HU203761B - Process for separating antibiotica from mother liquour and for producing new pharmaceutically acceptable salts - Google Patents

Process for separating antibiotica from mother liquour and for producing new pharmaceutically acceptable salts Download PDF

Info

Publication number
HU203761B
HU203761B HU892395A HU239589A HU203761B HU 203761 B HU203761 B HU 203761B HU 892395 A HU892395 A HU 892395A HU 239589 A HU239589 A HU 239589A HU 203761 B HU203761 B HU 203761B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
salt
anthraquinone
pharmaceutically acceptable
starting material
Prior art date
Application number
HU892395A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT50350A (en
Inventor
Gary Lowell Engel
Ralph Robert Pfeiffer
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HUT50350A publication Critical patent/HUT50350A/hu
Publication of HU203761B publication Critical patent/HU203761B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D463/02—Preparation
    • C07D463/06—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
    • C07D463/16—Nitrogen atoms
    • C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
    • C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D463/22—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen further substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás cefalosporin és l-karba(detia)cefalosporin antibiotikumok kinyerésére, amelyek a végtermék kristályosítása után maradnak vissza. Közelebbről a találmány a cefaclor cefalosporin antibiotikum és bizonyos l-karba(detia)cefalosporin antibiotikumok, pl. a 3-klór-l-karba(detia)cefalosporin (loracarbef) kinyerésére vonatkozik, híg vizes oldataikból.
A cefaclort a 3 925 372 sz., a loracarbefet pedig a 4 708 956 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. Mindkét antibiotikum előállítása költséges és a gyártás végső fázisaiban való kinyerésükre vonatkozó eljárások jelentős megtakarításokat eredményezhetnek.
A találmány tárgya a cefalosporinszármazékok kinyerése az 1- karba(detia)cefalosporin antibiotikumok új, gyógyászati szempontból elfogadható sóinak formájában.
A találmány tárgya eljárás cefalosporin antibiotikumok, közelebbről
- a cefaclor,
- a loracarbef [3-klór-l-karba(detia)cefalosporm],
- a megfelelő 3-metil-l-karba(detia)cefalosporin és ezek helyettesített származékainak vizes közegből való kinyerésére. Az eljárásra az jellemző, hogy a termék kristályosításának végső lépésében visszamaradó anyalúgokat (ez általában 1-2,5%-os oldat) antrakinon-l,5-diszulfonsav-dinátrium-sóval kezeljük, a kapott szuszpenzió pH-ját 1-2-re állítjuk be (az adott szubsztráttól függően) és kristályosítjuk az antibiotikum gyógyászati szempontból elfogadható sóját.
A kapott só bakteriális fertőzések emberben és állatban való kezelésére használható fel. Egy másik megoldás szerint a só bázissal kezelhető és átkristályosítható más kristályos alakok - pl. a kristályosítás kiindulási lépésében előállított alak - előállítására.
Az antrakinon-l,5-diszulfonsav-dinátrium-só vizes vagy nemvizes közegből (pl. DMF-ből) lúgos oldattal, pl. 1 N NaOH-dal való titrálással is kinyerhető.
A találmány szerinti eljárás különösen hasznos a tercier kinyerés szempontjából. Az ismert metodikák szerint egyes cefalosporinok híg oldatokból kristályos dimetilformamid- vagy acetonitril-szolvátok alakjában nyerhetők ki. A szabad antibiotikumoknak a szolvátalakból való további kinyerése azonban szigorú feltételeket igényelhet, amilyenek pl. az azeotrop desztilláció körülményei (ezt használják általában az oldószer visszanyerésére). Ez a művelet, nem meglepő módon, termékveszteséghez vezet, bomlás következtében. A sóalak jóval stabilabb az azeotrop desztilláció során, mint az ikerionos alak és lehetséges ennek kinyerése. így a találmány szerinti eljárás, amelynek segítségével az antibiotikum jól kristályosodó, gyógyászati szempontból elfogadható só alakjában nyerhető ki és minden további nélkül felhasználható, vagy könnyen átalakítható egy másik sóalakká, jelentős előrelépésként értékelendő.
Az 1. ábra a 7béta-D-fenil-glicil-amido-l-karba(ldetia)-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav-antrakinon-14-diszulfonsav-só röntgendiffrakciós képét mutatja be (rézsugárzás, lambda-1,540 Á). Ezt a vegyületet a következő 2. példában leírtak szerint állítjuk elő.
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű sók kristályos alakban történő előállítására - e képletben X jelentése kénatom vagy -CH2-csoport,
Y jelentése klőratom és
R jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilSO2NH- csoport -, azzal jellemezve, hogy egy (Π) általános képletű vegyület híg vizes oldatához - e képletben X, Y és R jelentése az előbbiekben megadott - antrakinon-1,5diszulfonsavat vagy ennek egy alkálifémsóját adjuk hozzá és a pH-t kb. 1 - kb. 2-re állítjuk be.
Az itt használt értelemben az „1-4 szénatomos alkil” kifejezés metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butilés izobutil-csoportot jelent. A „híg” kifejezés kb. 0,5% - kb. 2,5% töménységű (Π) általános képletű cefalosporinoldatra vonatkozik. Végül az „alkálifémsó” kifejezés nátrium- vagy káliumsót jelent.
Az eljárásban alkalmazott, a (H) általános képletű vegyületet tartalmazó híg vizes oldat egy, a (II) általános képletű vegyületet tartalmazó kristályosítási anyalúg vagy más, hulladék jellegű vizes oldat, pl. híg reakcióelegy vagy mosóoldat lehet A (H) általános képletű vegyület koncentrációja a vizes közegben általában 3 tömeg% alatti.
Az eljárásban alkalmazott sav előnyösen ásványi sav, mint sósav, kénsav vagy foszforsav. Az (I) általános képletű antrakinonsó oldhatósága a savas-vizes közegben olyan, hogy híg savak - pl. 1 N sósav - alkalmazhatók, vagy kívánt esetben még higabb savak is felhasználhatók.
A vizes sóoldat megsavanyítását megelőzően eltávolíthatjuk az oldhatatlan szennyezéseket. Egy másik megoldás szerint az oldat deríthető, pl. aktív szenes kezeléssel. A sóoldat megsavanyítását követően az (1) általános képletű kristályos antrakinon-disót a szokásos módon különíthetjük el, pl. szűréssel, centrifugálással, dekantálással stb. A só tovább tisztítható megfelelő oldószerrel, pl. acetonnal végzett mosással.
A találmány szerinti eljárással értékes antibiotikumok további mennyiségeinek kinyerése válik lehetővé az eljárás folyamán keletkező, hulladékjellegú vizes folyadékokból. Az (I) általános képletű antibiotikum ikerionos alakjai az ilyen folyadékokban általában max. 15 mg/ml koncentrációban oldódnak, az antibiotikum minőségétől függően. Az eljárás segítségével kinyert antibiotikum kitermelése általában kb. 80% - kb. 90%.
Az (I) általános képletű sőt trietil-aminnal, vízben végzett kezeléssel alakíthatjuk át a (Π) általános képletű kiindulási antibiotikum ikerionos alakjává; ezt követően az oldatot savanyítással az izoelektromos pontra állítjuk be. A szabad antibiotikum ekkor elkülöníthető. Egy másik megoldás szerint az eljárással előállított (I) általános képletű só a (Π) általános képletű vegyület dimetil-formamid-szolvátjává alakítható át oly módon, hogy az (I) általános képletű vegyület DMF-es oldatát trietil-aminnal kezeljük. A (Π) általános képletű vegyület DMF szolvátja kikristályosítható és hidráttá alakítható át
A találmány szerinti eljárás keretében a leginkább kitüntetett szubsztrátumok - (Π) általános képlet - a következők:
HU 203 761 Β
7béta-D-fenil-glicil-amido-l-kaiba(l-detia)-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav,
7béta-D-(m-metil-szulfonil-amino)-fenil-glicil-amido-l-karba(l-detia)-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav,
7béta-D-(m-etil-szulfonil-amino)-fenil-glicil-amido-l-karba(l-detia)-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav és
7béta-D-fenil-glicil-amido-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav.
Az előbbi eljárás esetében a kitüntetett reakciókörülmények közé tartozik 1,0-15 mól antrakinon-díszulfonát-dinátrium-só alkalmazása és a kb. 15-13 kristályosítási pH. A kristályokat a reakció után szűrjük, acetonnal mossuk és levegőn szárítjuk.
A találmány szerinti eljárás végrehajtása során pl. egy vizes oldatot, amely kb. 2 tömeg% keresett (II) általános képletű szubsztrátot tartalmaz, fölös mennyiségű antrakinon-15-diszulfonát-dinátrium-sőval kezelünk és az oldatot kb. 05 órán át kevertetjük. Ezt az oldatot a nem oldódott anyagok eltávolítására szűrjük és a kapott szűrletet 1 N HCl-lel kezeljük, kb. 15-2,0 (előnyösen kb. 15) pH beállítására. További kevertetés után az (I) általános képletű antrakinon-15-diszulfonát-sót szűréssel elkülönítjük, vagy az oldatot dekantáljuk vagy centrifugáljuk és a sót acetonnal mossuk, majd levegőn szárítjuk.
Az alábbi példákat a találmány szerinti eljárás szemléltetése érdekében mutatjuk be. Ezek semmilyen vonatkozásban nem tekinthetők korlátozónak a találmány oltalmi kőiét illetően.
l.példa
7béta-D-fenil-glicil-amido-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav-antrakinon-15-diszulfonát
7béta-D-fenil-glicil-amido-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav híg oldatát 1 mólegyenértéknyi antrakinon-15diszulfonsav-dinátrium-sóval kezelünk és a pH-t kb. 1,8-re állítjuk be. A cím szerinti vegyületet az oldatból kristályosítjuk, szűrjük, acetonnal mossuk és szárítjuk.
Tapasztalati képlet: C44^36^6®16^4Cl2*^H2O
Molekulasúly: 1194,0
Elemanalízis:
Elemzés Elméleti Talált
C 4432% 44,38%
H 3,85 3,37
N 7,03 7,00
O 28,14 29,60
Oldhatóság a pH-val szemben:
pH Oldhatóság
1,80 0,6 mg/ml
2,73 1.7
4,34 545
IR (cm1) (mull): 1035,4; 1086,8; 1127,0; 1169,4; 1188,8; 1193,2; 1208,8; 1219,2; 1290,8; 1376,8; 1457,1; 1536,0; 1683,1; 16923; 17905; 2854,1
NMR (300 MHz, DMSO-dg), delta: 35-3,9 (dd, 2H), 5,0 (széles s, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,8 (dd, 1H),
7.4- 755 (m, 5H), 7,8 (t, 1H), 8,0 (dd, 1H), 8,3 (dd, 1H), 8,7 (széles s, 3H), 9,8 (d, 1H)
2. példa
7béta-D-fenil-glicil-amido-l-kart»(l-detia)-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav-antrakinon-15-diszulfonát-só
Lényegében az 1. példában leírtak szerint, szubsztrátként7béta-D-fenil-glicil-amido-l-karba(l-detia)-3-klór-cef-3-em-4-karbonsavat alkalmazva és a pH-t kb.
1.5- re állítva be a cím szerinti vegyületet kapjuk; kitermelés kb. 50%.
Empirikus képlet: C^H^NgOj^C^fyO
Molekulasúly: 1103,9
Elemanalízis:
Analízis Elméleti Talált
C 50,00% 50,32%
H 3,99 4,03
N 7,61 7,46
O 26,09 24,95
Oldhatóság a pH függvényében:
PH Oldhatóság
2,34 9,1 mg/ml
2,75 17,3
3,06 31,2
IR (cm'1) (mull): 1034,1; 1181,3; 1213,8; 1219,5; 1377,0; 1456,6; 1461,0; 1537,1; 1680,7; 1683,7; 17305; 1783,5; 2854,2; 2869,9;
NMR (300 MHz, DMSO-dg), delta: 1,4 (m, 2H), 2,4-2,6 (m, 2H), 3,8 (m, 1H), 5,0 (széles s, 1H), 5,4 (dd, 1H), 7,4-75 (m, 5H), 7,7-7,8 (t, 1H), 8,0 (dd, 1H),
8,3 (dd, 1H), 8,6-8,8 (széles s, 3H), 9,3 (d, 1H)
A röntgendiffrakciós képet az 1. ábra mutatja be.
3. példa
7béta-D-(m-metil-szulfonil-amino)-fenil-glicil-amido-1 -karba(l -detia)-3-klór-cef-3-em-4-karbonsavat alkalmazva és a pH-t kb. 1,8-re állítva be a dm szerinti vegyületet kapjuk, kb. 65%-os kitermeléssel.
4. példa
Az 1-3. példa szerint előállított kristályok antrakinon-15-diszulfonátok a megfelelő kiindulási anyagokká vagy szolvátokká alakíthatók a következő két módszer valamelyikével:
HU 203 761 Β
a) A cefalosporin - vagy az l-kaiba(l-detia)-3-cefem - vizes trietil-aminnal való kezelése, az izoelektromos pontra való beállítás a cefalosporin - vagy az l-karba(l-detia)-3-cefem - ikerionja vagy hidrátja keletkezéséhez vezet; vagy
b) A cefalosporin - vagy az l-karba(l-detia)-3-cefem - antrakinon-15-diszulfonátjának dimetil-formamiddal, majd trietil-aminnal végzett kezelése a megfelelő cefalosporin - vagy l-karba(l-detia)-3-cefem dimetil-formamid-szolvátjának keletkezését eredményezi.

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás cefem-karbonsav -származékok kinyerésére (I) általános képletú sók alakjában - e képletben X jelentése kénatom vagy -CH2-csoport,
    Y jelentése klóratom,
    R jelentése hidrogénatom, vagy (1-4 szénatomos)-alkil-SO2-NH-csoport -, azzal jellemezve, hogy antrakinon-l,5-diszulfonsavat vagy ennek egy alkálifémsóját hozzáadjuk egy (Π) általános képletű vegyület híg vizes oldatához - e képletben X, Y és R jelentése az előbbiekben megadott és a pH-t kb. 1,0 - kb. 25-re állítjuk be.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (H) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazzuk, ahol R jelentése hidrogén.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (Π) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazzuk, ahol R jelentése (1-4 szénatomos)-alkil-SO2-NH-csoport.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (Π) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazzuk, ahol a CH3-SO2-NH-csqx)rt metahelyzetű.
  5. 5. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (H) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazzuk, ahol a (C2H5)-S02-NH-csoport metahelyzetű.
  6. 6. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk, ahol a Π általános képletben X jelentése kénatom.
  7. 7. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (U) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazzuk, ahol X jelentése -CH2csoport
HU892395A 1988-05-13 1989-05-12 Process for separating antibiotica from mother liquour and for producing new pharmaceutically acceptable salts HU203761B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19347488A 1988-05-13 1988-05-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT50350A HUT50350A (en) 1990-01-29
HU203761B true HU203761B (en) 1991-09-30

Family

ID=22713792

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU892395A HU203761B (en) 1988-05-13 1989-05-12 Process for separating antibiotica from mother liquour and for producing new pharmaceutically acceptable salts

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP0341991A3 (hu)
JP (1) JPH0215078A (hu)
KR (1) KR0135979B1 (hu)
HU (1) HU203761B (hu)
IL (1) IL90269A (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5434259A (en) * 1993-02-05 1995-07-18 Eli Lilly And Company Process for isolation of cefaclor after enzymatic acylation
US5412094A (en) * 1993-06-28 1995-05-02 Eli Lilly And Company Bicyclic beta-lactam/paraben complexes
US6001996A (en) * 1995-05-11 1999-12-14 Eli Lilly And Company Complexes of cephalosporins and carbacephalosporins with parabens
US6362410B1 (en) 1999-09-28 2002-03-26 Kabushiki Kaisha Kawai Gakki Seisakusho Electronic musical instrument

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3676434A (en) * 1970-07-29 1972-07-11 Lilly Co Eli Cephalosporin salts
US3925372A (en) * 1973-02-23 1975-12-09 Lilly Co Eli Alpha-aminoacyl-3-halo cephalosporins
JPS608296A (ja) * 1983-06-29 1985-01-17 ユング・ジン・フア−マシウテイカル・インダストリアル・カンパニイ・リミテツド セフアロスポリン誘導体の製造方法
US4708956A (en) * 1985-12-12 1987-11-24 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 3-position halogenated cephalosporin analogs and pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
EP0341991A2 (en) 1989-11-15
EP0341991A3 (en) 1991-08-28
KR0135979B1 (ko) 1998-04-25
JPH0215078A (ja) 1990-01-18
KR890017259A (ko) 1989-12-15
HUT50350A (en) 1990-01-29
IL90269A0 (en) 1989-12-15
IL90269A (en) 1994-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20010005907A (ko) 세프디니르의 결정성 아민 염
US4912211A (en) Method for producing pure crystalline antibiotic products
JPH02311483A (ja) セフトリアキソンの製造方法
RU2134265C1 (ru) Бициклические комплексы бета-лактам/ гидроксибензойная кислота, способы получения бета-лактамов
JP2004155793A (ja) 精製方法
HU203761B (en) Process for separating antibiotica from mother liquour and for producing new pharmaceutically acceptable salts
US3853863A (en) Cephalosporin c isolation process
JPS6118786A (ja) セフタジダイムの改良結晶化法
NO167098B (no) Modulaer beskyttelsesstruktur for undervannsinstallasjoner.
JP2609039B2 (ja) セフトリアキソンの新規製造法
US5182383A (en) Stable, crystalline form of a cephalosporin intermediate product
US4400503A (en) Purification of syn-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino) acetyl]amino]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid
KR100363566B1 (ko) 무정형 세푸록심 악세틸의 제조방법
JP2539872B2 (ja) セファロスポリン中間生成物の新規安定な結晶形
US3843642A (en) Cephalosporin c derivatives
EP0106369B1 (en) Purification of ceforanide
AU581541B2 (en) Method of preparing 6-betahalopenicillanic acids
US4237280A (en) Intermediate for cephalosporin type compound
US7622577B2 (en) Processes for the preparation of cephalosporin derivatives
US5700932A (en) Process for preparing cephem derivative
JPH10175980A (ja) セファロスポリンの合成に有用な新規中間体の製造方法
WO2006010978A1 (en) Cefdinir polymorphic forms, and imidazole salt
JP2001517248A (ja) β−ラクタム抗生物質の製造で有用なアミノチアゾール誘導体
KR840001378B1 (ko) 세팔로스포린산 유도체의 제조방법
KR830001970B1 (ko) 세파로스포린 유도체의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee