PT86434B

PT86434B - Processo para a preparacao de um derivado de tetra-hidro-2-furanona opticamente activo usado como microbicida

Info

Publication number: PT86434B
Application number: PT86434A
Authority: PT
Inventors: Adolf Hubele; Wolfgang Eckhardt; Walter Kunz; Eric Francotte
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1986-12-23
Filing date: 1987-12-22
Publication date: 1990-11-20
Also published as: FI875602A0; EP0275523B1; NO875402L; DK677187A; HUT46190A; AU8292087A; PT86434A; ATE60764T1; BR8707026A; DE3767999D1; CA1314291C; DK677187D0; HU200262B; FI875602A; ES2021004B3; EP0275523A1; KR880006982A; TR23686A; NO875402D0; IL84891A0

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM DERIVADO DE TETRA-HIDRO-2-FURANONA OPTICAMENTE ACTIVO USADO COMO MICROBICIDA

os quais são microbicidas altamente eficazes para plantas. Eles podem ser obtidos por um lado por métodos de separação fisico-quimicos a partir do racemato e por outro lado por sintese química selectiva.

Nomeadamente, o enantiómero (aS, l'R) pode ser obtido por separação de uma solução do racemato formado por (aR, l'S) e (aS, l'R) nos enantiómeros individuais por cromatografia sobre uma fase sólida ópticamente activa e isolamento do enantiómero (aS, l'R) a partir da referida solução.

presente invento diz respeito a (aS, 1¹R)-3-/N-(metoxiacetil)-N-(3-cloro-2,6-dimetilfenil^?aminotetrahidrofurano-2-ona ópticamente activo, à sua preparação, a composições microbicidas que contêm este composto como componente activo, e ao uso de tais composições como microbicidas na protecção de plantas.

Divulga-se 3-/~N-(metoxiacetil)-N-(3-cloro-2,6-dimetilfenil) 7aminotetrahidrofuran-2-ona como um composto microbicidamente activo na German Of f enlegungsschr:' f t

2804299 ou na especificação da correspondente patente GB 1577702. De acordo com esta publicação, o composto de fórmula I

(I), tem, uma característica estrutural, um centro de assimetria na posição marcada por um asterisco. Na forma do racemato, este composto pode ser decomposto ou transformado nos antípodas ópticos de maneira convencional, tendo as diferentes configurações actividade microbicida de diferente potência.

A publicação acima referida não dá indicações de quão grande esta diferença na actividade possa ser, nem diz gual dos dois antípodas realmente têm maior actividade microbicida.

Além disso, a publicação anterior não faz referência, dentro do seu amplo âmbito químico, a mais possibilidades de isomerismo além do anel furanona.

No entanto, ο composto de fórmula I convencionalmente obtenível como racemato existe não sómente na forma de um par simples de enantiómeros em virtude da substituição assimétrica no indicado C-átomo, mas como numa mistura de 4 isómeros, i.e., de dois pares diastereómeros de enantiómeros.

A razão é que a molécula, além de conter o centro de assimetria acima mencionado, tem um isomérismo de rotação (atropisomerismo) contingente no eixo quiral ( n ) e causado pela assimetria cloro-substituição do anel 2,6-difenilo no qual a rotação está impedida. Racémico 3-/^-N-(metoxiacetil)-N-(3-cloro-2,6-dimetilfenilo)_7aminotetrahidrofurano-2-ona, designado como composto 30 na German Offenlegungsschrift 2804299, é uma mistura 1:1 formada por dois pares diastereoisómericos de enantiómeros que fundem a 140°C e 115°C respectivamente e que podem ser separados um do outro. Um método apropriado de separação é cromatografia de adsorção. Ambos os pares de enantiómeros, como racematos, podem ser transformados nos antípodas ópticos de maneira convencional. Os enantiómeros (aS, l'S) e (aR, l'R) de 3-/~N-metoxiacetil)-N-(3-cloro-2,6-dimetilfenil)_7-aminotetrahidrofuran-2-ona podem ser isolados do par de enantiómeros (aS, 1'S) (aR, l'S) que funde a 140°C e é obtido como sub-produto, e os (aR, l'S) e (aS, l'R)-3 enantiómeros de 3-/^-N-(metoxiacetil)-N-(3-cloro-2,6-dimetilfenil) 7aminotetrahidrofuran-2-ona podem ser isolados do par de (aR, l'S) (aS, l'R) enantiómeros os quais fudem a 115°C, por exemplo por cromatografia sobre uma fase ópticamente activa .

A composição aproximada 1:1 dos pares diastereoisoméricos de enantiómeros obteníveis de acordo com a German Offenlegungsschrift 2804299 varia de 45 a 55%.

Foi agora observado que o enantiómero (aS, l'R) de 3- /“ N-(metoxiacetil)-N-(3-cloro-2,6-dimetil-5-

fenil) 7aminotetrahidrofuran-2-ona tem uma actividade microbicida surpreendentemente fortemente aumentada em conjunção com uma duração de acção inesperadamente longa comparada com a mistura de isómeros de fórmula I.

Por consequência, o presente invento diz também respeito a um composto de fórmula I no qual a proporção de enantiómeros (aS, l'R) é maior que o 25% um peso a ser teoricamente esperado de uma mistura racémica de dois pares diastereoisómericos de enantiómeros. Num sentido mais apertado, o presente invento diz respeito a um composto de fórmula I na qual a proporção de enantiómeros (aS, 1R), é pelo menos 28% em peso, de preferência pelo menos 40% em peso e, mais preferivelmente, pelo menos 50% em peso. Mais especialmente preferido para fins práticos como fungicida das plantas é um composto de fórmula I no qual a proporção de enantiómeros (aS, l'R) é pelo menos 70% em peso, em parI ticular pelo menos 90% em peso. O invento diz ainda respeito ao enantiómero (aS, l'R) puro de 3-/~N-(metoxiacetil)-N-(3-cloro-2,6-dimetilfenil)_7aminotetrahidrofuran-2-ona.

i

I í

O racémico (aR, 1’S) (aS, l'R)-3-/ N-(metoxiacetil)-N-(3-cloro-2,6-dimetilfenil) 7aminotetrahidrofuran-2-ona também exibe actividade microbicida substâncialmente aumentada e duração de acção comparada com a mistura de isómeros de fórmula I, a extensão do referido aumento de actividade sendo menos que do enantiómero (aS, l’R).

O par de enantiómeros (aR, l'S)(aS, l'R) numa relação aproximada de 1:1 destes dois componentes, é particularmente apropriado para uso como fungicida das plantas .

Por isso o presente invento também se relaciona com a mistura racémica dos isómeros (aR, l'S) e (aS, l'R).

A preparação do enantiómero (aS, l'R) de 3-/^-N-(metoxiacetil)-N-(3-cloro-2,6-dimetilfenil)_7-aminotetrahidrofuran-2-ona pode ser efectuada por uma separação cromatográfica em duas etapas da mistura de isómeros de fórmula I ede (aR, l'S)(aS, l'R)-3-/ N-(metoxiacetil)-N-(3-cloro-2,6-dimetilfenil)_7aminotetrahidrofuran-2-ona assim obtidos que fundem a 115°C.

A primeira etapa da separação da mistura racémica de dois pares diastereoisómericos de enantiómeros toma lugar numa fase sólida estacionária usando uma fase líguida (eluente) para obtermos o desejado par de enatiómeros (aR, l'S)(aS, l'R). Para esta etapa de separação é possível usar todos os materiais adsorventes conhecidos da pessoa conhecedora por ex., sílica gel, AlgOg, ou resinas polimeras orgânicas (poliamida, poliacrilamida e análogos), bem como agarose, sefarose e, em particular, celulose modificada, celulose acetilada ou benzoilada é especialmente apropriada. 0 par de enantiómeros (aR, l'S)(aS, l'R) pode ser usado como obtido em forma formulada como fungicida de plantas ou pode ser a seguir decomposto.

A segunda etapa de separação compreende a solução da mistura racémica de (aR, l'S)-e (aS, l'R)-3-/~N-(metoxiacetil)-N-(3-cloro-2,6-dimetilfenil) 7aminotetrahidrofuran-2-ona nos enantiómeros individuais numa fase ópticamente activa e isolamento de (aS, 1'R)-3-/^-N-(metoxiacetil )-N-(3-cloro-2,6-dimetilfenil)_7aminotetrahidrofuran-2-ona da solução.

Celulose acilada tal como celulose acetilada ou benzoilada pode ser usada por exemplo como fase ópticamente activa. Exemplos são triacetil celulose e tris(3-metilbenzoil)celulose.

Numa variante preferida do método de separação acima descrito, todos os guatro enantiómeros da

mistura de isómero obteníveis de acordo com a German Offenlegungsschrift 2804299 podem ser separados numa só etapa em vez de duas etapas. Nesta variante, a solução diluída da mistura a ser separada numa mistura 1:1 de hexano/isopropanol é adsorvida sobre celulose modificada, como fase ópticamente activa e eluida em sucessão com uma fase móvel apropriada (eluente). A solução é preferivelmente adsorvida sobre celulose acilada ( por ex., celulose acetilada ou benzoilada), preferivelmente tris(3-metilbenzoil)celulose, como fase estacionária, e subsequente eluida com uma mistura 1:1 a 9:1 de hexano/isopropanol. As soluções dos isómeros eluidas como resíduo após evaporação da mistura de solventes .

Noutra variante preferida dosprocessos preparatórios, o par de enantiómeros (aS, l'S)(Ar, l'R) que funde a 140°C e é obtenível como sub-produto após separação da mistura de isómeros pode ser racemizada mais uma vez na mistura de partida. Tal racemização ou isomerização pode ser efectuada por exemplo por aquecimento do par de enantiómeros (aS, l'S)(aR, l'R) a 140°-180° na fusão, de preferência na presença de um sal tetraalquilamónio, por ex., brometo de tetrabútilamónio, até atingirmos o equilíbrio. O produto resultante, que consiste novamente em dois pares de enantiómeros diastereoisómericos, pode ser reciclado para o processo de separação. O presente invento também diz respeito a este processo de reisomerização adicional .

A racemização de (aR, 1'S)-3-/^-N-(metoxiacetil) -N- (3-cloro-2,6—dimetilf enil) 7aminotetrahidrofuran-2-ona por abertura do anel lactona com uma base e pela ciclização subsequente sob condições apropriadas é também possível. O racemato obtido por este processo pode também ser reciclado para o processo de separação.

A configuração absoluta dos enantióme-8-

ros foi determinada por análise estrutural de raios X e pode ser ilustrada como se segue:

(enantiómero (aS, l'S) /H₃ · — · \ / · = · cí \h₃

H./ \ •---·=0

CO-CHa-0—ch₃ (enantiómero (aR,1'R) _zCH₃

x._./ ^xch₃ • sx· ? _n

Z--CO-CH₂-O-CH₃ •=0 (enantiómero (aR,1'S) _zCH₃ • —· \ / • ~ · ^xch₃

n./V

---=0

CO-CH₂-O-CH₃ i

(enantiómero (aS,1'R) _zCH₃ • — · \ / • — · cí \h₃ <

CO-CH₂-O-CH₃

Este invento também diz respeito a um processo para obtenção de (aR, l'R)(aS, 1'R)-3-/~N-(metoxiacetil)-N-(3-cloro-2,6-dimetilfenil)_7aminotetrahidrofuran-2-ona, o qual tem também uma actividade fungicida substâncialmente maior do que o racemato divulgado na German Offenlegungsschrift 2804299. Este par de diastereómeros numa relação de 1:1 ou aproximadamente 1:1 (45:55 a 55:45) é um fungicida de plantas especialmente apropriado, e constitui do mesmo modo um objectivo adicional deste invento.

No processo de preparação deste invento, uma combinação de a) um método de separação de dois isómeros de um intermediário e b) um processo de cloração subsequente é usado de acordo com o esquema seguinte:

a) z^CHj /^Hí separagao / \--/ \=/ \ Ze.g.cromatograíia; \ ₌.z oo-ch₂-o-ch₃ ^xch₃ racemato (1 'R) enantiómero ^CH3 _/X

Λ ? n

X—·---·=0

CO-CH₂-O-CH₃

b) (1'R) enantiómero

CH 3 enantiómero ?

N— ·---1=0

CO-CH2-O-CH3 (aS,1'R) enantiómero

A mistura de enantiómeros (aR, l'R) e (aS, l'R) resultante da cloração pode ser usada tal como obtida, como fungicida, ou por sua vez separada por cromatograf ia para obtermos o enantiómero (aS, l'R) pelo método da separação inicial etapa a).

O racémico 3-/ N-metoxiacetil)-N-(2,6-dimetilfenil)_7aminotetrahidrofuran-2-ona usado como material de partida é também divulgado na German Offenlegungsschrift 2804299 ou especificação da Patente GB 1577702.

Para a separação cromatográfica acima descrita etapa a) é possível usar todos os materiais adsorventes conhecidos da pessoa especializada, por ex., sílica gel, AlgOg, ou resinas polímeras orgânicas (poliamida, poliacrilamida, e análogas), e também agarose, sefarose e, em particular, celulose modificada celulose acetilada ou benzoilada é especialmente apropriada.

A cloração de (1’R)-3-N-(metoxiacetil)-N-(2,6-dimetilfenil) 7aminotetrahidrofuran-2-ona é convenientemente efectuada num solvente inerte. Solventes apropriados são hidrocarbonetos aromáticos e alifáticos clorados tal como clorobenzeno, cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono e análogos. Prefere-se usar um ácido alcanocarboxílico inferior por ex., ácido fórmico, ácido acético ou ácido propiónico um solvente preferido é ácido :fórmico.

A cloração é preferivelmente efectuada na gama de temperaturas de 0^o a 50°C, por ex., temperatura ambiente.

É também útil efectuar a cloração na presença de um ácido Lewis tal como cloreto de alumínio, cloreto de zinco, cloreto de ferro (III) ou cloreto de estanho (IV). Um ácido Lewis preferido é o cloreto de ferro

(III). 0 ácido Lewis é usado numa quantidade de 1-8%, baseado no isómero (l'R) a ser clorado. A cloração pode também ser efectuada sem um ácido Lewis. A cloração é efectuada sob pressão normal ou pressão ligeiramente elevada. Usamos cloreto de sulfurilo para a cloração; mas o cloro é o agente de clorinação preferido.

processo a) para a separação do enantiómero (l'R) do racémico 3-/ N-(metoxiacetil)-N-(2,6-dimetilfenil) 7aminotetrahidrofuran-2-ona sobre uma fase sólida (cromatografia de adsorção) e b) a cloração para obtermos uma mistura de isómeros (aR, l'R)(aS, l'R) (atropisómeros) origina com um rendimento elevado um componente activo que exibe uma actividade fungicida da mesma ordem de grandeza na forma de (aS, 1¹R)-3-/~N-(metoxiacetil)-N-(2,6-dimetilfenil) 7aminotetrahidrofuran-2-ona altamente activo.

Observou-se que, um particular, (aS, 1¹R)-3-/~N-metoxiacetil)-N-(2,6-dimetilfenil)_7aminotetrahidrofuran-2-ona, e também o racémico (aR, l'S)(aS, l'R)~ -3-/^-N-(metoxiacetil)-N-(2,6-dimetilfenil)_7aminotetrahidrofuran-2-ona e a mistura de isómeros (aR, l'R) e (aS, l'R) de 3l/^-N-metoxiacetil)-N-(2,6-dimetil)_7aminotetrahidrofuran-2-ona são grandemente superiores em actividade microbicida ao racemato existente em quatro formas isoméricas divulgadas na German Offenlegungsschrift 2804299. Estas duas misturas de isómeros e o enantiómero (aS, l'R) têm cada um, para fins práticos, um espectro microbicida muito útil para protecção de plantas cultivadas sem lhes causarem danos por efeitos laterais indesejáveis. Exemplos de plantas cultivadas dentro do âmbito deste invento são tipicamente: cereais, milho, arroz, vegetais, cana de açúcar, soja, amendoins, plantas frutíferas, ornamentais, e especialmente videiras, lupulos, plantas do género do pepino (pepinos, abóboras, melões), solanáceas tal como batatas, tabaco e toma- j ! tes, bem como bananeiras, cacaueiros e plantas de borracha i i natural.

enantimero (aS, l'R) ou as suas misturas de isómeros acima mencionadas são capazes de inibir ou destruir os fungos gue ocorrem nas plantas ou partes das plantas (frutos , flores, folhagem, caules, tubérculos, raízes) daquelas colheitas e relacionadas, de plantas úteis, enquanto ao mesmo tempo as partes de plantas que crescem mais tarde são protegidas do ataque por tais fungos. Os compostos são eficazes contra os fungos patogénicos pertencentes às seguintes classes de fungos: Ascomycetes (por ex., Erysiphacea); Basidiomycetes tal como especialmente fungos de ferrugem; Fungi imperfecti (por ex., Moniliales; e especialmente contra os Omycetes pertencentes à classe de Phycomycetes, por ex., Phytophthora, Peronospora, Pseudoperonospora, Pythium ou Plasmopora. Os isómeros também actuam sistematicamente. Eles podem ainda ser usados como agentes de cobertura para tratamento de sementes (frutos, tubérculos, grão) e estacas de plantas para as proteger do ataque por infecções fungicidas bem como fungos fitopatogénicos que ocorrem no solo.

As colheitas objectivo a serem protegidas dentro do âmbito do presente invento compreendem por ex., as seguintes espécies de plantas: cereais: (trigo, cevada, centeio, aveias, arroz, sorgo e colheitas relacionadas), beterraba (cenouras, beterraba açucareira e beterraba de ração), pomas, drupas e frutas moles (maçãs, peras, ameixas, pessegos, amêndoas, cerejas, morangos, framboesas e amoras silvestres), plantas leguminosas (feijões, lentilhas, ervilhas, soja), plantas oleaginosas (colza, mostarda, papoila, oliveiras, girassóis, coqueiros, plantas de óleo de castor, cacaueiros, amendoins, plantas do género do pepino (pepino, abóboras, melões), plantas fibrosas (algodão, linho, cânhamo, juta), citrinos (laranjas, limões, toranjas, mandarinas), vegetais (espinafres, alface, espargos, couves, cenouras, cebolas, tomates, batatas, paprica), plantas láuraceas (avecados, canela, canfora), ou milho, tabaco, nozes, café, cana de açúcar, chá, vinha, castaneiros,

lúpulos, bananas, ananazes, erva (por ex., em compos de golfe) e feno. Esta lista não constitui qualquer limitação.

Os compostos deste invento são normalmente aplicados na forma de composições e podem ser aplicados à área da colheita, planta ou substracto a ser tratado, simultaneamente ou em sucessão, com compostos adicionais. Estes compostos adicionais podem ser ao mesmo tempo fertilizantes ou dadores de micronutrientes ou outras substâncias que influenciam o crescimento das plantas. Eles podem ser também herbicidas selectivos, insecticidas, fungicidas, bactericidas, nematicidas, molusicidas, ou misturas de várias destas substâncias se o desejarmos juntamente com suportes adicionais, surfactantes ou adjacentes promotores de aplicação vulgarmente empregados na arte de formulação.

Suportes e adjuvantes apropriados podem ser sólidos ou líquidos e correspondem às substâncias vulgarmente empregadas na tecnologia de formulação, por ex., substâncias minerais naturais ou regeneradas, solventes, dispersantes,agentes molhantes, promotores de viscosidade, espessadores, ligantes ou fertilizantes. Adjuvantes especialmente úteis são fosfolípidos.

Um método preferido de aplicação de um composto deste invento, ou uma composição agroquímica que contem pelo menos um dos referidos compostos, é a aplicação foliar. 0 número de aplicações e o caudal de aplicação depende do risco de infestação pelo patogénio correspondente (espécie de fungo). No entanto, os compostos podem também penetrar a planta através das raízes pelo solo (acção sistémica) encharcando~o local da planta com uma formulação líquida, ou por aplicação dos compostos na forma sólida ao solo, por ex., na forma granular (aplicação ao solo). Os compostos podem também ser aplicados a sementes (revestimentos) por impregnação das sementes quer com uma formulação líquida contendo um composto do invento, ou re vestindo-as com uma formulação sólida. Em casos especiais, outros tipos de aplicação são também possíveis, por ex., tratamento selectivo dos caules ou rebentos das plantas.

Os compostos do invento são úteis na forma não modificada ou, preferivelmente, em conjunto com os adjuvantes convencionalmente empregados na arte da formulação, e são portanto formulados da maneira conhecida em concentrados emulsionáveis, pastas revestidas, soluções directamente atomizáveis ou diluíveis, emulsões diluídas, pós molháveis, pós solúveis, poeiras, granulados, e também encapsulações em por ex., substâncias polímeras. Tal como com a natureza das composições, os métodos de aplicação, tal como pulverizações, atomizações, empoeiramento, espalhamento, revestimento ou derramamento, são escolhidos de acordo com os objectivos pretendidos e as circunstâncias dominantes. Caudais vantajosos de aplicação vão normalmente de 50 g a 5 kg de ingrediente activo (i;a.) por hectare, preferivelmente de 100 g a 2 kg i.a./ha, nais preferivelmente de 200 g a 600 g i.a./ha.

As formulações, por ex., as composições, preparações ou misturas contendo um composto (ingrediente activo) do invento e, onde apropriado, um adjuvante sólido ou líquido, são preparados da maneira conhecida, por ex., misturando e/ou moendo homogeneamente o ingrediente activo com extensores, por ex., solventes, suportes sólidos, e, onde apropriado, compostos tensio-activos (surfac tantes).

Solventes apropriados são: hidrocarbonetos aromáticos de preferência as fracções contendo 8 a 12 átomos de carbono, por ex., misturas de xileno ou naftalenos substituídos, ftalatos tal como dibutil ftalato ou dioctil ftalato, hidrocarbonetos alifáticos tal como ciclohexano ou parafinas, alcóois e glicóis e seus éteres e ésteres, tal como etanol, etileno glicol, éter monometílico ou

monoetilico de etileno glicol, cetonas tal como ciclohexanona, solventes fortemente polares tal como N-metil-2-pirrolidona, dimetil sulfóxido ou dimetilformamida, bem como óleos vegetais ou óleos vegetais epoxidizados tal como, óleo de coco epoxidizado, óleo de girassol ou óleo de soja; ou água.

Os suportes sólidos usados por ex., para poeiras e pós dispersíveis, são normalmente agentes de enchimento de mineral natural tal como calcite, talco, caulino, montmorilonite ou atapulgite. Afim de melhorar as propriedades físicas é também possível adicionar ácido silicico altamente disperso ou polimeros absorventes altamente dispersos. Suportes adsorptivos granulados apropriados são de tipo poroso, por exemplo pedra pomes, tijolo partido, sopiolite ou bentonite; e suportes não absorventes apropriados são materiais tal como calcite ou areia. Além disso, um grande número de materiais pré-granulados de natureza inorgânica ou orgânica podem ser usados por ex., especialmente dolomite ou resíduos de plantas pulverizadas, por ex., de cortiça ou serradura.

Dependendo da natureza de ingrediente activo a ser formulado, os compostos tensio-activos apropriados são surfactantes não iónicos, catiónicos e/ou aniónicos tendo boas propriedades emulsionantes, dispersantes e molhantes. 0 termo surfactantes também será compreendido como compreendendo misturas de surfactantes.

Surfactantes aniónicos apropriados podem ser quer sabões solúveis em água quer compostos tensioactivos sintéticos.

Sabões apropriados são sais de metal alcalino, sais de metal alcalino terroso ou sais de amónio não substituídos ou substituídos de ácidos gordos superiores ^^ciq^-C22^' ^{por ex}·' ^{os sa;}*-^s de sódio ou potássio de áci-16-

do oleico ou esteárico, ou de misturas de ácidos gordos naturais os quais podem ser obtidos por ex., a partir de óleo de coco ou óleo de sebo. Surfactantes apropriados são também sais de ácido gordo metiltaurino bem como fosfolipidos modificados e não modificados.

Mais frequentemente, no entanto, usamos os chamados surfactantes sintéticos, em especial sulfonatos gordos, sulfatos gordos derivados de sulfonato benzimidazol ou alquil sulfonatos.

Surfactantes não iónicos são de preferência derivados éter poliglicol de álcoois alifáticos ou cicloalifáticos, ou ácidos gordos saturados ou insaturados e alquilfenóis, contendo os referidos derivados 3 a 30 grupos de éter glicolico e 8 a 20 átomos de carbono na porção hidrocarbono (alifática) e 6 a 18 átomos de carbono na porção alquil dos alquilfenóis.

Outros surfactantes não iónicos apropriados são os adutos de óxido de polietileno com polipropileno glicol solúveis em água, etilenodiaminopropileno glicol e alquilpropilenoglicol contendo 1 a 10 átomos de carbono na cadeia alquil, cujos adutos contêm 20 a 250 grupos de éter etileno glicol e 10 a 100 grupos de éter propileno glicol. Estes compostos contêm normalmente 1 a 5 unidades de etileno glicol por unidade de propileno glicol,

Ésteres de ácido gordo de polioxietileno sorbitano, por ex., trioleato de polioxietileno sorbitano, são também surfactantes não iónicos apropriados.

Surfactantes catiónicos são de preferência sais de amónio quaternário os quais contêm, como N-substituinte, pelo menos um radical ^cq~^C22 ^aTquilo e, como substituintes adicionais, radicais alquilo não substituído ou halogenado, benzilo ou hidroxi-alquilo inferior. Os sais

estão de preferência na forma de halogenetos, metilsulfatos ou etilsulfatos, por ex., cloreto de esteariltrimetilamónio ou brometo de benzildi(2-cloroetil)etilamónio.

Os surfactantes vulgarmente empregados na tecnologia de formulação são descritos, inter alia, nas publicações seguintes:

McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual, MC Publishing Corp., Ridgewood, New Jersey, 1979;

Dr. Helmut Stache Tensid Handbuch (Handbook of Surfactants), Cari Hanser Verlag Munich/Vienna 1981.

No sector da armazenagem, os aditivos preferidos são os que são seguros para a nutrição humana e animal.

As composições fungicidas deste invento contêm normalmente 0,1 a 95% em peso do enantiómero (aS, l'R) numa proporção maior que a dos quatro isómeros do i composto de fórmula I correspondente à quantidade teórica de 25% em peso, em conjunto com 99,9% a 5% em peso de umsuporte sólido e/ou líquido.

Composições preferidas são aquelas nas quais o componente activo compreende 28% em peso ou mais do enantiómero (aS, l'R) ou os que contêm além disso uma quantidade igualmente grande ou menor do enantiómero (aR, l'S).

Composições máis preferidas são aquelas em que o componente activo compreende 40% em peso ou mais do enantiómero (aS, l'R) e as que contêm além disso uma quantidade igualmente grande ou uma menor do enantiómero (aR, 1'S) .

Composições particularmente preferidas

são aquelas em que o componente activo compreende 50% em peso ou mais do enantiómero (aS, l'R) e aquelas em que o componente activo compreende adicionalmente uma quantidade do enantiómero (aR, l'R) ou do enantiómero (aR, 1'S) para perfazer 100% em peso ou também uma quantidade menor.

Composições mais preferidas são aquelas em que o componente activo 70% em peso ou mais do enantiómero (aS, l'R), em particular aquelas em que o componente activo compreende preponderantemente (90% em peso ou mais) o enantiómero (aS, l'R).

Os pormenores dados acima referem-se assim a quantidades dos quatro isómeros de 3-/^-N-(metoxiacetil)-N-(2,6-dimetilfenil)_7aminotetrahidrofuran-2-ona, o enantiómero (aS, l'R) do qual é preferivelmente o constituinte principal, seguido proporcionalmente por qualquer dos enantiómeros (aR, l'R) ou (aR, l'S), enquanto cada um dos enantiómeros restantes pode estar presente em quantidades mais pequenas.

As quantidades indicadas referem-se exclusivamente ao composto de fórmula I e inclui pequenas quantidades de outros compostos os quais podem possivelmente estar presentes nas composições do invento.

Atendendo a que os produtos comerciais serão de preferência formulados como concentrados, o utilizados final empregará normalmente formulações diluidas.

As composições podem também conter mais auxiliares talcomo estabilizadores, antiespumíferos, reguladores de viscosidade, ligantes, promotores de pegajosidade bem como fertilizantes ou outros ingredientes activos para obtenção de efeitos especiais.

Tais composições agroquimicas consti-19-

tuem um objectivo do presente invento.

Os Exemplos seguintes ilustram o invento sem implicarem qualquer limitação ao que é acima divulgado. As partes e percentagens são em peso.

Exemplos Preparatórios

1.1- Preparação do par de enantiómeros (aR, l'S)(aS, l'R)

I de 3-/~N-(metoxiacetil)-N-(3-cloro-2,6-dimetilfenil)7aminotetrahidrofuran-2-ona, e do par de enantiómeros (aS, l'S)(aR, l'R) de 3-/^-N-(metoxiacetil)-N-(3-cloro-2,6-dimetilfenil)_7aminotetrahidrofuran-2-ona.

g da mistura de isómero de 3-/ N-(metoxiacetil)-N-(3-cloro-2,6-dimetilfenil)_7aminotetrahidrofuran-2-ona obtidas de acordo com a German Offenlegungsschrift 2804299, são separadas nos isómeros individuais numa coluna cromatográfica (sílica gel com uma mistura 1:1 de acetato de etilo/éter dietílico como eluente).

Resultado:

33,8 g de (aS, l'S)(aR, l'R)-3-/^_N-(metoxiacetil)-N-(3-cloro-2,6-dimetilfenil)_7aminotetrahidrofuran-2-ona, p.f. 140°C, 32,6 g de (aR, l'S)(aS, l'R)-3-/~N-(metoxiacetil)-N-(3-cloro-2,6-dimetilfenil)_7aminotetrahidrofuran-2-ona, p.f. 115°C.

1.2 Preparação de enantiómeros (aS, 1'S)—3—/ N-(metoxiacetil)-N-(3-cloro-2,6-dimetilfenil) 7aminotetrahidrofuran-2-ona e (aR, 1'R)-3-/~N-(metoxiacetil)-N-(3-cloro-2,6-dimetilfenil) 7aminotetrahidrofuran-2-ona g de (aS, l'S)(aR, l'R)-3-/~N-(metoxiacetil)-N-(3-cloro-2,6-dimetilfenil) 7aminotetrahidrofuran-2-ona é separada nos enantiómeros individuais numa coluna cromatográfica de enchimento de média pressão, cheia com triacetil celulose sob uma pressão de 2 bar com um eluente consistindo de uma mistura de etanol (95% vol. %).

Resultado:

0,215 g de (aR, 1'R)-3-/“n-(metoxiacetil )-N-(3-cloro-2,6-dimetilfenil)_7aminotetrahidrofuran-2-ona, p.f. 117-120°C (em (HClg): -64 + I^o (ee > 98%),

0,232 g de (aS, 1¹S)-3-/~N-(metoxiacetil )-N-(3-cloro-2,6-dimetilfenil)_7aminotetrahidrofuran-2-ona, p.f. 115°-117°C, /V_7²⁴ (em CHClg):-64 + I^o (ee>99%).

1.3 Preparação de enantiómero (aR, 1'S)-3-/^-N-(metoxiacetil ) -N- ( 3 -cloro-2 ,6-dimetilfenil) 7aminotetrahidrofuran-2-ona e (aS, 1¹R)-3-/^-N-(metoxiacetil)-N-(3-cloro-2,6-dimetilf enil ) 7aminotetrahidrofuran-2-ona

0,5 g de (aR, l'S)(aS, l'R)-3-/ N-(metoxiacetil)-N-(3-cloro-2,6-dimetilfenil) 7aminotetrahidrofuran-2-ona são separadas nos enantiómeros individuais numa coluna cromatográfica de médiapressão cheia com triacetil celulose sob uma pressão de 2 bar com um eluente formado por uma mistura de etanol (95% vol. %) e água (5 vol. %). Resultado:

0,154 g de (aR, l'S)-3-/ N-(metoxi21-

acetil)-N-(3-cloro-2,6-dimetilfenil)_7aminotetrahidrofuran-2-ona, p.f. 98°-100°C, /<7p⁴ (em CHC1₃): -91,2 + (ee > 95%),

0,152 g de (aS, l'R)-3-/ N-(metoxiacetil)-N-(3-cloro-2,6-dimetilfenil)_7aminotetrahidrofuran-2-ona, p.f. 94-96°C, /“<_7p° (em CHClg): +96 + 1° (ee >99%) .

1.4 Preparação de isómeros individuais (aS, l'S), (aR, l'R), (aR, l'S) e (aS, l'R) de 3-/~N-(metoxiacetil)-N-(3-cloro-2,6-dimetilfenil) 7aminotetrahidrofuran-2-ona numa etapa de separação da sua mistura ^liI de uma solução a 1% da mistura de isómeros numa mistura 1:1 de hexano/2-propanol são aplicados a uma coluna HPLC (0,46 x 25 cm) cheia com tris(3-metilbenzóil)celulose. A cromatografia é efectuada com um caudal de 1 ml/min. com um eleuente formado por uma mistura 60:49 de hexano/2-propanol. Os quatro isómeros são separados sob estas condições. Os tempos de retenção dos isómeros individuais são como se segue:

isómeros tempo de retenção (min.)

(aR,	1' S)	21,7
(aS,	l'S)	31,0
(aS,	1' R)	42,5
(aR,	l'R)	67,7

Os isómeros são isolados na forma pura após evaporação da mistura de solventes e após secagem do resíduo. (Os dados físicos correspondem aos valores dados nos Exemplos precedentes). A tris(3-metilbenzoil)celulose usada na forma estacionária é preparada como se segue:

Juntamos 50 ml de heptanol a 10 g de tris(3-metilbenzil)celulose em 300 ml de cloreto de metileno. A solução resultante é a seguir adicionada gota a gota a uma solução de 0,7% de lauril sulfato de sódio (240 ml), a qual é agitada a 400 rpm. Removemos a seguir o cloreto de metileno por evaporação como o mesmo ritmo de agitação a 40°-42°C (temperatura do banho). O resíduo é isolado por filtração e lavado com água e etanol. O produto em pó é seco a 80°C durante 20 horas num secador em vácuo. Rendimento: 9,6 g (96% do valor teórico). As partículas esféricas tendo um diâmetro de 10-20 jum podem,se necessário, ser fraccionadas por peneiração ou sedimentação. Propriedades físicas adicionais do produto:

área de superfície especifica: 57,8 m²/g (de acordo com BET) calor de fusão H: 12,7 J/g.

A preparação selectiva de uma mistura de isómeros (aR, l'R) e (aS, l'R) de 3-/^_N-(metoxiacetil)-N-(3-cloro-2,6-dimetilfenil)_7aminotetrahidrofuran-2-ona por cloração de (1'R)-3-/^-N-(metoxiacetil)-N-(3-cloro-2,6-dimetilfenil) 7aminotetrahidrofuran-2-ona pode ser prontamente efectuada e com elevado rendimento (Exemplo 2.1). Quando formulada, esta mistura pode ser usada como um microbicida de plantas altamente eficaz. Se o desejarmos, no entanto, oenantiómero (aS, l'R) pode também ser separado a seguir (Exemplo 2.2).

O (1¹R)-3-/^-N-metoxiacetil)-N-(3-cloro-2,6-dimetilfenil) 7aminotetrahidrofuran-2-ona a ser usado como material de partida para a cloração pode ser separado do racemato correspondente de acordo com o processo do Exemplo 2.0.

Exemplos Preparatórios

2.0 Separação dos intermediários enantiómeros (l'S)-3-/~N-(metoxiacetil)-N-(3-cloro-2,6-dimetilfenil)_7aminotetrahidrofuran-2-ona e (l'R)-3-/ N-(metoxiacetil)-N-(3-cloro-2,6-dimetilfenil) 7aminotetrahidrofuran-2-ona g de 3-/~N-(metoxiacetil)-N-(3-cloro-2,6-dimetilfenil) 7aminotetrahidrofuran-2-ona são separados em dois enantiómeros numa coluna cromatográfica a média pressão cheia com triacetil celulose sob uma pressão de 2 bar com um eluente formado por etanol (95 vol. %) e água (5 vol. %).

Resultado:

0,808 g de (1¹R)-3-/^-N-(metoxiacetil) -N-(3-cloro-2,6-dimetilfenil)_7aminotetrahidrofuran-2-ona, p.f. 63°-65°C, Γ^_7^° (em CHC1₃): +84,5 + 1° (ee > 99%),

0,978 g de (l'S)-3-/ N-(metoxiacetil)-N-(3-cloro-2,6-dimetilfenil) 7aminotetrahidrofuran-2-ona, p.f. 62°-64°C, 7V_7p° (em CHC1₃): -80,3 + I^o (ee > 95%).

2.1 Preparação de uma mistura aproximadamente 1:1 de (aR, l'R e (aS, 1¹R)-3-/~N-(metoxiacetil)-N-(3-cloro-2,6-dimetilfenil ) 7aminotetrahidrofuran-2-ona

0,222 g de (l'R)-3-/~N-(metoxiacetil)-N-(3-cloro-2,6-dimetilfenil)_7aminotetrahidrofuran-2-ona de fórmula I são dissolvidas em 30 ml de ácido fórmico. A seguir borbulhamos 0,06 g de cloro na solução à temperatura ambiente na presença de vestígios de cloreto de ferro (III). A solução é agitada durante cerca de 1 hora e o solvente é removido por evaporação sob pressão reduzida. 0 resíduo é dissolvido em acetato de etilo e a solução é extraí

da com água. O extracto é seco sobre sulfato de sódio, filtrado, e o filtrado é concentrado por evaporação. A mistura seca funde a 79°-82°C e consiste de'cerca de 50% de cada um dos dois isómeros, i.e. a relação dos isómeros varia entre 45:55 a 55:45.

2.2 Preparação de (aS, 1^{* 1}R)-3-/~N-metoxiacetil)-N-(3-cloro-2,6-dimetilfenil) 7aminotetrahidrofuran-2-ona

O resíduo obtido da coloração no Exemplo 2 é dissolvido em acetato de etilo. A solução é extraída com água e o extracto aquoso é seco sobre sulfato de sódio, filtrado, e o filtrado é concentrado por evaporação. A'mistura em bruto é separada numa coluna de expansão cheia com sílica gel e eluída com uma mistura 1:3 de acetato de etilo/hexano.

Resultado:

0,070 g de (aR, 1¹R)-3-/~N-(metoxiacetil )-N-(3-cloro-2,6-dimetilfenil)_7aminotetrahidrofuran-2-ona, /L7_7p°(em CHClg): + 63,8° + 2^o, 0,075 g de (aS, l'R)-3-/^-N-(metoxiacetil)-N-(3-cloro-2,6-dimetilfenil7aminotetrahidrofuran-2-ona, / 0( 7^θ (em CHClg): + 88 + 3°.

Os Exemplos de Formulação para os compostos de fórmula I, incluindo isómeros e suas misturas os quais podem ser preparados de acordo com os Exemplos 1.1 a

1.4 e 2.1 a 2.2.

/“Percentagens de isómero (aS, l'R) no composto de fórmula

I indicada entre parêntesis 7

1-Concentrados Emulsionáveis	a)	b)	c)
Um composto de fórmula I /“70% de (aS, l'R) 7	25%	40%	50%
dodecilbenzenosulfonato de cálcio	5%	8%	6%
éter polietilenoglicol de óleo de castor (36 mmoles de óxido de etileno)	5%
éter polietilenoglicol tributil- f enol	—	12%	4%
ciclohexanona	-	15%	20%
mistura de xileno	65%	25%	20%

Emulsões de qualquer concentração desejada podem ser produzidas a partir de tais concentrados por diluição com água.

2-Soluções	a)	b)	c)	d)
Um composto de fórmula I
/~40% de (aS, 1’R)_7	80%	10%	5%	95%
éter monometilico de etileno
glicol	20%	-	-	-
polietileno glicol (peso molecular
400)	-	70%	-	-
N-metil-2-pirrolidona	-	20%	-	-
óleo de coco epoxidisado destilado do petróleo (gama de pontos de ebulição 160-			1%	5%
-190°C)	—	-	94%	-

Estas soluções são próprias para aplicação na forma de microgotas.

3-Granulados	a)	b)
Um composto de fórmula I
/80% de (aS, l'R)_7	5%	10%
caulino	94%	-
ácido sílicico altamente dis-
perso	1%	-
atapulgite	-	90%
0 ingrediente activo é	dissolvido em
cloreto de metileno, a solução	é atomizada sobre o suporte
e o solvente é subsequentemente	evaporado em vácuo.
	a)	b)
4-Poeiras
Um compsoto de fórmula I
/50% de (aS, 1'R)_7	2%	5%
ácido silicico altamente dis-
perso	1%	5%
talco	97%	-
caulino		90%

Poeiras prontas a usar são obtidas misturando infimamente os suportes com o ingrediente acti-27-

5-Pós Molháveis	a)	b)	c)
Um compsoto de fórmula I
/92% de (aS, l'R)_7	25%	50%	75%
linhosulfonato de sódio	5%	5%	-
lauril sulfato de sódio	3%	-	5%
diisobutilnaftalenosulfonato de
sódio	-	6%	10%
éter polietileno glicol de octil-
fenol (7-8 moles de óxido de etileno)	-	2%	-
ácido silicico altamente dispersado	5%	10%	10%
caulino	62%	27%

Ó ingrediente activo é vigorosamente misturado com o adjuvantes e a misturaé vigorosamente moida num moinho apropriado, originando pós molháveis os quais podem ser diluídos com água para obtermos suspensões da concentração desejada.

6-Concentrado Emulsionável

Um composto de fórmula I /28% de (aS, l'R)_7 10% éter polietileno glicol de octilfenol (4-5 moles de óxido de etileno) 3% dodecilbenzenosulfonato de cálcio 3% éter poliglicol de óleo de castor (35 moles de óxido de etileno) 4% ciclohexanona 30% mistura de xileno 50%

Emulsões de qualquer concentração desejada podem ser obtidas a partir deste concentrado por diluição com água.

7-Poeiras

Um composto de fórmula I /97% de (aS, l'R) 7 talco caulino

Poeiras prontas a usar são obtidas por mistura do ingrediente activo com o suporte, e moendo a mistura num moinho apropriado.

8-Granulado Extrudido Um composto de fórmula I / 85% de (aS, l'R)_7 10% linhosulfonato de sódio 2% carboximetilcelulose 1% caulino 87%

O ingrediente activo é misturado e moido com os adjuvantes, e a mistura é subsequentemente humedecida com água. A mistura é extrudida e a seguir seca num caudal de ar.

9- Granulado Revestido

Um composto de fórmula I /90% de (aS, l'R)_7 3% polietileno glicol (peso molecular

200) 3% caulino 94%

O ingrediente activo finamente moido é uniformemente aplicado, num misturador, ao caulino humedecido com polietileno glicol. Obtemos desta maneira granulados revestidos não poeirentos.

10-Concentrado em suspensão um composto de fórmula I /”55% de (aS, l'R)_7 40% etileno glicol 10% polietileno glicol nonilfenol (15 moles de óxido de etileno) 6% linhosulfonato de sódio 10% carboximetilcelulose 1% solução de formaldeido aquoso a

37% 0,2% óleo de silicone na forma de uma emulsão aquosa a 75% 0,8% água 32%

O ingrediente activo finamente moido é infimamente misturado com os adjuvantes, originando um concentrado em suspensão a partir do qual as suspensões de qualquer concentração desejada podem ser obtidas por diluição com água.

3-Exemplos Biológicos

3.1- Pythium ultimum em Beta Vulgaris (cana de açúcar, cv. Kleinwanzleben Monogerm) e Pythium ultimum em Zea mays (milho, cv. milho doce)

Assunto de teste: fungo do solo: aplicação protectora local ao solo

Método de Teste: Mycelium de Pythium ultimum é mistura com solo (500 ml de suspensão mycelium por 10 litros de solo) e pratos de 250 ml, em plástico, são cheios com a mistura fungos/solo. Após incubação durante 4 dias a 10°C, semeamos 10 sementes da planta teste (milho ou beterraba açucareira)

em cada prato. No dia seguinte, 50 ml de uma solução atomizada de cada composto teste preparado a partir de um pó 25% molhável é água é derramada em concentrações de 20, 6, 2, 0,6, 0,2, 0,6 e 0,02 ppm sobre os pratos. Após uma fase de incubação de 7 dias a 22°C, a actividade dos compostos de teste é avaliada, contando o número de plantas emersas de acordo com a classificação seguinte:

Actividade microbicida em % > 95

80-95

50-80

0-50 classificação (= nenhuma actividade)

Os resultados são apresentados na Tabela 1.

Tabela 1

Isómero do composto de	Classificação**	com uma concentra-
fórmula I (ingrediente	ção de ingrediente	activo (ppm)
activo)		20	6	2	0,6	0,2	0,06
1-mistura de	milho	1	1	2	6	9	9
isómeros*	beterraba	1	1	1	2	8	8
2-racemato	milho	1	3	8	9	9	9
(aS, l'S)(aR, l'R)	beterraba	2	2	8	9	9	9
3-racemato	milho	1	2	3	5	8	9
(aR, l'S)(aS, l’R)	beterraba	1	1	1	¹	5	8

*De acordo com a German Offenlegungsschrift 2804299 formado por 45% do par de diastereoisómeros (aR, l'S)(aS, l'R) e 55% do par de diastereóisomeros (aS, l'S)(aR, l'R) do composto de fórmula I.

**Classificação como média de 3 testes paralelos.

O racemato 3) do invento apresenta actividade fungicida na gama de concentração até 0,6-0,2 ppm.

3-2 Actividade contra infestantes Phytophthora em tomateiros

a) acção protectora residual

Após um período de cultura de 3 semanas, os tomateiros são atomizados com uma mistura de atomização (0,02% a.i.) preparada a partir de uma formulação de pó molhável do composto de teste. Após 24 horas os tomateiros são infectados com uma suspensão esporângia dos fungos. A avaliação do ataque dos fungos é feita após as plantas terem sido incubadas durante 5 dias a 90-100% de humidade relativa e 20°c.

b) Actividade Sistémica

Após um período de cultura de 3 semanas, os tomateiros são atomizados com uma mistura de atomização (0,002% a.i., com base no volume do solo) preparada a partir de uma formulação de pó molhável do composto de teste. Toma-se cuidado para que a mistura atomizada não entre em contacto com as partes das plantas acima do solo. Após 48 horas as plantas tratadas são infectadas com uma suspensão esporângia dos fungos.

A avaliação do ataque dos fungos é feita após as placas infectadas terem sido incubadas durante 5 dias a 90-100% de humidade relativa e 20°C.

Os resultados foram avaliados de acordo com a classificação descrita no Exemplo 3.1 e a concentração necessária para obter a classificação 1-2 é baseada em cada caso na concentração do enantiómero (aS, l'R) mais activo. Os factores de concentração (f) obtidos desta maneira são listados na Tabela 2.

3.3 Plasmo para viticola em vinhas (videiras pequenas, cv. Gutedel (Chasselas), em 3 vasos, cada um com 1 planta por composto de teste

a) Aplicação protectora foliar residual

Videiras pequenas com cinco semanas de idade são atomizadas com uma mistura de atomização preparada a partir de uma formulação do composto de teste e infectadas um dia mais tarde com uma suspensão esporângia (200000 esporângias/ml) de P. viticola. As plantas novas in festadas são incubadas a 20°C numa estufa. Segue-se uma fase de incubação de 14 horas a 100% de humidade relativa por incubação durante 4 dias a 75-85% e, finalmente, para

I i

induzir esporalação, por incubação durante mais uma noite j com 100% de humidade. A avaliação do ataque dos fungos é !

feita após este período de incubação de 6 dias (classificação como no Exemplo 3.1).

b) Actividade sistémica

Videiras pequenas com cinco semanas de idade são atomizadas com uma mistura de atomização preparada a partir de uma formulação do composto de teste. Três dias mais tarde as plantas são infectadas com uma suspensão esporângia (200000 esporângias/ml) de P. vitícola. 0 teste é efectuado como descrito em a).

Os factores de concentração calculados de acordo com o Exemplo 3.2 são listados na Tabela 3.

3.4 Acção sistémica contra Pythium debaryanum em Beta vulgaris

O fungo é cultivado em solução nutriente de pedaços de cenoura e adicionado a uma mistura de terra e areia. A terra infectada enche vasos de flores onde semeamos a seguir sementes de açúcar de beterraba. Imediatamente após a sementeira, uma suspensão aquosa do composto de teste formulado como um pó molhável é derramada sobre a terra (20 ppm a.i., em relação ao volume de terra). Os vasos são a seguir armazenados durante 3 semanas numa estufa a cerca de 20°C. A terra é mantida uniformemente húmida durante este tempo por atomização suave.

O teste é avaliado contando o número de plantas de beterraba açucareira emersas bem como o número de plantas saudáveis e doentes.

Os factores de concentração calculados

de acordo com o Exemplo 3.2 são indicados na Tabela 2.

3.5 Acção Sistémica contra Pythium em Zea mais fungo é cultivado numa solução nutriente de pedaços de cenoura e adicionado a uma mistura de terra e areia. A terra infectada é deitada em vasos de flores nos quais semeamos a seguir sementes de milho. Imediatamente após a sementeira, uma suspensão aquosa do composto de teste formulado como pó molhável é derramada sobre a terra (20 ppm a.i., com base ou em relação ao volume de solo). Os vasos são a seguir armazenados durante 3 semanas numa estufa a c. 20°C. A terra é mantida uniformemente húmida durante este tempo por atomização suave.

O teste é avaliado por contagem do número de plantas de beterraba açucareira imersas bem como o número de plantas saudáveis e doentes.

Os factores de concentração calculados de acordo com o Exemplo 3.2 são indicados na Tabela 2.

Tabela 2

	Isómero do composto de fórmula I (ingrediente activo)	Factores de concentração (f) dos
testes 3.2	3 3	3,4	3,5
a	b	a	b
	enantiómero aS,l'R mistura de isó-	1	<L	<1	1	1	1
	meros enantiómero	3/	1	<1	3,3	3,3	10
	aS, l'S enantiómero	3/	3,3	>3	10	10	3,3
	aR, l'R	33	3,3	>3	100	10	33
	enantiómero aR, l'S	33	3,3	>3	3,3	33	10

É evidente da Tabela 2 que o enantiómero (aS, l'R) deste invento tem em média uma actividade 3-30 vezes melhor do que os outros três enantiómeros e o racemato (mistura de isómeros de acordo com a German Offenlegungsschrift 2804299).

3.6 Inibição de crescimento de fungos in vitro (teste de incorporação agar)

0,1 ml de uma solução a 0,75% de cada composto de teste em acetona é diluida com 15 ml de água sob condições estéreis. Incorporamos a seguir 1 ml de cada solução stock ou das séries de diluição estéril preparadas por adição de água, a 50°C em 19 ml dum meio nutriente em pratos petri de 9 cm de diâmetro. As concentrações de cada composto de teste são 50,5, 0,5, 0,05 e 0,005 ppm por prato. Duas horas mais tarde estes pratos e os pratos de controlo sem o composto de teste são inoculados com Phytophthora capsici na forma de discos agar (0,6 mm 0, o lado cresce mais com o fungo virado para baixo). As culturas inoculadas são mantidas a 60-70% de humidade relativa e a 18°c no escuro até a avaliação estar feita. Após 4-6 dias, quando o disco petri de controlo está dois terços cheio com fungo, a série de testes é avaliada por traçado em papel gráfico logaritmo a concentração do composto de teste contra o crescimento radial (do teste de controlo em %) sobre papel grá fico. Para comparar os compostos de teste individuais, determina-se a concentração de cada composto de teste à qual o crescimento é 50% do teste de controlo (Valor EL^q). Os valores EL^q são assinalados na Tabela 3:

Tabela 3

Isómero do composto de fórmula I (ingrediente activo)	EL₅₀ a ppm i.a./prato
enantiómero aS, l'R	0,011
(aR, l'R) e (aS, l'R)	0,011
mistura de isómeros
diastereoisómericos	0,064
enantiómero aR , 1¹S	0,26
enantiómero aS, l'S	0,62
enantiómero aR, l'R	2,7

O teste 3.6 mostra que uma actividade igualmente pronunciada é obtida com uma mistura aproximadamente 1:1 do enantiómero (aS, l'R) altamente activo com o enantiómero (aR, l'R).

3.7 Exemplo para determinação da actividade de longo prazo como fungicida do solo

Cada um dos compostos de teste formulados como pós molháveis é agitada em 100 ml de água e mis turado com 20 litros de terra. A concentração do composto

de teste é baseada em terra seca.

Plantas do tabaco (Variedade Hocks) crescidas em solo estéril são plantadas no estado de 5- a 6-folhas em solo que contem fungicida (em vasos de 5 litros). Dois dias mais tarde os sulcos em ambos os lados da planta são artificialmente infectados por inoculação conjunta de 2x20 ml de uma suspensão de esporos (contendo 10000 esporângios/ml) de Phytophthoraa nicotianae.

A avaliação é feita a intervalos reguladores com classificações (R) numa escala de 1-100 com base nas folhasque murcham, dano da haste e extensão do dano. Onde a protecção é completa, R = O. A planta é considerada como estando protegida até os primeiros sinais típicos da doença aparecerem. O teste dura 100 dias durante cujo tempo as plantas de tabaco amadurecem.

A actividade de longo prazo dos compostos de teste individuais é comparada com a ajuda de factores. Isto é feito por determinação da duração de acção em dias em relação aos compostos de teste individuais empregados em concentrações diferentes (ppm), em cuja acção a protecção (R) corresponde à da mistura de isómeros (definida na Tabela 1) com uma concentração de 0,25 ppm após 50 dias. O factor de comparação (f) é calculado de acordo com a formula:

0,25 duração de (dias) f = ------------- x ----------------------conc. (ppm 50

Os factores assim calculados para os compostos de teste individuais são sumarizados na Tabela 4, os quais mostram a acção de longo prazo pronunciada do enan tiómero (aS, l'R) e o par de enantiómeros (aR, l'S) e (aS, l'É) comparada com os outros três enantiómeros e com duas mistu- ! ras.

Tabela 4

Isómero do composto de fórmula I (ingrediente activo)	Factor da acção de duração prolongada
aR, l'R	0,025
(aS, l'S)(aR, l'R)	0,17
aR, l'S	0,17
aS, l'S	0,25
mistura de isómeros	1
(aR, l'S)(aS, l'R)
/^-do invento7	2
aS, l'R / do invento7	4

3.8 Acção contra infestantes Phytophthora em tomates

a) Acção protectora residual

b) Acção sistémica

O método de teste corresponde ao descrito no Exemplo 3.2.

3.9 Acção contra Plasmopara viticola em vinhas

a) Acção protectora residual

b) Acção sistémica método de teste corresponde ao descrito no Exemplo 3.3.

par de enantiómeros (aR, l'S)(aS, l'R) e os diastereoisómeros (aR, l'R)(aS, l’R) foram testados lado a lado com ambas as indicações e a sua actividade foi

-39i

comparada com os mais activos enantiómeros (aS, l'R), os quais foram testados em paralelo. A Tabela 5 mostra, com a mesma finalidade da Tabela 2, a que valor de concentração mais elevado cada um dos diastereoisómeros tem de ser usado (factor de concentração f) para obtermos a mesma actividade completa 95%; classificação 1) como o enantiómero (aS, l'R).

Tabela 5

Isómero do composto de fórmula I (ingrediente activo)	Factor de concentração f)
Ex. 3.8	Ex. 3.9
a)	b)	a)	b)
enantiómero aS, l'R	1	1	1	1
par de enantiómeros
(aR, l'S)(aS, l'R)	3,3	3,3	1	3,3
diastereoisómeros
(aR, l'R)(aS, l'R)	1	10	0,3	1

Em contraste com os resultados da Tabela 2, que mostra o enantiómero (aS, l'R) como sendo um componente activo fora de série comparado com os outros enantiómeros e com o composto racémico (mistura de isómeros*) da arte anterior, a Tabela 5 apresenta um grau de actividade surpreendentemente similar dos pares de enantiómeros, embora o enantiómero (aS, l'R) activo seja sómente um dos dois componentes de cada par. Este resultado indica uma interacção evidente dos enantiómeros a qual é capaz de aumentar a actividade biológica.

I

Claims

lã. - Processo para a preparação do par de enantiómeros (aR, l'S) e (aS, l'R) de 3-/ N-(metoxiacetil)-N-(3-cloro-2,6-dimetilfenil)_7aminotetra-hidrofuran-2-ona, caracterizado peio facto de compreender a separação do racemato correspondente formado por dois pares de enantiómeros diastereoisoméricos, do par de enantiómeros (aS, l'S) (aR, l'R) por adsorção sobre uma fase sólida estacionária e eluição com uma fase liquida.
2ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto da fase sólida ser um material adsorvente baseado em agarose, sefarose, celulose, poliamida ou poliacrilamida.
3ã. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto do material adsorvente ser celulose benzoilada ou acetilada.
4ã. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo facto do material adsorvente ser triacetil-celulose.
5ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto da fase sólida ser um material adsorvente baseado em sílica gel ou óxido de alumínio .
6§. - Processo para a preparação de enantiómero (aS, l'R) de 3-/ N-(metoxiacetil)-N-(3-cloroI

-2,6-dimetilfenil) 7aminotetra-hidrofuran-2-ona, caracterizado pelo facto de compreender a separação de uma solução do racemato formado por (aR, l'S) e (aS, 1¹R)-3-/^-N-(metoxiacetil ) -N- ( 3 -cloro-2 ,6-dimetilfenil) 7aminotetra-hidrofuran-2-ona nos enantiómeros individuais por cromatografia sobre uma fase sólida ópticamente activa e isolamento do enantiómero (aS, l'R) da referida solução.
7^. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado peio facto de usarmos triacetil-celulose como fase sólida ópticamente activa.
8â. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de usarmos tris(3-metilbenzoil)-celulose como fase sólida ópticamente activa.
9§. - Processo para a preparação de (aR, l'R)(aS, l'R)-3-/ N-(metoxiacetil)-N-(3-cloro-2,6-dimetilfenil )_7aminotetrahidrofuran-2-ona, caracterizado por compreender a cloração de (l'R)-3-/ N-(metoxiacetil)-N-(3-cloro-2,6-dimetilfenil)_7aminotetra-hidrofuran-2-ona num solvente apropriado a 0°-50°C na presença ou ausência de um ácido Lewis.
10a. - Processo para a preparação de (aR, l'R)(aS, 1¹R)-3-/^-N-(metoxiacetil)-N-(3-cloro-2,6-dimetilfenil )_7aminotetra-hidrofuran-2-ona, caracterizado pelo facto de compreender a separação do enantiómero (l'R) da 3-/ N-(metoxiacetil)-N-(3-cloro-2,6-dimetilfenil) 7aminotetrahidrofuran-2-ona racémica a) por adsorção sobre uma fase sólida e b) cloração do enantiómero (1'R) resultante num solvente apropriado, a 0°-50°C, na presença ou ausência de um ácido Lewis.

lia. - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo facto de se usar sílica gel ou A1₂O₃ como fase sólida.
12a. - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo facto de se usar uma fase sólida baseada em celulose.
13a. - Processo de acordo com a reivinI dicação 12, caracterizado pelo facto de se usar celulose acilada como fase sólida.
14â. - Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo facto de se usar celulose acetilada como fase sólida.
15â. - Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado peio facto de se usar triacetil celulose como fase sólida.
16^. _ Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo facto de se usar celulose benzoilada como fase sólida.
17a. _ Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo facto de se usar tris(3-metilbenzil)-celulose como fase sólida.

18â. _ Processo de acordo com qualquer das reivindicações 9 ou 10, caracterizado pelo facto do solvente para o passo de cloração, ser um ácido alcanocarboxílico.

20â. - Processo de acordo com a reivin- dicação 19, caracterizado pelo facto do ácido alcanocarbo- xílico ser ácido fórmico.

21a. - Processo de acordo com a reivin- dicação 19 , caracterizado , pelo facto do ácido alcanocarboxí- lico ser ácido acético. 22a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 ou 10, caracterizado pelo facto da cloração ser efectuada à temperatura ambiente. 23i. - Processo de acordo com qualquer

das reivindicações 9 ou 10, caracterizado pelo facto de se usar cloro como agente de cloração.

24a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 ou 10, caracterizado pelo facto de se usar cloreto de sulfurilo (SOgC^) como agente de cloração .

25ê. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 9 ou 10, caracterizado pelo facto da cloração ser efectuada na ausência de um ácido Lewis.

ί

I

26â. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 9 ou 10, caracterizado pelo facto do í ácido Lewis ser cloreto de alumínio, cloreto de zinco ou !

cloreto de estanho (IV).

271. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 9 ou 10, caracterizado pelo facto do ácido Lewis ser cloreto de ferro (III).

281. - Processo para a preparação do isómero (aS, l’R) ópticamente activo de 3-/^-N-(metoxiacetil )-N-(3-cloro-2,6-dimetilfenil)_7aminotetra-hidrofuran-2-ona, caracterizado pelo facto de compreender a cloração de uma solução de (1'R)-3-/~N-(metoxiacetil)-N-(3-cloro-2,6-dimetilfenil) 7aminotetrahidrofuran-2-ona e o isolamento do referido (aS, l'R) de 3-/^-N-(metoxiacetil)-N-(3-cloro-2,6-dimetilfenil) 7amino-tetrahidrofuran-2-ona da mistura reagente por adsorção cromatográfica do enantiómero (aR, 1'R) também obtido.

291. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 28 caracterizado pelo facto de se preparar 3-/^-N-(metoxiacetil)-N-(3-cloro-2,6-dimetilfenil7aminotetrahidrofuran-2-ona, em que a proporção de enantiómero (aS, l'R) é superior a 25%.

301. - Processo de acordo com a reivin dicação 29, caracterizado pelo facto da proporção de enan- tiómero (aS, l'R) ser pelo menos 28% em peso.

311. - Processo de acordo com a reivin- dicação 29, caracterizado pelo facto da proporção de enan- tiómero (aS, l'R) ser pelo menos 40% em peso.

-4532§. - Processo de acordo com a reivindicação tiómero

29, caracterizado pelo facto (aS, l'R) ser pelo menos 50% da em peso.

enan33a. - Processo de acordo com a reivindicação tiómero

29, caracterizado pelo facto (aS, l'R) ser pelo menos 70% da em

34â. - Processo de proporção de enanpeso.

acordo com a reivinda

29, caracterizado pelo facto (aS, IR) ser pelo menos 90% em peso.

enan35a. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 28 caracterizado por se preparar o enantiómero (aS, l'R) de 3-/~N-(metoxiacetil)-N-(3-cloro-2,6-dimetilfenil) 7aminotetrahidrofuran-2-ona.

36a. _ Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 28 caracterizado por se preparar o racemato de (aR, 1' S) — e (aS, 1'R)-3-/~N-metoxiacetil)-N-(3-cloro-2,6-dimetilfenil) 7-aminotetrahidrofuran-2-ona.

37â. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 28 caracterizado por se preparar a mistura de diastereoisómeros (aS, l'R) e (aR, l'R) de 3-/ N-(metoxiacetil)-N-(3-cloro-2,6-dimetilfenil)_7aminotetrahidrofuran-2-ona.

38â. _ Processo para a preparação de uma composição fungicida caracterizada pelo facto de se incluir na referida composição como ingrediente activo 0,1 a

95% em peso dos 4 isómeros possíveis de 3-/~N-(metoxiacetil)-N(3-cloro-2,6-dimetilfenil)_7aminotetrahidrofuran-2-ona em distribuição desigual, em que a proporção de enantiómero activo (aS, l'R) é maior que 25%, juntamente com um suporte apropriado para esse fim.

39â. - Processo de acordo com a reivin- dicação 38, caracterizado pelo facto da proporção de enan- tiómero (aS, l'R) ser 28% em peso ou mais .

40 -a. vindicação 38, caracterizí . - Processo de acordo com a rei- ido pelo facto da proporção 40% em peso ou mais. de enantiómero (aS, l'R) ser 41a. - Processo de acordo com a reivin- dicação 38, caracterizado pelo facto da proporção de enan- tiómero (aS , l'R) ser 50% em peso ou mais. 42â. - Processo de acordo com a reivin- dicação 38, caracterizado pelo facto da proporção de enan- tiómero (aS , l'R) ser 70% em peso ou mais. 43â. - Processo de acordo com a reivin- dicação 38, caracterizado pelo facto da 3-/ N-(metoxiace-

til)-N-(3-cloro-2,6-dimetilfenil)_7aminotetra-hidrofuran-2-ona ser constituída preponderantemente (90% em peso ou mais) pelo enantiómero (aS, l'R).

44ã. - Processo de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo facto do enantiómero activo (aS, l'R) constituir a proporção mais elevada, seguido por uma proporção igualmente elevada ou mais baixa de qualquer dos enantiómeros (aR, l'R) ou (aR, l'S).

45ê. - Processo de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo facto de ingrediente activo ί compreender substâncialmente uma mistura do enantiómero (aS, l'R) e do enantiómero (aR, l'R).

46§. - Processo de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo facto do ingrediente activo f compreender substâncialmente uma mistura do enantiómero (aS, l'R) e do enantiómero (aR, l'S).

46â. - Processo de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo facto do ingrediente activo compreender substâncialmente uma mistura do enantiómero (aS, l'R) e do enantiómero (aR, l'S).

47â. - Método para o controlo demicroorganismos destruidores das plantas, caracterizado pelo facto de compreender a aplicação à planta ou ao seu local de plantação, de uma quantidade microbicidamente eficaz de, essêncialmente, o isómero (aS, l'R) de 3-/~N-(metoxiacetil )-N-(3-cloro-2,6-dimetilfenil)_7aminotetrahidrofuran-2-ona ou de, essêncialmente uma mistura dos isómeros (aR, 1'3) e (aS, l'R) de 3-/^_N-(metoxiacetil)-N-(3-cloro-2,6-dimetili fenil) 7aminotetra-hidrofuran-2-ona, sendo a taxa de aplicação de ingrediente activo de 50 g a 5 kg por hectare, de ' preferência de 100 g a 2 kg por hectare. I i

i I

48§. - Método para o controle de mi- ; croorganismos destruidores das plantas, caracterizado por

48compreender a aplicação à planta ou ao seu local de plantação, de uma quantidade microbicidamente eficaz dos isómeros (aR, l'R) e (aS, l'R) de 3-/~N-(metoxiacetil)-N-(3-cloro-2,6-dimetilfenil)_7aminotetra-hidrofuran-2-ona, sendo a taxa de aplicação de ingrediente activo de 50 g a 5 kg por hectare, de preferência de 100 g a 2 kg por hectare.