HU201307B

HU201307B - Process for producing alkoxy-substituted pyridine derivatives

Info

Publication number: HU201307B
Application number: HU883370A
Authority: HU
Inventors: Masayasu Kato
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date: 1987-06-29
Filing date: 1988-06-29
Publication date: 1990-10-28
Also published as: US4920230A; DE3852580D1; DE3852580T2; ES2066785T3; ATE116300T1; EP0297783B1; GR3015407T3; KR960007083B1; KR890000424A; CA1318320C; EP0297783A2; EP0297783A3; HUT47911A

Description

írás terjedelme: 5 oldal, 1 ábra

HU 201 307 B

-1HU 201307 Β

A találmány tárgya eljárás a (III) általános képletű, alkoxicsoporttal helyettesített piridinszármazékok előállítására.

Az alkoxicsoporttal helyettesített nitrogénatartalmú heteroaromás vegyületek gyógyszerek szintézinek hasznos kiindulási anyagai. Az említett vegyületek körén belül például az alkoxi-piridin-l-oxidok a fekélyellenes szerekként alkalmazott 2-(2-piridil-metil-szulfinil)-benzimidazolszármazékok és a 2-(2-piridil-metll-tio)-benzimidazol-származékok előnyös kiindulási anyagai (lásd a 4 255 431 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, a 45 200,74 341, 80 602, 5129,174 726 és 175 464 számú európai szabadalmi publikációkban és a 2 134 523A számú közzétett nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben).

Ismeretes, hogy alkoxÍ-piridm-l-oxidok előállíthatók nitro-piridin-l-oxidnak alkohollal, bázis jelenlétében való reagáltatással. Megemlíthetjük például a 4-metoxi-piridin-l-oxid előállítását, amelyet

4-nitro-piridin-l-oxidnak nátrium-metoxiddal metanolban való ieagáltatásával végeznek (lásd: Yakugaku Zasshi, 63, 265 /1943/); a 4-ctoxi-piridin-loxid előállítását, emylet 4-nitro-piridin-l-oxidnak etanollal kálium-karbonát jelenlétében emelt hőmérsékleten való reagáltatásával végeznek (lásd a 69 126 számú német demokratikus köztársaságbeli szabadalmi leírásban); valamint a 2,3-dimctil-4(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-piridin-l-oxid előállítását, amelyet 2,3-dimetil-piridin-l-oxidnak 2,2,3,3-tetrafluor-propanollal terc-butoxi-káliummal emelt hőmérsékleten való reagáltatásával végeznek (lásd a 174 726 számú európai szabadalmi publikációt).

Ezen eljárások végrehajtásánál azonban problémák jelentkeznek, például a kiindulási anyag vagy a termék bomlása jelentős, a hozam alacsony vagy a reakcióidő rendkívül hosszú (20-50 óra).

Törekvésünk arra irányult, hogy olyan eljárást fejlesszünk ki a (III) általános képletű, alkoxicsoporttal helyettesített piridinszármazéknak nitrocsoporttal helyettesített piridinszármazékokból való előállítására, amelynek hozama jó, és a reakcióideje rövid. Azt találtuk, hogy ha egy viszonylag gyenge bázist, például kálium-karbonátot alkalmazunk fázistranszfer katalizátor jelenlétében, jó hozammal és rövid reakcióidő alatt nyerhetünk nitrocsoporttal helyettesített nitrogéntartalmú heteroaromás vegyületekből alkoxicsoporttal helyettesített nitrogéntartalmú heteroaromás vegyületeket.

A találmány szerint a (III) általános képletű helyettesített piridins7ármazékokat - a képletben

R jelentése 4- vagy 6-helyzetű, adott esetben halogénatommal vagy fenilcsoporttal helyettesített 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy feilcsoport,

R¹ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom vagy karboxilcsoport, n értéke 0,1 vagy 2 az (I) általános képletű, nitrocsoporttal helyettesített piridinszármazék

R¹ és n jelentése az előzőekben megadott - (II) általános képletű vegyülettel R jelentése az előzőekben megadott,

M jelentése hidrogénatom vagy alkálifématom fázistranszfer katalizátor és bázis jelenlétében való reagáltatásával nyerjük.

Az R helyettesítőben adott esetben előforduló halogénatom például klór- vagy fluo'ratom.

A következőkben a találmány szerinti eljárást részletesen mutatjuk be.

A (III) általános képletű alkoxi-piridin-l-oxidok

- a képletben a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott, és amennyiben n értéke 2, az R¹helyettesítők lehetnek azonosak vagy különbözőek

- előállítására egy (I) általános képletű nitro-piridin-l-oxidot - R¹ és n jelentése az előzőekben megadott- egy (II) általános képletű vegyülettel reagáltatunk fázistranszfer katalizátor és bázis jelenlétében.

Az előző képletekben az R¹ helyettesítőként előforduló halogénatom lehet például klór- vagy fluoratom. Az (I) és (III) általános képletű vegyületekben azR¹ helyettesítő vagy helyettesítők előnyösen 2- és/vagy 3-helyzetűek a piridin-oxid-magon.

Az R helyettesítő helyén álló alkilcsoport lehet 1-8 szánatomos, előnyösen 1-4 szénatomos. Az R helyén álló halogénezett alkilcsoport halogénatomja lehet fluor-, bróm-, klór- vagy jódatom, ezek közül előnyös a fluoratom jelentés. A halogénezett alkilcsoport alkil-része 1-8 szénatomos, előnyösen 1-5 szénatomos. Különösen előnyös halogénezett alkil helyettesítők azok az 1-5 szénatomos alkilcsoportok, amelyek 3-8 fluoratommal helyettesítettek, például a triíluor-metil-csoport, a 2,2,2-trifluoretil-csoport, a 2,2,3,3,3-pcntafluor-propil-csiport, a 2,2,3,3-tetrafluor-propil-csoport, az l-(trifluormetil)-2,2,2-trifluor-etil-csoport, a 2,2,3,3,4,4,4heptafluor-butil-csoport, és a 2,2,3,3,4,4,5,5-oktafluor-pentil-csoport.

Az (III) általános képletű vegyületek közül különösen előnyös az a vegyület, amelyben R¹ jelentése metilcsoport, n értéke 2, R jelentése 2,2,2-trifluor-etil-csoport és az R¹ helyettesítők a 2- és a

3-helyzetben vannak.

Az ROM általános képletű vegyület M jelölésű alkálifém helyettesítője lehet például lítium, nátrium vagy kálium, előnyös jelentése nátrium.

A találmány szerinti eljárásban bázisként alkalmazhatunk többek között alkálifémeket, például lítiumot, nátriumot vagy káliumot, akálifém-hidrideket, például nátrium-hidridet vagy kálium-hidridet, alkoholátokat, például terc-butoxi-káliumot és propoxi-nátriumot, alkálifém-karbonátokat és hidrogén-karbonátokat, például kálium-karbonátot, nátrium-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot és nátrium-hidrogén-karbonátot, valamint alkálifém-hídroxidokat, például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot. A bázisok közül előnyösek az alkálifém-karbonátok és -hidrogén-karbonátok, például a kálium-karbonát, a nátriumkarbonát, a kálium-hidrogén-karbonát és a nátrium-hidrogén-karbonát. A bázisokat 1 mól nitro-piridin-l-oxidra számítva általában 1-10 mól, előnyösen 1-3 mól mennyiségben alkalmazzuk. Az alkalmazott mennyiséget azonban nem korlátozzuk az előzőekben említettekre.

A találmány szerinti eljárásban alkalmazott fázistranszfer katalizátorok lehetnek például kvaterner ammóniumsók, így tetrabutil-ammónium-klorid és benzil-tributil-ammónlum-klorid; kvaterner

-2foszfóniumsók, így tetrabutil-fiszfóniuin-klorid és tetrafenil-foszfónium-bormid; konoaéterek, így dibenzo-18-korona-6 és di-ciklohexil-18-korona-6; és kriptátok például [2,2,2]-kriptát. A fázistranszfer katalizátor közül előnyösek a kvaterner ammóniumsók, például a tetrabutil-ammmónium-bromid és a benzü-tributil-ammónium-klorid. A fázistranszfer katalizátorokat alkalmazhatjuk önmagukban vagy egymással elegyítve. A fázistranszfer katalizátort a nitro-piridin-l-oxidra számítva általában 1-20 mól%, előnyösen 5-10 mól% mennyiségben alkalmazzuk. A bázis mennyisége azonban nem korlátozódik erre a tartományra.

A találmány szerinti eljárásban oldószerként alkalmazhatjuk például az ROH általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése az előzőekben megadott, továbbá étereket, például tetrahidrofuránt és dioxánt; ketonokat, például acetont és metil-etilketont; acetonitrilt, dimetil-formamidot. vagy hexametil-foszforsav-triamidot. Előnyösen azonban önmagában az ROH általános képletű alkoholt, acetont vagy' acetonitrilt alkalmazunk. Ezek az oldó szerek alkalmazhatók önmagukban vagy egymással elegyítve. Ha kvaterner ammóniumsót alkalmazunk vizes oldata formájában, a reakciórendszerben kevés víz lehet jelen. Az oldószert általában 0,5-5 ml, előnyösen 1-2 ml mennyiségben alkalmazzuk 1 mmól nitro-piridin-l-oxidra számítva. Az oldószer alkalmazott mennyisége azonban nem korlátozódik erre a tartományra.

A reagáltatást igen tág hőmérsékleti tartományban elvégezhetjük, kezdve a jéghűtés hőmérsékletétől az alkalmazott oldószer forráspontját megközelítő hőmérsékletig, általában szobahőmérséklet és az oldószer forráspontjához közeli hőmérséklet közötti tartományban végezzük. A reagáltatás időtartama általában 1-15 óra. előnyösen 5-10 óra, de nem korlátozódik erre a tartományra.

A reagáltatást követően a kapott alkoxi-piridi:.· 1-oxidokat izolálhatjuk és tisztíthatjuk, a szilárd anyag eltávolítása és a visszamaradó oldat bepárlása után szokásos eljárásokat, például átkristályosí tást vagy kromatográfálást alkalmazunk.

A következőkben az (I) általános képletű kiindulási anyag előállítását írjuk le.

Az (I) általános képletű vegyületek közül azok, amelyekben n értéke 0, ismertek (lásd az Arnold Weissbergerés mtsai,The Chemistry of Heterocyclic Compounds, 2. rész, 97-153. oldal, Interscience Publishers, Inc., New York 1961. szakirodalmi helyen), míg azok, amelyekben n értéke 1 vagy 2, vagy ugyancsak az említett irodalmi helyen szerepelnek, vagy előállíthatók az említett irodalmi helyen leírt módon R¹ helyettesítő bevitelével módosított piridin-l-oxidok nitrálásával.

A találmány szerinti eljárás alkalmazásával a (III) általános képletű vegyületek jó hozammal, rövid reakcióidővel állíthatók elő.

A következőkben a találmányt példákkal mutatjuk be.

1. Példa g 2,3-dimeti-4-nitro-piridin-l-oxidot 30 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 0,5 g tetrabutil-ammónium-bromidot és 5,6 g kálium-hidrogén-karbonátot adunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt keverés mellett 10 órán át forraljuk (80-85 °C). Ezután a reakdóelegyből a szilárd anyagot kiszűrjük, a szűr letet bepároljuk és 100 g szilikagéllel töltött oszlopra visszük. Eluensként metanol és diklór-metán 1:9 arányú elegyét alkalmazzuk, a terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítiuk. így 4,3 g fehér 2,3-dimeti-4-metoxi-pÍridin-l-oxidot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 85-86 °C

2. Példa

A következőkben felsorolt alkoxi-pirÍdin-l-oxiűokat az 1. példa szerinti eljárással állítjuk eló.

A (III) általános képletben)

R¹

R

Olvadáspont (°C)

Claims

4-CH3

80-82

4-C2H5

125126
2-CH3

4-CH3

85-86

2-CHz

AC2H5

77-78

2-C1

4-CH3

99-100 í

2-COOH

4-CH3

142-144
3. Példa g 2,3-dimetil-4-nitrö-piridin-l-oxidot 50 ml acetonitrilben oldunk. Az oldathoz hozzáadunk 8,7 ml 2,2,2,-trifluor-etanolt, 1 ml 50%-os vizes benzütributil-ammónium-klorid-oldatot és 12 g káliumy’rbor*.áíot, Rjjd az elegye! 80-8$ ’C hőmérsékleten tartjuk keverés mellett 8 órán át. Az elegybői ezután a szilárd anyagé! kiszűrjük, a szűrletet bepí f őijük és 100 g szilikagéíle.’ {öltött oszlopra visszük. Eluensként metard ósdikká;-metán 1:9 arányú elezyét alkalmazzuk, a terméket sül- tcetát és hexán elegyéből átkristályesítjuk. így 6,3 g 2,3-dimeti!-4(2,2,2-trifluoi-etoxi;-piridin-l-owdot nyerünk fehér tűk formájában,

Op.: 138-139 °C
4. ΡίΙίϊϊ

A következő aíkoxi-piridin 1-oxidokat a 3. példában leírt eljárás szerint állítjuk eló.

A. (ΠΙ) ái’alárgs képletbe;

Olvadáspont PC}

4. K- R

2-CH_3s 3-CH₃ 6-CH2CF3 65-66

2-CH3,3-CH3 4-CH(CH₃)2 olajos termék*

4-CH2CF3 148-150

4-CHzO 159-161

2-CH34-0 161-162 (hidrogén-klorid)

*)IR abszorpciós spektrum (tisztán): fő abszorpciós csúcsok: 2960,1615 és 1250 (cm'¹)
5. Példa g 2,3-dirneti-4-nitro-piridin-l-oxidot 30 ml acetonitrilben oldunk. Az oldathoz hozzáaunk 8,7 ml 2,2,2-trifluor-etanolt, 0,5 g teta(n-butil)-foszfónium-bromidot és 8,2 g kálium-karbonátot, és az

-3;υι

4·

HU 201307 Β ve, hogy a fázistranszfer katalizátort az (I) általános képletű vegyületre számított 1-20 mól% mennyiségben alkalmazzuk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bázist az (I) általános képletű vegyület 1 móljára számítva 1-10 mól mennyiségben alkal8 mázzuk,
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2,3-dimetil-4(2,2,2-trifluor-etoxi)-piridin- 1-oxid előállítására, azzal jellemezve, hogy 2,3-dimetil-4-nitro-piridin-l5 oxidot reagáltatunk 2,2,2-trifluor-etanollal.

-5HU 201 307 Β Int. Cr C 07 D 213/89

ROM (Π)

NO· (^RV-KJ]

Ν' (I )

OR

Kiadja: Országos Találmányi Hivatal, Budapest Felelős kiadó: dr. Szvoboda Gabriella

KÓDEX