HU200262B

HU200262B - Fungicides containing as active substance derivatives of optically active tetrahydro-2-furanon and process for production of the active substances

Info

Publication number: HU200262B
Application number: HU875953A
Authority: HU
Inventors: Wolfgang Eckhardt; Eric Francotte; Walter Kunz; Adolf Hubele
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1986-12-23
Filing date: 1987-12-22
Publication date: 1990-05-28
Also published as: ES2021004B3; DE3767999D1; FI875602A; PT86434A; ATE60764T1; CA1314291C; NO875402L; IL84891A0; BR8707026A; NO875402D0; EP0275523A1; KR880006982A; DK677187A; NZ223007A; FI875602A0; DK677187D0; HUT46190A; TR23686A; AU8292087A; PT86434B

Description

A találmány tárgya hatóanyagként - a négy izomer egyenlőtlen eloszlása mellett - 3-(N-(metoxi-acetil)-N-(3-klór-2,6-dimetil-fenil]-amino-tetrahidro-2-furanont tartalmazó fungicid készítmény, és eljárás az enantiomer (aS, 1 ’R )-3- f N- (metoxi-acetil )-N- (3-klór-2,6-diinetil-feriill)-nmino-l.etrahidiO-2-furanon előállítására.

A 3- (N- (metoxi-acetil 1—N— í 3— klór-2,6-dimetil-fenil)]-amino-tetrahidro-2-furanont a DE-OS 2,804,299 számú nyilvánosságrahozatali irat, valamint a GB-PS 1,577,702 számú szabadalmi leírás ismerteti, mint mikrobicid hatású vegyületet. Ezen irodalmi hivatkozások szerint az (I) képletű vegyület szerkezeti jellemzőként a csillaggal megjelölt helyen aszimmetria centrummal rendelkezik. E vegyület szokásos módon, a racemátból optikai antipódokká választható szét, és az eltérő konfigurációjú vegyületek eltérő erősségű mikrobicid hatást mutatnak.

A fenti irodalmi hivatkozások nem tesznek említést arról, hogy milyen mértékű ez a hatás-eltérés, és az sem ismeretes, hogy melyik antipód az erősebb mikrobicid hatású. Ezenkívül a fentiekben ismertetett DE-OS 2,804,299 illetve GB-PS 1,577,702 az ott közölt tág kémiai szerkezeten belül semmi utalást nem tartalmaz arra, hogy a furanongyűrűn kivül más izoméria-lehetőség is fennáll.

Az (I) képletű, racemétként kapott vegyületen belül azonban a csillaggal jelölt, aszimmetriásan szubsztituált szénatom következtében nem egyetlen enantiomer pár létezik, hanem négy izomer elegye, azaz a két diasztéreomer enantiomer pár.

Ennek oka az, hogy a molekula a már említett aszimmetriacentrumon kivül még egy, a királis tengelytől függő rotációs izomériát (atropizomériát) is mutat, mely a rotációt gátló 2,6-dimetil-fenil-gyűrü aszirnmetriás klór-szubsztitúciója következtében lép fel. A fenti DE-OS 2,804,299 számú nyilvánosságrahozatali irat 30. számú vegyülete a racém 3- [ N- (metoxi-acetil) -N- (3- klór-2,6- dimetil-f enil)]-amino-tetrahidro-2-furanon a két diasztereomer enantiomer pár 1:1 arányú elegye, melyek 140 °C, illetve 115 °C olvadásponttal rendelkeznek, és egymástól elválaszthatók. Elválasztási eljárásként például az adszorpciós kromatográfia alkalmazható. A két enantiomer pár racemátként szokásos módon az optikai antipóddá választható szét. A 140 °C olvadáspontú, melléktermékként keletkező (aS,l’S)(aR,l’R,-enantiomer párból az (aS,l’S) és (aR,l’R)-3-[N-(metoxi-acetil)-N-(3-klór-2,6-dimetil-fenil)]-amino-tetrahÍdro-2-f uránon, a 115 °C olvadáspontú, kívánt (aR,l’S)(aS,l’R)-enantiomer párból pedig az (aRjl’S)- és (aS,l'R)-3-[N-(metoxi-acetil)-N-(3-klór-2,6-dimetil-fenil)]-amino-tetrahidro-2-furanon izolálható, például egy optikailag aktív fázison történő kromatográfiával.

A DE-OS 2,804,299 számú nyilvánosságrahozatali irat szerint előállítható diasztereomer enantiomer-elegy 1:1 arányú összetétele 45 és 55% között változik.

Úgy találtuk, hogy az enentiomer íaS,1 ’R 1-3- [ N- (metoxi-acetil )-N- (3-klór-2,6-dimetil-feníl)]-amino-tetrahidro-2-furanon meglepő módon erős mikrobicid hatással rendelkezik, és hatástartama is meglepő módon felülmúlja az (1) képletű izomer-elegyét.

A találmány tárgya ezért eljárás olyan (I) képletű vegyület előállítására, mely az (aS,l’R)-enantiomert 25 tömeg%-nál nagyobb mennyiségben tartalmazza, azaz nagyobb mennyiségben, mint az a két diasztereomer enantiomer-pár racém elegye alapján várható lenne. A találmány szerinti eljárással az (1) képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy az legalább 28 tömeg%-ban, előnyösen legalább 40 tömeg%-ban, különösen előnyösen legalább 50 tömeg%-ban tartalmazza az (aS,l'R)-enantiomert. Különösen előnyös fungicid hatással rendelkezik az olyan (I) képletű vegyület, mely az (aS,l'R)-enantiomert legalább 70 tőmé g%, főleg legalább 90 törneg% arányban tartalmazza. Ugyancsak a találmány tárgya eljárás a tiszta (aS,l’R)-3-[N-(metoxi-acetil)-N- (3-klór-2,6-dimetil-fenil) ]-amino-tetrahidro-2-furanon előállítására.

Maga a racém (aR,l’S)(aS,rR)-3-[N- (metoxi-acetil )-N- (3-klór-2,6- dimetil-f enil) 1-amino-tetrahidro-2-furanont is lényegesen magasabb fungicid aktivitással és hatástartammal rendelkezik, mint az (I) képletű izomerelegy, azonban a hatásnövekedés kisebb, mint az (aS,l'R)-enantiomer esetén.

Fungicid hatás szempontjából különösen előnyös az (aR.l'SHaS.l’RJ-enantiomer pár, illetve ezeknek hozzávetőlegesen 1:1 arányú elegyei (45:55 és 55:45 közötti arányban).

Az enantiomer (aS,l’R)-3-[N-(metoxi-acetil )-N-( 3-klór-2,6-dimetil-fenil) ]-amino-tetrahidro-2-furanon előállítását úgy végezzük, hogy az (I) képletű izomerelegyet, és az abból keletkezett, 115 °C olvadáspontú (aR,1 *S) (aS, 1 ’R)- 3- [ N- (metoxi-ace til )-N- (3- klór-2,6-dimetil-fenil)l-amino-tetrahidro-2-furanont kétszeres kromatográfiás elválasztásnak vetjük alá.

A két diasztereomer enantiomer párból álló racemát elválasztásának első lépését álló, szilárd fázison végezzük, folyékony fázissal (futtatószer), melynek során a kívánt (aR,l’S)(aS,l’R)-enantiomer párt nyerjük. Az ebben az elválasztási lépésben alkalmazott hordozóanyagok szakember számára ismertek; ilyen például a szilikagél, AI2O3 vagy szerves polimer-gyanták (poliamid, poliakrilamid és hasonlók), valamint agaróz, sepharose, különösen előnyösek azonban a módosított cellulózszármazékok. Az elválasztás során különösen előnyösen acetilezett vagy benzoilezett cellulózt alkalmazunk. Az így nyert (aR,l’S)(aS,l’R)-enantiomer pár önmagában is fungiciddé formálható, vagy tovább bontható.

A második elválasztási lépésben úgy járunk el, hogy az (aR.l’S)- és (aS,l’R)-3-[N3

HU 200262 Β

- (metoxi-acetil )-N-(3-klór-2,6-dimetil-fenil) ]-amino-tetrahidro-2-furanon racemát oldatát optikailag aktiv fázis mellett az enantiomerekre választjuk, és az (aS,l’R)-3-[N-(metoxi-acetil)-N-(3-klór-2,6-dimetil-fenil)]-amino-tetrahidro-2-furanont az oldatból izoláljuk.

Optikailag aktiv, szilárd fázisként például acilezett cellulózt alkalmazunk. Előnyösen például az acetilezett vagy benzoilezetl cellulóz, például triacetil-cellulóz vagy tri-(3-metil-benzoil 1-cellulóz.

A találmány szerinti eljárás egy előnyös megvalósítási változata szerint a DE-OS 2,804,299 számú nyilvánosságrahozatali irat szerinti négy enantiomert az eredeti kettő helyett egyetlen elválasztási lépésben is szétválaszthatjuk. Ebben az eljárásban az elválasztandó elegyet hexán-izopropanol (1:1) arányú elegyével készített oldatként visszük fel a módosított cellulóz optikailag aktív fázisra, és megfelelő mobil fázissal (futtatószerrel) egymás után oldjuk le azokat. Stacioner fázisként előnyösen acilezett (például acetilezett vagy benzoilezett) cellulózt, főleg tri-(3-metil-benzoil)-cellulózt alkalmazunk, majd az elúciót hexán-izopropanol eleggyel (1:1-9:1) eluálunk. A leoldott izomerek oldatait frakciókban fogjuk fel, és az izomereket az oldószer bepárlása után bepárlási maradékként izoláljuk.

A találmány szerinti eljárás egy másik előnyös megvalósítási változata szerint az izomer elegy elválasztása során melléktermékként keletkezett, 140 °C olvadáspontú (aS,l’S)(aR,l’R)-enantiomer párt ismét a kiindulási eleggyé racemizálhatjuk. A racemizálást vagy izomerizálást például hóközléssel végezhetjük, például az (aS,l’S)(aR,l’R)-enantiomer párt 140-180 °C hőmérsékleten olvadékban tartva, előnyösen valamely tetraalkil-ammónium-só, például tetrabutil-ammónium-bromid jelenlétében végezhetjük, az egyensúly beállásáig. A keletkezett, ismét a két diasztereomer enantiomer-párból álló terméket ezután visszavezethetjük az elválasztási folyamatba. Ez az utólagos vissza-izomerizálási eljárás ugyancsak a találmány tárgyát képezi.

Eljárhatunk úgy is, hogy az (aR,l’S)-3-[N-(metoxi-acetil)-N-(3-klór-2,6-difenil-metil,]-amino-tetrahidro-2-furanont úgy racemizáljuk, hogy a laktongyűrüt először valamely bázikus szerrel felnyitjuk, majd alkalmas körülmények között gyűrűzárást végzünk. Az igy előállított racemát ugyancsak visszavezethető az elválasztási eljárásba.

Az enentiomerek abszolút konfigurációját röntgen-szerkezeti analízissel határoztuk meg, és az alábbiakban adjuk meg:

(aS,l’S)-enantiomer: (A) képlet (aR,l'R)-enantiomer: (B) képlet (aR,l’S)-enantlomer: (C) képlet (aS.l’RJ-enantiomer: (D) képlet

Ugyancsak a találmány targya eljárás (aR,l ’R) (aS ,1 ’R )-3- [N- (metoxi-acetil )-N- (3-klór-2,6-dimetil-fenil)]-amino-tetrahidro-2-furanon előállítására, mely lényegesen erősebb fungicid hatással rendelkezik, mint a DE-OS 2,804,299 számú nyilvánosságrahozatali iratban ismertetett racemát. Ez a diasztereomer pár növényi fungicidként 1:1 arányban, illetve hozzávetőlegesen 1:1 arányban (45:55-55:45) különösen alkalmas. Ez az eljárás ugyancsak a találmány tárgyát képezi.

Az előállítási eljárásban

a) egy közbenső termék két izomerjének elválasztási eljárását, és

b) egy utólagos klórozási lépést kombinálunk az E-reakcióvázlat értelmében.

A klórozás során keletkezett (aR,l’R)és (aS,l’R)-enantiomer elegy önmagában is alkalmazható fungicidként, vagy felhasználható a továbbiakban az (aS,l’R)-enantiomer előállítására, az a) lépésben alkalmazott kromatográfiás módszei· során.

A kiindulásként alkalmazott racém 3-(N-(metoxi-acetil )-N-( 2,6- dimetil-f enil) ]-amino-tetrahidro-2-furanont a DE-OS 2,804,299 számú nyilvánosságrahozatali irat és a GB-PS 1,577,702 számú szabadalmi leírás ismerteti.

A fenti a) kromatográfiás elválasztási lépésben bármely ismert hordozóanyagot alkalmazhatunk, például szilikagélt, AhO3-t vagy szerves polimer-gyantákat (poliamidot, poliakrilamidot és hasonlókat), továbbá agarózt, sepharoset, mindenekelőtt azonban módosított cellulózszármazékokat. Különösen előnyös az acetilezett vagy benzoilezett cellulóz.

Az (1 ,R )-3-[N- (metoxi-acetil-N- (2,6-dimetil-f enil )]-amino-tetrahidro-2-f uránon klórozását előnyösen inért oldószerben végezzük. A lépésben alkalmazható oldószerek például a következők: klórozott, aromás és alifás szénhidrogének, például klór-benzol, metilén-klorid, kloroform, szén-tetraklorid és hasonlók. Különösen alkalmasak a rövidszénláncú alkán-karbonsavak, például hangyasav, ecetsav, propionsav. Előnyösen oldószerként hangyasavat alkalmazunk.

A klórozást előnyösen 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten, például szobahőmérsékleten végezzük. *

Ugyancsak előnyős, ha a klórozást Lewis-savak, például aluminium-klorid, cink-klorid, vas(III)-klorid és ón(IV)-klorid jelenlétében végezzük. Lewis-savként előnyösen vas(III)-kloridot alkalmazunk. A Lewis-savakat a klórozandó (l,R)-izomer mennyiségére számítva 1-8 tőmeg% mennyiségben alkalmazzuk. Végezhetjük azonban a klórozást Lewis-savak nélkül is. A klórozást atmoszferikus, vagy kissé emelt nyomáson végezzük. Klórozószerként például szulfuril-kloridot, előnyösen azonban klórt alkalmazunk.

HU 200262 Β

A I aláírná nv szerinti ei íárással

a. ) az (aR.l'S)- és (aS,l’R)-3-[N-(metoxi-acetil)-N-(3-klór-2,6-dimetil-fenil)]-amino-tetrahidro-2-furanonból álló racém keverék oldatát kromatográfiásan, optikailag aktív, szilárd fázison áz enantiomerekre választjuk, és az oldatból izoláljuk az (aS,l’R)-enantiomert, vagy

b. ) az oldatban lévő (l’R)-3-[N-(metoxi-acetil)-N-(2,6-dimetil-fenil)]-amino-tetrahidro-2-furanont klórozzuk, és a keletkezett (aS,l’R)-3-[N-(metoxi-acetil)-N-(3-klór-2,6-dimetil-fenil)]-amino-tetrahidro-2-furanont a reakciótermékek elegyéből adszorpcióé kromatográfiával elválasztjuk az ugyancsak keletkezett (aR,l’R)-enantiomertöl.

Úgy találtuk, hogy mindenekelőtt az (aS,l’R)-3-[N-(metoxi-acetil)-N-(3-klór-2,6-dimetil-fenil)]-amino-tetrahidro-2-furanon azonban maga a racém (aR,lS)(aS,l’R)-3-[N-(metoxi-acetil)-N-(3-klór-2,6-dimetil-fenil)]-amino-tetrahidro-2-furánon és az (aR.l’Rés (aS,l’R)-3-[N-(metoxi-acetil)-N-(3-klór-2,6-dimetil-fenil)]-amino-tetrahidro-2-f uránon izomer-elegy a DE-OS 2,804,299 számú nyilvánosságrahozatali iratból ismert racemát - mely négy izomert tartalmaz - fungicid hatását sokszorosan felülmúlja. Ez a két izomerelegy, valamint az (aS,l’R)-enantiomer gyakorlati szempontból igen előnyös fungicid spektrummal rendelkezik kultúrnövények védelmére, anélkül, hogy ezt a hatást káros mellékhatások lerontanák. A találmány értelmében kultúrnövényként például gabonafélék, kukorica, rizs, zöldség, cukorrépa, szója, földimogyoró, gyümölcsfák, dísznövények, és mindenekelőtt szőlő, komló, uborkaféleségek (uborka, tök, dinnye), Solanace-félék, például burgonya, dohány és paradicsom, valamint banán-, kakaó- és természetes kaucsuk-növények értendők.

Az (aS,l’R)-enantiomer és annak fentiekben megadott izomerelegyei a fent felsorolt és hasonló növényeken, illetve azok részein, például gyümölcsökön, virágokon, lombkoronán, törzsön, gumókon és gyökereken az ott található gombákat elpusztítják vagy visszaszorítják; ugyanakkor az utólag kifejlődő növényi részeken az ilyen gombák nem fejlődnek ki újra. A találmány szerinti hatóanyagok például a következő osztályokba tartozó növénypatogén gombák ellen hatékonyak: Ascomycetes (például Erysiphaceae), Basidiomycetes, például mindenekelőtt a rozsdagombák, Pungi imperfecti, például Moniliales, különösen alkalmasak azonban a Phycomycetes osztályba tartozó Ormycetes, például Phytophthora, Peronospora, Pseudoperonospora, Pythium vagy Plasmopara ellen. Ezenkívül az izomerek szisztemikusan hatnak. így ezek kiválóan alkalmazhatók csávázószerként is, a vetöanyag (gyümölcsök, hagymák, magok) és növénydugványok kezelésére a gombás fertőzések megelőzésére, valamint a talajban élő növénypatogén gombák ellen.

Az alábbiakban részletesebben is ismertetjük azokat a növényeket, illetve terményeket, melyek védelmére a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok alkalmazhatók. Az alábbi felsorolás természetesen nem korlátozó értelmű: gabonafélék, például búza, árpa, rozs, zab, rizs, cirok és hasonlók, répafélék, például sárgarépa, cukorrépa és takarmányrépa, magos, csonthéjas és bogyós gyümölcsök, például alma, körte, szilva, barack, mandula, cseresznye, eper, málna, szeder, hüvelyesek, például bab, lencse, borsó, Szója, olajos növények, például repce, mustár, mák, olíva, napraforgó, kókusz, ricinus, kakaó, földimogyoró, uborkafélék, például tők, uborka, dinnye, szálas növények, például gyapot, len, kender, juta, citrusfélék, különböző zöldségfélék,· például spenót, saláta, spárga, kelféleségek, hagyma, paradicsom, burgonya, paprika, babérfélék, például avocado, cinnamomum, kámfor, vagy kukorica, dohány, diófélék, kávé, cukornád, tea, szőlő, gesztenye, komló, banán, ananász, fűfélék, például diszfüvek és kaszálók.

A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat általában formázott alakban alkalmazzuk, és azokkal egyidejűleg, vagy egymást követően további hatóanyagokat is felhordhatunk a kezelendő felületre, növényekre vagy szubsztrátumra. Ilyen további hatóanyagok például a trágyázószerek, nyomelem-készítmények vagy más, a növényi növekedést befolyásoló készítmények. Lehetnek azonban e hatóanyagok például szelektív herbicidek, inszekticidek, fungicidek, baktericidek, nematocidek, molluszkicidek vagy több, ilyen készítmény elegyei is, adott esetben további, a formálási technikában általánosan alkalmazott hordozóanyagokkal, tenzidekkel vagy más, adagolást elősegítő adalékanyagokkal együtt.

Megfelelő hordozóanyagok vagy adalékanyagok szilárdak vagy folyékonyak egyaránt lehetnek, és a formálási technikában általánosan alkalmazott anyagok. Ilyenek például a természetes vagy regenerált ásványi anyagok, oldószerek, diszpergálószerek, nedvesítőszerek, kötőanyagok, töltőanyagok, tapadást elősegítő anyagok vagy műtrágyák. Különösen előnyös adalékanyagok a foszfolipidek.

A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagoknak, illetve a legalább egy ilyen hatóanyagot tartalmazó agrokémiai szereknek a felhordására alkalmazható előnyös eljárás a levélzetre történő kijuttatás. Az alkalmazás száma és a felhasznált mennyiség mindenkor a megfelelő kórokozótól (gombafajtól) és a fertőzés súlyosságától függ. Bejuttathatok azonban a találmány szerinti hatóanyagok a talajon és a gyökérzeten keresztül is a növényekbe (szisztemikus hatás), melynek során a növények vetésterületét folyékony ké5

HU 200262 Β szítménnyel itatjuk át, vagy az anyagokat szilárd formában a talajba hordjuk be, például granulátumként (talajba történő adagolás). Felvihetők azonban a találmány szerinti vegyűletek a magok felületére is (Coating), melynek során a magokat vagy a hatóanyag folyékony készítmény formájába mártjuk, vagy azokat szilárd készítménnyel vonjuk be. Alkalmazhatók ezenkívül bizonyos esetekben más adagolási módszerek is, például a növények szárának vagy a hagymáknak célzott kezelése is.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket felhasználás céljára változatlan formában, vagy a formálási technikában szokásosan alkalmazott segédanyagokkal együtt használjuk, és ilyen célra például emulzió-koncentrátum, kenhető paszta, közvetlenül permetezhető vagy hígítható oldat, híg emulzió, nedvesíthető por, oldható por, porozószer, granulátum (például polimer anyagokba), kapszulázott készítmény alakra dolgozzuk fel, önmagában ismert módon. Az alkalmazási eljárás például permetezés, ködösítés, porozás, szórás, kenés vagy öntözés, mindenkor a készítmény formájától, az elérendő céltól és az adott körülményektől függ. Megfelelő felhasználási mennyiségek 50 g és kg hatóanyag/ha, előnyösen 100 g és 2 kg hatóanyag/ha, különösen 200 g és 600 g hatóanyag/ha között vannak.

A készítmények, azaz a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot és adott esetben szilárd vagy folyékony adalékanyagot tartalmazó készítmények önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő, például ügy, hogy a hatóanyagot a töltőanyagokkal, például oldószerekkel, szilárd hordozóanyagokkal, és adott esetben felületaktív vegyületekkel alaposan összekeverjük és/vagy eldörzsőljük.

A készítmények előállításánál alkalmazható oldószerek például a következők: aromás szénhidrogének, előnyösen a 8-12 szénatomos frakciók, például xilolelegyek vagy szubsztituált naftalinok, ftálsav-észterek, például dibutil- vagy dioktil-ftálát, alifás szénhidrogének, például ciklohexán vagy paraffinok, alkoholok és glikolok, valamint ezek éterei és észterei, például etanol, etilénglikol, etilénglikol-monometil- vagy -etil-éter, ketonok, például ciklohexanon, erősen poláros oldószerek, például N-metil-2-pirrolidon, dimetil-szulfoxid vagy dimetil-formamid, valamint adott esetben epoxidált növényi olajok, például epoxidált kókuszolaj, napraforgóolaj vagy szójaolaj, továbbá víz.

Szilárd hordozóanyagok, például porozószerek és diszpergálható porok előállítására általában a természetes közetlisztek, például a kalcit, talkum, kaolin, montmorillonit vagy attapulgit. A fizikai tulajdonságok javítására adagolhatók nagydiszperzitasú kovasav-fajták, vagy nagydiszperzitasú nedvszívóképes polimerizátumok is. Szemcsés adszorptív gra6 nulátum-hordozók porózus-típusúak vagy nemadszorptívek egyaránt lehetnek: porózus típusúak például a csillám, téglatörmelék, szepiolit vagy bentonit, nemszorptív hordozóanyag például a kalcit vagy homok. Alkalmazható ezenkívül számos szervetlen vagy szerves, előgranulált anyag is, főleg dolomit, vagy aprított növényi részek, például parafaliszt vagy fűrészpor.

A felületaktív vegyűletek a formálandó találmány szerinti hatóanyag természetétől függően nemionogén, kation- és/vagy anionaktív tenzidek egyaránt lehetnek, melyek jó emulgeáló-, diszpergáló- és nedvesítő tulajdonságokkal rendelkeznek. Tenzidek alatt a tenzidelegyek is értendők.

Alkalmas anionos tenzidek a vizoldható szappanok, valamint a vízoldható, szintetikus, felületaktív vegyűletek.

A szappanok például a hosszúláncú (10-22 szénatomos) zsírsavak alkálifém-, alkáliföldfém- vagy adott esetben szubsztituált ammóniumsói, például az olajsav vagy sztearinsav nátrium- vagy káliumsói, vagy a természetes zsírsavelegyek, például a kókuszolajból vagy faggyúolajból nyert' zsírsavelegyek ilyen jellegű sói. Ugyancsak említhetők tenzidként a zsirsav-metil-laurin-sók, valamint a módosított és nem módosított foszfolipidek is.

Általában azonban az ún. szintetikus tenzideket alkalmazzuk, különösen a zsírszulfonátokat, zsirszulfátokat, szulfonált benzimidazol-származékokat vagy alkil-szulfonátokat.

Nemionos tenzidek elsősorban az alifás vagy cikloalifás alkoholok, valamint telített vagy telítetlen zsírsavak és alkil-fenolok poli(glikol-éter)-származékai, melyek 3-30 glikol-éter-csoportot és 8-20 szénatomot tartalmaznak az (alifás) szénhidrogéngyökben, továbbá 6-18 szénatomot az alkil-fenolok alkilcsoportjában.

Ugyancsak számításba jöhetnek a poli(oxi-etilén)-szorbitán zsirsav-észterei is, például a poli(oxi-etilén)-szorbitán-trioleát.

Kationos tenzidek mindenekelőtt a kvaterner ammóniumsók, melyek N-szubsztituensként legalább egy 8-22 szénatomos alkílcsoportot tartalmaznak, és további szubsztituensekkel, például rővidláncú, adott esetben halogénezett alkilcsoportokkal, benzil- vagy rövidszénláncü hidroxi-alkil-csoportokkal is rendelkezhetnek. A sók előnyösen halogenidek, metil-szulfátok vagy etil-szulfátok, például a sztearil-trimetil-ammónium-klorid vagy a benzil-di-(2-klór-etil)-etil-ammónium-bromid.

A formálási technikában általánosan alkalmazott tenzideket például a következő irodalmi források ismertetik:

.Mc Cutcheon’s Detergents and Emulsifiers Annual' MC Publishing Corp., Ridgewood, New Jersey, 1979;

HU 200262 Β

Dr. Helmut Stache .Tensid Taschenbuch, Cári Hanser Verlag München/Wien, 1981.

A raktárakban történő alkalmazásra előnyösen az emberi és állati táplálkozásban alkalmazható hordozóanyagokat használunk.

A találmány szerinti fungicid készítmények általában 0,1-95 tömegX (I) képletü hatóanyagot tartalmaznak, melyben az (I) képletű vegyület négy izomerje közül az (aS,l’Rl-enantiomert elméleti 25 tömegX-os mennyiségnél nagyobb részarányban van jelen, 99,9-5 tömegX szilárd és/vagy folyékony hordozóanyaggal együtt.

Előnyösek azok a készítmények, melyek hatóanyaga 28 vagy annál nagyobb tömegX (aS,l*R)-enantiomert tartalmaz, illetve emellett hasonlóan nagy, vagy ennél kisebb mennyiségű (aR,l’R)-enantiomert, vagy hasonlóan magas vagy alacsonyabb mennyiségű (aR,l‘S)-enantiomert tartalmaz.

Különösen előnyös, ha a hatóanyagnak legalább 40, vagy annál nagyobb tömegX-nyi mennyisége az (aS.l’RJ-enantiomer, valamint az olyan készítmények, melyekben a hatóanyagnak hasonlóan nagy, vagy valamivel kevesebb mennyisége az (aR,l’R)-enantiomer, vagy hasonlóan nagy vagy kevesebb mennyisége az (aR,l’S)-enantiomer.

Különösen előnyösek azok a készítmények, melyek hatóanyaga legalább 50 tömegX mennyiségben az (aS,l’R)-enantiomer, valamint azok, melyek hatóanyaga emellett a fennmaradó, 100 tömeg%-ig terjedő, vagy annál valamivel kevesebb része az (aR,l’R)enantiomer, vagy az (aR,l’S)-enantiomer.

Előnyösek ezenkívül azok a készítmények, melyek hatóanyaga legalább 70 tömegX mennyiségben az (aS,l’R)-enantiomer, és különösen azok, melyek hatóanyaga lényegében (azaz 90 vagy annál nagyobb tömegX-nyi mennyiségben) az (aS,l’R)-enantiomer.

A fenti értékek tehát a 3-[N-(metoxi-acetil)-N- (3- klór-2,6- dimetil-f e nil) ]-amino-tetrahidro-2-furanon négy izomerjének egymáshoz viszonyított arányára vonatkoznak, melyek közül lehetőség szerint az (aS,l’R)-enantiomer van jelen a legnagyobb arányban, ezután nagyságrendben vagy az (aR,l’R)- vagy az (aR,l’S)-enantiomer következik, és a visszamaradó enantiomerek kisebb arányban vannak jelen.

A fentiekben megadott mennyiségi arányok kizárólag az (X) képletü hatóanyagra vonatkoznak, és nem tartalmaznak más hatóanyagot, melyek adott esetben ugyancsak jelen lehetnek a találmány szerinti készítményben.

Általában a kereskedelmi forgalomban a koncentrált készítmények az előnyösek, ugyanakkor a felhasználó szokásos módon hígított készítményt alkalmaz.

A találmány szerinti készítmények ezenkívül további hatóanyagokat is tartalmazhatnak, például stabilizátorokat, hab zás gátlókat, viszkozitás-szabályozó szereket, kötőanyagokat, tapadást elősegítő szereket, valamint műtrágyákat, és ezenkívül más, speciális hatások elérésére szolgáló hatóanyagokat.

Az ilyen jellegű mezőgazdasági készítmények ugyancsak a találmány tárgykörébe tartoznak.

Az alábbi példákban a találmányt részletesen is ismertetjük, anélkül, hogy az oltalmi kört kizárólag a példákban megadottakra korlátoznánk. A példákban megadott X-os és .rész'-értékek tömegre vonatkoznak; a hőmérsékleti értékeket Celsius-fokokban adjuk meg.

előállítási példák

1.1 Az (aR,l’S)(aS,l’R)-3-[N-(metoxi-acetill-N-(3-klór-2,6- dimetil-fenil)]-amin o-tetrahidro-2-furanon enantiomer pár és az (aS,l’S)(aR,l ’R)-3-[N-(metoxi-acetil)-N-(3-klór-2,6-dimetil-fenil)]-amino-tetrahidro-2-furánon enantiomer pár előállítása g, DE-OS 2,804,299 számú nyilvánosságrahozatali irat szerint előállított 3-[N-(metoxi-acetil)-N-(3-klór-2,6-dimetil-fenil)]-amino-tetrahidro-2-furanon izomereié gyet szilikagéllel töltött Flash-kromatográfiás oszlopon, eluensként etil-acetát - dietil-éter (1:4) elegyet alkalmazva elválasztunk. A kapott anyagok a következők:

33,8 g (aS,l’S)(aR,l’R)-3-[N-(metoxi-acetil)-N-(3-klór-2,6-dimetil-fenil)]-amino-tetrahidro-2-furanon, op.: 140 °C.

32,6 g (aR,l’S)(aS,l’R)-3-[N-(metoxi-acetil)-N-(3-klór-2,6-dimetil-fenil)]-amino-tetrahidro-2-furanon, op.: 115 °C.

1.2. Az (aS,l ’S)-3-[N-(metoxi-acetil)-N-(3- klór-2,6-dimetil-fenil) ]-amino- te trahidro-2-furanon és (aR,l’R)-3-[N-(metoxi-acetil)-N-(3-klór-2,6-dimetil- fenil)]-amino-tetrahidro-2-f uránon enantiomerek előállítása g (aS,l’S)(aR,l’R)-3-[N-(metoxi-acetil)-N-(3-klór-2,6-dimetil-fenil)]-amino-tetrahidro-2-furanont triacetil-cellulózzal töltött középnyomású kromatográfiás oszlopon 2x xlO⁵ Pa nyomáson, 95 térfogatX etanolból és 5 térfogatX vízből álló futtatószerrel a’ két enantiomerre választunk szét. Ily módon a következő anyagokat kapjuk:

0,215 g (aR,l’R)-3-[N-(metoxi-acetil)-N-(3-klór-2,6-dimetil-fenil)]-amino-tetrahidro-2-furanon, op.: 117-120 °C, [oC]²⁴d (CHCh): + + 64 ±1°,

0,232 g (aS,l’S)-3-[N-(metoxi-acetil)-N-(3-klór-2,6-dimetil-fenil)J-amino-tetrahidro7

-611

HU 200262 Β

-2-furanon, op.: 115-117 °C, [oC5]^2od (CHCb):

- 64 + 1°.

1.3. Az (aR,l’S)-3-[N-(metoxi-acetil)-N-(3-klór-2,6-dimetil-fenil)]-amino-tetrahidro-2-furanon és (aS,l’R)-3-[N-(metoxi-acetil)-N-(3-klór-2,6-dimetil-fenil)]-amino-tetrahidro-2-furánon enantiomerek előállítása

0,5 g (aR,l’S)(aS,l’R)-3-[N-(metoxi-acetil)-N-(3-klór-2,6-dimetil-fenil)]-amino-tetrahidro-2-furanont triacetil-cellulózzal töltött, középnyomású kromatográfiás oszlopon 2xl0⁵ Pa nyomáson, 95 térfogatX etanolból és 5 térfogata vízből álló futtatószerrel a két enantiomerre választunk szét. Ily módon a következő anyagokat kapjuk:

0,154 g (aR,l’S)-3-[N-(metoxi-acetil)-N-(3-klór-2,6-dimetil-fenil)]-amino-tetrahidro-2-furanon, op.: 98-100 °C, [oC]^2Od (CHCb):

- 91,2 ± 1°,

0,152 g nagyhatású (aS,l’R)-3-[N-(metoxi-acetÍl)-N-(3-klór-2,6-dimetil-fenil)]-amino-tetrahidro-2-furanon, op.: 94-96 °C, [oC]²^ (CHCb): + 96 ± 1°.

1.4. Az elkülönített (aS,l ’S)-, (aR,l ’R)-, (aR,l’S)~ és (aS,l’R)-3-[N-(metoxi-acetil)-N-(3-klór-2,6-dimetil-fenil)]-amino-tetrahidro-2-furanon izomerek előállítása egyetlen elválasztási lépcsőben, elegyük bői

0,46x25 cm méretű, tri-(3-metil-benzoil)-cellulózzal töltött HPLC oszlopra az izomerelegy 20 μΐ, hexán-2-propanol (1:1) eleggyel készített 1%-os oldatát visszük fel. A kromatográfiát ezután 1 ml/perc sebességű hexán-2-propanol (60:40) arányú futtatószerrel végezzük. Ezen körülmények között a négy izomer elválik. Az egyes izomerek retenciós idejei a következők:

izomer Retenciós idő (perc) (aR.l’S, 21,7 (aS.l'S, 31,0 (aS.l’R) 42,5 (aR,l’R) 67,7

Az izomerekről az oldószer-elegyet lepároljuk, és szárítás után tiszta terméket kapunk.

A fizikai állandók megfelelnek az előző példákban megadott értékeknek. Az álló fázisként alkalmazott tri-(3-metil-benzoil)-cellulózt a következőképpen készítjük elő:

g tri-(3-metil-benzoil,-cellulózhoz 300 ml metilén-kloridban 50 ml heptanolt adunk. A kapott oldatot ezután szobahőmérsékleten 400/perc fordulatszámmal kevert, 0,7%-os nátrium-lauril-szulfát-oldatba (240 ml) csepegtetjük. Ezután ugyanezen a keverési sebesség mellett, 40-42 °C fürdőhőmérsékleten a metilén-kloridot lepároljuk.

A maradékot szűrjük, és vízzel és etanollal mossuk. A pors2erű terméket vákuumszekrényben 80 ®C hőmérsékleten 20 órán ét szárítjuk.

Kitermelés: 9,6 g (96%).

A golyó alakú, 10-20 ym átmérőjű részecskéket szükség szerint szitálással vagy útépítéssel frakcionálhatjuk.

A termék további fizikai állandói a következők:

Fajlagos felület: 57,8 m²/g (BET szerint). Olvadási hö, deltaH: 12,7 J/g.

A 3-[N-(metoxi-acetil)-N-(3-klór-2,6-dimetil-f enil) ]-amino-tetrahidro-2-furanon irányított előállítását az (l’R)-3-[N-(metoxi-acetil)-N-(2,6-dimetil-fenil)]-amino-tetrahidro-2-furanon klórozásával könnyen és jó kitermeléssel végezhetjük (2.1. példa,. Ezt az elegyet azután nagyhatékonyságú növényi mikrobicidként alkalmazhatjuk. Ugyanakkor - kívánt esetben - a (aS,l’R)-enantiomer a fenti elegyböl el is választható (2.2. példa,.

A klórozásnál kiindulási anyagként alkalmazott (l’R)-3-[N-(metoxi-acetil)-N-(2,6-dimetil-fenil)]-amino-tetrahidro-2-furanont az alábbi, 2.0. példa szerint a rendelkezésre álló racemátból választhatjuk el.

ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDÁK

2.0. Az (l’S)-3-[N-(metoxi-acetil)-N-(2,6-dimetil-fenil)]-amino-tetrahidro-2-f uránon és (l’R)-3-[N-(metoxi-acetil)-N-(2,6-dimetil- fenil) ]-amino-tetrahidro-2-furánon enantiomer kiindulási anyag elválasztása g 3-[N-(metoxi-acetil)-N-(2,6-dimetil-fenil)]-amino-tetrahidro-2-furanont triacetil-cellulózzal töltött középnyomású kromatográfiás oszlopon 2xl0⁵ Pa nyomáson, 95 tf% etanol és 5 tf% víz elegyével a két enantiomerré választhatunk szét. Az így kapott vegyületek:

0,808 g l’R-3-[N-(metoxi-acetil)-N-(2,6-dimetil-fenil)]-amino-tetrahidro-2-furanon, op.: 63-65 °C, [oC]²⁴t> (CHCb): + 84,5 ± 1®,

0,978 g l’S-3-[N-(metoxi-acetil)-N-(2,6-dimetil-fenil)]-amino-tetrahidro-2-furanon, op.: 62-64 °C, [oC]²⁴d (CHCb): - 80,3 ± 1®.

2.1. A (aR,l’R)~ és (aS,l’R)-3-[N-(metoxi- acetil )-N-(3-klór-2,6- dime til-fenil))-amino-tetrahidro-2-f uránon lényegében 1:1 arányú elegyének előállítása

0,222 g (l'R)-3-[N-(metoxi-acetil)-N-(2,6-dimetil-fenil)]-amino-tetrahidro-2-furanont [(I) képletű] 30 ml hangyasavban oldunk. Az oldatba szobahőmérsékleten és nyomnyi mennyiségű vas(III)-klorid jelenlétében 0,06 g klórt vezetünk. Az oldatot körülbelül 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot etil-acetátban old-’

-713

HU 200262 Β juk, az oldatot vízzel extraháljuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A szárított elegy 79-82 °C hőmérsékleten olvad, és a két izomert körülbelül 50-50%-ban tartalmazza, azaz az izomer-arány 45:55 és 55:45 között van.

epoxidált kókuszolaj benzin: (forráspont: 160-190 °C)

3. GRANULÁTUM

1% 5%

94%

2.2 A tiszta (aS,l’R)-3-[N-(metoxi-acetíl)-N-(3-klór-2,6-dimetil-fenil)]-amino-tetrahidro-2-furanon előállítása 10

A 2.1. példában leirt klórozással nyert maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot vízzel extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyers ele- 15 gyet szilikagélen végzett Flash-kromatográfiával választjuk el, futtatószerként etil-acetát—hexán 1:3 arányú elegyét alkalmazva. Ily módon a következő vegyületeket nyerjük: 20

0,070 g (aR,l'R)-3-[N-(metoxi-acetil)-N-(3-klór-2,6-dimetil-fenil)]-amino-tetrahidro-2-furanon, [¢0]²% (CHCb): + 63,8 ± 2°,

0,075 g (aS,l’R)-3-[N-(metoxi-acetü)-N-(3-klór-2,6-dimetil-fenil)]-amino-tetrahidro- 25 -2-furanon, [oC]²^ (CHCb): + 88 ± 3°.

	a)	b)
hatóanyag [80% (aS,l’R)J	5%	10%
kaolin	94%	-
nagydiezperzitású kovasav	1%	-
attapulgit	-	90%

A hatóanyagot metilén-kloridban oldjuk, a hordozóanyagra permetezzük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. Ily módon talajba történő adagolásra alkalmas granulátumot nyerünk.

4. POROZÓSZER

	a)	b)
hatóanyag [50% (aS.l’R)]	2%	5%
nagydiszperzitású kovasav	1%	5%
talkum	97%	-
kaolin	-	90%.

Formálási példák az 1.1.-1.4. és	2.1. és	A hordozóanyagok és a hatóanyag ala-
2.2. példák szerint előállított (I) képletű ha-		pos összekeverésével felhasználásra kész po-
tóanyagok, illetve azok izomerjei és esetén.	elegyei	30	rozószert nyerünk.
Az alábbi példákban a hatóanyagon be-		5. NEDVESÍTHETŐ POR
lül az (aS,l’R)-izomerek %-os arányát szög-
letes zárójelben adjuk meg.		35	hatóanyag [92%	a)	b)	c)
1. EMULZIÓ KONCENTRÁTUM			(aS,l’R)] nátrium-lignin-	25%	50%	75%
a) b)	c)		szulfonát	5%	5%	-
hatóanyag [70% (aS.l’R)) 25% 40%	50%		nátrium-lauril-szul-
kalcium-dodecil-benzol-		40	fát	3%	-	5%
szulfonát 5% 8%	6%		nátrium-diizobutil-
ricinusolaj-poli(etilén-			-naftalin-BZulfonát	-	6%	10%
glikol-éter) (36 mól			oktil-fenol-poli(eti-
etilén-oxid) 5%	-		lénglikol-éter)
tributil-fenol-poli-		45	(7-8 mól etilén-oxid)	-	2%	- ·
(etilénglikol-éter)			nagydiszperzitású
(30 mól etilén-oxid) - 12%	4%		kovasav	5%	10%	10%
ciklohexanon - 15%	20%		kaolin	62%	27%	-.
xilolelegy 65% 25%	20%
		50	A hatóanyagot az adalékanyagokkal ala-
A fenti koncentrátumból vízzel	történő		posan összekeverjük, és	megfelelő malomban
hígítással bármely kívánt koncentrációjú		eldörzsőljük. így olyan	nedvesíthető	port
emulzió előállítható.			kapunk, mely vízzel bármely kívánt koncent-
			rációjú szuszpenzióvá hígítható.
2. OLDAT		55

6. EMULZIÓ KONCENTRÁTUM

hatóanyag [40%	a)	b)	c)	d)
(aS.l’R)] etilénglikol-mo-	80%	10%	5%	95%
noraetil-éter polietilénglikol	20%	—	-
(MT = 400) N-metil-2-pirro-	-	70%	-	—
lidon	-	20%	-	-

hatóanyag [28% (aS,l’R)]	10%
oktilfenol-poliletilénglikol-
-éter) (4-5 mól etilén-oxid)	3%
kalcium-dodecil-benzolszulfonát	3%
ricinusolaj-polií glikol-éter)
(35 mól etilén-oxid)	4%

-815

HU 2UU262 Β ciklohexanon 30% xilolelegy 50%.

A fenti koncentrátumból vízzel történő hígítással bármely kívánt koncentrációjú emulzió előállítható.

7. POROZÓSZER

a) b) hatóanyag [97% (aS.l’R)] 5% 8% talkum 95% kaolin - 92%.

Felhasználásra kész porozószert kapunk, ha a hatóanyagot a hordozóanyagokkal öszszeke.verjük, és megfelelő malomban eldőrzsöljük.

8. EXTRUDÁLT GRANULÁTUM hatóanyag [85% (aS.l’R)] 10% nátrium-ligninszulfonát 2% karboximetil-cellulóz 1% kaolin 87%.

A hatóanyagot az adalékanyagokkal öszszekeverjük, eldörzsöljük, és vízzel megnedvesltjük. Az elegyet extrudáljuk, majd levegóáramban szárítjuk.

9. BORÍTOTT GRANULÁTUM hatóanyag [90% (aS.l’R)] 3% polietilénglikol (MT=200) 3% kaolin 94%.

A finoman eldörzsölt hatóanyagot keverőberendezésben a polietilénglikollal megnedvesitett kaolinra egyenletesen felhordjuk. Ily módon pormentes, borított granulátumot kapunk, mely különösen talajba történő adagolásra alkalmas.

10. SZUSZPENZIÓ KONCENTRÁTUM

3. BIOLÓGIAI PÉLDÁK

3.1. Hatás Pythium ultimum ellen Béta vulgárison (cukorrépa) és Zea mayson (kukorica!

A vizsgálat elve: védóhatás talajgombák ellen lokális talajadagolással.

Pythium ultimum micéliumot földdel alaposan összekeverünk (10 1 földre 500 ml micélium-szuszpenziót számítva), és a gomba-föld keveréket 250 ml-es műanyag edényekbe töltjük. Az edényeket 4 napon át 10 °C hőmérsékleten inkubáljuk, majd edényenként 10-10 vizsgálandó magot (kukorica vagy cukorrépa) ültetünk azokba. A következő napon az így előkészített edényeket 50-50 ml permetlével kezeljük, melyet 25%-os nedvesíthető porkészítményböl vízzel állítottunk elő, és mely 20, 6, 2, 0,6, 0,2, 0,06 és 0,02 ppm hatóanyagot tartalmaz. Hétnapos inkubációt követően (10 °C) hőmérsékleten az edényeket 4 napon át 22 °C hőmérsékleten tartjuk, majd a kiértékelést úgy végezzük, hogy megállapítjuk a kikelt növények számát. A kiértékelést az alábbi skála szerint végezzük:

Fungicid hatás, %	Értékszám
95	1
80 - 95	3
50 - 80	6
0-50	9 (= hatástalan)

A kapott eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze.

hatóanyag [55% (aS.l’R)] 40% etilén-glikol 10% nonilfenol-poli(etilén-glikol)-éter (15 mól etilén-oxid) 6% nátrium-ligninszulfonát 10% karboximetil-cellulóz 1%

37%-os, vizes formaldehid-oldat 0,2% szilikonolaj (75%-os, vizes emulzió) 0,8% víz 32%.

A finoman eldörzsölt hatóanyagot az adalékanyagokkal alaposan elkeverjük. Ily módon szuszpenzió-koncentrátumot kapunk, melyből vízzel történő hígítással bármely kívánt koncentrációjú szuszpenzió előállítható.

-917

HU 20U262 Β

I, Táblázat

Az (I) képletű vegyület izomerje (hatóanyag)	Hatásértékek ** különböző dózis-
-értékeknél (ppm)	0,2	0,06
20	6	2	0,6
1.	Izomerelegy*	kukorica	1	1	2	6	9	9
		répa	1	1	1	2	8	8
2.	Racemát	kukorica	1	3	8	9	9	9
	(aS,l’S)(aR,l’R)	répa	2	2	8	9	9	9
3.	Racemát	kukorica	1	2	3	5	8	9
	(aR,l’S)(aS,l’R)	répa	1	1	1	1	5	8
* —	a DE-OS 2,804,299 számú	nyilvánosságrahozatali	irat	szerint	az	(I) képletű	vegyület 45%

(aR,rs)(aS,l’R)- és 55% (aS,l’S)(aR,l’R)-díasztereomer enantiomer párból áll. = A vizsgálati értékek három párhuzamos mérés átlagértékei.

A 3. szerinti, találmány szerinti racemát már 0,6-0,2 ppm dózisban fungicid hatást 20 mutat.

3.2. Hatás Phytophthora infestans ellen paradicsomon

a) Visszamaradó védőhatás

Háromhetes paradicsomnövényeket a hatóanyag nedvesíthető porkészítményéből előállított permetlével (0,02% hatóanyag) perme- 30 tezünk be. A 24 óra elteltével a kezelt növényeket a gomba sporangium-szuszpenziójával fertőzzük meg. A gombafertőzés kiértékelése előtt a fertőzött növényeket 5 napon át 90-100% relatív nedvességtartalmü levegőn, 35 20 °C hőmérsékleten inkubáljuk.

b) Szisztemikus hatás

Háromhetes paradicsomnövényeket a ha- 40 tóanyag nedvesíthető porkészitményéből előállított permetlével öntözünk meg (0,002% hatóanyag, a talaj térfogatára számítva). Ennek során vigyázunk arra, hogy a permetlé ne kerüljön érintkezésbe a növények föld feletti 45 részeivel. 48 óra elteltével a kezelt növényeket a gomba sporangium-szuszpenziójával fertőzzük meg. A gombafertőzés kiértékelését 5 napos, 90-100% relatív nedvességtartalmú levegőn és 20 °C hőmérsékleten 50 végzett inkubáció után végezzük.

A kísérletet a 3.1. példában megadott értékelési rendszer szerint értékeljük, és az azonos 1-2 értékekhez szükséges dózist mindenkor a leghatékonyabb enantiomerre vo- 55 natkoztatjuk. Az ily módon nyert dózisfaktorokat (f) a II. táblázatban mutatjuk be.

3.3 Hatékonyság Plasmopara viticola ellen szőlőn (Chasselas), három edény növényenként és vizsgált anyagonként

a) Visszamaradó védőhatás levélkezelés esetén

Öthetes szőlővenyigéket a vizsgálandó hatóanyag formált készítményéből előállított permetlével kezelünk, majd egy nap elteltével P. viticola sporangium-szuszpenzióval (20.000 sporangium/ml) fertőzzük meg. Az inkubációt 20 °C hőmérsékleten melegházban végezzük, először 14 órát át 100%-os relatív nedvességtartalmú levegőn inkubációs fázist végzünk, majd további 4 napon át 75-85% relatív nedvességtartalmú levegőn tartjuk a növényeket, végül a gomba sporuláció indukálására további egy éjszakán át 100% relatív nedvességtartalmú levegőt biztosítunk. A 6 napos inkubációs idő elteltével meghatározzuk a gombafertőzést (az értékelést a 3.1. példa, szerint végezzük).

b) Szisztemikus hatás öthetes szőlővenyigéket a vizsgálandó hatóanyag formált alakjából előállított permetlével öntözünk. Három nap elteltével a növényeket P. viticola spóraszuszpenziójával (200.000 sporangium/ml) fertőzzük meg. A kísérletet a továbbiakban az a) pontban leírtak szerint végezzük.

A 3.2. példában leírtakhoz hasonló módon meghatározott dózis-faktorokat a II. táblázatban adjuk meg.

3.4. Szisztemikus hatás Pythium debaryanum ellen Béta vulgárison

A gombát sárgarépaszelet-tápoldaton tenyésztjük, és föld-homok elegyhez adjuk. Az így fertőzött talajt virágcserepekbe töltjük, és cukorrépamagokat ültetünk el. Közvetlenül az ültetés után a nedvesíthető porként formált vizsgálati készítményeket vizes szuszpenzió-formában a talajra öntjük (20 ppm

-1019

HU.200262 Β hatóanyag a talaj térfogatára számítva). A cserepeket ezután három héten át 20 °C hőmérsékletű melegházban tartjuk. A talaj felületét enyhén nedvesen tartjuk.

A kísérlet kiértékelésénél meghatározzuk a kikelt cukorrépa növények számát, valamint az egészséges és fertőzött növények arányát.

A 3.2. kísérletben megadottakhoz hasonló módon meghatározott dózis-faktorokat a

II. táblázatban foglaljuk össze.

3.5. Szisztemikus hatás Pythium debaryanum ellen Zea mays-on

A gombát répaszelet-tápoldaton tenyésztjük, és föld-homok elegyhez adjuk. Az igy fertőzött talajt virágcserepekbe töltjük, és kukoricamagokat ültetünk el. Közvetlenül az ültetés után a nedvesíthető porként formált kísérleti készítményt vizes szuszpenzió5 -formában a talajhoz öntjük (20 ppm hatóanyag a talaj térfogatára számítva). Ezután a cserepeket 3 héten át körülbelül 20 °C hőmérsékletű melegházban helyezzük el. A földet időközönként enyhe felületi morzsolás mellett egyenletesen nedvesen tartjuk. A kísérlet kiértékelésekor megállapítjuk a kikelt kukoricanövények számát, valamint az egészséges és fertőzött növények arányát.

A 3.2. kísérletben leírtak szerint megha15 tározott dózis-faktorokat a II. táblázatban foglaljuk össze.

II. Táblázat

(I) képletű vegyület izomerje (hatóanyag)	Az egyes kísérletek dózisfaktorai (f,
3,2	3,3	3,4	3,5
a	b	a	b
aS.l’R enantiomer	1	<1	<1	1	1	1
Izomerelegy*	3,3	1	<1	3,3	3,3	10
aS,l’S enantiomer	3,3	3,3	>3	10	10	3,3
aR.l’R enantiomer	33	3,3	>3	100	10	33
aR.l’S enantiomer	33	3,3	>3	3,3	33	10

A II. táblázatból látható, hogy a találmány szerinti (aS,l’R)-enantiomer átlagosan 3-30-szor jobb hatást mutat, mint a másik három enantiomer, és a racemát (az izomerelegy* a DE-OS 2,804,299 számú nyilvánosságrahozatali irat szerinti anyag).

3.6. Gombanövekedés gátlása in vitro (agar-keveréses vizsgálat)

0,1 ml 0,75%-os, acetonos hatóanyag-oldatot steril vízzel 15 ml-re töltünk fel. A törzsoldatból, illetve az abból víz hozzáadásával sterilen előállított hígítási sorból 1-1 ml-t 19 ml, 9 cm átmérőjű Petri-csészékben elhelyezett táptalajhoz adunk 50 °C hőmérsékleten. A hatóanyag-mennyiség a Petri-csészékben 50, 5, 0,5, 0,05 és 0,005 ppm. Két óra elteltével a csészéket és a hatóanyagot nem tartalmazó kontrollcsészéket Phytophthora capsici-val fertőzzük meg, 0,6 mm átmérőjű, a gombát az alsó felükön tartalmazó agar-gyűrűk formájában. A fertőzött tenyészeteket a növekedés meghatározásáig 60-70%-os relatív nedvességtartalmú levegőn 18 °C hőmérsékleten sötétben tartjuk. 4-6 nap elteltével, amikor a kontrollcsészében levő tenyészet a Petri-cséEze kétharmad részét elfoglalja, meghatározzuk a hígítási sor növekedési értékeit, ahol a hatóanyag koncentrációt a sugárirányban mért növekedés arányában (a kontrollkisérlet %-ában) grafikonon logaritmikusán ábrázoljuk. Az egyes hatóanyagok összehasonlítására mindegyik koncentrációt grafikusan meghatározzuk, mégpedig azt az értéket, ahol a növekedés a kontrollkisérlet 50%-át éri el (ELso-érték). Az ELso-értékeket a III. táblázatban foglaljuk össze:

40	III.	Táblázat
	Az (I) képletű	ELso (ppm hatóanyag/
	vegyület izomerje	/csésze)
45	(hatóanyag)
	aS, 1 ’R-enantiomer	0,011
	(aR,l’R)(aS,l’R)	0,011 „
	Izomerelegy¹'	0,064
50	aR,l’S-enantiomer	0,26
	aS,l’S-enantiomer	0,62
	aR,l’R-enantiomer	2,7

A 3.6. kísérlet mutatja, hogy a leghatékonyabb (aS,l’R)-enantiomer az (aR,l’R)-enantiomerrel alkotott 1:1 arányú elegyeként hasonlóan magas hatékonyságot mutat.

3.7. A tartós talajfungicid hatás meghatározása

A vizsgálandó hatóanyagot nedvesíthető porként 100-100 ml vízzel elkeverjük, és 20 1

-1121

HU 200262 Β földdel elegyítjük. Az alkalmazott hatóanyag koncentrációját a száraz talajra számoljuk.

Steril földben kihajtatott dohánynövényeket (Hicks-fajta) 5-6 leveles állapotukban a fungicidet tartalmazó földbe ültetjük (5 1-es edényekben). Két nap elteltével a barázdákat a növény mindkét oldalán összesen kétszer 20-20 ml Phytophthora nicotianae spóraszuszpenzióval (10.000 sporangium/ml) mesterségesen fertőzzük.

A kiértékelést meghatározott időközönként 1-100 közötti skálán elhelyezkedő értékekkel (N) végeztük, melynek során megállapítottuk a levelek sodródását, a szár károsodását és a károsodás intenzitását. A teljes védőhatás értéke: N=0.

Az első tipikus fertőzés megjelenéséig a növényt védettnek tekintjük. A vizsgálat 100 napig tart, melynek során a dohánynövény megérik.

Az egyes hatóanyagok hatástartamát faktorok segítségével hasonlítjuk össze. Ennek során az egyes, különböző koncentrációban alkalmazott hatóanyagok esetén azt a napban kifejezett hatástartamot értékeljük, melynél a védóhatás (N) megfelel a 0,25 ppm koncentrációban alkalmazott izomerelegy* (lásd: I. táblázatban) 50 nap elteltével mutatott hatásának. Az összehasonlító faktort (f) az alábbi képlet alapján határozzuk meg:

0,25 időtartam (nap) f ₌ ------------.----------------Konc. (ppm) 50

A különböző hatóanyagok esetén ily módon kiszámított faktorokat a IV. táblázatban foglaljuk össze, melyből kiderül, hogy az (aS,l’R)-enantiomer és az (aR,l’S)(aS,l’R)-enantiomer pár hosszú hatástartama lényegesen felülmúlja a másik három enantiomerét, és a két elegyét.

IV. Táblázat

(I) képletü vegyűlet izomerje (hatóanyag)	Hatástartam faktora
aR.l’R	0,025
(aS,l’S)(aR,l’R)	0,17
aR,l’S	0,17
aS.l’S	0,25
Izomerelegy*	1
(aR,l’S)(aS,l’R)
(találmány szerinti)	2
aS,l’R (találmány szerinti)	4

3.8. Hatás Phytophthora infestans ellen paradicsomnövényeken

a) Visszamaradó védőhatás

b) Szisztemikus hatás

A jelen kísérletet a 3.2. példában leírtak szerint végezzük; az ott megadottakhoz hasonló eredményeket kaptunk.

3.9. Hatás Plasmopara viticola ellen szőlőn

a) Visszamaradó védőhatás levélre történő adagolás esetén

b) Szisztemikus hatás

A kísérletet a 3.3. példában leírtak szerint végezzük.

A fenti kísérletek során egymás mellett vizsgáltuk az (aR,l’S)(aS,l’R)-enantiomer párt és az (aR,l’R)(aS,l’R)-diasztereomerek hatását, és összehasonlítottuk azokat a párhuzamosan vizsgált, és leghatékonyabb (aS,l’R)-enantiomer hatásával. Az V. táblázatban a II. táblázat figyelembevételével megadjuk azt, hogy milyen mennyiségben kell alkalmazni az egyes diasztereomereket (f dózisfaktor), hogy az (aS,l’R)-enantiomer hatását (95%; 1 érték) érjük el.

V. táblázat

Az (I) képletű vegyűlet	Dózisfaktor (f)
izomerje (hatóanyag)	3.8 példa	3.9.	példa
	a) b)	a)	b)
aS, 1’R-enantiomer	1 1	1	1
(aR,l’S)(aS,l’R)-enantiomer pár	3,3 3,3	1	3,3
(aR,l’R)(aS,l’R,-diasztereomer	1 10	0,3	1
A II. táblázatban kapott eredményekkel	állásából ismert racém	vegyűlet (izomer-
ellentétben, melynek során az (aS,l’R)-enan-	elegy*), az V. táblázat	meglepő	módon az

tioraer lényegesen hatékonyabbnak bizonyult, enantiomer pár és diasztereomer esetén hamint a többi enantiomer, illetve a technika 55 sonló hatáserősséget jelez, mint az (aS,l’R)13

-1223

HU 200262 Β

-enantiomer esetén, bár a hatékony (aS,l’R)-enantiomer csak azoknak egy részét képezi.

Ez az eredmény azt jelenti, hogy az enantiomerek esetén egy nyilvánvaló hatásváltozás jön létre, mely a biológiai aktivitást erósit- 5 heti.

Claims

1. Fungicid készítmény, mely hatóanyagként 0,1-95 tömegX mennyiségben 3-[N-(metoxi-acetíl)-N-{3-klór-2,6-dimetil-fenil)]-amino-tetrahidro-2-furanont tartalmaz, a négy lehetséges izomer egyenlőtlen eloszlása mellett, 15 azzal jellemezve, hogy az aktivitást meghatározó (aS,l’R)-enantiomer a hatóanyagban 25 tömegX-nál nagyobb arányban van jelen, hordozóanyagokkal, így talkummal, oldószerekkel, előnyösen xiloleleggyel, anionaktív 20 tenzidekkel, így Na-ligninszulfonáttal, nemionos tenzidekkel, előnyösen oktil-fenol-poli(etil-glikoléter)-rel (4-5 mól etilén-oxid,, emulgeátorokkal, előnyösen szilikonolajjal, sűrítőanyagokkal, előnyösen karboxi-metil- 25 -cellulózzal és sterilizálóanyagokkal, előnyösen formaldehid oldattal együtt.

(Elsőbbsége: 1987. 11. 18.)

2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagban az 30 (aS,l’R)-enantiomer aránya 28 vagy ezen felüli tömegX.

(Elsőbbsége: 1987. 11. 18.)

3. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagban az 35 (aS,l’R)-enantiomer részaránya 40 tömegX vagy annál nagyobb érték.

(Elsőbbsége: 1987. 11. 18.)

4. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagban az 40 (aS,l’R)-enantiomer részaránya 50 tömegX vagy annál nagyobb érték.

(Elsőbbsége: 1987. 11. 18.)

5. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagban az 45 laS,l'K,-enantiomer részaránya 70 tömegX vagy annál nagyobb érték.

(Elsőbbsége: 1987. 11. 18.)

6. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy abban a 3-[N-(metoxi-acetil)-N-(3-klór-2,6-dimetil-fenil)]-anuno-tetrahidro-2-furanon előnyösen 90 tömegX vagy annál nagyobb mennyiségben az (aS,l’R)-enantiomerből áll.

(Elsőbbsége: 1987. 11. 18.)

7. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag lényegé-¹ben az (aS,l’R)-enantiomer és az (aR,l*R)~ -enantiomer elegye.

(Elsőbbsége: 1987. 11. 18.)

8. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag lényegében az (aS,l’R)-enantiomer és az (aR,l’S)~ -enantiomer elegye.

(Elsőbbsége: 1987. 11. 18.)

9. Eljárás az enantiomer (aS,l’R)-3-[N-(metoxi-acetil)-N-(3-klór-2,6-dimetil-fenil)]-amino-tetrahidro-2-furanon előállítására, azzal jellemezve, hogy

a. , az (aR,l’S)- és (aS,l’R)-3-[N-(metoxi-acetil)-N-(3-klór-2,6-dimetil-fenil)]-amino-tetrahidro-2-furanonból álló racém keverék oldatát kromatográfiásan, optikailag aktív, szilárd fázison az enantiomerekre választjuk, és az oldatból izoláljuk az (aS,l’R)-enantiomert, vagy

b. ) az oldatban lévő (l’R)-3-[N-(metoxi-acetil)-N-(2,6-dímetil-fenil)]-amino-tetrahidro-2-furanont klórozzuk, és a keletkezett (aS,l’R)-3-[N-(metoxi-acetil)-N-(3-klór-2,6-dimetil-fenil)]-amino-tetrahidro-2-furanont a reakciótermékek elegyéból adszorpciós kromato gráfiával elválasztjuk az ugyancsak keletkezett (aR,1 ’R )-enantiomertöl.

(Elsőbbsége: 1986. 12. 23.)

10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy optikailag aktív, szilárd fázisként triacetil-cellulózt alkalmazunk.