beindult, becsepegtetjük 50,2 g (0,31 mól) 2-klór-benzil-klorid 200 ml vízmentes dietil-éterrel készük oldatát. A reakcióelegyet az adagolás befejeztével még 10 percig viszszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd nitrogéngáz alatt a felesleges magnéziumról dekantáljuk a Grignard-vegyület oldatát és lehűtjük 0 °C-ra. Ezt követően ehhez a hűtött oldathoz adunk cseppenként 55,7 g (0,3 mól) 2,4’-diklór-acetofenont 350 ml toluolban oldva, a reakcióelegyet 0 °C-on keverjük
1,5 óra hosszat, majd hozzávetőlegesen 2 és 6 °C közötti hőmérsékleten 1,5 liter telített ammónium-klorid-oldatot csepegtetünk hozzá.
Az elegyet a szokásos módon dolgozzuk fel, beleértve a terc-butil-metil-éteres extrakciót, aminek eredményeképpen 92,9 g (a kitermelés 99%), nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis alapján 68.2%-os tisztaságú l-klór-2-(4-klór-fenil)-3-(2-klór-fenil)-propán-2-ol nyersterméket kapunk olaj formájában. A nyersterméket tisztítás nélkül használhatjuk fel a kö1
HU 207 701 Β vetkező reakciólépéshez. Egy kis mintát hexánból átkristályosítva 64-69 °C olvadáspontú terméket kapunk.
2-5. példák és I-V. hivatkozási példák
A (II) általános képletű klórhirdinek dehidratálása: (Z)-3-Klór-l-(2-klór-fenil)-2-(4-klór-fenil)-propén (A vegyidet az 1. táblázatban, az 1.16 szám alatt található).
g (0,2 mól), az 1. példában leírtak szerint előállított alkoholt feloldunk 230 ml dioxán és 23 ml tetrahidrofurán elegyében, -2 °C-ra hűtjük az oldatot és előbb 24,5 g (0,24 mól) ecetsavanhidridet, majd ezt követően, cseppenként 2,36 g (0,024 mól) tömény kénsavat adunk hozzá. 3 órányi 0 °C-on folytatott keverés után a nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis azt mutatja, hogy a kiindulási vegyidet gyakorlatilag teljesen átalakult. Ekkor 0 °C-on tartva a reakcióelegyet, 30 perc alatt félig telített nátrium-klorid-oldat és 50%-os nátrium-hidroxid-oldat elegyét adagoljuk hozzá úgy, hogy a pH-ja 8 és 9 közötti értéket mutasson. Végül a szerves fázist megszárítjuk és vákuumban bepároljuk, majd a párlási maradékot minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez. Az így kapott termék olaj, amelyben a Z- és E-izomerek aránya 9,1:1, a kitermelés 55,7 g. Hexánból átkristályosítva a tiszta Z-izomert kapjuk, amelynek olvadáspontja 79-82 °C.
Ugyanilyen módon eljárva állíthatjuk elő az 1. táblázatban felsorolt (Z)-l,2-difenil-allil-kloridokat.
(Z)-2-(4-Fluor-fenil)-3-klór-l-(2-klór-fenil)-propén (A vegyületet az 1. táblázatban, az 1.6 szám alatt találjuk.)
4’-Fluor-2-klór-acetofenonból és (2-klór-benzil)magnézium-kloridból 2-(4-fluor-fenil)-1 -klór-3-(2-klórfenil)-propán-2-olt állítunk elő, és a kapott nyersterméket, amely nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis alapján 78-87%-os tisztaságú, a 2. példában leírtak szerint, a 3. táblázatban megadott reakciókörülmények között reagáltatjuk. A Z-, illetve E-izomerek részarányát a termékben nagynyomású folyadékkromatográfiás analízissel határozzuk meg úgy, hogy a kiértékelés során a relatív terület-százalékot nem korrigáljuk.
3. táblázat
2-(4-Fluor-fenil)-l-klór-3-(2-klór-fenll)-propán-2-ol dehidratálása (Z-konfiguráció)
A példa száma Oldószer Sav/vízelvonó szer Bemérés (g/mól) Hőmérséklet (°C) Reakcióidő (perc) Kitermelés (%) Izomerarány Z/E Irodalom3'
3 20 ml dioxán 2 ml tetrahidrofurán 0,2 g tömény h2so4 2,3 g ecetsavanhidrid 5/0,018 -2 60 58 9,2
4 20 ml dioxán, 2 ml tetrahidrofurán 0,2 g tömény H2SO4,2,3 g ecetsavanhidrid 5/0,018 25 30 55 6,5
5 20 ml etil-acetát 0,2 tömény H2SO4,3g izovajsavanhidrid 5/0,018 25 30 50 7,7
Hivatkozási példák I. 20 ml dioxán, 2 ml tetrahidrofurán 0,2 g tömény H2SO4 vagy 2,3 g ecetsavanhidrid 5/0,018 25 60 nincs reakció
H. 20 ml Etil-acetát, 2 ml tetrahidrofurán 0,2 g tömény H2SO4,2,3 g acetil-klorid 5/0,018 40 30 23b> 6,8 Ann. chim. etphys. [11] 0313 (1936)
III. 50 ml hangyasav 10/0,036 100 50 8,3 3,8 J. Am. Chem. soc. 2204 és 2208 (1938)
IV. 50 g toluol, 80 ml ciklohexán 2 g p-toluolszulfonsav 50/0,18 forralás 150 46,5 4,5 Naturwiss. 44 584 (1958)
V. 15 g acetonitril 75 mg p-toluolszulfonsav 2,l/7,56x 10“3 50 180 nincs reakció Tetrahedron 26 4277- 4286(1970)
a) a megadott helyen fellelhető irodalmi adatokra alapozva
b) 19% egyéb termék 13% észterképződés a (II) általános képletű klórhirdin hidroxilcsoportján.
HU 207 701 Β
6. példa
A klórhidrin előállítása és „ in situ dehidratálása
36,0 g (1,5 mól) magnéziumforgácshoz 200 ml dietil-étert adunk, majd hozzácsepegtetjük 170 g (1,0 mól) 2-klór-benzil-kloríd 400 ml dietil-éterrel készült oldatát. Ezt követően -10 °C-on cseppenként beadagolunk 155 g (0,9 mól) 4’-fluor-2-klór-acetofenont 450 ml dietil-éterben oldva, és 2 óra hosszáig 25 °C-on keverjük az elegyet.
A reakcióidő leteltével -10 °C-on tartva az elegyet, 49,0 g tömény kénsav és 300 ml dietil-éter elegyét csepegtetjük hozzá, azután hagyjuk 25 °C-ra melegedni, és a kivált sótól megszűrjük az éteres klórhidrinoldatot, amelyet ebben a nyers formában használunk fel a következő reakciólépéshez.
525 ml fenti oldathoz, amely hozzávetőlegesen
134,5 g (0,45 mól) klórhidrint tartalmaz, -10 °C-on előbb 8,0 g tömény kénsavat adunk, majd 2 óra alatt cseppenként beadagolunk 57,1 g (0,56 mól) ecetsavanhidridet. A kevés kivált sótól ismét megszűrjük az oldatot, majd a szűrletet bepároljuk, és az így kapott nyers allil-kloridot közvetlenül felhasználhatjuk a triazol-származék előállításához, illetve az epoxidáláshoz,
7. példa
Keténes eljárásváltozat (Z)-2-(4-Fluor-fenil)-3-klór-I-(2-klór-fenil)-propén
250 ml dioxán, 25 ml tetrahidrofurán, 12,4 g (0,2 mól) ecetsav és 69 g (0,23 mól), az 1. példában leírtak szerint, Grignard-reakcióval előállított, nyers 2(4-fluor-fenil)-l-klór-3-(2-klór-fenil)-propán-2-ol elegyébe 0 °C-on, 1 óra alatt belevezetünk 43 g (1,02 mól) gáz-halmazállapotú ketént. A reakcióelegy szokásos feldolgozása után a nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis azt mutatja, hogy a kitermelés szinte azonos a 2. példában leírtak szerint, ecetsavanhidrid jelenlétében kivitelezett reakció esetén kapott értékkel, A Z- és E-izomerek aránya ilyen kiviteli mód mellett hozzávetőlegesen 11:1.
8. és 9. példa
A (IV) általános képletű (azolil-metil)-oxiránok előállítása az a) reakcióutat követve (Z)-l-(2-klór-fenil)-2-(4-klór-fenil)-3-(1,2,4-triazol-1 -il)-propén
150 ml Ν,Ν-dimetiI-formamidban feloldunk 11,5 g (0,17 mól) triazolt, 6,6 g nátrium-hidroxidot adunk hozzá, és mintegy 70 °C-on addig keverjük az elegyet, amíg víztiszta oldat keletkezik. Az oldatot 10 °C-ra hűtjük, 1 óra alatt'hozzácsepegtetjük 49,5 g, a 2. példában leírtak szerint előállított, nyers (Z)-3-klór-l-(2k!ór-fenil)-2-(4-klór-fenil)-propén 50 ml N,N-dimetilformamiddal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióidő leteltével 200 ml vizet adunk az elegyhez és tercbutil-metil-éterrel többször egymás után extraháljuk. Az egyesített szerves fázist mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket térc-butil-metiléter és hexán elegyéből átkristályosítva 24,4 g (Z)-l(2-klór-fenil)-2-(4-klór-fenil)-3-(l,2,4-triazol-l-il)propént kapunk, amelynek olvadáspontja 106-110 °C.
cisz-2-(4-Fluor-fenil)-3-(2-klór-fenil)-2-1(1,2,4-triazol-l-il)-metil]-oxirán g (0,9 mól) maleinsavanhidrid, 6 csepp tömény kénsav, 90 ml etilén-diklorid, valamint 22 g 50%-os hidrogén-peroxid elegyét 50 °C-ra melegítjük és hozzácsepegtetjük 28 g (0,089 mól) (Z)-2-(4-fluor-fenil)-l-(2klór-fenil)-3-(l,2,4-triazoI-l-il)-propén 75 ml etilén-dikloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet ezután 3 óra hosszat az adagolás hőmérsékletén, majd további
2,5 órán át 70 °C-on keverjük. Lehűlés után a kivált raaleinsavat kiszűrjük, és a szűrletet nátrium-tioszulfát-oldatal, valamint híg nátrium-hidroxid-oldattal összerázzuk. A szerves fázist szárítjuk és mintegy 50 °C-on betöményítjük, majd lehűtve szűrjük és az anyalúgot újból bepároljuk, hűtjük és szűrjük, aminek eredményeképpen 14 g terméket kapunk. A kitermelés 50%.
10. és 11. példa
A (IV) általános képletű (azolil-metil)-oxiránok előállítása a b) reakcióutat követve cisz-1 -(4-F luor-fenil)-2 -(2-klór-fenil)-l-( klór-metil)-oxlrán (A vegyületet a 2. táblázatban a 2.6 szám alatt találjuk.)
Bemérünk 56,2 g (0,2 mól) (Z)-2-(4-fluor-fenil)-3klór-l-(2-klór-fenil)-propént, 530 ml ecetsavat és 196 g (2 mól) maleinsavanhidridet, majd 25 °C-on, 1 óra alatt beadagolunk 68 g (1 mól) 50%-os hidrogén-peroxidot. Az elegyet 3-4 óra hosszat 40 °C-on, azután még 10 órán át 25 °C-on keverjük, majd 3 liter víz és 50 ml 10%-os nátrium-tioszulfát-oldat elegyéhez adjuk keverés közben. Ha szükséges, további nátrium-tioszulfát-oldatot adunk az elegyhez, amíg abban peroxid már nem mutatható ki, majd a kívánt színtelen csapadékot szűrjük, jó leszívatjuk és szárítjuk. Az így kapott nyersterméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépéshez. Egy kis mintát hexánból átkristályosítva, 68-70 °C-on olvadó kristályokat kapunk.
cisz-2-(4-Fluor-fenil)-3-(2-klór-fenil)-2-[(l ,2,4-triazol-J -íl)-metil]-oxirán
1,5 g (5 mmól) cisz-l-(4-fluor-fenil)-2-(2-klór-fenil)-l-(klór-metil)-oxiránt és 0,69 g (7,5 mmól) 1,2,4triazol-nátriumsót 7 ml Ν,Ν-dimetiI-formamidban 70 °C-on keverünk 5 óra hosszáig. Lehűlés után az elegyet ecetsavval semlegesítjük, majd mintegy 10 ml vizet adunk hozzá, és a kivált kristályos terméket szűrjük, vízzel mossuk, végül vákuumban megszárítjuk. A kitermelés 1,4 g.

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű (Z)-l,2-difenil-allilkloridok - a képletben R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül halogénatom - sztereoszelektív előállítására, azzaljellemezve, hogy adott esetben in situ előállított (II) általános képletű klórhidrint, amelynek képletében R1 és R2 jelentése azonos a fent megadot1
    HU 207 701 Β takkal, valamilyen inért éterben vagy karbonsav-észterben mint oldószerben, valamilyen karbonsavanhidrid vagy ketén és valamilyen szerves vagy szervetlen sav jelenlétében, legfeljebb 50 °C-on vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten dehidratálunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy oldószerként valamilyen ciklusos étert vagy valamilyen kismólekulájú, alifás karbonsavésztert alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a dehídratálást valamilyen alifás monokarbonsavanhidrid jelenlétében végezzük,
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a dehídratálást dioxánban és/vagy tetrahidrofuránban, ecetsavanhidrid és kénsav jelenlétében végezzük.
  5. 5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy a dehídratálást etil-acetátban, izovajsavanhidrid és kénsav jelenlétében végezzük.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ketént - adott esetben valamely szerves karbon2 ' savnak a (II) általános képletű klórhidrinre vonatkoztatott katalitikus vagy legfeljebb sztöchiometrikus mennyiségével együtt - alkalmazunk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy a dehídratálást -25 °C-tól +30 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban végezzük.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a dehídratálást 0,01-4 mólekvivalens kénsav és 0,5-3 mólekvivalens karbonsavanhidrid jelenlétében végezzük.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a dehídratálást 0,05-1 mólekvivalens óleum jelenlétében, 1-2 mólekvivalens karbonsavanhidridet tartalmazó elegyben végezzük.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy egy (VI) általános képletű benzil-magnéziumhalogenid Grignard-vegyület - a képletben R2 a fenti és Z jelentése klór- vagy brómatom - és egy (VII) általános képletű 2-klór-acetofenon - R1 a fenti - dietil-éterben végzett reagáltatásával kapott (II) általános képletű klórhidrint in situ dehidratálunk.
HU904344A 1989-07-18 1990-07-17 Process for stereoselective producing z-1,2-phenyl-allyl-chlorides HU207701B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3923674A DE3923674A1 (de) 1989-07-18 1989-07-18 Verfahren zur stereoselektiven herstellung von z-1,2-dirayl-allyl-chloriden und deren umsetzung zu azolylmethyloxiranen
DE3936823A DE3936823A1 (de) 1989-11-04 1989-11-04 Verfahren zur stereoselektiven herstellung von z-1,2-diaryl-allylchloriden und deren umsetzung zu azolylmethyloxiranen sowie neue zwischenprodukte

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU904344D0 HU904344D0 (en) 1990-12-28
HUT54335A HUT54335A (en) 1991-02-28
HU207701B true HU207701B (en) 1993-05-28

Family

ID=25883133

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU904344A HU207701B (en) 1989-07-18 1990-07-17 Process for stereoselective producing z-1,2-phenyl-allyl-chlorides

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0409049B1 (hu)
JP (1) JP2975058B2 (hu)
KR (1) KR0151380B1 (hu)
AT (1) ATE86597T1 (hu)
CA (1) CA2021328C (hu)
DE (1) DE59001003D1 (hu)
DK (1) DK0409049T3 (hu)
ES (1) ES2054165T3 (hu)
GR (1) GR3007315T3 (hu)
HU (1) HU207701B (hu)
MD (1) MD1255C2 (hu)
RU (1) RU2096401C1 (hu)
UA (1) UA37239C2 (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE284883T1 (de) * 2001-05-18 2005-01-15 Basf Ag Verfahren zur reinigung von triazolylmethyl- oxiranen
WO2005056548A1 (en) * 2003-12-11 2005-06-23 Cheminova A/S Enantiomerically pure epoxiconazole and its use as crop protection agent
WO2011069912A1 (de) 2009-12-07 2011-06-16 Basf Se Triazolverbindungen, ihre verwendung sowie sie enthaltende mittel
WO2011069916A1 (de) 2009-12-08 2011-06-16 Basf Se Triazolverbindungen, ihre verwendung als fungizide sowie sie enthaltende mittel
WO2011069894A1 (de) 2009-12-08 2011-06-16 Basf Se Triazolverbindungen, ihre verwendung sowie sie enthaltende mittel
AR080525A1 (es) 2010-03-16 2012-04-11 Basf Se Un proceso usando reactivos de grignard
CN112661599B (zh) * 2021-01-25 2022-10-04 浙江工业大学 一种(z)-3-卤代-2-(4-氟苯基)-1-(2-氯苯基)丙烯的合成方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3422153A (en) * 1966-03-09 1969-01-14 Lilly Co Eli Novel aryl-substituted propenes and derivatives
US4013643A (en) * 1973-11-19 1977-03-22 G. D. Searle & Co. N,n-disubstituted 2,3-diphenylallylamines
DE2652313A1 (de) * 1976-11-17 1978-05-18 Basf Ag Triazolderivate
DE3218130A1 (de) * 1982-05-14 1983-11-17 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Azolylmethyloxirane, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende fungizide
DE3218129A1 (de) * 1982-05-14 1983-11-17 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Azolylmethyloxirane, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel
NL8402755A (nl) * 1983-09-22 1985-04-16 Sandoz Ag Azool-derivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan, preparaten die ze bevatten, en toepassing daarvan.
IL78175A (en) * 1985-03-29 1989-10-31 Basf Ag Azolylmethyloxiranes,their preparation and their use as fungicide crop protection agents

Also Published As

Publication number Publication date
HUT54335A (en) 1991-02-28
JPH03163073A (ja) 1991-07-15
MD1255C2 (ro) 2000-03-31
HU904344D0 (en) 1990-12-28
ES2054165T3 (es) 1994-08-01
JP2975058B2 (ja) 1999-11-10
EP0409049A2 (de) 1991-01-23
DE59001003D1 (de) 1993-04-15
ATE86597T1 (de) 1993-03-15
KR0151380B1 (ko) 1998-10-15
UA37239C2 (uk) 2001-05-15
RU2096401C1 (ru) 1997-11-20
DK0409049T3 (da) 1993-04-13
CA2021328A1 (en) 1991-01-19
KR910002747A (ko) 1991-02-26
MD1255B2 (en) 1999-06-30
EP0409049B1 (de) 1993-03-10
MD950079A (en) 1996-06-28
GR3007315T3 (hu) 1993-07-30
EP0409049A3 (en) 1991-10-30
CA2021328C (en) 2001-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3310748B1 (en) Process for the preparation of substituted phenyl ketones
JPH0458474B2 (hu)
KR20160105815A (ko) 치환 페녹시페닐 케톤의 제조 방법
EP1803715A1 (en) A process for preparation of racemic nebivolol
CA2489611C (en) Processes for producing epoxytriazole derivative and intermediate therefor
HU207701B (en) Process for stereoselective producing z-1,2-phenyl-allyl-chlorides
FR2709751A1 (fr) Procédé de production de dérivés de phénol ortho-isopropyles.
US5268517A (en) Stereoselective preparation of Z-1,2-diarylallyl chlorides and the conversion thereof into azolylmethyloxiranes, and novel intermediates
US4992565A (en) Preparation of oxiranes
CS196229B2 (en) Process for preparing 1-azolyl-3,3-dimethyl-1-phenoxybutan-2-ones
CA3093047A1 (en) Improved process for preparation of intermediates
US5159089A (en) Selective production of threo-epoxy compounds
JP7202508B2 (ja) １－クロロ－３－（４－クロロフェノキシ）ベンゼンの製造方法
RU2125997C1 (ru) Хлорметилдиарилоксираны
EP0474302B1 (en) Cyclohexenol derivatives
US4507496A (en) Process for preparing 5-substituted 1-chloro-3,3-dimethylpentan-2-ones
Butler et al. Synthesis and ring-opening of a fused bicyclo [2.1. 0] pentan-5-one acetal
WO2005007638A1 (ja) 光学活性ハロヒドリン誘導体およびそれを用いた光学活性エポキシアルコ－ル誘導体の製造法
JP4519241B2 (ja) エポキシドの製造法
EP1753726B1 (fr) Procede de preparation de derives de l'acide 1,5-diphenylpyrazole carboxylique
Geirsson et al. A Concise Synthetic Route to Pure Isomers of the Antifungal Agents (E)-and (Z)-1, 2-Diaryl-3-(1-imidazolyl)-1-propenes
KR100200246B1 (ko) 트리아졸 유도체의 제조방법
DE3936823A1 (de) Verfahren zur stereoselektiven herstellung von z-1,2-diaryl-allylchloriden und deren umsetzung zu azolylmethyloxiranen sowie neue zwischenprodukte
KR100209245B1 (ko) 트리아졸 유도체의 제조방법
EP4219454A1 (en) Highly efficient process for the preparation of 4-fluoro-1h-pyrazole or salts thereof