FI95397B - Menetelmä (S)-ketoprofeenin valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä (S)-ketoprofeenin valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI95397B FI95397B FI890388A FI890388A FI95397B FI 95397 B FI95397 B FI 95397B FI 890388 A FI890388 A FI 890388A FI 890388 A FI890388 A FI 890388A FI 95397 B FI95397 B FI 95397B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ketoprofen
- racemic
- benzoylphenyl
- ferm
- brevibacterium
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- DKYWVDODHFEZIM-NSHDSACASA-N dexketoprofen Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-NSHDSACASA-N 0.000 title claims description 8
- 229960002783 dexketoprofen Drugs 0.000 title claims description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims abstract description 14
- DOZZSWAOPDYVLH-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpropanamide Chemical compound NC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 DOZZSWAOPDYVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims abstract description 4
- KLWMCJJRUWWDSW-UHFFFAOYSA-N 2-(3-benzoylphenyl)propanamide Chemical compound NC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 KLWMCJJRUWWDSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 241000186146 Brevibacterium Species 0.000 claims description 12
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 7
- RGYOCHMZSLUCNP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-benzoylphenyl)propanenitrile Chemical compound N#CC(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 RGYOCHMZSLUCNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 108700023418 Amidases Proteins 0.000 claims description 5
- 102000005922 amidase Human genes 0.000 claims description 5
- MFSJSVNVUDQHLV-QHUNOZLZSA-N (2S)-2-(3-benzoylphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1.OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 MFSJSVNVUDQHLV-QHUNOZLZSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 2
- DKYWVDODHFEZIM-LLVKDONJSA-N (2r)-2-(3-benzoylphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-LLVKDONJSA-N 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 9
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylpropionic acid Natural products OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 11
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 3
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002028 Biomass Substances 0.000 description 2
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODELFXJUOVNEFZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(O)=O)(C)C1=CC=CC=C1 ODELFXJUOVNEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXIXBPGNGUZOBB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-phenylpropanenitrile Chemical compound N#CC(N)(C)C1=CC=CC=C1 ZXIXBPGNGUZOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVAOLENBKNECGF-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)C1=CC=CC=C1 NVAOLENBKNECGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 150000007649 L alpha amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004879 Racemases and epimerases Human genes 0.000 description 1
- 108090001066 Racemases and epimerases Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- WOFDVDFSGLBFAC-UHFFFAOYSA-N lactonitrile Chemical compound CC(O)C#N WOFDVDFSGLBFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 229960000344 thiamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019190 thiamine hydrochloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011747 thiamine hydrochloride Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/40—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carboxyl group including Peroxycarboxylic acids
- C12P7/52—Propionic acid; Butyric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/006—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/40—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carboxyl group including Peroxycarboxylic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Description
x 95397
Menetelmä (S)-ketoprofeenin valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää kaavan _ O _ CH3
5 (5 _// 'λ-CH - COOH
mukaisen (S)-ketoprofeenin ((S)-2-(3-bentsoyylifenyyli)-propionihapon) valmistamiseksi.
2-(3-bentsoyylifenyyli)-propionihapon S(+)-enan- 10 tiomeerillä [ketoprofeenillä S(+)] on anti-inflammatoori-sia ominaisuuksia.
Tunnettu on menetelmä valmistaa 2-aryylipropioni-happojen S(+)-enantiomeeri hapettamalla stereoselektiivi-sesti 2-aryylipropaaneja käyttäen mikro-organismeja, kuten 15 sieniä tai hiivaa (EP-A-205215) tai hydrolysoimalla ste-reospesifisesti raseemisia estereitä käyttäen mikrobipe-räistä tai ekstra-sellulaarista alkuperää olevaa lipaasia (EP-A-227078).
Tunnettu on myös menetelmä (FR 7901803 / 2447359) 20 valmistaa optisesti aktiivisia α-aminohappoja hydrolysoimalla biologisesti α-amiininitriilejä käyttäen yleisnitri-laasia ja stereospesifistä L-amidaasia sisältävää välinettä tai a-aminoamideja käyttäen stereospesifistä L-amidaasia sisältävää välinettä. Käytetyt välineet ovat bakteere-25 ja tai soluttomia bakteeriperäisiä valmisteita, joissa on stereospesifistä L-amidaasia, jotka ovat peräisin yleistä amidaasia sisältävien kantojen mutaatiosta, a-aminonitrii-lien tai α-aminoamidien hydrolyysi johtaa L-a-aminohapon ja D-a-aminoamidin seokseen; D-a-aminoamidi voidaan hydro-30 lysoida D-a-aminoamidiksi käyttäen yleistä amidaasia si-sältävää välinettä, jossa ei ole rasemaasia.
Nyt on todettu, mikä muodostaa esillä olevan keksinnön kohteen, että raseeminen 2-aryylipropioniamidia voidaan hydrolysoida enantioselektiivisesti kaavan mukai-35 seksi S-muodoksi 2-aryylipropionihapoksi käyttäen mikro- 2 95397 organismeja tai entsyymejä, jotka on valittu kykynsä hydrolysoida raseemista a-fenyylipropioniamidia selektiivisesti S-a-fenyylipropionihapoksi perusteella.
Raseemisten 2-aryylipropioniamidien enantioselek-5 tiivistä hydrolyysia mahdollistavien välineiden valinta suoritetaan saattamalla raseeminen a-fenyylipropioniamidi kosketukseen välineen kanssa sopivassa ympäristössä, kunnes 20 % tuotteesta on muunnettu, minkä jälkeen mitataan enantiomeerinen ylijäämä. Valitaan ne välineet, jotka 10 näissä olosuhteissa hydrolysoivat raseemista a-fenyylipropioniamidia S-a-fenyylipropionihapoksi yli 65 %:n enantio-meerisellä ylijäämällä.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, mitä patenttivaatimuksessa 1 esitetään.
15 Erityisen edullisina mikro-organismeina voidaan mainita ryhmään Brevibacterium tai Corynebacterium kuuluvat kannat, ja erityisimmin Brevibacterium R 312 (CBS 717.73), Corynebacterium N 771 (FERM P 4445) ja Corvne-bacterium N 774 (FERM P 4446), jotka mahdollistavat S-2-20 aryylipropionihapon saannin yli 90 %:n S-isomeerin enan-tiomeerisellä ylijäämällä.
On yllättävää todeta, että näiden mikro-organismien joukossa, Brevibacterium R 312, joka kuvataan julkaisuissa FR 7 901 803 / 2 447 359 ja Advances in Biochemical :· 25 Engineering, Voi. 14, s. 1-32 (1980), sisältää yleistä ei- stereospesifistä amidaasia, ja se hydrolysoi raseemisia 2-aryylipropioniamideja stereospesifisesti, kun sen mutantti A4, joka sisältää L-stereospesifisen amidaasin, ei hydrolysoi raseemisia 2-aryylipropioniamideja stereoselektiivi-30 sesti.
:* On todettava, että julkaisussa EP 0187680 kuvatut
Corynebacterium N 771 ja Corynebacterium N 774 hydrolysoivat esimerkiksi laktonitriiliä D,L-maitohapoksi ja a-ami-nofenyylipropioninitriiliä D,L-fenyylialaniiniksi ilman 35 todettua stereoselektiivisyyttä.
3 95397
Esillä olevan keksinnön mukaisesti menetelmä suoritetaan yleensä vesipohjaisessa tai hydro-orgaanisessa, homogeenisessa tai heterogeenisissä ympäristössä, mikro-organismin ja entsyymin luonteen määrämissä lämpötila- ja 5 pH-olosuhteissa, ravistellen solususpensiota tai mikro-organismien soluekstraktia ja raseemista 2-aryylipropioni-amidia.
Menetelmä antaa seoksen S-2-aryylipropionihappoa ja R-2-aryylipropioniamidia, jolloin R-2-aryylipropioniamidi 10 voidaan rasemisoida käyttäen tunnettuja menetelmiä rasee-miseksi 2-aryylipropiniamidiksi, joka voidaan taas hydrolysoida S-2-aryylipropionihapoksi edellä mainituissa olosuhteissa.
Esimerkiksi R-2-aryylipropioniamidin rasemisointi 15 voidaan suorittaa kuumentamalla ammoniakin läsnäollessa lämpötilaan 80 - 160 °C.
Kun käytetyt mikro-organismit omaavat kyvyn hydrolysoida nitriilejä yhdistettynä kykyyn hydrolysoida enan-tioselektiivisesti a-fenyylipropioniamidia, on mahdollista 20 saada S-2-aryylipropionihappo, lähtien joko raseemisesta 2-aryylipropioninitriilistä tai raseemisesta 2-aryyliprop-ioniamidista.
Esillä olevan keksinnön mukainen menetelmä soveltuu erityisen hyvin S(+) ketoprofeenin valmistamiseen lähtien :·. 25 raseemisesta 2-(3-bentsoyylifenyyli)-propioniamidista ja mahdollisesti raseemisesta 2-(3-bentsoyylifenyyli)-propio-ninitriilistä.
Seuraavat esimerkit, jotka eivät rajoita keksintöä, osoittavat miten keksintöä voidaan käytännössä soveltaa.
« · 4 95397
Esimerkki. ; a) Brevibacterium R 312 (CBS 717.73) kanta viljeltiin pienessä lasipullossa ravistellen 28 °C:ssa 14 tuntia alustassa, jonka koostumus oli: 5 - glukoosia 10 g - (NH4)2S04 5 g - KH2P04 1,01 g - Na2HP04, 12H20 1,64 g - K2HP04 0,82 g 10 - CaCl2, 2H20 0,012 g - ZnCl2 0,0012 g - FeS04, 7H20 0,00 12 g - MnS04, H20 0,00 12 g - MgS04, 7H20 0,5 g 15 - tiamiinihydrokloridia 0,002 g - vettä, ad 1000 cm3.
Tätä esiviljelmää käytettiin saman koostumuksen omaavan, mutta lisäksi 20 mM N-metyyliasetamidia sisältä-20 vän, viljelyalustan ymppinä. Viljely suoritettiin lasipullossa ravistellen 24 tuntia 28 °C:ssa. Saatu biomassa erotettiin sentrifugoimalla, jonka jälkeen pestiin kaksi kertaa natriumkloridiliuoksella (9 g/1).
b) Sentrifugointisakka, jossa oli 13 mg Brevibac-:v 25 terium R 312 soluja, kuiva-aineena ilmoitettuna, suspen- doitiin 2 ml:aan fosfaattipuskuria (50 mM) , pH 7. Lisättiin 25 mg raseemista 2-fenyylipropioninitriiliä (190 μ-moolia). Ravisteltiin 24 tuntia 25 °C:ssa, minkä jälkeen reaktioseos laimennettiin lisäämällä 23 ml 1 N asetoni-30 triili-kloorivetyhapposeosta (90:10 tilavuuden suhteen).
• » - Bakteerit poistettiin sentrifugoimalla. Supernatantin koostumus määritettiin korkeapainenestekromatografiällä (HPLC).
Supernatantti sisälsi: 35 119 Mmoolia 2-fenyylipropioniamidia 62 μmoolia 2-fenyylipropionihappoa.
il «tf:t <i»M I « 1 H
5 95397
Lisättiin natriumkloridia, joka edistää vesifaasin ja orgaanisen faasin erottumista. Haihdutettiin orgaaninen faasi kuivaksi, minkä jälkeen jäännös otettiin 20 ml:aan 0,1 N kloroformi-NaOHseokseen (1:1 tilavuuden suhteen).
5 Emäksinen faasi saatettiin happamaksi ja uutettiin kloroformilla.
Kiertokyvyn mittaus osoitti, että enantiomeerisen S(+) isomeerin ylimäärä on 100 %.
2-fenyylipropionihappo R(+) :sta tehtiin johdannais-10 ta a-metyylibentsyyliamiinilla ja analysoitiin HPLC:lla, joka osoitti että enantiomeerinen ylijäämä oli 96,4 %.
Esimerkki 2 a) Kasvatettiin ravistellen pienessä lasipullossa 28 °C:ssa 14 tuntia Corvnebacterium N 771 (FERM P 4445) 15 kanta alustassa, jonka koostumus oli: - hiivauutetta 3 g - mallasuutetta 3 g - baktopeptonia 5 g - glukoosia 10 g 20 - FeSO*, 7H20 0,1 g - vettä, ad 1 litra ja jonka pH säädettiin arvoon 7,5 lisäämällä NaOH:ta ennen sterilointia.
Tätä esiviljelmää käytettiin 1/40 ymppinä alustas-:\ 25 sa, joka esitetyn koostumuksen lisäksi sisälsi 5 ml litraa kohden ketoprofeeninitriliä liotettina asetonitriliin (0,2 g/ml).
Inkuboituun 24 tuntia 28 °C:ssa lasipullossa ravistellen, biomassa erotettiin sentrifugoimalla ja pestiin 30 kaksi kertaa natriumkloridivesiliuoksella (9 g/1).
* b) Sentrifugointisakka, joka sisälsi 72 mg Corvne bacterium N 771 soluja, kuiva-aineena ilmoitettuna, sus-pendoitiin 2 ml:aan fosfaattipuskuria (50 mM) pH-arvossa 7. Lisättiin 25 mg raseemista 2-fenyylipropioniamidia (167 35 μιηοο1Ϊ3) , jonka jälkeen ravisteltiin 24 tuntia 25 °C:ssa. Reaktioseos käsiteltiin kuten esimerkissä 1.
6 55357
Supernatantti sisälsi: 110 μίΛοοΙΐΆ 2-fenyylipropioniamidia 34 Mmoolia 2-fenyylipropionihappoa 2-fenyylipropionihapon enantiomeerinen ylijäämä 5 mitattuna kiertokykynä sekä R(+) a-metyylibentsyymiamii-nijohdannaisen tekemisen jälkeen oli 100 % ja 95 % S(+) isomeeriä.
Esimerkki 3
Esimerkin la) mukaisissa olosuhteissa saatu sentri-10 fugointisakka, joka sisälsi 13 mg Brevibacterium R 312 soluja ilmoitettuna kuiva-aineena, suspendoitiin 2 ml:aan fosfaattipuskuria (50 mM), pH 7. Lisättiin 25 mg raseemis-ta 2-fenyylipropioniamidia (167 μιηοο1Ϊ3). Ravisteltiin 24 tuntia 25 °C:ssa. Reaktioseos käsiteltiin samoissa olosuh-15 teissä kuin esimerkissä 1.
Supernatantti sisälsi: 95,2 μπιοο1Ϊ3 2-fenyylipropioniaraidia 56,1 μιηοοίΐβ 2-fenyylipropionihappoa 2-fenyylipropionihapon enantiomeerinen ylijäämä mi-20 tattuna kiertokykynä sekä R(+) a-metyylibentsyymiamiini- johdannaisen teon jälkeen oli 99 % ja 95 % S(+) isomeeriä. Esimerkki 4
Esimerkin la) mukaisissa olosuhteissa saatu sentri-fugointisakka, joka sisälsi 66 mg Brevibacterium R 312 :· 25 soluja ilmoitettuna kuiva-aineena, suspendoitiin 2 ml:aan kaliumfosfaattipuskuria (50 mM), pH 7. Lisättiin 25,9 mg raseemista 2-(3-bentsoyylifenyyli)-propioniamidia (102 μ-moolia). Ravisteltiin 72 tuntia 25 °C:ssa. Reaktioseos laimennettiin lisäämällä 23 ml 1 N asetonitrili-kloorivety-30 happoseosta (90:10 tilavuuden suhteen). Bakteerit poistet-·' tiin sentrifugoimalla. HPLC:lla analysoitu supernatantti sisälsi: 46 μπιοοίΐβ ketoprofeenia 59 μιηοοίίβ ketoprofeeniamidia.
Il . ULU «ilU l i j Ja : i 7 95397
Lisättiin natriumkloridia edistämään vesifaasin ja orgaanisen faasin erottumista. Haihdutettiin orgaaninen faasi kuivaksi, minkä jälkeen jäännös otettiin 20 ml:aan 0,1 N kloroformi-NaOHseokseen (1-1 tilavuuden suhteen).
5 Emäksinen faasi saatettiin happamaksi ja uutettiin kloroformilla. Ketoprofeenistä tehtiin johdannaista R(+) a-metyylibentsyyliamiinilla ja kahden diastereoisomeerin seos analysoitiin HPLC:lla, joka osoitti S(+) ketoprofee-nin enantiomeerisen ylijäämän olevan 93 %.
10 Esimerkki 5
Esimerkin 2a) mukaisissa olosuhteissa saatu sentri-fugointisakka, joka sisälsi 180 mg Corvnebacterium N 771 soluja ilmoitettuna kuiva-aineena, suspendoitiin 2 ml:aan kaliumfosfaattipuskuria (50 mM), pH 7. Lisättiin 25,3 mg 15 raseemista ketoprofeeniamidia (100 /xmoolia) . Ravisteltiin.
48 tuntia 25 °C:ssa, minkä jälkeen lisättiin 23 ml 1 N ase-tonitrili-kloorivetyhapposeosta (90:10 tilavuuden suhteen) . Bakteerit poistettiin sentrifugoimalla. HPLCrlla analysoitu supernatantti sisälsi: 20 76,03 μιηοοίίβ ketoprofeeniamidia 24,7 Mmoolia ketoprofeenia.
Lisättiin muutama mg natriumkloridia. Erotettiin vesifaasi ja orgaaninen faasi toisistaan. Haihdutettiin orgaaninen faasi kuivaksi, minkä jälkeen jäännös otettiin ;\ 25 20 ml:aan 0,1 N kloroformi-NaOHseokseen (1-1 tilavuuden suhteen). Vesifaasi saatettiin happamaksi ja uutettiin kloroformilla. Ketoprofeenistä tehtiin johdannaista R(+) α-metyylibentsyyliamiinilla ja kahden diastereoisomeerin seos analysoitiin HPLC:lla, joka osoitti S(+) ketoprofee-30 nin enantiomeerisen ylijäämän olevan 94 %.
Esimerkki 6
Esimerkin la) mukaisissa olosuhteissa saatu sentri-fugointisakka, joka sisälsi 24 mg Brevibacterium R 312 soluja kuiva-aineena ilmoitettuna, suspendoitiin 2 ml:aan 35 kaliumfosfaattipuskuria (50 mM), pH 7. Lisättiin 23,5 mg 8 95397 raseemista 2-(3-bentsoyylifenyyli)-propioninitriiliä (ke-toprofeeninitriliä), joka vastaa 100 μτηοοϋβ. Ravisteltiin 65 tuntia 25 °C:ssa, minkä jälkeen lisättiin 23 ml 1 N ase-tonitrili-kloorivetyhapposeosta (90-10 tilavuuden suh-5 teen). Bakteerit poistettiin sentrifugoimalla. Superna-tantti analysoitiin HPLC:lla ja sisälsi: 2,2 Mmoolia ketoprofeeninitriliä 53 Mmoolia ketoprofeeniamidia 44,7 μιηοοίίβ ketoprofeenia.
10 Lisättiin muutama mg natriumkloridia. Vesifaasi ja orgaaninen faasi erotettiin toisistaan. Haihdutettiin orgaaninen faasi kuivaksi ja otettiin jäännös 20 ml:aan 0,1 N kloroformi-NaOHseokseen (1:1 tilavuuden suhteen). Dekan-toitiin ja haihdutettiin orgaaninen faasi kuivaksi. Keto-15 profeeniamidia sisältävä jäännös (13,5 mg) laimennettiin 2 ml:aan kloroformia. Tämän liuoksen kiertokyvyn mittaus osoitti, että R(-) ketoprofeeniamidin enantiomeerinen ylijäämä oli 84 %.
Emäksinen vesifaasi saatettiin happamaksi ja uutet-20 tiin kloroformilla. Ketoprofeenistä tehtiin johdannaista R(+) a-metyylibentsyyliamiinilla, analysoitiin HPLC:lla kahden diastereoisomeerin seos, jolloin S(+) ketoprofeenin enantiomeerinen ylijäämä osoittautui 96 %:seksi.
Esimerkki 7 J* 25 Tuotettiin esimerkissä 2a) Corvnebacterium N 771 solusakan tuottamiseksi annetuissa olosuhteissa Corvnebacter ium N 774 (FERM P 4446) solusakka.
Suspendoitiin solusakka, jossa oli 176 mg soluja kuiva-aineena ilmoitettuna, 2 ml:aan kaliumfosfaattipusku-30 ria (50 mM), pH 7. Lisättiin 25,3 mg raseemista ketopro-·' feeniamidia (100 μπιοο1ί3) . Ravisteltiin 48 tuntia 25 °C:- ssa, minkä jälkeen reaktioseos käsiteltiin kuten esimerkissä 1.
Reaktioseoksen analyysi osoitti sen sisältävän: 35 78,6 μχηοο1Ϊ3 ketoprofeeniamidia 22,4 μπιοοίΐβ ketoprofeenia.
j| B il 1 HUI lillu.. ; 9 95397
Ketoprofeenin S(+) isomeerin enantiomeerinen ylijäämä johdannaisen tekemisen jälkeen määritettynä oli 95 %.
Esimerkki 8 5 Lisättiin 20 mg (79 /moolia) puhdasta optisesti ak tiivista ketoprofeeniamidia 1 ml:aan 28 %-ista (p/v) ammoniakkia sisältävään 5 ml:n autoklaaviin. Autoklaavi suljettiin ja siirettiin 2 tunnin ajaksi 150 °C:seen uuniin. Jäähdytyksen jälkeen autoklaavin sisältö kaadettiin 5 ml:-10 aan vettä. pH säädettiin arvoon 1 lisäämällä 1 N kloorive-tyhappoa. Vesifaasi uutettiin kloroformilla. Kloroformi-faasi kuivattiin natriumsulfaatilla. Suodatettiin ja säädettiin tilavuus 2 ml:ksi väkevöimällä.
Kloroformiliuoksen kiertokyky oli nolla.
15 HPLC-analyysi osoitti tämän liuoksen sisältävän 72,2 /imoolia ketoprofeeniamidia ja 4,1 Mmoolia ketoprofee-nia.
- · ·
Claims (6)
1. Menetelmä kaavan O _ CH3
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mikro-organismit valitaan ryhmistä Brevibacterium ja Corvnebacterium.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mikro-organismit valitaan . 25 kannoista Brevibacterium R 312 (CBS 717.73), Corvnebacte rium N 771 (FERM P 4445) ja Corynebacterium N 774 (FERM P 4446).
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että raseeminen 2-(3-bentsoyylifenyyli)- 30 propionitriili hydrolysoidaan suoraan (S)-2-(3—bentsoyyli- .· fenyyli)-propionihapoksi sellaisen mikro-organismin avul la, jolla on nitrilaasiaktiivisuutta liittyneenä amidaasi-aktiivisuuteen ja joka mahdollistaa raseemisen 2-(3-bentsoyylifenyyli ) -propioniamidin selektiivisen hydrolyysin 35 (S)-2-(3-bentsoyylifenyyli)-propionihapoksi. il Miicia m***1 - f αι 95397
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mikro-organismit valitaan ryhmistä Brevibacterium ja Corvnebacterium.
5 MXy. q \\-CH - COOH mukaisen (S)-ketoprofeenin ((S)-2-(3-bentsoyylifenyyli)-propionihapon) valmistamiseksi, tunnettu siitä, että hydrolysoidaan enantioselektiivisesti vastaava mah-10 dollisesti in situ tuotettu raseeminen 2-(3-bentsoyylifenyyli) -propioniamidi sellaisen mikro-organismin kuten esim. kannan Brevibacterium R 312 (CBS 717.73), Corvnebac-terium N 771 (FERM P 4445) tai Corvnebacterium N 774 (FERM P 4446) tuottaman tai sellaisesta mikro-organismista pe-15 räisin olevan entsyymin läsnäollessa, joka pystyy hydrolysoimaan selektiivisesti raseemisen a-fenyylipropioniamidin S-a-fenyylipropionihapoksi yli 65 %:n enantiomeeriylijäämällä, minkä jälkeen (S)-ketoprofeeni erotetaan (R)-keto-profeenista.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että mikro-organismit valitaan kannoista Brevibacterium R 312 (CBS 717.73), Corvnebacte-rium N 771 (FERM P 4445) ja Corvnebacterium N 774 (FERM P 4446). » · ( 12 95397
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8800923 | 1988-01-27 | ||
| FR8800923A FR2626288B1 (fi) | 1988-01-27 | 1988-01-27 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI890388A0 FI890388A0 (fi) | 1989-01-26 |
| FI890388A FI890388A (fi) | 1989-07-28 |
| FI95397B true FI95397B (fi) | 1995-10-13 |
| FI95397C FI95397C (fi) | 1996-01-25 |
Family
ID=9362685
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI890388A FI95397C (fi) | 1988-01-27 | 1989-01-26 | Menetelmä (S)-ketoprofeenin valmistamiseksi |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5089405A (fi) |
| EP (1) | EP0330529B1 (fi) |
| JP (1) | JP2747310B2 (fi) |
| KR (1) | KR890012004A (fi) |
| CN (1) | CN1035847A (fi) |
| AT (1) | ATE87664T1 (fi) |
| AU (1) | AU616933B2 (fi) |
| CA (1) | CA1340524C (fi) |
| DE (1) | DE68905636T2 (fi) |
| DK (1) | DK174729B1 (fi) |
| ES (1) | ES2054039T3 (fi) |
| FI (1) | FI95397C (fi) |
| FR (1) | FR2626288B1 (fi) |
| GR (1) | GR3007536T3 (fi) |
| HU (1) | HU203792B (fi) |
| IE (1) | IE63391B1 (fi) |
| IL (1) | IL89089A (fi) |
| NZ (1) | NZ227742A (fi) |
| PT (1) | PT89553B (fi) |
| RU (1) | RU1806201C (fi) |
| ZA (1) | ZA89641B (fi) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4962124A (en) * | 1987-11-17 | 1990-10-09 | Analgesic Associates | Onset-hastened/enhanced antipyretic response |
| DK314989A (da) * | 1988-06-27 | 1989-12-28 | Asahi Chemical Ind | Fremgangsmaade til fremstilling af optisk aktive alfa-substituerede organiske syrer, samt mikroorganismer og enzymer anvendelige ved fremgangsmaaden |
| EP0356912A3 (en) * | 1988-08-29 | 1991-09-18 | Idemitsu Kosan Company Limited | A method for the preparation of an optically active 2-substituted carboxylic acid |
| US5238828A (en) * | 1988-08-29 | 1993-08-24 | Idemitsu Kosan Company Limited | Method for the preparation of an optically active 2-substituted carboxylic acid |
| DE3910024A1 (de) * | 1989-03-28 | 1990-10-11 | Basf Ag | Verfahren zur fermentativen herstellung von 2-(4-hydroxipenoxi-)propionsaeure |
| FR2655660B1 (fr) * | 1989-12-11 | 1992-03-20 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux polypeptides, sequences d'adn permettant leur expression, procede de preparation et leur utilisation. |
| DK161690D0 (da) * | 1990-07-05 | 1990-07-05 | Novo Nordisk As | Fremgangsmaade til fremstilling af enantiomere forbindelser |
| EP0683235A1 (en) | 1990-09-20 | 1995-11-22 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | A process for the preparation of enantiomeric 2-alkanoic acids |
| US5593871A (en) * | 1990-09-20 | 1997-01-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for the preparation of enantiometric 2-alkanoic acid amides from nitriles |
| EP0486289B1 (en) * | 1990-11-14 | 1997-07-09 | Nitto Chemical Industry Co., Ltd. | Biological process for producing alpha-hydroxyamide or alpha-hydroxy acid |
| FR2669643B1 (fr) * | 1990-11-28 | 1995-04-28 | Rhone Poulenc Chimie | Procede de synthese enzymatique d'adipate d'ammonium. |
| US5258305A (en) * | 1991-09-13 | 1993-11-02 | Nitto Chemical Industry Co., Ltd. | Manufacture of optically active 2-phenylpropionic acid and 2-phenylpropionamide from the nitrile using Rhodococcus equi |
| FR2687915B1 (fr) * | 1992-02-28 | 1995-05-05 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Composition pharmaceutique utilisable comme analgesique contenant l'acide (benzoyl-3 phenyl)-2 propionique-(r). |
| US5273895A (en) * | 1992-10-26 | 1993-12-28 | Sepracor, Inc. | Enantioselective production of chiral carboxylic acids |
| AU6290594A (en) * | 1993-03-09 | 1994-09-26 | Dompe Farmaceutici S.P.A. | Salts of 2-(3-benzoylphenyl)propionic acid with achiral and chiral organic bases and pharmaceutical compositions thereof |
| US5476965A (en) * | 1994-02-18 | 1995-12-19 | Genencor International, Inc. | Enzymatic resolution of substituted 2-methyl-propionic acid |
| AU5693996A (en) * | 1995-05-08 | 1996-11-29 | Lonza A.G. | Biotechnical production process of piperazine r-alpha-carbox ylic acids and piperazine s-alpha-carboxylic acid amide |
| US5863750A (en) * | 1996-12-18 | 1999-01-26 | Cytec Tech Corp | Methods for the detoxification of nitrile and/or amide compounds |
| US6060265A (en) * | 1996-12-18 | 2000-05-09 | Cytec Technology Corporation | Methods for the detoxification of nitrile and/or amide compounds |
| CN101892283A (zh) * | 2010-06-03 | 2010-11-24 | 华东理工大学 | 红球菌Rhodococcus ruber 4.1187催化制备光学纯(S)-(+)-2-苯基丙酸 |
| CN103789791B (zh) * | 2014-02-12 | 2016-08-17 | 华东师范大学 | 一种电化学合成具有光学活性的2-苯丙酸方法 |
| CN109486897A (zh) * | 2018-12-04 | 2019-03-19 | 湖南理工学院 | 一种立体选择性酶催化水解拆分2-苯基丙酸对映体的方法 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1157237B (de) * | 1961-09-16 | 1963-11-14 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Phenoxyessigsaeuren |
| FR1342844A (fr) * | 1961-09-16 | 1963-11-15 | Bayer Ag | Procédé de préparation d'acides phénoxyacétiques substitués, optiquement actifs |
| JPS4913989A (fi) * | 1972-05-19 | 1974-02-06 | ||
| FR2245585B1 (fi) * | 1973-09-19 | 1976-05-14 | Anvar | |
| JPS5446887A (en) * | 1977-09-19 | 1979-04-13 | Nitto Chem Ind Co Ltd | Preparation of acrylic acid or methacrylic acid |
| FR2447359A1 (fr) * | 1979-01-24 | 1980-08-22 | Anvar | Procede de preparation d'acides a-amines optiquement actifs par hydrolyse biologique de nitriles ou d'amides a-amines |
| US4366250A (en) * | 1980-09-24 | 1982-12-28 | Anvar | Preparation process of optically active α-aminated acids by biological hydrolysis of nitriles |
| NL8400312A (nl) * | 1984-02-02 | 1985-09-02 | Stamicarbon | Optisch aktief gesubstitueerd boterzuuramide alsmede werkwijze voor de optische scheiding van gesubstitueerd boterzuuramide. |
| JPS61162191A (ja) * | 1985-01-11 | 1986-07-22 | Nitto Chem Ind Co Ltd | 微生物による有機酸類の製造法 |
| DK261685A (da) * | 1985-06-11 | 1986-12-12 | Novo Industri As | Fremgangsmaade til fremstilling af optisk aktive, organiske forbindelser |
| HU197942B (en) * | 1985-12-20 | 1989-06-28 | Wisconsin Alumni Res Found | Process for producing (s)-alpha-methyl-aryl-acetic acids |
| GB8600245D0 (en) * | 1986-01-07 | 1986-02-12 | Shell Int Research | Preparation of 2-arylpropionic acids |
| AU599438B2 (en) * | 1986-12-01 | 1990-07-19 | Gist-Brocades N.V. | Process for the preparation of 2-arylpropionic acids |
| AU619249B2 (en) * | 1988-02-25 | 1992-01-23 | Istituto Guido Donegani S.P.A. | Process for the continuous biotechnological preparation of optical isomer s(+) of 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid |
-
1988
- 1988-01-27 FR FR8800923A patent/FR2626288B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-01-25 ES ES89400197T patent/ES2054039T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-25 AT AT89400197T patent/ATE87664T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-01-25 CN CN89101541A patent/CN1035847A/zh active Pending
- 1989-01-25 DE DE8989400197T patent/DE68905636T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-25 EP EP89400197A patent/EP0330529B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-26 JP JP1015207A patent/JP2747310B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-26 NZ NZ227742A patent/NZ227742A/en unknown
- 1989-01-26 ZA ZA89641A patent/ZA89641B/xx unknown
- 1989-01-26 AU AU28828/89A patent/AU616933B2/en not_active Ceased
- 1989-01-26 IL IL89089A patent/IL89089A/xx unknown
- 1989-01-26 IE IE23889A patent/IE63391B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-01-26 RU SU894613309A patent/RU1806201C/ru active
- 1989-01-26 KR KR1019890000809A patent/KR890012004A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-01-26 CA CA000589237A patent/CA1340524C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-26 HU HU89340A patent/HU203792B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-01-26 FI FI890388A patent/FI95397C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-01-26 DK DK198900338A patent/DK174729B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-01-27 PT PT89553A patent/PT89553B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-07-26 US US07/385,084 patent/US5089405A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-04-01 GR GR920403076T patent/GR3007536T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2626288A1 (fi) | 1989-07-28 |
| DK174729B1 (da) | 2003-10-06 |
| US5089405A (en) | 1992-02-18 |
| AU2882889A (en) | 1989-08-10 |
| EP0330529A1 (fr) | 1989-08-30 |
| AU616933B2 (en) | 1991-11-14 |
| ATE87664T1 (de) | 1993-04-15 |
| FR2626288B1 (fi) | 1990-05-18 |
| FI890388A (fi) | 1989-07-28 |
| FI95397C (fi) | 1996-01-25 |
| JP2747310B2 (ja) | 1998-05-06 |
| CA1340524C (fr) | 1999-05-04 |
| GR3007536T3 (fi) | 1993-08-31 |
| HU203792B (en) | 1991-09-30 |
| ZA89641B (en) | 1989-10-25 |
| JPH01309695A (ja) | 1989-12-14 |
| IL89089A (en) | 1992-11-15 |
| CN1035847A (zh) | 1989-09-27 |
| KR890012004A (ko) | 1989-08-23 |
| PT89553B (pt) | 1994-02-28 |
| PT89553A (pt) | 1989-10-04 |
| HUT52821A (en) | 1990-08-28 |
| IL89089A0 (en) | 1989-08-15 |
| DE68905636T2 (de) | 1993-09-23 |
| ES2054039T3 (es) | 1994-08-01 |
| FI890388A0 (fi) | 1989-01-26 |
| DK33889A (da) | 1989-07-28 |
| EP0330529B1 (fr) | 1993-03-31 |
| DK33889D0 (da) | 1989-01-26 |
| IE890238L (en) | 1989-07-27 |
| IE63391B1 (en) | 1995-04-19 |
| NZ227742A (en) | 1991-10-25 |
| RU1806201C (ru) | 1993-03-30 |
| DE68905636D1 (de) | 1993-05-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI95397B (fi) | Menetelmä (S)-ketoprofeenin valmistamiseksi | |
| Yamamoto et al. | Production of R-(-)-mandelic acid from mandelonitrile by Alcaligenes faecalis ATCC 8750 | |
| KR0147827B1 (ko) | 비대칭 아민의 거울상 이성질 농축 및 입체선택적 합성방법 | |
| Yamamoto et al. | Production of S-(+)-ibuprofen from a nitrile compound by Acinetobacter sp. strain AK226 | |
| JP3717535B2 (ja) | 新規微生物およびＬ−α−アミノ酸の製法 | |
| US5034329A (en) | Process for the preparation of optically active 2-arylalkanoic acids | |
| JP3905575B2 (ja) | 新規の微生物、Ｌ−α−アミノ酸の製法並びに新規の微生物の突然変異株及び変体の培養法、カルバモイラーゼ及び／又はヒダントイナーゼ及び／又はヒダントインラセマーゼをコードする遺伝子の取得法及びカルバモイラーゼ及び／又はヒダントイナーゼ及び／又はヒダントインラセマーゼをコードする遺伝子の微生物又は細胞への挿入法 | |
| IE912338A1 (en) | Process for producing enantiomers of 2-aryl-alkanoic acids | |
| JPH0527389B2 (fi) | ||
| JP2696127B2 (ja) | 光学活性な２―ヒドロキシカルボン酸の製造法 | |
| JP2670838B2 (ja) | Ｌ―α―アミノ酸類の製造方法 | |
| US5593871A (en) | Process for the preparation of enantiometric 2-alkanoic acid amides from nitriles | |
| JPH10165194A (ja) | 光学純度の向上方法 | |
| EP0344044B1 (fr) | Procédé de préparation d'acides aryloxy-2 ou arylthio-2 alkanoiques optiquement actifs | |
| JPS61274690A (ja) | Ｄ−α−アミノ酸の製造方法 | |
| JP2674078B2 (ja) | Ｄ−α−アミノ酸の製造法 | |
| JP2899071B2 (ja) | Ｌ―α―アラニンの製造法 | |
| JPS62118899A (ja) | Ｌ−カルニチンの製造方法 | |
| JPH06303991A (ja) | 光学活性なα−置換カルボン酸の製造方法 | |
| JPH0353914B2 (fi) | ||
| JP2005295817A (ja) | 光学活性マンデルアミド誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: RHONE-POULENC SANTE |
|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RHONE-POULENC SANTE |