HU199500B - Process for producing pyrimidine derivatives - Google Patents

Process for producing pyrimidine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU199500B
HU199500B HU873687A HU368787A HU199500B HU 199500 B HU199500 B HU 199500B HU 873687 A HU873687 A HU 873687A HU 368787 A HU368787 A HU 368787A HU 199500 B HU199500 B HU 199500B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
dideoxy
uridine
ethyl
phenyl
acetamido
Prior art date
Application number
HU873687A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT45544A (en
Inventor
Robert W Lambert
Gareth J Thomas
Joseph A Martin
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB868620070A external-priority patent/GB8620070D0/en
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HUT45544A publication Critical patent/HUT45544A/hu
Publication of HU199500B publication Critical patent/HU199500B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Találmányunk új pirimidin-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.
Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű pirimidin-származékok — a képletben
R1 jelentése halogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, halogénül— 4 szénatomos alkil)vagy 2—4 szénatomos alkanoilcsoport;
RJ hidrogénatom, hidroxil-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy fenil-(1—4 szénatomos alkoxi)-csoport vagy — amennyiben X oxigénatomot jelent — R2 1 —18 szénatomos alkanoil-oxi- vagy fluorenoil-oxi-csoportot is képviselhet;
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport;
R4 jelentése adott esetben halogén-, trifluor-metil-, nitro-, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkanoil-amino-, amino-, hidroxil-, foszfatil-, fenil- vagy fenil-(1—4 szénatomos alkoxi)-csoporttal helyettesített fenilcsoport; fluorenilcsoport, naftilcsoport, adamantilcsoport; 5—7 tagú cikloalkilcsoport 5- vagy 6-tagú, egy kénatomot tartalmazó aromás gyűrű; 5- vagy 6-tagú, egy nitrogénatomot tartalmazó aromás gyűrű; 5vagy 6-tagú, egy oxigénatomot tartalmazó, részben vagy teljesen telített és — adott esetben halogénatommal helyettesített — benzolgyürűvel kondenzált heterociklusos csoport;
R5 jelentése hidrogén- vagy fluoratom; m értéke 0, 1 vagy 2;
X jelentése =0 vagy =NH;
Y jelentése közvetlen kötés, -CH=CH-,
-C—C- vagy valamely (a) általános képletű csoport, ahol
A jelentése 1—8 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben egy vagy két fenilcsoporttal helyettesítve lehet;
Z jelentése oxigénatom, kénatom, SO vagy SO? és π értéke 0 vagy 1;
azzal a feltétellel, hogy amennyiben R2 jelentése hidroxilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése helyettesítetlen fenilcsoport, R5 jelentése hidrogénatom, m értéke O, X jelentése =0 és Y jelentése közvetlen kötés, úgy R1 jódatomtól eltérő jelentésű — és tautomerjeik előállítására.
A leírásban használt „1—4 szénatomos alkilcsoport kifejezés — önmagában vagy kombinációkban — egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoportokra vonatkozik (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy tercier-butilcsoport). A „halogén-(1—4 szénatomos alkil)-csoport pl. trifluor-metil- vagy 2-klór-etil-csoport lehet. Az „1—4 szénatomos alkoxicsoport pl. metoxi- vagy etoxicsoport lehet. A „2—4 szénatomos alkanoilcsoportok közül pl. az acetil-, propionil- és butirilcsoportot említjük meg. A „fenil-(1—4 szénatomos alkoxi)-csoportok képviselőiként a benzil-oxi2
-csoportot említjük meg. Az „1 — 18 szénato mos alkanoil-oxi-csoportok pl. hangyasavból, ecetsavból, propionsavból, vajsavbó!, tercier butil-ecetsavból, paimitinsavból illetve a „fluorenoil-oxi-csoportok pl. 9-fluorén-karbonsavból származtathatók le.
Az R4 helyén levő fenilcsoport adott esetben egy vagy több helyettesítőt hordozhat, így pl· halogénatomot, hidroxil-, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, fenil-, 1—4 szénatomos alkil-fenil-, halogén-fenil-, nitro, amino-, 1—4 szénatomos alkanoil-amino- vagy O-foszfát-csoporttal lehetnek helyettesítve (pl. fenil-, 2-fluor-fenil-, 2-bróm-fenil-, 2-klór-fenil-, 4-bróm-fenil-, 2,6-diklór-fenií2,4-diklór-fenil-,
3.5- diklór-fenil-, 4-tolil-, 2,3-dimetil-fenil-,
2.6- dimetil-fenil-, 2,3,5,6-tetrametil-fenil-, 2-metoxi-fenil-, 3,5-dimetoxi-feniI-, 2- (trifluor-metil)-fenil-, 3-(trifluor-metil)-fenil-, 4- (trifluor-metil) -fenil-, 2-nitro-fenil-, 3-nitro-fenil-,
4-nitro-fenil-, 2-amino-fenil-, 2-acetamido-fenil-, 2-bifenilil-, 4-bifenilil-, 2-klór-3-nitro-fenil-, 2-klór-4-nitro-fenil-, 4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil-, 3-klór-4-bifenilil-, 1-naftii- vagy 2-naftil-csoport).
Az R4 helyén levő heterociklikus csoportok példáiként a 2-furil-, 2-tienil-, 3-tienil-, 2-piridil-, 3-piridil-, 2-benzofuranil-, 2,3-dihidro-2-benzofuranií-, 2-benzotienil-, 2-kinolil- és 2-benzopiranil-csoportot említjük meg.
Az „1—8 szénatomos alkiléncsoportok képviselőiként pl. az alábbi csoportokat említjük meg: -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-,
-C(CH3)2-, -CH(C2Hs)-, -CH2CH2CH2-,
-CH2-CH(CH3)- és -CH2CH2CH2CH2-.
Az (I) általános képletű vegyületek — „A” jelentésétől függően — diasztereomerek alakjában is jelen lehetnek. Találmányunk ezen diasztereomerek előállítására is kiterjed.
Az (I) általános képletben R1 előnyösen 1—4 szénatomos alkilcsoportot, különösen előnyösen etil- vagy propilcsoportot képvisel. R2 jelentése előnyösen hidroxilcsoport. R3 előnyösen hidrogénatomot jelent. R4 jelentése előnyösen egy vagy több halogén-, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, fenil- és/vagy nitro-helyettesítőt hordozó fenilcsoport.
m értéke előnyösen 0. X jelentése előnyösen =0 és Y előnyösen (a) általános képietű csoportot képvisel.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös csoportját képezik azok a származékok, amelyekben R' jelentése etilcsoport; R2 jelentése hidroxilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom; R4 jelentése 2-bróm-fenil-, 2,4-diklór-fenil- vagy 4-bifenilil-csoport; m értéke 0; X jelentése =0 és Y jelentése (a) általános képletű csoport, ahol A jelentése -CH2-CH2- vagy -CH(CH3)- és n értéke 0.
Előnyös csoportot képeznek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése etil- vagy propilcsoport, R2 3
-2HU 199500 Β jelentése hidroxilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom; R4 jelentése 2-bifenilil-, 2,4-diklór-fenil-, 2,4,5-triklór-fenil-, 4;klór-2-nitro-fenilvagy 2,4-diklór-5-metoxi-fenil-csoport; m értéke Ο; X jelentése =0 és Y jelentése (a) általános képletű csoport, ahol Y jelentése -CH(CH3)- vagy -CH(fenil)-; Z jelentése oxigénatom és n értéke 1.
Az (1) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok:
5’- ]2-(2-bróm-fenil)-acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2-(2,6-diklór-íenil)-acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- ]2(RS) - (2,4-diklór-fenoxi)-propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2-(4-bifenilil)-acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2(RS) - (2-fenil-fenoxi)-propionamido] -2’, 5’-dideoxi-5-etil-uridin;
1- [5- [2(RS)-(2,4-diklór-fenoxi)-propionamido]-2,5-dideoxi-2-fluor-fi-D-arabinofuranozil]
-5-etil-uracil;
5’- [2 (RS) - (2,4,5-triklór- fenoxi) -propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- ]2(RS) -(4-klór-2-nitro-fenoxi)-propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2 (RS) - (2,4-diklór-fenoxi) -2-fenil-acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5'- [2 (RS) -(2,4-diklór-5-metoxi-fenoxi) -propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin; és 5’- ]2(RS) -(2,4-diklór-fenoxi) -propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-propil-uridin.
Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek továbbá az alábbi (I) általános képletű vegyületek:
2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-(2-fenil-acetamido)-uridin;
5’-(4-bróm-benzamido) -5’-deoxi-timidin; 5’-deoxí-5’-(4-nitro-benzamido)-timidin; 5’-benzamido-5’-deoxi-timidin; 5’-deoxi-5’-(2-fluor-benzamido) -timidin; 5’-deoxi-5’- (2-nitro-benzamido) -timidin;
5’- [2-(2-bróm-fenil)-acetamido] -5’-deoxi-timidin;
5’-deoxi-5’- [2-(4-nitro-fenil)-acetamido] -timidin;
5’-deoxi-5’- (2-fenil-acetamido) -timidin; 5’-deoxi-5'- [2-(4-t rif Iuormetil-f enil)-acetamido] -timidin;
5’-benzamido-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin; 2’,5’-dideoxi-5-et i 1 -5’- (2-fluor-benzamido) -uridin;
5’- (2-bróm-benzamido) -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- (4-nitro-benzamido) -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- (2-trifluormetil-benzamido) -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2-(2,6-dimetil-fenil)-acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2(RS)-(2-bróm-fenil)-propionamido] -2’, 5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2- (2-klór-3-nitro-feni 1) -acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2 (RS) - (2,6-diklór-fenil) -propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2- (3,5-dimetil-fenil) -acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2- (3,5-dimetoxi-feniI) -acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2- (2,3,5,6-tetrametil-fenil) -acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2-(2-metoxi-fenil)-acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2-(2-nitro-fenil)-acetamido] -2’,5'-dideoxi-5-etil-uridin;
5-bróm-5’- [2-(2-bróm-fenil)-acetamido] -2’,5’-dideoxi-uridin;
3’-0-butiri 1 -5’- [2- (2,6-diklór-fenil)-acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2-(2,6-diklór-fenil) -acetamido] -3’-0-(3,3-dimetil-butirii)-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2-(2,6-diklór-fenil)-acetamido] -3’-0-palmitoi l-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
3’-0-acetil-5’- [2- (2,6-diklór-fenil) -acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
3’-0-benzil-5’- [2-(2,6-diklór-fenil)-acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2-(2,6-diklór-fenü)-acetamido] -3’-0-etil-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
2’,3’,5’-trideoxi-5’- [2-(2,6-diklór-fenil)-acetamido] -5-etil-uridin;
5’- ]2-(2-amino-fenil) -acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- (2- (2-acetamido-fenil) -acetamido] -3’-0-acetiI-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2- (2-acetamido-fenil) -acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etii-uridin;
5’- [2- (4-hidroxi-2,6-dimetiI-feniI) -acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5-(2-klór-etil) -5’- [2- (2,6-diklór-fenil)-acetamido] -2’,5’-dideoxi-uridin;
5’- [2- (2-bróm-fenil)-N-metil-acetamido] -2’,5’ -dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2-(2,6-diklór-fenil)-N-metil-acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2-(2,6-diklór-fenil) -N-metil-acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- ]2(RS) - (2-bróm-fenil) -N-metil-propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
3’-0-acetil-5’- ]2-(2-bróm-fenil) -N-metil-acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- (2-naftalamido) -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin; 5’- (2-fenil-benzamido) -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- (3-fenil-propionamido) -2’ ,5’-d ideoxi-5-et i 1 -uridin;
5’- (4-fenil-butiramido) -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’-cinnamamido-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- (3-fenil-2-propin-amido) -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5'- [3- (fenilszulfonil) -propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- (2-bróm-cinnamamido) -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2- (2-tienil) -acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2- (3-tieni 1) -acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
-3HU 199500 Β
5’-(l-adamantil-karboxamido)-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’-(2-piridil-karboxamido)-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- (3-piridil-karboxamido) -2’ ,5’ - d i deox i-5-et i 1 -uridin;
5’- [2-fenilszulfonil) -acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- (9-fluorenil-karboxamido) -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
3’-0-acetil-5’- (9-fluorenil-karboxamido) -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
3’-0-butiril-5’- (9-fluorenil-karboxamido) -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
3’-0-(3,3-dimetil-butiril)-5’-(9-fluorenil-karboxamido)-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- (9-fluorenil-karboxamido) -3’-0-hexadekanoil-2’,5’-dideoxi-5-etil-úri din;
3’-0- (9-fi uorenil-karbonil) -5’-(9-fluorenil -karboxamido)-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin; 5’-(2-fenil-butiramido)-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- (3-fenil-butiramido) -2’,5’-dideoxi-5-etil-urid in;
5’- (2,2-difenil-acetamido) -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- (2-ciklohexil-2-fenil-acetamido) -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- (trifenil-acetamido) -2’,5’-dideoxi-5-éti 1 - uridin;
5’- (2-metil-2-íenil-propionamido) -2’ ,5’-d ideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2-(RS)-fenil-propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [ (RS) -(2,4-diklór-fenoxi)-propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2(RS) - (2,6-diklór-fenoxi) -propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2(RS) -(3,5-diklór-fenoxi)-propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2(RS) - (2-klór-fenoxi) -propionamido] -2’, 5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- ]2-(2,6-diklór-fenoxi) -acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2-(2,4-diklór-fenoxi)-acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [4-(2,6-diklór-fenoxi)-butiramido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [6-(2,6-diklór-fenoxi) -hexánamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [5-(2,6-diklór-fenoxi)-valeramido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2(RS) - (2-klór-4-nitro-fenoxi) -propionamido] - 2 ’,5 ’-d i deoxi-5-et i I - u ri di n;
5’- [2(RS)- (2-klór.-4-fenil-fenoxi) -propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5-bróm-5’- ]2-(2-bróm-feni!) -acetamido] -2',5’-dideoxi-citidin és
5’- ]2-(2-bróm-fenil)-acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-citidin.
Az (I) általános képletű vegyületek kedvező tulajdonságokkal rendelkező további képviselői az alábbi származékok:
5’- [2-(2,6-diklór-fenil)-acetamido] -5’-deoxi-timidin;
5-bróm-5’- (2(RS)-(2,4-diklór-fenoxi)-propionamido] -2’,5’-dideoxi-uridin;
5-bróm-5’- [2-(2,6-diklór-fenil)-acetamido] -2’, 5’-dideoxi-uridin;
5’-benzamido-5-bróm-2’,5’-dideoxi-uridin;
5’- [2(RS)-(2,4-diklór-fenoxi)-propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-jód-uridin;
5’- [2(RS) -(2,4,5-triklór-fenoxi)-propionamido] -2’,5,-dideoxi-5-jód-uridin;
5’- [2-(2,6-diklór-fenil)-acetamido] -2,’,5’-dideoxi-5-jód-uridin;
3’-0-benzil-5’- [2 (RS)-(2,4-diklór-fenoxi) -propionamido] -2’,5'-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2(RS)-(2,4-diklór-fenoxi)-propionamido] -3’-0-etil-2’,5’-dideoxi-5-et il-uridin;
5’- [2(RS)-(2,4-diklór-fenoxi) -N-metil-propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-et il-uridin;
5’- [2(R)-(2,4-diklór-fenoxi)-propionamido] -2’,5’-d ideoxi-5-eti I -uridin;
5’- [2(S) - (2,4-diklór-fenoxi) -propionamido] -2’, 5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2(RS) - (2,4-diklór-íenoxi) -butiramido] -2', 5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2(RS) -(4-acetamido-2-klór-fenoxi)-propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2(RS) - (2-klór-4-metoxi-fenoxi) -propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2(RS) -(2-metil-bifeniIil-oxi)-propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2(RS)-(2,4-diklór-fenoxi)-propionamido] -5’-deoxi-timidin;
5’- [2-(2,4-diklór-fenoxi) -2-metil-propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2{RS) -fenoxi-propionamido) -2’,5’-dideoxi-5-etil-u rid in;
5’- [2(RS) - (2-fluor-fenoxi) -propionamido] -2’, 5’-dideoxi-5-etil-u ridin;
5’- [2(RS) - (2-trifluormetil-fenoxi) -propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
- [5- [2 (RS) - (2,4-dikiór-fenoxi) -propionamido] -2,5-dideoxi-2-fluor-B-D-arabinofuranozil] -timin;
5’- [2 (RS) - (2,4-diklór-fenil-szulfinil)-propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- (2 (RS) - (2,4-diklór-fenil-szulfonil) -propion amido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2-(2,6-diklór-fenil-acetamido) -etil] -2’,5’ -dideoxi-5-eti l-uridin;
5’- [2- (2(RS)-(2,4,5-triklór-fenoxi)-propionamido] -etil] -2’,5’-dideoxi-5-eti 1 -uridin;
5’ - [2- [2(RS) - (2,4-diklór-fenoxi) -propionamido] -etil] -2’,5’-dideoxi-5-etiI-uridin;
5’- [2(RS) -(2,6-dikIór-benzil)-propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2(RS)-(2,4-diklór-benzil)-propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etiI-uridin;
5’- [5-klór-2,3-dihidro-2 (RS) -benzofuranil-karboxamido]-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin; 5-(6-klór-2H-l-benzopirán-2-il-karboxamido)-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2-(4-benziloxi-2,6-dimetil-fenil) -acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
3’-0-acetil-5’- [2- (4-benziloxi-2,6-dimetil-feni 1)
- (acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin; 3’-0-acetil-5’- [2-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil) -acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2-(2,6-dimeti 1-4-foszfato-fenil)-acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5-(2-klór-etil)-2’,5’-dideoxi-5’- [2-(2,4-diklór- fenoxi)-propionamido] -uridin; 5’-benzamido-5-(2-klór-etil)-2’,5’-dideoxi-uridin;
5- (2-klór-etil) -5’- [2- (2,4,5-triklór-fenoxi) -propionamido] -2’,5‘-dideoxi-uridin;
5’- [2-(2,6-diklór-fenii)-acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-propil-uridin;
5’- [2(RS) -(2,4-diklór-fenoxi)-propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-propil-uridin és
5-acetil-5’- [2-(2,6-diklőr-fenil)-acetamido] -2’,5’-dideoxi-uridin.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket és tautomerjeiket oly módon állíthatjuk elő, hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben R1, R2, R3, R5, m és X jelentése a fent megadott — vagy tautomerjét, mimellett a fenti vegyületekben adott esetben jelenlevő 4-amino-csoport kívánt esetben védett formában lehet jelen, valamely (III) általános képletű karbonsav — a képletben R4 és Y jelentése a fent megadott — reakcióképes származékával reagáltatunk és a termékben adott esetben jelenlevő védőcsoportot lehasítjuk; vagy
b) X helyén =0 csoportot és R2 helyén acil-oxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek és tautomerjeik előállítása esetén valamely, X helyén =0 csoportot és R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet vagy tautomerjét acilezzük; vagy
c) X helyén =0 csoportot és R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek és tautomerjeik előállítása esetén, egy X helyén =0 csoportot és R2 helyén acil-oxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet vagy tautomerjét deacilezzük; vagy
d) Y helyén (a) általános képletű csoportot, Z helyén SO vagy S02 csoportot tartalmazó és n=l értéknél megfelelő (I) általános képletű vegyületek és tautomerjeik előállítása esetén, egy Y helyén (a) általános képletű csoportot, Z helyén kénatomot tartalmazó és n=l értéknél megfelelő (I) általános képletű vegyületet vagy tautomerjét oxidáljuk; és/vagy
e) kívánt esetben valamely, az R4 csoportban levő reakcióképes helyettesítőt funkcionális átalakításnak vetünk alá.
Az a) eljárásnál felhasznált kiindulási anyagokban (azaz a citidinszármazékokban) jelenlevő 4-amino-csoport könnyen lehasítható védőcsoporttal (elsősorban benzoilcsoporttal) megvédhető.
A (III) általános képletű karbonsavak reakcióképes származékaiként bármely szokásos reakcióképes savszármazék tekintetbe jöhet, így pl. savhalogenidek, savanhidridek vagy a sav diciklohexil-karbodiimiddel vagy más hasonló aktiváló reagenssel aktivált reakcióképes származékai alkalmazhatók. Elő6 nyósen savhalogenideket — különösen előnyösen savkloridokat — használhatunk reakcióképes savszármazékként.
Az a) eljárást önmagában ismert módon hajthatjuk végre. A reakciót inért szerves oldószer jelenlétében vagy anélkül végezhetjük el. Oldószerként célszerűen valamely éter (pl. dietil-éter) vagy aromás szénhidrogén (pl. benzol) alkalmazható.
A reakciót célszerűen szervetlen bázis (pl. alkálifém-hidroxidok, mint pl. nátrium- vagy kálium-hidroxid) vagy tercier szerves bázis (pl. piridin) jelenlétében hajthatjuk végre. Célszerűen kb. 0°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten dolgozhatunk.
Védett 4-amino-csoportot tartalmazó kiindulási anyagok felhasználása esetén a reakciótermékben levő védőcsoportot szokásos módon lehasítjuk, fgy pl. az acilcsoportokat (pl. benzoilcsoportot) alkoholos ammóniaoldattal (különösen metanolos ammóniaoldattal) szobahőmérséklet körüli hőfokon történő kezeléssel távolíthatjuk el.
A b) eljárás szerinti acilezést ugyancsak önmagában ismert módon hajthatjuk végre. Acilezőszerként megfelelő reakcióképes savszármazékokat alkalmazhatunk, pl. savhalogenideket (mint pl. savkloridokat) vagy savanhidrideket. Az acilezést célszerűen bázis (pl. tercier szerves bázisok, mint pl. piridin vagy 4-dimetilamino-piridin) jelenlétében, kb. 0°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezhetjük el.
A c) eljárás szerinti deacilezést szintén önmagában ismert módon hajthatjuk végre, pl. alkoholos ammóniaoldat (pl. metanolos ammóniaoldat) segítségével, szobahőmérséklet körüli hőfokon.
A d) eljárás szerinti oxidációt önmaga bán ismert módon hajthatjuk végre. Az oxidációt pl. szerves persavak (pl. perecetsav. perbenzoesav, m-klór-perbenzoesav vagy perftálsav) segítségével, célszerűen megfelelő oldószer (pl. halogénezett szénhidrogének, mint pl. kloroform; vagy alkán-karbonsavak, pl. ecetsav) jelenlétében, kb. 0°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Perecetsavas oxidáció esetén az oxidálószert célszerűen jégecetből és hidrogénperoxidból in situ állíthatjuk elő. 1 ekvivalens szerves persav felhasználása esetén Z helyén -SO- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet vagy tautomerjét kapjuk. Amennyiben 2 ekvivalens szerves persavat használunk, Z helyén -SO2- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyülethez vagy tautomerjéhez jutunk.
Az e) eljárás során az R4 csoportban levő reakcióképes helyettesitőt funkcionális átalakításnak vetünk alá. Ezeket az átalakításokat önmagukban ismert módszerekkel hajthatjuk végre. így pl. az R4 csoportban levő nitrocsoportot katalitikus hidrogénezéssel aminocsoporttá redukálhatjuk. Az R4 csoportban levő aminocsoportot acil-amino-csoporttá acilezhetjük. Az R4 csoportban levő benzil-5HU 199500 Β
-oxi-csoportot katalitikus hidrogénezéssel debenzilezhetjűk. Az R4 csoportban levő hidroxilcsoportot dibenzil-foszforil-kloriddal történő kezeléssel, majd katalitikus hidrogénezéssel végrehajtott debenzilezéssel O-foszfáttá alakíthatjuk.
A találmányunk tárgyát képező eljárásnál felhasznált kiindulási anyagok ismertek vagy ismert vegyületek készítésével analóg módon állíthatók elő. Ezenkívül a példákban részletes információt közlünk a megfelelő kiindulási anyagok előállításáról.
Az (I) általános képletű vegyületek és tautomerjeik vírusok ellen hatásosak és vírusos fertőzések (pl. Herpes simplex által előidézett fertőzések) kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek és tautomerjeik Herpes simlex vírus 2. típus (HSV-2)-timidin-kináz gátló aktivitását az alábbi in vitro teszt segítségével igazoljuk.
A teszt során alkalmazott kísérleti keverék 50 millimól trisz-HCl-t (pH 8), 5 millimól magnézium-kloridot, 5 millimól ATP-t 0,3 pmól ’H-timidint [50 Ci/millimól], meg10 felelő mértékben hígított timidin-kináz-extraktumot és különböző koncentrációkban (1) általános képletű vegyületet vagy tautomerjét tartalmaz, 100 μΙ őssztérfogatban. A teszt5 oldatokat 37°C-on 30 percen át inkubáljuk és a reakciót forrásban levő vízbe történő kétperces bemerítéssel befejezzük. Minden tesztoldatból 85 μΙ-t szűropapírkorongon megszárítunk és a nem foszforilezett 3H-timidint
4 millimólos ammónium-formiátos mosással eltávolítjuk. A korongokon kötvemaradt radioaktivitást szcintillációs spektrofotometriával mérjük. Az (I) általános képletű vegyületek minden koncentrációjánál egy mért vak15 érték levonása után a kontroll (100%) százalékában fejezzük ki a gátlás mértékét; a mért vakérték egy hővel inaktivált enzimmel végzett kísérlet során a korongon kötvemaradt radioaktivitás mennyiségének felel meg. Az
I50 értéket — azaz az (I) általános képletű vegyület vagy tautomerje az enzim-aktivitás 50%-os gátlását előidéző koncentrációját — kiszámítjuk. Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselőivel mért eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze.
I. táblázat
/1/ általános képletű vegyület IC^Q //umól/
A 0,02
B 0,003
C 0,0037
D 0,07
E 0,003
3? 0,004
G 0,0013
H 0,0027
I 0,0047
J 0,0012
K 0,0035
-611
Az alábbi teszt-vegyű leteket alkalmazzuk: A- vegyület= 5’- [2- (2-bróm-fenil)-acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etiI-uridin;
B-vegyület = 5’- [2- (2,6-diktór-fenil) -acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
C-vegyület = 5’- ]2(RS)-(2,4-diklór-fenoxi)-propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
D-vegyület = 5’- [2-(4-bifeniliI)-acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
E-vegyület = 5’- [2(RS)-(2-fenil-fenoxi)-propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
F-vegyület = l-[5-[2(RS)-(2,4-diklór-fenoxi)-propionamido] -2’,5’-dideoxi-2-fluor-p-D-arabinofuranozil] -5-etil-uracil;
G-vegyület = 5’- ]2(RS)- (2,4,5-triklór-fenoxi-propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
H-vegyület = 5’- ]2(RS)-(4-klór-2-nitro-fenoxi)-propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
I-vegyület = 5’-{2(RS)-(2,4-diklór-fenoxi)-2-fenil-acetamido] -2’,5’-dideοχί-5-etil-uridin;
J-vegyület = 5’- ]2(RS)-(2,4-diklór-fenoxi-5-metoxi-fenoxi)-propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
K-vegyület = 5’- (2 (RS) - (2,4-diklór-fenoxi) -propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-propil-uridin.
Az (I) általános képletű vegyületeket és tautomerjeiket a gyógyászatban a hatóanyagot és szokásos inért gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként szerves vagy szervetlen, éspedig enterális (pl. orális) vagy parenterális adagolásra alkalmas anyagok alkalmazhatók (pl. víz, zselatin, gumiarábikum, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, talkum, növényi olajok, poli(alkilénglikol)-ok, vazelin stb.). A hatóanyag szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula stb.) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió, emulzió) formában készíthetők ki. A készítmények szokásos gyógyszeripari műveleteknek (pl. sterilezés) vethetők alá és/vagy segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) és/vagy gyógyászatilag értékes más anyagokat tartalmazhatnak.
Az (1) általános képletű vegyületek és tautomerjeik napi dózisa felnőtteknek általában kb. 1 —1000 mg, előnyösen kb. 5— 500 mg. A napi dózis egyszerre vagy több részletben adható be. A fenti dózistartományok csupán tájékoztató jellegűek és a megadott értékeknél több vagy kevesebb hatóanyagot is beadagolhatunk, több tényezőtől (pl. a hatóanyag aktivitása, az adagolás módja, a kezelendő betegség súllyossága, a beteg állapota stb.) függően.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
A) 219 mg 4-bróm-benzoil-klorid és 5 ml dietil-éter oldatát 241 mg 5’-amino-5’-deoxi-timidin 4 ml 0,25 mólos nátrium-hidroxid-oldattal képezett oldatához adjuk. A reakcióelegyet 10 percen át erőteljesen rázatjuk, majd szűrjük. A szilárd anyagot 10 ml vízzel és 4 ml dietil-éterrel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. 195 mg 5’-(4-bróm-benzamido)-5’-deoxi-timidint kapunk, op.: 250,5—252°C.
B) A fenti eljárással analóg módon
a) 4-nitro-benzoil-klorid és 5’-amino-5’-deoxi-timidin reakciójával 5’-deoxi-5’-(4-nitro-benzamido)-timidint, op.: 230°C;
b) benzoil-klorid és 5’-amino-5’-deoxi-timidin reakciójával 5’-benzamido-5’-deoxi-timidint, op.: 234—235°C;
c) 2-fluor-benzoil-klorid és 5’-amino-5’-deoxi-timidin reakciójával 5’-deoxi-5’-(2-fluor-benzamido)-timidint, op.: 228—228,5°C; és
d) 2-nitro-benzoii-kIorid és 5’-amino-5’-deoxi-timidin reakciójával 5’-deoxi-5’-(2-nitro-benzamido)-timidint (op.: 190—191°C) állítunk elő.
2. példa
A) 140 mg benzoil-kloridot 255 mg 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin 3 ml 0,33 mólos nátrium-hidroxid-oldattal képezett oldatához adunk. A reakcióelegyet 5 percen át erőteljesen rázatjuk, majd szűrjük. A szilárd anyagot 5 ml vízzel és 5 ml dietil-éterrel mossuk. Etanolos átkristályosítás után 140 mg 5’-benzamido-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint kapunk, op.: 246—247°C.
B) A fenti eljárással analóg módon
a) 2-fluor-benzoil-klorid és 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójával 5’-(2-fluor-benzamido) -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 216—216,5°C;
b) 2-bróm-benzoil-klorid és 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójával 5’-(2-bróm-benzamido) -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 237—238°C;
c) 4-nitro-benzoil-klorid és 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójával 5’-(4-nitro-benzamido) -2’,5’-dideoxi-5-etil-u r idin t, op.: 250—250,5°C;
d) 2-trifluormetil-benzoil-klorid és 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójával 5’- (2-trifluormetil-benzamido) -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 263—264°C állítunk elő.
3. példa
A) 1,12 g (2,6-diklór-fenil)-acetil-klorid 15 ml dietil-éterrel képezett oldatát 1,275 g 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint és 15 ml 0,33 mólos nátrium-hidroxid-oldat oldatához adunk. A reakcióelegyet 10 percen át erőteljesen rázatjuk, majd szűrjük. A szilárd anyagot 150 ml vízzel, 20 ml etanollal és 40 ml etil-éterrel mossuk, majd 2,5 liter etanolból
HU 199500 Β átkristályositjuk. Fehér, szilárd anyag alakjában 1,53 g 5’-[2-(2,6-diklór-fenil)-acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint kapunk. Op.: 296—297°C.
B) A fenti eljárással analóg módon
a) (2,6-dimetil-fenil) -acetil-klorid és 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójával 5’- [2-(2,6-dimetil-fenil)-acetamido] -2',5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 282°C;
b) 2 (RS) - (2-bróm-fenil) -propionil-klorid és 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójával 5’- [2 (RS) - (2-bróm-fenil) -propionamido]-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 236— 236,5°C;
c) 4-bifenilil-acetil-klorid és 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójával 5'-[2-(4-bifenil)-acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 244°C;
d) (2-klór-3-nitro-feniI) -acetil-klorid és 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójával 5’- [2-(2-klór-3-nitro-fenil)-acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etíl-uridint, op.: 240—241,5°C;
e) 2 (RS) - (2,6- dik 1 ór-feni 1) -propionil-klorid és 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójával 5’- [2 (RS) - (2,6-diklór-fenil)-propionamido]-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 193— 194°C;
f) (3,5-dimetil-fenil)-acetil-klorid és 5‘-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójával 5’- [2-(3,5-dimetil-fenil)-acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 234—236°C;
g) (3,5-dimetoxi-fenil)-acetil-klorid és 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójával 5’- [2- (3,5-dimetoxi-fenil) -acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 219—220,5°C;
h) .(2,3,5,6-tetrametil-fenil) -acetil-klorid és 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5, etil-uridin reakciójával 5’- [2- (2,3,5,6-tetrametil-fenil)-acetamido]-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 288°C;
i) (2-bróm-fenil)-acetil-klorid és 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójával 5’- [2- (2-bróm-fenil )-acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint; op.: 247—248°C;
j) (2-metoxi-fenil)-acetil-klorid és 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójával 5’- [2-(2-metoxi-fenil)-acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etíl-uridint, op.: 222—224°C;
k) (2-nitro-fenil)-acetil-klorid és 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójával 5’-[2- (2-nitro-fenil) -acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-eti 1 -uridint, op.: 240—241°C;
l) fenil-acetil-klorid és 5’-amino-2’,5’-dideοχί-5-etil-uridin reakciójával 5’-(2-fenil-acetamido)-2’,5’-dideóxi-5-etil-uridint, op.: 218— 219°C és
m) 2,6-diklór-fenil-acetil-klorid és 5’-amino-5’-deoxi-timidin reakciójával 5’-]2-(2,6-diklór-fenil) -acetamido] -5’-deoxi-timidint, op.: 276°C állítunk elő.
4. példa
A) 108 mg (2-bróm-fenil)-ecetsav és 1 ml oxalil-klorid 2,5 ml benzollal képezett szuszpenzióját egy csepp dimetil-formamid hozzá14 adása mellett keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 3 ml dietil-éterben felvesszük és 153 mg 5’-amino-5-bróm-2’,5’-dideoxi-uridin 4,5 ml 0,11 mólos nátrium-hidroxid-oldattal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 10 percen át erőteljesen keverjük, majd szűrjük. A szilárd anyagot etanolból átkristályositjuk. Fehér, szilárd anyag alakjában 75 mg 5-bróm-5’-[2- (2-bróm-fenil)-acetamido] -2’,5’-dideoxi-uridint kapunk, op.: 222—223°C.
B) A fenti eljárással analóg módon
a) 2 (RS) -(2,4-diklór-fenoxi) -propionsav és 5’-amino-5-bróm-2’,5’-dideoxi-uridin felhasználásával 5’- [2 (RS) - (2,4-diklór-fenoxi) -propionamido]-2’,5’-dideoxi-5-bróm-uridint, op.: 171-172’C;
b) 2,6-diklór-fenoxi-ecetsav és 5’-amino-5-bróm-2’,5’-dideoxi-uridin felhasználásával 5’- [2- (2,6-diklór-fenil) -acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-bróm-uridint, op.: 232—233°C;
c) benzoesav és 5’-amino-5-bróm-2’,5’-dideoxi-uridin felhasználásával 5’-benzamido-2’,5’-dideoxi-5-bróm-uridint, op.: 221—222°C;
d) 2 (RS) - (2,4-diklór-fenoxi) -propionsav és 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-jód-uridin felhasználásával 5’- [2(RS)- (2,4-diklór-fenoxi)-propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-jód-uridint, op.: 205—207°C;
e) 2(RS)-(2,4,5-triklór-fenoxi)-propionsav és 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-jód-uridin felhasználásával 5’· ]2(RS)-(2,4,5-triklór-fenoxi)-propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-jód-uridint, op.: 214—215°C és
f) 2,6-diklór-feníl-ecetsav és 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-jód-uridin felhasználásával 5’-(2-(2,6-diklór-fenil)-acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-jód-uridint, op.: 225°C állítunk elő.
5. példa
0,84 ml 1 mólos nátrium-hidroxid-oldatot 256 mg 5’-amino-5-bróm-2’,5’-dideoxi-citidin
3,3 ml vízzel képezett oldatához adunk. Ezután 185 mg 2-bróm-fenil-ecetsavból készített (2-bróm-fenil)-acetil-klorid 5 ml diklór-metánnal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 10 percen át erőteljesen keverjük, majd szűrjük. A szilárd anyagot 30 ml etanolból átkristályositjuk. Fehér, 164—167°C on olvadó szilárd anyag alakjában 44 mg
5-bróm-5’- [2- (2-bróm-fenil)-acetamido] -2’,5’-dideoxi-citidint kapunk.
A kiindulási anyagként felhasznált 5’-amino-5-bróm-2’,5’-dideoxi-citidint következőképpen állítjuk elő:
3,06 g 5-bróm-2’-deoxi-citidin, 2,3 g p-toluol-szulfonil-klorid és 50 ml piridint oldatát 24 órán át 4°C-on keverjük. Ezután további
1,91 g p-toluol-szulfonil-kloridot adunk hozzá és a reakcióelegyet 22 órán át 4°C-on keverjük, majd 20 ml metanolt adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen „flash-kromatografálás-nak vet9
-8HU 199500 Β jük alá és 9:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel eluáljuk. Fehér, 168°C-on bomlás közben olvadó szilárd anyag alakjában 2,26 g 5-bróm-2’-deoxi-5’-0-toluohszulfonil-citidint kapunk.
2,19 g fenti vegyület és 354 mg lítium-azid 26 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát 2 órán át 75°C-on keverjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. Fehér, 192—193°C-on bomlás közben olvadó szilárd anyag alakjában 1,351 g5’-azido-5-bróm-2’,5’-dideoxi-citidint kapunk.
1,30 g fenti vegyület, 1,648 g trifenil-foszfin és 50 ml piridin oldatát szobahőmérsékleten 100 percen át keverjük, majd 5 ml ammónium-hidroxidot adunk hozzá. Az elegyet további 3 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot négyszer 40 ml toluollal, majd négyszer 40 ml dietil-éterrel és utána kétszer 125 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített vizes extraktumokat bepároljuk, a maradékot 25 ml etanolban oldjuk és az oldatot 300 ml dietil-éterrel hígítjuk. Fehér szilárd anyag válik ki. Az elegyet egy éjjelen át 0°Con állni hagyjuk, majd a szilárd anyagot szűrjük. Fehér, 115°C felett bomlás közben olvadó por alakjában 0,53 g 5’-amino-5-bróm-2’,5’-dideoxi-citidint kapunk.
6. példa
a) 400 mg 5- [2-(2,6-diklór-fenil)-acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin, 0,15 ml butiril-klorid, 1 ml dimetil-amino-piridin és 50 ml piridin elegyét szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon „flash-kromatografálásnak vetjük alá és 24:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel eluáljuk. Fehér, 130—132°C-on olvadó szilárd anyag alakjában 175 mg 3’-0-butiril-5’-[2-(2,6-diklór-fenil)-acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint kapunk.
B) A fenti eljárással analóg módon
a) 5’-[2-(2,6-diklór-fenil)-acetamido]-2’,5L -dideoxi-5-etil-uridin és 3,3-dimetil-butiril-klorid reakciójával 3’-0- (3,3-dimetil-butíríl) -5’- [2-(2,6-diklór-fenil)-acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 77—79°C;
b) 5’- [2-(2,6-dik!ór-fenil)-acetamido]-2’,5’ -dideoxi-5-etil-uridin és palmitoil-klorid reakciójával 3’-0-palmitoil-5’- [2- (2,6-diklór-fenil)-acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 150°C·
c) 5’- [2- (2,6-diklór-fenil) -acetamido] -2’,5’ -dideoxi-5-etil-uridin és acetil-klorid reakciójával 3’-0-acetil-5’- [2-(2,6-diklór-fenil)-acetamido]-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 193— 194°C állítunk elő.
7. példa
A) 103 mg 2,6-diklór-fenil-ecetsavból készített (2,6-diklór-fenil)-acetil-klorid 2 ml dietil-éterrel képezett oldatát 173 mg 5’-amino-3’-0-benzil-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin és 4,5 ml 0,11 mólos nátrium-hidroxid oldatához adjuk. A reakcióelegyet 10 percen át erősen rázat10 juk, majd szűrjük. A szilárd anyagot metanolból átkristályosítjuk. Fehér, 174—177°C-on olvadó szilárd anyag alakjában 120 mg 3’-0-benzil-5’- [2-(2,6-diklór-fenil)-acetamido] -2’,
5’-dideoxi-5-etil-uridint kapunk.
A kiindulási anyagként felhasznált 5’-amino-3’-0-benzil-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint a következőképpen állítjuk elő:
6,5 g 2’-deoxi-5-etil-5’-0-tritil-uridin, 19 g 10 porított kálium-hidroxid és 9,5 ml benzil-klorid oldatát 50 ml benzol és 21 ml dioxán elegyében keverés közben 4 órán át visszafolyató hűtő alakalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd 65 ml vizet és 20 ml ecetsavat adunk hozzá. A fázisokat szétválasztjuk. A szerves réteget kétszer 90 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett száritjuk és bepároljuk. Ragacsos szilárd anyag alakjában 4,6 g 3’-0-benzil-2’-deoxi-5-etil-5’-0-tri20 til-uridint kapunk.
A fenti terméket 32 ml ecetsav és 8 ml víz elegyével képezett oldatát 10 percen át keverés közben visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet 0°C-ra hűtjük, szűrjük és a szürletet 100 ml vízzel eldörzsöljük. A kapott ragacsos szilárd anyagot szilikagél-oszlopon flash-kromatográfálásnak vetjük alá és etil-acetáttal eluáljuk. A termé__ két aceton és petroléter (fp;: 60—80°C) elegyéből átkristályosítjuk. Színtelen üvegszerü szilárd anyag alakjában 1,25 g 3’-0-benzil-2’-deoxi-5-etil-uridint' kapunk.
1,2 g fenti termék, 929 mg trifenil-foszfin, 35 1,131 g nátrium-azid, 1,179 g szén-tetrabromid és 14 ml dimetil-formamid elegyét 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez 8 ml metanolt adunk, majd 30 perces keverés után bepároljuk. A maradékot 4q 80 ml vízben szuszpendáljuk és háromszor 60 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon flash-kromatografálásnak vetjük alá és 2:1 arányú etil-ace45 tát/hexán eleggyel eluáljuk. Színtelen gumi alakjában 1,20 g 5’-azido-3’-0-benzil-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint kapunk.
1,4 g fenti termék, 1,582 g trifenil-foszfin és 48 ml piridin oldatát 100 percen át szoba0 hőmérsékleten keverjük. Ezután 5 ml ammónium-hidroxidot adunk hozzá és a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazrapároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. A kapott világosszürke szilárd anyagot 30 ml dietil-éterben szuszpendáljuk, a szuszpenziót másfél órán át keverjük és szűrjük. Fehér, 95°C-on bomlás közben olvadó szilárd anyag alakjában 0,45 g 5’-amino-3’-0-benzil-2’,5’-di60 deoxi-5-etil-uridÍnt kapunk.
8. példa
A) 103 mg 2,6-diklór-fenil-ecetsavból készített (2,6-diklór-fenil)-acetil-klorid 2 ml dietil-éterrel képezett oldatát 140 mg 5’-amino-9HU 199500 Β
-2’,5’-dideoxi-3’-0-etil-5-etil-uridin és 2,5 ml 0,2 mólos nátrium-hidroxid oldatához adjuk. A reakcióelegyet 10 percen át erőteljesen keverjük, rázatjuk, majd szűrjük. A szilárd anya got 5 ml vízzel és 50 ml dietil-éterrel mossuk. A szilárd anyagot 5 ml vízzel és 50 ml dietil-éterrel mossuk és acetonból átkristályosítjuk. Fehér, 249—250°C-on olvadó szilárd anyag alakjában 60 mg 5’- [2- (2,6-diklór-fenil) -acetamido] -2’,5’-dideoxi-3’-0-eti 1-5-etil-uridint kapunk.
B) A fenti eljárással analóg módon 2 (RS) - (2,4-diklór-fenoxi)-propionil-klorid (a karbonsavból állítjuk elő) és 5’-amino-2’,5’-dideoxi-3’-0-etil-5-etil-uridin reakciójával 5’- [2 (RS)-(2’,5’-dideoxi-3’-0-etil-5-etil-uridint állítunk elő. Op.: 121 — 124°C.
A kiindulási anyagként felhasznált 5’-amino-2’,5’-dideoxi-3’-Ó-etil-5-etil-uridint a következőképpen állítjuk elő:
g 2’-deoxi-5-etil-5’-0-tritil-uridin, 1,37 g porított kálium-hidroxid, 1,95 ml etil-jodid, 60 ml benzol és 20 ml dioxán elegyét 14 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 6 ml metanolban felvesszük és az oldatot 250 ml vízbe öntjük. A kapott elegyet négyszer 150 ml kloroformmal extraháljuk és az egyesített kloroformos extraktumot bepároljuk. A kapott 2’-deoxi-3’-0-etil-5-etil-5’-0-tritil-uridint a következő lépésben közvetlenül felhasználjuk.
A fenti terméknek 52 ml ecetsav és 13 ml víz elegyével képezett oldatát egy órán át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon flash-kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Fehér, 157°C-on olvadó szilárd anyag alakjában 2’-deoxi-3’-0-etil-5-etil-uridint kapunk.
1,40 g 2’-deoxi-3’-0-etil-5-etil-uridin, 1,3 g trifenil-foszfin, 1,59 g nátrium-azid, 1,66 g szén-tetrabromid és 19 ml dimetil-formamid elegyét 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez 11 ml metanolt adunk, majd 30 percen át keverjük és bepároljuk. A maradékot 110 ml vízben szuszpendáljuk és háromszor 70 ml etil-acetáttal extraháijuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat bepároljuk és a maradékot szilikagél-oszlopon végzett flash-kromatografálással és 2:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel történő eluálással tisztítjuk. Színtelen olaj alakjában 1,26 g 5’-azido-2’,5’-dideoxi-3’-0-etil-5-etil-uridint kapunk. 1,26 g fenti olaj és 100 ml metanol oldatát szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort szűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Fehér, 122—123’Con olvadó szilárd anyag alakjában 780 mg 5’-amino-2’,5’-dideoxi-3’-0-etil-5-etil-uridint kapunk.
9. példa
210 mg (2-bróm-fenil)-acetil-klorid és 3 ml dietil-éter oldatát 324 mg 5’-amino-4-N-benzoil-2’,5’-dideoxi-5-etil-citidin 4,9 ml 0,18 mólos nátrium-hidroxiddal képezett oldatához adjuk. A reakcióelegyet 10 percen át erősen rázatjuk, majd a szilárd anyagot szűrjük, 2 ml vízzel és 1 ml dietil-éterrel mossuk és 15 ml etanolból átkristályosítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 100 mg 4-N-benzoil-5’- ]2-(2-bróm-fenil)-acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-citidint kapunk, amelyet ilyen formában alakítunk tovább.
100 mg fenti szilárd anyag és 20 ml metanolos ammónia oldatát szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk. Az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot 20 ml dietil-éterrel eldörzsöljük. Fehér, 236—237°C-on olvadó szilárd anyag alakjában 52 mg 5’-(2- (2-bróm-fenil) - acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-citidint kapunk.
A kiindulási anyagként felhasznált 5’-amino-4-N-benzoil-2’,5’-dideoxi-5-etil-citidint a következőképpen állítjuk elő:
4,08 g 2’-deoxi-5-etil-citidin és 200 ml etanol oldatát keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután 3,94 g benzoesavanhidridet és 1, 2 és 4 óra elteltével további 3,94—3,94 g benzoesavanhidridet adunk hozzá. Az utolsó részlet hozzáadása után az elegyet további egy órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 250 ml dietil-éterben szuszpendáljuk és egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A szilárd anyagot szűrjük és 75 ml dietil-éterrel mossuk. Fehér, 172—174°C-on olvadó szilárd anyag alakjában 4,5 g 4-N-benzoil-2’-deoxi-5-etil-citidint kapunk.
1,436 g N-benzoil-2’-deoxi-5-etil-citidin, 1,072 g trifenil-foszfin, 1,304 g nátrium-azid, 1,360 g nátrium-azid, 1,360 g szén-tetrabromid és 16 ml dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. A reakcióelegyhez 8 ml metanolt adunk, majd 30 percen át keverjük és bepároljuk. A maradékot 80 ml vízben szuszpendáljuk és háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat vízzel mossuk és bepároljuk. A-maradékot szilikagélen végzett flash-kromatografálással és etil-acetátos eluálással tisztítjuk. Fehér, 125—126°C-on olvadó szilárd anyag alakjában 1 g 5’-azido-4-N-benzoil-2’,5’-dideoxi-5-etil-citidint kapunk.
500 mg fenti termék 30 ml metanollal képzett oldatát szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 4 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Színtelen gumiszerű anyag alakjában 5’-amino-4-N-benzoil-2’,5’-dideoxi-5-etil-citidint kapunk.
10. példa
146 mg 2,6-diklór-fenil-ecetsavból készített (2,6-dikIór-fenil) -acetil-klorid és 1 ml dietil11
-10HU 199500 Β
-éter oldatát 170 mg 5’-amino-2’,3’,5’-trideoxi-5-etil-uridín 2,72 ml 0,26 mólos nátrium-hidroxiddal képezett oldatához adjuk. A reakcióelegyet 10 percen át tázatjuk, szűrjük és a szilárd anyagot 20 ml etanolból átkristályosítjuk. Fehér, 237—238°C-on olvadó szilárd anyag alakjában 150 mg 2’,3’,5’-trideoxi-5’- [2- (2,6-diklór-fenil) -acetamido] -5-etil-uridint kapunk.
A kiindulási anyagként felhasznált 5’-amino-2’,3’,-5’-trideoxi-5-etil-uridint a következőképpen állítjuk elő:
16,0 g 2’-deoxi-5-etil-5’-0-tritil-uridin,
6,8 ml metánszulfonil-klorid és 140 ml piridin oldatát egy éjjelen át 0’C-on állni hagyjuk. Ezután 3 g jeget adunk hozzá és az elegyet további egy órán át 0°C-on tarjtuk, majd 1500 ml jegesvízbe öntjük. A kapott szilárd anyagot szűrjük, 500 ml vízzel mossuk és szárítjuk. Fehér, szilárd anyag alakjában 17,35 g 2’-deoxi-5-etil-3’-0-metánszuIfonil-5’-0-tritil-uridint kapunk. A terméket a következő lépésnél további tisztítás nélkül használjuk fel.
1,2 g fenti termék, 6,81 mg nátrium-jodid és 10 ml etil-metil-keton elegyét keverés közben 7 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a gumiszerű maradékot szilikagél-oszlopon végzett flash-kromatografálással és 2:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel történő eluálással tisztítjuk. A terméket etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. Fehér, 93—98°C-on olvadó kristályok alakjában 360 mg 2’,3’-dideoxi-5-etil-3’-jód-5’-0-tritil-uridint kapunk.
720 mg 2’,3’-dideoxi-5-etil-3’-jód-5’-0-tritil-uridinnek 16 ml ecetsav és 4 ml víz elegyével képezett oldatát keverés közben egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályositjuk. Fehér, 161,5—163°C-on olvadó szilárd anyag alakjában 180 mg 2’,5’-dideoxi-5-etil-3’-jód-uridint kapunk.
2,50 g 2’,3’-dideoxi-5-etil-3’-jód-uridinnek 90 ml etanolos ammónia és 17 ml víz elegyével képezett oldatát szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 5%-os palládium/bárium-szulfát katalizátor jelenlétében három órán át hidrogénezzük. · Az elegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot kétszer 250 ml forró etil-acetáttal extraháljuk és az egyesített extraktumokat bepároljuk. A maradékot rövid szilikagél-oszlopon kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. A terméket etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. Fehér, 109—U3°C-on olvadó szilárd anyag alakjában 1,17 g 2’,3’-dideoxi-5-etil-uridint kapunk.
350 mg 2’,3’-dideoxi-5-etil-uridin, 391 mg trifeni 1-foszfin, 475 mg nátrium-azid és 396 mg szén-tetrabromid elegyét 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez 3 ml metanolt adunk, majd további egy órán át keverjük és bepároljuk. A maradékot 30 ml 12 vízben szuszpendáljuk és kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat 20 ml vízzel mossuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon flash-kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. A terméket etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. Fehér, szilárd anyag alakjában 200 mg 5’-azldo-2’,3’,5’-trídeoxi-5-etil-uridint kapunk, amelyet a következő lépésben további tisztítás nélkül dolgozunk fel.
190 ml fenti termék és 25 ml metanol oldatát szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 100 mg 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében 4 órán át hidrogénezzük. A katalizátort szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Színtelen gumi alakjában 180 mg 5’-am!'no-2’,3’,5’-trideoxi-5-etil-uridint kapunk.
11. példa
0,2 g 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-[2-(2-nitro-fenil)-acetamido]-uridint 100 ml etanolban 0,1 g 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson a hidrogénfelvétel befejeződéséig hidrogénezünk. Az elegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Az olajszerű maradékot etanolból kristályosítjuk. Fehér, 195— 196°C-on olvadó szilárd anyag alakjában 0,1 g 5’- [2-(2-amino-fenil)-acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint kapunk.
12. példa
0,2 g 5’-[2-(2-amino-fenil)-acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin és 5 ml vízmentes piridin oldatához 0,5 g ecetsavanhidridet adunk és a reakcióelegyet 17 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet bepároljuk, a visszamaradó olajat etanolból kristályosítjuk. 0,13 g 5’- [2-(2-acetamido-fenil)-acetamido] -3’-0-acetil-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint kapunk; a szilárd anyag 143—145°Con olvad.
13. példa
0,2 g 5’- [2- (2-acetamido-fenil) -acetamido]-3’-0-acetil-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin és 20 ml metanol oldatához 20 ml, ammóniával telített metanolt adunk. A reakcióelegyet 17 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, kétszer 5 ml etanollal és 5 ml dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. A kapott 5’-[2-(2-acetamido-fenil)-acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etiI-uridin 266—267°Con olvad.
14. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon
a) 5’-amino-5’-deoxi-timidin és (2-bróm-fenil)-aeetil-klorid reakciójával 5’- [2-(2-bróm-fenil)-acetamido] -5’-deoxi-timidint, op.: 232—233°C;
b) 5’-amino-5’-deoxi-timidin és (4-nitro-fenil)-aeetil-klorid reakciójával 5’-deoxi-5’-[2- (4-nitro-fenil)-acetamido]-timidint, op.: 240241°C;
-11HU 199500 Β
c) 5’-amino-5’-deoxi-timidin és fenil-acetil-klorid reakciójával 5’-deoxi-5’-(2-fenil-acetamido)-timidint, op.: 221—222°C; és
d) 5’-amino-5’-deoxi-timidin és (4-trifluor-metil-fenil)-acetil-klorid reakciójával 5’-deoxi-5’-[2-(4-trifluor-metil-fenil)-acetamido] -timidint, op.: 252—253°C állítunk elő.
15. példa
0,2 g (4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil) -ecetsav és 10 ml benzol oldatához 0,15 g oxalil-kloridot és egy csepp dimetil-formamidot adunk és az elegyet 2 órán át keverjük. Az oldószer elpárologtatósa után nyert maradékot — 20°Cra hűtjük és 6 ml vízmentes piridinben oldjuk. 0,26 g 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint adunk hozzá és a reakcióelegyet 4 órán át 0°C-on keverjük, majd egy éjjelen át 4°C-on állni hagyjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot toluollal és vízzel ismét bepároljuk. A maradékot vízzel 0°C-on eldörzsöljük és a kapott szilárd anyagot szűrjük és vákuumban szárítjuk. 0,175 g nyersterméket kapunk, op.: 232—238°C (bomlás). A nyerstermék 6 ml metanolból történő átkristályosítása után 0,06 g tiszta 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’- [2-(4-hidroxi-2,6-dimetil-feniI)-acetamido] -uridint kapunk, Op.: 240—243°C (bomlás).
16. példa
0,32 g 5’-amino-5-(2-klór-etil)-2’,5’-dideoxi-uridin-hidrokloridot 5 ml víz és 2,5 ml mólos nátrium-hidroxid-oldat elegyében oldunk. Az elegyet 0,22 g 2,6-diklór-fenil-ecetsav és oxalil-klorid reakciójával képezett (2,6-diklór-fenil)-acetil-klorid benzolos oldatával elegyítjük és a reakcióelegyet 25 percen át erőteljesén rázatjuk. A kapott szilárd anyagot szűrjük, vízzel és dietil-éterrel mossuk. 0,29 g nyersterméket kapunk, op.: 248—249°C (bomlás). 0,1 g fenti szilárd anyagot egymásután egy-egy órán át 1 ml vízzel, 2 ml etanollal és ml metanollal keverünk. 0,03 g 5- (2-kIór-etil) -5’- [2- (2,6-diklór-fenil) -acetamido] -2’,5-dideoxi-uridint kapunk, op.: 253—254°C (bomlás).
A kiindulási anyagként felhasznált 5’-amino-5-(2-klór-etil)-2’,5’-dideoxi-uridin-hidrokloridot a következőképpen állítjuk elő.
1,4 g 5-(2-klór-etil)-2’-deoxi-uridint és
1,3 g trifenil-foszfint 20 ml dimetil-formamidban oldunk és keverés közben 1,2 g lítium-azidot adunk hozzá. A hozzáadott anyag 5 perc alatt feloldódik. Ezután 5 perc alatt
1,7 g szén-tetrabromidot adunk hozzá, majd a keletkező zavaros narancsszínű oldatot szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük. Ezután 5 ml metanolt adunk hozzá; az oldat kitisztul. Az oldószert félóra elteltével olajszivattyúval előidézett vákuumban eltávolítjuk és a gumiszerű maradékot 30 ml etil-acetát és 20 ml víz között megosztjuk. A képződő fehér szilárd anyagot szűrjük. 0,64 g nyersterméket kapunk, op.: 179—182°C (bomlás). A nyersterméket metanolban keverjük és szűrjük.
0,48 g tiszta 5’-azido-2’,5’-dideoxi-5-(2-klór-etil)-uridint kapunk, op.: 197—Í99°C (bomlás).
0,16 g 5’-azido-2’,5’-dideoxi-5-(2-klór-etil)-uridint 100 ml metanolban oldunk és 1,9 ml 0,27 mólos metanolos sósavval elegyítjük. Nitrogén-atmoszférában 25 mg 5%-os palládium/szén katalizátor 10 ml etanollal képezett szuszpenzióját adjuk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 2 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A szilárd maradékot 15 ml metanol és 30 ml dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. 0,13 g 5’-amino-5- (2-klór-etil) -2’,5’-dideoxi-uridin-hidrokloridot kapunk, op.: 229—230°C (bomlás).
17. példa
0,72 g 2’,5’-dideoxi-5-etíI-5’-(metil-amino)-uridin és 25 ml vízmentes piridin oldatát 0°C-on keverés közben 0,65 g 2-bróm-fenil-ecetsavból benzolban tionil-kloridos visszafolyató hütő alatt való forralással végzett kezeléssel képezett (2-bróm-fenil) -acetil-klorid és 7 ml benzol oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet félórán át 0°C-on keverjük, majd egy éjjelen át 4°C-on állni hagyjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot toluollal bepároljuk. A gumiszerü maradék dietil-éterrel eldörzsölve megszilárdul. A kapott szilárd anyagot 5 ml 9:1 arányú metilén-klorid/metanol elegyben felvesszük, majd szilikagél-oszlopon kromatografáljuk és 9:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot etanollal bepároljuk és metanolból átkristályosítjuk. 0,18 g 5’- [2- (2-bróm-fenil) -N-metil-acetamido] -2’,5’ -dideoxi-5-etil-uridint kapunk, op.: 182—185°C
A fenti eljárással analóg módon (2(RS)-(2,4-diklór-fenoxi)]-propionil-klorid és 2’,5’- di deoxi-5 -etil-5’- (metil-amino) -uridin reakciójával 5’- [2(RS)-(2,4-diklór-fenoxi)-N-metil-propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint állítunk elő, op.: 167—177’C (bomlás).
A kiindulási anyagként felhasznált 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-(metil-amino)-uridint a következőképpen állítjuk elő:
g 2’-deoxi-5-etil-uridint 400 ml vízmentes piridinben oldunk. Az oldatot 0°C-ra hűtjük és keverés közben részletekben 20 g p-toluol-szulfonil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet egy órán át 0°C-on keverjük, majd egy éjjelen át 4°C-on állni hagyjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot toluollal bepároljuk. A maradékot 200 ml metanollal rázatjuk és hűtőszekrényben két és fél órán át állni hagyjuk. A kapott szilárd anyagot szűrjük metanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. 18 g nyersterméket kapunk, op.: 183°C (bomlás). A nyersterméket 450 ml metanolból átkristályosítva 13 g tiszta 2’-deoxi-5-etil-5’-0- (P-tolulol-szulfonil) -uridint kapunk, op.: 189— 190°C (bomlás).
1,8 g fenti terméket 10 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk és 1,2 ml N-benzil13
-12HU 199500 Β
-metil-aminnal elegyítjük. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában keverjük és 5 órán át 80°C-on melegítjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot toluolfal bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldőrzsöljük és szűrjük, 2,6 g 110-ll5°C-on olvadó szilárd anyagot kapunk, amelyet 10 ml 9:1 arányú metilén-klorid/metanol elegyben felveszünk, szilikagél-oszlopon kromatografálunk és a fenti oldószer-eleggyel eluálunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. 1,2 g 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-(N-metil-N-benzil-amino)-uridint kapunk, op.: 135— 137°C.
1,1 g 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-(N-metil-N-benzil-amino)-uridint 75 ml etanolban felveszünk és nitrogén-atmoszférában 1 g 5%-os palládium-szén katalizátor 25 ml etanollal képezett szuszpenziójával elegyítjük. Az elegyet szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort szűrjük és a szűrletet bepároljuk. 0,84 g 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-(metil-amino) -uridint kapunk, op.: 145— 147°C.
18. példa
A 17. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
a) 0,29 g 2,6-diklór-fenil-ecetsavból oxalil-kloriddal képezett (2,6-diklór-fenil)-acetil-klorid és 0,35 g 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-(metil-amino)-uridin reakciójával, kromatografálás és 8 ml etanol és 24 ml dietil-éter elegyéből történő átkristályosítás után 0,19 g 5’- [2-(2,6-diklór-fenil) -N-metil-acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etiI-uridint, op.: 209—2I0°C.
b) 0,32 g (2 (RS)-(2-bróm-fenil)-propionsavból oxalil-kloriddal képezett 2(RS)-(2-bróm-fenil)-propionil-klorid és 0,35 g2’,5’-dideoxi-5-etil-5’- (metil-amino) -uridin reakciójával, szilikagélen végzett kromatografálás és 9:1 arányú metilén-klorid/metanol elegygyel történő eluálás után 0,19 g 5’-[2(RS)- (2-bróm-fenil)-N-metil-propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 80—90°C (bomlás) állítunk elő.
19. példa
0,05 g 5’- [2-(2-bróm-fenil)-N-metil-acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint 2 ml vízmentes piridinben oldunk és az oldatot 0,12 ml ecetsavanhidriddel elegyítjük. A reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot toluollal bepároljuk. A kapott szilárd anyagot dietil-éterrel eldőrzsöljük és szűrjük. 0,03 g 3’-0-acetil-5’- [2-(2-bróm-fenil)-N-metil-acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint kapunk, op.: kb. 170°C.
20. példa
A) 1,2 ml 1 mólos nátrium-hidroxid-oldatot 0,255 g 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin és 5 ml víz oldatához adunk, majd 0,21 g naftalolil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 10 percen át erőteljesen rázatjuk. Fehér szilárd anyag válik ki, amelyet szűrjük, 14 háromszor 5 ml vízzel mosunk és vákuumban szárítunk. Etanolos átkristályosítás után 0,2 g 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-(2-naftalamido)-uridint kapunk, 242—244°C-on olvadó fehér szilárd anyag alakjában.
B) A fenti eljárással analóg módon
a) 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin és 2-fenil-benzoil-klorid reakciójával 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-(2-fenil-benzamido)-uridint, op.:
246—247°C;
b) 5’-amino-2’,5’-dideoxÍ-5-etil-uridin és 3-fenil-propionil-klorid reakciójával 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-(3-fenil-propionamido) - uridint, op.: 225—226°C;
15 c) 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin és 4-fenií-butiril-klorid reakciójával 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’- (4-fenil-butiramido)-uridint, op.: 215°C;
d) 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin és cinnamoil-klorid reakciójával 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-cinnamido-uridint, op.: 252—254°C;
e) 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin és fenil-propargil-klorid reakciójával 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’- (3-fenil-2-propin-amido) -uridint, op.:
234—236°C;
_f) 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin és 3- (fenil-szuIfonil) -propionil-klorid reakciójával 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’- [3-(fenil-szul fonti) -propionamido]-uridint, op.: 190—192°C és
g) 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin és 2-bróm-cinnamoil-klorid reakciójával 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’- (2-br'óm-cinnamamido) -uridint, op.: 202—204°C állítunk elő.
35 21. példa
A) 5 g oxalil-kloridot adunk 5 g 2-tiofén-ecetsav, egy csepp dimetil-formamid és 40 ml vízmentes benzol elegyéhez. A reakcióelegyet
2 órán át keverjük, majd a benzolt eltávolítjuk és a nyers 2-tiofén-acetil-kloridot desztillációs úton tisztítjuk.
0,18 g 2-tiofén-acetil-kloridot 0,255 g 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin és 5 ml víz,
1,2 ml 1 mólos nátrium-hidroxidot tartalmazó oldatához adunk. A reakcióelegyet 10 percen át erősen rázatjuk, majd a kapott fehér szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, foszfor-pentoxid felett 50°C-on vákuumban szá50 rítjuk és etanolból átkristályosítjuk. 0,2 g 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’- ]2- (2-tieni 1) -acetamido]-uridint kapunk, op.: 216—2I7°C.
B) A fenti eljárással analóg módon
a) 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin és 355 -tiofén-ecetsav reakciójával 5’-[2-(3-tienil)-acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 220—222°C és
b) 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin és 1-adamantán-karbonil-klorid reakciójával 5’60 - (l-adamantil-karboxamido)-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 160—162°C állítunk elő.
22. példa
A) 0,255 g 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil55 -urídinnek 5 ml víz és 1,1 ml 1 mólos nát-13HU 199500 Β rium-oldat elegyével képezett oldatát 0,14 g pikolinoil-kloriddal elegyítjük. A reakcióelegyet 15 percen át erőteljesen rázatjuk, majd a kapott sötétbarna oldatot kétszer 10 ml n-butanollal extraháljuk. Az extraktumokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A szilárd anyagot szilikagél-oszlopon végzett flash-kromatografálással és dietil-acetátos eluálással tisztítjuk. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A kapott világosbarna szilárd anyagot etanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Fehér, 196—198°C-on olvadó szilárd anyag alakjában 0,12 g 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-(2-piridil-karboxamido)-uridint kapunk.
B) A fenti eljárással analóg módon 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin és nikotinoil-klorid reakciójával 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-(3-piridil-karboxamido)-uridint állítunk elő, op.: 223—225°C.
23. példa
0,26 g 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin, 0,2 g fenilszulfonil-ecetsav, 1,2 g diciklohexil-karoodiimid és 10 ml vízmentes piridin elegyét szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot toluollal háromszor és dietil-éterrel kétszer bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük és szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kapott szilárd anyagot szűrjük, dietil-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. A termék (0,66 g) 15 ml etanolból történő átkristályosítása után 0,40 g, 213—217°C-on olvadó terméket kapunk. 0,2 g fenti terméket 15 ml etanolból átkristályosítva fehér, 218— 219°C-on olvadó szilárd anyag alakjában 0,09 g2’,5’-dideoxi-5-etil-5’- [2- (fenilszulfonil) -acetamido]-uridint kapunk.
24. példa
0,23 g9-fluorén-karbonsavat 10 ml benzolban 0,15 g oxalil-kloriddal és egy csepp dimetil-formamiddal elegyítünk. A reakcióelegyet másfél órán át állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot 1,5 ml benzolban oldjuk és 0,26 g 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etiI-uridin, 5 ml víz és 1,5 ml 1 mólos nátrium-hidroxid oldatához adjuk. A reakcióelegyet 15 percen át erőteljesen rázatjuk, majd részlegesen bepároljuk. A szilárd maradékot szűrjük és egymásután vízzel, etanollal és dietil-éterrel mossuk. 0,22. g 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-(9-fluorenil-karboxamido)-uridint kapunk, op.: 275—278°C (bomlás).
25. példa
0,45 g 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-(9-fluorenil-karboxamido)-uridin és 9 ml vízmentes piridin szuszpenziójához keverés közben 0,6 ml ecetsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd egy éjjelen át állni hagyjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot toluollal bepárol26 juk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. 0,4 g nyersterméket kapunk, op.: 240—255°C (bomlás). A nyersterméket 10 ml kloroform és 50 ml dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. 0,21 g tiszta 3’-0-acetil-2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-(9-fluorenil-karboxamido)-uridint kapunk. Op.: 263—265°C (bomlás).
26. példa
A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
A) 2,75 g 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-(9-fluorenil-karboxamido)-uridin és 1 ml butiril-klorid reakciójával, szilikagélen végzett kromatografálás és 19.Ί arányú metilén-klorid/metanol eleggyel történő eluálás után 0,98 g 3’-0-butiril-2’,5’-dideoxi-5-etil-5’- (9-fluorenil-karboxamido)-uridint, op.: 208—210°C (bomlás) ;
B) 0,45 g 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-(9-fluorenil-karboxamido)-uridin és 0,22 g tercier butil-acetil-klorid reakciójával, szilikagélen végzett kromatografálás és metilén-kloridos eluálás, majd petroléteres (fp.: 40—60°C) eldörzsölés után 0,14 g3’-0-(3,3-dimetil-butiril) -2’,5’-dideoxi-5-etil-5’- (9-fluorenil-karboxamido)-uridint, op.: 100—U0°C (bomlás);
C) 0,45 g 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-(9-fluorenil-karboxamido)-uridin és 0,3 g palmitoil-klorid reakciójával, 12 ml etil-acetát és 40 ml petroléter (fp.: 40—60°C) elegyéből végzett átkristályositás után 3’-0- (hexadekanoil) -2’,5-dideoxi-5-etil-5’- (9-fluoreniI-karboxamido) -uridint, op.: 154—157°C (bomlás) állítunk eiő.
27. példa
5,5 g 9-fluorén-karbonsav és 100 ml benzol szuszpenziójához keverés közben 25°C-on előbb 3,6 g oxalil-kloridot, majd 0,1 ml dimetil-formamidot adunk. Az elegyet másfél órán át keverjük, majd bepároljuk. Gumiszerű savklorid marad vissza. A kapott savkloridot — 15°C-ra hűtjük és 90 ml hideg (—10°C-os) piridinnel és 3,3 g 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridinnel elegyítjük. A reakcióelegyet
2,5 órán át 0°C-nál alacsonyabb hőmérsékleten keverjük. A világossárga oldatot 4°C-on egy éjjelen át állni hagyjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot toluollal bepároljuk. A maradékot előbb 70 ml vízzel, majd 70 ml etanollal eldörzsöljük. 3,4 g csaknem tiszta 110 ml metilén-klorid és 110 ml dietil-éter elegyéből történő átkristályositás után 2,3 g tiszta 2,,5’-dideoxi-5-etii-3’-0- (9-fluorenil-karbonii) -5’-(9-fluorenil-karboxamido) -uridint kapunk, op.: 240—245°C (bomlás).
28. példa
A) 1,25 ml 1 mólos nátrium-hidroxid-oldatot 0,255 g 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin és 5 ml víz oldatához adunk. Ezután 0,2 g 2 (RS)-fenil-butiril-kloridot adunk hozzá és a reakcióelegyet 10 percen át rázatjuk, miközben fehér szilárd anyag válik ki. A szilárd
-1428 anyagot szűrjük, háromszor 5 ml vízzel mossuk, 50°C-on vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk és etanolból átkristályositjuk. 0,28 g, 235—236°C-on olvadó 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’- (2 (RS) -fenil-butiramido) -uridint kapunk.
B) A fenti eljárással analóg módon
a) 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin és 3(RS)-fenil-butiril-klorid reakciójával 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-(3 (RS)-fenil-butiramido)-uridint, op.: 222—223°C;
b) 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin és difenil-acetil-klorid reakciójával 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-(2,2-difenil-acetamido)-uridint, op.: 208—210°C és
c) 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin és ciklohexil-fenil-acetil-klorid reakciójával 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-(2-ciklohexil-2-fenil-acetamido)-uridint, op.: 130—132°C állítunk elő.
29. példa
0,4 g trifenilecetsav és 10 ml benzol szuszpenzióját keverés közben 25°C-on 0,2 g oxali 1 -kloriddal és egy csepp dimetil-formamiddal elegyítjük. A gázfejlődés 30 perc múlva abbamarad és oldat képződik. Az oldatot szobahőmérsékleten másfél órán át állni hagyjuk, majd bepároljuk. Olaj alakjában trifenil-acetil-kloridot kapunk. A savkloridot —10°C-ra hűtjük és 10 ml vízmentes piridinnel és 0,36 g 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridinnel elegyítjük. A reakcióelegyet 15 percen át rázatjuk, ekkor a savklorid oldatba megy és a hőmérséklet 0°C-ra emelkedik. Az oldatot 4 órán át 0°C-on keverjük és bepároljuk. A maradékot toluollal háromszor bepároljuk, majd a kapott gumiszerű anyagot 20 ml vízzel eldörzsöljük és ekkor 0,66 g, 110— 114°C-on olvadó szilárd anyagot kapunk. Ezt a terméket 12 ml etanolból átkristályositjuk, szilikagél-oszlopon kromatografáljuk és 9:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk, végül 5 ml toluol, 10 ml ciklohexán és 0,1 ml etil-acetát elegyéből átkristályositjuk. 0,25 g 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’- (trifenil-acetamido) -uridint kapunk, op.: mintegy 110—120°C (bomlás).
30. példa
A 29. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,66 g 2-fenil-izovajsav és 0,89 g 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójával, kromatografálás és dietil-éleres eldörzsölés után 0,23 g 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-(2-metil-2-fenil-propionamido) -uridint kapunk, op.: 156— 158°C.
31. példa
A 29. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azzal a változtatással, hogy 0,55 ml 2(RS)-fenil-propionsavból tionil-kloriddal savkloridot képezünk és ezt 0,89 g 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridinnel reagáltatjuk. Etanolos átkristályosítás után 0,59 g 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-[2(RS)-fenil-propionamido]-uridint kapunk, op.: 237—239°C. 16
32. példa
A) 2,35 g 2(RS)-(2,4-diklór-fenóxi)-propionsavnak 50 ml benzol, 20 ml oxalil-klorid és 0,1 ml dimetil-formamid eiegyével képezett szuszpenzióját szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük. Az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot 50 ml dietil-éterben oldjuk és 2,55 g 5’-amino-2’,5’-dÍdeoxi-5-etil-uridinnek 40 ml 0,25 mólos nátrium-hidroxiddal képezett oldatához adjuk. A reakcióelegyet 10 percen át erőteljesen rázatjuk, majd szűrjük. A szilárd anyagot 100 ml vízzel és 50 ml dietil-éterrel mossuk és 1 liter etanolból átkristályosítjuk. Fehér, 240—243°C-on olvadó szilárd anyag alakjában 2,31 g 5’-[2(RS)- (2,4-diklór-fenoxi) -propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint kapunk.
B) A fenti eljárással analóg módon · -·>
1) 2 (RS) - (2,6-diklór-fenoxi) -propionsav és 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridÍn reakciójával 5’- [2(RS)-(2,6-diklór-fenoxi)-propionamido]-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 206°C;
2) 2 (RS) - (3,5-diklór-fenoxi) -propionsav és 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etiI-uridin reakciójával 5’- [2 (RS)-(3,5-diklór-fenoxi)-propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 224—
226°C;
3) 2 (RS)-(2-klór-fenoxi)-propionsav és 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójával 5’- [2(RS) - (2-klór-fenoxi) -propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 204—206°C;
4) 2-(2,6-diklór-fenoxi)-ecetsav és 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójával 5’- [2-(2,6-diklór-fenoxi) -acetamido] -2’,5'-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 193,5—194°C;
5) 2-(2,4-diklór-fenoxi)-ecetsav és 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójával 5’- [2,4-diklór-fenoxi) -acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 191 —193°C;
6) 4-(2,6-diklór-fenoxi)-vajsav és 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójával 5’- [4- (2,6-diklór-fenoxi) -butiramido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint,. op.: 218—220°C;
7) 6-(2,6-diklór-fenoxi)-hexánsav és 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójával 5’- [6 (2,6-diklór-fenoxi) -hexánamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 219—221°C;
8) 5-(2,6-diklór-fenoxi)-pentánsav és 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójával 5’- [5- (2,6-diklór-fenoxi) -valeramido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 215—217°C;
9) 3-(2,6-diklór-fenoxi)-propionsav és 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójával 5’- [3- (2,6-diklór-fenoxi) -propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 217—218°C;
10) [2(RS) - (2-klór-4-nitro-fenoxi)] -propionsav és 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójával 5’- [2(RS)-(2-klór-4-nitro-fenoxi) -propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-e til-uridint, op.: 214—216°C;
11) [2(RS)-(2-klór-4-fenil-fenoxi)]-propi- I onsav és 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-urÍdin reakciójával 5’- [2 (RS) - (2-klór-4-fenil-fenoxi)-propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 219—228°C;
-15HU 199500 Β
12) 2(R)-(2,4-diklór-íenoxi)-propionsav és 5’-amino-2’,5'-dideoxi-5-etil-uridin reakcíójá’val 5’- (2 (R)-(2,4-diklór-fenoxi) -propionamido]-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 230— 231°C;
13) 2(R)-(2,4-diklór-fenoxi)-propionsav és 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójával.5’- [2 (RS)-(2,4-diklór-fenoxi)-propionamido]-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 260,5— 261,5°C;
14) 2 (RS) - (2.4,5-tri klór-fenoxi) -propionsav és 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójával 5’- [2(RS) -(2,4,5-triklór-fenoxi) -propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.:255—257°C;
15) 2(RS)-(2,4-diklór-fenoxi)-vajsav és 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójával 5’- [2 (RS) - (2,4-diklór-fenoxi) -butiramido]-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 223— 227°C;
16) 2(RS)-(4-klór-2-nitro-fenoxi)-propionsav és 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójával 5’- [2 (RS) - (4-klór-2-nitro-fenoxi) -propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 199—201 °C;
17) 2(RS)-(4-acetamido-2-klór-fenoxi) -propionsav és 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójával 5’-[2 (RS) - (4-acetamido-2-klór-fenoxi)-propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 234—236°C;
18) 2 (RS)-(2,4-diklór-fenoxi )-2-fenil-ecetsav és 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójával 5’- [2 (RS) - (2,4-diklór-fenoxi) -2-fenil-acetamido] -2’,5 ’-dideoxi-5-etil-u ri dint, op.: 120_125°C·
19) 2(RS) -(2,4-diklór-5-metoxi-fenoxi) -propionsav és 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójával 5’-[2(RS)-(2,4-diklór-5-metoxi-fenoxi)-propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 191 —194°C;
20) 2(RS) -(2-klór-4-metoxi-fenoxi) -propionsav és 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójával 5’- (2(RS)-(2-klór-4-metoxi-fenoxi)-propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 215-221°C;
21) 2 (RS) - (2-metil-4-fenil-fenoxi) -propionsav és 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójával 5’- [2(RS) -(2-metil-4-fenil-fenoxi) -propionamido] -2’,5'-dideoxi-5-etil-uridint op.: 216—217°C;
22) 2(RS)-(2,4-diklór-fenoxi)-propionsav és 5’-amino-5’-deoxi-timidin reakciójával 5’- [2(RS)-(2,4-diklór-fenoxi)-propionamido] -5’-deoxi-timidint, op.: 208—210°C;
23) 2- (2,4-diklór-fenoxi) -2-metil-propionsav és 5’-amino-é’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójával 5’- [2-(2,4-dikIór-fenoxi)-2-metil-propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-úrid int, op.: 188—190°C;
24) 2(RS)-fenoxi-propionsav és 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójával 5’- [2(RS)-fenoxi-propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 214—216°C;
25) 2 (RS)-(2-fluor-fenoxi)-propionsav és 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójával 5’- [2 (RS) - (2-fluor-fenoxi) -propionami31 do]-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 205— 207°C;
26) 2 (RS) - (2-trifluormetil-fenoxi) -propionsav és 5'-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójával 5’- (2(RS) -(2-trifluormetil-fenoxi) -propionamido] -2’,5’-d ideoxi-5-et il-u ri di n t op.: 221—225°C és
27) 2 (RS)-(2-fenil-fenoxi)-propionsav és 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójávval 5’- {(RS) - (2-feniI-fenoxi) -propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 206—207°C állítunk elő.
A 4- (2,6-diklór-fenoxi) -vajsavat a következőképpen állíthatjuk elő:
353 mg nátriumot kis darabkákban 2,5 g
2,6-diklór-fenol és 10 ml etanol oldatához adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten a gázfejlődés abbamaradásáig keverjük, majd 2,715 g 4-bróm-vajsav-metil-észtert adunk hozzá és a reakcióelegyet 4 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Lehűlés után az elegyet szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml diklór-metánban oldjuk, az oldatot 10%-os nátrium-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 3,62 g színtelen olajat kapunk.
A kapott olajat 20 ml etanolban oldjuk és az oldatot 0,5 g kálium-hidroxid 10 ml vízzel képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 3 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban felveszszük és az oldatot kétszer 50 ml diklór-metánnal mossuk, 2 mólos sósavval megsavanyítjuk és 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Fehér, 66—67°Con olvadó kristályok alakjában 1,3 g 4- (2,6-diklór-fenoxi)-vajsavat kapunk.
A fenti eljárással analóg módon, 2,6-diklór-fenol és 6-bróm-hexánsav-metil-észter reakciójával 6- (2,6-diklór-fenoxi) -hexánsavat illetve 2,6-diklór-fenol és 5-bróm-pentánsav reagáltatásával 5- (2,6-diklór-fenoxi) -pentánsavat állítunk elő.
33. példa
A 32. példában ismertetett eljárással analóg módon 2(RS)-(2,4-diklór-fenoxi)-propionsav és l-(5-amino-2,5-dideoxi-2-fluor-B-D-arabinofuranozil) -5-etil-uraci 1 reakciójával 1 - [5- [2 (RS)- (2,4-di klór-fenoxi)-propionamido]-2,5-dideoxi-2-fluor-fi-D-arabinofuranozil] -5-etil-uracilt állítunk elő, op.: 194—214°C.
A kiindulási anyagként felhasznált l-(5-amino-2,5-dideoxi-2-fluor-B-D-arabinofuranozil)-5-etil-uracilt a következőképpen állítjuk elő:
0,4 g l-(2-deoxi-2-fluor-B-D-arabinofuranozil) -5-etil-uracil, 0,44 g trifenil-foszfin, 0,48 g nátrium-azid és 6 ml vízmentes dimetil-formamid elegyét nitrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten keverjük, miközben rész17
-16HU 199500 Β letekben 0,48 g szén-tetrabromidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 órán át nitrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten keverjük, majd 3 ml metanolt adunk'hozzá, az elegyet félórán át keverjük és bepároljuk. A maradékot félórán át 8 ml 0,5 mólos nátrium-hidroxid-oldattal keverjük. A kapott szuszpenziót szűrjük és az oldhatatlan trifenil-foszfin-oxidot vízzel mossuk. A szűrletet sósavval pH 5 értékre savanyítjuk és háromszor 20 ml metil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A szilárd maradékot a szűrőn 10 ml 1:1 arányú dietil-éter/petroléter eleggyel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. Fehér, 185—188°C-on olvadó szilárd anyag alakjában 0,4 g I-(5-azido-2,5-dideoxi-2-fluor-β-D-arabinofuranozil) -5-etil-uracilt kapunk.
0,4 g l-(5-azido-2,5-dideoxi-2-fluor-fi-D-arabinofuranozil)-5-etil-uracilt 20 ml etanolban 0,1 g palládiufn-szén katalizátor jelenlétében atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten 24 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsőljük, a szilárd anyagot szűrjük, etil-acetáttal mossuk és vákuumban szárítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 0,3 g l-(5-amino-2,5-dideoxi-2-fluor-fi-D-arabinofuranozil)-5-etil-uracilt kapunk.
34. példa
A 32. példában ismertetett eljárással analóg módon 2(RS)-(2,4-diklór-íenoxi)-propionsav és 1- (5-amino-2,5-dideoxi-2-fluor-B-D-arabinoíuranozil)-timin reakciójával 147—155°Con olvadó 1- [5- ]2(RS)-(2,4-diklór-fenoxi)-propionamido] -2,5-dideoxi-2-fluor-fl-D-arabinofuranozii]-timint állítunk elő.
A kiindulási anyagként felhasznált l-(5-amino-2,5-dideoxi-2-fluor-8-D-arabinofuranozil)-timint a 33. példában, az l-(5-amino-2,5-dideoxi-2-fluor-B-D-arabinofuranozil)-5-etil-uracii előállítására megadott eljárással analóg módon, l-(2-deoxi-2-fluor-fi-arabinofuranozil)-timinből állítjuk elő.
35. példa
3,0 g (2(RS) - (2,4-diklór-fenil-tio)-propionsavnak 50 ml toluol, 5 ml oxalil-klorid és 0,1 ml dimetil-formamid elegyével képezett szuszpenzióját szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradék 20 ml dietil-éterrel képezett oldatát 3,05 g5’-amino-2’,5’-'dideoxi-5-etil-uridin és 32 ml 0,375 mólos nátrium-hidroxid oldatához adjuk. A reakcióelegyet 5 percen át erősen rázatjuk, majd szűrjük. A szilárd anyagot vízzel mossuk és 600 ml etanolból átkristályosítjuk. Világossárga, 218—220°C-on olvadó szilárd anyag alakjában 3,0 g5’- [2 (RS)- (2,4-diklór-fenil-tio) -propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint kapunk.
A kiindulási anyagként felhasznált 2(RS)- (2,4-diklór-fenil-tio)-propionsavat a kővetkezőképpen állítjuk elő:
11,78 g 2,4-diklór-tiofenol és 12 g kálium-hidroxid 50 ml acetonnal képezett elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután részletekben
11,77 g 2-bróm-propionsav-etil-észtert adunk hozzá, a reakcióelegyet 22 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 400 ml dietil-éterben felvesszünk és az oldatot 400 ml vízzel és 400 ml 10%-os nátrium-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradéknak 30 ml etanol és 17 ml 10%-os kálium-hidroxid-oldat elegyével képezett oldatát 21 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot 50 ml vízben oldjuk. Az oldatot szárazra pzroljuk és a maradékot 50 ml vízben oldjuk. Az oldatot kétszer 50 ml dietil-éterrel mossuk, majd tömény sósavval megsavanyítjuk és kétszer 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat kétszer 200 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterből kristályosítjuk. Sárga, 95—98°C-on olvadó szilárd anyag alakjában 4,08 g 2(RS)-(2,4-diklór-fenil-tio)-propionsavat kapunk.'
36. példa
250 mg 5’-[2(RS)-(2,4-diklór-feml-tio)-propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin és 10 ml ecetsav szuszpenzióját 0°C-ra hűtjük és 60 mg 30%-os hidrogén-peroxiddal elegyítjük. A reakcióelegyet félórán át 0°C-on, majd egy éjjelen keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután további 30 mg 30%-os hidrogén-peroxidot adunk hozzá és a reakcióelegyet 4 órás keverés után szárazra pároljuk. A maradékot metanollal eldörzsöljük, a szilárd anyagot szűrjük és metanolból kristályosítjuk. Fehér, 208—209°C-on olvadó szilárd anyag alakjában 90 mg 5’- [2(RS) -(2,4-diklór-fenilszulfonil)-propionamido) -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint kapunk.
37. példa
250 mg 5’-]2 (RS) - (2,4-diklór-fenil-tio) -propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin és 10 ml ecetsav szuszpenzióját 0°C-ra hűtjük és 800 mg 30%-os hidrogén-peroxiddal elegyítjük. A reakcióelegyet félórán át 0°C-on keverjük, majd egy éjjelen keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot metanolból kristályosítjuk. Fehér, 183—184°C-on olvadó szilárd anyag alakjában 140 mg 5’- [2(RS)-(2,4-diklór-fenilszulfonil)-propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint kapunk.
38. példa
A) 51 mg 2,6-diklór-fenil-ecetsavnak 10 ml toluol, 100 mg oxalil-klorid és egy csepp dimetil-formamid elegyével képezett szuszpenzióját félórán át szobahőmérsékleten keverjük.
-17HU 199500 Β
A reakcióelegyet bepároljuk és a mardéknak 2 ml dietil-éterrel képezett oldatát 70 mg 5’- (2-amino-etil)-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin és 5 ml 0,1 mólos nátrium-hidroxid oldatához adjuk. A reakcióelegyet 5 percen át erősen rázatjuk, majd szűrjük. A szilárd anyagot egymásután vízzel, etanollal és dietil-éterrel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk. Fehér, 227—229°C-on olvadó szilárd anyag alakjában 90 mg 5’- [2-(2,6-diklór-fenil-acetamido)-etil] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint kapunk.
B) A fenti eljárással analóg módon a) 5’- (2-amino-etil)-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin és 2(RS)-(2,4,5-triklór-fenoxi)-propionsav reakciójával 5’-(2-[2(RS)-(2,4,5-triklór-fenoxi) -propionamido] -etil] -2’,5'-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 184—185°C; és ' b) 5’-(2-amino-etil)-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin és 2(RS)-(2,4-diklór-fenoxi)-propionsav reakciójával 5’- [2- [2 (RS) - (2,4-diklór-fenoxi) -propionamido] -etil] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 170—172°C állítunk elő.
A kiindulási anyagként felhasznált 5’-(2-amino-etil) -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint a következőképpen állítjuk elő:
1,9 g diklör-ecetsavat 8,95 g 3’-0-acetil-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin 18,6 g diciklohexil•karbodiimid és 75 ml dimetil-szulfoxid elegyéhez adunk. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1,2 ml piridint és 10,5 g karbetoxi-metilén-triíenil-foszforánt adunk hozzá és az elegyet további 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 300 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldatot 300. ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó sárga olajat szilikagél-oszlopon flash-kromatografálásnak vetjük alá és 50% metanolt tartalmazó diklór-metánnal extraháljuk. Etanolos átkristályosítás után 7,3 g transz-3’-0-acetil-2’,5’-dicleoxi-5’- (etoxi karbonil-metilén)-5-etil-uridint kapunk, 132—133°C-on olvadó fehér szilárd anyag alakjában.
7,3 g transz-3’-0-acetil-2’,5’-dideoxi-5’-(etoxikarbonil-metilén)-5-etil-uridint 150 ml etanolban 0,5 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 6 órán át hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk. Fehér, 137—138°C-on olvadó szilárd anyag alakjában 5,8 g 3’-0-acetil-2’,5’-dideoxi-5’-(etoxika.rbonil-metil)-5-etil-uridint kapunk.
0,4 g lítium-bór-hidridet 5,6 g 3’-0-acetil-2’,5’-dideoxi-5’- (etoxikarbonil-metil) -5-etil -uridin és 100 ml tetrahidrofurán oldatához adunk. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd további 0,2 g lítium-bór-hidridet adunk hozzá, egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük és egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot metanolban oldjuk. Az olda35 tót szobahőmérsékleten néhány percen át állni hagyjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 40 ml piridinben felvesszük. Ezután 5 g ecetsavanhidridet adunk hozzá és az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A piridint eltávolítjuk és a maradékot víz és etil-acetát között megosztjuk. A vizes oldatot szárazra pároljuk és a maradékot szilikagél-oszlopon flash-kromatografálásnak vetjük alá és 10% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. Állás közben kristályosodó színtelen olaj alakjában 1,3 g 5’-(2-acetoxi-etil)-3’-0-acetil-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint kapunk.
0,10 g 5’-(2-acetoxi-etil)-3’-0-acetil-2',5'-dideoxi-5-etil-uridint 5 ml híg metanolos nátrium-metilát-oldattal elegyítünk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk, szulfonsavcsoportokat (H+) tartalmazó térhálósított poli/sztirol/-divinilbenzol kationcserélő gyantával semlegesítjük, majd szűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk. Fehér, 113—U5°C-on olvadó szilárd anyag alakjában 0,045 g 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-(2-hidroxi-etil)-uridint kapunk.
1,25 g 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-(2-hidroxi-etil)-uridin, 1,18 g trifenil-foszfin, 1,49 g nátrium-azid, 1,55 g szén-tetrabromid és 30 ml dimetil-formamid elegyét egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. Az etil-acetátos oldatot szárazra pároljuk, a maradékot szilikagél-oszlopon flash-kromatografálásnak vetjük alá és 1% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. Állás közben kristályosodó színtelen olaj alakjában 0,28 g 5’-(2-azido-etil)-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint kapunk.
0,28 g 5’-(2-azido-etil)-2’,5’-dideoxi-5-etiI-uridint 50 ml etanolban 2 órán át 50 mg 10%os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A katalizátort szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. Állás közben kristályosodó olaj alakjában 0,23 g 5’- (2-amino-etil) -2’, 5’-dideoxi-5-etil-uridint kapunk.
39. példa
0,175 g (2(RS)-(2,6-díkIór-benzil)-propionsavat 5 ml vízmentes benzolban oldunk, amely egy csepp dimetil-formamidot tartalmaz. Az oldathoz 96 mg oxalil-kloridot adunk, majd az oldószert egy óra múlva eltávolítjuk. A maradékot 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridinnek 3 ml 2 mólos nátrium-hidroxid-oldatot tartalmazó 5 ml vizes oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 15 percen át rázatjuk, majd a csapadékot szűrjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és etanol/dietil-éter elegyből átkristályosítjuk. 0,11 g 5’-[2(RS)-(2,6-diklór-benzil)-propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint kapunk, op.: 194—197°C.
A kiindulási anyagként felhasznált 2(RS)-(2*,6-diklór-benzil)-propionsavat a következőképpen állítjuk elő:
2,4 g trietil-2-foszfino-propionátot és 1,75 g
2,6-diklór-benzaldehidet 15 ml vízmentes di19
-18HU 199500 Β 36 metil-formamidban oldunk. Az oldatot részletekben 0,29 g 80%-os ásványolajos nátrium-hidroxid-diszperzióval elegyítjük és az elegyet 2 órán át keverjük. Ezután 100 ml vizet adunk hozzá és az elegyet háromszor 40 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos extraktumokat kétszer 50 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk és az oldószert eltávolítjuk. Olaj alakjában 2,4 g
2,6-diklór-2-metil-fahéjsav-etil-észtert kapunk.
0,26 g fenti terméket 10 ml metanolban oldunk és 0,96 g magnéziumforgácsot adunk hozzá és keverjük. Az elegyet —5°C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten egy órán át, majd szobahőmérsékleten 4 órán keresztül állni hagyjuk. Ezután 20 perc alatt 25 ml 6 mólos sósavat csepegtetünk hozzá; ekkor átlátszó oldat képződik. Az oldatot háromszor 15 ml dietil-éterrel extraháljuk, az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 0,21 g színtelen olajat kapunk, amely NMR-spektrum alapján a 2 (RS) - (2,6-dikIór-benzil)-propionsav metil- és etil-észterének
2:1 arányú keverékéből áll.
0,20 g fenti észterkeveréket 5 ml 10%-os kálium-hidroxid-oldat és 5 ml etanol elegyében oldunk. Az oldatot 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, az etanolt eltávolítjuk, és a maradékot lehűlés után tömény sósavval megsavanyítjuk. Ezután 3X10 ml etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. Olaj alakjában 0,18 g 2(RS)-(2,6-dikIór-benzil)-propionsavat kapunk.
40. példa
A 39. példában ismertetett eljárással analóg módon
A) 0,21 g 2(RS)-(2,4-dikIór-benzil)-propionsav és 0,20 g 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójával 0,35 g 5’-[2(RS)-(2,4-diklór-benzil)-propionamido) -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 243—245°C;
B) 0,20 g 5-klór-2,3-dihidro-2(RS)-benzofurán-karbonsav és 0,26 g 5'-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójával 0,10 g5’-(5-klór-2,3-dihidro-2(RS) -benzofuranil-karboxamido]-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 204— 206°C; és
C) 0,10 g 6-klór-kromán-2-karbonsav és 0,12 g 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójával 20 mg 5-(6-klór-2H-l-benzopiran-2•il-karboxamidoj -2’,5’-dideoxi-5 -etil-u ridin t, op.: 171 — 176°C állítunk elő.
41. példa
A 15. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,335 g 2-(4-benziloxi-2,6-dimetil-fenil)-ecetsav és 0,28 g 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójával, 2-metoxi-etanol és víz elegyéből történő átkristályosítása után 0,33 g 5’- [2- (4-benziloxi-2,6-dimetil-fenil) -acetamidoj -2’,5’-dideoxí-5-eti 1-u ridint állítunk elő. Op.: 259— 260°C.
. 37
A kiindulási anyagként felhasznált 2-(4-benziloxi-2,6-dimetil-fenil)-ecetsavat a következőképpen állítjuk elő:
0,36 g 2-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-ecetsavat 184 mg 60%-os ásványolajos nátrium-hidriddel és 0,72 g benzil-bromid 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal képzett oldatával elegyítjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot víz és metilén-klorid között megosztjuk. A szerves fázist bepároljuk. 0,63 g 54— 57°C-on olvadó nyersterméket kapunk. Vizes metanolból történő átkristályosítás után 0,48 g tiszta 2- (4-benziIoxi-2,6-dimetil-fenil) -ecetsav -benzil-észtert kapunk. Op.: 62—64°C.
0,35 g 2-(4-benziloxi-2,6-dimetil-fenil)-ecetsav-benzil-észter, 7 ml metanol, 0,7 ml víz és 0,28 g szilárd nátrium-hidroxid elegyét egy éjjelen át rázatjuk. A kapott oldatot bepároljuk és a maradékot 50 ml metilén-klorid és 25 ml 2 mólos sósav között megosztjuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot 3 ml metanol és 3 ml víz elegyéből átkristályosítjuk. 0,21 g 2-(4-benziloxi-2,6-dimetil-fenil)-ecetsavat kapunk. Op.: 149—15Ö°C.
42. példa
0,25 g 5’- [2-(4-benziloxi-2,6-dimetil-fenil)-acetamido]-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint 5 ml vízmentes piridin és 0,4 ml ecetsavanhidrid szuszpenziójában 72 órán át keverünk. A kapott oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel. eldörzsöljük, és szűrjük, 0,22 g nyersterméket kapunk, op.: 188—191°C. 4 ml metilén-klorid és 4 ml petroléter elegyéből történő átkristályosítás után 0,20 g tiszta
3-0’-acetil-5’- [2- (4-benziloxi-2,6-dimetil-feniI) -acetamidoj -2’,5’-dideoxi-5-eti 1-u ridin t kapunk, op.: 194—196°C.
43. példa
0,165 g 3’-0-acetiI-5’- [2- (4-benziloxi-2,6-dtmetil-fenil)-acetamidoj -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint 25 ml metanolban oldunk. Az oldatot 0.1 g 5%-os palládiumszén katalizátor etanolos szuszpenziójával elegyítjük és 2 órán át szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort szűrjük és a szürletet bepároljuk. 0,125 g szilárd anyagot kapunk, op.: 234—237°C. 10 ml aceton és 20 ml petroléter elegyéből történő átkristályosítás után 80 mg 3’-0-acetil-2’,5’-dideoxi-5-etil-5’- [2- (4-hidroxÍ-2,6-dimetiI-feniI) -acetamidoj-uridint kapunk. Op.: 240— 241°C (bomlás).
44. példa mg 5’- (2-(4benziloxi-2,6-dimetil-fenil)-acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint 50 ml metanolban oldunk és 15 mg5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 72 órán át hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük és a szürletet bepároljuk. 15 mg 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’- [2-(4-hidroxi-2,6-dímetil-fenil)-acetamido]-uridint kapunk.
Op.: 221—225°C (bomlás).
-19HU 199500 Β
45. példa mg 3’-0-acetil-2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-[2- (4-hidroxi-2,6-dimetii-fenil) -acetamido] -uridint 5 ml vízmentes dimetil-formamidban keverés közben szobahőmérsékleten oldunk. Az oldatot 69 mg 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzióval elegyítjük és 1 órán át keverjük. Ezután 68 mg frissen előállított dibenzil-foszforil-klorid 2 ml vízmentes benzollal képezett oldatát adjuk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Az elegyet 30 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk és a kapott olajat szilikagélen végzett flash-kromatografálással és 5% metanolt tartalmazó diklór-metánnal végrehajtott eluálással tisztítjuk. Az oldószer eltávolítása után 65 mg terméket kapunk, amelynek petroléterrel (op.: 60—80°C) történő eldörzsölése után fehér kristályos szilárd anyag alakjában 3’-0-acetil-2’,5’-dideoxi-5-etil-5’- [2- (2,6- dimetil-4- (d ibenzi! ox i-fősz f i ni lox i) -fenil) -acetamido]-uridint kapunk.
A fenti szilárd anyagot 10 ml, ammóniával telített metanolban felvesszük és az oldatot egy éjjelen át állni hagyjuk. Az oldószert elpárologtatjuk. Szilárd anyag alakjában 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’- [2- [2,6-dimetii-4-(dibenziloxi-foszfiniloxi)-fenil] -acetamido] -uridint kapunk.
mg fenti szilárd anyagot 10 ml etanolban szuszpendálunk, majd 10 mg 10%-os palládium-szén hozzáadása után 4 órán át szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort szűrjük és meleg etanollal többször mossuk. Az egyesített szűrletet bepároljuk. 40 mg 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’- [2-(2,6-dimetil-4-foszfato-fenil)-acetamido] -uridint kapunk. Op.: 214—216°C.
46. példa
A) A 16. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,22 g (RS)-(2,4-diklór-fenoxi)-propionsav és 0,27 g 5’-amino-5-(2-kiór-etil) -2’,5’-dideoxi-uridin-hidroklorid reakciójával, 2-metoxi-etanol és víz elegyéből történő átkristályosítás után 0,13 g 5-(2-klór-etil)-2’,5’-dideoxi-5'- [2-(2,4-diklór-fenoxi] -propionamido]-uridint állítunk elő. Op.: 214— 216°C.
B) 55 mg benzoil-klorid és 115 mg 5’-amino-5-(2-klór-etil)-2’,5’-dideoxi-uridin-hidroklorid reakciójával, 2-metoxi-etanol és víz elegyéből történő 'átkristályosítás után 70 mg 5’-benzamido-5-(2-klór-etil)-2’,5’-dideoxi-uridint állítunk elő. Op.: 249—250°C (bomlás).
C) 104 mg 2-(2,4,5-triklór-fenoxi)-propionsav és 115 mg 5’-amino-5-(2-klór-etil) -2’,5’-dideoxi-uridin-hidroklorid reakciójával, 2-metoxi-etanol és víz elegyéből történő, átkristályosítás után 95 mg 5-(2-klór-etilj-5’-[2- (2,4,5-triklór-f enoxi) -propionamido] -2’,5’-dideoxi-uridint állítunk elő. Op.: 223—225°C.
D) 136 mg 2,6-diklór-fenil-ecetsav és 0,16 g 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-n-propil-uridin reak39 ciójával 2-metoxi-etanol és víz elegyéből történő átkristályosítás után 0,21 g 5’-[2-(2,6-diklór-í enil)-acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-propil-uridint állítunk elő. Op.: 297—298°C (bomlás).
A kiindulási anyagként felhasznált 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-n-propil-uridint a következőképpen állítjuk elő.
0,57 g 2’-deoxi-5-n-propil-uridin, 0,6 g trifenil-foszfin, 0,69 g nátrium-azid és 20 ml vízmentes trimetil-íormamid elegyét keverés közben 5 perc alatt 0,77 g szén-tetrabromiddal elegyítjük. A reakcióelegyet 72 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 20 ml metanolt adunk hozzá és további fél órán át keverjük. Az elegyet bepároljuk és a maradékot 25 ml 8:2 arányú diklór-metán/metanol eleggyel keverjük. Az oldhatatlan szilárd anyagot leszűrjük, a szűrletet 200 g szilikagélen kromatografáljuk és a fenti oldószereleggyel eluáljuk. 0,41 g 5’-azido-2’,5’-dideoxi-5-n-propil-uridint kapunk. Op.: 177—179°C (bomlás).
0,38 g 5’-azido-2’,5’-dideoxi-5-n-propil-uridint 100 ml etanolban oldunk és 0,1 g 10%-os palládium-szén jelenlétében 2 órán át szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-n-propil-uridint további tisztítás nélkül használjuk fel.
47. példa
A 46 D) példában ismertetett eljárással analóg módon 155 g 2(RS)-(2,4-diklór-fenoxi)-propionsav és 0,16 g 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-n-propil-uridin reakciójával 0,20 g
5- [2 (RS) - (2,4-diklór-fenoxi)-propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-propil-uridint állítunk elő. Op.: 232—243°C (bomlás).
48. példa
A 16. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,23 g 2,6-diklór-fenil-ecetsav és 0,31 g 5-acetiI-5’-amino-2’,5’-dideoxi-uridin-hidroklorid reakciójával, etanol és petrol· éter elegyéből történő átkristályosítás után 60 mg 5-acetil-5’-[2-(2,6-diklór-fenil)-acetamido]-2’,5’-dideoxi-uridint állítunk elő. Op.: 210—212°C (bomlás).
A kiindulási anyagként felhasznált 5-acetil-5’-amino-2’,5’-dideoxi-uridin-hidrokloridot a következőképpen állítjuk elő:
1,26 g 5-acetil-2’-deoxi-uridin, 1,35 g trifenil-foszfin, 1,52 g nátrium-azid, 1,7 g szén-tetrabromid és 40 ml dimetil-formamid elegyét az 54. példában leírt módon reagáltatjuk. A terméket 400 g szilikagélen végzett kromatografálással és 9:1 arányú diklórmetán/metanol eleggyel történő eluálással tisztítjuk. 0,80 g, 159—162°C-on bomlás közben olvadó 5-acetil-5’-azido-2’,5’-dideoxi-uridint kapunk.
0,80 g 5-acetil-5’-azido-2’,5’-dideoxi-uridint 100 ml metanolban oldunk és 10 ml 0,27 mólos metanolos sósavval elegyítjük.
-20HU 199500 Β
Ezután 0,1 g 5%-os palládium-szén etanolos szuszpenzióját adjuk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 3 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. 0,91 g higroszkópos 5-acetil-5’-amino-2’,5’-dideoxi-uridin-hidrokloridot kapunk. Op.: 73—85°C (bőm lás).
49. példa
Az alábbi összetételű tablettákat készítjük:
Komponens Mennyiség, mg/tabletta (I) általános képletű hatóanyag 100
Laktóz 70
Kukoricakeményítő 70
Poli (vinil-pirrolidon) 5
Magnézium-sztearát 5 össztömeg 250 mg

Claims (15)

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek — mely képletben
R1 jelentése halogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, halogén-(l—4 szénatomos alkil)vagy 2—4 szénatomos alkanoilcsoport;
R2 hidrogénatom, hidroxil-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy fenil-(l—4 szénatomos alkoxi)-csoport vagy — amennyiben X oxigénatomot jelent — R2 1 —18 szénatomos alkanoil-oxi- vagy fluorenoil-oxi-csoportot is képviselhet;
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport;
R4 jelentése adott esetben halogén-, trifluor-metil-, nitro-, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkanoil-amino-, amino-, hidroxil-, foszfatil-, fenil- vagy fenil-(1—4 szénatomos alkoxi) -csoporttal helyettesített fenilcsoport; fluoFenilcsoport, adamantii-csoport; 5—7-tagú cikloalkilcsoport; 5- vagy 6-tagú, egy kénatomot tartalmazó aromás gyűrű; 5- vagy
6-tagú, egy nitrogénatomot tartalmazó aromás gyűrű; 5- vagy 6-tagú, egy oxigénatomot tartalmazó, részben vagy teljesen telített és — adott esetben halogénatommal helyettesített — benzolgyűrűvel kondenzált heterociklusos csoport;
R5 jelentése hidrogén- vagy fluoratom; m értéke 0, 1 vagy 2;
X jelentése =0 vagy =NH;
Y jelentése közvetlen kötés, -CH=CH-,
-C=C- vagy valamely (a) általános képletű csoport, ahol
A jelentése 1—8 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben egy vagy két fenilcsoporttal helyettesítve lehet;
Z jelentése oxigénatom, kénatom, SÓ vagy SO? és n érteke 0 vagy 1;
azzal a feltétellel, hogy amennyiben R2 jelentése hidroxilcsoport, R3 jelentése hidrogén22 atom, R4 jelentése helyettesítetlen fenilcsoport, R5 jelentése hidrogénatom, m értéke 0, X jelentése =0 és Y jelentése közvetlen kötés, úgy R‘ jódatomtól eltérő jelentésű — és tautomerjeik előállítására, azzal jellemez ve, hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2, R3, R6, m és X jelentése a fent megadott) vagy tautomerjét, mimellett a fenti vegyületekben adott esetben jelenlévő 4-amino-csoport kívánt esetben védett formában lehet jelen, valamely (III) általános képletű karbonsav (mely képletben R4 és Y jelentése a fent megadott) reakcióképes származékával reagáltatunk és a termékben adott esetben jelenlévő védőcsoportot lehasítjuk; vagy
b) X helyén =0 csoportot és R2 helyén a fenti meghatározásnak megfelelő acil-oxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek és tautomerjeik előállítása esetén valamely, X helyén =0 csoportot és R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet vagy tauto· merjét acilezzük; vagy
c) X helyén =0 csoportot és R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek és tautomerjeik előállítása esetén, egy X helyén =0 csoportot és R2 helyén a fenti meghatározásnak megfelelő acil-oxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet vagy tautomerjét deacilezzük; vagy
d) Y helyén (a) általános képletű csoportot, Z helyén SÓ vagy SO2 csoportot tartalmazó és n=l értéknek megfelelő (I) általános képletű vegyületek és tautomerjeik előállítása esetén, egy Y helyén (a) általános képletű csoportot, Z helyén kénatomot, tartalmazó és n=l értéknek megfelelő (I) általános képletű vegyületet vagy tautomerjét oxidáljuk; és/vagy kívánt esetben valamely, az R4 csoportban levő reakcióképes helyettesítőt valamely alábbi átalakításnak vetünk alá;
(i) egy nitrocsoportot aminocsoporttá redukálunk;
(ii) egy aminocsoportot 1—4 szénatomos alkanoil-amino-csoporttá alkanoilezünk;
(iii) egy benzil-oxi-csöportot a benzilcsoport lehasításával hidroxilcsoporttá alakítunk; és/vagy (iv) egy hidroxilcsoportot foszfatálással foszfato-csoporttá alakítunk. (Elsőbbség: 1987. május 14.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás R1 helyén fluor-, klór- vagy brómatomot vagy 1—4 szénatomos alkil- vagy halogén-(1—4 szénatomos alkil)-csoportot; R4 helyén az 1. igénypont szerinti karbociklikus vagy aromás heterociklikus csoportot, Rs helyén hidrogénatomot tartalmazó, m=O értéknek megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiin-21HU 199500 Β dulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség:
1986. augusztus 18.)
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás R1 helyén 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1987. május 14.)
4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képietű vegyűletek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1987. május 14.)
5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyűletek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1987. május 14.)
6. Az 1—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R4 helyén egy vagy több halogén-, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, fenil- és/vagy nitro-helyettesítőt hordozó fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek előállítására, azzat jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség:
1987. május 14.)
7. Az 1. vagy 3—6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás m helyén 0 értéket tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1987. május 14.)
8. Az 1—7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás X helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség:
1987. május 14.)
9. Az 1—8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás Y helyén (a) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1987. május 14.)
10. Az 1—7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R1 helyén etilcsoportot, R2 helyén hidroxilcsoportot, R3 helyén hidrogénatomot, R4 helyén 2-bróm-fenil-, 2,6-diklór-fenil- vagy 4-bifenilil-csoportot, m=O értéknek megfelelő, X helyén oxigénatomot, Y helyén (a) általánds képletű csoportot, n=O értéknek megfelelő és A helyén -CH2- vagy -CH(CH3)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.) Elsőbbség: 1989. május 14.)
11. Az 1—7 igénypontok bármelyike szerinti eljárás R1 helyén etil- vagy propilcsoportot, R2 helyén hidroxilcsoportot, R3 helyén hidrogénatomot, R4 helyén 2-bifenilil-, 2,4-diklór-fenil-, 2,4,5-triklórfenil-, 4-klór-2-nitro44
-fenil- vagy 2,4-diklór-5-metoxi-fenil-csoportot, m=O értéknek megfelelő, X helyén oxigénatomot és Y helyén (a) általános képletű csoportot, A helyén -CH(CH3)- vagy -CH(fe5 nil)-csoportot, n=l értéknek megfelelő és Z helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási ^anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1987. má10 jus 14.)
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás
5’- [2- (2-bróm-fenil) -acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etiI-uridin;
5’- [2-(2,6-diklór-fenil) -acetamido] -2’,5’-dide15 oxi-5-etil-uridin;
5’- [2(RS)-(2,4-diklór-fenoxi)-propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2-(4-bifenilil) -acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
20 5’- [2 (RS) - (2-fenil-fenoxi) -propionamido] -2’, 5’-dideoxi-5-etil-uridin;
1 - [5-(2 (RS) - (2,4-diklór-fenoxi) -propionamido] -2,5-dideoxi-2-fluor-fi-D-arabinofuranozil] -5-etil-uracil;
25 5’- [2(RS)-(2,4,5-triklór-fenoxi)-propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2 (RS) - (4-klór-2-nitro-fenoxi) - propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2 (RS) - (2,4-diklór-fenoxi) -2-fenil-acetami?n do] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- ]2(RS) - (2,4-diklór-5-metoxi-fenoxi) -propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin; és 5’- [2 (RS) -(2,4-diklór-fenoxi) -propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-propil-uridin
35 előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1987. május 14.)
13. A 2. igénypont szerinti eljárás
40 2’,5,-dideoxi-5-etil-5’-(2-fenil-acetamido)-uridin;
5’- (4-bróm-benzamido) -5’-deoxi-timidin; 5’-deoxi-5’-(4-nitro-benzamido)-timidin; 5’-benzamido-5'-deoxi-timidin; 5’-deoxi-5’-(2-fluor-benzamido)-timidin;
45 5’-deoxi-5’- (2-nitro-benzamido) -timidin;
5’- [2-(2-bróm-fenil) -acetamido] -5’-deoxi-timidin;
5’-deoxi-5’- [2-(4-nitro-fenil) -acetamido] -timi50 d*n’
5’-deoxi-5’-(2-fenil-acetamido)-timidin; 5’-deoxi-5’- [2-(4-trif luormetil-fenil)-acetamido] -timidin;
5-benzamido-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
K 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-(2-fluor-benzamido)-uridin;
5’-(2-bróm-benzamido)-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’-(4-nitro-benzamido)-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
60 5’- (2-trifIuormetil-benzamido)-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2-(2,6-dimetil-fenil)-acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2(RS) - (2-bróm-fenil) -propionamido] -2’,
65 5’-dideoxi-5-etil-uridin;
-22HU 199500 Β
5’- [2-(2-klór-3-nitro-fenil)-acetamido]-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- {2 (RS) - (2,6-dik lór-feni 1) -propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin; '
5’- [2- (3,5-dimetil-fenil) -acetamido] -2‘,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2- (3,5-dimetoxi-fenil) -acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etü-uridin;
5’- [2-(2,3,5,6-tetrametil-fenil)-acetamido] -2’, 5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2-(2-metoxi-fenil)-acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- (2-(2-nitro-fenil)-acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5-bróm-5’- [2- (2-bróm-fenil) -acetamido] -2’,5’-dideoxi-uridin;
3’-0-butiril-5’- [2-(2,6-dik lór-fenil) -acetamido] -2’, 5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2- (2,6-diklór-fenil) -acetamido] -3’-0- (3,3-dimetil-butiril)-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2- (2,6-diklór-fenil) -acetamido] -3’-0-palmí toil-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
3’-0-benzil-5’- ]2-(2,6-diklór-fenil)-acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2-(2,6-diklór-fenil)-acetamido] -3’-0-etil-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
2,,3’,5’-trideoxi-5’- {2-(2,6-diklór-fenil)-acetamido] -etil-uridin;
5’- ]2-(2-amino-fenil)-acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2- (2-acetamido-fenil) -acetamido] -3’0-acetil-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- {2-(2-acetamido-fenil) -acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2- (4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil) -acetamido] -2 ’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5-(2-klór-etil)-5’-[2-(2,6-diklór-fenil)-acetamido] -2’,5’-dideoxi-uridin;
5’- [2- (2-bróm-fenil) -N-metil-acetamido] -2’,5’ -dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2-(2,6-diklór-fenil)-N-metil-acetamido] -2’,5-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2 (RS) - (2-bróm-fenil) -N-metil-propionami' do] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
3’-0-acetil-5’- [2-(2-bróm-fenil)-N-metil-acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5-(2-naftalamido)-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin; 5’- (2-fenil-benzamido) -2’,5’-dÍdeoxi-5-etil-uridin;
5’- (3-fenil-propionamido) -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’-(4-fenil-butiramido)-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’-cinnamido-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridín;
5’- (3-fenil-2-propin-amido) -2’,5’-dideoxi-5-etil -uridin;
5’- [3- (fenilszulfonil) -propionamido] -2’,5’-dideoxí-5-etil-uridin;
5’- (2-bróm-cinnamido) -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2-(2-tienil)-acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2- (3-tieni 1) -acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil -uridin;
5’- {1-adamantil-karboxamido) -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- (2-piridil-karboxamido) -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- (3-piridil-karboxamido) -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2- (fenilszulfonil) -acetamido] -2’,5’-dideoxi -5-etil-uridin;
5’- (9-f luorenil-karboxamido) -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridín;
3’-0-acetil-5’- (9-f luorenil-karboxamido) -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
3’-0-butiril-5’-(9-fluorenil-karboxamido)-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
3’-0-(3,3-dimetil-butiril) -5’- (9-fluorenil-karbooxamido)-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- (9-fluorenil-karboxamido) -3’-0-hexadekanoir-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
3’-0- (9-f luorenil-karbonil) -5’- (9-f luorenil-karboxamido) -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- (2-fenil-butiramido) -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- (3-fenii-butiramido) -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- (2,2-difenil-acetamido) -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- (2-ciklohexiI-2-fenil-acetamido) -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- (trifenil-acetamido) -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- (2-metil-2-fenil-propionamido) -2’,5'-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2 (RS) -fenil-propionamido] -2’,5’-dideoxi-5 -etil-uridin;
5’- [2 (RS) - (2,4-diKlór-fenoxi) -propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2 (RS) - (2,6-diklór-fenoxi) -propionamido] -2’,5'-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2(RS) - (3,5-diklór-fenoxi) -propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2 (RS) - (2-klór-fenoxi) -propionamido] -2’, 5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2- (2,6-diklór-fenoxi) -acetamido] - 2’ ,5’ - d i deoxi-5-etil-uridin;
5’- {2-(2,4-diklór-fenoxi) -acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [4-(2,6-diklór-fenoxi) -butiramido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [6- (2,6-diklór-fenoxi) -hexánamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [5-(2,6-diklór-fenoxi)-valeramido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2 (RS) - (2-klór-4-nitro-fenoxi) -propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- (2 (RS) - (2-klór-4-fenil-fenoxi)-propionamido]-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5-bróm-5’-[2-(2-bróm-fenil)-acetamido] -2’,5’-dideoxi-citidin és
5’- [2- (2-bróm-fenil) -acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-citidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986. augusztus 18.)
14. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5’- [2- (2,6-diklór-fenil) -acetamido] -5’-deoxi-timidin;
5-bróm-5’- [2 (RS)- (2,4-diklór-fenoxi)-propionamido] -2’,5’-dideoxi-uridin;
-23HU 199500 Β
47 48
5-bróm-5’- [2-(2,6-diklór-fenil)-acetamido] -2’5’-dideoxi-uridin;
5’-benzamido-5-bróm-2’,5’-dideoxi-uridin;
5’-[2(RS)-(2,4-diklór-fenoxi)-propionamido| -2’,5’-dideoxi-5-jód-uridin;
5’- [2 (RS )-(2,4,5-t riklór-fenoxi)-propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-jód-uridin;
5’- [2-(2,6-diklór-fenil) -acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-jód-uridin;
3’-0-benzil-5’- [2 (RS)-(2,4-diklór-fenoxi) -propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2 (RS) - (2,4-diklór-fenoxi) -propionamido] -3’-0-etil-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2(RS)- (2,4-diklór-fenoxi)-N-metil-propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-eti l-uridin;
5’- [2(R)- (2,4-diklór-fenoxi) -propionamido] -2 ’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2(S)-(2,4-diklór-fenoxi)-propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-u ridin;
5’- [2 (RS) - (2,4-diklór-fenoxi) -butiramido] -2’, 5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2 (RS) - (4-acetamido-2-klór-fenoxi) -propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2 (RS) - (2-klór-4-metoxi-fenoxi) -propion amido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- ]2(RS) - (2-meti l-bif eni lil-oxi) -propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2(RS) - (2,4-diklór-fenoxi)-propionamido] -5’-deoxi-timidin;
5’- [2-(2,4-diklór-fenoxi) -2-metil-propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-úridin;
5’- [2(RS)-fenoxi-propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2 (RS)-(2-fluor-fenoxi) -propionamido] -2’, 5’-dideoxi-5-eti 1-uridin;
5’- [2 (RS)- (2-trifluormetil-fenoxi) -propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
1 - [5-(l (RS) - (2,4-diklór-fenoxi) -propionamido] -2,5-dideoxi-2-fluor-5-D-arabinofuranozil] -timin;
5’- [2 (RS) -(2,4-diklór-fenil szül f inil) -propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2(RS) - (2,4-diklór-feniIszulfonil) -propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2-(2,6-diklór-feni 1-acetamido) -eti 1 ] -2’,5’-dideoxi -5-etil-uridin;
5’- [2- [2(RS)-(2,4,5-triklór-fenoxi)-propionamido] -etil] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5 5’- [2- [2(RS) - (2,4-diklór-fenoxi) -propionamido] -etil] -2’,5 ’-dideoxi-5-et il - úrid in;
5’- [2{RS) - (2,4-diklór-benzi 1) -propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [5-klór-2,3-dihidro-2 (RS) -benzofuranil10 -karboxamido] -2’,5 ’-dideoxi-5-etil-uridin;
5- (6-klór-2H-l-benzopiran-2-il-karboxamido) -2’,5’-dideoxi-5-etil-u ridin;
5'- [2-(4-benziloxi-2,6-dimetil-fenil)-acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
15 3’-0-acetil-5’- [2- (4-benziloxi-2,6- dimetil-fenil)-acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin; 3’-0-acetil-5’- [2-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’- [2-(2,6-dimetil-4-foszfato-fenil)-acetami20 do] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5-(2-klór-etil)-2’,5’-dideoxi-5’- [2-(2,4-diklór-fenoxi) -propionamido] -uridin;
5’-benzamido-5-(2-klór-etil)-2’,5’-dideoxi-uridin;
25 5- (2-klór-etil)-5’- [2- (2,4,5-triklór-fenoxi) -propionamido] -2’,5’-dideoxi-uridin;
5’- [2-(2,6-diklór-fenil) -acetamido] -2’,5’-dideoxi-5-propil-uridin;
5’- [2(RS) -(2,4-diklór-fenoxi) -propionamido] 3q -2’,5’-dideoxi-5-propiI-uridin és
5-acetil-5’- [2-(2,6-diklór-fenil)-acetamido] 2’,5’-dideoxi-uridin előállítására, előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
35 (Elsőbbség: 1987. május 14.)
15. Eljárás gyógyászati készítmények — különösen vírusellenes hatású készítmények — előállítására, azzal jellemezve, hogy 4θ valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy tautomerjét galenikus formára hozzuk. (Elsőbbség: 1987. május 14.)
HU873687A 1986-08-18 1987-08-17 Process for producing pyrimidine derivatives HU199500B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868620070A GB8620070D0 (en) 1986-08-18 1986-08-18 Pyrimidine derivatives
GB878711336A GB8711336D0 (en) 1986-08-18 1987-05-14 Pyrimidine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT45544A HUT45544A (en) 1988-07-28
HU199500B true HU199500B (en) 1990-02-28

Family

ID=26291195

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU873687A HU199500B (en) 1986-08-18 1987-08-17 Process for producing pyrimidine derivatives

Country Status (22)

Country Link
US (2) US4851519A (hu)
EP (1) EP0257378B1 (hu)
JP (1) JPH0794453B2 (hu)
CN (1) CN1020106C (hu)
AU (1) AU602909B2 (hu)
CA (1) CA1303031C (hu)
CS (1) CS272225B2 (hu)
DE (1) DE3771146D1 (hu)
DK (1) DK375787A (hu)
ES (1) ES2040715T3 (hu)
FI (1) FI86639C (hu)
GR (1) GR3002636T3 (hu)
HU (1) HU199500B (hu)
IE (1) IE61061B1 (hu)
IL (1) IL83509A (hu)
MC (1) MC1846A1 (hu)
MX (1) MX174238B (hu)
NO (1) NO170884C (hu)
NZ (1) NZ221412A (hu)
PH (1) PH24653A (hu)
PT (1) PT85551B (hu)
ZW (1) ZW14187A1 (hu)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK163128C (da) * 1986-08-12 1992-06-15 Hoffmann La Roche Pyrimidinnucleosider, fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende pyrimidinnucleosiderne og anvendelse af pyrimidinnucleosiderne
NO170884C (no) * 1986-08-18 1992-12-23 Hoffmann La Roche Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinderivater
US5312961A (en) * 1989-02-14 1994-05-17 Elf Sanofi 2-amino-7-hydroxytetralin carboxylalkyl ethers
EP0668290B1 (en) * 1990-02-28 1998-11-11 Teikoku Seiyaku Kabushiki Kaisha Physiologically active substance well capable of permeating biomembrane
US5652335A (en) * 1990-02-28 1997-07-29 Teikoku Seiyaku Kabushiki Kaisha Physiologically active substance well capable of permeating biomembrane
US5306722A (en) * 1992-09-02 1994-04-26 Bristol-Myers Squibb Company Thymidine derivatives and therapeutic method of use
US6040298A (en) * 1992-12-23 2000-03-21 Oclassen Pharmaceuticals, Inc. Methods for treatment with compositions effective against acyclovir-resistant strains of herpes viruses
GB9606264D0 (en) * 1995-07-13 1996-05-29 Hoffmann La Roche Pyrimidine nucleoside derivatives
GB9514268D0 (en) * 1995-07-13 1995-09-13 Hoffmann La Roche Pyrimidine nucleoside
GB9608199D0 (en) * 1995-08-04 1996-06-26 Hoffmann La Roche Pyrimide nucleoside derivatives
US5783689A (en) * 1996-11-12 1998-07-21 University Of Notre Dame Antibacterial and antifungal nucleosides
EP1771435A4 (en) * 2004-06-19 2008-02-13 Human Biomolecular Res Inst MODULATORS OF NEUROTRANSMITTERS OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM
JP5205873B2 (ja) * 2006-09-12 2013-06-05 和光純薬工業株式会社 新規なジデオキシヌクレオシド誘導体
US7629447B2 (en) * 2006-09-12 2009-12-08 Wako Pure Chemical Industries, Ltd. Dideoxynucleoside derivatives
EP3581197A1 (de) * 2009-07-31 2019-12-18 ethris GmbH Rna mit einer kombination aus unmodifizierten und modifizierten nucleotiden zur proteinexpression
DE102013225402A1 (de) 2013-12-10 2015-06-11 BSH Hausgeräte GmbH Haushaltsgerät mit einer in einem Stauraum versenkbaren Tür und verschiebbarer Drehachse einer Lagereinheit sowie Verfahren zum öffnen und Schließen einer derartigen Tür
DE102013225403A1 (de) 2013-12-10 2015-06-11 BSH Hausgeräte GmbH Haushaltsgerät mit einer in einem Verstauraum versenkbaren Tür mit vertikaler Lageveränderungsmöglichkeit einer Drehachse einer Lagereinheit sowie Verfahren zum öffnen und Schließen einer Tür
DE102013225401A1 (de) 2013-12-10 2015-06-11 BSH Hausgeräte GmbH Haushaltsgerät mit einer in einen Verstauraum einfahrbaren Tür und Verfahren zum öffnen und Schließen einer Tür eines Haushaltsgeräts
DE102015206577A1 (de) 2015-04-13 2016-10-13 BSH Hausgeräte GmbH Haushaltsgerät mit einer in einem Verstauraum versenkbaren Tür mit elliptischer Kulisse zur Bewegung eines Lagerbügels einer Tür-Lagereinheit
DE102015206576A1 (de) 2015-04-13 2016-10-13 BSH Hausgeräte GmbH Haushaltsgerät mit einer in einem Verstauraum versenkbaren Tür mit spezifischer Lagereinheit
AU2016279486B2 (en) 2015-06-15 2021-04-01 Nmd Pharma A/S Compounds for use in treating neuromuscular disorders
US10385028B2 (en) 2017-12-14 2019-08-20 Nmd Pharma A/S Compounds for the treatment of neuromuscular disorders
US11147788B2 (en) 2017-12-14 2021-10-19 Nmd Pharma A/S Compounds for the treatment of neuromuscular disorders
US11730714B2 (en) 2017-12-14 2023-08-22 Nmd Pharma A/S Compounds for the treatment of neuromuscular disorders
DE102018201949A1 (de) 2018-02-08 2019-08-08 BSH Hausgeräte GmbH Gargerät mit einer in einen Verstauraum versenkbaren Tür mit einem spezifischen Koppelmodul, sowie Verfahren zum Bewegen einer Tür
DE102018201950A1 (de) 2018-02-08 2019-08-08 BSH Hausgeräte GmbH Gargerät mit einem Technikteil für eine versenkbare Tür, welches eine Führungsbahn in einer oberen Höhenhälfte des Technikteils aufweist

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4128639A (en) * 1977-12-14 1978-12-05 Research Corporation Nitrosourea analogs of thymidine
US4211773A (en) * 1978-10-02 1980-07-08 Sloan Kettering Institute For Cancer Research 5-Substituted 1-(2'-Deoxy-2'-substituted-β-D-arabinofuranosyl)pyrimidine nucleosides
DE3045342A1 (de) * 1980-12-02 1982-07-01 Robugen Gmbh Pharmazeutische Fabrik Esslingen A.N., 7300 Esslingen Neue substituierte pyrimidin-nukleoside mit antiviraler und cytostatischer wirkung, verfahren zu deren herstellung und daraus bereitete arzneiformen
DE3045375A1 (de) * 1980-12-02 1982-07-01 Robugen Gmbh Pharmazeutische Fabrik Esslingen A.N., 7300 Esslingen Neue substituierte pyrimidin-nukleoside mit antiviraler wirkung, verfahren zu deren herstellung und daraus zubereitete arzneiformen
US4762823A (en) * 1985-10-16 1988-08-09 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Nucleosides of 5-monofluoromethyluracil and 5-difluoromethyluracil
DK363987A (da) * 1986-08-08 1988-02-09 Hoffmann La Roche Pyrimidinderivater
DK163128C (da) * 1986-08-12 1992-06-15 Hoffmann La Roche Pyrimidinnucleosider, fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende pyrimidinnucleosiderne og anvendelse af pyrimidinnucleosiderne
NO170884C (no) * 1986-08-18 1992-12-23 Hoffmann La Roche Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinderivater

Also Published As

Publication number Publication date
US5010060A (en) 1991-04-23
AU7684187A (en) 1988-02-25
ZW14187A1 (en) 1988-02-24
EP0257378B1 (de) 1991-07-03
CN87105758A (zh) 1988-03-02
EP0257378A1 (de) 1988-03-02
MX174238B (es) 1994-05-02
FI86639B (fi) 1992-06-15
ES2040715T3 (es) 1993-11-01
PH24653A (en) 1990-09-07
FI873555A (fi) 1988-02-19
CS272225B2 (en) 1991-01-15
DK375787D0 (da) 1987-07-17
HUT45544A (en) 1988-07-28
MC1846A1 (fr) 1988-09-30
PT85551B (pt) 1990-05-31
NO170884B (no) 1992-09-14
DK375787A (da) 1988-02-19
CS583487A2 (en) 1990-03-14
IL83509A0 (en) 1988-01-31
NO170884C (no) 1992-12-23
IE61061B1 (en) 1994-09-21
CN1020106C (zh) 1993-03-17
US4851519A (en) 1989-07-25
NZ221412A (en) 1990-11-27
NO872961L (no) 1988-02-19
MX7769A (es) 1993-11-01
CA1303031C (en) 1992-06-09
AU602909B2 (en) 1990-11-01
JPH0794453B2 (ja) 1995-10-11
GR3002636T3 (en) 1993-01-25
JPS6351384A (ja) 1988-03-04
FI86639C (fi) 1992-09-25
IL83509A (en) 1994-05-30
NO872961D0 (no) 1987-07-15
FI873555A0 (fi) 1987-08-17
PT85551A (en) 1987-09-01
DE3771146D1 (de) 1991-08-08
IE872191L (en) 1988-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU199500B (en) Process for producing pyrimidine derivatives
Cook et al. Fluorinated pyrimidine nucleosides. 3. Synthesis and antitumor activity of a series of 5'-deoxy-5-fluoropyrimidine nucleosides
JP3530218B2 (ja) ▲ｎ４▼−アシル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン誘導体の新規製造法
CA1285557C (en) N-6 and 5'-n substituted carboxamidoadenosine derivatives as cardiac vasodilators and antihypertensive agents and process for making said compounds
HU193893B (en) Process for preparing antiviral 2-deoxy-2,2-difluoropentozyl nucleoside derivatives
JPH01153696A (ja) 新規なフルオロシチジン誘導体
DE3924424A1 (de) Nucleosid-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung als arzneimittel sowie deren verwendung bei der nucleinsaeure-sequenzierung
HU203363B (en) Process for producing 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
DE68922235T2 (de) Durch Acetylen, Cyan oder Allen substituierte Aristeromycin- oder Adenosin-Derivate.
JPH01153698A (ja) ２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオローヌクレオシド
NL8800862A (nl) Nieuwe ribofuranuronzuurderivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten.
IL25712A (en) 5',5'-dinucleoside phosphate
Shaw et al. 463. Purines, pyrimidines, and glyoxalines. Part IX. Syntheses of uridine, 2-thiouridine, and some related compounds
US3998807A (en) Arabinofuranosyl cytosines and methods of making
US3792040A (en) Acyl derivatives of o2,2'-anhydro-1-(beta-d-arabinofuranosyl)-cytosines and methods of preparing
US6518254B1 (en) Ribonucleoside-TRIBOSE
US3812098A (en) O2,2'-anhydro-1-(beta-d-arabinofuranosyl)-cytosine derivatives and methods of making and related procedures
Chu et al. Synthesis and biological activity of some 8-substituted selenoguanosine cyclic 3', 5'-phosphates and related compounds
KR960005719B1 (ko) 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항바이러스성 약제
US5696255A (en) Process for the production of 2-fluoropurine derivatives
YAMAZAKI et al. Synthesis of Thioinosine and Thio-AICA-riboside Analogs
Goldman et al. The Synthesis of Analogs of the Aminonucleoside from Puromycin1: 3'-Amino-3'-deoxyinosine and 2, 3'-Diamino-3'-deoxyadenosine2
Giziewicz et al. 5'-O-methyl derivatives of 1-. beta.-D-arabinofuranosylcytosine and 1-. beta.-D-arabinofuranosyluracil
Adachi et al. Synthesis and antitumor activity of cytosine and adenine nucleosides of unsaturated 5-(aminoacyl) aminopentofuranoses
JPS6270387A (ja) ４−アミノ−３−ハロ−２−ピリジノンヌクレオシドおよびヌクレオチド化合物

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee