JP5205873B2 - 新規なジデオキシヌクレオシド誘導体 - Google Patents
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Description
(1)下記式[1]
(式中、R1は保護基を有していてもよい核酸塩基を表す。R2は水素原子又はアミノ基の保護基、R3は水素原子又は水酸基の保護基を表す。)
で表される5'−アミノ−2'−フルオロ−2',5'−ジデオキシヌクレオシド誘導体。
(式中、R1は保護基を有していていもよい核酸塩基を表す。R2は水素原子又はアミノ基の保護基を表す。)
で表される5'−アミノ−2'−フルオロ−2',5'−ジデオキシヌクレオシド誘導体を不溶性担体に結合させてなる、ジデオキシヌクレオシド−不溶性担体結合物。
(式中、R1は保護基を有していていもよい核酸塩基を表す。R2は水素原子又はアミノ基の保護基、R3は水素原子又は水酸基の保護基を表す。)
で表される5'−アミノ−2'−フルオロ−2',5'−ジデオキシヌクレオシド誘導体を導入したオリゴヌクレオチドアナログ。
(式中、R1は保護基を有していてもよい核酸塩基を表す。R2は水素原子又はアミノ基の保護基、R3は水素原子又は水酸基の保護基を表す。)
で表される5'−アミノ−2'−フルオロ−2',5'−ジデオキシヌクレオシド誘導体である(以下、「本発明のジデオキシヌクレオシド誘導体」と略記する。)。
(式中、R1は保護基を有していてもよい核酸塩基を表す。)で表されるものが挙げられる。R1で表される保護基を有していてもよい核酸塩基の、保護基及び核酸塩基の具体例は前記したとおりである。
(式中、R1は保護基を有していてもよい核酸塩基を表す。R2は水素原子又はアミノ基の保護基を表す。)
で表されるものが挙げられる。R1で表される保護基を有していてもよい核酸塩基の保護基及び核酸塩基の具体例、及びR2におけるアミノ基の保護基の具体例は前記したとおりである。
(式中、R1は保護基を有していてもよい核酸塩基を表す。R2は水素原子又はアミノ基の保護基を表す。2個のR4はそれぞれ独立して炭素数1〜5の低級アルキル基を表す。R5は炭素数1〜3の低級アルキレン基を表す。
で表されるものが挙げられる。
(式中、R1は保護基を有していてもよい核酸塩基を表す。R2は水素原子又はアミノ基の保護基を表す。i-Prはイソプロピル基を表す。)
で表されるものが挙げられる。R1で表される置換基を有していてもよい核酸塩基の置換基及び核酸塩基の具体例、及びR2におけるアミノ基の保護基の具体例は前記したとおりである。
(式中、R1は保護基を有していてもよい核酸塩基を表す。)で表される5'−アミノ−2'−フルオロ−2',5'−ジデオキシヌクレオシドが得られる。
(式中、R1は保護基を有していてもよい核酸塩基を表す。R2は水素原子又はアミノ基の保護基を表す。)
で表される5'-アミノ-2'-フルオロ-2',5'-ジデオキシ-5'-N-モノエトキシトリチルヌクレオシドが得られる。
(式中、R1は保護基を有していてもよい核酸塩基を表す。R2は水素原子又はアミノ基の保護基を表す。i-Prはイソプロピル基を表す。)で表される、5'-アミノ-N-モノメトキシトリチル-2'-フルオロ-2',5'-ジデオキシヌクレオシド・アミダイトユニットが得られる。
(Ph)2CO:炭酸ジフェニル
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMTrCl:4,4'-ジメトキシトリチルクロライド
DMAP:4-ジメチルアミノピリジン
MeOH:メタノール
DAST:(diethylamino)sulfur trifluoride
AcOH:酢酸
(Ph)3P:トリフェニルホスフィン
Pd/C:パラジウムカーボン
MMTrCl:4-Methoxytriphenylmethyl chloride
i-Pr2NP(Cl)OCE:2-cyanoethyldiisopropylchloro-phosphoramidite
i-Pr2Net:diisopropylethylamine
(式中、R1は保護基を有していてもよい核酸塩基を表す。R2は水素原子又はアミノ基の保護基、R2は水素原子又は水酸基の保護基を表す。)
で表される5'−アミノ−2'−フルオロ−2',5'−ジデオキシヌクレオシド誘導体が、その5単糖の3'-O-部分が、コハク酸等の有機分子のスペーサーを介してエステル型で結合しているものが挙げられる。
(式中、R1は保護基を有していてもよい核酸塩基を表す。R2は水素原子又はアミノ基の保護基を表す。)
で表される5'−アミノ−2'−フルオロ−2',5'−ジデオキシヌクレオシド誘導体が結合したものである。式[6]において、R1で表される置換基を有していてもよい核酸塩基の置換基及び核酸塩基の具体例、及びR2におけるアミノ基の保護基の具体例は前記したとおりである。
各実施例及び比較例において、以下の実験機器を用いた。
DNA合成およびRNA 合成は、3400 DNA Synthesizer (Applied Biosystems 社製、核酸合成機)を用いて行った。
NMRスペクトルの測定は、JEOL JNM AL400 spectrometer(日本電子データム(株) 社製)を用いて行った。
Thymidine:SIGMA社製
パラジウムカーボン:ナカライテスク(株)社製
4-メトキシトリフェニルメチルクロライド:東京化成工業(株)社製
ジイソプロピルエチルアミン:和光純薬工業(株)社製
炭酸ジフェニル、ジクロロメタン(脱水)、ピリジン、:和光純薬工業(株)製
N,N-ジメチルホルムアミド、水酸化ナトリウム、パラジウムカーボン(Pd-C)、無水酢酸:ナカライテスク(株)製
クロロホルム:(株)トクヤマ製
単離精製用クロロホルム:ALDRICH社製、クロロホルム-d,99.8 atom % D
酢酸エチル、n-ヘキサン、メタノール:三協化学工業(株)製
4-ジメチルアミノピリジン:東京化成工業(株)製
4,4'-ジメトキシトリチルクロライド、(diethylamino) sulfur trifluoride:SIGMA- ALDRICH Corp.社製
テトラヒドロフラン:関東化学(株)製
シリカゲルカラムクロマトグラフィー:関東化学(株)製のシリカゲル60N(球状、中性)
2-cyanoethyldiisopropylchloro-phosphoramidite:Lancaster社製
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
MeOH:メタノール
DMAP:4-ジメチルアミノピリジン
DMTrCl:4,4'-ジメトキシトリチルクロライド
THF:テトラヒドロフラン
DAST:(diethylamino)sulfur trifluoride
(Ph)3P:トリフェニルホスフィン
Pd-C:パラジウムカーボン
MMTrCl:4-メトキシトリフェニルメチルクロライド
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
i-Pr2NP(Cl)OCE:2-cyanoethyldiisopropylchloro-phosphoramidite
i-Pr2Net:diisopropylethylamine
(i)2,2'-anhydro-1-β-D-arabinofuranosyluridine(1)(前記反応スキームAにおける(1)の化合物を意味する。以下同じ。)の合成
uridine(5.00g)、(PhO)2CO(5.7g)をDMF(17ml)に溶解させ、NaHCO3(120mg)を加え、130℃で4時間反応させた後、反応を停止した。クロロホルム(30 ml)で3回洗浄し、水層を溶媒留去した。残渣をMeOH(400 ml)に溶解させて再結晶を行い、化合物(1)の白色結晶を得た (収量3.58 g, 15.84 mmol, 77%)。
上記(i)で得られた化合物(1) (3g)、DMAP(0.4 g)、をピリジン(68 ml)に溶解させた後、DMTrCl(13.76 g)を加え、アルゴン(Ar)雰囲気下で撹拌した。144 時間後、sat. NaHCO3(sat.:飽和水溶液、以下同じ)を加えて反応を停止した。酢酸エチルで希釈して、H2O(200 ml)で3回、sat. NaHCO3 (200 ml)で1回、sat. NaCl (200 ml)で1回ずつ抽出、洗浄を行い、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒留去した。残渣を酢酸エチル(15 ml)に溶解させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1〜0:1)で単離精製を行った。溶媒留去することにより白色結晶を得た。
上記(ii)で得られた白色結晶残渣をTHF (150 ml)に溶解させて、1N NaOH (40 ml)を滴下し、オイルバス95℃で3 時間反応させた後、酢酸エチル(80 ml)で希釈し、H2O(120 ml)で3回、sat NaHCO3(120 ml)で1回、sat NaCl(120 ml)で1回ずつ抽出、洗浄を行い、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒留去した。残渣を酢酸エチル(15 ml)に溶解させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1〜0:1)で単離精製を行った。溶媒留去することにより化合物(2)の白色結晶を得た(収量 10.7 g, 43.1 mmol, 95%)。
Ar雰囲気下、上記(iii)で得られた化合物(2)をCH3CN(185 ml)に溶解後、DMF(14 ml)を加えた。ここに冷氷下でDAST(14 ml)を滴下して反応を開始した。24 時間後、冷氷下でsat NaHCO3 (180 ml)を加えて、反応を停止させた。反応液を酢酸エチルで希釈して、H2O(180 ml)で3回、sat NaHCO3(180 ml)で1回、sat NaCl(180 ml)で1回ずつで抽出、洗浄を行い、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒留去して、残渣を得た。
上記(iv)で得られた残渣をMeOHに溶解させ、80% 酢酸 (100 ml) を加え、80 ℃で6時間撹拌させた後、反応液を濃縮し、H2O(150 ml)に溶解させた。次いで、CHCl3(150 ml)で3回で抽出、洗浄を行い、水層を溶媒留去した。残渣をクロロホルム(15 ml)に溶解させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=1:0〜7:1) で単離精製を行った。溶媒留去することにより化合物(3)の白色結晶を得た(収量 1.68 g, 6.8 mmol, 58 %)。
Ar雰囲気下、上記(v)で得られた化合物(3)を(600 mg)、(Ph)3P (908 mg)、NaN3 (793 mg)をDMF(12ml)に溶解後、CBr4(972mg)を加え、オイルバス85℃で反応させ、48時間後反応を停止した。反応産物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=1:0〜19:1)で単離精製を行った。溶媒留去することにより化合物(4)の白色結晶を得た(収量 0.48 g, 1.8 mmol, 73 %)。
上記(vi)で得られた化合物(4) (507 mg)をMeOH(10ml)に溶解させて、Pd-C(123 mg)を加え、H2雰囲気下で反応させた。15時間後、反応物をセライト濾過することによりPd-Cを取りのぞき、更に溶媒留去することで、化合物(5)の白色結晶を得た(収量 0.39 mg, 1.6 mmol, 85 %)。
上記(vii)で得られた化合物(5) (555 mg)をpyridine (12 ml)に溶解させて、MMTrCl(1 g)、DMAP(28 mg)を加えて、反応させた。210時間後、酢酸エチル(40 ml)で希釈し、H2O(40 ml)で3回、sat NaHCO3(40 ml)で1回、sat NaCl(40 ml)で1回ずつ抽出、洗浄を行い、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒留去した。残渣を酢酸エチル(5 ml)に溶解させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1〜0:1)で単離精製を行い、白色結晶(6)を得た(収量 0.69 g, 1.3 mmol, 59 %)。
上記(viii)で得られた化合物(6) (400 mg)を、ジクロロメタン (脱水、3.9 ml)に溶解させ、DIPEA(0.41 ml)を加えて攪拌し、次いでi-Pr2NP(Cl)OCEを滴下した(0.26 ml)。1時間後、酢酸エチル(30 ml)で希釈し、H2O(40 ml)で3回、sat NaHCO3(40 ml)で1回、sat NaCl(40 ml)で1回ずつ抽出、洗浄を行い、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒留去した。残渣を酢酸エチル(5 ml)に溶解させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で単離精製を行い、化合物(7)の白色泡状結晶を得た(収量 0.51 mg, 0.70 mol, 91 %)。
31P NMR(400MHz)(DMSO) δ:(151.14,151.58)
5'-aminothymidine amidite unit の合成スキームを下記(合成スキームB)に示す。下記合成スキームB中の各略号の正式名称は、前記したとおりである。この方法で得られるヌクレオシド誘導体及びアミダイトユニットは、糖部分の2'-位がフッ素化されていないものである。
Thymidine (3 g)、(Ph)3P (4.6 g)をDMF (62 ml)に溶解させて、CBr3(4.9 g)を加えて撹拌させた。4時間後、NaN3 (4.0 g)を加えてオイルバス60 ℃で反応させた。23時間後、エバポレーターにより濃縮した。濃縮物をクロロホルム(15 ml)に溶解後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=1:0〜9:1)で単離精製を行った。溶媒留去することにより化合物(8)の白色結晶を得た(収量 2.26 g, 8.46 mmol, 68 %)。
上記(i)で得られた化合物(8)を(2.26 g)をメタノール(84 ml)に溶解させて、Pd-Cを(558 mg)加え、H2雰囲気下で反応させた。13時間後、セライト濾過することによりPd-Cを取りのぞき、溶媒留去することで、化合物(9)の白色結晶を得た(収量 2.02 g, 8.35 mmol, 99 %)。
上記(ii)で得られた化合物(9)(400 mg)をpyridine(8.7ml)に溶解させて、MMTrCl (709mg)、DMAP (20 mg)を加えて、反応させた。48時間後、酢酸エチル(30 ml)で希釈し、H2O(30 ml)で3回、sat NaHCO3(30 ml)で1回、sat NaCl(30 ml)で1回ずつ抽出、洗浄を行い、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒留去した。残渣をクロロホルム(5 ml)に溶解させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム:メタノール=1:0〜23:2)で単離精製を行い、化合物(10)の白色結晶を得た (収量 715 mg, 1.39 mmol, 84 %)。
上記(iii)で得られた化合物(10)(295 mg)を、ジクロロメタン (脱水用、2.87 ml)に溶解させ、DIPEA(0.3 ml)を加えて攪拌し、i-Pr2NP(Cl)OCE(0.19 ml)を滴下した。1時間後、酢酸エチル(20 ml)で希釈し、H2O(20 ml)で3回、sat NaHCO3(20 ml)で1回、sat NaCl(20 ml)で1回ずつ抽出、洗浄を行い、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒留去した。残渣を酢酸エチル(5 ml)に溶解させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で単離精製を行い、化合物(11)の白色泡状結晶を得た(収量 357 mg, 0.752 mmol, 87 %)。
31P NMR(400MHz)(DMSO) δ(149.58 , 149.83)。
下記の方法で、本発明の5'-amino-2'-fluoro-2',5'-dideoxyuridineを導入したオリゴヌクレオチドアナログを合成した。
実施例1で合成した5'-amino-N-monomethoxytrityl-2’-fluoro-2’,5’-dideoxy -uridine -3’-O-[(2-cyanoethyl)-(N,N-diisopropyl)]-phosphoramidite (7)の代わりに、比較例1で合成した5’-amino-N-monomethoxytritylthymidine-3’-O-[(2-cyanoethyl)-(N,N-diisopropyl)]-phosphoramidite (11)を材料として用いる以外は実施例2と同様の方法で、5’-aminothymidineを導入した2種類のオリゴヌクレオチドアナログを合成した。
(いずれもGlen research Corp.製)を用い、また出発物質として3'-dA-CPG の充填された3'-dA-CPG 500 1μmol column (Glen research Corp.製)を用い、実施例2と同様の方法でオリゴヌクレオチドを合成し、天然のヌクレオシドのみから成るオリゴヌクレオチドを得た。得られた2種類のオリゴヌクレオチドをT-1 (control)及びT-2 (control)と名付けた。また、実施例2と同様に、MALDI TOF/MASで構造の確認を行った。T-1 (control)の塩基配列(配列番号5)、及びT-2 (control)の塩基配列(配列番号6)を、表1に併せて示す。
(i)相補的なオリゴヌクレオチドの合成
材料として市販のdT-CE phosphoramidite、dA-CE phosphoramidite (いずれもGlen research Corp.製)を用い、また出発物質として3'-dT-CPG (Glen research Corp.製)1μmolを columnに充填し、実施例2と同様の方法で、実施例2で合成したUNF-1とUNF-2それぞれに相補的なオリゴヌクレオチドを合成した。UNF-1に相補的なオリゴヌクレオチドの塩基配列(配列番号7)と、UNF-2に相補的なオリゴヌクレオチドの塩基配列(配列番号8)を、下記表2に示す。
次いで、実施例2で合成したUNF-1、UNF-2及び得られた表2に記載のこれらに相補的なオリゴヌクレオチドを材料として二本鎖DNA /DNAを常法(R. Kierzek et al., Biochemistry, 1986, vol.25, pp.7840-7846)により得た。
図1において、●はUNF-1を用いた二本鎖DNA/DNAについて得られた結果を、○はUNF-2を用いた二本鎖DNA/DNAについて得られた結果をそれぞれ示す。
また、図1の結果から得られた各二本鎖DNA/DNAのTm値及び△Tm値を表3に示す。
実施例3と同様の方法により、比較例2で合成したTN-1とそれに相補的な配列番号7で表される塩基配列のオリゴヌクレオチドとの二本鎖DNA/DNA、及びTN-2とそれに相補的な配列番号8で表される塩基配列のオリゴヌクレオチドとの二本鎖DNA/DNAを合成し、得られた二本鎖の熱的安定性を実施例3と同様の方法により調べた。結果を図1に併せて示す。
図1において、■はTN-1を用いた二本鎖DNA/DNAについて得られた結果を、□はTN-2を用いた二本鎖DNA/DNAについて得られた結果をそれぞれ示す。
また、図1の結果から得られた各二本鎖DNA/DNAのTm値及び△Tm値を表3に併せて示す。
図1において、▲はT-1 (control)を用いた二本鎖DNA/DNAについて得られた結果を、△はT-2 (Control)を用いた二本鎖DNA/DNAについて得られた結果をそれぞれ示す。
また、図1の結果から得られた各二本鎖DNA/DNAのTm値を表3に併せて示す。
(i)相補的なオリゴヌクレオチドの合成
市販のrA-CE phosphoramidite, rU-CE phosphoramidite, rC-CE phosphoramiditeを用い、また出発物質として3'-dU-CPG (いずれもGlen research Corp.製)を用い、実施例2と同様の方法で、実施例2で合成したUNF-1及びUNF-2それぞれに相補的なオリゴヌクレオチドを合成した。
次いで、実施例2で合成したUNF-1、UNF-2及び上記で得られた表4に記載のこれらに相補的なオリゴヌクレオチドを材料として二本鎖DNA/RNAを常法(R. Kierzek et al., Biochemistry, 1986, vol.25, pp.7840-7846)により得た。
図2において、●はUNF-1を用いた二本鎖DNA/RNAについて得られた結果を、○はUNF-2を用いた二本鎖DNA/RNAについて得られた結果をそれぞれ示す。
また、図2の結果から得られた各二本鎖DNA/RNAのTm値及び△Tmを表5に示す。
実施例4と同様の方法により、比較例2で合成したTN-1とそれに相補的な配列番号9で表される塩基配列のオリゴヌクレオチドとの二本鎖DNA/RNA、及びTN-2とそれに相補的な配列番号10で表される塩基配列のオリゴヌクレオチドとの二本鎖DNA/RNAを合成し、得られた二本鎖の熱的安定性を実施例4と同様の方法により調べた。結果を図2に併せて示す。
図2において、■はTN-1を用いた二本鎖DNA/RNAについて得られた結果を、□はTN-2を用いた二本鎖DNA/RNA/について得られた結果をそれぞれ示す。
また、図2の結果から得られた各二本鎖DNA/RNAのTm値及び△Tm値を表5に併せて示す。
図2において、▲はT-1 (control)を用いた二本鎖DNA/RNAについて得られた結果を、△はT-2 (Control)を用いた二本鎖DNA/RNAについて得られた結果をそれぞれ示す。
また、図2の結果から得られた各二本鎖DNA/RNAのTm値を表5に併せて示す。
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