HU201332B

HU201332B - Process for production of 2-izoaxosolines and izoaxoles containing phosphor and medical compositions containing them and their salts as active substance

Info

Publication number: HU201332B
Application number: HU885475A
Authority: HU
Inventors: Wilfried Schwab; Bartlett Robert Ryder; Ulrich Gebert; Hans Ulrich Schorlemmer; Gerhard Dickneite; Hans Harald Sedlacek
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1987-10-26
Filing date: 1988-10-24
Publication date: 1990-10-28
Also published as: ATE102628T1; JPH01146887A; PT88856B; CA1329604C; ES2061593T3; IL88124A; DK592988A; US5006515A; AU608076B2; EP0313997A2; EP0313997A3; HUT48265A; FI884911A; DE3888284D1; ZA887930B; DE3736113A1; DK592988D0; FI884911A0; EP0313997B1; KR890006233A

Description

A találmány tárgya eljárás foszfortartalmú 2-izoxazolinok és izoxazolok, valamint hatóanyagként ezeket a vegyületeket vagy adott esetben ezeknek gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

A találmányunk szerinti hatóanyagként 2-izoxazolinokat vagy izoxazolokat tartalmazó gyógyszerkészítmények emberek vagy állatok immunrendszeri megbetegedéseinek megelőzésére vagy kezelésére alkalmasak.

Ismeretes, hogy az élő szervezet testnedvei és sejtjei révén immunológiai védekezómechanizmusokkal rendelkezik. Ennek segítségével a kóros elváltozásokat okozó idegen testeket, elsősorban a mikroorganizmusokat és daganatos sejteket semlegesíti és elpusztítja. Immunológiai vizsgálatok szerint az immunológiai aktivitás természetes vagy külső faktorok hatására bekövetkező csökkenése és a fertőzéses illetve daganatos megbetegedések gyakorisága között összefüggés van. Egy sói' más betegség, mint az autoimmun vagy az immunkomplexek által előidézett betegségek, mérgezések és vérmérgezések a teljes immunrendszer egyes funkcióinak kimaradása miatt következnek be. Régóta folyik ezért a kutatás olyan hatékony és széles spektrumú immun-modulánsok után, amelyek az emberek és állatok természetes védekezőmechanizmusait erősítik vagy normalizálják.

Az immunitás BCG-vel (Bacillus Calmetta Guerin) és Corynebaktérium parvummal, valamint Mycobacterium tuberculosis és Brucella kivonatokkal történő stimulálásának kísérletei nem vezettek kielégítő eredményre, minthogy ezen anyagok a szükséges koncentrációban káros mellékhatásokat, például helyi sarjdaganotakat idéznek elő. Ezen túlmenően az alkalmazott heterogén anyag összetételének és az egyes komponensek szerkezetének ismeretlen volta megnehezíti a jól reprodukálható eredményeket hozó szisztematikus klinikai vizsgálatok elvégzését. A fentiekből következik, hogy igen nagy az igény új, a szervezet számára jól viselhető és kémiailag meghatározott szerkezetű immun-modulánsok iránt.

Meglepő módon azt találtuk, hogy bizonyos foszfortartalmú csoportoknak, például foszfinil-, foszfoníl- vagy foszfoncsoportnak a 3-helyzetben szubsztituált 2-izoxazolinok és izoxazolok 5-helyzetébe történő bevezetésével olyan vegyületeket kapunk, amelyek farmakológiai tulajdonságai a fent említett követelményeknek eleget tesznek és ebből következően az immunrendszer patológiai elváltozásaival járó betegségek megelőzésére és/vagy kezelésére kiválóan alkalmasak.

A találmány szerinti vegyületek kiváló összeférhetőségi tulajdonságaik mellett melegvérű emlősöknél jelentős immun-moduláló hatással rendelkeznek, így például a juh-eritrocitákra kifejtett késleltetett típusú magasvérnyomás-reakciót stimulálják, aktiválják a mononukleáris fagocitákal, gátolnak bizonyos aminopeptidázokat, tumorgátló hatást fejtenek ki, például egerek B 16 melanomája ellen hatnak és a fertőzésekkel illetve autoimmun megbetegedésekkel szembeni immunológiai ellenállóképességet növelik, például a különböző infekciós modelleknél illetve a patkányok aktiv Arthus-reakciójának modelljében és az egerek krónikus Graft-versus-host (az átültetett szövet reakciója a befogadó szervezettel szemben) modelljében. A találmány szerinti vegyületek tehát az emberek és állatok kórosan megváltozott immunrendszerének helyreállításához alkalmazható értékes hatóanyagokként szolgálnak.

Az irodalom ismertet ugyan néhány 2-izóxazolin-5-il és 2-izoxazolin-5-il-metil-foszfonát-származékot [Zh. Obshch. Khim., 38, 1240-1254 (1968); Zh. Obshch. Khim., 45, 2746-2747 (1975)], izoxazol-5-il-metil-foszfonátot (Synthesis 1979, 712-71-1) és 5-lmetil-metoxi-foszfinil)-izoxazolt (J. Org. Chem., 45, 529-531 (1980)], azonban ezeknek a vegyületeknek olyan farmakológiai tulajdonságai, amelyeknek alapján gyógyszerek hatóanyagaiként alkalmazhatók lennének, ezidáig nem ismeretesek. A 174 685 sz. európai szabadalmi leírásban említett 3-[2-nitro-5-(2-klór-4-trifluor-metil-fenoxi)-fenil]-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav-dietil-észter a leírás szerint herbicid hatással rendelkezik, azonban itt csupán egy potenciális növényvédő szerről van szó.

A jelen találmány tárgyát elsősorban az olyan új, az 5-helyzetben foszfortartalmú csoportot tartalmazó, 3-szubsztituált 2-izoxazolinok és -izoxazolok előállítása képezi, amelyek az említett immunmoduláló sajátságaik révén tumorok, fertőzések és autoimmun-megbetegedések megelőzésére és/vagy kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként használhatók.

Ennek megfelelően a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű foszfortartalmú, 3-szubsztituált 2-izoxazolinok és -izoxazolok - ebben a képletben

R¹ jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport, ahol a szénlánc hidroxilc söpört tál, fenil- vagy naftilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy’ fenil- vagy naftilcsoport, amely helyettesítve lehet egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, fenil-oxi- c söpör ttal, haló génat o ni mai, trifluor-metil-csoporttal, nitrocsoporttal, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált aminocsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, karboxilcsoporttal, karbamoilcsoporttal, vagy pedig piridil- vagy tiazolilcsoport, vagy karboxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, vagy

HU 201332 Β fenil-karbonil-csoport, vagy halogénatom

A jelentése két szénatom közötti egyeskötés vagy kettöskötés;

n jelentése 0, 1 vagy 2, és

X és Y jelentése egymással megegyezik vagy egymástól különbözik, éspedig egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport, (XXIII) képletű csoport, vagy pedig -OR² vagy -NR²R³ általános képletű csoport, ahol

R² és R³ egymástól függetlenül hidrogénatomokat vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportokat jelentenek, az utóbbiak az -NR²R³ általános képletű csoport esetében a nitrogénatommal együtt egy 5-7 tagú gyűrűt képezhetnek, vagy a P(O)(OR²)2 általános képletű szerkezeti elemben a foszforatommal együtt egy (IX) általános képletű heterociklusos csoportot alkothatnak és adott esetben ezen vegyületek sztereoizomer alakjai, továbbá ezek fiziológiásán elfogadható sói előállítására. Nem tartozik azonban a találmány körébe az alább felsorolt, egyébként az (I) általános képlet fenti meghatározása alá esó vegyületek előállítása: 3-fenil-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav,

3-metil(és fenil )-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav-dimetil-észter,

3-(3-nitro-fenil)-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav-dipropil-észter,

3-[2-nitro-(2-klór-4-trifluor-metil-fenoxi,-fenil]-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav-dietil-észter, 3-metil-(és fenil)-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav-tetrametil-diamid,

3-fenil-2-izoxazolin-5-il-metil-foszfonsav és dietil-észtere,

3-metil-(etil-, izopropil-, terc-butil-, metoxi-metil-, fenil- és etoxi-karbonil)-izoxazol-5-il-metil-foszfonsav-dietil-észter,

3-(4-fluor- és 4-klór-fenil)-izoxazol-5-il-(P-metil)-foszfinsav-észter, 3-fenil-izoxazol-5-il-(P-metil)-foszfinsav-metil-észter és

3-fenil-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav-tetrametil-diamid, amennyiben ezek racém alakjukban vannak jelen.

A fenti (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyek (I) általános képletében

a) adott esetben elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, így például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil-, hidroxi-metil- vagy 1-hidroxi-l-metil-etil- vagy fenil-(l-2 szénatomos )alkil-csoport vagy fenil-(1-3 szénatomos)alkenil-csoport, így benzil- vagy sztirilcsoport,

b) helyettesitetlen vagy egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, például metil-, etil- vagy terc-butil-, hidroxil-, 1-2 szénatomos alkoxi-, fenoxicsoporttal, halogénatommal, például klór- vagy fluoratommal, trifluor-metil-csoporttal, nitrocsoporttal, di—(1—2 szénatomos )alkil-amino-cso porttal, például dimetil- vagy dietil-aniino-csoporttal, 1-2 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, például metoxi- vagy etoxi-karbonil-csoporttal, karboxi- vagy fenilcsoporttal szubsztituált fenil- vagy naftilcsoport, vagy pedig piridil- vagy tienilcsoport,

c) karboxil-, metoxi- vagy etoxi-karbonil-csoport,

d) benzoilcsoport,

e) klór- vagy brómatom,

A jelentése két szénatom közötti egyesvagy kettöskötés, n jelentése 0 vagy 1 és

X és Y jelentése egymással megegyező vagy egymástól különböző lehet és egymástól függetlenül metil- vagy etilcsoport, vagy -OR² vagy -NR²R³ általános képletű csoport, ahol

R² jelentése hidrogénatom, metilvagy etilcsoport és

R³ jelentése ugyancsak hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport vagy az NR²R³ általános képletben az R²és R³ a nitrogénatommal együtt pirrolidin-, piperidin- vagy morfolin-gyűrüt jelent és a P(O)(OR²)2 általános képletben az -OR² csoport a foszforatommal együttesen egy adott esetben 1-2 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 2-oxo-1,3,2-dioxa-foszfolán- vagy 2-oxo-l,3,2-dioxafoszfirán-gyűrüt alkothat, mimellett ezek a vegyületek tiszta sztereoizomerek alakjában vagy ezek elegyeiként fordulhatnak elő vagy ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói.

A fenti vegyületek közül is különösen előnyösek azok, amelyek (I) általános képletében

R^l jelentése terc-butil-, benzil-, fenil-, naftil-, piridil- vagy tienilcsoport vagy metil-, hidroxil-, metoxi-, fenoxicsoporttal, klór- vagy fluoratommal, trifluor-metil-, nilro-, dimetíl-aniino-, metoxi-karbonil- vagy karboxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy

X és Y egymástól függetlenül hidroxil-, metoxi- vagy etoxicsoportot jelent illetőleg X jelentése mel ilcsoport és Y jelentése hidroxil-, metoxi- vagy etoxicsoport, mimellett ezek a vegyületek tiszta sztercoizomerek alakjában vagy ezek elegyeiként vannak jelen.

Ugyancsak előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében

-3HU 201332 Β

R¹, X és Y jelentése egyezik a fent megadottal,

A jelentése két szénatom közötti egyeskötés, és n jelentése 0, 5 mimellett ezen vegyületek tiszta sztereoizomerek alakjában vagy ezek elegyeiként vannak jelen.

A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek, sztereoizomer 10 alakjaik, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóik a találmány értelmében oly módon állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű nitril-oxidot ebben a képletben R¹ jelentése egyezik a 15 fent megadottal a) oly (1) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol A jelentése két szénatom közötti egyeskötés, valamely (III) általános képletű, olefin-kötést tartalmazó fősz- 20 for-vegyülettel - ebben a képletben X, Y és n jelentése egyezik a fent megadottal - reagáltatunk; vagy

b) oly (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol A jelentése két szén- 25 atom közötti kettőskötés, valamely (IV) általános képletű, olefin-kötést tartalmazó foszfor-vegyülettel történő reagáltatás útján a megfelelő (V) általános képletű 2-izoxazolin-vegyületté átalakítunk, majd az így kapott 30 köztitermékből bázikus körülmények között vagy hőhatásra egy HW általános képletű vegyületet eliminálunk - ezekben a képletekben

R¹, η, X és Y jelentése egyezik a fent megadottal és W jelentése kilépőcsoport, elönyö- 35 sen halogénatom - és kívánt esetben

i) az a) vagy b) eljárásváltozat szerint kapott valamely (I) általános képletű foszfonsav- vagy foszfinsav-észtert a megfelelő (I) általános képletű foszfonsav-félészterré vagy 40 foszfonsavvá illetve foszfinsavvá hasítjuk; vagy ii) az a) vagy b) eljárásváltozatok szerint előállított valamely (I) általános képletű foszfonsav-dialkil-észtert valamely (VI) álta- 45 lános képletű aminnal reagáltatjuk, miközben a foszforatomhoz kapcsolódó alkoxicsoportok egyikének -NR²R³ általános képletű csoporttal történő kicserélése útján a megfelelő (I) általános képletű félészter-félamidot kapjuk - 50 ezekben a képletekben R² és R³ jelentése egyezik a fent megadottal és R¹ jelentése a fentiekkel megegyező, de halogénatomtól eltérő;

iii) a fenti eljárás változatok bármelyike 55 szerinti előállított valamely (I) általános képletű foszfonsavat a foszforatom aktivált savszármazékká átalakítunk, majd valamely (VII) általános képletű alkohollal, vagy valamely (Vili) általános képletű diollal és/vagy (VI) 60 általános képletű aminnal történő reagáltatás útján a megfelelő (I) általános képletű monovagy diészterré, ciklikus észterré, vagy mono- vagy adott esetben vegyes diamiddá alakítjuk át, vagy 65 iv) a fenti eljárásváltozatok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű foszfonsav-félésztert a foszforatom aktiválása után valamely (VII) általános képletű alkohollal vagy valamely (VI) általános képletű aminnal történő reagáltatás útján a megfelelő (I) általános képletű vegyes diészterré illetőleg félészter-félamiddá átalakítunk, vagy

v) a fenti eljárásvaltozatok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű foszfinsavat a foszforatom aktiválása után valamely (VII) általános képletű alkohollal vagy valamely (VI) általános képletű aminnal történő reagáltatás útján a megfelelő (1) általános képletű észterré illetőleg araiddá átalakítunk, mimellett a (VI) általános képletben R²és R³ jelentése egyezik a fent megadottal, a (VII) általános képletben R² jelentése adott esetben szubsztituált 1-6 szcnaLonios alkilcsoport és a (Vili) általános képletben a —(CH2)2-3— alkiléncsoport 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy karboxilcsoporttal helyettesítve lehet, vagy vi) az a) eijárásváltozat szerint előállított valamely (I) általános képletű 3—klói— -(vagy bróm)-2-izoxazolin-foszfonsav-divagy mono-észtert vagy -foszfinsav-észtert

- ebben a képletben n jelentése 0, 1 vagy 2

- valamely tri—(1—4 szénatomosjalkil-halogén-szilánnal reagáltatunk, miközben az észtercsoport lehasítása és egyidejűleg a klórvágy brómatomnak az alkalmazott szilán halogénatomjával történő· kicserélése útján a megfelelő (I) általános képletű 3-halog'é.n-2-izoxazolin-foszfon- vagy -foszfinsavat kapjuk; vagy vii) a fenti el járás változatok bármelyike szerint előállított kémiai szerkezetüknek megfelelően diasztereoizomer vagy enantiomer alakban kapott valamely (I) általános képletű vegyületet a megfelelő tiszta sztereoizomerekké szétválasztjuk, és a fenti eljárásváltozatok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket szabad alakjukban izoláljuk vagy kívánt esetben fiziológiásán elfogadható sóikká alakítjuk át.

A sóképzésre alkalmas (I) általános képletű vegyületeket ismert módszerekkel alakíthatjuk fiziológiásán elfogadható sóikká, igj a foszfon- vagy foszfinsavak, továbbá a foszfonsav-félészterek bázisos reagensekkel, például hidroxidokkal, alkoholátokkal, karbonátokkal, hidrogén-karbonátokkal, ammóniákkal vagy szerves bázisokkal, mint trimetil- vagy trietil-aminnal, etanol-aminnal, de bázikus amínosavakkal, igy lizinnel, ornitinnel vagy argininnel is, stabil alkáli-sókat, például nátrium- vagy kálium-sókat, földalkáli-sókat, például kalcium- vagy magnézium-sókat, illetőleg adott esetben szubsztituált ammónium-sókat képeznek, mimellett a foszfonsavak esetében a két savas hidi'oxil-esoport közül csak az egyik sóvá történő átalakítása utján

HU 201332 Β stabil hidrogén-foszfonátokat is előállíthatunk.

A R¹ helyén bázikus csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek esetében erős savakkal stabil, nem-toxikus savaddíciós sókat is előállíthatunk. Erre a célra szervetlen és szerves savakat, például klói—hidrogénsavat, bróm-hidrogénsavat, kénsavat, foszforsavat, metánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, p-toluol-szulfonsavat, 4-bróm-benzolszulfonsavat, ciklohexil-amido-szulfonsavat vagy trifluor-metil-szulfonsavat egyaránt alkalmazhatunk.

Az a) illetőleg b) szerinti eljárás során (III) és (IV) általános képletű olefinekre történő 1,3-dipoláris cikloaddicionáláshoz alkalmazott (II) általános képletű nitril-oxidok jórészt ismertek vagy az irodalomból ismert eljárásokkal előállíthatok. Így előállíthatjuk ezeket például alifás vagy aralifás nitrovegyületek előnyösen izocianátokkal, például fenil-izocianáttal vagy 1,4-diizocianáto-benzollal történő dehidratálása útján Mukaiyama módszere szerint [J. Am. Chem. Soc., 82, 5339-5342 (1960)]. Egy másik eljárás szerint kiindulási anyagokként hidroxamoil-halogenideket alkalmazunk [ezek előállítása az irodalomból ugyancsak ismert, például aldoximok halogénezése útján, v. ö. K. C. Liu és munkatársai: J. Org. Chem. 45, 3916-1918 (1980);

C. J. Peake és munkatársai: Synth. Commun., 16, 763-765 (1986); D. M: Vyas és munkatársai: Tetrahedron Lett., 25, 487-490 (1984)], amelyeket bázikus katalizátor jelenlétében dehidrogénezzük; amikor is előnyösen Hiusgen által kidolgozott .in situ’ módszerét [Chem. Bér., 106, 3258-3274 (1973)] alkalmazzuk.

A reakciópartnerként szolgáló többi (III) és (IV) általános képletű olefines foszfor-vegyület ugyancsak ismeretes az irodalomból vagy akár a kereskedelemben is kapható, ilyen például a vinil-foszfonsav-dietil-észter, apiely az irodalomban ismertetett módszerekkel [H. J. Kleiner és munkatársai: Angew, Chem., 94, 561-562 (1982); T. Ya. Medved és munkatársai: Zh. Akad. Nauk., Szovjetunió, Ser. Khim., 1956, 684; 2 601 467 sz. német szövetségi köztársasági közzétételi irat] könnyen előállítható. A (IV) általános képletű vegyületek közül előnyösek a W helyén kilé— pöcsoportként metoxi- vagy etoxicsoportot, alkil-szulfonil-oxi-csoportot, például metilvagy trifluor-metil-szulfonil-oxi-csopor tót vagy aril-szulfonil-oxi-csoportot, például benzol-, p-toluol- vagy 4-bróm-benzol-szulfonil-oxi-csoportot, még előnyösebbek a halogénatomot, különösen bróm- vagy klóratomot tartalmazó vegyületek.

Általában a (II) általános képletű nitril-oxidoknak nitro-vegy öletekből Mukaiyama módszerével vagy hidroxamoil-balogenidekből Huisgen módszerével történő előállítási reakcióját, továbbá ezeknek a (Ili) és (IV) általános képletű olefines foszfor-vegyületekre (foszfon- és foszfinsav esetében előnyösen észtert, így metil- vagy etil-észtert alkalmazunk) történő 1,3-dipoláros cikloaddlciós reakcióját előnyösen a mindenkori köztitermékek izolálása nélkül egyetlen edényben folytatjuk le, miközben célszerűen a reakciópartnerekkel szemben inért, aprotikus oldószert alkalmazunk. Ilyen oldószerek az etil-acetát, dimetil-formamid, dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid, éter, például diizopropil-éter, dietil-éter, terc-butil-metil-éter ós tetrahidrofurán, halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán vagy kloroform, szénhidrogének, például hexán, ciklohexán, benzol, toluol és más szubsztituált aromás szénhidrogének, továbbá az említett oldószerek elegyei, azonban előnyösen alifás étereket vagy aromás szénhidrogéneket alkalmazunk. A Huisgen módszere szerinti bidroxamoil-balogtínid-eljárásnál a nitril-oxíd cikloaddiciós úton szervetlen bázis jelenlétében lefolytatott előállítását kétfázisú oldószer-elegy ben, például etil-acetát és víz vagy diklór-metán és víz elegyében végezzük el. Ha a debidrobalogcnezéshez szerves bázist alkalmazunk, akkor előnyösen a fentiekben említett klórozott szénhidrogéneket vagy alifás étereket használunk. A nitril-oxid előállítását és a cikioaddiciót általában -20 és 50 °C, előnyösen 0 és 40 °C között folytatjuk le.

Az (V) általános képletű izoxazolinok bázikus katalizátor jelenlétében egy HW általános képletű vegyület eliminálása közbeni (I) általános képletű vegyületekké történő átalakításakor az (V) általános képletű köztiterméket sem szükséges izolálni, hanem előnyösen ezeket a nitril-oxid-szintézishez alkalmazott bázis ötszörös feleslegben vagy előnyösen kétszeres feleslegben történő alkalmazása utján közvetlenül izoxazolokká alakítjuk át. Bázisként erre a célra például nátrium- vagy kálium-hidroxidot vagy -karbonátot, továbbá szerves aminokat, így mono-, di- vagy trialkil-aminokat, előnyösen triai kil- aminokat, például trimetil- vagy trietil-aminokat alkalmazunk. Az (V) általános képletű izoxazolinokat a HW kilépő vegyület termikus, például 50 °C fölötti hőmérsékleten történő eliminálása útján is átalakíthatjuk II) általános képletű vegyületekké.

Az (I) általános képletű foszfon- és foszfinsav-észtereknek a megfelelő (I) általános képletű foszfonsav-félészterekké vagy foszfon- vagy foszfinsavakká történő i) eljárásváltozat szerinti észter-hasítását a szakember savas vagy alkalikus reagensek alkalmazásával ismert standard módszerekkel elvégezheti. Így a reakciót szervetlen és szerves savakkal vagy bázisokkal vizes oldatban vagy protikus szerves oldószerekben folytathatjuk le. Alkalmazhatunk Lrialk ii-szilil-halogenideket is aprotikus oldószerekben.

A foszfonsav-diészterek megfelelő foszfonsavakká történő átalakítását előnyösen savas közegben végezzük el. Különösen előnyó-59

HU 201332 Β sen vízmentes közegben halogénezett szénhidrogéneket, Így klór-, bróm- vagy jódhidrogént alkalmazunk szerves karbonsavakban, például hangyasavban vagy ecetsavban, ezek közül is előnyösen a bróm-hidrogén és jégecet alkalmazása. A reakciót bróm-hidrogén és jégecet 0,5-4 N, előnyösen 2-4 N oldatával 0-100 °C-on, előnyösen 20-50 °C-on hajtjuk végre.

A foszfonsav-félészterek foszfonsav-diészterekból történő előállítását általában alkalikus hidrolízis útján, előnyösen vizes közegben végezzük. A diészter oldásához előnyösen egy vízzel elegyedő, szerves oldószert, például valamilyen rövidszénláncú alkoholt, például metanolt vagy etanolt alkalmazunk, majd utána 0,1-5 n, előnyösen 0,5-2 n vizes bázikus oldatot, például nátrium-hidroxid- vagy kálium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A bázist sztöchiometrikus arányban vagy akár 10-szeres feleslegben, előnyösen 2-4-szeres feleslegben alkalmazzuk. A reakciót 0 °C és az alkalmazott reakcióközeg forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-50 °C-on, még előnyösebben 20-40 °C-on folytatjuk le.

A fentiekben ismertetett mindkét észterhasitási eljárás egyaránt alkalmas a foszfinsa vak nak foszfinsav-észterekből történő előállítására.

A foszfonsavak, foszfonsav-félészterek és foszfinsavak általában kristályos termékként izolálhatok és részben vízből vagy vizes oldószer-elegyekből történő átkristályositás útján stabil hidrátokat képezhetnek.

Az (I) általános képletű foszfonsav-diésztereknek valamely (VI) általános képletű primer vagy szekunder aminnal az ii) eljárásváltozat szerinti aminolízis útján (I, általános képletű megfelelő foszfonsav-félészterré történő átalakítását oldószer alkalmazása nélkül vagy protikus vagy aprotikus oldószer alkalmazásával, általában emelt hőmérsékleten hajthatjuk végre. (VI, általános képletű aminként előnyösen rövidszénláncú mono- vagy különösen dialkil-aminokat, például metil- vagy etil-amint illetőleg dimetilvagy dietil-amint, továbbá ciklikus aminokat, például pirrolidint, piperidint és morfolint alkalmazunk. Oldószerként például halogénezett szénhidrogének, éter, aromás szénhidrogének és alkoholok, előnyösen rövidszénláncú alkoholok, például metanol és etanol, továbbá ciklikus éterek, például dioxán alkalmazhatók. A reakcióhoz alkalmazott (VI) általános képletű amint 2-100-szoros, előnyösen 5-10-szeres feleslegben alkalmazzuk. A reakció hőmérsékletét általában 40-100 °C-on, előnyösen 60-80 °C-on tartjuk.

Az (I) általános képletű foszfonsavak, foszfonsav-félészterek és foszfinsavak iii, eljárásváltozat szerinti észterré és/vagy amiddé történő átalakítását előnyösen az aktivált foszforatomot tartalmazó sav származékból végezzük. A (P-OH Ι-csoport aktiválását a nukleotid-kémiából ismert reagensekkel, például l-metil-szulfonil-3-nitro-lH-l,2,4-triazollal illetve metil-szulfonil-kloriddal és tetrazollal vagy egyszerűbb változat szerint foszfor-halogeniddel, például foszfor-trihalogeniddel, előnyösen foszfor-trikloriddal, továbbá foszfor-oxi-kloriddal és foszfor-pentahalogeniddel, előnyösen foszfor-pentakloriddal végezhetjük.

Az (I) általános képletű foszfonsavakból a fentiekben ismertetett módon előállított, két reaktív csoportot tartalmazó savszárraazékok a szakember számára ismert standard módszerekkel az alábbiak szerint alakíthatók át:

ekvivalens mennyiségű (VII) általános képletű alkohollal, előnyösen valamilyen alkáli- vagy földalkáli-alkoholát alakjával történő reakció útján (I) általános képletű monoészterré alakítjuk át;

valamely legalább két ekvivalens menynyiségű (VII) általános képletű alkohollal a megfelelő (I) általános képletű diészterré alakítjuk át;

egymást követően egy-egy ekvivalens mennyiségű (VII) általános képletű két különböző alkohollal (I) általános képletű vegyes diészterré alakítjuk át;

ekvivalens mennyiségű (VIII) általános képletű diollal (I) általános képletű ciklusos észterré alakítjuk át;

egymást követően egy-egy ekvivalens mennyiségű (VII) általános képletű alkohollal és (VI) általános képletű aminnal (I, általános képletű félészter-félamiddá alakítjuk át;

ekvivalens mennyiségű (VI) általános képletű aminnal (I) általános képletű monoamiddá alakítjuk át;

legalább két ekvivalens mennyiségű (VI) általános képletű aminnal (I) általános képletű diamiddá alakítjuk át; vagy egymást követően egy-egy ekvivalens mennyiségű (VI) általános képletű két különböző aminnal (I) általános képletű vegyes diamiddá alakítjuk át.

Hasonló módon állítjuk elő az (I, általános képletű foszfonsav-félészterekböl a szabad (P-OH)-csoport aktiválása után ekvivalens mennyiségű (VII) általános képletű alkohollal történő reagáltatás útján megfelelő (I) általános képletű, adott esetben vegyes diésztereket vagy pedig ekvivalens mennyiségű (VI) általános képletű aminnal az (I) általános képletű félészter-félamidokat.

Ugyanígy reagálnak a (P-OH (-csoport aktiválása után a foszfinsavak is ekvivalens mennyiségű (VII) általános képletű alkoholokkal vagy (VI) általános képletű aminokkal, miközben a megfelelő (I, általános képletű foszfinsav-észterek illetőleg -amidok keletkeznek,

Ugyanilyen módon lehet különösen előnyösen az egyébként labilis vegyúletekként ismert P-alkoxi- és P-alkil-foszfapeptideket is előállítani, amikor is (VI) általános képletű amin-komponensként aminosavakat, előnyösen

-611

HU 201332 Β semleges aminosavakat, például glicint, alanint, valint, leucint vagy izoleucint alkalmazunk célszerűen a karboxilcsoporton védett alakban, így benzii- vagy terc-butil-észter alakjában.

Amennyiben a (P-OH)-csoportot foszfor-halogén-tartaimú vegyülettel aktiváljuk, akkor az amid-vegyület kapcsolási reakciójához előnyösen legalább kétszeres sztöchioinetrikus mennyiségű (VI) általános képletű amint vagy pedig egy legalább sztöchiometrikus mennyiségű második bázist, előnyösen egy tercier amint, például trietil-amint, morfolint vagy piridint alkalmazunk a szabaddá váló halogén-hidrogén-sav lekötésére. Aktiválószerként aríl-szulfonil-vegyületek alkalmazása esetén előnyösen dipoláris aprotikus oldószerekét, például dioxánt, piridint vagy dimetil-formamidot használunk reakcióelegyként. Ha az aktiválást foszfor-halogenidekkel végezzük, akkor a fentieken túlmenően aromás és halogénezett szénhidrogének is alkalmasnak bizonyulnak reakcióközegként. A reakció hőmérséklete általában -20 és +40 °C között, előnyösen 0 és 20 °C között van.

Az (I) általános képletű 3-klór(vagy bróm)-2-izoxazolin-foszfon- vagy -foszfinsav-észterek trialkil-halogén-szilánokkal történt halogén-cseréjét egyidejű észter-hasitás mellett a vi) eljárásváltozat szerint célszerűen dipoláris aprotikus oldószerben 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióhoz különösen előnyösen halogénezett szénhidrogéneket, például diklór-metánt alkalmazunk. Alkalmas trialkil-halogén-szilánként például trimetil-klór- és trimetil-bróm-szilánt alkalmazhatunk.

Az (I) általános képletű diasztereomer vagy enentiomer alakban jelenlévő vagy a szintézis során ezek elegyeként keletkező vegyületek tiszta sztereoizomerekké történő vii) eljárásváltozat szerinti szétválasztását egy adott esetben királis hordozóanyagon történő kromatografálás útján vagy amennyiben az (I) általános képletű racém vegyületek sóképzésre alkalmasak, akkor egy optikailag aktív bázissal vagy savval képzett diasztereomer só frakcionált kristályosítása útján folytatjuk le.

Elméletileg az (I) általános képletű vegyületek szterokémiailag egységes felépítése is lehetséges, ha a kiindulási anyagokat sztereoizomer alakjukban alkalmazzuk a fenti eljárásváltozatok szerinti szintézisek során.

Ez különösen akkor igaz, ha a foszfapeptideket az e, eljárásváltozat szerint az (I) általános képletű foszfonsavak, foszfonsav-félészterek és foszfinsavak aktivált sav-származékainak aminosavakkal történő reakciója útján állítjuk elő.

A racemátok, különösen az a) eljárásválLozat szerinti eljárásnál általában racém alakban keletkező, a gyűrűben 5-helyzetű aszimmetriás szénatomot tartalmazó 2-izoxazo8 linók vékonyréteg-kromatográfiás vagy oszlop-kromatográfiás szétválasztásakor királis stacioner-fázisként például módosított Kieselgél-hordozót (ún, Pirkle-fázis), továbbá nagymolekuléjú szénhidrátokat, igy cellulózt, tribenzoil-cellulózt és különösen nagy menynyiségű anyagok szétválasztása esetén triacetil-cellulózt alkalmazunk. Ezek az optikailag aktív hordozóanyagok a kereskedelemben kaphatók. Eluálószerként olyan oldószereket illetőleg oldószer-elegyeket alkalmazunk, amelyek a szétválasztani kivánt sztereoizomer vegyületek funkciós csoportjaival nem lépnek reakcióba.

Az (I) általános képletű foszfonsavak, ezek savanyú félészterei és a foszfinsavak frakcionált kristályosítás útján történő szétválasztását a szakember számára ismert módon olyan optikailag aktív bázis segítségével végezhetjük el, amely bázissal különbözőképpen oldódó kétféle diasztereomer sót lehet képezni, majd a nehezen oldódó sót szilárd alakban elkülönítjük, a jól oldódó diasztereomert az anyalúgból izoláljuk és az igy nyert tiszta diasztereomereket a kivánt enentiomerekké szétválasztjuk. Könnyen hozzáférhető optikailag aktív bázisok előnyösen az aminbázisok, például (-)-nikotin, (-)-brucin, (+)- és (-)-fenil-etil-amin, (-)-norefedrin, (+)-nor-pszeudo-efedrin, ( + )-3-amino-metil-pinán, (-)-kinin, (+)-kinidin, (-)-cinkonidin, (+)-cinkonin, L-lizin és L- vagy D-arginin.

Az (I) általános képletű foszfon- és foszfinsavak illetőleg foszfonsav-félésztérek kvaterner szerves bázisokkal, például a kereskedelemben kapható nagymolekuléjú hidroxidos anionos ioncserélőkkel, Így például Amberlite⁸ IRA 402 vagy a folyékony Amberlite^R LA-2 ioncserélővel is stabil sókat képeznek. Ezt a tulajdonságot használhatjuk fel a kapott nyers savak tisztításához, amikor is ezeket a vizes oldatból egy szerves, vízzel rosszul elegyedő oldószerben, például toluolban, ciklohexánban vagy etil-acetátban oldott Amberlite^R LA-2-vel extraháljuk. A savakat az ioncseré lő-gyantáról célszerűen egy feleslegben alkalmazott erős bázis vizes oldatával, előnyösen 1-25%-os, még előnyösebben

5-15%-os vizes ammóníák-oldattal leoldjuk. Az igy keletkező tiszta amiuónium-sókat só alakjában kristályosíthatjuk, vagy pedig alkoholos, előnyösen metanolos vagy vizes oldatban savakkal vagy savas ioncserélőkkel, például Amberlyst^R15-tel a szabad savakat felszabadítjuk. Ez az egyszerű tisztítási eljárás sokkal előnyösebb, mint a konvencionális kristályosítási vagy kromatográfiás eljárások.

A találmány körébe tartozik a fenti meghatározásnak megfelelő új (I) általános képletű vegyületeket, adott esetben ezek sztereoizomer alakjait, valamint e vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sóit hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeknek a szokásos gyógyszerészeti módszerekkel történő előállítása is.

-713

HU 201332 Β

Amint fentebb már említettük, egyes az (I) általános képlet fenti meghatározásának a körébe eső racém vegyületek - amelyeket fentebb az (I) általános képletű vegyületek és sztereoizomerjeik előállítására vonatkozó találmányunk körébe nem tartozó racém vegyületekként soroltunk fel - korábban már ismertek voltak, gyógyászati felhasználhatóságuk és farmakológiai tulajdonságaikra vonatkozó adatok azonban nem voltak ismeretesek. Új, eddig le nem irt sztereoizomer alakjaikkal egyező módon történő gyógyászati alkalmazásuk, illetőleg az e racém vegyületeket hatóanyagként tartalmazó, emberek vagy állatok immunrendszeri megbetegedéseinek gyógykezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítása tehát szintén e találmányunk körébe tartozik.

A találmány szerinti, hatóanyagként az (I) általános képletű, adott esetben tiszta sztereoizomer alakban jelenlévő vegyületeket vagy ezek fiziológiásán elfogadható sóit tartalmazó gyógyszerkészítményeket önmagukban, például mikrokapszulákba töltve, vagy ezek elegyeként vagy előnyösen alkalmas gyógyszerészeti hordozóanyagokkal, hígítóanyagokkal és/vagy más segédanyagokkal összekeverve parenterális, rektáris vagy orális kezeléshez alkalmazhatjuk.

Alkalmas szilárd vagy folyékony gyógyszerkészítmények például a granulátumok, porok, drazsék, tabletták, kapszulák, mikrokapszulák, végbélkúpok, szirupok, leveli, szuszpenziók, emulziók, cseppek vagy injekciós oldatok vagy olyan készítmények, amelyek a hatóanyagot késleltetetten adják le. A készítmények előállításához szokásos segédanyagokat, így hordozóanyagokat, kötőanyagokat, bevonóanyagokat, duzzasztóanyagokat, kenőanyagokat, csúszást elősegítő anyagokat, izanyagokat, édesítőszereket vagy oldódást elősegítő anyagokat alkalmazunk. Gyakran alkalmazott segédanyagok például a magnézium-karbonát, titán-dioxid, laktózok, mannit és más cukrok, talkum, tejfehérje, zselatin, keményítők, cellulóz és származékai, állati és növényi eredetű olajok, igy csukamájolaj, napraforgóolaj, földimogyoró- vagy szezámolaj, polietilén-glikol és oldószerek, például sterilizált víz, fiziológiás sóoldat és egyvagy többértékű alkoholok, például glicerin.

Az (I) általános képletű erősen savasan reagáló foszfon- és foszfinsavak illetőleg foszfonsav-félészterek vizes oldatainak készítésekor hatóanyagként célszerűen fiziológiásán megfelelő pH-értéket képviselő sót alkalmazunk.

A gyógyszerkészítményekből előnyösen olyan adagolási egységeket készítünk, amelyek mindegyike hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyület meg rozott egységét tartalmazza, adott esetbe.. tereoizomer vagy só alakjában. Adott adagolási egységek, például tabletták, kapszulák, drazsék vagy végbélkúpok esetén az · mintegy 1000 mg, előnyöse 50-300 mg, ampullázott injekciós oldatokban ez az érték eléri a 300 mg-ot, előnyösen azonban 10-100 mg.

Felnőtt, 70 kg körüli beteg kezelésére az (I) általános képletű, adott esetben tiszta sztereoizomer vagy só alakjában alkalmazott vegyület hatékonyságától függően ember és állatok esetében a napi adag 50-3000 mg, előnyösen 150-1000 mg hatóanyag orális kezeléshez és 50-1000 mg, előnyösen 100-300 mg hatóanyag intravénás kezelési mód esetén. Szükséges esetben azonban kisebb vagy nagyobb napi adagok is alkalmazhatók. A napi adagot napi egyszeri kezeléssel egyetlen adagolási egységben vagy több kisebb adagolási egységben is beadhatjuk, de a kezelést naponta többször, bizonyos időközönként is elvégezhetjük az adagok megfelelő elosztásával.

Végül az (I) általános képletű vegyületekből, adott esetben tiszta sztereoizomer alakjaiból vagy sóiból olyan fenti típusú gyógyszerkészítményeket is előállíthatunk, amelyek e vegyületeken túlmenően más alkalmas hatóanyagokat, például antibakteriális, antimikotikus, antivirális vagy tumorgátló anyagokat és/vagy klasszikus antiflogisztikumokat vagy antireumatikumokat is tartalmaznak. Ezenkívül immunmoduláló sajátságaiknál fogva kiválóan alkalmasak oltóanyagok adjuvánsaként.

Találmányunkat az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül azonban, hogy találmányunkat ezen példákra korlátoznánk.

A példákban leírt vegyületek szerkezetét elemi analízissel, IR- és ¹H-NMR-spektrummal, egyes esetekben ¹³C- és ³¹P-NMR-spektrummal határoztuk meg.

1. példa

3-fenil-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav-dietil-észter előállítása

a) eljárásváltozat szerint

a) Benzhidroxamoil-klorid

58,7 g (0,44 mól) N-klór-szukcinimidet 300 ml diklór-metánban, 2 ml piridin hozzáadása közben szuszpendálunk, majd 48,5 g (0,4 mól) benzaldoxim 150 ml diklór-metánnal készített oldatát keverés közben hozzácsepegtetjük; a reakció exoterm. A kapott reakcióelegyet további 30 percig visszafolyatás közben keverjük, majd lehűtjük és közvetlenül felhasználjuk a cikloaddíciós reakcióhoz.

b) Cikloaddíciós reakció vinil-foszfonsa\ -dietil-észterrel

72,2 g (0,44 mól) vinil-foszfonsav-dietil-észter 100 ml diklór-metánnal készített oldatát az a) szakasz szerint előállított oldat9

-815

HU 201332 Β hoz adjuk, majd keverés közben szobahőmérsékleten 61,2 ml (0,44 mól) trietil-amin 200 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük hozzá 6 óra leforgása alatt. A kapott reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd szűrjük és egymás után vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 1 n citromsav-oldattal, majd többször vízzel kirázzuk. Szárítás és bepárlás után 122 g sárga olaj marad vissza, amelyet Kiesel-géllel töltött oszlopon kromatografálunk, eluálószerként etil-acetát és petroléter 1:1 arányú elegyét használjuk, vagy pedig csökkentett nyomáson desztillálunk, így termékként analitikai tisztaságú anyagot kapunk.

^-NMR (CDCb):

δ = 1,2-1,6 (2t, J = 7 Hz, 6H,

P[OEt]₂), 3,4-4,6 (m, 6H, 4-H és P[OEt]2), 4,75-5,25 (mc, 1H, 5-Η», 7,45-8,1 ppm (m, 5H, fenil-H).

Elemzési adatok: a CnHieNOíP képlet alapján (283,3) számított: C 55.12%, H 6.41%, N 4.95%;

talált: C 55.50%, H 6.70%, N 5.25%.

2. példa

3-fenil-2-izoxazolin -5-il-me til-foszfon sa v- dietil-észter előállítása

Az 1. példában ismertetett eljárással és

30,3 g (0,25 mól) benzaldoxim, 36,7 g (0,275 mól) N-klór-szukcinimid, 49 g (0,275 mól) allil-foszfonsav-dietil-észter és

38,2 ml (0,275 mól) trietil-amin kiindulási anyagok alkalmazásával 76,7 g olajos nyersterméket kapunk, amelyet az 1. példa szerinti eljárással tisztíthatunk.

¹H-NMR (CDCb):

δ = 1,1-1,45 (2t, J = 7 Hz, 6H,

P[OEt]₂), 1,8-2,8 (m 2H, CH2P),

3,15-3,49 (m, 2H, 4-H), 3,75-4,3 (m, 4H, P[OEt]₂), 4,65-5,1 (mc, 1H,

5-H), 7,05-7,6 ppm (m, 5H, fenil-H).

3. példa

3- (4-klói—fenil)-2-izoxazolin-5-il-foszfonsa v-dietil-észter előállítása

Az 1. példa szerinti eljárással és 23,34 g (0,15 mól) 4-klór-benzaldoxim, 22 g N-klór-szukcinimid, 27,1 g vinil-foszfonsav-dietil-észter és 22,9 ml trietil-amin kiindulási anyagok alkalmazásával 49 g cím szerinti vegyületet állítunk elő olajos termék alakjában.

’H-NMR (CDCb):

δ = 1,19-1,5 (2t, J = 7 Hz, 6H,

PtOEtb), 3,2-4,45 (m 6H, 4-H éPfOEtb), 4,55-5,0 (mc, 1H, 57,2 és 7,45 ppm (AA’BB¹, Aril-H).

4. példa

3-(4-klór-fenil)-2-izoxazolin-5-H-metil-foszfonsav-dietil-észter előállítása

Az 1. példa szerinti, eljárással és 23,34 g 4-klór-benzaldoxim, 22 g N-klór-szukcinimid, 29,5 g allil-foszfonsav-dietil-és2ter és 22,9 ml trietil-amin (diklór-metános oldat) kiindulási anyagok alkalmazásával 52 g cím szerinti vegyületet kapunk olajos termék alakjában.

¹H-NMR (CDCb):

δ = 1,15-1,5 (2t, J = 7 Hz, 6H,

PlOEt]z), 1,8-2,8 (m 2H, CH2-P),

3,15-3,45 (m, 2H, 4-H), 3,7-4,35 (m, 4H, P[OEt]₂), 4,7-5,1 (mc, 1H,

5-H), 7,22 és 7,5 ppm (AA’BB”, 4H, Aril-H).

5. példa

3-fenil-2-izoxazolin-5-il-met.il-foszfonsav-dimetil-észter előállítása

Az 1. példa szerinti eljárással 58,2 g (0,374 mól) benzhidroxamoil-kloridot (előállítása az 1. példa a) szakasza szerint benzaldoxim és N-klór-szukcinimid dimetil-formamiddal készített oldatának reagáltatása, majd jegesvíz hozzáadása és dietil-éterrel történő extrahálása útján), 50,9 g (0,374 mól) vinil-foszfonsav-dimetil-észtert 52 ml (0,374 mól) trietil-amin 1,1 1 dietil-észterrel készített oldatával reagáltatjuk. A szokásos módszer szerinti feldolgozás után 68,5 g olajos terméket kapunk, amely metanol és dietil-éter vagy diklór-metán és dietil-éter elegyéből történő kristályosítással tisztítható és igy

60,6 g tiszta terméket kapunk; op.: 75-77 °C. íH-NMR (CDCb):

δ = 3,25-3,9 (m, 8H, 4-H valamint

P(OMe)₂ d, J alakjában = 10 Hz 3,77—nél), 4,55-5,05 (mc, 1, 5-Hl,

7,1-7,65 ppm (m, 5H, Fenil-H).

Elemzési adatok: C11H14NO4P (255,3) képlet alapján számított: C 51.77%, H 5.53%, N 5.49%, talált: C 51.79%, H 5.62%, N 5.45%.

6. példa

3-(2-piridil )-2-izoxazo]in-5-il-foszfonsav-dietil-észter előállítása

a) 2-piridil-hidroxamoil-klorid-hidroklorid

Az előállítást piridin-2-karbaldoxini diklór-metános oldatának klórozása útján folytatjuk le az irodalomban ismertetett eljárás szerint (Bull. Sox. Chim. Francé, 1962, 2215). Rövid ideig tartó evakuálással a feleslegben

-917

HU 201332 Β lévő klórt eltávolítjuk, majd az átkristályosítást közvetlenül a reakcióelegyből végezzük dietil-éterrel. Hozam: 95,5%. Op.: 173-178 °C (bomlik).

c) Cikloaddició vinil-foszfonsav-dietil-észterrel az a) eljárásváltozat szerint

77,8 g (0,4 mól), a jelen példa a) szakasza szerint előállított hidroxamoil-hidroklori- 10 dót 1 1 tetra-hidrofuránban szuszpendálunk, majd 72,2 g (0,44 mól) vinil-foszfonsav-dietil-észtert adunk hozzá és 1 óra alatt erőteljes keverés közben 111,2 ml (0,8 mól) trietil-amin 200 mi tetrahidrofuránnal készített oldatának 15 felét, majd további 5 óra leforgása alatt a másik felét csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, utána leszűrjük, bepároljuk, vízzel elegyítjük és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. 111 g olajos izoxa- 20 zolint kapunk.

Ή-NMR (CDCb):

& = 1,3 (tb, J = 7 Hz, 6H, PlOEtk),

3,4-4,45 (m, GH, 4-H és P[OEt]2),

4,6-5,05 (mc, 1H, 5-H), 7,0-8,0 (m, 25 3H, Piridil-H), 8,35-8,55 ppm (m,

1H, Piridil-6-Η).

7. példa 30

3-(4-piridil)-2-izoxazolin-5-Íl-foszfonsav-dietil-észter előállítása

A 6. példa szerinti eljárással 17 g 35 (0,088 mól) 4-piridil-hidroxamoil-klorid-hidrokloridot, 15,8 g (0,096 mól) vinil-foszfonsav-dietil-észtert és 26,6 ml (0,192 mól) trietil-amint reagáltatunk. 17,8 g cím szerinti vegyületet kapunk olajos termék alakjában. ⁴⁰

Ή-NMR (DMSO-de):

é = 1,23 (tb, J = 7 Hz, 6H, P[OEt]z),

3,2-4,3 (m, 6H, 4-H és P[OEt]z), 4,75-5,24 (mc, 1H, 5-H), 7,5 és 8,55 ppm (AA’BB’, 4H, Piridil-H). ⁴⁵

8. példa

3-(4-metoxi-fenil )-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav-dietil-észter előállítása

Az 1. példa szerinti eljárással 45,35 g (0,3 mól) 4-metoxi-benzaldoxim, 40 g (0,3 mól) 55 N-klór-szukcinimid, 54,1 g (0,33 mól) vinil-foszfonsav-dietil-észter és 46 ml 0,33 mól) trietil-amin reagáltatása útján 90,5 g olajos terméket kapunk.

Ή-NMR (CDCb): 60 δ = 1,3 (tb, J = 7 Hz, 6H, P[OEt]₂),

3,15-4,4 (m, 9H, 4-H OMe és

PÍOEtlz), 4,5-4,95 (mc, 1H, 5-H),

6,75 és 7,43 ppm (AA'BB’, 4H, Aril-H). 65

9. példa

3-(3-fenoxi-fenil)-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav-dimetil-észter előállítása

Az 1. példa szerinti eljárással 42,65 g (0,2 mól) 3-fenoxi-benzaldoxira, 29,4 g (0,22 mól) N-klór-szukcinimid, 29,2 ml (0,22 mól) vinil-foszfonsav-dimetil-észter és

30,6 ml (0,22 mól) trietil-amin reakciója útján

66,4 g cím szerinti vegyületet kapunk olajos termék alakjában.

Ή-NMR (CDCb):

é = 3,15-3,95 (ni, 8H, 4-H és PlOMek),

4,5-5,0 (mc, 1H, 5-H), 6,7-7,4 ppm (m, 9H, aromás-H).

10. példa

3-(l-naftil)-2-izoxazolin-5-il-foszfonsa\^r-dinietil-észter előállítása

Az 1. példa szerinti eljárással 31,2 g (0,2 mól, 1-naftaldoxim, 29,4 g (0,22 mól) N-klói—szukcinimid, 29,2 ml vinil-foszfonsav-dimetil-észter és 30,6 ml (0,22 mól) trietil-amin reakciója útján 56 g cím szerinti vegyületet kapunk olajos termék alakjában. Ή-NMR (CDCb):

i = 3,4-4,1 lm, 8H, 4-H és P[OMek),

4,6-5,1 (mc, 1H, 5-H), 7,1-7,9 (m, 6H, aromás-H), 8,6-8,9 ppm (m, 111, aromás-H).

11, példa

3-sztiril-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav-dietil-észter előállítása

Az -1. példa szerinti eljárással 73,6 g (0,5 mól, sztirilaldoxim, 73,4 g (0,55 mól) N-klór-szukcinimid, 90,2 g (0,55 mól, vinil-foszfonsav-dietil-észter és 76,4 ml (0,55 mól) trietil-amin reakciója útján 153 g cím szerinti vegyületet kapunk olajos termék alakjában.

Ή-NMR (Metanol-dí):

& = 1,3 (tb, J = 7 Hz, 6H, P[OEt]₂),

3,2-4,35 (m, 6H, 4-H és P[OEt]₂), 4,5-5,0 (mc, 1H, 5-H), 6,8 (sb, 211, Ph-CH-CH-) 6,95-7,6 ppm (ni, 5H, Aril-H).

12. példa

3-benzoil-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav-dietil-észter előállítása

A benzoil-hidroxamoil-klorid szintézise az irodalomból ismert [például: J. Hetercyclic Chem., 21, 1029 (1984)]. 45 g (0,215 mól, ilyen hidroxámsav-kloridot az 1. vgy 6. példa

-1019

HU 201332 Β szerinti eljárással 44,3 g (0,270 mól) vinil-foszfonsav-dietil-észterrel és 37,5 ml (0,270 mól) trietil-aminnal összesen 600 ml terc-butil-metil-éterben reagáltatunk. A szokásos feldolgozás után 73,9 g vörösesbarna olajat kapunk termékként.

‘H-NMR (CDCb,:

= 1,3 (tb, J = 7 Hz, 6H, P[OEt]2),

3,1-4,4 (m, 6H, 4-H és P[OEt]z), 4,55-5,0 (mc, 1H, 5-H), 7,1-7,55 és

7,85-9,2 ppm (m, 5H, Aril-H).

13. példa

3-fenil-2-izoxazolin-5-il-(P-metil}-foszfinsav-metil-észter előállítása a) eljárásváltozat szerint

Az 5. példa szerinti eljárással dietil-éterben 11 g (0,07 mól, benzhidroxamoil-kloridot, 9,2 g (0,077 mól) vinil-(P-metil)-foszfinsav-metil-észtert és 10,7 ml (0,077 mól) trietil-amint reagáltatunk. A szokásos feldolgozási módszer szerint a vizes fázisokat egyesítjük, pH = 2 érték mellett diklór-metánnal extraháljuk és az extraktumokat az éteres fázissal együtt szárítjuk és bepároljuk. A maradék dietil-éterből történő kristályosítása után 12,2 g cím szerinti terméket kapunk. Op.: 72-74 °C.

m-NMR (CDCb):

ő = 1,6 (d, J = 15 Hz, 3H, P-Me),

3,45-4,15 (m, 5H, 4-H és P-OMe), 4,75-5,25 (mc, 1H, 5-H), 7,45-8,05 ppm (ni, 5H, Aril-H).

Elemzési adatok: C11H14NO3P (239,2) képlet alapján számított: C 55.23%, H 5.90%, N 5.86%, talált: C 55.25%, H 6.00%, N 5.91%.

J4. példa

3-(4-metoxi-fenil)-2-izoxazolin-5-il- (P-metil)- fősz fin sav-me til-észter előá Ili tása

Az 1. példa szerinti eljárással 45,35 g (0,3 mól) 4-metoxi-benzaldoxim, 40 g (0,3 mól) N-klór-szukcinimid, 39,6 g (0,33 mól) vinil-(P-metil)-fos2finsav-metil-észter és 46 ml (0,33 mól) trietil -amin reagáltatása utján 72,3 g cím szerinti vegyületet kapunk olajos termék alakjában.

iH-NMR (CDCb):

= 1,5 (d, J = 15 Hz, 3H, P-Me), 3,2-3,9 (m, 8H, 4-H, C-OMe és P-OMe), 4,5-4,95 (mc, 1H, 5-H), 6,75 és 7,43 ppm (AA’BB’, 411, Aril-H).

15. példa

3-(4-metil-feni])-2-izoxazolin-5-il-(P-metil)-foszfinsav-metil-észίer előállítása

Az 1. példa szerinti eljárással 33,8 g (0,25 mól) 4-toluil-aldoxim, 36,7 g (0,275 mól, N-klór-szukcinimid, 33 g (0,275 mól) vinil-(P-metil)-foszfinsav-metil-észter és 38,2 ml (0,275 mól) trietil-amin reagáltatása, majd ezt követő terc-butil-metil-éterből történő álkristályosítás útján 36,5 g analitikai tisztaságú terméket kapunk. Op.: 96-100 °C.

¹H-NMR (CDCb):

δ = 1,5 (d, J = 14 Hz, 3H, P-Me), 2,33 (s, 3H, Aril-CH3) 3,25-3,9 (m, 5H,

4- H, és P-OMe), 4,5-4,95 (mc, 1H,

5- H), 7,05 és 7,4 ppm (AA’BB*, 4H, Aril-H).

Elemzési adatok: C12H16NO3P (253,2) képlet alapján:

számított: C 56.92%, H 6.37%, N 5.53%, talált: C 57.21%, H 6.44%, N 5.67%.

16. példa

3-(l-naftil)-2-izoxazolin-5-il-(P-metil)-foszfinsav-metil-észter előállítása

Az 1. példa szerinti eljárással 39,1 g (0,25 mól) naftaldoxim, 36,7 g (0,275 mól) N-klór-szukcinimid, 33 g (0,275 mól) vinil-(P-metil)-foszfinsav-metil-észter és 38,2 ml (0,275 mól) trietil-amin reagáltatása útján 70 g olajos terméket kapunk.

^XH-NMR (CDCb,:

& = 1,55 (d, J = 14 Hz, 3H, P-Me),

3.4- 4,1 (m, 5H, 4-H, és P-OMe),

4.5- 4,95 (mc, 1H, 5-H), 7,05-8,0 (m, 6H, Aril-H) és 8,75 ppm (mc, 1H, Aril-4-Η).

17. példa

3-fenil-2-izoxazolin-5-il-dime til- fősz fin-oxid előállítása az a) eljárásváltozat szerint

Az 1. példa szerinti eljárással 60,6 g (0,5 mól) benzaldoximot, 73,45 g (0,55 mól) N-klór-szukcinimidet, 57,3 g (0,55 mól) vinil-dimetil-foszfinoxidot és 76,5 ml (0,55 mól) trietil-amint reagáltatunk. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel, terc-butil-éterböl átkristályosítunk, így termékként

64,4 g tiszta cim szerinti vegyületet kapunk. Op.: 153 °C.

‘H-NMR (CDCb):

í = 1,4 és 1,6 (2d, J = 12 Hz, 6H, PMe2), 3,25-3,85 (ABX ΛΒ része, 211, 4-11), 4,4-4,95 (mc, Ili, 5-H), 6,95-7,55 ppm (ni, 5H, Aril-H).

-1121

HU 201332 Β

Elemzési adatok: C11H14NO2P (223,2) képlet alapján:

számított: C 59.19%, H 6.32%, N 6.28%, talált: C 59.20%, H 6.43%, N 6.30%.

‘H-NMR (CDCb):

= 1,35 (tb, 6H, PtOEth), 4,1 (dq, 4H, P[OEth), 7,05-8,0 (m, 4H, Piridil-H és Izoxazol-4-Η 7,35-nél), 8,35-8,6 ppm (m, 1H, Piridil-6-Η).

18. példa

3-fenil-2-izoxazol-5-il-foszfonsav-dietil-észter előállítása a b) eljárásváltozat szerint

Az 1. példa a) szakasza szerint előállított 0,25 mól benzhidroxamoil-klorid diklór-metánnal készített oldatához 66,8 g (0,275 mól) cé-bróra-vinil-foszfonsav-dietil-észter diklór-metánnal készített oldatát adjuk, majd 5,5 óra leforgása alatt 76,4 ml (0,55 mól) trietil-amin 250 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük. A kapott reakcióelegyet éjszakán át keverjük és utána az 1. példa b) szakasza szerinti módszerrel feldolgozzuk az elegyet, igy 76 g olajos terméket kapunk.

m-NMR (CDCb):

= 1,38 (tb, 6H, P[OEt]z), 4,2 (dq, 4H, P[OEt]2), 7,2 (d, J = 1,5 Hz, 1H, 4-H), 7,3-7,9 ppm (mc, 5H, Aril-H).

19. példa

3-(4-metoxi-fenil)-izoxazol-5-il-foszfonsav-dietil-észter előállítása

A 18. példa szerinti eljárással 30,2 g (0,2 mól) 4-metoxi-benzaldoxim, 26,7 g (0,2 mól) N-klór-szukcinimid, 1 ml piridin,

48,6 g (0,2 mól) oC-bróm-vinil-foszfonsav-dietil-észter és 61,2 ml (0,44 mól) trietil-amin diklór-metánnal készített oldatának reagáltatésa útján állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. A reakcióelegy szokásos feldolgozása után 65 g barna olajos terméket kapunk. ^XH-NMR (CDCb):

= 1,4 (tb, 6H, P[OEt]₂), 3,95 (s, 3H, OMe), 3,95-4,6 (m, 4H, P[OEth), 7,0-7,4 (m, 3H, 4-H és Ar-H),

7,85-8,1 ppm (m, 2H, Ar-H).

20, példa

3-(2-piridil)-izoxazol-5-il-foszfonsav-dietil-észter előállítása

A 6. és 18. példák szerinti eljárással

38,6 g (0,2 mól) 2-piridil-hidroxamoil-klorid-hidrokloridhoz (v.ö. 6. példa a) szakasza szerinti eljárással) 48,6 g (0,2 mól) oC-bróni-vinil-foszfonsav-dietil-észtert adunk, miközben 83,4 ml (0,6 mól) trietil-amin 1 liter tetrahidrofuránnal készített elegyét csepegtetjük hozzá. 50,9 g olajos terméket kapunk.

21. példa

3-(4 -piridil)-izoxazol-5-il-foszfonsav- dietil-észter előállítása

A 6. illetőleg 7. példák szerinti eljárással 4-piridil-hidroxamoil-klorid-hidrokloridot állítunk elő. Az R-bróm-vinil-foszfonsav-dietil-észterrel és trietil-aminnal történő cikli— zálási reakciót a 20 példa szerinti eljárással folytatjuk le, miközben a kívánt izoxazolt olajos termék alakjában kapjuk meg.

Mi-NMR (CDCb):

= 1,35 (tb, 611, P[OEt]2>, 4,1 (dq,

4H, P[OEt]2), 7,1 (d, J = 1,8 Hz, 1H, 4-H), 7,55 és 8,55 ppni (AA’BB’, 4H, Piridil-ll).

22. példa

3-propil-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav-dietil-észter előállítása az a) eljárásváltozat szerint

180 ml terc-butil-metil-éterben 42,7 g (0,26 mól) vinil-foszfonsav-dietil-észtert és

1,1 ml trietil-amint oldunk, majd 56,4 g (0,473 mól) fenil-izocianátot adunk hozzá és utána 24,4 g (0,237 mól) nitro-bután 120 ml terc-butil-metil-észterrel készített oldatát csepegtetjük hozzá 7 óra leforgása alatt. Ezt követően a reakcióelegyet 3 napon át keverjük, majd 30 ml 2 n etanolos ammónia-oldat hozzáadása után további 30 percig keverjük, utána szűrjük, etil-acetáttal hígítjuk és egymás után vizes ammónia-oldattal, vízzel, 2 n sósav-oldattal, majd újból vízzel mossuk. Szárítás és bepárlas után 27,3 g olajos végterméket kapunk.

Ή-NMR (CDCb):

= 0,8-1,8 (m 11H, P[OEt]2 és CH3CH2-), 2,15-2,5 (mc, 2H.-CH2-), 2,8-3,5 (in, 2H, 4-H), 3,8-4,8 ppm (m, 5H, P[OEt]2 és 5-H).

23. példa

3-benzil-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav-diinetiI-észter előállítása az a) eljárásváltozat szerint

13,5 ml (0,124 mól) fenil-izocianét, 9,5 g (0,07 mól) vinil-foszfonsav-dimetil-észter, 1 ml trietil-amin 120 ml toluollal készített oldatéhoz 9,3 g (0,062 mól) fenil-nitro-etán és 1 ml trietil-amin 150 ml toluollal készített ol13

-1223

HU 201332 Β datát csepegtetjük 5 óra alatt, majd a kapott reakcióelegyet éjszakán át keverjük, utána 30 ml koncentrált vizes ammónia-oldatot adunk hozzá és 30 percig keverjük, ezt követően a kivált difenil-karbamidot leszűrjük, etil-acetáttal mossuk és az egyesített szerves fázisokat egymás után vízzel, 2 n sósav-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. Termékként 13,9 g vörösesbarna olajat kapunk.

*H-NMR (CDCb):

δ = 2,7-3,85 (m, 10H, 4-H, Benzil-H és P[OMe]2), 4,3-4,8 (mc, IH, 5-H),

6,8-7,25 ppm (m, 5H, Aril-H).

24. példa

3-benzil~2-izoxazolin-5-il-( P- metil)-foszfinsav-metil-észter előállítása

A 23. példa szerinti eljárással 37,1 ml (0,34 mól) fenil-izocianátot, 22,5 g (0,187 mól) vinil-(P-metil)-foszfinsav-metil-észtert, 4 ml trietil-amint és 25,7 g (0,17 mól) 2-fenil-nitro-etán toluolos oldatát reagáltatjuk egymással, igy 34 g barnás olajat kapunk.

W-NMR (CDCb):

= 1,35 (d, J = 14 Hz, 3H, P-Me),

2.7- 3,75 (m, 7H, 4-H, Benzil-H és P-OMe), 4,4-4,95 (mc, IH, 5-H),

6.8— 7,5 ppm (m, 5H, Aril-H).

25. példa

3-terc-bu til-2-izoxazolin-5-11-( P-me til)-foszfinsav-metil-észter előállítása

Az 1. példa a) szakasza szerinti eljárással 40,4 g (0,4 mól) pivál-aldoximot 58,7 g (0,44 mól) N-klór-szukcinimiddel és 2 ml piridin diklór-metánnal készített oldatával reagáltatva hidroxamoil-kloriddá alakítunk át, majd a kapott terméket 52,8 g (0,44 mól) vinil- (P-metil )-f oszf insav-metil-észterrel és

61,2 ml (0,44 mól) trietil-aminnal az 1. példa b) szakasza szerinti eljárással reagáltatjuk és a reakcióelegyet feldolgozzuk, így termékként olajos anyagot kapunk, Hozam: 50%. ‘H-NMR (CDCb):

= 1,0-1,65 (m, 12H, tBu és P-Me),

2,8-3,75 (m, 5H, 4-H és P-OMe d alakjában 3,6 ppm-nél), 4,25-4,7 ppm (mc, IH, 5-H).

26. példa

3- tere-butil-2-izoxazo}in-5-il-fősz fonsav-dietil-észter előállítása

A 25. példa szerinti eljárással 15,2 g (0,15 mól) pivál-aldimot, 22,0 g (0,165 mól) N.-szukcinimidet, 0,5 ml piridint, 27,1 g 14 (0,165 mól) vinil-foszfonsav-dietil-észtert és

22,9 ml (0,165 mól) trietil-amin diklór-metánnal készített elegyét reagáltatjuk. A reakcióelegy szokásos feldolgozása után olajos terméket kapunk.

iH-NMR (CDCb):

= 1,1-1,5 (15H, tBu 1,2 ppm-nél és P[OEt)2), 2,95-3,5 (m, 2H, 4-H),

3,85-4,8 ppm (m, 5H, 5-H és

P[OEtk).

27. példa

3-fenil-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav-monoetil-észter előállítása az i) eljárásváltozat szerint g 1. példa szerint előállított dietil-észtert 140 ml etanolban oldunk, majd 140 ml 1 N natrium-hidroxidot adunk hozzá és 30 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az etanolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, éterrel kirázzuk, a vizes fázist sósavval pH = 1-ig megsavanyítjuk, utána diklór-meténnal többször extraháljuk. Közepes töménységű nátrium-klorid-oldattal történő mosás, majd beszükítés után sűrű olaj marad vissza, amelyet dietil-éterböl átkristályosíthatunk. 7,2 g tiszta terméket kapunk.

Op.: 84-91 °C.

!H-NMR (CDCb):

= 1,35 (t, J - 1 Hz, 3H, P-OEt),

3,35-4,6 (m, 4H, 4-H és P-OEt), 4,7-5,2 (mc, IH, 5-H), 7,4-8,1 (m, 5H, Fenil-H), 12,1 ppm (sb, IH, P-OH).

Elemzési adatok: C11H14NO4P (255,2) képlet alapján számított: C 51.77%, H 5.53%, N 5.49%, talált: C 51.97%, H 5.54%, N 5.26%.

28. példa

3-(4-metoxi- fenil )-2-izoxazolin-5-il- fősz fonsav-monoetil-észtei—ammónium-só előállítása

A 8. példa szerinti eljárással előállított foszfonsav-dietil-észtert a 27. példa szerinti eljárással 1,1 ekvivalens mennyiségű nátrium-hidroxiddal elszappanosítunk, a keletkezett félésztert sav alakjában olajos termékként 70%-os hozammal izoláljuk és a 35. példában részletesen ismertetett módszer szerint kristályos ammóniumsóvá alakítjuk át. Op.: 141-154 °C. Hozam: 53%.

^JH-NMR (D2O):

= 1,25 (tb, J - 7 Hz, 311, P-OEt),

3,1-4,25 (m, 7H, 4-H, P-OEt és

OMe, 3,72 ppm), 4,4-4,9 (m, kb. 5H, 5-H és NIU*), 6,75 és 7,4 ppin (AA’BB’, 411, Aril-H).

-1325

HU 201332 Β

Elemzési adatok: CnHisNzOsP (302,3) képlet alapján számított: C 47.68%, H 6.34%, N 9.27%, talált: C 47.67%, H 6.14%, N 8.60%.

29-32. példák

Az 1. táblázatban összefoglalt (X) általános képletű izoxazolin-foszfinsavakat az i) eljárásváltozat szerint a 14., 15., és 16. példák szerinti eljárással előállított megfelelő metil-észterekből a 27. példa analóg eljárásával feleslegben alkalmazott nátrium-hidroxiddal történő hidrolízis, majd ezt követő kristályosítás útján szabad savak alakjában állítjuk elő vagy etanolban etanolos ammónia-oldattal végzett kristályosítás ammóniumsökká való átalakítás utján kaphatjuk meg. A 31. példa szerinti foszfinsavat ezen túlmenően a

34. példa szerinti eljárással jégecetben bróm-hidrogénsavval történő észter-hasítás útján is előállíthatjuk.

33. példa

3-terc-butil-2-izoxazolin-S-il-foszfonsav előállítása az i) eljárásváltozat szerint

A 26. példa szerint előállított 39,6 g (0,15 mól) vegyületet 100 ml 33%-os bróm-hidrogénsav és jégecet oldat és 50 ml jégecet elegyében oldunk. A reakcióelegyet szo10 bahómérsékleten 3 napig állni hagyjuk, majd beszűkítjük, metanolból többször átdesztilláljuk és a maradékot terc-butil-metil-éterrel kikeverjük, miközben 20,8 g analitikai tisztaságú terméket kapunk. Op.: 195-197 °C.

iH-NMR (DMSO-de):

δ = 1,1 (s, 9H, tBu), 2,7-3,4 (m, 2H,

4-H), 4,1-4,6 . (mc, 1H, 5-H),

10,5 ppm (sb, 2H, P-OH).

Elemzési adatok: C7H14NO4P (207,2) képlet 2θ alapján számított: C 40.59%, H 6.81%, N 6.76%, talált: C 40.28%, H 6.95%, N 6.83%.

1. táblázat

Példa	R	Z	Op.: (°C)	Hl-NMR (DMSO-de), & (ppm) =	Elemi analízis
29.	p-metoxi- -fenil	(XI)	143-147	(Metanol-dí) 1.25 (d, J = 14 Hz, 3H, P-Me), 3.1-3.9 (m, 5H, 4-H és OMe 3.7-nél) 4.2-5.1 (m, 5H, 5-H és NH«*)i 6,75 és 7,45 (ΑΑ’,ΒΒ’, 4H Aril-H)	C11H17N2O4P (272.2) számított: C 48.53%, H 6.30%, N 10.29% talált: C 48.31%, H 5.88%, N 9.80%
30.	p-metil- -fenil	(XII)	172-176	1.35 (d, J = 14 Hz, 3H, P-Me), 2.3 (s, 3H, Aril-CHs) 3.2-3.85 (m, 2H, 4-H), 4.35-4.9 (mc, 1H, 5-H), 7.1 és 7.45 (ΑΑ’,ΒΒ’, 4H, Aril-H), 9.4 (sb, 1H, P-OH)	CnHuN03P (239.2) számított: C 55.23%, H 5.90%, N 5.86%, talált: C 55.16% H 5.57%, N 5.89%
31.	benzil	(XI)	139	D2O: 1.15 (d, J = 13 Hz, 3H, P-Me), 2.7-3.35 (m, 2H, 4-H), 3.6 (sb, 2H, Benzil), 4.1-4.8 (mc, 5H, 5-H és NHV), 7.0-7.4 (m, 5H, Aril-H)	C11H17N2O3P (256.2) számított: C 51.56%, H 6.69%, N 10.93% talált: C 51.55%, II 6,81%, N 10.89% ·
32.	1-naftil	(XII)	139-140	1.45 (d, J = 14 Hz, 3H, P-Me) 3.4-4.15 (m, 2H, 4-H) 4.5-5.05 (mc, 1H, 5-H) 7.38.15 (m, 6H, Aril-H) 8.4-9.0 (m, 2H, Aril-4 és p-OH)	CuHuNOaP (275.25) számított: C 61.09%, H 5.13%, N 5.09% talált: C 60.61%, H 5.04%, N 5.06%

-1427

HU 201332 Β

34. példa

3-fenil-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav előállítása az i) eljárásváltozat szerint

Az 1. példa szerint előállított 122 g nyers dietil-észtert 400 ml 2 n bróm-hidrogén-sav jégecetben készített oldatában oldunk, majd 2 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, ezt követően 24 óra alatt 40 °C-ra felmelegítjük, az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és metanolból többszőr ledesztilláljuk. Á maradék diklór-metánból történő átkristályositása után 60 g analitikai tisztaságú foszfonsavat kapunk. Op.: 183-184 °C.

Hl-NMR (DMSO-de):

é = 3,1-3,9 (m, 2H, 4-H), 4,4-4,95 (mc, 1H, 5-H), 7,2-7,8 (m, 5H, fenil-H), 10,6 ppm (sb, 2H, P-OH).

Elemzési adatok: C9H10NO4P (227,2) képlet alapján számított: C 47.59%, H 4.44%, N 6.17%, talált: C 47.66%, H 4.44%, N 6.09%.

A 35-38. példákban a 34. példa szerint előállított 3-fenil-2-izoxazolin-5-il-foszfonsavak különböző sóit állítjuk elő.

35. példa

A 34. példa szerinti termék diammónium-sójának előállítása

A 34. példa szerint előállított 10 g foszfonsavat 150 ml metanolban oldunk, majd alkoholos ammónia-oldattal meglúgositjuk, a keletkezett sót hűtéssel és kívánt esetben beoltással kikristályositjuk, a kristályosítást terc-butil-metil-éter hozzáadásával teljessé tesszük. Termékként 10 g diammónium-sót kapunk, op.: 197-202 °C.

.Elemzési adatok: C9H1GN3O4P (261,2) képlet alapján számított: C 41.38%, H 6.17%, N 16.09%, talált: C 41.70%, H 6.16%, N 15.65%.

A sót a 34. példa szerint előállított nyers savból is jól előállíthatjuk. Ennek során az 1. példa szerinti 0,15 mól dietil-észterböl kapott hidrolizátumot vízben oldjuk, majd 80-80 ml hidroxil-ionos Amberlite^RLA-2 240 ml etil-acetátos oldatával kétszer extraháljuk, majd a szerves fázist vízzel mossuk és a savat 100-100 ml közepes töménységű vizes ammónia-oldattal háromszor kirázva diammónium-sóként reextraháljuk. A vizes fázist etil-acetáttal többször mossuk, térfogatát bepárlással csökkentjük majd a tiszta sót acetonnal vagy etanollal történő kikeverés útján kristályos alakban kapjuk meg.

Kívánt esetben a szabad foszfonsavat a só metanolban történő szuszpendálása és fe16 leslegben alkalmazott hidrogén-ionos Amberlyst*15 hozzáadása, majd az alkoholos oldat betőményitése útján visszanyerhetjük.

Az általában jól kristályosodó ammónium-sókból termikus behatásra könnyen ammónia hasad le, ezért a szárítás során, különösen alacsony nyomáson a magas hőmérséklet alkalmazása kerülendő.

36. példa

A 34. példa szerinti termék dinátrium-sójának előállítása

4,54 g (20 mmól) 34. példa szerint előállított foszfonsavat 40 ml metanolban oldunk, majd 1,6 g (40 mmól) nátrium-hidroxid mintegy 40 ml metanollal készített oldatéval reagáltatjuk, miközben kocsonyás csapadék keletkezik. A csapadékot rövid időre felforraljuk, 3 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd leszivatjuk és szárítjuk. Termékként 3,85 g dinátrium-sót kapunk.

Op.: >300 °C. Az anyalúgból további terméket nyerhetünk ki.

Elemzési adatok: C9HeNNa2O4P (271,1) képlet alapján számított: C 39.87%, H 2.97%, N 5.17%,

Na 16.96%, talált: C 39.77%, H 2.89%, N 5.12%,

Na 17.20%.

37. példa

A 34. példa szerint előállított vegyület monokálium-sójának előállítása

4,54 g (20 mmól) 3-fenil-2-izoxazolin-5-il-foszfonsavat 120 ml metanolban oldunk és 2,76 g (20 mmól) kálium-karbonátot adunk hozzá, majd a kapott elegyet gyorsan felforraljuk, az oldatot lehűtjük, szárazjég hozzáadása után szén-dioxiddal telítjük. Az elegyet éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk, majd a kapott csapadékot leszívatjuk és utána szárítjuk. Termékként 4,2 g monokálium-sót kapunk. Op.: >300 °C.

Elemzési adatok: C9H9KNO4P (265,3) képlet alapján számított: C 40.75%, H 3.42%, N 5.28%,

K 14.74%, talált: C 40.51%, 11 3.30%, N 5.48%,

K 15.20%.

-1529

HU 201332 Β

38. példa

A 34. példa szerinti vegyület dilizinium-sójónak előállítása

5,7 g (25 mmól, 34. példa szerint előállított foszfonsav 150 ml metanollal készített oldatához melegítés közben 7,3 g (50 mmól) L-lizin 100 ml metanollal készített oldatát adjuk. A kapott elegyet rövid ideig felforraljuk, a csapadékot szobahőmérsékleten 2 óra hosszat állni hagyjuk, majd leszivatjuk és egymást kővetően. metanollal és terc-butil-metil-éterrel mossuk és szárítjuk. Termékként 11,1 g sót kapunk. Op.: 217-218 °C. 'H-NMR (D2O):

é = 1,2-2,2 (m, 12H, Lizin-CHz), 2,75-3,85 (m, 8H, 4-H, Lizin-CHN és -CH2N), 4,3-4,95 (kb. 13H, 5H és HDO), 7,3-7,85 ppm (m, 5H, Aril-H).

Elemzési adatok: C21H38N5O8P (519,5) képlet alapján számított: C 48.55%, H 7.37%, N 13.48%, talált: C 47.92%, H 7.24%, N 12.94%.

39-54. példák

A 2. táblázatban összefoglalt 39-54. példák szerinti (XIII) általános képletű izoxazolin- illetőleg izoxazol-foszfonsavakat az i) el10 járásváltozat szerint a megfelelő metil- vagy etil-észterekből állítjuk elő a 34. példa szerinti módszerrel jégecetben hidrogén-bromiddal történő reakció, majd kromatografálás és kristályosítás útján savak alakjában, vagy 15 pedig a savakat a 35. példa szerint diamniónium-sókká alakítjuk át. A 42. példa szerinti hidrobromidot metanol és terc-butil-metil-éter elegyéből átkristályositjuk.

2, táblázat

Példa	R	Z	A	Op.: (°C)	íH-NMR (DMSO-de), & (ppm) =	Elemi analízis
39.	fenil	(XIV)	CH2-CH	209-218	1.17-2.35 (m, 2H, CH2-P) 3.0-3.5 (m, 2H, 4-H) 4.45-5.05 (mc, 1H, 5-H), 7.1-7.6 (m, 5H, Fenil-H) 8.1 (sb, 2H, P[OH]2,	C10H12NO4P x 1/20 HzO (242.1) számított: C 49.65%, H 5.04%, N 5.79%, talált: C 48.93%, H 4.96%, N 5.82%
40.	p-klór- -fenil	(XV,	CH2-CH	207	3.0-3.9 (m, 2H, 4-H) 4.4-4.85 (mc, 1H, 5-H), 7.35 és 7.6 (AA'BB’, 4H, Aril-H), 10.2 (sb, 2H, P[OH]2)	C9H9NO4C1P (261.6) számított: C 41.32%, 11 3.47%, N 5.36%, talált: C 40.64%, II 3.30%, N 4.92%
41.	p-klór- -fenil	(XIV,	CH2-CH	203	1.75-2.3 (m, 2H, CH2-P) 2.9-3.6 (m, 2H, 4-H), 4.5-5.1 (mc, 1H, 5-H), 7.36 és 7.6 (AA’BB’, 4H, Aril-H), 9.4 (sb, 2H, P[OIÍ]2,	C10H11NO4CIP (275.6, számított: C 43.58%, II 4.02%, N 5.08%, talált: C 43.91%, H 3.87%, N 5.12%
42.	2-piridil x HBr	(XV)	CH2-CH	210-225 (boml.)	3.15-3.95 (m, 2H, 4-H), 4.5-5.0 (mc, 1H, 5-H), 7.35-8.2 és 8.4-8.7 (m, 4H, Piridil-H), 10.8 (sb, 3H, P[OH]z és NH*	CeHioNzOiBrP (309.6) számított: C 31.09%, H 3.26%, N 9.06%, talált: C 30.75%, H 3.16%, N 9.01%
43.	4-piridil	(XVI)	CH2-CH	192-194	D2O 3.1-3.9 (m, 2H, 4-H), 4.5-5.1 (m, 9H, 2 NH«* és 5-H), 7.47 és 8.45 (AA’BB’, 4H, Piridil-H,	C8H15N4O4P (262.2) számított: C 36.65%, H 5.77%, N 21.37%, talált: C 37.05%, H 5.54%, N 20.92%
44.	3-fenoxi- -fenil	(XV)	CHz-CH	186-193	3.0-3.85 (ro, 2H, 4-H) 4.35-4.85 (mc, 1H, 5-H), 6.7-7.5 (m, 9H, Aril-H), 8.8 (sb, 2H, P[OH]2)	CkHmNOsP (319.3) számított: C 56.43%, H 4.42%, N 1.39% talált: C 55.94%, H 4.31%, N 4.48%

-1631

HU 201332 Β

Példa	R	Z	A	Op.: (°C)	‘H-NMR (DMSO-de), 6 (ppm) =	Elemi analízis
45.	1-naftil	(XV)	CH2-CH	170-209 (boml.)	3.3-4.1 (m, 2H, 4-H) C13H12NO4P (277.2) 4.45-4.95 (mc, 1H, 5-H) számított: C 56.33%, 7.25-8.05 (m, 6H, aromás-H), H 4.36%, N 5.05%, 8.5-8.9 (m, 1H, aromás-H), talált: C 55.55%, 10.3 (sb, 2H, P[OH]z) H 4.35%, N 5.64%
46.	fenil	(XV)	CH=C	199-206	7.2-8.05 (m, 6H, Aril-H és 4-H D, J = 1.8 Hz 7.3-nál), 9.8 (sb, 2H, P[OH]2)	C9H8NO4P (225.1) számított: C 48.01%, H 3.58%, N 6.22%,

talált: C 47.77%,

H 3.50%, N 6.29%

47. propil

CH2-CH 140-143 DzO:	C6H18N3O4P (227.2)
0.9 (t, J =6 Hz, CHs), 1.2-	számított: C 31.72%,
-1.8 (m, 2H, CH2), 2.1-	H 7.98%, N 18.49%
-2.5 (m, 2H, CHz), 2.75-	talált: C 31.73%,
-3.4 (m, 2H, 4-H), 4.0-4.5	H 7.90%, N 17.82%
(mc, 1H, 5-H) 4.7 (2 NH4*)

48.

p-metoxi- (XV) -fenil

CH2-CH

204-206 3.0-3.85 (m, 5H, 4-H és

OMe 3.68-nál), 4.25-4.75 (mc, 1H, 5-H), 6.77 és 7.4 (AA’BB’, 4H, Aril-H),

9.6 (sb, 2H, P[OH]z)

C10H12NO5P (257.2) számított: C 46.70%,

H 4.70%, N 5.45%, talált: C 46.28%,

H 4.49%, N 5.44%

49. benzil (XV) CHz-CH 155-159

2.35-3.35 (m, 2H, 4-H) 3.57 (sb, 2H, Benzil-H), 4.1-4.6 (mc, 1H, 5-H), 6.9-7.35 (m, 5H, Aril-H), 9.8 (sb, 2H, P[OH]2)

C10H12NO4P (241.2) számított: C 49.80%,

H 5.02%, N 5.81%, talált: C 49.81%,

H 4.88%, N 5.80%

50. 2-piridil (XVI) CH=C

222-224 DzO:

4.6 (sb, 8H, 2 NHiU,

6.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H, 4-H) 7.1-7.85 (m, 3H, Piridil-H), 8.2-8.5 (mc, 1H, Piridil-6-Η)

CsHnNiOdP (260.2) számított: C 36.92%,

H 5.01%, N 21.52% talált: C 36.76%,

H 5.01%, N 21.00

51. 4-piridil (XVI) CH=C 238-240 CF3CO2H:

7.65 (d, J = 2 Hz, 1H 4-H), 8.55 és 8.95 (AA’BB’, 4H, Piridil-H)

CsHnNíOiP (260.2) számított: C 36.92%,

H 5.04%, N 21.52% talált: C 36.47%

H 5.19%, N 20.80%

52. (XVII) (XV) CH2-CH 191-193

2.95-3.7 (m, 2H, 4-H), 4.3-4.8 (mc, 1H, 5-H), 6.9 (sb, 2H, Ph-CH=CH), 7.0-7.6 (m, 5H, Aril-H), 9.2 (sb, 2H, P[OH]z)

C11H12NO4P (253.2) számított: C 52.18%,

H 4.78%, N 5.53%, talált: C 51.96%,

H 4.62%, Ν' 5.54%

53. (XVIII) (XVI) CHz-CH 138-168 DzO:

(boml.) 3.1-3.95 (m, 2H, 4-H)

4.45-5.0 (m, 9H, 5-H és 2N1U⁴) 7.25-8.1 (m, 5H, Aril-H)

C10H16N3O5P (289.2) számított: C 41.53%,

H 5.58%, N 14.53% talált: C 41.05%,

H 5.37%, N 13.63%

54. p-metoxi- (XVI) CH=C -fenil

187-190 DzO:

3.7 (s, 3H, OMe) 6.6-6.95 (m, 3H, 4-H és 2 Ar-H) 7.55 (2H, Ar-H)

C10H16N3O5P (289.2) számított: C 41.53%,

H 5.58%, N 14.53% talált: C 40.78%,

H 5.70%, N 14.29%

-1733

HU 201332 Β

55. példa

3-fehil-2-izoxazolin-5-il-(P-etoxi)-foszfonsavpirrolidid előállítása az ii) eljárásváltozat szerint

8,5 g (0,03 mól) 1. példa szerint előállított dietil-észtert 150 ml etanolban oldunk, majd 24,5 ml pirrolidint adunk hozzá és a kapott reakcióelegyet 10 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezt kővetően a reakcióelegyet beszűkítjük, kromatográfiásan Kiesel-gélen tisztítjuk, miközben eluálószerként diklór-metán és metanol 5:1 arányú elegyét alkalmazzuk, igy termékként 8,5 g félészter- félamidot kapunk olajos alakban. ¹H-NMR (CDCb):

= 1,25 (tb, J = 7 Hz, 3H, P-OEt),

1,7-2,2 (m, 4H, Pirrolidin-CHz),

3,05-4,35 (m, 8H, pirrolidin-N-CH2,

4- H és P-OEt), 4,55-5,05 (mc, 1H,

5— H), 7,4-7,95 ppm (m, 5H, Aril-H).

56. példa

N-[ (3-fenil-2-izoxazolin-5-il)-(p-etoxi)-foszfono]-glicin-benzil-észter előállítása az iii) eljárásváltozat szerint

14,6 g (0,057 mól) 27. példa szerint előállított félészter 150 ml száraz toluollal készített szuszpenzióját 11,7 g (0,057 mól) foszforpentakloriddal reagáltatjuk és a kapott elegyet 1 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük és a visszamaradt viszkózus olajat 150 ml tetrahidrofuránban oldjuk, majd jeges hűtés közben 23,5 ml (0,168 mól) trietil-aminnal és 18,9 g (0,056 mól) glicin-benzil-észter toluol-szulfonsav-sójával reagáltatjuk és 14 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután etil-acetáttal hígítjuk és egymásután vizes nátrium-hidrogén-karbonát-, kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, majd vízzel többször mossuk. Szárítás és betöményités után kapott olajat dietil-éezterből kristályosítjuk, így 7,8 g tiszta terméket kapunk. Op.: 91-103 °C. ty-NMR (CDCb):

= 1,05-1,5 (2t, 3H, P-OEt), 3,2-4,25 (m, 7H, P-OEt, 4H, Gly-CH2 és NH), 4,55-5,1 (m, 3H, 5-H és Benzil-CHí), 7,05-7,6 ppm (m, 10H, Aril-H).

Elemzési adatok: C20H23N2O5P (402,4) képlet alapján számított: C 59.70%, Η 5.76%, N 6.96%, talált: C 59.85X, H 5.79%, N 6.93X.

57-58. példák

N-[(3-fenil-2-izoxazolin-5-il)-(P-metil)-foszfinil]-glicin-benzil-észter előállítása az iii) el5 járásváltozat szerint

1,1 g (5 mól) 3-fenil-2-izoxazolin-5-il-(P-metil)-foszfinsavat 20 ml piridinban oldunk, jeges hűtés közben 1,5 g (7 mmól) me10 zitil-szulfonil-kloridot és 0,5 g (7 mmól) tetrazolt adunk hozzá és 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 1,7 g (5 mmól) glicin-benzil-észter toluol-szulfonsav-sóját adjuk hozzá és szobahőmérsékleten tovább keverjük, miközben a reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiásan követjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez vizet és közepes töménységű kálium-hidrogén-szulfonát-oldatot adunk hozzá a pH=2 eléréséig. Ezt követően diklór-metánnal háromszor extrahálunk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. Kiesel-gélen kromatografálunk, miközben eluálószerként diklór-metán és metanol elegyét al25 kalmazzuk. A tiszta termék olvadáspontja 132-135 °C.

’H-NMR (CDCb):

= 1,45-1,63 (d, J = 15 Hz, 3H,

P-Me), 3,2-3,95 (m, 5H, 4-H, Gly30 -CHz és NH), 4,5-5,1 (m, 3H, 5-H

4,8 ppm-nél és Bzl-CH2 5,0 ppm-nél), 7,05-7,65 ppm, (m, 10H,

Aril-H).

Elemzési adatok: C19H21N2O4P (372,4) képlet alapján számított: C 61.29X, H 5.69%, N 7.52%, talált: C 60.64%, H 5.81%, N 7.16%.

Ugyanezt a vegyületet egy másik változat szerint (58. példa) 7,5 g (33 mól) 3-fenil-2-izoxazolin-5-il-(P-metil)-foszfinsav, 6,9 g (33 mmól) foszforpentaklorid, 11,1 g (33 mmól) glicin-benzil-észter toluolszulfonsav-sója és 13,9 ml (0,1 mól) trietil-amin kiindulási anyagok alkalmazásával állítjuk elő az 56. példa szerinti eljárás analógiájára. A terméket terc-butil-metil-éterrel történő átkristályosítással tisztíthatjuk. Analitikai adatok szerint a termék azonos az 57. példa szerint előállított vegyülettel.

59. példa

3-fenil-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav-tetrametil-diamid előállítása az a) eljárásváltozat szerin t

Az 1. példa szerinti eljárással 12,1 g (0,1 mól) benzaldoximot, 14,7 g (0,11 mól) N-klór-szukcinimidet, 0,5 ml piridint, 17,8 g (0,11 mól) vinil-foszfonsav-tetrametil-dianiidol és 13,9 ml (0,1 mól) trietil-amint reagáltatunk, igy termékként 24,3 g olajos anyagot kapunk, amelyet csökkentett nyomáson törté19

-1835

HU 201332 Β nő desztilláció útján tisztítunk. Forráspont: 145-150 °C/0,133 mbar.

!H-NMR (CDCb):

= 2,7 (2d, J = 9 Hz, 12H, NMe2),

3,2-3,85 (m, 2H, 4-H), 4,75-5,25 (mc, 1H, 5-H), 7,1-7,65 ppm (m,

5H, Aril-H).

Elemzési adatok: C13H2ON3O2P (281,3) képlet alapján számított: C 55.51%, H 7.17%, N 14.94%, talált: C 55.99%, H 7.29%, N 14.64%.

60. példa (+)- és (-)-3-fenil-2-izaxazolin-5-il-foszfonsav-dimetil-észter előállítása a vii) eljárásváltozat szerint

1,5 g 5. példa szerint előállított racém dimetil-észtert 95 cm hosszú, 5 cm átmérőjű triacetil-cellulóz-oszlopon, eluálószerként etanol és hexán elegyének alkalmazásával kromatografálunk, így a két enantiomert szétválasztjuk, majd a keletkezett vegyes frakciókat ismét kromatografáljuk.

a) (+)-izomer: olaj, [oCId²⁰ = +214,2° (C = 2,0 metanolban, enantiomer-tisztaság HPLC analízis szerint >99%.

b) (-)-izomer: olaj, [dCJd²⁰ = -198,5° (C = 2,0 metanolban), enantiomer-tisztaság HPLC analízis szerinti >95%.

A két antipód 34. példa szerinti savas észter hasítása és acetonból történő átkristályositása után a megfelelő enantiomer-tisztaságú foszfonsavakhoz jutunk, amelyek a 61-62. példák szerinti vegyületekkel megegyeznek.

61. példa (+)-3-fenil-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav vii) eljárásváltozat szerinti előállítása

22,7 g (0,1 mól) 34. példa szerinti racém foszfonsavat 150 ml forró metanolban oldunk és 59 g (0,2 mól) (-)-cinkonidin 500 ml izopropanol és 50 ml metanol 50 °C-os oldatához adjuk. A kapott elegyet lassan 0 °C-ra lehűtjük, igy 21 g só kristályosodik ki. Az anyalúghoz acetont adunk, így további 3 g só válik ki. A szilárd anyagot metanol és aceton elegyéból átkristályosítjuk és a kapott sóból savas ioncserélőben, például Amberlyst^R15 alkalmazásával >98%-os tisztaságú izomer alakjában nyerjük ki a foszfonsavat.

Acetonból történő további kristályosítás után HPLC-analízis szerint >99%-os tisztaságú enantiomert kapunk. Op.: 220 °C (bomlik). [cC]d²⁰ = +204,3° (C = 2,0 metanolban).

62. példa (-)-3-fenil-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav előállítása a vii) eljárásváltozat szerint

45,3 g (0,3 mól) (-)-norefedrint 500 ml metanolban melegítés közben oldunk, majd 50 °C-on 34,1 g (0,15 mól) 34. példa szerinti racém foszfonsav 100 ml metanollal készített elegyét adjuk hozzá. Az elegyet hagyjuk lassan 0 °C-ra lehűlni, majd az így kapott 22 g norefedrin-sót metanolból átkristályositjuk. A foszfonsavat a 61. példa szerinti eljárással savas ioncserélővel felszabadítjuk és kristályosítjuk. Az enatiomer-tisztaság HPLC-analizis szerint >99%. Olvadáspont: 218 °C (bomlik). [oCId²⁰ = -204,7 °C (C = 2,0 metanolban).

63. példa

3-fenil-2-izoxazolin-5-il- (P-metil)-fősz fin sav előállítása az i) eljárásváltozat szerint

A 27. példa szerinti eljárással a 13. példa szerint előállított 12 g metil-észterböl

10,3 g foszfinsavat állítunk elő. Op.: 162-167 °C.

fll-NMR (DMSO-de):

é = 1,45 (d, J = 15 Hz, 3H, P-Me),

3,3-4,05 (m, 2H, 4-H), 4,6-5,15 (mc, 1H, 5-H), 7,5-8,1 (m, 5H,

Aril-H), 10,0 pptn (sb, 1H, P-OH).

Elemzési adatok: C10H12NO3P (225,2) képlet alapján számított: C 53.34%, H 5.37%, N 6.22%, talált: C 53.39%, H 5.43%, N 6.20%.

64. példa

3-terc-butil-2-izoxazolin-5-i]-(P-metil)-foszfinsav előállítása az i) eljárásváltozat szerint

A 25. példa szerint előállított 10 g nietil-észterból a 34. példa szerinti eljárással, majd a nyers termék aceton és terc-butil-metil-éterból történő átkristályosítása utján

4,7 g cím szerinti, tiszta terméket kapunk. Op.: 130 °C.

^lH-NMR (DMSO-ds):

é = 1,33 (s, 9H, tBu), 1,38, (d, J = = 13 Hz, 3H, P-Me), 2,7-3,4 (m, 2H, 4-H), 4,1-4,6 (nic, 1H, 5-H), 9,75 ppm (sb, 1H, P-OH).

Elemzési adatok: CsHuNOsP x 0,2 képlet alapján	H2O	(208,2)
számított: H2O 1.72%,	C 46.02%	, H	7.92%,
N 6.71%,
talált: H2O 1.7%,	C 46.02%	, H	7.63%,
N 6.91%.

-1937

HU 201332 Β

65. példa

3-14-fluor-fenil)-2-izoxazolin-5-il-foszfon sa v-dimetil-észter előállítása

Az 1. példa szerinti eljárással 19,2 g (0,138 mól) 4-fluor-benzaldoxim, 20,3 g (0,152 mól) N-klór-szukcinimid, 18,8 g (0,138 mól) vinil-foszfonsav-dimetil-észter és 21,2 ml (0,152 mól) trietil-amin kiindulási anyagok alkalmazásával, majd ezt követően terc-butil-metil-éterből történő átkristályositással 23,6 g cím szerinti terméket kapunk. Op.: 94 °C.

‘H-NMR (DMSO-de):

S = 3,2-4,1 (m, 8H, 4-H, P[0Me]2 d, J = 11 Hz, 3,7 ppm-nél), 4,8-5,25 (mc, 1H, 5-H), 7,0-7,9 ppm (m, 4H, Aril-H).

Elemzési adatok: C11H13FNO4P (273,22) képlet alapján számított: C 48.36%, H 4.80%, N 5.13%, talált: C 48.24%, H 4.64%, N 5.31%.

66. példa

3-(4-aetoxi-karbonil-fenil)-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav-dimetil-észter előállítása

Az 1. példa szerinti eljárással és 80,6 g (0,45 mól) 4-hidroxi-imino-benzoesav-metil-észter, 67,0 g (0,5 mól) N-klór-szukcinimid,

61,25 g (0,45 mól) vinil-foszfonsav-dimetil-észter és 78,45 ml (0,56 mól) trietil-amin alkalmazásával, majd ezt követően terc-butil-metil-éterből történő átkristályositással 115,2 g cim szerinti tiszta terméket kapunk. Op.: 93 °C.

^lH-NMR (CDCb):

= 3,15-4,1 (m, UH, 4-H, P[0Me]2

3,85-nél és COíMe 3,95 ppm-nél),

4,7-5,2 (mc, 1H, 5-H), 7,75 és

8,1 ppm (AA’BB’, 4H, Aril-H).

Elemzési adatok: Ci3Hi6NOsP (313,2) képlet alapján számított: C 49.85%, H 5.15%, N 4.47%, talált: C 49.81%, H 5.02%, N 4.52%.

67. példa

3-(4- fluor- fenil)-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav előállítása az i) eljárásváltozat szerint

A 65. példa szerint előállított 14 g (51 mmól) dimetil-észtert a 34. példa szerinti módszerrel foszfonsavvá alakítunk, majd ezt diklór-metánból átkristályositjuk. 11 g cim szerinti terméket kapunk. Op.: 206 °C. m-NMR (DNSO-de):

é = 3,0-3,85 (m, 2H, 4-H), 4,3-4,8 (mc, 1H, 5-H), 6,8-7,6 (m, 4H, Aril-H),

10,7 ppm (sb, 2H, PÍOHJz).

Elemzési adataok: C9H9FNO4P (245,2) képlet alapján számított: C 44.10%, H 3.70%, N 5.71%, talált: C 43.69%, H 3.53%, N 5.79X.

68. példa

3-(4-nitro-fenil)-izoxazolin-5-il-foszfonsav-dimetil-észter előállítása az a) eljárásváltozat szerint

Az 1. példa szerinti eljárással 19,6 g (0,118 mól) 4-nitro-benzaldoxim, 17,4 g (0,13 mól, N-klór-szukcinimid, 16,1 g (0,118 mól) vinil-foszfonsav-dimetil-észter és

18,7 ml (0,13 mól, trietil-amin kiindulási anyagokból állítjuk elő a cim szerinti vegyületet. A nyers terméket terc-butil-metil-éterböl átkristályositjuk, igy analitikai tisztaságú terméket kapunk. Op.: 156-158 °C.

Elemzési adatok: C11H13N2O6P (300,3) képlet alapján ^lH-NMR (DMSO-de):

& = 3,1-4,05 (m, 8H, 4-H és P[0Meh 3,67 ppm-nél), 4,8-5,3 (mc, 1H,

5-H), 7,83 és 8,15 ppm (AA’BB', 4H, Aril-H).

69. példa

3~(4-nitro-fenil)-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav előállítása az i) eljárásváltozat szerint

A 68. példa szerint előállított 7,0 g észterből a 34. példa szerinti módszerrel a megfelelő foszfonsavat felszabadítjuk, majd ezt diklór-metánból átkristályositjuk, igy 5,2 g tiszta terméket kapunk. Op.: 194-197 °C. 41-NMR (DMSO-de):

& = 2,8-3,85 (m, 2H, 4-H), 4,35-4,85 (mc, 1H, 5-H), 7,6 és 7,95 (AA’BB’, 4H, Aril-H), 10,5 ppm (sb, 2H, P[OH]z).

Elemzési adatok: C9H9N2O6P (272,2) képlet alapján számított: C 39.72%, H 3.33%, N 10.29%, talált: C 39.55%, H 3.02%, N 10.19%.

70. példa

3-(4-dimetil-amino-fenil)-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav-dimetil-észter előállítása az a) eljárásváltozat szerint

Az 1. példa szerinti eljárással 40 g (0,24 mól) 4-dimetil-amino-benzaldoxim,

-2039

HU 201332 Β

36,17 g (0,27 mól) N-klór-szukcinimid, 32,7 g (0,24 mól) vinil-foEzfoneav-dimetil-észter és

52,3 ml (0,376 mól, trietil-amin kiindulási anyagok alkalmazásával a cim szerinti vegyületet állítjuk elő. Az olajosán kiváló nyers terméket Kiesel-gélen kromatografáljuk, majd terc-butil-metil-éterből átkristályosltva tisztítjuk, így 33,4 g izoxazolint kapunk. Op.: 123 °C (bomlik).

Elemzési adatok: C13H19N2O4P (298,3) képlet alapján ‘H-NMR (DMSO-ds):

é = 2,8-3,85 (ra, 14H, 4-H), NMeí s-nél

2,85 ppm és P[OMe]2 d, J = 10 Hz

3,6 ppm-nél), 4,5-5,05 (mc, 1H,

5-H), 6,5 és 7,3 ppm (AA’BB’, 4H, Aril-H).

71. példa

3- (4-dÍmetil-amino-fenil)-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav-hidrobromid előállítása az i) eljárásváltozat szerint

A 70. példa szerint előállított 10 g (33,5 mmól) észterből a 34. példa szerinti módszerrel a foszfonsavat felszabadítjuk, majd ezt metanolban 18,7 g kristályos hidrobromidda alakítjuk. Op.: 214 °C (bomlik). A termék csökkentett nyomáson történő gyors szárításnál mintegy 20% hidrogén-bromidot ad le.

‘H-NMR (DMSO-de):

& = 2,8-3,8 (m, 8H, 4-H és NMe2 sb alakjában 3,05 ppm-nél), 4,4-4,9 (mc, 1H, 5-H), 7,15-7,65 (.AA’BB’, 4H, Aril-H), 11,0 ppm (sb, 3H, savas H).

Elemzési adatok: C11H15N2O4P x 0,8 HBr (334,9) képlet alapján számított: C 39.44%, H 4.76%, N 8.36%,

Br 19.08%, talált: C 39.34%, H 4.64%, N 8,37%,

Br 18.53%.

72. példa

3-(2-hidroxi-fenil)-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav-dimetil-észter előállítása az a) eljárásváltozat szerint

41,1 g (0,3 mól, szalicil-aldoximot diklór-metánban 40,1 g (0,3 mól, N-klór-szukcinimiddel és 1,5 ml piridinnel 3 óra hosszat visszafolyatás mellett forralunk. Ezután a reakcióelegyhez jegesvizet adunk, kirázzuk és a hidroxamoil-kloridot diklór-metán és petroléter elegyéből átkristályositjuk. Ebből

25,5 g (0,15 mól, vegyületet 20,4 g (0,15 mól) vinil-foszfonsav-dimetil-észterrel és 22,9 ml (0,165 mól) trietil-aminnal diklór-metánban az

5. példa szerinti módszerrel reagáltatjuk. Termékként 25,8 g olajos anyagot kapunk. Elemzési adatok: C11H14NO5P (271,3) képlet alapján ‘H-NMR (CDCb):

i = 3,35-4,05 (m, 8H, 4-H és P[OMelz

3,85 ppm-nél), 4,6-5,1 (mc, 1H,

5-H), 6,7-7,55 (m, 4H, Aril-H),

9,5 ppm (sb, 1H, OH).

73. példa

3-(2-hidroxi- fenil)-2-izoxazolin-5-il- fősz fonsav előállítása az il eljárásváltozat szerint

A 72. példa szerint előállított 20 g dimetil-észtert a 34. példa szerint foszfonsavvá alakítjuk, majd az így kapott terméket diklór-metánból átkristályositjuk. Termékként

9,5 g cim szerinti vegyületet kapunk. Op.: 111-116 °C (bomlik).

‘H-NMR (DMSO-dc):

& = 3,1-3,95 (m, 211, 4-H), 1,35-1,9 (mc, 1H, 5-H), 6,7-8,5 ppm (m, 7H, Aril-H és savas H).

Elemzési adatok: CsHioNOsP (213,2) képlet alapján számított: C 41.46%, H 4.15%, N 5,76%, talált: C 44.14%, H 3.98%, N 5.65%.

74. példa

3-(2-tienil)-2-ízoxazolín-5-il-foszfonsav-diiuetil-észter előállítása az a) eljárásváltozat szerint

12,03 g (0,094 mól) tienil-2-aldoximot diklór-metánban szuszpendálunk és 11,23 g (0,103 mól) terc-butil-hipoklorit diklór-metános oldatát csepegtetjük hozzá, így exoterm reakciókörülmények között hidroxamoil-kloriddá alakítjuk. 3 óra eltelte után 11,1 g (0,103 mól) vinil-foszfonsav-dimetil-észtert, majd 15 óra leforgása alatt 15,7 ml (0,113 mól) trietil-amin diklór-metános oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegy 1. példa szerinti feldolgozása után 19 g olajos nyers terméket kapunk, amelyet Kiesel-gélen kromatografálva tisztítunk. Termékként 16,8 g tiszta észtert kapunk.

Elemzési adatok: C9HÍ2NO1PS (261,3) képlet alapján ‘H-NMR (CDCb):

é = 3,3-4,0 (m, 811, 4-H és P[OMe]z

3,85 ppm-nél), 4,65-5,1 (mc, lil,

5-H), 6,8-7,55 ppm (m, 3H, Tienil-H).

-2141

HU 201332 Β

75. példa

3-(2-tienil)-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav előállítása az i) eijárásváltozat szerint

A 74. példa szerint előállított 8,9 g észterből a 34. példa szerinti eljárással és ezt kővető diklór-metánból történő átkristályosítással 4,5 g kristályos foszfonsavat kapunk. Op.: 169 °C (bomlik).

Ul-NMR (DMSO-de):

δ = 3,05-3,9 (m, 2H, 4-H), 4,45-4,95 (mc, 1H, 5-H), 7,0-7,8 (m, 3H, Tienil-H), 9,5 ppm (sb, 2H, P[OH]2).

Elemzési adatok: CíHeNOiPS (233,2) képlet alapján számított: C 36.05%, H 3.46%, N 6.01%,

S 13.75%, talált: C 35.87%, H 3.11%, N 5.66%,

S 13.78%.

76. példa

3- tere-b u til-izoxazol-5-il-foszfonsa v- die til— -észter előállítása a b) eljárásváltozat szerint

A 18. példa szerinti eljárással 20,2 g (0,2 mól) pivál-aldoxim, 29,35 g (0,22 mól) N-klór-szukcinimid, 53,5 g (0,22 mól) oC-bróm-vinil-foszfonsav-dietil-észter és 61,2 ml (0,44 mól) trietil-amin diklór-metános oldata kiindulási anyagok alkalmazásával állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, majd az olajos nyers terméket Kiesel-gélen történő kromatografálással tisztítjuk. Termékként 20,6 g tiszta, olajos vegyületet kapunk.

^JH-NMR (CDCb):

δ = 1,0-1,5 (15H, P[OEt]z és terc-butil s 1,33 ppm-nél), 3,8-4,4 (m, 4H, P[OEt]z), 6,65 ppm (d, J = 1,8 Hz, 1H, 4-H).

77. példa

3- tere- butil-izoxazol-5-il-foszfonsa v- diammónium-só előállítása az i) eljárásváltozat szerint

A 76. példa szerint előállított 12 g (46 mmól) dietil-észtert a 34. példa szerinti észterhasitásnak vetjük alá, majd a 35. példa szerinti diammónium-só képzés és acetonból történő átkristályositás után 10,3 g kristályos terméket kapunk. Op.: 185-190 °C. A termék csökkentett nyomáson történő gyors szárításnál 25% ammóniát is leadhat.

Hl-NMR (D2O):

δ = 1,3 (s, 9H, tBu), 6,4 ppm (d, J = = 1,5 Hz, 1H, 4-H).

78. példa

3-bróm-2-izoxazolin-5-il-metil-(P-metil)-foszfinsav-etil-észter előállítása az a) eljárásváltozat szerint g (0,135 mól) allil-(P-metil)-foszfinsav-etil-észter 570 ml etil-acetattal készített oldatát 49,7 g (0,6 mól) nátrium-hidrogén-karbonát 115 ml vízzel készített oldatával reagáltatjuk, majd erőteljes keverés közben lassan 40,6 g (0,2 mól) dibróm-formaldoxim 115 ml etil-acetáttal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Az etil-acetátos fázisból 15 g és a vizes fázisból diklór-metánnal történő extrakció utján pH=2 érték mellett további 19 g terméket izolálunk olajos alakban. iH-NMR (CDCb):

δ = 1,3 (t, J = 7 Hz, 311, P-OEt), 1,55 (d, J = 14 Hz, 3H, P-Me), 1,9-2,4 (m, 2H, CH2-P), 2,9-3,5 (m, 2H,

4- H), 3,65-4,3 (mc, 2H, P-OEt),

4,6-5,35 ppm (mc, 1H, 5-H).

79. példa

3-klór-2-izoxazolin-5-il-metil- (P-metiD-foszfinsav előállítása a vi) eljárásváltozat szerint g (33 mmól) 78. példa szerinti észtert 100 ml száraz diklór-metánban argonatmoszférában oldunk, az igy kapott oldathoz 3,9 g (35 mmól) klór-trimetil-szilánt adunk, majd az elegyet 4 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, utána vizet adunk hozzá mindaddig, amíg zavarossá nem válik. Ezt követően az elegyet 1 óra hosszat keverjük és utána betöményitjük. A maradék etil-acetát és petroléter elegyéből történő átkristályosítása után 3,3 g tiszta terméket kapunk. Op.: 116 °C.

¹H-NMR (DMSO-de) δ = 1,35 (d, J = 14 Hz, 3H, P-Me),

1,8-2,3 (m, 2H, CH2-P), 2,75-3,65 (m, 2H, 4-H), 4,5-5,2 (mc, 1H,

5- H), 9,7 ppm (sb, 1H, P-OH). Elemzési adatok: C5H9CINO3P (197,6) képlet alapján számított: C 30.40%, H 4.59%, N 7.09%,

Cl 17.95%, talált: C 29.93%, H 4.45%, N 7.12%,

Cl 17.20%.

A 3. táblázat az 1-79. példák szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket tartalmazza az R¹, A, η, X és Y feltüntetésével.

-2243

HU 201332 Β

3. táblázat

Példa száma	R¹	A	n	X	Y
1.	fenil	-CH2-CH-	0	-OC2H5	-OC2H5
2.	fenil	-CH2-CH-	1	-OC2HS	-OC2H5
3.	p-klór -fenil	-CH2-CH-	0	-OC2H5	-OC2H5
4.	p-klór- -fenil	-CH2-CH-	1	-OC2H5	-OC2H5
5.	fenil	-CH2-CH-	0	-OCH3	-OCH3
6.	2-piridil	-CH2-CH-	0	-OC2H5	-OC2H5
7.	4-piridil	-CH2-CH-	0	-OC2H5	-OC2H5
8.	4-metoxi- -fenil	-CH2-CH-	0	-OC2H5	-OC2H5
9.	(XIX,	-CH2-CH-	0	-OCH3	-OCH3
10.	1-naftil	-CH2-CH-	0	-OCH3	-OCH3
11.	sztiril	-CH2-CH-	0	-OC2H5	-OC2H5
12.	benzoil	-CH2-CH-	0	-OC2H5	-OC2H5
13.	fenil	-CH2-CH-	0	-CH3	-OCH3
14.	p-metoxi- -fenil	-CHz-CH-	0	-CH3	-OCH3
15.	p-metil- -fenil	-CH2-CH-	0	-CH3	-OCH3
16.	1-naftil-	-CHz-CH-	0	-CH3	-OCH3
17.	fenil	-CH2-CH-	0	-CH3	-OCH3
18.	fenil	-CH=C-	0	-OC2H5	-OC2H5
19.	p-metoxi- -fenil	-CH=C-	0	-OC2H5	-OC2H5
20.	2-piridil-	-CH=C-	0	-OC2H5	-OC2H5
21.	4-piridil-	-CH=C-	0	-OC2H5	-OC2H5
22.	propil	-CHz-CH-	0	-OC2H5	-OC2H5
23.	benzil	-CH2-CH-	0	-OCH3	-OCH3
24.	benzil	-CH2-CH-	0	-CH3	-OCH3
25.	(HsCbC-	-CH2-CH-	0	-CH3	-OCH3
26.	(HaCbC-	-CH2-CH-	0	-OC2H5	-OC2H5
27.	fenil	-CH2-CH-	0	-OH	-OC2H5
28.	p-metoxi- -fenil	-CHz-CH-	0	-O-NHí*	-OC2H5
29.	p-metoxi- -fenil	-CH2-CH-	0	-O-NH4⁺	-OC2H5
30.	p-metil- -fenil	-CH2-CH-	0	-CHs	-OH
31.	benzil	-CH2-CH-	0	-CH3	-O-NH4*
32.	1-naftil	-CH2-CH-	0	-CH3	-OH
33.	(H3C)₃C-	-CH2-CH-	0	-OH	-OH
34.	fenil	-CHz-CH-	0	-OH	-OH
35.	fenil	-CHz-CH-	0	-O-NHí·	-O'NHí*
36.	fenil	-CH2-CH-	0	-O'Na⁺	-O’Na*
37.	fenil	-CHz-CH-	0	-OH	-O-K*
38.	fenil	-CH2-CH-	0	-OH x 2	-OH lizin
39.	fenil	-CH2-CH-	1	-OH	-OH
40.	p-klór- -fenil	-CH2-CH-	0	-OH	-OH
41.	p-klór- -fenil	-CHz-CH-	1	-OH	-OH
42.	2-piridilx HBr	-CH2-CH-	0	-OH	-OH
43.	4-piridil	-CH2-CH-	0	-O-NH4·	-O'N'H-i*
44.	(XIX)	-CH2-CH-	0	-OH	-OH
45.	1-naftil	-CH2-CH-	0	-OH	-OH
46.	fenil	-CH=C-	0	-OH	-OH

-2345

HU 201332 Β

Példa száma	R^l	A	n	X	Y
47.	propil	-CHz-CH-	0	-0-ΝΗ4»	-Ο-ΝΗ4»
48.	p-metoxi- -fenil	-CH2-CH-	0	-OH	-OH
49.	benzil	-CHz-CH-	0	-OH	-OH
50.	2-piridil	-CH=C-	0	-O-NH4*	-O-NH4·
51.	4-piridil	-CH=C-	0	-O-NHr	-O-NH4*
52.	sztii.il	-CH2-CH-	0	-OH	-OH
53.	benzoil	-CH2-CH-	0	-O-NHV	-O-NH4‘
54.	p-metoxi- -fenil	-CH=C-	0	-O-NHí*	-O-NH4*
55.	fenil	-CH2-CH-	.0	-OC2H5	pirrolidinil
56.	fenil	-CHz-CH-	0	-OC2H5	(XXIII)
57/58.	fenil	-CH2-CH-	0	-CH3	(XXIII)
59.	fenil	-CH2-CH-	0	-N(CH3)2	-N(CH3)2
60. a)	fenil (+)-enantiomer	-CH2-CH-	0	-OCH3	-OCH3
60. b)	fenil (-)-enatiomer	-CH2-CH-	0	-OCH3	-OCH3
61.	fenil (+)-enantiomer	-CHz-CH-	0	-OH	-OH
62.	fenil (- )-enantiomer	-CH2-CH-	0	-OH	-OH
63.	fenil	-CH2-CH-	0	-CH3	-OH
64.	(H3C)3C-	-CH2-CH-	0	-CH3	-OH
65.	p-fluor- -fenil	-CH2-CH-	0	-OCH3	-OCH3
66.	(XX)	-CH2-CH-	0	-OCH3	-OCHa
67.	p-fluor- -fenil	-CH2-CH-	0	-OH	-OH
68.	p-nitro- -fenil	-CH2-CH-	0	-OCH3	-OCHa
69.	p-nitro- -fenil	-CHz-CH-	0	-OH	-OH
70.	4-(dimetil- -amino-fenil	-CH2-CH-	0	-OCH3	-OCH3
71.	4-(dimetil- -amino-fenil	-CH2-CH-	0	-OH	-OH
72.	2-hidroxi- -fenil	-CH2-CH-	0	-OCH3	-OCH3
73.	2-hidroxi- -fenil	-CH2-CH-	0	-OH	-OH
74.	2-tienil	-CH2-CH-	0	-OC113	-OCH3
75.	2-tienil	-CHz-CH-	0	-OH	-OH
76.	(HaCbC-	-CH=C-	0	-OC2H5	-OC2H5
77.	(H3O3C-	-CH=C-	0	-O-NH4*	-O-NH4*
78.	Br	-CH2-CH-	1	-CH3	-OC2H5
79.	Cl	-CH2-CH-	1	-CHa	-OH

Az alábbi 80-105. példákban az előző példákhoz hasonlóan járunk el, vagyis a 55 megfelelő alifás vagy aromás nitril-oxidot olefines foszforvegyületekre cikloaddicionáljuk és kívánt esetben a funkciós csoportokat átalakitjuk. A kapott (I) általános képletű vegyületeket elemi analízissel és magrezonan- 60 ciás spektrum alapján azonosítjuk. A 3. a) táblázatban a 3. táblázathoz hasonlóan tüntettük fel az előállított (I) általános képletű vegyületeket, továbbá feltüntettük ezek olvadáspontját is. 65

-2447

HU 201332 Β

Példa száma	Rí	A	n	X	Y	Op. (°C)
80.	fenil	-CH2-CH-	0	-OH	-0CH3	141-144
81.	p-metil- -fenil	-CH2-CH-	0	-OH	-OH	218
82.	benzoil	-CH2-CH-	1	-OH	-OH	110-119
83.	sztiril	-CH2-CH-	1	-OH	-OH	230-234 (bomlik)
84.(()	2,3,4- -trimetoxi- -fenil	-CH2-CH-	0	-0'Na*	-O-Na*	280
85.	4-(metoxi- -karbonil,- -fenil	-CH2-CH-	0	-OH	-OH	218 (bomlik)
86.	4-(trifluor-raetil)-fenil	-CH2-CH-	0	-OH	-OH	195-197
87.<²>	(XXI)	-CH2-CH-	0	-O'Na*	-O-Na*	>295
88.<³>	3-piridil	-CH2-CH-	0	-OH	-OH	271 (bomlik)
89.10	2-tiazolil x HBr	-CH2-CH-	0	-OH	-OH	179-188 (bomlik)
90. <⁵>	(XXII)	-CH2-CH-	0	-OCH3	-OCH3	olaj
91.10	HOOC-	-CH2-CH-	1	-OC2H5-	-OC2H5	111
92.<⁷>	HOOC-	-CH2-CH-	1	-OH	-OC2H5	124
93.	(HsCbC-	-CH2-CH-	1	-0-NH4*	-O-NHí*	>180 (bomlik)
94.(8)	fenil	-CH2-CH-	0	- O- (CH2)3	-0-	152
95.	2-piridil	-CH2-CH-	0	-CH3	-OH	138-139
96.(8)	4-(metoxi- -karbonil)- -fenil	-CH2-CH-	0	-CH3	-OH	214-216
97.(10)	4-karboxil- -fenil	-CH2-CH-	0	-CH3	-OH	259-261 (bomlik)
98.(¹¹)	fenil	-CH2-CH-	1	-CH3	-OH	147
99.((²)	(CIl3)3C-	-CH2-CH-	1	-CH3	-O-NHV	161-165
100.	2-tienil	-CH2-CH-	0	-CH3	-OH	151-158
ΙΟΙ/¹³»	C2H5OOC-	-CH2-CH-	0	-CH3	-OH	96 (bomlik)
102.<(’>	Na* -OOC-	-CH2-CH-	0	-ch₃	-O-Na*	210-215 (bomlik)
103.<¹⁵)	4-(amino- karbonil)- -fenil	-CH2-CH-	0	-CH3	-OH	261 (bomlik)
104.((⁶)	benzil	-CH=C-	0	-O-NHV	-O-NH4*	197-203 (bomlik)
105.((7)	2-piridil	-CH2-CH-	0	-CH3	-CH3	185

-2549

HU 201332 Β

Megjegyzések a 3. a) táblázathoz:

1) Metanolos oldatból történő kicsapás 2-etil-hexánsav-nétrium-sóval

2) A 85. példa szerinti vegyületből alkalikus elszappanositással állítjuk elő

3) A 6. és 42. példák szerint 3-piridil-hidroxamoil-klorid-hidrokloridból állítjuk elő

4) A 2. és 34. példa szerint tiazolil-2-aldoximból állítjuk elő (vó. A. Dondoni és munkatársai: Synthesis, 1987, 998)

5) A 22. példa szerinti szintézishez 2[(trimetil-szilil)-oxi]-2-metil-l-nitro-propán kiindulási vegyületet alkalmazunk [vö. D. P. Curran és munkatársai: J. Org. Chem., 49. (1984)]. A védöcsoport lehasitását trifluor-ecetsavval folytatjuk le.

6) Az 1. példa szerinti eljárással klór-oxi-iminoecetsav-etil-észterből trietil-aminnal történő reakció útján állítjuk elő a nitril-oxidot. A megfelelő izoxazolin-3-karbonsav-etil-észtert ekvivalens mennyiségű nátrium-hidroxiddal elszappanositjuk, majd sav alakjában kristályosítjuk.

7) A 91. példa szerinti termékből állítjuk elő feleslegben alkalmazott nátrium-hidroxiddal.

8) Az 56. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Az aktiválást 2 ekvivalens mennyiségű foszfor-pentakloriddal végezzük, ezután

1,3-propán-diollal és trietil-aminnal reagáltatunk.

9) Foszfonsav-etil-észter szelektív hasítása bróm-hidrogénsav és jégecetsav segítségével.

10) Előállítása a 96. példa szerint előállított vegyületből alkalikus elszappanosítás útján

11) Az 1. és 33. példák szerinti eljárással: olefin-komponensként allil-(P-metil)-foszfinsav-etil-észtert alkalmazunk

12) A 98. példa szerinti eljárással analóg módon.

13) A 91. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan; a foszfinsav-észter hasítását bróra-hidrogénsav és jégecet segítségével végezzük

14) A 101. példa szerinti vegyületből alkálikus elszappanosítás útján

15) A karbamoil-szubsztituens bevitelét a megfelelő nitril-vegyület bróm-hidrogénsavval történő reagáltatása útján végezzük

16) A 18. és 23. példák analógiájára

17) A 17. példa analógiájára

Farmakológia! vizsgálatok és ezek eredményei

Az (I) általános képletű vegyületek immunmoduláló jellemzőit olyan vizsgálati körülmények között vizsgáltuk, amelyek különösen alkalmasak immunfarmakológiailag aktív készítmények hatásosságának megítélésére.

1. Aktív Arthus-reakció patkányon

80-100 g-os Spraque-Dawley törzsből származó nőstény és him patkányok farktövébe injektáltuk 0,5 ml Pertussis vakcina és tojásfehérje paraffin-olajjal készített emulzióját szubkután úton. Két hét eltelte után a patkányokat 8-8 állatból álló csoportokba osztottuk. Az Arthus-reakciónak a jobb hátsó talpba injekciózott 0,1 ml 0,4%-os tojásfehérje-oldattal történő kiváltása előtt 24 és 1 órával az állatokat a vizsgálati anyaggal illetőleg a pozitív kontroli-csoport állatait a tiszta vivőanyaggal orálisan kezeltük. Az állatok bal talpába nátrium-klorid-oldatot injekcióztunk. A negatív kontroli-csoportként alkalmazott, nem szenzibilizált állatoknak ugyancsak tojásfehérjét adtunk, hogy a protein hatására kiváltott nem specifikus reakciókat kizárhassuk. A készítmény hatásosságának mértékéül a talp duzzadásának százalékos változását tekintettük a szenzibilizált, de kezeletlen pozitív kontroli-csoporthoz képest, 4 órával a tojásfehérjével történt provokáció után, amikor a duzzadás mértéke a maximumot eléri.

2. Akut toxicitás

Az LDso értékének meghatározását Naval Medical Research Institute eredetű patkányokon standard módszerrel végeztük, vagyis dózis-csoportonként 6 állaton egyszeri intraperitoneális vagy intravénás kezelés után a 7 nap alatti mortalitást állapítottuk meg.

A 4. táblázat az Arthus-reakció és a toxicitás vizsgálatainak eredményeit tartalmazza.

-2651

HU 201332 Β

4, táblázat

A készítmény hatása az Arthus-reakcióra és akut toxicitás eredményei

Vegyület (előállítási példa Bzéma)	Aktív Arthue-reakció	Akut toxicitás LDso (mg/kg)
Dózis mg/kg per os	%-os változás	i.p.	i.v.
• 5.	100	-20	300-600
13.	50	-13		>200
17.	35	-34		>200
27.	70	+108		>200
28.	25	-12		>200
31.	50	+66		>200
32.	50	+42	600-1200
33.	100	-15		>200
34.	35	-16		200-300
35.	35	-16		>200
39.	50	+24	600-1200
40.	50	-23		>200
41	100	+26	150-300
42.	35	-33		>200
43.	50	-14		>200
45.	50	-25	75-150
46.	50	-36		>200
47.	25	-35		>200
48.	100	+10	300-600
49.	50	-59		>200
50.	25	-18		>200
51.	50	+17		>200
52.	50	-15
54.	40	-57		>200
55.	70	-23		>200
56.	100	+35	>1200
56/58.	12	+22		50-100
59.	50	-25		>200
61.	50	+52
62.	50	+16
63.	50	-48	300-600
64.	20	-59		>200
65.	25	-25	>300
66.	50	-28
67.	50	-35
69.	50	-20		>100
71	70	-10	150-300
73.	35	-44	150-300
75.	35	-26		>100
77.	35	-20
79.	70	-24
87.	35	-29
88.	50	-50
90.	50	-31
99.	35	-32		>100
101.	70	-32		>100
102.	35	-35
105.	35	-23		>100

-2753

HU 201332 Β

3. Krónikus Graft-versus-Host-reakció vizsgálata egereken

A transzplantátumböl kiinduló és a fogadószövettel szemben immunreakció okozta Graft-versus-Horst-betegséget akut, majdnem mindig halállal végződő lefolyásakor a lép megnagyobbodásával, májduzzadással, a nyirokcsomó hioertrófiájával, hemolitikus anémiával, csökkent immunglobulin- és komplement-szinttel, továbbá kisebb immunreaktivitással lehet jellemezni. A betegség valamivel enyhébb lefolyás esetén nyirokmirigy-bántalomhoz, immunkomplexglomerulonephtritis-hez (vesék kétoldali gyulladása) és nem szervspecifikus autoantitestek burjánzásához vezet. Az ugyancsak autoimmun-betegségek körébe tartozó szisztémiás Lupus erythematodes hasonló kórképet mutat.

A találmány szerinti vegyületeknek a (DBA/2 x C57B1/6) Fi-generációjú nőstény egereken vegyes lép- és thymus-sejteket tartalmazó két injekció által kiváltott Graftversus-Host reakció lefolyására gyakorolt hatását S. Popovic és R. R. Bartlett módszere (Agents and Actions 21, 284-286 (1987)] szerint vizsgáltuk, amelynek során 7 napon keresztül minden alkalommal 5 x 10⁷ ugyancsak nőstény donor-állatokból nyert DBA/2-sejteket 0,2 ml kultúrában intravénásán adagoltunk. A betegség kitörésének és lefolyásának biztosabb megítélése céljából minden kísérletnél negatív kontrollként egészséges állatokat figyeltünk meg. A beteg állatok 6 hetes orális kezelését az első donorsejtes injekció beadása utáni 21. napon kezdtük el, miközben a vizsgálati anyaggal vagy a tiszta vivőanyaggal (pozitív kontroll) napi egyszeri kezelést alkalmaztunk. Vivóanyagként literenként 100 mg karboxi-metil-cellulóz-nátrium-sót tartalmazó vizes oldatot használtunk. A kezeléshez 10 ml/kg testtömeg adagolást alkalmaztunk. Az egyes kísérleti csoportok 10 állatból tevődtek össze.

A készítmény hatékonyságát a fehérje-vizelés és a Graft-versus-Host-index gátlása alapján ítéljük meg. A beteg állatoknál a glomerulumok bazális membránjainál lerakódó immunkomplexek okozta nefron-zavarok miatt jelentős, a gromerulonephritis mértékével összefüggő fehérje-vizelés lép fel, ami a vizelettel kiürülő protein mennyiségének mérésével mennyiségileg meghatározható. A második mérhető paraméter a Graft-versus-Host-index, amely a Graft-versus-Host-reakció által előidézett erőteljes lépmegnagyobbodást (splenomegalia) jellemzi. Az index a beteg állatok lép- és testtömeg változásának, illetve a negatív kontroli-csoport egészséges, kezeletlen állatainak megfelelő tömegei változásának hányadosaként határozható meg és a betegség súlyosságának megbízható jellemzője, vagyis minél nagyobb az index, annál súlyosabb a betegség.

A vizsgálatok 5. táblázatban összefoglalt eredményei alátámasztják, hogy az (I) általános képletű vegyületek a Graft-versus-Host-betegséget az autoimmun-folyamatokra kifejtett moduláló hatásuk miatt tartósan enyhíteni tudják.

5, táblázat

A fehérje-vizelés és a Graft-versus-Host-index gátlása

Vegyület (előállítási példa száma	Dózis mg/kg/nap per os	%-os gátlás
fehér- je-vize- lés	Graft-vei— sus-Horst- -index
	15	27	16
54
	50	64	18
	15	76	54
63
	30	61	48

4. Az amino-peptidázok enzimaktivitására kifejtett hatása

Az amino-peptidáz B enzimaktivitásának L-lizin-2-naftil-amidra szobahőmérsékleten kifejtett hatását fotometriásan meghatározzuk. Az enzimhez adott 0,1-100 jug/ml koncentrációjú vizsgálati anyag az enzimaktivitás dózisfüggő elfojtásához vezet. Ezekből az adatokból számítható ki az enzimaktivitás 50%-os gátlásához (ICso) szükséges szubsztancia koncentrátuma. Hasonló módon vizsgálható a leucin-amino-peptidáz L-leucin-4-nitro-anilid enzim-szubsztrátumra gyakorolt hatása is.

Az ICso értékeket a 6. táblázat foglalja össze.

6. táblázat

Az amino-peptidáz gátló hatása

Vegyület (előállítási példa száma	Amino-peptidáz B ICso (ng/ml)	Leucin-amino- -peptidáz ICso (yg/ml)
1.		65
13.	100
34.	22.5	24
35.		57
36.		56
37.		52
45.		92

-2855

HU 201332 Β

Vegyület (előállítási példa száma	Amino-peptidáz B ICso (pg/ml)	Leucin-amino- -peptidéz ICso (ug/ml)
47.		35
48.		100
53.		65
61.		26
62.		130
67.		57
69.		27
71.		37
75.		79

5. Juh-eritrociták elleni sejt-immunreakcióra ' kifejtett késleltetett típusú hatás (hiperszenzivitás)

Naval Medical Research Institute eredetű 18-20 g-os egerekből álló csoportokat alkalmaztunk a kísérlethez és mindegyik állatot 10⁶-10⁹ juhból származó vértestecskével intravénásán kezeltünk. A juh-eritrociták az immunológiában standard-antigéneknek minősülnek, amelyekkel különösen az immunrendszer T-sejt-függő komponenseinek funkciós képességeit lehet vizsgálni. Az antitestekkel egyidejűleg az állatokat a vizsgálati anyag fiziológiás sóoldattal készített oldatával

5-100 mg/kg dózisokkal intraperitoneálisan kezeltük. 5 nap után valamennyi állat talpába kétszer 10^s juh-eritrocitát injektáltunk. 24 óra elteltével megmértük a lábak duzzadását. A lábak duzzadását elhúzódó típusú hiper10 szenzitív bőr reakció váltja ki, amelyről a szakember számára ismert, hogy a sejtes immunreakció mértékéül szolgál [J. Immunoi., 101, 830-845 (1968)].

A 34. példa szerint előállított vegyület15 tel végzett kísérletek eredményeit a 7. táblázat tartalmazza, amelyből látható, hogy az (I) általános képletű vegyületekkel történő profilaktikus kezelés az antigénnel a T-sejt-rendszer stimulációja révén kiváltott im20 munizálás után a sejtes immun-reakciót erősíti. Ebben a vizsgálatban a stimuláló hatás optimuma 25 mg/kg dózisnál van.

A 8. táblázat további vizsgálati anyagok 40 mg/kg dózisnál kifejtett relatív hatását mutatják a 34. példa szerint előállított vegyületéhez képest, amelynek maximális stimuláló hatását (a kezelt és a kezeletlen állatok közötti különbség) 100%-osnak vettük.

7. táblázat

A sejt immunreakciójára kifejtett hatás (késleltetett típusú hiperszenzitív hatás)

Vizsgálati anyag	Dózis mg/kg (lx i.p.)	%-os lábduzzadás immunizálás után
10⁶ eritrocitával	10⁹ eritrocitával
Vivöanyag*		15.6 ± 4.1	16.9 ± 4.0
	5.0	25.3 ± 5.8	22.8 ± 3.5
	10.0	28.9 ± 7.7	24.1 ± 5.7
34. példa	12.5	29.9 ± 3.5	26.1 ± 8.9
szerinti	20.0	32.5 ± 3.0	30.5 ± 6.5
vegyület	25.0	33.7 ± 6.6	34.1 + 7.4
	40.0	29.7 ± 4.7	32.8 ± 5.6
	50.0	29.2 ± 6.9	28.1 ± 4.1
	100.0	27.3 ± 4.6	26.6 ± 5.0

-2957

HU 201332 Β

Vivőanyag: foszfát-pufferolt konyhasó-oldat 8 g/1 nátrium-klorid 0,2 g/1 kálium-klorid

1,44 g/1 dinátrium-hidrogén-foszfát’2H20 0,2 g/1 kálium-dihidrogén-foszfát

8. táblázat

Késleltetett típusú hiperszenzitív reakció stimulációja

Vegyület (előállítási példa száma,	Egyszeri kezelés hatására fellépő relatív stimuláció %-ban 40 mg/kg i.p.
34.	100
27.	94
30.	76
35.	98
36.	102
37.	77
39.	136
53.	68
61.	108
62.	83

6. Nem-specifikus immunitás stimulálása Mononukleáris fagociták aktiválása

A makrofágok valamennyi immunreakciónál, beleértve a fertőzések elhárítását is, központi szerepet játszanak. Egyrészt magára a kórokozók eliminációjára is hatással vannak, másrészt a humorális (B-sejt-függö, és sejtes (T-sejt-függő) immunrendszer szabályozásánál ellenőrző szerepet töltenek be.

A vizsgálat során a találmány szerinti vegyületeknek a peritoniális makrofágokra kifejtett stimuláló hatását vizsgáltuk 6-8 hetes Naval Medical Research Institute eredetű nőstény egereken. Az állatokat 5, 10, 20 és 40 mg/kg dózisokkal parenterálisan vagy orálisan kezeltük. A kontroli-csoport állatai fiziológiás sóoldatot kaptak. A kezelés után 3 nappal megvizsgáltuk az állatok peritoniális makrofágjait a lysosomális enzimek kiválasztása és kemiluinineszcencia alapján, amely az oxidációs anyagcsere kapacitásának mértékét jellemzi. Erre a célra 1 ml TC 199 táptalajt tartalmazó 3 cm átmérőjű Pelri-csészékben 3 x 10⁶ makrofágot vagy pedig 0,1 ml táptalajt tartalmazó gömbölyű aljú polietilén-csövecskékben 37 °C-on 5% szén-dioxid-tartalmú atmoszférában 10⁶ makrofágot tenyésztettünk. Egy óra eltelte után a kultúrákat vízzel mostuk, hogy az úszó sejteket eltávolítsuk, majd meghatároztuk csövecskékben lévő kultúrák kemihimineszcenciáját. A Pelri-csé.székben lévő kultúrákat, további 24 óra hosszat 37 °C-on tartottuk és végül az aktivitás meghatározását az exozytozok által felszabadított lysozom enzimek mérésével végeztük.

A vizsgálatok azt mutatták, hogy az (I, általános képletű vegyületek intraperitoniális és orális kezelés mellett is stimulálják a makrofág-aktivitást és ezáltal immunitást erősítő hatást fejtenek ki.

így például a dóziskereséshez gyakran alkalmazott 34. példa szerint előállított vegyület a 9. táblázat tanúsága szerint mindkét kezelési mód során markáns, dózisfüggő kemilumineszcencia-növekedést mutatott, ami az oxidációs makrofág anyagcsere erőteljes oxigén-győk-képződéssel és ezáltal megnövekedett fényemisszióval járó aktiválásának következménye.

9. táblázat .4 peritoniális makrofágok hatása az oxidációs anyagcserére egereken

Vizsgálati anyag	Dózis mg/kg	Kemilumineszcencia relatív fényegység/15
perc x 10⁵	OS
i.p.	per
Vivőanyag
7. táblázat		368 ± 31	359 ±	48
szerinti
34. példa	5	842 ± 42	728 ±	101
szerinti	10	2842 ± 223	2140 -	156
vegyület	20	4935 ± 516	3286 -	283
	40	6990 ± 290	4405 ±	197

-3059

HU 201332 Β

10. táblázat

Peritoniális makrofágokból lysozoro enzimek felszabadításának stimulálása egereken

Vizsgála- Dózis Enzimaktivitás mU/ml egyszeri kezelés után ti anyag mg/kg fi-Glu β-Gal N-Ac-Glu

	i.p.	p.o.	i.p.	p.o.	i.p.	p.o
Vivőanyag		751	678	1179	1051	1867	1701
7. táblázat szerinti 34. példa	5	1197	973	2357	2216	2607	2071
szerinti	10	1542	1393	3956	3513	4822	4283
vegyület	20	2067	1979	6918	6011	6812	6128
	40	2547	2286	9318	9262	9281	8432

A 10. táblázatból látható, hogy a kontroli-állatok makrofágjai csak kis mennyiségű lysozom enzimet, igy β-glükoronidázt (β-Glu), £-galaktozidázt (β-Gal) és N-acetil-ű-D-glü- 25 koz-amidinázt (N-Ac-Glu) adnak le. Ezzel szemben például a 34. példa szerinti vegyülettel intraperitoniálisan vagy orálisan kezelt állatok mononukleáris fagocitáiból ezeknek a savas hidrolázoknak a felszabadulása dózistól függően emelkedett.

A 11. táblázat további vizsgálati anyagok 40 mg/kg i.p. dózis melletti relatív hatását tartalmazza a 34. példa szerinti vegyületre vonatkoztatva, amelynek maximális aktivá- 35 lását (a kezelt és kezeletlen állatok közötti különbség) 100%-nak vettük.

11. táblázat

Makrofág-aktivitás stimulálása

Vegyület (előállítási példa száma)	Makrofág-aktivitás %-os relatív stimulálása 40 mg/kg i.p. egy- szeri kezelés után
Kemilumineszcencia	Exozitozok
34.	100	100
5.		54
13.	64	51
27.	63	78
28.	31	47
29.		38
35.	107	113
36.	88	99
37.	97	104
39.	42	86
40.	38	29
41.		43
42.	35	41
46.	27	56
47.	44	32
53.	72	94
55.	46	67
56.		43
6O.a)	51	88
6O.b)	24	63
61.	76	81
62.	94	96
67.	56	72
69.	49	84
71.	37	35
79.	44	57

Az (I) általános képletű vegyűleteket a továbbiakban különböző kísérleti infekciós modellekben vizsgáltuk, s ezek a vizsgálatok is azt igazolták, hogy ezen vegyületek im65 munstimuláló hatásuk folytán terápiás célra alkalmazhatók.

-3161

HU 201332 Β

Az alábbiakban a 34. példa szerint előállított vegyülettel végzett kísérletek eredményeit ismertetjük.

7. Listeria monocytogenes által fertőzött egerek késleltetett típusú hiperszenzitív bőrreakciójára kifejtett hatás

Ebben a vizsgálatban a listeria monocytogenes baktérium ellen kifejtett specifikus, sejtes kózvetitésü. immunitást vizsgáltuk a késleltetett típusú hiperszenzitív reakció segítségével.

Nőstény Naval Medical Research Institute eredetű egereket 2 x 10² élő baktériummal fertőztünk, majd az állatokat 10-10 egeret tartalmazó csoportokra osztottuk. Ugyanezen a napon kezdtük el az állatok 0,1, 1 illetőleg 10 mg/kg dózisú intraperitoniális kezelését a vizsgálati anyaggal. A kezelést 2, 4 és 6 nap múlva megismételtük. Egy negyedik csoportba tartozó fertőzött állatok a vizsgálati anyag helyett csupán vivóanyagot kaptak, s ezek szolgáltak pozitív kontrollként. A 13. vizsgálati napon a késleltetett típusú reakció kiváltását Listeria monocytogénből nyert oldható antigénnel végeztük, amelyet az állatok lábába injekcióztunk. A 10 nem fertőzött állatból álló 5. vizsgálati csoport, az úgynevezett negatív kontroli-csoport állatait ugyancsak antigénnel kezeltük, hogy igy az antigénprovokáció nem specifikus reakcióit kizárjuk. 24 órával az antigén beadását követően a késleltetett típusú hiperszenzitív reakció mértékéül szolgáló %-os lábduzzadást meghatározzuk.

A 12. táblázatban összefoglalt vizsgálati eredmények azt mutatják, hogy a vizsgálati anyag a késleltetett típusú reakciót és ezzel a sejtes kózvetitésü immunitást a dózistól függően és az 1 mg/kg dózistól kezdődően szignifikánsan erősíti.

12. táblázat

Listeria monocytogen elleni késleltetett típusú hiperszenzitív reakcióra kifejtett hatás

Vizsgálati csoport	Dózis mg/kg 4x i.p.	Késleltetett típusú reakció %-os talpduzzadás
Negatív kontroll		0.8 ± 1.8
Pozitív kontroll		9.8 ± 6.4
A 34. példa szerin-	0.1	13.3 ± 9.7
ti vegyü-	1.0	15.0 ± 7.0
lettel ke-	10.0	19.2 ± 9.4’
zelt csoport

* Szignifikancia p <0,05 (Studen t-teszt,

Ugyanilyen vizsgálati módszerrel határoztuk meg a vizsgálati anyag 10 mg/kg dózisú i.p. kezelés melletti késleltetett típusú hiperszenzitív reakcióra kifejtett hatását Naval Medical Research Institute eredetű nőstény egereken, amelyeket különböző mennyiségű Listeria monocytogénnel fertőztünk. Az állatokat vagy 2 x 10² vagy 5 x 10² csírával kezeltük. Az eredményeket a 13. táblázat tartalmazza. A késleltetett típusú hiperszenzitív reakció a vizsgálati anyag hatására ugyan mindkét csira-koncentráció mellett erőteljesebb lett, mégis ez a stimuláló hatás a kisebb csiraszámmal fertőzött állatcsoportnál erőteljesebb.

13. táblázat

Listeria monocytogen-nel fertőzött egerek késleltetett típusú hiperszenzitív reakciójára kifejtett hatás vizsgálata

Kezeléshez alkalmazott csiraszám	Kísérleti állatcsoport	Késleltetett típusú reakció X-os talpduzzadás
2 xlO²	Pozitív kontroli-csoport	11.3 ± 15.3
	Dózis-csoport*	30.9 ± 15.3
5 x 10²	Pozitív kontroli-csoport	12.3 ± 11.5
	Dózis-csoport*	17.9 ± 12.1

* 4 x 10 mg/kg i.p. 34. példa szerinti vegyület

8. Listeria monocytogén-nel fertőzött egerek mortalitására és a szervek fertőzőttségére kifejtett hatásának vizsgálata

Naval Medical Research Institute eredetű nőstény egeret tartalmazó csoportok állatait 2 x 10² Listeria monocytogent tartalmazó alacsony dózissal fertőztünk. Ez a menynyiség az állatok számára szubletális dózist jelent, vagyis a fertőzéstől nem pusztulnak el, azonban az előzőekben ismertetett módon specifikus sejtes közvetitésű immunitás alakul ki náluk, amely az (I) általános képletű vegyületek hatására erősödik. A kísérlet során azt vizsgáltuk, hogy 15 nappal az első fertőzés után Listeria monocytogen baktériummal végrehajtott második fertőzés 10⁶ csiraszámmal hogyan hat a betegség lefolyására. A 14. táblázatból látható, hogy a kontroll-csoport 10 állata közül 4 elpusztult és a 6 túlélő állat (100X) mája 5 nappal a második fertőzés után Listeria monocytogénekkel volt fertőzött. Ugyanakkor a dózis-csoport állatai,

-3263

HU 201332 Β amelyek a fentiekben ismertetett vizsgálat során az első fertőzés után a 34. példa szerinti vegyületből 4 x 10 mg/kg dózisú i.p. kezelést kaptak, mind a tizen túlélték a második fertőzést és közülük csupán 2 állatnál (20%) találtunk csirát a májban.

14. táblázat

Listeria monocytogen által fertőzött egerek betegségének lefolyására gyakorolt hatás vizsgálata

Vizsgálati csoport	A betegség lefolyása a második fertőzés után
Mortalitás	A túlélő állatok májában talált csirafertőzés (%)
Kontroli-csoport (kezeletlen)	4/10	100
Dózis-csoport 34. példa szerinti vegyülettel kezelve 4 x 10 mg/kg i.p.	0/10	20

A vizsgálati anyag ennek megfelelően egy szekunder fertőzéssel szemben jelentős védelmet nyújt.

9. Immunszupprimált egerek staphylococcus aureus fertőzése ellen kifejtett hatás vizsgálata

Ismeretes, hogy kísérleti állatok citosztatikummal való többszöri kezelése jelentős immunszupressziót okoz, ami a fertőzésre való hajlam fokozódásában és a mortalitás drasztikus növekedésében nyilvánul meg.

A kísérlet során azt vizsgáltuk, hogy valamely (I) általános képletű vegyülettel történő kezelés az elhullás mértékét csökkenti-e. A kísérlethez B6DF21 törzsű nőstény egereket három egymást követő napon minden nap 7,5 mg/kg ad amicinnel intravénásán kezeltünk, majd az 5. napon 2 x 10® staphylococcus aureus baktériumcsirával fertőztük az állatokat és a 45. kísérleti napig meghatároztuk a mortalitást (pozitív kontroli-csoport). Egy másik ugyancsak fertőzött, azonban adriamycines előkezeléssel nem immunszuprimált állatcsoport negatív kontrollként szolgált. A három dózis-csoport immunszuprimált állatait 4 egymás követő napon, a megfertőzés előtti napon kezdődően a vizsgálati anyaggal intraperitoniálisan kezeltünk, mégpedig 0,1 1 illetve 10 mg/kg dózisokkal. Valamennyi vizsgálati csoport 20 állatból állt.

A 15. táblázatban összefoglalt vizsgálati eredmények azt mutatják, hogy a mortalitás az adriamycinnel indukált immun-gyenge pozitív kontroli-csoport állatainál a negativ-kontroll-csoport érintetlenül hagyott immunitásé állataihoz képest drasztikusan emelkedett, továbbá a vizsgálati anyaggal történt kezelés az immunszuprimált állatok elhullásának mértékét jelentősen csökentette.

15. táblázat

A hatás vizsgálata Staphylococcus fertőzéssel immunszupprimált egereken

Vizsgálati csoport	Dózis mg/kg (4 x i.p.)	Mortalitás
Negatív kontroll		0/20
Pozitív kontroll		13/20
Dózis-csoportok
(a 34. példa sze-	0.1	5/20
rinti vegyület-	1.0	8/20
tel kezelve)	10.0	8/20

10. Escherichia Coli elpusztult csiráival szembeni és tetanusz-toxoid elleni antitest-reakció vizsgálata egereken

Mindegyik csoportban 5 Naval Medical

Research Institute eredetű 18-20 g-os nőstény egereket vagy hőkezeléssel elpusztított 10⁸ Escherichia Coli baktériumokkal intravénásán vagy 300 Limes floculationis Tetanusz-toxoiddal szubkután kezelünk. Az antigén-beadással egyidejűleg az állatokat vizsgálati anyag fiziológiás sóoldattal 5, 10, 20, 40 illetőleg 80 mg/kg dózisokkal vagy a tiszta vivőanyaggal (kontroli-csoport) orálisan kezeljük.

és 20 nap múlva az egerek szemüreg mögötti (retroorbitális) vénás fonadékából vért vettünk és az ebből nyert szérumból a szakember számára ismert ELISA-teszt segítségével meghatároztuk az Escherichia coli elpusztult csirákat illetőleg a Tetanusz-toxoid ellen képződött IgG- és IgM-antitesteket, miközben az Escherichia coli illetőleg Tetanusz-toxoid lipo-poliszacharid-homológjait használtunk antigénekként. A fotoinetriásan mért extinkciós értékek nagysága a képződött antitestek mennyiségét jellemzik.

A kapott eredményeket a 16. táblázat foglalja össze, amely szerint a vizsgálati anyaggal történt orális kezelés után az antitest-reakció mindkét antigénre nézve a kezeletlen állatokéihoz képest szignifikánsan emelkedett.

-33' i

HU 201332 B 66 ί !

16. táblázat

Escherichia coli elpusztult csirák illetőleg Tetanusz-toxoid-elleni antitest-reakció stimulációja egerekben

Vizsgálati	Dózis	Antitest-reakció (mEoí n·-	ELISA-teszt)
anyag	mg/kg	Escherichia coli	Tetanusz-toxo-
	(lx p.o.)	ellen	id ellen
		IgM* IgG	IgG“

Fiziológiás sóoldat

(vivóanyag)	925 ±	118	1115 ± 141	566 ± 270
34. példa 5	1217 ±	264	1377 ± 324	865 ± 182
szerinti 10	1411 ±	179	1663 ± 191	1213 t 255
vegyület 20	1657 ±	231	1951 ± 468	1852 ± 261
40	1523 ±	288	2434 ± 312	1357 ± 348
80	1459 ±	208	2217 ± 273	1154 ± 232

* 10 napos érték 20 napos érték

11. Krónikus Salmoneila typhirium-fertőzésre kifejtett hatás vizsgálata egereken

Csoportonként 20 Naval Medical Research Institute eredetű nőstény egereket intravénásán 5 x 10³ Salmoneila typhium-urium csírákkal fertőztünk. Az állatoknál krónikus fertőzés alakult ki, amely a szervek, így a máj és a lép állandósult baktériumos telítődésével és nekrózisok képződésével volt jellemezhető. Az állatokat a fertőzés után a 3-21. napokon 5 mg/kg dözisü vizsgálati anyaggal kétnaponként intraperitoniálisan kezeltük. A kontroli-csoport állatai csak vivőanyagot kaptak. A fertőzés után 22. napon mindkét kísérleti csoportban meghatároztuk a mortalitást, továbbá a túlélő állatok szerveinek csirafertózőttségét és a nekrózisok képződését. A 17. táblázat adatai mutatják, hogy a mór táji tás, továbbá az olyan állatok száma, amelyek mája csirával belepett és a májban

2g illetve lépben előforduló nekrózisok gyakorisága a vizsgálati anyaggal kezelt állatoknál a kontroli-csoport kezeletlen állataihoz képest csökkent.

17. táblázat

A krónikus Salmoneila typhimurium fertőzés okozta betegség lefolyására gyakorolt hatás vizsgálata egereken

Vizsgálati csoport	Mortalitás	%-os megoszlás túlélő állatoknál
csira pozitív máj	májnek- rózisok	jelentős májnek- rózisok	lépnek- rózisok
Kontroll	14/20	83	83	67	17
Kezelt
állatok’'	8/20	67	58	42	0

* A 34. példa szerinti vegyülettel 10 x 5 mg/kg dózissal intraperitoniálisan kezelve

-3467

HU 201332 Β

12. Β 16 melanoma elleni védekezés stimulélásának vizsgálata egereken

C57B1/6 törzsű 18-20 grammos nőstény egereken 2 x 10⁵ éló melanomasejttel primer tumort idéztünk elő, amelyet 0,65 cm átmérőjű tumorrá való növekedés után műtétileg kioperáltunk. Az állatok ezt kővetően a tüdőben keletkezett áttétel miatt elpusztultak. Ezután megvizsgáltuk, hogy az (I) általános képletű vegyületekkel történő intraperitoniális kezelés hatására a primer tumor eltávolítása utáni közepes túlélési idő, vagyis az az időszak, amikor még az állatok 50%-a él, meghosszabbitható-e. Ehhez a kísérlethez a primer tumor eltávolítása után az egereket 10 állatot tartalmazó csoportokba osztottuk és a 4. naptól kezdődően a 100. napig az állatokat 1,25 illetőleg 2,5 mg/kg dózissal intraperitoniálisan kezeltük. A kontroli-csoport állatait ugyanilyen körülmények között, azonban csupán a vivőanyaggal, vagyis fiziológiás sóoldattal kezeltük.

A kísérlet eredményeit a 18. táblázatban foglaltuk össze. A kontroli-csoport állatainak 50%-a a 22. napig elpusztult, mig a vizsgálati anyaggal kezelt állatoknál szignifikáns közepes túlélési időt, azaz 41 illetőleg 43 napot állapítottunk meg

18. táblázat

B 16 melanoma elleni védekezés stimulálása

Vizsgálati anyag	Dózis mg/kg i.p.	%-os túlélé- Közepes
si idő 100 nap után	túlélési idő napokban
Vivőanyag
(fiziológi-
ás sóoldat)		0	22
A 34. példa	1.25	20	41
szerinti	2.50	30	43
vegyület

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims

1. Eljárás az (I) általános képletű foszfortartalmú 2-izoxazolinok és izoxazolok - ebben a képletben

R¹ jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol a szénlánc hidroxilcsoporttal, fenilvagy naftilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy fenil-(2-4 szénatomos )-alkenil-csoport, vagy fenilcsoport, amely helyettesítve lehet egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-, 1-3 szénatornos alkoxi-, fenil-oxi-csoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, nitrocsoporttal, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituólt aminocsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, karboxilcsoporttal, karbamoilcsoporttal, vagy pedig naftil-, piridil- vagy tiazolilcsöpört, vagy karboxilcsoport vagy 1—1 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, vagy fenil-karbonil-csoport, vagy halogénatom;

A jelentése két szénatom közötti egyeskötés vagy kettőskőtés;

n jelentése 0, 1 vagy 2, és

R² és R³ egymástól függetlenül hidrogénatomokat vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportokat jelentenek, az utóbbiak az' -NR²R³általános képletű csoport esetében a nitrogénatommal együtt egy 5-7 tagú gyűrűt képezhetnek, vagy a

P(O)(OR²>2 általános képletű szerkezeti elemben a foszforatommal együtt egy (IX) általános képletű heterociklusos csoportot alkothatnak és adott esetben ezen vegyületek sztereoizomer alakjai, továbbá ezek fiziológiásán elfogadható sói előállítására, azonban kivételt képeznek a

3-fenil-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav,

3-metil(és fenil)-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav-dimetil-észter,

3-(3-nitro-fenil)-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav-dipropil-észter,

3-[2-nitro-(2-klór-4-trifluor-metil-fenoxi)-fenil]-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav-dietil-észter, 3-metil-(és fenil)-2-izoxazolin-5-il-foszfonsavtetrametil-diamid,

3-fenil-2-izoxazolin-5-il-metil-foszfonsav és dietil-észtere,

3-metil- (etil-, izopropil-, terc-butil-, metoxi-metil-, fenil- és etoxi-karbonil)-izoxazol-5-il-metil-foszfonsav-dietil-észter,

3-(4-fluor- és 4-klór-fenil)-izoxazol-5-il-(Pmetil)-foszfinsav-észter,

3-fenil-izoxazol-5-il-(P-nietil)-foszfinsav-n.etil-észter és

3-fenil-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav-tetrametil-diamid, amennyiben ezek racém alakjaiban vannak jelen, azzal jellemezve, hogy

-3569

HU 201332 Β valamely (II) általános képletű nitril-oxidot ebben a képletben R¹ jelentése egyezik a fent megadottal a) oly (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol A jelentése két szénatom közötti egyeskötés, valamely (III) általános képletű, olefin-kötést tartalmazó foszfor-vegyülettel - ebben a képletben X, Y és n jelentése egyezik a fent megadottal - reagáltatunk; vagy

b) oly (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol A jelentése két szénatom közötti kettőskötés, valamely (IV) általános képletű, olefin-kötést tartalmazó foszfor—vegyülettel történő reagáltatás űtján a megfelelő (V) általános képletű 2-izoxazolin-vegyületté átalakítunk, majd az igy kapott köztitermékből bázlkus körülmények között vagy hóhatásra egy HW általános képletű vegyületet eliminálunk - ezekben a képletekben R¹, η, X és Y jelentése egyezik a fent megadottal és W jelentése kilépócsoport, előnyösen halogénatom - és kívánt esetben

i) az a) vagy b) eljárás szerint kapott valamely (I) általános képletű foszfonsavvagy foszfinsav-észtert a megfelelő (I) általános képletű foszfonsav-félészterré vagy foszfonsavvá illetve foszfinsavvá hasítjuk; vagy ii) az a) vagy b) eljárások szerint előállított valamely (I) általános képletű foszfonsav-dialkil-észtert valamely (VI) általános képletű aminnal reagáltatjuk, miközben a foszforatomhoz kapcsolódó alkoxicsoportok egyikének -NR²R³ általános képletű csoporttal történő kicserélése útján a megfelelő (I) általános képletű félészter-félamidot kapjuk ezekben a képletekben R² és R³ jelentése egyezik a fent megadottal és R¹ jelentése a fentiekkel megegyező, de halogénatomtól eltérő;

iii) a fenti eljárások bármelyike szerint előállított valamely (I) általános képletű foszfonsavat a foszforatomon aktivált savszármazékká átalakítunk, majd valamely (VII) általános képletű alkohollal, vagy valamely (VIII) általános képletű diollal és/vagy (VI, általános képletű aminnal történő reagáltatás útján a megfelelő (I) általános képletű mono- vagy diészterré, ciklikus észterré, mono- vagy adott esetben vegyes diamiddá alakítjuk át, vagy iv) a fenti eljárások bármelyike szerint előállított (I) általános képletű foszfonsav-félésztert a foszforatom aktiválása után valamely (VII) általános képletű alkohollal vagy valamely (VI) általános képletű aminnal történő reagáltatás útján a megfelelő (I) általános képletű vegyes diészterré illetőleg félészter-félamiddá átalakítunk, vagy v, a fenti eljárások bármelyike szerint előállított (I) általános képletű foszfinsavat a foszforatom aktiválása után valamely (VII) általános képletű alkohollal vagy valamely (VI) általános képletű aminnal történő reagáltatás útján a megfelelő (I) általános képletű észterré illetőleg amiddé átalakítunk, mimellett a (VI, általános képletben R²és R³ jelentése egyezik a fent megadottal, a

5 (VII) általános képletben R² jelentése adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport és a (VIII) általános képletben a -(CH2,2-3-alkiléncsoport 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil10 -csoporttal vagy karboxilcsoporttal helyettesítve lehet; vagy vi) az a, eljárás szerint előállított valamely (I) általános képletű 3-kIór-(vagy bróm)-2-izoxazolin-foszfonsav-di- vagy mono15 -észtert vagy -foszfinsav-észtert - ebben a képletben n jelentése 0, 1 vagy 2 - valamely tri-(l-4 szénatomos)alkil-halogén-szilánnal reagáltatunk, miközben az észtercsoport lehasítása és egyidejűleg a klór- vagy bróm20 atomnak az alkalmazott szilán halogénatomjával történő kicserélése útján a megfelelő (I) általános képletű 3-halogén-2-izoxazolin-foszfon- vagy -foszfinsavat kapjuk; vagy vii) a fenti eljárások bármelyike szerint

25 előállított, kémiai szerkezetüknek megfelelően diasztereoizomer vagy enantiomer alakban kapott valamely (I) általános képletű vegyületet a megfelelő tiszta sztereoizomerekké szétválasztjuk, és a fenti eljárások bármelyi30 ke szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket szabad alakjukban izoláljuk vagy kivánt esetben fiziológiásán elfogadható sóikká alakítjuk át.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárások

35 bármelyike oly (I) általános képletű vegyületek, ahol

R¹ jelentése adott esetben elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, vagy íe40 nil- (1-2 szénatomos)-alkil-csoport, vagy fenil-(l-3 szénatomoslalkenil-csoport, helyettesítetlen vagy egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy

45 hidroxilcsoporttal, 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal, fenoxicsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, nitrocsoporttal, difi—2 szénatomos ,alkil-amino-csoporttal, (1-2 szénato50 mos,-alkoxi-karbonil-csoporttal vagy karboxilcsoporttal helyettesített fenilvagy naftilcsoport, továbbá piridilcsoport vagy tienilcsoport, karboxi-, metoxi- vagy etoxi-karbonil-csoport,

55 benzoilcsoport, klór- vagy brómatom,

A jelentése két szénatom közötti egyesvagy kettőskötés;

n jelentése 0 vagy 1 és

50 x és Y jelentése egymással megegyezik vagy egymástól különbözik, éspedig egymástól függetlenül metil- vagy etilcsoportot vagy -0R² vagy -NR²R³ általános képletű csoportot jelent ahol

55 az R² jelentése hidrogénatom, metil37

-3671

HU 201332 Β vagy etilcsoport és R³ jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, vagy az -NR²R³ általános képletű csoportban az R² és R³ a nitrogénatommal együtt pirrolidin-gyűrűt képeznek és az -OR² általános képletű csoport a -P(O)(OR²)z szerkezeti elemben a foszforatommal együttesen egy adott esetben 1-2 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-oxo-l,3,2-dioxa-foszfolán- vagy 2-oxo-l,3,2-dioxa-foszfirán-gyűrüt képviselhet, és adott esetben ezen vegyületek sztereoizomer alakjai, továbbá ezek fiziológiásán elfogadható sói előállítására, azonban kivételt képeznek a

3-fenil-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav,

3-metil(és fenil)-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav-dimetil-észter,

3-metil-(és fenil)-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav-tetrametil- diamid,

3-fenil-2-izoxazolin-5-il-metil-foszfonsav és dietil-észtere,

3-metil- (és etil-, izopropil-, terc-butil-, fenil- vagy etoxi-karbonil)-izoxazol-5-il-metil-foszfonsav-dietil-észter,

3-(4-fluor- és 4-klör-fenil)-izoxazol-5-il-(P-metil)-foszfinsav és

3-fenil-izoxazol-5-il-(P-metil)-foszfinsav-metil-észter, amennyiben ezek racém-alakban vannak jelen azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont szerint szűkebb körű meghatározásnak megfelelő szubsztituenseket tartalmazü kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

3. A 2. igénypont szerinti eljárás oly (I) általános képletű vegyületek - ahol,

R¹ jelentése terc-butil-, benzii-, fenil-, naftil-, piridil-, tienilcsoport, vagy metil-, hidroxi-, metoxi-, fenoxi-, nitro-, dimetil-amino-, metoxi-karbonil-, karboxil- vagy trifluor-metil-csoporttal vagy pedig klór vagy fluoratommal helyettesített fenilcsoport,

X és Y jelentése egymástól függetlenül hidroxil-, metoxi- vagy etoxicsoport, vagy pedig

X jelentése metilcsoport és Y jelentése hidroxil-, metoxi- vagy etoxicsoport,

A és n jelentése egyezik a 2. igénypontban megadottal azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont szerinti szűkebb körű meghatározásnak megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

4. A 3. igénypont szerinti eljárás oly (I) általános képletű vegyületek, ahol R¹, X és Y jelentése egyidejűleg megfelel a 3. igénypontban adott szűkebb körű meghatározásnak, míg A és n jelentése egyezik a 2. igénypontban megadottal, és adott esetben a vegyületek sztereoizomer alakjai, továbbá fiziológiásán elfogadható sói előállítására azonban kivételt képeznek az alábbi vegyületek:

3-fenil-5-izoxazolin-5-il-foszfonsav és ennek dimetil-észtere,

3-fenil-2-izoxazolin-5-il-metil-foszfonsav és ennek dietil-észtere,

3-terc-butil(és fenil )-izoxazol-5-il-foszfonsav-dietilészter,

3-(4-fluor- és 4-klór-fenil)-izoxazol-5-il-(P-metil)-foszfinsav és

3-fenil-izoxazol-5-il-(P-metil)-foszfinsav-metilészter, amennyiben ezek racém-alakban vannak azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont szerinti szűkebb körű meghatározásnak megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

5. A 4. igénypont szerinti eljárás oly (I) általános képletű vegyületek, ahol R¹, X és Y jelentése egyezik a 4. igénypontban megadottal, A egy szénatomok közötti egyszerű kötést képvisel és n = 0, valamint ezek sztereoizomer alakjai és fiziológiásán elviselhető sói előállítására, a racém 3-fenil-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav és ennek dimetil-észtere kivételével, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont szerinti szűkebb körű meghatározásnak megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

6. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek ahol

R¹, X és Y jelentése terc-butil- vagy fenilcsoport,

X és Y jelentése külön-külön hidroxilcsoport, vagy

X jelentése metilcsoport és

Y jelentése hidroxilcsoport,

A jelentése két szénatom közötti egyszerű kötés és n jelentése 0, valamint e vegyületek sztereoizomer alakjai és fiziológiásán elfogadható sói előállítására, a racém 3-fenil-2-izoxazol-5-il-foszfonsav kivételével, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont szerinti szűkebb körű meghatározásnak megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

7. A 6. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletnek megfelelő 3-fenil- vagy 3-terc-butil-2-izoxazolin-5-il-(P-metil)-foszfinsav és ezek sztereoizomer alakjai, valamint fiziológiásán elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont szerinti szűkebb körű meghatározásnak megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

8. A 6. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletnek megfelelő 3-fenil-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav enantiomerjei és fiziológiásán elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont szerinti szűkebb körű meghatározásnak megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

9. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti ű eljárással előállított

-3773

HU 201332 Β (I) általános képletű foszfor-tartalmú 2-izoxazolin- vagy izoxazol-származékot - ebben a képletben

R¹ jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport, ahol a szénlánc hidroxilcsoporttal, fenil- vagy naftilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy fenil- vagy naftilcsöpört, amely helyettesítve lehet egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, fenil-oxi-csoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, nitrocsoporttal, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált aminocsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, karboxilcsoporttal, karbamoilcsoporttal, vagy pedig piridil- vagy tiazolilcsoport, vagy karboxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, vagy fenil-karbonil-csoport, vagy halogénatom;

A jelentése két szénatom közötti egyeskötés vagy kettőskötés;

n jelentése 0, 1 vagy 2, és

R² és R³ egymástól függetlenül hidrogénatomokat vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportokat jelentenek, az utóbbiak az -NR²R³ általános képletű csoport esetében a nitrogénatommal együtt egy 5-7 tagú gyűrűt képezhetnek, vagy a P(O)(OR²)2 általános képletű szerkezeti elemben a foszforatommal együtt egy (IX, általános képletű heterociklusos csoportot alkothatnak vagy ezek sztereoizomer alakjait vagy valamely fiziológiásán elfogadható sóját gyógyszerészeti vivőanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

10. A 9. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a készítményben hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol

R¹ jelentése adott esetben elágazó láncú 1-1 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport vagy fenil-(l-2 szénatomos,alkil-csoport vagy fenil-(l-3 szénatomos)-alkenil-csoport, helyettesitetlen vagy egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy hidroxilcsoporttal, 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal, fenoxicsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, nitrocsoporttal, di(l-2 szénatomos)alkil-amino-csoporttal, (1-2 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoporttal vagy karboxilcsoporttal szubsztituált fenilvagy naftilcsoport, továbbá piridilvagy tienilcsoport, karboxi-, metoxivagy etoxi-karbonil-csoport, benzoilcsoport, klór- vagy brómatom,

A jelentése két szénatom közötti egyesvagy kettőskötés, n jelentése 0 vagy 1 és

X és Y jelentése egymással megegyezik vagy egymástól különbözik és egymástól függetlenül metil- vagy etilcsoportot vagy -OR² vagy -NR²R³ általános képletű csoportot jelent, ahol az R²jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport és R³ jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, vagy az -NR²R³ általános képletű csoportban az R² és R³ a nitrogénatommal együtt pirrolidin-gyűrűt képeznek és az -OR² általános képletű csoi>ort a - P(O,(OR²,2 szerkezeti elemben a foszforatommal együttesen egy adott esetben 1-2 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-oxo-l,3,2-dioxa-foszfolán- vagy 2-oxo-l,3,2-dioxa-foszfirán-gyűrűt képviselhet, vagy ezek valamely sztereoizomer alakját vagy fiziológiásán elfogadható sóját alkalmazzuk.

11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítményben hatóanyagként olyan (1) általános képletű vegyületet, ahol

R^l jelentése terc-butil-, benzil-, fenil-, naftil-, piridil-, tienilcsoport, vagy metil-, hidroxi-, metoxi-, fenoxi-, nitro-, dimetil-amino-, metoxi-karbonil-, karboxil- vagy trifluor-metil-csoporttal vagy pedig klór- vagy fluoratommal helyettesített fenilcsoport,

A és n jelentése egyezik a 2. igénypontban megadottal, vagy ezek valamely sztereoizomer alakját vagy fiziológiásán elfogadható sóját alkalmazzuk.

12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítményben hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R¹, X és Y jelentése megfelel a 3. igénypontban adott meghatározásnak, míg A és n jelentése egyezik a 2. igénypontban megadottal, vagy ezek valamely sztereoizomer alakját vagy fiziológiásán elfogadható sóját alkalmazzuk.

-3875

HU 201332 Β

13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítményben hatóanyagként oly (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol A egy szénatomok közötti egyszerű kötést képvisel, η = 0, R¹, X és Y jelentése egyezik a 4. igénypontban megadottal, vagy ezek valamely sztereoizomer alakját vagy fiziológiásán elfogadható sóját alkalmazzuk.

14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítményben hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol

R¹, X és Y jelentése terc-butil- vagy fenilcsoport,

X és

X

Y

A n

vagy vagy zuk.

Y jelentése külön-külön hidroxilcsoport, vagy jelentése metilcsoport és jelentése hidroxilcsoport, jelentése két szénatom közötti egyszerű kötés és jelentése 0, ezek valamely sztereoizomer alakját fiziológiásán elfogadható sóját alkalmaz15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítményben (I) általános képletű hatóanyagként 3-fenil-2-izoxazolin-5-il-foszfonsavat és/vagy 3-fenilvagy 3-terc-butil-2-izoxazolin-5-il-(P-metil)-foszfinsavat alkalmazunk.