PT89553B - Processo de preparacao de acidos 2-arilpropionicos opticamente activos - Google Patents
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Description
pretende obter privilégio de invenção em Portugal.
(t QJJ
A presente invenção refere-se ao processo de preparao de ácidos 2-ariIpropiónicos por hidrólise enantiosseleiva das 2 -ar i Ipropionamidas racé~icas c orres ponler.tes em presença de um microorganismo ou de ur.a enzima, sel^ccionados em função <da sua capacidade de hidrolisar se lect ivamente a οά-f e r. i 1 pr opi onam ida em ácido oó-f e n i 1 pr opión ic o S.
a um processo de ore
3 ·54 8
JP/y.B N 52 3 2 7/88
-2?3’ZÍRIA DESCRITIVA invenção diz respeito paração de ácidos
2-arilpropióricos opt camente activos d?
f cr mu la geral:
p
Ar - CH - CCCH (1) por hidrólise enantiosselectiva pondentes.
Na fórmula geral (I), Ar tico monocíclico ou policíclico um radical heterocíclico aromát das amidas racémicas ccrresrepreser.ta um radical aro^áeventualmente substituído ou co eventualment? substituíNais particularmente, a presente invenção diz respeito à preparação dos enant iórr.eros S dos ácidos 2-ar i Ipr opión_i cos que possuem propriedades anti-inf latnatórias. De entre os ácidos 2-arilpropiónicos terapeuticamente activos po^em ser citados, por exemplo, o cetoprofeno, o naproxeno, o ibuprofe_ no, o suprofeno, o fenoprofeno, o benoxaprofeno, o carprofeno, o cicloprofeno, o pirprofeno, o flurbiprofeno e o flupro feno.
Ainda mais particularmente, a presente invenção diz respeito à preparação do enantiómero S( + ) do ácido 2-(3-benzoilfenil)propiónico ZTcet oprofeno S(+ ) _7 .
C onhece-se a preparação dos enantiómeros S dos ácidos
2-arilpropiónicos por oxidação estere osselectiva de 2-aril-
gcs e leveduras (EP-A-2C5215) ou por hidrólise estere ospecífica dos -esteres racémicos por meio de uma lipase de origem extra-celular ou microbiana (EP-A-227073).
Conhece-se igualmente (FR 79C13C3/2447359) a preparação dos ác id os <só-aminados, opticamente activos, por hidrólise biológica de nitrilos K-atninados por meio de um agente con
J9/CP yc2227/33
4918
r.o ura r·? os ρρ c i r 1 c a o se
Cs su •3 til
Fj cr» as -aminadas ario ase geral ?P- os a c t ? r i a s
| origem bacterian | a noss uind o uma |
| u? provem da muta | pão do es t ir o? s |
| A hidrólise os | ritrilcs c^-amina |
| conduz a uma mist | ura de^-aminoác |
| dando a oi-aminoam | i'1 a m ser b ièrol |
| me i o de um a ge nte | pos su ind ο ijma a |
ari nos n
dasa agora encontrado, e á o ou? constitui o r = s ante •ar ácidos 2-arilp a ^-fenílpropionamida racem ic a em ácido-fenilpropicnicο Ξ selecção ·? n a n num
OU P evibacte vibacterium R
4 4 5) obt e os r ic o e m mos /2 44 7
2-arilp ropionam idas rac?ricas f^ctuada ou Corynebacterium
774 (FcR?
ácidos 2-arilpropicnicos surpreendente nctar
Brevibacterium R 312,
359 e em Advances in 3
o. 1-32 que
1t o s -? d a nvertido ?
com um excesso
771 (Ξ e nantiom?d? entre es es micro orgar. is é descrita na FR 7 iochemica 1
Vol. 14, estere os Ρ/
327/88 «f
D arilnroo
1C 3 iças eno ua nt o cue esternos oe c í f ic a
-X de notar que
Zi s racemicas oue são descritas na u, idrolisam por n i 1 pr op i on i tr i lo com fenilalamina :?, L sem observar estereos select ividade i nv?n çã o, o processo é geral
| tr.e nte | efectuado | em | meio aquoso | ou hidro-orgâr. | ic o | h omogé r.e o |
| ou he | terogéne o, | em | condições de | temperatura e | de | dH d?temi |
| nadas | em função | da | natureza do | m ic r oorga n is rr.o | cu | da enz i—a, |
do m racemica processo conduz a uma mistura do nico da R emizada de acordo c pode ser d^ o pn uma temneratura
Quando o microorganismo utilizado
ΌΟ ui a propriedade de nidrolizar os nitrilos associada à propriedade de hi quer a partir da 2-arilpropiona invenção é particnveniente para partir d a racemica e eventual mente do
Cs exemplos que se seguem dados a ítulo não limitati como ρο·5^ ser posta cm ática a
a) A estirpe 3 r e v i b a c t a r i u m x 3 12 (033 7 17.73 ) ? cul tivada num frasco agitado a 2 3 SC ôurar.te 14 coras num meio cuja composição é a seguinte:
- Glucose
1C g
| (MH,)2S0a | 5 g |
| ρ-η2ρο4 | l,ci g |
| Ν32Η?0λ, 12H 0 | 1,64 g |
| Y Ρ?Ο 2 4 | 0,82 g |
| Ca Cl2, 2H2O | 0,012 g |
| ZnCl2 | 0,0012 g |
| PeSC4, 7h'2O | C,CC12 g |
| MnSC , H C | 0,0012 g |
| Mgsc4, 7H2C | 0,5 g |
| Cloridrato de tiamina | 0,002 g |
| água q.b.p. | 1C0C cm3 . |
Esta pré-cultura é utilizada para semear um meio de cultura tendo a mesma composição mas contendo ma is M-metilacetamida à concentração de 20 mM. A cultura é efectuada num frasco agitado durante 24 horas a 23^0. A biomassa obtida é separada por centrifugação, e em seguida 4 lanada duas vezes ccm uma solução de cloreto de sódio a a g/litro.
b) TJm sedimento de on lulas de Previbacterium é posto em suspensão em
12 cm expres s os ^m natéria secas , os fato (50 mM) a tr mg de
(190 /Jmoles) . Após 24 horas de agitação a 2 5 , a mistura reaccional é diluída por adição de 23 cm3 de uma mistura de ctérias são eliminadas por centrifugação. A composição do s_o
648 jp/yu ^-=23 27/88
4318
T -5 - 3 7 ãl η 7β ό 7·? 7Θ 17 ΓΓ. ΐ Π3 (Í 5 ΡΟ77 C 27 ΟΓΓ 3 7 ΟCI7 3 7 1 8 ?_ 1Ύ ’J ί 7 8 7 ? ·.? 1 ·? V6 — aa resolução (CLEP) .
C sobrenadante contes:
119yjimoles de 2-fenilpropionamida ^Umoles de ácido 2-fenilpropiónico
Adiciona-se cloreto de sedio para favorecer a separação das rases aquosas ou orgânicas. Após evaporação da fase orgânica até à secura, o resíduo é retomado com 2C cir? de uma mistura de clorofórmio-soda 0,1 N (1-1 em volumes).
A fase básica é acidificada e -=m seguida extraída com clorofórmio.
A medição do poder rotatório mostra gue o excesso enan tiomárico em isómero S( + ) é de 1CC7<.
Após derivação do ácido tilbenzilamina R( + ), a análise enantiomárico é de 96,4%.
2-f e n i lpr opiór. ic o com a ^-mepor CLEP mostra que o excesso
Exemplo 2
a) Cultiva-se num frasco agitado a 2390 durante 14 horas a estiroe Corvnebacterium N 771 *· — ---possuindo a seguinte composição:
FERI' P 444 5) num meio
- extracto de levedura
- extracto de ma Ite
- bactopeptona
- glucose
- 1· θ o C , 7 h C
- água q.b.p.
çj g
g
1C g
C , 1 g litro e cujo pH e ajustado a 7,5 por adição de soda antes da esteri iz a ção .
Esta pré-cultura é utilizada para semear a 1/4C ésimo um meio com a mesma composição ao qual se adiciona, à razão de 5 crr7 por litro, uma solução de nitrilo de cetoprofeno em
J9/YT 'fe232 7/53
4 913
b) Um sedimento -de centrifugação, contende 72 mg de c-51ulas de C orvnebac ter ium N 771, expressos en matéria seca, é posto em suspensão em 2 cm de tampão fosfato (5c m?·') a pH = 7. Adicionam-se 25 mg de 2-fenilpropionamida racémica ( 167 p imoles ) e em seguida agita-se durante 24 horas a 2 5 sg , A mistura reaccional é tratada nas cor.diçces do exemplo 1.
C sobrenadante conte-:
llC/Amoles de 2-f eni lpr opionarr.a
34jumoles de ácido 2-f e n i lpr op i ór. ic o .
Cs excessos enantioméricos do ácido 2-feniIpropiónico medidos pelo poder rotatório e após derivação com abi-metilbenzilamina R( + ) são de, respectivamente, 1CC e 95% em isóme r c 3 (+ ) .
x -·?> r.o 1 o ____________à_______
Um sedimento de centrifugação, obtido nas condições do exemplo 1 a), contendo 13 mg de células de Brevibacterium R 312, expressos em matéria seca, é posto em suspensão em 2 ca? de tampão fosfato (50 mM) a pn = 7. Adicionam-se 25 mg de 2-ferilprcpionamida racémica (167^àmoles). Agita-se durar, te 24 horas a 25^c. A mistura reaccional é tratada nas condi ções do exemplo 1.
c ontem:
Os ^umoles /umoles de de
2-fe n ilprop i ona mica ácico 2-fenilpropién ic c enantioméricos do ácido
í.
- z
| 68 648 JP/KI: ?· 22 3 27/88 3C 4 913 | -> | |
| _ ° — |
Ζχοm.ηΐο 4 'rr? sedimento c.e ce r.tr if ucra cão obtido r.3s ccr.flcces f o
Exemplo 1 a) contendo 66 mg de células de - e v ibacter iur ?.
12, expressos em matérias secas, é posto -^m suspensão em 2 ct? de tampão fosfato de potássio (50 m.V) a pH = 7. Adicionam-se 25,9 mg de 2 - ( 3 -be nz c i If e n i 1) pr op ionam id a rac-ómica (102 jjlraoles) . Agita-se durante 72 horas a 25 A mistura reaccional é diluída por adição de 23 cmJ de uma mistura de acetonitrilo - ácido clorídrico M (9C-1C em volumes). As bactérias sao eliminadas por centrifugação. 0 sobre nadante, analisado por cromatografia líquida de elevada resolução, contém:
yCLmoles de cetoprofeno
9 //.moles de amida de cetoprofeno.
Adiciona-se cloreto de sódio cara favorecer a senaração das fases aquosas e orgânicas, orgânica até à secura, o resíduo é
Após evaporação retomado com 20 da fase ,
cm ce uma mistura de clorofórmio-soda C,1 N (1-1 em volumes).
clorofórmio. Após zilamina .<( + ), a por cromatcgrafia líquida de elevada excesso er.ant iomér ico de cetoprofeno
S (+) é de
Zxemolo o
Um sedimento, contendo 18C mg de células
C crvneba —
O
d.
C ΓΓ.
ex pre smM) a pH mg de amida de cetoprofeno racémica ( lCC/Jmoles) . Agita c uem segu ida uma mistura de acetonitrilo mes). As bactérias sao eliminadas oo entrifugação. C
n.adante, analisado por cromatografia líquida de elevada reso-
Ζ χ ? m ό Ιο 6 se-imento de centrifugação, obtido r.as cor.õicces
Ho exemplo 1 a) , contendo 24 mg He cé u las d·?
r e v i b a c t ? r i 11 τ
R 312, expressos em matéria seca, om se rampa o rosrato oe potássio ' posto em suspensão em 2 (5C -’) a pu = 7. A-leionam-so 23,5 mg de 2-(3-benzoilfoniI)propi^nitri1o racêmico ( n i t r i 1 o d. te 65 hora mistura de mes). as o n adante, a e cetcprofenc), isto é iCGyj. moles . Açita-s? s a 2 5 -C e em seguida a d i o i o r. a m - s -? 2 3 o m J e acetonitrilo-ácido clorídrico ” (QC-1C em v actérias são eliminadas por centrifugação. 0 nalisado por crornatografia líquida ·~ο ^levat
Φ.1 Γ 3 Γ. ura olulo |n>
lução cor.tém:
2,2zUmoles do nitrilo do c?toprof-?no /Amoles de amida do cetoprof^r.o
44,7 yu.ooles de cetoprofeno.
ic ior.am-s ·> alguns mg de cloreto de sódio. As râas-s amucsa e orgânica são separadas. Após ^vanoragao da fase orgânica até á secura, o resíduo é retcr3do cor 2C cmJ de uma mistura de clorofórmio-soda C,1 N (1-1 em volumes). Após decantação, a fase orgânica é evaporada até à secura. C resíduo cm (13,5 mg) contendo a amida de cetoproíenc ' diluído em 2 de clorofórmio. A medição do poder rotatório desta s o-
| t ο | celular, conte | nh o |
| ia | seca, <?rr. 2 cr | r3 o |
| = 7 | Aficionam-se | 25 |
JP/^-F ::22 3 2 7/33
Çp 4913
Claims (2)
- sobre s-ilrato de sódio. Após filtração, o volurr.e é ajustado a 2 c/ por cor.c?ntração,C poder rotatório desta solução clorofórmica é nulo.A análise por CL3R mestra crua esta solução contém72,2 /Amolas de amida de cetoprofeno e 4 , Inmoles de cetooro feno.-η-ο s? hidrolisarem enantiosselectivamente a? 2-ariIpropicnamidas racémicas correspondentes, eventualn'??te preparadas ir. s i t u, em presença de um microorganismo ou de uma enzima procedente desse microorganismo , se lecc iona^os er. fur.çâo <ia sua capacidade de hidrolisar selectivam?nte a oó-f?niIpropicnamida racemica em ác ido °<í— fenilpropiónico 3 com um excesso enan tiómerico superior a 65% e em seguida separar o ácido 2-aril propiónico da2-arilpropionamida R.4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por o microorganismo possuir uma actividade nitrilase associada à capacidade de hidrolisar er.a nt iosse lect ivamente a od -f i ipr opionamida racémica em ác idoO£-f~ni Ipropiónico 3.5 - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracte rizado por se hidrolisar directamente o 2-ariIpropionitrilo racémico em ácido 2-arilpropiónico S.7 ' <·>.'/ - O »c? ··“>.ο ιmm e os1UT ·' 1.ocesso de accri o ca rac ica croorga nis-oV 10 3771.73)771 (FERI444 5 ) (FFRF P 4446)Proess ο ae ac orl. o c om uma das ro i v iníc coes 1 a arizado por se preparar o á
- 2 - ( 3 -b e nz o j. 1 i e n i 1) pro piór. icLisboa
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