HU203792B - Microbiological process for producing potically active 2-phenyl-propionic acids - Google Patents
Microbiological process for producing potically active 2-phenyl-propionic acids Download PDFInfo
- Publication number
- HU203792B HU203792B HU89340A HU34089A HU203792B HU 203792 B HU203792 B HU 203792B HU 89340 A HU89340 A HU 89340A HU 34089 A HU34089 A HU 34089A HU 203792 B HU203792 B HU 203792B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- racemic
- benzoylphenyl
- acid amide
- propionic acid
- phenylpropionic acid
- Prior art date
Links
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical class OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 title claims description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 15
- YPGCWEMNNLXISK-ZETCQYMHSA-N (S)-hydratropic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 12
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 claims description 12
- DKYWVDODHFEZIM-NSHDSACASA-N dexketoprofen Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 11
- 241000186146 Brevibacterium Species 0.000 claims description 9
- KLWMCJJRUWWDSW-UHFFFAOYSA-N 2-(3-benzoylphenyl)propanamide Chemical compound NC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 KLWMCJJRUWWDSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 6
- DOZZSWAOPDYVLH-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-phenylpropanamide Chemical compound NC(=O)[C@H](C)C1=CC=CC=C1 DOZZSWAOPDYVLH-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 5
- -1 2- (3-benzoylphenyl) propionic acid nitrile Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 3
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 7
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 7
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- KLWMCJJRUWWDSW-LLVKDONJSA-N (2r)-2-(3-benzoylphenyl)propanamide Chemical compound NC(=O)[C@H](C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 KLWMCJJRUWWDSW-LLVKDONJSA-N 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 4
- DOZZSWAOPDYVLH-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpropanamide Chemical compound NC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 DOZZSWAOPDYVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 108700023418 Amidases Proteins 0.000 description 3
- 150000007650 D alpha amino acids Chemical class 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 3
- 102000005922 amidase Human genes 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- MFSJSVNVUDQHLV-MERQFXBCSA-N (2S)-2-(3-benzoylphenyl)propanoic acid 2-(3-benzoylphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC(C(=O)C2=CC=CC=C2)=CC=C1.C(C1=CC=CC=C1)(=O)C=1C=C(C=CC1)[C@@H](C(=O)O)C MFSJSVNVUDQHLV-MERQFXBCSA-N 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGYOCHMZSLUCNP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-benzoylphenyl)propanenitrile Chemical compound N#CC(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 RGYOCHMZSLUCNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVAOLENBKNECGF-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)C1=CC=CC=C1 NVAOLENBKNECGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002028 Biomass Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGYOCHMZSLUCNP-LBPRGKRZSA-N (2r)-2-(3-benzoylphenyl)propanenitrile Chemical compound N#C[C@H](C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 RGYOCHMZSLUCNP-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- ZXIXBPGNGUZOBB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-phenylpropanenitrile Chemical compound N#CC(N)(C)C1=CC=CC=C1 ZXIXBPGNGUZOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010023063 Bacto-peptone Proteins 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 101710158368 Extracellular lipase Proteins 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 150000007649 L alpha amino acids Chemical class 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010033272 Nitrilase Proteins 0.000 description 1
- 102000004879 Racemases and epimerases Human genes 0.000 description 1
- 108090001066 Racemases and epimerases Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710128940 Triacylglycerol lipase Proteins 0.000 description 1
- 241000179532 [Candida] cylindracea Species 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 238000010364 biochemical engineering Methods 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- WOFDVDFSGLBFAC-UHFFFAOYSA-N lactonitrile Chemical compound CC(O)C#N WOFDVDFSGLBFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L magnesium sulphate Substances [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 125000005245 nitryl group Chemical group [N+](=O)([O-])* 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 108010079522 solysime Proteins 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/40—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carboxyl group including Peroxycarboxylic acids
- C12P7/52—Propionic acid; Butyric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/006—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/40—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carboxyl group including Peroxycarboxylic acids
Description
A találmány tárgya mikrobiológiai eljárás optikailag aktív (I) általános képletű 2-feníl-propionsavak előállítására a megfelelő racém amid- vagy racém nitrilszármazékok enantioszelektív hidrolízisével.
Az (I) általános képletben Árjelentése adott esetben benzoilcsoporttal helyettesített fenilcsoport.
A találmány elsősorban a 2-fenil-propionsavak (S)enantiomerjeinek az előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletű vegyületek gyulladásgátló hatásúak.
A találmány különösen a 2-(3-benzoil-fenil)-propionsav [(S)(+)-ketoprofén] (S)(+)-enantiomerjének előállítására vonatkozik.
A 205 215 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésből ismert a 2-aril-propán-származékok sztereoszelektív oxidálásával (S)-2-aril-propionsav-származékok előállítása, gombák és élesztőgombák közül választott mikroorganizmusok segítségével, vagy a 227 078 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésből a racém észterek sztereospecifikus hidrolízise Candida cylindracea-ból származó extracelluláris vagy mikrobás eredetű lipáz segítségével.
Utóbbi leírás 29. példája szerint az (S)(+)-2-(3-benzoil-fenil)-propionsavat (ketoproféní) a megfelelő racém metil-észterből 60%-os optikai tisztaságban állítják elő.
Ugyancsak ismert a 7 901 803/2 447 359 számú francia szabadalmi leírásból az optikailag aktív a-aminosav-származékok előállítása a-aminosav-nitril-származékok biológiai hidrolízisével, amelyet egy olyan reagens segítségével végeznek, amely általános nitrilázt és sztereospecifikus L-amidázt tartalmaz, vagy az α-aminosav-amid-származékok biológiai hidrolízisével, ezt sztereospecifikus L-amidázt tartalmazó reagenssel végzik. Az alkalmazott szerek baktériumok vagy sejtmentes baktériális eredetű készítmények, amelyek sztereospecifikus L-amidázzal rendelkeznek, és olyan törzsek mutációjából származnak, amelyek általános amidázzal rendelkeznek. Az a-aminosav-metil-származékok vagy az a-amino-amid-származékok hidrolízisével olyan keverék képződik, amely L-a-aminosavat és D-a-aminosavamidot tartalmaz; a D-a-aminosav-amid hidrolizálható D-a-aminosavvá egy olyan általános amidáz segítségével, amely nem rendelkezik racemázzal.
Azt találtuk, hogy racém 2-fenil-propionsav-amidvagy -nitrilszármazékok enantioszelektíven hidrolizálhatók az (I) általános képletű (S)-2-fenil-propionsavszármazékokká Brevibacterium R 312, Corynebacte rium N 771 vagy Corynebacterium N 774 mikroorganizmussal vagy az említett mikroorganizmusokból száramzó enzimmel.
A találmány szerinti eljárás lehetővé teszi a racém 2-fenil-propionsav-amidok és -nítirilek enantioszelektív hidrolízisét, amelyet úgy végzünk el, hogy megfelelő közegbe visszük a reagenst és a racém a-fenil-propionsav-amidot, illetve -nitrilt úgy, hogy a tennék 20%-a enantiomerré alakuljon és ezt kővetően mérjük az enantiomer-tartalmat (optikai tisztaság). A kiválasztott hidrolizálószer ilyen feltételek mellett a racém a-fenil-propionsav-amidot, illetve -nitrilt (S)-a-fenil2 propionsavvá alakítja, és az enantiomer- tartalom (optikai tisztaság) 90% feletti.
Érdemes megemlíteni, hogy a Brevibacterium R 312, (CBS 717-73), amelyet az 1980. augusztus 22-én nyilvánosságra hozott 7 901 803/2 447 359 számú francia szabadalmi leírás és Advances in Biochemical Engineering [14. k, p. 1-32 (1980)] úgy ír le, mint nem sztereospecifikus, általános amidázt tartalmazót, a racém 2-fenil-propionsav-amidot sztereospecifikusan hidrolizálja, míg sztereospecifikus L-amidázzal rendelkező A< mutánsa a racém 2-aril-propionsav-amidot nem hidrolizálja sztereoszelektíven.
Megjegyzendő, hogy a Corynebacterium N 771 (FERM P-4445; 1978.05.30.) és a Corynebacterium N 774 (FERM P-4446,1978. 05. 30.), amelyeket a 0 187 680 számú európai szabadalmi leírás ismertet, a laktonitrilt D,L-tejsavvá, és az a-amino-fenil-propionitrilt D,L-fenil-alaninná hidrolizálja, anélkül, hogy sztereoszelektivitást figyeltek volna meg.
A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű (2)-2-fenil-propionsav-származékok - a képletben Ar a fenti jelentésű - mikrobiológiai előállítására oly módon, hogy megfelelő racém 2-fenil-propionsavamid- vagy -nitril-származékot az előzőekben meghatározott Brevibacterium R 312, Corynebacterium N 771 vagy Corynebacterium N 774 mikroorganizmussal vagy ezek valamelyikéből származó enzimmel enantioszelektíven hidrolizálunk, és a keletkezett (S)-2-fenil-propionsavat az (R)-2-fenil-propionsav-amidtól vagy -nitriltől elkülönítjük, amelyet kívánt esetben újból racemizálunk és hidrolizálunk.
A találmány szerinti eljárást általában vizes vagy vizes-szerves oldószeres homogén vagy heterogén közegben végezzük - a hőmérséklet és a pH értéke a mikroorganizmus természetétől függ - oly módon, hogy a mikroorganizmus sejtjeinek vagy a sejtek kivonatának és a racém 2-aril-propionsav-amidnak a szuszpenzióját keverjük.
Az eljárás (S)-2-fenil-propionsavhoz és (R)-2-fenilpropionsav-amidhoz vagy -nitrilhez vezet, az (R)-2propionsav-amidot vagy -nitrilt ismert eljárásokkal racemizálhatjuk racém 2-fenil-propionsav-amiddá, amelyet ismét (S)-2-aril-propionsavvá hidrolizálhatunk a fentiekben ismertetett körülmények között.
Az (R)-2-fenil-propionsav-amid racemizálását ammónium-hidroxiddal végezhetjük 80 és 160 °C közötti hőmérsékleten.
Az alkalmazott mikroorganizmusok nemcsak ct-fenilpropionsav-amidot képesek enantioszelektíven hidrolizálni, hanem ehhez társul a nitrileket hidrolizáló képességük is, így lehetővé válik a (S)-2-fenil-propionsav előállítása, mind a racém 2-fenil-propionitrilből, mind pedig a racém 2-fenil-propionsav-amidból kiindulva.
A találmány szerinti eljárás elsősorban (S)(+)-ketoprofén előállítására vonatkozik, racém 2-(3-benzoilfenil)-propionsav-amidból és esetleg a racém 2-(3-benzoil-fenil)-propionitrilből kiindulva.
A következő példák a találmány szerinti eljárás gyakorlati bemutatására szolgálnak, azonban minden korlátozó jelleg nélkül.
HU 203 792 Β
1. példa
a) A Brevibacterium R 312 (CBS 717,73) törzset fiolákban tenyésztjük 28 °C-on, 14 órán keresztül, az alábbi összetételű közegben:
- glükóz 10 g
- (NH4)2SO4 5g
- KHzPCh 1,01 g
- Na2HPÖ4«12H2O 1,64 g
- K2HPO4 0,82 g
- CaCl2«2H2O 0,012 g
- ZnCl2 0,0012 g
- FeSO4«7H2O 0,0012 g
- MnSO4*H2O 0,0012 g
- MgSO4«7H2O 0,5 g
- tiamin«HCl 0,002 g
- vízq.s. lOOOml-hez.
Ezt az elótenyészetet a tápközeg beoltására használjuk, amelynek az összetétele a fentiekkel megegyezik, azonban 20 mM koncentrációban N-metil-acetamidot is tartalmaz. A tenyésztést 24 órán keresztül 28 ’C-on végezzük, keverés közben. A kapott biomasszát centrifugálással elkülönítjük, és kétszer nátrium-klorid-oldattal (9 g/1) mossuk.
b) A centrifuga üvegébe, amely 13 mg Brevibacterium R 312 sejtet tartalmaz, szárazanyagban kifejezve, 2 ml (50 mM) foszfátpuffer-oldattal szuszpenziót készítünk, amelynek pH-értéke 7. Majd 25 mg (190 pmól) racém 2-fenil-propionitrilt adunk hozzá. 24 órán keresztül keverjük 25 ‘C-on, a reakcióelegyet 23 ml acetonitril és 1 n hidrogén-klorid-oldat 90:10 térfogatarányú elegyével hígítjuk. A baktériumokat centrifugálással távolítjuk el. A felülúszó összetételét nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással határozzuk meg.
A felülúszó
119 pmól racém és (R)-2-fenil-2-propionsav-amidot és pmól (S)(+)-2-fenil-propionsavat tartalmaz.
Nátrium-kloridot adunk hozzá, hogy a szerves és a vizes fázis elkülönülését elősegítsük. A szerves fázist bepároljuk, és a kapott maradékot 20 ml kloroform és 0,1 n nátrium-hidroxid 1:1 térfogatarányú elegyével felvesszük.
A lúgos fázist sósavval megsavanyítjuk és kloroformmal extraháljuk.
Az optikai foigatóképesség meghatározása szerint az enantiomer- tartalom (optikai tisztaság) (S)(+)-izomere 100%. [a]j?-+39° (c-0,01, etanolban).
Az (S)(+)-2-fenil-propionsav optikai tisztasága az (R)(+)-a-metil-benzil-aminnal végzett származékképzés után végzett nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint 96,4%.
2. példa
a) Corynebacterium N 771 (FERM P-4445) törzset tenyésztünk fiolában 28 ’C-on, 14 órán keresztül keverés közben az alábbi közegben:
- élesztőkivonat 3 g
- malátakivonat 3 g
- baktopepton 5 g
- glükóz 10 g
- FeSO4*7H2O 0,1 g
- víz q.s. 1 literhez.
Az oldat pH-ját 7,5-re állítjuk be nátrium-hidroxidoldat hozzáadásával, sterilezés előtt.
Ezt az előtenyészetet használjuk fel, hogy azonos táptalajt 1/40 részével beoltsunk, azonban ehhez még literenként 5 ml ketoprofén-nitril acetonitrillel készített oldatát (0,2 g/ml) adjuk.
órán keresztül inkubáljuk, 28 ‘C-on és a fiolát közben keverjük. A kapott biomasszát centrifugálással elkülönítjük, majd kétszer nátrium-klorid-oldattal (9 g/1) mossuk.
b) A centrifuga üvegében lévő 72 mg (szárazanyagra számított) Corynebacterium N 771 sejttel és 2 ml (50 mM) foszfátpuffer-oldattal, amelynek pH-ja 7, szuszpenziót készítünk. 25 mg (167 pmól) racém 2-fenil-propionsav-amidot adunk hozzá, majd 24 órán keresztül keverjük 25 ’C-on A reakcióelegyet az
1. példa szerinti eljárással kezeljük.
A felülúszó
110 pmól racém és (R)-2-fenil-2-propionsav-amidot és pmól (S)(+)-2-fenil-propionsavat tartalmaz.
A 2-fenil-propionsav enantiomer-tartalma (optikai tisztaság) az optikai foigatóképesség meghatározása, illetve (R)(+)-a-metil-benzil-aminnal végzett származékképzés után 100, illetve 95% (S)(+)-2-fenil-propionsav.
3. példa
Az 1. a) példa szerint előállított 13 mg (szárazanyagban kifejezve) Brevibacterium R 312 sejttel és 2 ml (50 mM) foszfátpuffer-oldattal, amelynek pH-ja 7, szuszpenziót készítünk. 25 mg (167 pmól) racém 2-fenil-propionsav-amidot adunk. 24 órán keresztül keverjük 25 ’C-on. A reakcióelegyet az 1. példa szerinti eljárással kezeljük.
A felülúszó
95,2 pmól racém és (R)-2-fenil-propionsav-amidot és
56,1 pmól (S)(+)-2-fenil-propionsavat tartalmaz.
A 2-fenil-propionsav enantiomer-tartalma az optikai foigatóképesség mérése, illetve (R)(+)-a-metil-benzilaminnal végzett származékképzés után 99, illetve 95% (S)(+)-2-fenil-propionsav.
4. példa
Az 1. a) példa szerinti eljárással nyert 66 mg (szárazanyagban kifejezve) Brevibacterium R 312 sejttel 2 ml (50 mM) kálium-foszfát-puffer-oldattal, amelynek pH-ja 7, szuszpenzióba viszünk. 25,9 mg (102 pmól) racém 2-(3-benzoil-fenil)-propionsav-amidot adunk hozzá. 72 órán keresztül keverjük 25 ‘C-on. A reakció3
HU 203 792 Β elegyet 23 ml acetonitril és 1 n hidrogén-klorid- oldat
90:10 térfogatarányú elegyével hígítjuk. A baktériumokat centrifugálással eltávolítjuk. A felülúsző nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással végzett analízise szerint pmól (S)(+)-2-(3-benzoil-fenil)-propionsavat és 59 pmól racém és (R)-2-(3-benzoil-fenil)-propionsav-amidot tartalmaz.
Nátrium-kloridot adunk hozzá, hogy a szerves és a vizes fázis elkülönülését elősegítsük. A szerves fázis bepárlása után a kapott maradékot 20 ml kloroform és 0,1 n nátrium-hidroxid-oldat 1:1 térfogatarányú elegyével felvesszük.
A bázisos fázist lúgossá tesszük, ezt követően kloroformmal extraháljuk. Aketoprofén (R)(+)-a-metil-benzil-aminnal végzett származékképzése után végzett nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint a két diasztereomer keverékben a (S)(+)-2-(3-benzoilfenil)-propionsav enantiomer-tartalma (optikai tisztaság) 93%. [a]tf-+42‘ (c-0,01, etanolban).
5. példa
A 2. a) példa eljárása szerint előállított 180 mg (szárazanyagban kifejezve) Corynebacterium N 771 sejttel és 2 ml (50 mM) kálium-foszfát-puffer-oldattal, amelynek pH-ja 7, szuszpenziót készítünk. 25,3 mg (100 pmól) racém 2-(3-benzoil-fenil)-propionsav-amidot adunk. 48 órán keresztül keverjük 25 ’C-on, ezt követően 23 ml acetonitril és 1 n hidrogén-klorid-oldat 90:10 térfogatarányú elegyét adjuk. A baktériumokat centrifugálással távolítjuk el. A felülúszó nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással végzett analízise szerint
76,03 pmól racém és (R)-2-(3-benzoil-fenil)-propionsav-amidot és
24,7 pmól (S)(+)-(3-benzoil-fenil)-propionsavat tartalmaz.
Néhány mg nátrium-kloridot adunk hozzá, a szerves és a vizes fázist elkülönítjük. A szerves fázis bepárlása után kapott maradékot 20 ml kloroform és 0,1 n nátrium-hidroxid-oldat 1:1 térfogatarányú elegyével felvesszük. A vizes fázist savassá tesszük, majd kloroformmal extraháljuk. A ketoprofén és a (R)(+)-a-metilbenzil-aminnal végzett származékképzése után a nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint a két diasztereoizomer keverékben az (S)(+)-2-(3-benzoil-fenil)-propionsav enantiomer-tartalom (optikai tisztaság) 94%.
6. példa
Az 1. a) példa szerint előállított 24 mg (szárazanyagra számítva) Brevibacterium R 312 sejttel és 2 ml (50 mM) kálium-foszfát-puffer-oldattal, melynek pHja 7, szuszpenziót készítünk. 23,5 mg (100 pmól) racém 2-(3-benzoil-feni])-propionitriJt adunk hozzá. 65 órán keresztül 25 ’C-on keverjük, majd 23 ml acetonitril és 1 n hidrogén-klorid-oldat 90:10 térfogatarányú elegyét adjuk. A baktériumokat centrifugálással távolítjuk el. A felülúszót nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással analizáljuk, és
2,2 pmól racém és (R)-2-(3-benzoil-fenil)-propionitrilt, pmól (R)-2-(3-benzoil-fenil)-propionsav-amidot és
44,7 pmól (S)(+)-2-(3-benzoil-fenil)-propionsavat tartalmaz.
Néhány mg nátrium-kloridot adunk hozzá. A vizes és a szenes fázist elkülönítjük. A szerves fázis bepárlása után a kapott maradékot 20 ml kloroform és 0,1 n nátrium-hidroxi-oldat 1:1 térfogatarányú elegyével felvesszük. Dekantálás után a szerves fázist szárazra bepároljuk. A kapott maradékot (13,5 mg), amely a ketoprofén-amidot tartalmazza, 2 ml kloroformmal hígítjuk. Az oldat fotgatóképességének meghatározása szerint (R)(-)-2-(3-benzoil-fenil)-propionsav-amid enantiomer-tartalom 84%.
A vizes-bázisos fázist savassá tesszük, majd kloroformmal extraháljuk. Az (S)(+)-2-(3-benzoil-fenil)-propionsav (R)(+)-a-metil-benzil-amiddal végzett származékképzése után az elvégzett nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint a két diasztereomer keverékében az (S)(+)-2-(3-benzoil-fenil)-propionsav enantiomer-tartalom (optikai tisztaság) 96%.
7. példa
A 2. a) példában a Corynebacterium N 771 előállítása során ismertetett módszerrel Corynebacterium N 774-et (FERM P-4446) tenyésztünk. 176 mg (szárazanyagban kifejezve) sejtet tartalmazó fiolában 2 ml (50 mM) kálium-foszfát-puffer-oldattal, amelynek pH-ja 7, szuszpenziót készítünk, és 25,3 mg (100 pmól) racém 2-(3-benzoil-fenil)-propionsav-amidot adunk hozzá. 48 órán keresztül 25 'C-on keverjük, majd a reakcióelegyet az 1. példa szerinti eljárással kezeljük.
A reakcióelegy analízise szerint
78,6 pmól racém és (R)-2-(3-benzoil-feniI)-propionsav-amidot és
22,4 pmól (S)(+)-2-(3-benzoil-fenil)-propionsavat tartalmaz.
Az (S)(+)-2-(3-benzoil-fenil)-propionsav enantiomer-tartalom (optikai tisztasága) származékképzés elvégzése uátn meghatározva 95%,
8. példa ml-es autoklávba, amely 1 ml 28%-os (tömeg/térfogat) ammónium-hidroxidot tartalmaz, 20 mg (79 pmól) tiszta, (R)-2-(3-benzoil-fenil)-propionsav-amidot vezetünk be. Az autokláv lezárása után 2 órán keresztül 150‘C-on tartjuk. Lehűtés után az autokláv tartalmát 5 ml vízbe öntjük. A pH-ját 1 n hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával 1-re állítjuk be. A vizes fázist kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés után a térfogatát 2 ml-re töményítjük be.
A kloroformos oldat optikai forgatóképessége 0.
Az oldat nagynyomású folyadékkromatográfiás analízise szerint az oldat 72,2 pmól 2-(3-benzoil-fenil)propionsav-amidot és 4,1 pmól 2-(3-benzoil-fenil)-propionsavat tartalmaz.
Claims (5)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű (S)-2-fenil-propionsav-származékok - a képletben Ar adott esetben benzoilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent - mikrobiológiai előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő racém 2-fenil-propionsav-amid- vagy -nitrilszármazékot Brevibacterium R 312 (CBS 717-73), Coiynebacterium N 771 (FERM P-4445) vagy Corynebacterium N 774 (FERM P-4446) mikroorganizmus vagy midroorganizmusból származó enzim jelenlétében enantioszelektíven hidrolizálunk, és a keletkezett (S)-2-fenil-propionsav-zármazékot a (R)-2-fenil-propionsav-amidtól vagy nitriltől elkülönítjük, amelyet kívánt esetben újból racemiziálunk és hidrolizálunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapott (ή általános képletű (S)-2-fenil-propionsav-származék optikai tisztasága legalább 90%.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (S)(+)-2-(3-benzoil-fenil)-propionsav előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyűletként racém 2-(3-benzoil-fenil)-propionsav-amidot alkalmazunk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás (S)(+)-2-(3-benzoil-fenil)-propionsav előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyűletként racém 2-(3-benzoil-fenil)-propionsav-nitrilt alkalmazunk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás (S)(+)-2-fenil-propionsav előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyűletként racém 2-fenil-propionsav-amidot alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8800923A FR2626288B1 (hu) | 1988-01-27 | 1988-01-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT52821A HUT52821A (en) | 1990-08-28 |
| HU203792B true HU203792B (en) | 1991-09-30 |
Family
ID=9362685
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU89340A HU203792B (en) | 1988-01-27 | 1989-01-26 | Microbiological process for producing potically active 2-phenyl-propionic acids |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5089405A (hu) |
| EP (1) | EP0330529B1 (hu) |
| JP (1) | JP2747310B2 (hu) |
| KR (1) | KR890012004A (hu) |
| CN (1) | CN1035847A (hu) |
| AT (1) | ATE87664T1 (hu) |
| AU (1) | AU616933B2 (hu) |
| CA (1) | CA1340524C (hu) |
| DE (1) | DE68905636T2 (hu) |
| DK (1) | DK174729B1 (hu) |
| ES (1) | ES2054039T3 (hu) |
| FI (1) | FI95397C (hu) |
| FR (1) | FR2626288B1 (hu) |
| GR (1) | GR3007536T3 (hu) |
| HU (1) | HU203792B (hu) |
| IE (1) | IE63391B1 (hu) |
| IL (1) | IL89089A (hu) |
| NZ (1) | NZ227742A (hu) |
| PT (1) | PT89553B (hu) |
| RU (1) | RU1806201C (hu) |
| ZA (1) | ZA89641B (hu) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4962124A (en) * | 1987-11-17 | 1990-10-09 | Analgesic Associates | Onset-hastened/enhanced antipyretic response |
| JP2623345B2 (ja) * | 1988-06-27 | 1997-06-25 | 旭化成工業株式会社 | 光学活性なα―置換有機酸の製造方法 |
| US5238828A (en) * | 1988-08-29 | 1993-08-24 | Idemitsu Kosan Company Limited | Method for the preparation of an optically active 2-substituted carboxylic acid |
| EP0356912A3 (en) * | 1988-08-29 | 1991-09-18 | Idemitsu Kosan Company Limited | A method for the preparation of an optically active 2-substituted carboxylic acid |
| DE3910024A1 (de) * | 1989-03-28 | 1990-10-11 | Basf Ag | Verfahren zur fermentativen herstellung von 2-(4-hydroxipenoxi-)propionsaeure |
| FR2655660B1 (fr) * | 1989-12-11 | 1992-03-20 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux polypeptides, sequences d'adn permettant leur expression, procede de preparation et leur utilisation. |
| DK161690D0 (da) * | 1990-07-05 | 1990-07-05 | Novo Nordisk As | Fremgangsmaade til fremstilling af enantiomere forbindelser |
| US5593871A (en) * | 1990-09-20 | 1997-01-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for the preparation of enantiometric 2-alkanoic acid amides from nitriles |
| DK0549710T3 (da) | 1990-09-20 | 1996-03-18 | Du Pont | Fremgangsmåde til fremstilling af enantiomere 2-alkansyrer |
| DE69126762T2 (de) * | 1990-11-14 | 1997-10-23 | Nitto Chemical Industry Co Ltd | Biologisches Verfahren zur Herstellung von Alpha-Hydroxyamid und Alpha-Hydroxysäure |
| FR2669643B1 (fr) * | 1990-11-28 | 1995-04-28 | Rhone Poulenc Chimie | Procede de synthese enzymatique d'adipate d'ammonium. |
| US5258305A (en) * | 1991-09-13 | 1993-11-02 | Nitto Chemical Industry Co., Ltd. | Manufacture of optically active 2-phenylpropionic acid and 2-phenylpropionamide from the nitrile using Rhodococcus equi |
| FR2687915B1 (fr) * | 1992-02-28 | 1995-05-05 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Composition pharmaceutique utilisable comme analgesique contenant l'acide (benzoyl-3 phenyl)-2 propionique-(r). |
| US5273895A (en) * | 1992-10-26 | 1993-12-28 | Sepracor, Inc. | Enantioselective production of chiral carboxylic acids |
| EP0703893A1 (en) * | 1993-03-09 | 1996-04-03 | Dompe Farmaceutici S.P.A. | Salts of 2-(3-benzoylphenyl) propionic acid with achiral and chiral organic bases and pharmaceutical compositions thereof |
| US5476965A (en) * | 1994-02-18 | 1995-12-19 | Genencor International, Inc. | Enzymatic resolution of substituted 2-methyl-propionic acid |
| AU5693996A (en) * | 1995-05-08 | 1996-11-29 | Lonza A.G. | Biotechnical production process of piperazine r-alpha-carbox ylic acids and piperazine s-alpha-carboxylic acid amide |
| US6060265A (en) * | 1996-12-18 | 2000-05-09 | Cytec Technology Corporation | Methods for the detoxification of nitrile and/or amide compounds |
| US5863750A (en) * | 1996-12-18 | 1999-01-26 | Cytec Tech Corp | Methods for the detoxification of nitrile and/or amide compounds |
| CN101892283A (zh) * | 2010-06-03 | 2010-11-24 | 华东理工大学 | 红球菌Rhodococcus ruber 4.1187催化制备光学纯(S)-(+)-2-苯基丙酸 |
| CN103789791B (zh) * | 2014-02-12 | 2016-08-17 | 华东师范大学 | 一种电化学合成具有光学活性的2-苯丙酸方法 |
| CN109486897A (zh) * | 2018-12-04 | 2019-03-19 | 湖南理工学院 | 一种立体选择性酶催化水解拆分2-苯基丙酸对映体的方法 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1342844A (fr) * | 1961-09-16 | 1963-11-15 | Bayer Ag | Procédé de préparation d'acides phénoxyacétiques substitués, optiquement actifs |
| DE1157237B (de) * | 1961-09-16 | 1963-11-14 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Phenoxyessigsaeuren |
| JPS4913989A (hu) * | 1972-05-19 | 1974-02-06 | ||
| FR2245585B1 (hu) * | 1973-09-19 | 1976-05-14 | Anvar | |
| JPS5446887A (en) * | 1977-09-19 | 1979-04-13 | Nitto Chem Ind Co Ltd | Preparation of acrylic acid or methacrylic acid |
| FR2447359A1 (fr) * | 1979-01-24 | 1980-08-22 | Anvar | Procede de preparation d'acides a-amines optiquement actifs par hydrolyse biologique de nitriles ou d'amides a-amines |
| US4366250A (en) * | 1980-09-24 | 1982-12-28 | Anvar | Preparation process of optically active α-aminated acids by biological hydrolysis of nitriles |
| NL8400312A (nl) * | 1984-02-02 | 1985-09-02 | Stamicarbon | Optisch aktief gesubstitueerd boterzuuramide alsmede werkwijze voor de optische scheiding van gesubstitueerd boterzuuramide. |
| JPS61162191A (ja) * | 1985-01-11 | 1986-07-22 | Nitto Chem Ind Co Ltd | 微生物による有機酸類の製造法 |
| DK261685A (da) * | 1985-06-11 | 1986-12-12 | Novo Industri As | Fremgangsmaade til fremstilling af optisk aktive, organiske forbindelser |
| EP0227078A1 (en) * | 1985-12-20 | 1987-07-01 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Process for preparing (S)-alpha-methylarylacetic acids |
| GB8600245D0 (en) * | 1986-01-07 | 1986-02-12 | Shell Int Research | Preparation of 2-arylpropionic acids |
| AU599438B2 (en) * | 1986-12-01 | 1990-07-19 | Gist-Brocades N.V. | Process for the preparation of 2-arylpropionic acids |
| AU619249B2 (en) * | 1988-02-25 | 1992-01-23 | Istituto Guido Donegani S.P.A. | Process for the continuous biotechnological preparation of optical isomer s(+) of 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid |
-
1988
- 1988-01-27 FR FR8800923A patent/FR2626288B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-01-25 CN CN89101541A patent/CN1035847A/zh active Pending
- 1989-01-25 DE DE8989400197T patent/DE68905636T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-25 ES ES89400197T patent/ES2054039T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-25 EP EP89400197A patent/EP0330529B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-25 AT AT89400197T patent/ATE87664T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-01-26 ZA ZA89641A patent/ZA89641B/xx unknown
- 1989-01-26 DK DK198900338A patent/DK174729B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-01-26 NZ NZ227742A patent/NZ227742A/en unknown
- 1989-01-26 KR KR1019890000809A patent/KR890012004A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-01-26 FI FI890388A patent/FI95397C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-01-26 CA CA000589237A patent/CA1340524C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-26 IL IL89089A patent/IL89089A/xx unknown
- 1989-01-26 AU AU28828/89A patent/AU616933B2/en not_active Ceased
- 1989-01-26 IE IE23889A patent/IE63391B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-01-26 JP JP1015207A patent/JP2747310B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-26 RU SU894613309A patent/RU1806201C/ru active
- 1989-01-26 HU HU89340A patent/HU203792B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-01-27 PT PT89553A patent/PT89553B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-07-26 US US07/385,084 patent/US5089405A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-04-01 GR GR920403076T patent/GR3007536T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1035847A (zh) | 1989-09-27 |
| IE63391B1 (en) | 1995-04-19 |
| IL89089A (en) | 1992-11-15 |
| EP0330529B1 (fr) | 1993-03-31 |
| PT89553B (pt) | 1994-02-28 |
| RU1806201C (ru) | 1993-03-30 |
| CA1340524C (fr) | 1999-05-04 |
| PT89553A (pt) | 1989-10-04 |
| JPH01309695A (ja) | 1989-12-14 |
| FI95397C (fi) | 1996-01-25 |
| AU2882889A (en) | 1989-08-10 |
| IE890238L (en) | 1989-07-27 |
| FR2626288A1 (hu) | 1989-07-28 |
| GR3007536T3 (hu) | 1993-08-31 |
| US5089405A (en) | 1992-02-18 |
| DK174729B1 (da) | 2003-10-06 |
| DE68905636T2 (de) | 1993-09-23 |
| IL89089A0 (en) | 1989-08-15 |
| ES2054039T3 (es) | 1994-08-01 |
| EP0330529A1 (fr) | 1989-08-30 |
| FI890388A0 (fi) | 1989-01-26 |
| FR2626288B1 (hu) | 1990-05-18 |
| ZA89641B (en) | 1989-10-25 |
| ATE87664T1 (de) | 1993-04-15 |
| AU616933B2 (en) | 1991-11-14 |
| FI95397B (fi) | 1995-10-13 |
| DE68905636D1 (de) | 1993-05-06 |
| JP2747310B2 (ja) | 1998-05-06 |
| KR890012004A (ko) | 1989-08-23 |
| HUT52821A (en) | 1990-08-28 |
| DK33889A (da) | 1989-07-28 |
| NZ227742A (en) | 1991-10-25 |
| FI890388A (fi) | 1989-07-28 |
| DK33889D0 (da) | 1989-01-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU203792B (en) | Microbiological process for producing potically active 2-phenyl-propionic acids | |
| KR0147827B1 (ko) | 비대칭 아민의 거울상 이성질 농축 및 입체선택적 합성방법 | |
| US4762793A (en) | Process for the biotechnological preparation of optically active alpha-arylalkanoic acids | |
| US5034329A (en) | Process for the preparation of optically active 2-arylalkanoic acids | |
| JPH06343462A (ja) | 新規微生物、Ｌ−α−アミノ酸の製法、新規微生物の突然変異種及び変体の培養法、カルバモイラーゼ及び／又はヒダントイナーゼ及び／又はヒダントインラセマーゼをコードする遺伝子の獲得法、及びカルバモイラーゼ及び／又はヒダントイナーゼ及び／又はヒダントインラセマーゼをコードする遺伝子の微生物又は細胞中への挿入法 | |
| EP0264457A1 (en) | Process for preparing optically active cyclopropanecarboxylic acids | |
| US5219731A (en) | Method for preparing optically-active amino acid derivatives | |
| JPH05507625A (ja) | ２―アリール―アルカン酸のエナンチオマーの製法 | |
| US5302528A (en) | Process for the enzymatic separation of the optical isomers of alpha-substituted carboxylic acids using esterase from Brevibacterium imperiale | |
| US5180671A (en) | Method for producing optically active cyclopropane carboxylic acid | |
| US5273895A (en) | Enantioselective production of chiral carboxylic acids | |
| EP0344044B1 (fr) | Procédé de préparation d'acides aryloxy-2 ou arylthio-2 alkanoiques optiquement actifs | |
| JP2696127B2 (ja) | 光学活性な２―ヒドロキシカルボン酸の製造法 | |
| JPH0679557B2 (ja) | 光学活性なシス−シクロプロパンカルボン酸の製造方法 | |
| JPS6312600B2 (hu) | ||
| JPH07327692A (ja) | 光学活性β−ヒドロキシカルボン酸及びその対掌体エステルの製造方法 | |
| JPH0965891A (ja) | 光学活性α−メチルアルカン酸誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee | ||
| HRH9 | Withdrawal of annulment decision | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |