FI86639B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva pyrimidinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva pyrimidinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI86639B FI86639B FI873555A FI873555A FI86639B FI 86639 B FI86639 B FI 86639B FI 873555 A FI873555 A FI 873555A FI 873555 A FI873555 A FI 873555A FI 86639 B FI86639 B FI 86639B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dideoxy
- ethyluridine
- ethyl
- acetamido
- uridine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
! 86639
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten pyrimidiinijohdan-naisten valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää pyrimi-diinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaa-5 va
X
11 H1
HN
10 R3 . /S,-fCa2>»—<J> R'-Y-C^ \ χΐ] s ly Λ 15 ' "> XD R- jossa R1 on halogeeni, C1_4-alkyyli, halogeeni-C1.4-alkyyli tai C2_ 4-alkanoyyli; 20 R2 on vety, hydroksi, C1.4-alkoksi, C1.4-alkyylitio tai fe-nyyli-C1.4-alkoksi, tai, jos X on happi, niin R2 voi myös olla asyylioksi; R3 on vety tai C^-alkyyli; R4 on karbosyklinen tai heterosyklinen ryhmä; 25 R5 on vety tai fluori, m on 0, 1 tai 2; X on happi tai NH; Y on suora sidos, -CH=CH-, -CsC- tai ryhmä, jolla on kaava 30 (Z)n-A- (a) jossa A on C1.e-alkyleeniryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella fenyyliryhmällä; Z on happi, rikki, SO tai S02; ja 35 n on 0 tai 1; 2 86639 sillä edellytyksellä, että R1 ei ole jodi, jos R2 on hyd-roksi tai bentsoyylioksi, R3 on vety, R4 on substituoima-ton fenyyli, R5 on vety, m on 0, X on happi ja Y on suora sidos; 5 ja niiden tautomeerien valmistamiseksi, jolle mene telmälle on tunnusomaista, että a) yhdiste, jolla on yleinen kaava
X
10 HN
Λ J
R 0 N
o J UI)
VJ
m ~ ? R*· jossa R1, R2, R3, R5, m ja X merkitsevät samaa kuin edellä, 20 tai sen tautomeeri, jolloin mahdollisesti läsnäoleva 4-aminoryhmä on haluttaessa suojattu, saatetaan reagoimaan reaktiokykyisen happojohdannaisen kanssa, jolla on yleinen kaava 25 R4-Y-C00H (III) jolloin R4 ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, ja tuotteessa mahdollisesti läsnäoleva suojaryhmä lohkaistaan, tai 30 b) kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen tautomeerin valmistamiseksi, jolloin X on happi ja R2 on asyylioksi, kaavan I mukainen yhdiste tai sen tautomeeri, jossa X on happi ja R2 on hydroksi, asyloidaan, tai c) kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen tautomeerin 35 valmistamiseksi, jolloin X on happi ja R2 on hydroksi, de-asyloidaan kaavan I mukainen yhdiste tai sen tautomeeri, jossa X on happi ja R2 on asyylioksi, tai 3 86639 d) kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen tautomeerin valmistamiseksi, jolloin Y on kaavan (a) mukainen ryhmä, Z on SO tai S02 ja n on 1, hapetetaan kaavan I mukainen yhdiste tai sen tautomeeri, jossa Y on kaavan (a) mukainen 5 ryhmä, Z on rikki ja n on 1, ja e) haluttaessa R4:ssä läsnäoleva reaktiokykyinen substituentti muutetaan funktionaalisesti.
Tällöin käytetty ilmaisu "C1.4-alkyyli" tarkoittaa yksinään tai yhdistelmänä suoraketjuisia tai haarautuneita 10 alkyyliryhmiä, kuten metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopro-pyyliä tai t-butyyliä. Esimerkkeinä halogeeni-C1.4-alkyy-liryhmistä" mainittakoon trifluorimetyyli ja 2-kloorietyy- li. Esimerkkeinä "C1.4-alkyylitioryhmistä" ovat metyylitio ja etyylitio. Esimerkkeinä "C1.4-alkoksiryhmistä" mainitta-15 koon metoksi ja etoksi. Esimerkkejä "C2_4-alkanoyyliryhmis- tä" ovat asetyyli, propionyyli ja butyryyli. Bentsyylioksi voidaan mainita fenyyli-C1.4-alkoksiryhmän esimerkkinä. Asyylioksiryhmä voi olla johdettu alifaattisista, syklo-alifaattisista, aralifaattisista tai aromaattisista kar-20 boksyylihapoista. Esimerkkejä tällaisista hapoista ovat muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo, voihappo, t-butyylietikkahappo, palmitiinihappo, syklopentyylipropio-nihappo, fenyylietikkahappo, bentsoehappo ja 9-fluoreeni-karboksyylihappo.
25 Ilmaisu "karbosyklinen ryhmä" käsittää monosykliset ja polysykliset aromaattiset hiilivetyryhmät, jotka sisältävät edullisesti korkeintaan 14 hiiliatomia syklisessä rakenteessa ja jotka sisältävät yhden tai useamman subs-tituentin ryhmästä halogeeni, hydroksi, C^-alkyyli, C^-30 alkoksi, trifluorimetyyli, fenyyli, C1.4-alkyylifenyyli, halogeenifenyyli, nitro, amino, asyyliamino, bentsyylioksi ja O-fosfaatti (esim. fenyyli, 2-fluorifenyyli, 2-bromi-fenyyli, 2-kloorifenyyli, 4-bromifenyyli, 2,6-dikloori- fenyyli, 2,4-dikloorifenyyli, 3,5-dikloorifenyyli, 4-to-35 lyyli, 2,3-dimetyylifenyyli, 2,6-dimetyylifenyyli, 2,3,5,6-tetrametyylifenyyli, 2-metoksifenyyli, 3,5-dime- 4 f St) toksifenyyli, 2-trifluorimetyylifenyyli, 3-trifluorimetyy-lifenyyli, 4-trifluorimetyylifenyyli, 2-nitrofenyyli, 3-nitrofenyyli, 4-nitrofenyyli, 2-aminofenyyli, 2-asetamido-fenyyli, 2-bifenylyyli, 4-bifenylyyli, 2-kloori-3-nitro-5 fenyyli, 2-kloori-4-nitrofenyyli, 4-hydroksi-2,6-dimetyy-lifenyyli, 3-kloori-4-bifenylyyli, 1-naftyyli ja 2-naf-tyyli) ja monosykliset ja polysykliset sykloalkyyliryhmät, jotka sisältävät edullisesti korkeintaan 13 hiiliatomia syklisessä rakenteessa ja jotka voivat sisältää, jos ne 10 ovat monosyklisiä, yksi tai kaksi kondensoitunutta bent-seenirengasta, esim. sykiopentyyli, sykloheksyyli, adaman-tyyli, indanyyli ja fluorenyyli.
Ilmaisu "heterosyklinen ryhmä" käsittää 5- ja 6-jäseniset tyydyttyneet, osittain tyydyttämättömät ja aro-15 maattiset heterosykliset ryhmät, jotka sisältävät happea, typpeä tai rikkiä ja jotka voivat sisältää kondensoituneen bentseenirenkaan ja, jotka voivat sisältää yhden tai useamman karbosyklisen ryhmän R4 yhteydessä aikaisemmin mainitun substituentin.
20 Esimerkkejä tällaisista heterosyklisistä ryhmistä ovat 2-furyyli, 2-tienyyli, 3-tienyyli, 2-pyridyyli, 3-pyridyyli, 2-bentsofuranyyli, 2,3-dihydro-2-bentsofuranyy-li, 2-bentsotienyyli, 2-kinolyyli ja 2-bentsopyranyyli.
Esimerkkeinä "C^g-alkyleeniryhmistä" mainittakoon 25 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(C2H5)-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)- ja -CH2CH2CH2CH2-.
Kulloinkin aina sen mukaan, mikä on A:n merkitys kaavassa I, voivat keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet esiintyä diastereomeereinä.
30 Edellä olevassa kaavassa I R1 on edullisesti C2_4- alkyyli, erityisesti etyyli tai propyyli. R2 on edullisesti hydroksi. R3 on edullisesti vety. R4 on edullisesti fenyyli, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla ryhmästä halogeeni, C1.4-alkyyli, C^-al-35 koksi, trifluorimetyyli, fenyyli ja nitro.
5 S 661) m on edullisesti 0, X on edullisesti happi ja Y on edullisesti ryhmä (a).
Erityisen edullisena pidettyjä esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä ovat sellaiset, 5 joissa R1 on etyyli, R2 on hydroksi, R3 on vety, R4 on 2-bromifenyyli, 2,6-dikloorifenyyli tai 4-bifenylyyli, m on 0, X on happi ja Y on kaavan (a) mukainen ryhmä, jossa A on -CH2- tai -CH(CH3) ja n on 0. Edelleen edullisena pidettyjä keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdisteitä 10 ovat sellaiset, joissa R1 on etyyli tai propyyli, R2 on hydroksi, R3 on vety, R4 on 2-bifenylyyli, 2,4-dikloori- fenyyli, 2,4,5-trikloorifenyyli, 4-kloori-2-nitrofenyyli tai 2,4-dikloori-5-metoksifenyyli, m on 0, X on happi ja Y on kaavan (a) mukainen ryhmä, jossa A on -CH(CH3) tai -CH-15 (fenyyli)-, Z on happi ja n on 1.
Erityisen edullisena pidettyjä keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä ovat: 5'-[2-(2-bromifenyyli)asetamido]-2',5'-dideoksi-5-etyyli-uridiini, 20 5 ' -[2-(2,6-dikloorifenyyli)asetamido]-2',5'-dideoksi-5- etyyliuridiini, 5'-[2(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)propioniamido]-2',5’-dide-oksi-5-etyyliuridiini, 5'-[2-( 4-bifenylyyli )asetamido]-2', 5 '-dideoksi-5-etyyli-25 uridiini, 2' , 5 ' -dideoksi-5-etyyli-5 ' - [2( RS) - ( 2-fenyylifenoksi )pro-pioniamido]uridiini, l-{5-[2(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)propioniamido]-2,5-dide-oksi-2-fluori-β-D-arabinofuranosyyli]-5-etyyliurasiili, 30 5 ' -[2(RS )-(2,4,5-trikloorifenoksi)propioniamido]-2',5'- dideoksi-5-etyyliuridiini, 5 ' - [2( RS )-( 4-kloori-2-nitrofenoksi )propioniamido] -2 ' , 5 ' -dideoksi-5-etyyliuridiini, 5'-[2(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)-2-fenyyliasetamido]-35 2',5'-deoksi-5-etyyliuridiini, 6 8 6 o 6 9 5'-[2( RS )-(2,4-dikloori-5-metoksifenoksi )propioniamido] -2',5’-dideoksi-5-etyyliuridiini ja 5'-C 2(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)propioniamido]-2',5'-dide-oksi-5-propyyliuridiini.
5 Esimerkkinä muista mielenkiintoisista esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettavista yhdisteistä mainittakoon seuraavat: 2 ' , 5 '-dideoksi-5-etyyli-5'-(2-fenyyliasetamido)uridiini, 5'-(4-bromibentsamido)-5'-deoksitymidiini, 10 5'-deoksi-5'-(4-nitrobentsamido)tymidiini, 5'-bentsamido-5'-deoksitymidiini, 51-deoksi-5’-(2-fluoribentsamido)tymidiini, 5'-deoksi-5'-(2-nitrobentsamido)tymidiini, 5'-[2-(2-bromifenyyli)asetamido]-5'-deoksitymidiini, 15 5 *-deoksi-5'-[2-(4-nitrofenyyli)asetamido]tymidiini, 5'-deoksi-5'-(2-fenyyliasetamido)tymidiini, 5 ' -deoksi-5 * — [2 — ( 4-trif luorimetyylifenyyli )asetamido] tymidiini, 5'-bentsamido-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 20 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(2-fluoribentsamido)uridiini, 5'-(2-bromibentsamido)-2',5’-dideoksi-5-etyyliuridiini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(4-nitrobentsamido)uridiini, 2 1,5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(2-trifluorimetyylibentsami-do)uridiini, 25 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[2-(2,6-dimetyylifenyyli)aset- amido]uridiini, 5 ' - [2( RS)-( 2-bromifenyyli )propioniamido] -2 ' , 5 ' -dideoksi- 5-etyyliuridiini, 5'—[2—(2-kloori-3-nitrofenyyli)asetamido]-2',5'-dideoksi-30 5-etyyliuridiini, 5'-[2(RS)-(2,6-dikloorifenyyli)propioniamido]-2',5'-dide-oksi-5-etyyliuridiini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5 * — [2—(3,5-dimetyylifenyyli)aset-amido]uridiini, 35 2', 5' -dideoksi-5' -[2-( 3,5-dimetoksifenyyli )asetamido] -5- etyyliuridiini, 7 S ό 6 2 9 2^51-dideoksi-5-etyyli-5'-[2-(2,3,5,6-tetrametyylifenyy-li)asetamido]uridiini, 2’, 5'-dideoksi-5-etyyli-5’-[2-(2-metoksifenyyli)]asetami-douridiini, 5 21,5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[2-(2-nitrofenyyli)]asetamido- uridiini, 5-bromi-5 ' - [2-( 2-bromifenyyli )asetamido] -2',5' -dideoksi-uridiini, 3'-0-butyryyli-5'-[2-(2,6-dikloorifenyyli)asetamido]-10 2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 2',5’-dideoksi-5'-[2-(2,6-dikloorifenyyli)asetamido]-3'-0-(3,3-dimetyylibutyryyli)-5-etyyliuridiini, 5 r-[2-(2,6-dikloorifenyyli)asetaraido]-2',5'-dideoksi-5-etyyli-31-O-palmitoyyliuridiini, 15 3’-0-asetyyli-5'-[2—(2, 6-dikloorifenyyli)asetamido]- 2', 5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 3'-0-bentsyyli-5'—[2—(2,6-dikloorifenyyli)asetamido]-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 5 ' -[2-( 2,6-dikloorifenyyli )asetamido] -2 ' , 5 ' -dideoksi-3 ' -20 0-etyyli-5-etyyliuridiini, 2',3',5'-trideoksi-5'-[2-(2,6-dikloorifenyyli)asetamido]- 5-etyyliuridiini, 5'-[2—(2-aminofenyyli)asetamido]-2',5'-dideoksi-5-etyyli-uridiini, 25 5'-[2 — (2-asetamidofenyyli)asetamido]-3'-0-asetyyli-2',5’- dideoksi-5-etyyliuridiini, 5 ' -[2-(2-asetamidofenyyli)asetamido]-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 2', 5' -dideoksi-5-etyyli-5 ' - [ 2 - ( 4-hydroksi-2,6-dimetyyli-30 fenyyli)asetamido]uridiini, 5-(2-kloorietyyli)-5'-[2-(2,6-dikloorifenyyli)asetamido]-2',5'-dideoksiuridiini, 5 ' - [2 - ( 2-bromifenyyli ) -N-metyy li asetamido] - 2 ' , 5 ' -dideoksi-5-etyyliuridiini , 35 5'-[2-(2,6-dikloorifenyyli)-N-metyyliasetamido]-2',5'-di- deoksi-5-etyyliuridiini, 8 B 6 ό u 9 5'-[2(RS)-(2-bromifenyyli)-N-metyylipropioniamido]-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 3'-0-asetyyli-5'-[2-(2-bromifenyyli)-N-metyyliasetamido]-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 5 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(2-naftalamido)uridiini, 2’,5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(2-fenyylibentsamido)uridiini, 2 ’ , 5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(3-fenyylipropioniamido)uri-diini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(4-fenyylibutyramido)uridiini, 10 2r,5'-dideoksi-5'-sinnamamido-5-etyyliuridiini, 2' , 5' -dideoksi-5-etyyli-5 ' - ( 3-fenyyli-2-propynamido )uri-diini, 2 ', 5 ' -dideoksi-5-etyyli-5 ' - [3- ( fenyylisulfonyyli Jpropio-nlamido]urldiini, 15 5'-(2-bromisinnamamido)-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 2', 5 ’ -dideoksi-5-etyyli-5 ' - [2 -( 2-tienyyli )asetamido]uri-diini, 2 ', 5' -dideoksi-5-etyyli-5 ' - [2- (3-tienyyli )asetamido]uri-diini, 20 5 ' -(l-adamantyylikarboksiamido)-2 ' , 5 ' -dideoksi-5-etyyli- uridilnl, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(2-pyridyylikarboksiamido)uri-diini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(3-pyridyylikarboksiamido)uri-25 dilnl, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[2-(fenyylisulfonyyli)asetami-do]uridiini, 2', 5 ’ -dideoksi-5-etyyli-5 ’ - ( 9-f luorenyylikarboksiamido) -uridiinl, 30 3'-0-asetyyli-2', 5'-dideoksi-5-etyyli-5 '-( 9-f luorenyyli karboksiamido )uridi ini, 3'-0-butyryyli-2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(9-fluorenyylikarboksiamido )uridiini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-3'-0-(3,3-dimetyylibutyryyli)-5'-35 (9-fluorenyylikarboksiamido)uridiini, 2', 5' -dideoksi-5-etyyli-5' -(9-f luorenyylikarboksiamido )-3'-0-(heksadekanoyyli)uridiini, 9 v) 0 it ) 2',5'-dideoksi-5-etyyli-3'-0-(9-fluorenyylikarbonyyli)-5'-(9-fluorenyylikarboksiamido)uridiini, 2’,5’-dideoksi-5-etyyli-5'-(2-fenyylibutyramido)uridiini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(3-fenyylibutyramido)uridiini, 5 2 ' , 5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(2,2-difenyyliasetamido)uri- diini, 5’-(2-sykloheksyyli-2-fenyyliasetamido)-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 2 ' , 5 ' -dideoksi-5 ' -etyyli-5 ' -(trifenyyliasetamido)uridii-10 ni, 2 ', 5 ' -dideoksi-5-etyyli-5 ' - (2-metyyli-2-fenyylipropioni-amido)uridiini, 2 ' , 5 ' -dideoksi-5-etyyli-5 ' - [2( RS ) -fenyylipropioniamido) -uridiini, 15 5'-[2(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)propioniamido]-2',5'-dide- oksi-5-etyyliuridiinl, 5'-[2(RS)-(2,6-dikloorifenoksi)propioniamido]-2',5'-dide-oksi-5-etyyliuridiini, 5 ' -[2(RS)-(3,5-dikloorifenoksi Jpropioniamido]-2',5’-dide-20 oksi-5-etyyliuridiini, 5'-[2(RS)-(2-kloorifenoksi)propioniamido]-2',5'-dideoksi- 5-etyyliuridiini, 5'-[2-(2,6-dikloorifenoksi)asetamido]-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 25 5'-[2-(2,4-dikloorifenoksi)asetamido]-2',5'-dideoksi-5- etyyliuridiini, 5 ’ - [4- ( 2,6-dikloorif enoksi )butyramido] - 2 ' , 5 ' -dideoksi-5-etyyliuridiini, 5'-[6-(2,6-dikloorifenoksi)heksaaniaraido]-2',5'-dideoksi-30 5-etyyliuridiini, 5' - [5-( 2,6-dikloorif enoksi ) valeramido] - 2 ’, 5 ’ -dideoksi-5-etyyliuridiini, 5 ' - [2(RS)-(2-kloori-4-nitrofenoksi )propioniamido] - 2 ' , 5 ' -dideoksi-5-etyyliuridiini, 35 5'—[2(RS )-(2-kloori-4-fenyylifenoksi)propioniamido]- 2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 10 ς: " ^ . ··.
: 0 O J ) 5-broml-5' — [2—(2-bromifenyyli )asetamido] -2' , 5' -dideoksi-sytIdiini ja 5'-[2-(2-bromifenyyli)asetamido]-2',5'-dideoksi-5-etyyli-sytidiini.
5 Esimerkkinä muista mielenkiintoisista keksinnön mu kaisesti valmistettavista yhdisteistä mainittakoon: 5'-[2—(2,6-dikloorifenyyli)asetamido]-5'-deoksitymidiini, 5-bromi-5'-[2( RS)-(2,4-dikloorifenoksi)propioniamido]-2’,5'-dideoksiuridiini, 10 5-bromi-5'-[2-(2,6-dikloorifenyyli)asetamido]-2' ,5'-di deoksiuridiini , 5'-bentsamido-5-bromi-2',5'-dideoksiuridiini, 5'-[2(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)propioniamido]-2',5'-di-deoksi-5-jodiuridiini, 15 5'-[2(RS)-(2,4,5-trikloorifenoksi)propioniamido-2',5'-di- deoksi-5-jodiuridiini, 5 ' -[2-(2,6-dikloorifenyyli)asetamido]-2’,5'-dideoksi-5-jodiuridiini, 3 ' -0-bentsyyli-5 ' - [2(RS ) -dikloorifenoksi )propioniamido] -20 2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 5 * -[2(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)propioniamido]-2',5'-dide-oksi-3'-0-etyyli-5-etyyliuridiini, 5' - [2(RS)-( 2,4-dikloorifenoksi )-N-metyylipropioniamido] -2’,5 *-dideoksi-5-etyyliuridiini, 25 5'-[2(RS)-dikloorifenoksi )propioniamido]-2' , 5' -dideoksi- 5-etyyliuridiini, 5 ’ - [2(S)-( 2,4-dikloorifenoksi )propioniamido] -2 ' , 5 ' -dide-oksi-5-etyyliuridiini, 5' - [2(RS)-(2,4-dikloorifenoksi )butyramido] -2 ', 5 ' -dideok-30 si-5-etyyliuridiini, 5’-[2(RS)-(4-asetamido-2-kloorifenoksi)propioniamido]-2’,5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 5’-[2(RS)-(2-kloori-4-metoksifenoksi)propioniamido]-2’,5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 35 2 ’, 5 ' -dideoksi-5-etyyli-5 ' - [2( RS)-( 2-metyylibifenylyyli- oksi)propioniamido]uridiini, 11 Λ " f -7 ,-.
O o o o ) 5' -[2(RS)-( 2,4-dikloori f enoksi )propioniamido] -5 ' -deoksi-tymidiini, 5'-[2-(2,4-dikloorifenoksi)-2-metyylipropioniamido]-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 5 2 ', 5 ’ -dideoksi-5-etyyli-5 ' - [ 2 ( RS ) -fenoksipropioniamido] - uridiini, 2' , 5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[2( RS)- ( 2-fluorifenoksi)pro-pioniamido]uridiini, 2 ', 5 ' -dideoksi-5-etyyli-5 '-[2(RS )-( 2-trifluorimetyylife-10 noksi)propioniamido]uridiini, l-{5-[2(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)propioniamido]-2,5-di-deoksi-2-fluori-6-D-arabinofuranosyyli}tyrniini, 5'-[2(RS)-(2,4-dikloori fenyylisul f inyy li ) propioniamido] -2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 15 5’-[2(RS)-(2,4-dikloori fenyylisul f onyyli )propioniamido] - 2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 5'-[2-(2,6-dikloorifenyyliasetamido)etyyli]-2',5'-dideok-si-5-etyyliuridiini, 5'-{2-[2( RS )-(2,4, 5-trikloorifenoksi ) prop ioni amido] etyy-20 li}-2',5’-dideoksi-5-etyyliuridiini, 5'-{2-[2(RS)-(2,4-dikloori f enoksi )propioniamido] etyyli } -2',5’-dideoksi-5-etyyliuridiini, 5'-[2(RS)-(2,6-diklooribentsyyli)propioniamido]-2’,5'-di-deoksi-5-etyyliuridiini, 25 5'-[2(RS)-(2,4-diklooribentsyyli)propioniamido]-2',5'-di- deoksi-5-etyyliuridiini, 5'-[5-kloori-2,3-dihydro-2(RS )-bentsofuranyylikarboksi-amido]-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 5-( 6-kloori-2H-l-bentsopyran-2-yylikarboksiamido)-2 ' , 5 ' -30 dideoksi-5-etyyliuridiini, 5 ' -[2-(4-bentsyylioksi-2,6-dimetyylifenyyli)asetamido]-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 3' -0-asetyyli-5 ' - [2-( 4-bentsyylioksi-2,6-dimetyylifenyy-li)asetamido]-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 35 3'-0-asetyyli-2 ’, 5 ’-dideoksi-5-etyyli-5 ' - [2-(4-hydroksi- 2,6-dimetyylifenyyli)asetamido]uridiini, 8 6 6 39 12 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[2-(2,6-dimetyyli-4-fosfatofe-nyyli)asetamido]uridiini, 5-( 2-kloorietyyli )-2 ', 5 ' -dideoksi-5 ' - [ 2 - ( 2,4-dikloorife-noksi)propioniamido]uridiini, 5 5'-bentsamido-5-(2-kloorietyyli)-2',5'-dideoksiuridiini, 5-(2-kloorietyyli )-5' -[2-( 2,4, 5-trikloorifenoksi Jpropio-niamido]-2',5'-dideoksiuridiini, 5’-[2-(2,6-dikloorifenyyli)asetamido]-2',5'-dideoksi-5-propionyyliuridiini, 10 5 ' - [2( RS )-( 2,4-dlkloorifenoksi)propioniamido]-2',5'-dide- oksi-5-propyyliuridiini ja 5-asetyyli-5'-[2-(2,6-dikloorifenyyli)asetamido]-2' , 5 ' -dideoksiuridiini.
Menetelmävaihtoehdossa a) lähtöaineessa (s.o. syti-15 diinijohdannaisessa) esiintyvä 4-aminoryhmä voidaan suoja ta helposti lohkaistavalla suojaryhmällä, erityisesti asyyliryhmällä, ennen kaikkea bentsoyyliryhmällä.
Kaavan III mukaisen hapon reaktiokykyinen johdannainen voi olla jokainen tavanomainen reaktiokykyinen joh-20 dannainen, esimerkiksi happohalogenidi, happoanhydridi tai reaktiokykyinen johdannainen, joka muodostetaan aktivoimalla happo disykloheksyylikarbodi-imidillä tai vastaavalla aktivoivalla reagenssilla. Edullisesti käytetään reaktiokykyisinä johdannaisina happohalogenideja, erityi-25 sesti happoklorideja.
Menetelmävaihtoehdon a) mukainen reaktio voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla. Reaktio voidaan suorittaa inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa tai käyttämättä liuotinta. Jos liuotinta käytetään, se on tar-30 koituksenmukaisesti eetteri, kuten dietyylieetteri, tai aromaattinen hiilivety, kuten bentseeni.
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti epäorgaanisen emäksen, kuten alkalimetallihydroksidin (esim. natriumhydroksidin tai kaliumhydroksidin) läsnä ollessa 35 tai tertiaarisen orgaanisen emäksen (esim. pyridiinin) läsnä ollessa. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti noin 0 °C:n ja huoneen lämpötilan välisessä lämpötilassa.
13 S 6 6 69
Jos lähtöaine sisältää suojatun 4-aminoryhmän, suo-jaryhmä lohkaistaan reaktiotuotteesta tavanomaisella tavalla. Asyyliryhmä, kuten bentsoyyliryhmä, voidaan esimerkiksi lohkaista käsittelemällä alkoholipitoisella ammo-5 niakkiliuoksella, erityisesti metanolipitoisella ammoniak- kiliuoksella, suunnilleen huoneenlämpötilassa.
Menetelmävaihtoehdon b) mukaan tapahtuva asylointi voidaan samoin suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi käyttäen sopivaa, hapon reaktiokykyistä johdan-10 naista, kuten happohalogenidia, esimerkiksi happokloridia tai happoanhydridiä. Asylointi suoritetaan tarkoituksen mukaisesti emäksen, esim. tertiaarisen orgaanisen emäksen, kuten pyridiinin tai 4-dimetyyliaminopyridiinin, läsnä ollessa ja suunnilleen O °C:n ja huoneen lämpötilan välises-15 sä lämpötilassa.
Menetelmävaihtoehdon c) mukaan tapahtuva deasyloin-ti voidaan samoin suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi käyttäen alkoholipitoista ammoniakkiliuosta, esim. metanolipitoista ammoniakkiliuosta, suunnilleen huo-20 neen lämpötilassa.
Menetelmävaihtoehdon d) mukaan tapahtuva hapetus voidaan samoin suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla. Hapetus voidaan esimerkiksi suorittaa orgaanisen perhapon, kuten peretikkahapon, perbentsoehapon, m-klooriperbentsoe-25 hapon tai perftaalihapon avulla, tarkoituksenmukaisesti sopivassa liuottimessa, kuten halogenoidussa hiilivedyssä, esim. kloroformissa, tai alkaanikarboksyylihapossa, esim. etikkahapossa, ja suunnilleen 0 °C:n ja huoneen lämpötilan välisessä lämpötilassa. Jos hapetukseen käytetään peretik-30 kahappoa, se valmistetaan tarkoituksenmukaisesti in situ jääetikasta ja vetyperoksidista. Jos käytetään yksi ekvivalentti orgaanista perhappoa, tällöin saadaan kaavan I mukainen yhdiste tai sen tautomeeri, jossa Z on -SO-, mutta käytettäessä kaksi ekvivalenttia orgaanista perhappoa 35 päästään kaavan I mukaisiin yhdisteisiin tai niiden tauto-meereihin, joissa Z on -S02-.
i4 8 6 6 3 9
Menetelmävaihtoehdon e) mukaan voidaan R4:n sisältämä reaktiokykyinen substituentti muuttaa funktionaali-sesti. Tällaiset muutosreaktiot voidaan suorittaa tunnettujen menetelmien mukaisesti. Jos esimerkiksi R4 sisältää 5 nitroryhmän, tämä voidaan pelkistää katalyyttisesti amino-ryhmäksi. Jos R4 sisältää aminoryhmän, tämä voidaan asy-loida asyyliaminoryhmäksi. Jos R4 sisältää bentsyylioksi-ryhmän, tämä voidaan muuttaa hydroksiryhmäksi debentsyloi-malla katalyyttisen hydrauksen avulla. Jos R4 sisältää hyd-10 roksiryhmän, voidaan tämä muuttaa O-fosfaatiksi käsittelemällä dibentsyylifosforyylikloridilla ja sen jälkeen de-bentsyloimalla katalyyttistä hydrausta käyttäen.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetyt lähtöaineet ovat tunnettuja yhdisteitä tai tunnettujen yhdistei-15 den analogeja, joita voidaan valmistaa vastaavalla tavalla kuin tunnettuja yhdisteitä. Edelleen seuraavissa esimerkeissä kuvataan yksityiskohtaisesti vastaavien lähtöaineiden valmistusta.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden tautomeerit 20 tehoavat viruksiin ja niitä voidaan käyttää virusinfektioiden, esimerkiksi viruksen aiheuttamien Herpes simplex -infektioiden hoidossa ja ennaltaehkäisyssä.
Kaavan I mukaisen yhdisteen ja sen tautomeerien in vitro -aktiviteetti estettäessä Herpes simplex -viruksen 25 tyypin 2 (HSV-2) tymidiinikinaasia voidaan osoittaa seu-raavaa testimenetelmää käyttäen: Tässä testissä koeseos sisältää 50 mM Tris-HCl:ää, pH 8, 5 mM magnesiumkloridia, 5 mM ATP:tä, 0,3 μΜ 3H-ty-midiiniä (50 Ci/mmol), sopivalla tavalla laimennetussa 30 tymidiinikinaasiuutteessa ja erisuuruiset konsentraatiot kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden tautomeerejä kokonaistilavuuden ollessa 100 μΐ. Testiliuoksia inkuboidaan 30 min. ajan 37 °C:ssa ja reaktio päätetään upottamalla kahden minuutin ajaksi kiehuvaan veteen. Jokaisesta testi-35 liuoksesta kuivataan sitten 85 μΐ selluloosapaperikiekoil-le ja fosforyloimaton 3H-tymidiini poistetaan pesemällä 4 is 8 66 69 mM anunoniumformiaatissa. Kiekkoihin sitoutunut radioaktiivisuus mitataan sitten tuikespektrofotometriaa käyttäen. Kaavan I mukaisen yhdisteen jokaisen konsentraation esto-aste ilmoitetaan prosentteina kontrollireaktiosta (100 %), 5 sen jälkeen kun on vähennetty mitattu nolla-arvo, joka kuvaa sitä määrää radioaktiivisuutta, joka sitoutuu kiekkoihin kokeessa, jossa entsyymit on inaktivoitu kuumuuden avulla. Sitten lasketaan IC50-arvo, nimittäin se konsent-raatio kaavan I mukaista yhdistettä tai sen tautomeeriä, 10 joka estää entsyymien aktiivisuuden 50-%:isesti. Tyypillisillä kaavan I mukaisilla yhdisteillä saadut tulokset ovat yhteenkoottuina seuraavassa taulukossa.
Taulukko 15 Kaavan I mukainen yhdiste IC50 (μΜ) A 0,02 B 0,003 C 0,0037 20 D 0,07 E 0,005 F 0,004 G 0,0013 H 0,0027 25 I 0,0047 J 0,0012 K 0,0035
Yhdiste A: 5'-[2—(2-bromifenyyli)asetamido]-2',5'-dideok-30 si-5-etyyliuridiini
Yhdiste B: 5’-[2-(2,6-dikloorifenyyli)asetamido]-2',5'- dideoksi-5-etyyliuridiini
Yhdiste C: 5'-[2(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)propioniamido]-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini 35 Yhdiste D: 5'-[2-(4-bifenylyyli)asetamido]-2',5 *-dideoksi- 5-etyyliuridiini i6 6 6 6 3 9
Yhdiste E: 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5’-[2(RS)-(2-fenyyli- fenoksi)propioniamido]uridiini
Yhdiste F: l-{5-[2(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)propioniami- do]-2,5-dideoksi-2-fluori-B-D-arabinofuranosyyli}-5-etyy-5 liurasiili
Yhdiste G: 5'-[2(RS)-(2,4,5-trikloorifenoksi)propioniami-do]-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini
Yhdiste H: 5'-[2(RS)-(4-kloori-2-nitrofenoksi)propioni- amido]-2 *,5'-dideoksi-5-etyyliuridiini 10 Yhdiste I: 5'-[2(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)-2-fenyyliaset- amido] -2',5' -deoksi-5-etyyliuridiini
Yhdiste J: 5'-[2(RS)-(2,4-dikloori-5-metoksifenoksi)pro- pioniamido]-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini Yhdiste K: 5’-[2(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)propioniamido]-15 2', 5 ’ -dideoksi-5-propyyliuridiini.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden tautomeerejä voidaan käyttää farmaseuttisina valmeisteina, jotka sisältävät näitä yhdisteitä yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen kanssa. Kantaja-aineet voivat olla 20 orgaanisia tai epäorgaanisia aineita, jotka soveltuvat enteraaliseen, esim. oraaliseen, tai parenteraaliseen annosteluun. Esimerkkejä tällaisista kantaja-aineista ovat vesi, gelatiinit, arabikumi, laktoosi, tärkkelys, magne-siumstearaatti, talkki, kasvisöljyt, polyalkyleeniglyko-25 lit ja vaseliini. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteässä muodossa, esim. tabletteina, lääkerakeina, peräpuikkoina tai kapseleina, tai nestemäisessä muodossa, esim. liuoksina, suspensioina tai emulsioina; niille voidaan suorittaa tavanomaisia farmaseuttisia toimenpiteitä, 30 esimerkiksi ne voidaan steriloida ja/tai ne voivat sisältää apuaineita, esim. säilöntäaineita, stabilointiaineita, kostutusaineita tai emulgaattoreita, suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi tai puskuria. Ne voivat myös sisältää vielä muita terapeuttisesti arvokkaita aineita.
35 Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden tautomeere jä voidaan annostella aikuispotilaille päivittäisen annos- 17 S ή 6 ϊ 9 tuksen ollessa suunnilleen 1-1 000 mg, edullisesti noin 5 - 500 mg. Päivittäinen annos voidaan antaa kerta-annoksena tai useampana osa-annoksena. Edellä oleva annostus-alue on ainoastaan esimerkillinen ja se voi vaihdella 5 ylös- tai alaspäin kulloinkin eri tekijöistä riippuen, kuten kerralla annosteltavasta yhdisteestä, annostelutavasta, hoidettavan sairauden vaikeusasteesta ja potilaan tilasta.
Esimerkki 1 10 A) Liuos, jossa oli 219 mg 4-bromibentsoyyliklori- dia 5 ml:ssa dietyylieetteriä lisättiin liuokseen, jossa oli 241 mg 5'-amino-5'-deoksitymidiiniä 4 mlrssa 0,25 M natriumhydroksidiliuosta ja seosta ravisteltiin 10 minuutin ajan voimakkaasti. Seos suodatettiin, kiinteä aine 15 pestiin 10 ml:11a vettä ja 4 ml:11a dietyylieetteriä ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Saatiin 195 mg 5'-(4-bromibentsamido)-5'-deoksitymidiiniä, jonka sp. oli 250,5 - 252 °C.
B) Vastaavalla tavalla saatiin: 20 a) 4-nitrobentsoyylikloridista ja 5'-amino-5'- deoksitymidiinistä: 5'-deoksi-5'-(4-nitrobentsamido)tymidiiniä, sulamispiste 230 °C; b) bentsoyylikloridista ja 5'-amino-5'-deoksitymi- 25 diinistä: 5'-bentsamido-5'-deoksitymidiiniä, sulamispiste 234 - 235 °C; c) 2-fluoribentsoyylikloridista ja 5'-amino-5'-deoksitymidiinistä : 30 5'-deoksi-5'-(2-fluoribentsamido)tymidiiniä, sula mispiste 228 - 228,5 °C; ja d) 2-nitrobentsoyylikloridista ja 5'-amino-5'-deoksitymidiinistä: 5'-deoksi-5'-(2-nitrobentsamido)tymidiiniä, sula-35 mispiste, 190 - 191 °C.
18 S 6 6 o 9
Esimerkki 2 A) 140 mg bentsoyylikloridia lisättiin liuokseen, jossa oli 255 mg 5'-amino-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia 3 ml:ssa 0,33 M natriumhydroksidiliuosta. Seosta ravistel-5 tiin voimakkaasti 5 min. ajan, suodatettiin ja kiinteä ai ne pestiin 5 ml :11a vettä ja 5 ml :11a dietyylieetteriä. Etanolista uudelleenkiteytyksen jälkeen saatiin 140 mg 51-bentsamido-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia, jonka sp. oli 246-247°C.
10 B) Vastaavalla tavalla saatiin: a) 2-fluoribentsoyylikloridista ja 51-amino-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinista: 2' , 5 '-dideoksi-5-etyyli-5'-(2-fluoribentsamido)uri-diinia, sp. 216-216,5°C; 15 b) 2-bromibentsoyylikloridista ja 5'-amino-2',51- dideoksi-5-etyyliuridiinista: 51 -(2-bromibentsamido)-21,5'-dideoksi-5-etyyliuri-diinia, sp. 237-238°C; c) 4-nitrobentsoyylikloridista ja 5'-amino-2',5'- 20 dideoksi-5-etyyliuridiinista: 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(4-nitrobentsamido)uri-diinia, sp. 250-250,5°C; ja d) 2-trif luorimetyylibcnlsoyylikloridi st.a ja 5'-ami-no-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinista: 25 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5’-(2-trifluorimetyylibents- amido)uridiinia, sp. 263-264°C.
Esimerkki 3 A) Liuos, jossa oli 1,12 g (2,6-dikloorifenyyli)-asetyylikloridia 15 ml:ssa dietyylieetteriä, lisättiin 30 liuokseen, jossa oli 1,275 g 5'-amino-2',5'-dideoksi-5- etyyliuridiinia 15 ml:ssa 0,33 M natriumhydroksidiliuosta. Seosta ravisteltiin voimakkaasti 10 minuutin ajan ja sitten suodatettiin. Kiinteä aine pestiin 150 ml:11a vettä, 20 ml:11a etanolia ja 40 ml :11a etyylieetteriä ja kitey-35 tettiin uudelleen 2,5 litrasta etanolia. Saatiin 1,53 g 19 S-'639 5'-/2-(2,6-dikloorifenyyli)asetamido7-2' , 5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia valkoisena kiinteänä aineena, jonka sulamispiste on 296-297°C.
B) Vastaavalla tavalla saatiin: 5 a) (2,6-dimetyylifenyyli)asetyylikloridista ja 5'-amino-21,51-dideoksi-5-etyyliuridiinista: 2',51-dideoksi-5-etyyli-51-/2-(2,6-dimetyylifenyyli) -asetamido/uridiinia, sp. 282°C; b) 2(RS)-(2-bromifenyyli)propionyylikloridista ja 10 5'-amino-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinista: 5 ' -/2 (RS) - ( 2-bromifenyyli) propioniamidq7_2 ' , 5 ' -dideoksi-5-etyyliuridiinia, sp. 236-236,5°C.
c) 4-bifenylyyliasetyylikloridista ja 51-amino-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinistä: 15 5'-fl-(4-bifenylyyli)asetamido/-2',5'-dideoksi-5- etyyliuridiinia, sp. 244°C; d) (2-kloori-3-nitrofenyyli)asetyylikloridista ja 5'-amino-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinista: 5'-/2-(2-kloori-3-nitrofenyyli)asetamido7-2 *,5’ — 20 dideoksi-5-etyyliuridiinia, sp. 240-241,5°C; e) 2(RS)-(2,6-dikloorifenyyli)propionyylikloridista ja 51-amino-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinista: 5'-/2(RS)-(2,6-dikloorifenyyli)propioniamido7-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia, sp. 193-194°C; 25 f) (3,5-dimetyylifenyyli)asetyylikloridista ja 5'- amino-21,5'-dideoksi-5-etyyliuridiinista: 2’,51-dideoksi-5-etyyli-5'- f2-(3,5-dimetyy1ifenyyli)-asetamido/uridiinia, sp. 234-236°C; g) (3,5-dimetoksifenyyli)asetyylikloridista ja 5'- 30 amino-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinista: 21,5'-dideoksi-51-/2-(3,5-dimetoksifenyyli)asetami-do/-5-etyyliuridiinia, sp. 219-220,5°C; h) (2,3,5,6-tetrametyylifenyyli)asetyylikloridista ja 5'-amino-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinista: 35 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-/2-(2,3,5,6-tetrametyy lifenyyli) asetamido/uridiinia, sp. 288°C; 20 , -.
b o 5 o j i) (2-bromifenyyli)asetyylikloridista ja 5'- amino-2^51 -dideoksi-5-etyyliuridiinista: 5'-/2-(2-bromifenyyli)asetamido7~2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia, sp. 247-248°C; 5 j) (2-metoksifenyyli)asetyylikloridista ja 5’-ami- no-2’, 5'-dideoksi-5-etyyliuridiinistä: 21,5'-dideoksi-5-etyyli-5'-/2-(2-metoksifenyyli)-asetamidoVuridiinia, sp. 222-224°C; k) (2-nitrofenyyli)asetyylikloridista ja 5'-amino- 10 2 ' , 5 ' -dideoksi-5-etyyliuridiinista: 2',5'-dideoksi-5-etyyli-51-/2-(2-nitrofenyyli)asot-amida/uridiinia, sp. 240-241°C; l) fenyyliasetyylikloridista ja 5'-amino-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinista: 15 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(2-fenyyliasetamido)uri- diinia, sp. 218-219°C; ja m) 2,6-dikloorifenyyliasetyylikloridista ja 5'-ami-no-5'-deoksitymidiinistä: 5'-[2-(2,6-dikloorifenyyli)asetamido/-5'-deoksitymi-20 diiniä, sp. 276°C.
Esimerkki 4 A) Suspensiota, jossa on 108 mg (2-bromifenyyli)-etikkahappoa ja 1 ml oksalyylikloridia 2,5 ml:ssa bentsee-niä, sekoitettiin lisäten tippa dimetyyliformamidia. Seosta 25 sekoitettiin 1,5 tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja sitten haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 3 ml:aan dietyylieette-riä ja lisättiin liuos, jossa oli 153 mg 5'-amino-5-bromi-2',51-dideoksiuridiinia 4,5 ml:ssa 0,11 M natriumhydrok-sidiliuosta. Seosta ravisteltiin voimakkaasti 10 min. ajan 30 ja sitten suodatettiin. Kiinteä aine kiteytettiin uudel leen etanolista ja saatiin 75 mg 5-bromi-5'-[2-(2-bromifenyyli) asetamidc>7-2 ', 5 ' -dideoksiuridiinia valkoisena kiinteänä aineena, jonka sp. on 222-223°C.
8 6 6 o 9 21 Β) Vastaavalla tavalla saatiin: a) 2(RS) -(2,4-dikloorifenoksi)propionihaposta ja 5'-amino-5-bromi-21,5'-dideoksiuridiinista: 5-bromi-5'-/T(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)propioni-5 amido/-2',5'-dideoksiuridiinia, sp. 171-172°C; b) 2,6-dikloorifenyylietikkahaposta ja 5'-amino- 5-bromi-2’ , 5'-dideoksiuridiinista: 5-bromi-5 ' - [2- ( 2,6-dikloorif enyy 1 i) asetamidcT/-2 ' , 5 ' -dideoksiuridiinia, sp. 232-233°C; 10 c) bentseenihaposta ja 5'-amino-5-bromi-2',5'- dideoksiuridiinista: 51-bentsamido-5-bromi-21,5'-dideoksiuridiinia, sp. 221-222°C; d) 2(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)propionihaposta ja 15 5'-amino-2',5'-dideoksi-5-jodiuridiinistä: 5 ' -/2(RS) -2,4-dikloorifenoksi) propioniamido/-2 ', 5 ' -dideoksi-5-jodiuridiinia, sp. 205-207°C; e) 2(RS)-(2,4,5-trikloorifenoksi)propionihaposta ja 5'-amino-2',5'-dideoksi-5-jodiuridiinista: 20 5 ' - JjL- (RS) -(2,4,5-trikloorifenoksi) propioniamido/- 2',5'-dideoksi-5-jodiuridiinia, sp. 214-215°C; ja f) 2,6-dikloorifenyylietikkahaposta ja 5'-amino-2',5'-dideoksi-5-jodiuridiinista: 5'-/2-(2,6-dikloorifenyyli)asetamido/-2',5'-dideok-25 si-5-jodiuridiinia, sp. 225°C.
Esimerkki 5 0,84 ml 1 M natriumhydroksidiliuosta lisättiin liuokseen, jossa oli 256 mg 5'-amino-5-bromi-2',5'-dideok-sisytidiiniä 3,3 ml:ssa vettä. Tämän jälkeen lisättiin 30 liuos, jossa oli (2-bromifenyyli)-asetyylikloridia (valmis tettu 185 mg:sta happoa) 5 ml:ssa dikloorimetaania, seosta ravisteltiin 10 min. ajan voimakkaasti ja sitten suodatettiin. Kiinteä aine kiteytettiin uudelleen 30 ml:sta etanolia ja saatiin 44 mg 5-bromi-5'-/2-(2-bromifenyyli)asetami-35 dg7~2',51-dideoksisytidiiniä valkoisena kiinteänä aineena sulamispisteen ollessa 164-167°C.
22 8 6 6 69 Lähtöaineena käytettyä 5'-amino-5-bromi-21,5'-dideoksisytidiiniä valmistettiin seuraavasti:
Liuosta, jossa oli 3,06 g 5-bromi-2'-deoksisyti-diiniä ja 2,3 g p-tolueenisulfonyylikloridia 50 ml:ssa 5 pyridiiniä, sekoitettiin 24 tunnin ajan 4°C:ssa. Sitten lisättiin vielä 1,91 g p-tolueenisulfonyylikloridia ja sekoitettiin edelleen 22 tunnin ajan 4°C:ssa. Tämän jälkeen lisättiin 20 ml metanolia, seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa ja sitten haihdutettiin. Raaka-10 tuote puhdistettiin flash-kroinatografoinnin avulla si- likageelipylväällä käyttäen etyyliasetaatti/metanolia (9:1), jolloin saatiin 2,26 g 5-bromi-2'-deoksi-51-O-p-tolueenisulfonyylisytidiiniä valkoisena kiinteänä aineena sulamispisteen ollessa 168°C (hajoten).
15 Liuosta, jossa oli 2,19 g edellämainittua yhdistet tä ja 354 mg litiumatsidia 26 ml:ssa dimetyyliformamidia, sekoitettiin 2 tunnin ajan 75°C:ssa. Liuotin haihdutettiin ja jäännöstä hierrettiin dietyylieetterin kanssa, jolloin saatiin 1,351 g 51-atsido-5-bromi-2*,5'-dideoksisyti-20 diiniä valkoisena kiinteänä aineena, jonka sp. oli 192 -193°C (hajoten).
Liuosta, jossa oli 1,30 g edellämainittua yhdistettä ja 1,648 g trifenyylifosfiinia 50 ml:ssa pyridiiniä, sekoitettiin 100 minuuttia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen 25 lisättiin 5 ml ammoniumhydroksidiliuosta, seosta sekoitettiin edelleen 3 tuntia ja sitten haihdutettiin. Jäännös pestiin 4 kertaa kulloinkin 40 ml:11a tolueenia ja uutettiin 4 kertaa kulloinkin 40 ml:11a dietyylieetteriä, tämän jälkeen 2 kertaa kulloinkin 125 ml :11a. Yhdistetyt vesipi-30 toiset uutteet haihdutettiin, jäännös liuotettiin 25 ml:aan etanolia ja liuos laimennettiin 300 ml :11a dietyylieetteriä, jolloin valkoinen sakka erottui. Sen jälkeen kun oli annettu seistä yön ajan0°C:ssa, suodatettiin kiinteä aine ja saatiin 0,53 g 5'-amino-5-bromi-2',5'-dideoksisytidiiniä 35 valkoisena jauheena, joka hajosi 115°C:een yläpuolella.
86639 23
Esimerkki 6 A) Seosta, jossa oli 400 mg 5'-£2-(2,6-dikloo-rifenyyli)asetamido7~2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia, 0,15 ml butyryylikloridia ja 1 ml dimetyyliaminopyridii- 5 niä 50 ml:ssa pyridiiniä, säilytettiin yön ajan huoneen lämpötilassa ja sitten haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin flash-kromatografisesti silikageelipylväällä di-kloorimetaani/metanolia (24:1) käyttäen, jolloin saatiin 175 mg 3'-0-butyryyli-5'-/2-(2,6-dikloorifenyyli)-10 asetamido7-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia valkoisena kiinteänä aineena, jonka sulamispiste oli 130-132°C.
B) Vastaavalla tavalla saatiin: a) 5 ' -/2- (2,6-dikloorifenyyli) asetamido/·^ ' , 5 ' -dideoksi-5-etyyliuridiinista ja 3,3-dimetyylibutyryyliklo- 15 ridista: 2',5'-dideoksi-51-{2-(2,6-dikloorifenyyli)aset-amido/-31-O-(3,3-dimetyylibutyryyli)-5-etyyliuridiinia, sp. 77-79°C; b) 5 ' -/2 - ( 2,6-d i k loor j.f enyy.1 i) ase Lamidq7-2 ’ , 5 ' - 20 dideoksi-5-etyyliuridiinista ja palmiloyylikloridista: 5' - [2-(2,6-dikloorifenyyli)asetamidq7~2',5'-dideoksi-5-etyyli-3'-O-palmitoyyliuridiinia, sp. 150°C, ja c) 5’-/2-(2,6-dikloorifenyyli)asetamido7~2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinista ja asetyylikloridista: 25 3 '-O-asetyyli-5 1-/fi-( 2,6-dikloorifenyyli) asetamido7~ 2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia, sp. 193-194°C.
Esimerkki 7 A) Liuos, jossa oli (2,6-dikloorifenyyli)asetyyli-kloridia (valmistettu 103 mg:sta happoa) 2 ml:ssa dietyy-30 lieetteriä, lisättiin liuokseen, jossa oli 173 mg 5'-ami- no-3'-O-bentsyyli-2',51-dideoksi-5-etyyliuridiinia 4,5 ml:ssa 0,11 M natriumhydroksidiliuosta. Seosta ravisteltiin voimakkaasti 10 min. ajan ja sitten suodatettiin. Kiinteä aine kiteytettiin uudelleen etanolista ja saatiin 25 120 mg 3'-0-bentsyyli-5'-72-(2,6-dikloorifenyyli)aset- amidq7“2’,5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia valkoisena kiinteänä aineena, jonka sp. oli 174-177°C.
24 S 6 β 3 9 B) Lähtöaineena käytettyä 5'-amino-3'-0-bentsyy-li~2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia valmistettiin seuraavasti:
Seosta, jossa oli 6,5 g 2'-deoksi-5-etyyli-5'-0-5 trityyliuridiinia, 19 g jauhettua kaliumhydroksidia ja 9,5 ml bentsyylikloridia seoksessa, joka koostui 60 ml:sta bentseeniä ja 21 ml:sta dioksaania, kuumennettiin 4 tunnin ajan sekoittaen ja palautusjäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin 65 ml vettä ja 20 ml etikkahappoa ja 10 faasit erotettiin. Orgaaninen faasi pestiin kaksi kertaa kulloinkin 90 ml :11a vettä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin ja saatiin 4,5 g 3'-O-bentsyyli-2'-deoksi- 5-etyyli-5’-O-trityyliuridiinia liimamaisena kiinteänä aineena .
15 Liuosta, jossa oli edellämainittua tuotetta seokses sa, joka koostui 32 ml:sta etikkahappoa ja 8 ml:sta vettä, kuumennettiin 10 minuutin ajan palautusjäähdyttäen ja sekoittaen. Seos jäähdytettiin 0°C:seen ja suodatettiin ja suodosta hierrettiin 100 ml:n kanssa vettä. Näin saatu 20 liimamainen kiinteä aine puhdistettiin flash-kromato- grafisesti silikageelipylväällä etyyliasetaattia käyttäen. Tuote kiteytettiin seoksesta, jossa oli asetonia ja pet-rolieetteriä (kiehumispiste 60-80°C). Saatiin 1,25 g 3'-O-bentsyyli-2'-deoksi-5-etyyliuridiinia värittömänä 25 lasimaisena kiinteänä aineena.
Seosta, jossa oli 1,2 g tätä tuotetta, 929 mg tri-fenyylifosfiinia, 1,131 g natriumatsidia ja 1,179 g hiili-tetrabromidia 14 ml:ssa dimetyyliformamidia, sekoitettiin 20 tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen lisättiin 30 8 ml metanolia, seosta sekoitettiin 30 min. ajan ja sit ten haihdutettiin. Jäännös suspendoitiin 80 ml:aan vettä ja uutettiin 3 kertaa kulloinkin 60 ml :11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin 35 flash-kromatografisesti silikageelipylväällä etyyliase- 25 B66c>9 taatti/heksaania (2:1) käyttäen. Saatiin 1,20 g 5'-atsido-3'-O-bentsyyli-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia värittömän kumin muodossa.
Liuosta, jossa oli 1,4 g edelläolevaa tuotetta ja 5 1,582 g trifenyylifosfiinia 48 ml:ssa pyridiiniä, sekoitet tiin 100 minuutin ajan huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen lisättiin 5 ml ammoniumhydroksidi-liuosta, seosta sekoitettiin edelleen 3 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin seoksesta, jossa 10 oli etyyliasetaattia ja heksaania, jolloin saatiin vaalean harmaa kiinteä aine. Tämä kiinteä aine suspensoitiin 30 mlraan dietyylieetteriä, suspensiota sekoitettiin 1,5 tunnin ajan ja suodatettiin, jolloin saatiin 0,45 g 5'-ami-no-31-O-bentsyyli-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia valkoi-15 sena kiinteänä aineena, jonka sp. oli 95°C (hajoten).
Esimerkki 8 A) Liuos, jossa oli (2,6-dikloorifenyyli)asetyyliklo-ridia (valmistettu 103 mgrsta happoa) 2 ml:ssa dietyylieet-teriä), lisättiin liuokseen, jossa oli 140 mg 5'-amino-21,5'- 20 dideoksi-3'-O-etyyli-5-etyyliuridiinia 2,5 ml:ssa 0,2 M nat- riumhydroksidi-liuosta. Seosta ravisteltiin voimakkaasti 10 min. ajan ja sitten suodatettiin. Kiinteä aine pestiin 5 ml:11a vettä ja 50 ml:11a dietyylieetteriä ja kiteytettiin uudelleen asetonista, jolloin saatiin 60 mg 5'-/2-(2,6- 25 dikloorifenyyli)-asetamido7-2',51-dideoksi-3'-O-etyyli-5-etyyliuridiinia valkoisena kiinteänä aineena, jonka sp.
011 249-250°C.
B) Vastaavalla tavalla saatiin 2(RS)-(2,4-dikloo-rifenoksi)propionyylikloridistä (valmistettu haposta) ja 30 5'-amino-2',5'-dideoksi-31-O-etyyli-5-etyyliuridiinista 5'-£2(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)propioniamido/-21,5'-dideoksi-3'-O-etyyli-5-etyyliuridiinia, jonka sulamispiste oli 121-124°C.
Lähtöaineena käytettyä 5'-amino-2',5'-dideoksi-31 -35 O-etyyli-5-ctyyliuridiinia valmistettiin seuraavasti: 26 86639
Seosta, jossa oli 6 g 2'-deoksi-5-etyyli-5'-0-trityyliuridiinia, 1,347 g jauhettua kaliumhydroksidia ja 1,95 ml etyylijodidia seoksessa, joka koostui 60 mlrsta bentseeniä ja 20 ml:sta dioksaania, kuumennettiin 14 tunnin 5 ajan palautus jäähdyttäen ja sekoittaen. Liuottimet haihdutet tiin, jäännös liuotettiin 6 ml:aan metanolia ja liuos kaadettiin 250 ml:aan vettä. Saatu seos uutettiin 4 kertaa kulloinkin 150 ml:11a kloroformia ja yhdistetyt kloroformi-uutteet haihdutettiin, jolloin saatiin 2'-deoksi-3'-0-etyy-10 li-5-etyyli-5'-O-trityyliuridiinia, jota käytettiin suoraan seuraavaan vaiheeseen.
Tämän tuotteen liuosta, joka oli seoksessa, joka koostui 52 ml:sta etikkahappoa ja 13 ml:sta vettä, kuumennettiin 1 tunnin ajan palautusjäähdyttäen ja sekoittaen ja sitten 15 haihdutettiin kuviiin. Jäännös puhdistettiin flash-kromatogra-fian avulla silikageelipylväällä käyttäen etyyliasetaattia, jolloin saatiin 1,57 g 2'-deoksi-3'-O-etyyli-5-etyyliuridii-nia valkoisena kiinteänä aineena, jonka sp. oli 157°C.
Seosta, jossa oli 1,40 g 2'-deoksi-3'-0-etyyli-5-20 etyyliuridiinia, 1,3 g trifenyylifosfiinia, 1,59 g natrium-atsidia ja 1,66 g hiilitetrabromidia 19 ml:ssa dimetyyli-formamidia, sekoitettiin 20 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen lisättiin 11 ml metanolia, seosta sekoitettiin 30 min. ajan ja sitten haihdutettiin. Jäännös suspendoitiin 25 110 ml:aan vettä ja uutettiin 3 kertaa kulloinkin 70 ml :11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin flash-kromatografiän avulla silikageelipylväällä etyyliasetaatti/heksaania (2:1) käyttäen. Saatiin 1 ,26 g 51-atsido-2',51-dideoksi-3'-0-etyy-30 li-5-etyyliuridiinia värittömänä öljynä.
Liuosta, jossa oli 1,26 g edellämainittua öljyä 100 ml:ssa metanolia, hydrattiin 4,5 tunnin ajan huoneenläm-; Potilassa ja atmosfääripaineessa käyttäen 10 % palladium/- hiiltä. Katalysaattori suodatettiin ja suodos haihdutettiin.
- 35 Jäännös kiteytettiin uudelleen seoksesta, jossa oli etyyli- 27 66 6 39 asetaattia ja heksaania, ja saatiin 780 mg 5'-amino-2',5'-dideoksi-3'-O-etyyli-5-etyyliuridiinia valkoisena kiinteänä aineena, jonka sp. oli 122-123°C.
Esimerkki 9 5 Liuos, jossa oli 210 mg (2-bromifenyyli)asetyyli- kloridia 3 mlrssa dietyylieetteriä, lisättiin liuokseen, jossa oli 324 mg 5'-amino-4-N-bentsoyyli-2',5'-dideoksi- 5-etyylisytidiiniä 4,9 ml:ssa 0,18 M natriumhydroksidi-liuosta. Seosta ravisteltiin voimakkaasti 10 min. ajan, 10 kiinteä aine suodatettiin, pestiin 2 ml:11a vettä ja 1 ml:lla dietyylieetteriä ja kiteytettiin uudelleen 15 ml:sta etanolia. Saatiin 100 mg 4-N-bentsoyyli-5'-/2-(2-bromifenyyli)-asetamido7-2',5'-dideoksi-5-etyylisytidiiniä valkoisena kiinteänä aineena, jonka annettiin reagoida edelleen tässä 15 muodossa.
Liuosta, jossa oli 100 mg tätä kiinteätä ainetta 20 ml:ssa metanolipitoista ammoniakkiliuosta, säilytettiin yön ajan huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä hierrettiin 20 ml:n dietyylieet-20 teriä kanssa, jolloin saatiin 52 mg 5'-[2-(2-bromifenyyli)-asetamido/-2',5'-dideoksi-5-etyylisytidiiniä valkoisena kiinteänä aineena, jonka sp. oli 236-237°C.
Lähtöaineena käytettyä 5'-amino-4-N-bentsoyyli-2 1 , 5'-dideoksi-5-etyylisytidiiniä valmistettiin seuraa-25 vasti:
Liuosta, jossa oli 4,08 g 2'-deoksi-5-etyylisyti-diiniä 200 mltssa etanolia,kuumennettiin sekoittaen ja palautus jäähdyttäen. Tämän jälkeen lisättiin 3,94 g bentsoehap-poanhydridiä ja 1, 2 ja 4 tunnin kuluttua kulloinkin edel-30 leen 3,94 g bentsoehappoanhydridiä. Viimeisen lisäyksen jälkeen seosta kuumennettiin vielä 1 tunnin ajan palautus-jäähdyttäen ja sitten haihdutettiin kuiviin. Jäännös sus-pendoitiin 250 ml:aan dietyylieetteriä ja säilytettiin yön ajan huoneenlämpötilassa. Kiinteä aine suodatettiin eril-35 leen ja pestiin 75 mlrlla dietyylieetteriä. Saatiin 4,5 g n .* s " -1 r\ 28 o O '0 0 i 4- N-bentsoyyli-2’-deoksi-5-etyylisytidiiniä valkoisena kiinteänä aineena, jonka sp. oli 172-174°C.
Seosta, jossa oli 1,436 g N-bentsoyyli-2’-deoksi- 5- etyylisytidiiniä, 1,072 g trifenyylifosfiiniä, 1,304 g 5 natriumatsidia ja 1,360 g hiilitetrabromidia 16 mlrssa dimetyyliformamidia, sekoitettiin 20 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen lisättiin 8 ml metanolia, seosta sekoitettiin 30 min. ajan ja sitten haihdutettiin. Jäännös suspendoitiin 80 ml:aan vettä ja uutettiin 3 kertaa kul-10 loinkin 100 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt etyyliase- taattiuutteet pestiin vedellä ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin flash-kromatografiän avulla silikageeli-pylväällä etyyliasetaattia käyttäen, jolloin saatiin 1 g 51-atsido-4-N-bentsoyyli-2',5'-dideoksi-5-etyylisytidiiniä 15 valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena, jonka sp. oli 125-126°C.
Liuosta, jossa oli 500 mg edelläolevaa tuotetta 30 ml: ssa metanolia, hydrattiin huoneenlämpötilassa ja at-mosfääripaineessa 4 tunnin ajan 10 % palladium/hiiltä 20 käyttäen. Katalysaattori suodatettiin erilleen ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 51-amino-4-N-bentsoyyli-2',5'-dideoksi-5-etyylisytidiiniä värittömänä kumina.
Esimerkki 10
Liuos, jossa oli (2,6-dikloorifenyyli)asetyyliklori-25 dia (valmistettu 146 mg:sta happoa) 1 ml:ssa dietyylieet- teriä, lisättiin liuokseen, jossa oli 170 mg 5'-amino-2',3',51-tridcoksi-5-etyyliuridiinia 2,72 mlrssa 0,26M natriumhydroksidiliuosta. Seosta ravisteltiin 10 min. ajan, suodatettiin ja kiinteä aine kiteytettiin uudelleen 20 30 mlrsta etanolia. Saatiin 150 mg 2',3',5'-trideoksi-51- /_2- ( 2,6-dikloorifenyyli) asetamidq7-5-etyy liuridiinia valkoisena kiinteänä aineena, jonka sp. oli 237-238°C.
Lähtöaineena käytettyä 5'-amino-2',3',5'-trideoksi- 5-etyyliuridiinia valmistettiin seuraavasti: 29 86629
Liuosta, jossa oli 16,0 g 2'-deoksi-5-etyyli-5'-0-trityyliuridiinia ja 6,8 ml metaanisulfonyylikloridia 140 ml: ssa pyridiiniä, säilytettiin yön ajan 0°C:ssa. Sen jälkeen kun oli lisätty 3 g jäätä, seosta pidettiin edel-5 leen 1 tunnin ajan 0°C:ssa ja sitten kaadettiin 1 500 ml:aan jäävettä. Saatu kiinteä aine suodatettiin erilleen, pestiin 500 ml :11a vettä ja kuivattiin, jolloin saatiin 17,35 g 2'-deoksi-5-etyyli-31-O-metaanisulfonyyli-51-0-trityyliuridiinia valkoisena kiinteänä aineena, jota käy-10 tettiin ilman eri puhdistusta seuraavassa vaiheessa.
Seosta, jossa oli 1,2 g edelläolevaa tuotetta ja 681 mg natriumjodidia 10 ml:ssa etyylimetyyliketonia , menuettiin 7 tunnin ajan sekoittaen ja palautus jäähdyttäen. Seoksen annettiin jäähtyä ja sitten suodatettiin. Suodos 15 haihdutettiin värittömäksi kumiksi, joka puhdistettiin flash-kromatografiän avulla silikageelipylväällä etyyli-asetaatti/heksaania (2:1) käyttäen. Tuote kiteytettiin seoksesta, joka koostui etyyliasetuatistu ja heksaanisLa, ja saatiin 360 mg 2',3'-dideoksi-5-etyyli-3'-jodi-5'-O-20 trityy1iuridiinia valkoisina kiteinä, joiden sp. oli 93-98°C.
Liuosta, jossa oli 720 mg 2',3'-dideoksi-5-etyyli-3'-jodi-5'-O-trityyliuridiinia seoksessa, joka koostuu 16 ml:sta etikkahappoa ja 4 ml:sta vettä, kuumennettiin 25 1 tunnin ajan palautusjäähdyttäen ja sekoittaen. Liuotin haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin seoksesta, joka koostui etyyliasetaatista ja heksaanista, jolloin saatiin 180 mg 2’,3'-dideoksi-5-etyyli-3'-jodiuridiinia valkoisena kiinteänä aineena sulamispisteen ollessa 161,5 - 163°C. 30 Liuosta, jossa oli 2,50 g 2',3'-dideoksi-5-etyyli- 3'-jodi-uridiinia seoksessa, joka koostui 90 ml:sta etano-lipitoista ammoniakkia ja 17 ml:sta vettä, hydrattiin huoneenlämpötilassa ja atmosfääripaineessa 3 tunnin ajan käyttäen 5 % palladium/bariumsulfaattia. Seos suodatettiin 15 ja suodos haihdutettiin. Jäännös uutettiin 2 kertaa kul- äo 86639 loinkin 250 ml:11a kuumaa etyyliasetaattia ja yhdistetyt uutteet haihdutettiin. Jäännös kromatografoitäin lyhyellä silikageelipylväällä etyyliasetaattia käyttäen ja tuote kiteytettiin etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta. Saa-5 tiin 1,17 g 2',3'-dideoksi-5-etyyliuridiinia valkoisena kiinteänä aineena sulamispisteen ollessa 109-113°C.
Seosta, jossa oli 350 mg 2',3'-dideoksi-5-etyyli-uridiinia, 391 mg trifenyylifosfiinia, 475 mg natriumatsi-dia ja 496 mg hiilitetrabromidia, sekoitettiin 20 tunnin 10 ajan huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen lisättiin 3 ml metanolia, seosta sekoitettiin edelleen 1 tunnin ajan ja sitten haihdutettiin. Jäännös suspensoitiin 30 ml:aan vettä ja uutettiin 2 kertaa kulloinkin 50 ml :11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet pestiin 15 20 ml:11a vettä ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin käyttäen flash-kromatografiaa silikageelipylväällä etyyliasetaattia käyttäen. Tuote kiteytettiin etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta ja saatiin 200 mg 5'-atsido-2',3',5'-tridcoksi-5-etyyliuridiinia valkoisena kiinteänä 20 aineena, jonka annettiin reagoida edelleen ilman eri puhdis tusta .
Liuosta, jossa oli 190 mg edelläolevaa tuotetta 25 ml:ssa metanolia, hydrattiin huoneenlämpötilassa ja at-mosfääripaineessa 4 tunnin ajan käyttäen 100 mg 10 % 25 palladium/hiiltä. Katalysaattori suodatettiin erilleen ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 180 mg 5'-amino-21,3',5'-trideoksi-5-etyyliuridiinia värittömänä kumina.
Esimerkki 11
Liuosta, jossa oli 0,2 g 2',5'-dideoksi-5-etyyli-30 5 '-£i- (2-nitrofcnyyli) asetamido/uridiinia 100 ml:ssa eta nolia, hydrattiin käyttäen 0,1 g 10 % palladium/hiiltä huoneenlämpötilassa ja atmosfääripaineessa, kunnes ei enää otettu vetyä. Seos suodatettiin erilleen ja suodos haihdutettiin öljyksi, joka kiteytettiin etanolista, ja saatiin 35 0,1 g 5 '-/2-(2-aminofenyyli) asetamido_/-2 ' , 5 ' -dideoksi-5- etyyliuridiinia valkoisena kiinteänä aineena sulamispisteen ollessa 195-196°C.
86639
Esimerkki 12
Liuoksen, jossa oli 0,2 g 5'-/j2-(2-aminofenyyli)-asetamidQj7-2 ' , 5 '-dideoksi-5-etyyliur idiinia 5 ml:ssa kuivaa pyridiiniä, annettiin seistä 17 tunnin ajan huoneenlämpöti-5 lassa 0,5 g:n kanssa a setanhydridiä. Seos haihdutettiin sit ten öljyksi, joka kiteytettiin etanolista, ja tulokseksi saatiin 0,13 g 5 '-/.2-( 2-asetamidof enyyl i) ase tamido7-3 '-O-asetyyli-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia kiinteänä aineena sulamispisteen ollessa 143-145°C.
10 Esimerkki 13
Liuosta, jossa oli 0,2 g 5'-/2-(2-asetamidofenyyli)-asetamido7-3'-O-asetyyli-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia 20 ml: ssa metanolia, käsiteltiin 20 ml:lla metanolia, joka oli ammoniakilla kyllästettyä. Seoksen annettiin seistä 15 17 tuntia huoneenlämpötilassa. Erottunut valkoinen kiinteä aine suodatettiin erilleen, pestiin 2 kertaa kulloinkin 5 ml :11a etanolia ja 5 ml :11a dietyylieetteriä ja lopuksi kuivattiin. Saatiin 5 1-/2-( 2-asetumidofenyy li) asctaniido/-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia, jonka sp. oli 266-267°C.
20 Esimerkki 14
Vastaavalla tavalla, kuten esimerkissä 1 kuvattiin, saatiin: 51-amino-5'-deoksitymidiinistä ja (2-bromifenyyli)-asetyyli-kloridista: 25 51-Ϊ2-(2-bromifenyyli)asetamido7-5'-deoksitymidiiniä, sp. 232-233°C; b) 5'-amino-51-deoksitymidiinistä ja (4-nitrofenyyli) -asetyylikloridista: 5 ' -deoksi-5 ' — /.2 — (4-nitrofenyyli) asetamido/tymidii-30 niä, sp. 240-241°C; c) 5 1 -amino-5 ' -dcoksitymidiinis Lä ja fenyy.1 iasetyy-likloridista: 5'-deoksi-5'-(2-fenyyliasetamido)tymidiiniä, sp. 221-222°C; ja 3 2 C " ' ~y hi'0 0 2 d) 51-amino-5 1-deoksitymidiinistä ja (4-trifluori-metyylifenyyli)asetyylikloridista: 5’-deoksi-5’-/2-(4-trifluorimetyylifenyyli)aset-amido7-tymidiiniä, sp. 252-253°C.
5 Esimerkki 15 0,2 g:aan (4-hydroksi-2,6-dimetyylifenyyli)etikka-happoa 10 ml: ssa bentseeniä, lisättiin 0,15 g oksalyyli-kloridia ja tippa dimetyyliformamidia ja sekoitettiin 2 tuntia. Liuotin haihdutettiin, jäännös jäähdytettiin 10 -20°C:seen ja liuotettiin 6 ml:aan kuivaa pyridiiniä. Tämän jälkeen lisättiin 0,26 g 5'-amino-2',5'-dideoksi-5-etyyli-uridiinia ja seosta sekoitettiin 4 tuntia 0°C:ssa ja annettiin seistä yön ajan 4°C:ssa. Liuotin haihdutettiin ja jäännös haihdutettiin tolueenin ja veden kanssa uudelleen.
15 Jäännöstä hierrettiin 0°C:ssa veden kanssa ja saatu kiin teä aine suodatettiin erilleen ja kuivattiin alennetussa paineessa. Saatiin 0,175 g raakatuotetta, jonka sp. oli 232-238°C (hajoten). Kiteyttämällä uudelleen 6 ml:sta me-tanolia saatiin 0,06 g puhdasta 2',5'-dideoksi-5-etyyli-20 5'-/2-(4-hydroksi-2,6-dimetyylifenyyli)asetamido/uridiinia, jonka sp. oli 240-243°C (hajoten).
Esimerkki 16 0,32 g 5'-amino-5-(2-kloorietyyli)-25'-dideoksi-uridiini-hydrokloridia liuotettiin seokseen, joka koostui 25 5 ml:sta vettä ja 2,5 ml:sta 1 M natriumhydroksidiliuosta.
Seokseen lisättiin bentseenipitoista liuosta, joka koostui (2,6-dikloorifenyyli)asetyylikloridista (valmistettu 0,22 g:sta happoa käsittelemällä oksalyylikloridilla), ja ravisteltiin voimakkaasti 25 min. ajan. Saatu kiinteä ai-30 ne suodatettiin erilleen ja pestiin vedellä ja dietyylieet-terillä, jolloin saatiin 0,29 g raakatuotetta, jonka sp. oli 248-249°C (hajoten). 0,1 g tätä kiinteätä ainetta sekoitettiin peräjälkeen kulloinkin 1 tunnin ajan 1 ml:n kanssa vettä, 2 ml:n kanssa etanolia ja 2 ml:n kanssa metanolia, 35 jolloin saatiin 0,03 g 5-(2-kloorietyyli)-5'-/2-(2,6-dikloo rifenyyli) asetamido/-2',51-dideoksiuridiinia, jonka sp. oli 253-254°C (hajoten) .
33 b 6 β ί> 9 Lähtöaineena käytettyä 5'-amino-5-(2-kloorietyyli)-2',5'-dideoksiuridiinihydrokloridia valmistettiin seuraavasti : 1,4 g 5-(2-kloorietyyli)-21-deoksiuridiinia ja 5 1,3 g trifenyylifosfiinia liuotettiin 20 ml:aan dimetyyli- formamidia ja sekoittaen lisättiin 1,2 g litiumatsidia, jolloin sen jälkeen kun oli pidetty 5 minuutin ajan huoneenlämpötilassa, muodostui liuos. Tämän jälkeen lisättiin 5 minuutin sisällä 1,7 g hiilitetrabromidia, jolloin saatiin 10 samean oranssi liuos, jota sekoitettiin 17 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen lisättiin 5 ml metanolia, jolloin liuos tuli kirkkaaksi. 0,5 tunnin kuluttua liuottimet haihdutettiin öljypumppuvakuumissa ja saatu kumi jaettiin 30 ml:n etyyliasetaattia ja 20 ml:n vettä välillä. 15 Muodostunut valkoinen kiinteä aine suodatettiin erilleen ja saatiin 0,64 g raakatuotetta, jonka sp. oli 179-182°C (hajoten). Tätä raakatuotetta sekoitettiin metanolin kanssa ja suodatettiin erilleen, jolloin saatiin 0,48 g puhdasta 5'-atsido-2',5'-dideoksi-5-(2-kloorietyyli)uridii-20 nia, jonka sp. oli 197-199°C (hajoten).
0,16 g 5'-atsido-2',5'-dideoksi-5-(2-kloorietyyli)-uridiinia liuotettiin 100 ml:aan metanolia ja lisättiin liuos, jossa oli 1,9 ml 0,27 M HClrää metanolissa. Typpi-atmosfäärissä lisättiin liete, joka koostui 25 mg:sta 25 5 % palladium/hiiltä 10 ml:ssa etanolia, ja seosta hyd- rattiin huoneenlämpötilassa ja atmosfääripaineessa 2 tunnin ajan. Katalysaattori suodatettiin erilleen ja suodos haihdutettiin kiinteäksi aineeksi, joka kiteytettiin uudelleen seoksesta, joka koostui 15 ml:sta metanolia ja 30 30 ml:sta dietyylieetteriä , ja tällöin saatiin tulokseksi 0,13 g 5'-amino-5-(2-kloorietyyli)-25'-dideoksiuridiinihydrokloridia , jonka sp. oli 229-230°C (hajoten).
Esimerkki 17 0,72 g:aan 2',51-dideoksi-5-etyyli-5’-metyyliami-35 nouridiinia 25 ml:ssa kuivaa pyridiiniä lisättiin sekoittaen 0°C:ssa liuos, jossa oli (2-bromifenyyli)-asetyyli- 34 v: ; < 'j kloridia 7 ml:ssa bentseeniä (valmistettu 0,6 5 g:sta happoa käsittelemällä tionyylikloridilla bentseenissä palautus jäähdyttäen) . Seosta sekoitettiin puolen tunnin ajan 0°C:ssa ja sitten säilytettiin yön ajan 4°C:ssa. Liuottimet 5 haihdutettiin ja jäännös haihdutettiin tolueenin kanssa, jolloin saatiin kumi, josta taas saatiin hierrettäessä dietyylieetterin kanssa kiinteä aine. Tämä kiinteä aine liuotettiin 5 ml:aan metyleenikloridi/metanolia (9:1) ja kromatografoitiin silikageelipylväällä käyttäen metyleeni-10 kloridi/metanolia (9:1). Tuotetta sisältävät fraktiot yh distettiin ja haihdutettiin. Jäännös haihdutettiin etanolin kanssa ja kiteytettiin uudelleen metanolista ja tällöin saatiin 0,18 g 51-/2-(2-bromifenyyli)-N-metyyliaset-amido/-2',5'-didooksi-5-etyyliuridiinia, jonka sp. oli 15 18 2-18 5°C.
Vastaavalla tavalla saatiin (2(RS)-(2,4-dikloori-fenoksi)propionyylikloridista ja 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-metyyli-aminouridiinista 5'-[2 (RS)-(2,4-dikloorifenoksi)-N-metyylipropioniamido/-2',5’-dideoksi-5-etyy1 iuridiinia, 20 jonka sp. oli 167-177°C (hajoten).
Lähtöaineena käytettyä 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-metyyliaminouridiinia valmistettiin seuraavasti: 26 g 2'-deoksi-5-etyyliuridiinia liuotettiin 400 ml:aan kuivaa pyridiiniä. Liuos jäähdytettiin 0°C:seen ja 25 sekoitettaen lisättiin vähitellen 20 g paratolueenisulfo- nyylikioridia. Seosta sekoitettiin sitten vielä 1 tunnin ajan 0°C:ssa ja annettiin seistä yön ajan 4°C:ssa. Liuotin haihdutettiin ja jäännös haihdutettiin tolueenin kanssa. Jäännöstä ravisteltiin 200 ml:n kanssa metanolia ja 30 annettiin seistä jääkaapissa 2 1/2 tunnin ajan. Saatu kiin teä aine suodatettiin erilleen, pestiin metanolilla ja kuivattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 18 g raaka-tuotetta, jonka sp. oli 183°C (hajoten). Uudel1eenkiteyItämällä 450 ml:sta etanolia saatiin 13 g puhdasta 2'-deoksi-35 5-etyyli-5'-O-(p-tolueenisulfonyyli)uridiinia, jonka sp. oli 189-190°C (hajoten).
35 86639 1,8 g edelläolevaa tuotetta liuotettiin 10 ml:aan kuivaa dimctyyliformamidia ja liuokseen lisättiin 1,2 ml N-bentsyylimetyyliamiinia. Seosta sekoitettiin typpiatmos-fäärissä ja lämmitettiin 5 tuntia 80°C:ssa. Liuotin haih-5 dutettiin ja jäännös haihdutettiin tolueenin kanssa. Jään nöstä hierrettiin dietyylieetterin kanssa ja suodatettiin erilleen ja tällöin saatiin 2,6 g kiinteätä ainetta, jonka sp. oli 110~115°C. Tämä kiinteä aine liuotettiin 10 ml:aan met^leenikloridi/metanolia (9:1) ja kromatografoitiin 10 silikageelipylväällä käyttäen samaa liuotinta. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin. Jäännöstä hierrettiin dietyylieetterin kanssa ja tällöin saatiin 1,2 g 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(N-metyyli-N-bentsyy1i-amino)uridiinia, jonka sp. oli 135-137°C.
15 1,1 g 2',5’-dideoksi-5-etyy1i-5'-(N-metyyli-N-bent- syyliamino)uridiinia liuotettiin 75 ml:aan etanolia ja typpiatmosfäärissä lisättiin 1 g 5 % palladium/hiiltä 25 ml:ssa etanolia. Seos hydrattiin huoneenlämpötilassa ja atmosfääripaineessa. Katalysaattori suodatettiin erilleen 20 ja suodos haihdutettiin. Saatiin 0,84 g 2',51-dideoksi- 5-etyyli-5'-metyyliaminouridiinia, jonka sp. oli 145-147°C.
Esimerkki 18
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 17 saatiin: a) (2,6-dikloorifenyyli)asetyylikloridista (valmis- 25 tettu 0,29 g:sta happoa käsittelemällä oksalyylikloridillu) ja 0,35 g:sta 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-metyyliaminouridiinia, sen jälkeen kun oli kromatografoitu ja kiteytetty uudelleen seoksesta, joka koostui 8 ml:sta etanolia ja 24 ml:sta dietyylieetteriä, 0,19 g 5'-/2-(2,6-dikloorife-30 nyyli)-N-metyyliasetamido7-21,5’-dideoksi-5-etyyliuridii-nia, jonka sp. oli 209-210°C.
b) 2(RS)-(2-bromifenyyli)propionyylikloridista (valmistettu 0,32 g:sta happoa käsittelemällä oksalyyli-kloridilla) ja 0,35 g:sta 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-metyy- 35 liaminouridiinia, sen jälkeen kun oli kromatografoitu 36 S 6 639 silikageelillä käyttäen metyleenikloridi/metanolia (9:1), 0,19 g 5'-/2(RS)-(2-bromifenyyli)-N-metyylipropioniamidq7-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia, jonka sp. oli 80-90°C (hajoten).
5 Esimerkki 19 0,05 g 5'-77~(2-bromifenyyli)-N-metyyliasetamido/-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia liuotettiin 2 ml saan kuivaa pyridiiniä ja liuokseen lisättiin 0,12 ml asetanhydri-diä. Seosta sekoitettiin 5 tunnin ajan huoneenlämpötilassa 10 ja sitten haihdutettiin. Jäännös haihdutettiin tolueenin kanssa ja saatiin kiinteä aine, jota hierrettiin dietyyli-eetterin kanssa ja joka suodatettiin erilleen. Saatiin 0,03 g 3 '-O-asetyyli-5 '-/J2-( 2-bromifenyy 1 i)-N-metyy li-asetamido/-21,5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia, jonka sp. oli 15 noin 170°C.
Esimerkki 20 A) 1,2 ml 1 M natriumhydroksidiliuosta lisättiin 0,255 g:aan 5'-amino-2’,5’-dideoksi-5-etyyliuridiinia 5 ml:ssa vettä ja liuokseen lisättiin sitten 0,21 g naf-20 taloyylikloridia. Seosta ravisteltiin voimakkaasti 10 min.
ajan, jolloin valkoinen kiinteä aine erottui. Tämä kiinteä aine suodatettiin erilleen, pestiin 3 kertaa kulloinkin 5 ml:11a vettä ja sitten kuivattiin alennetussa paineessa. Uudelleenkiteyttämällä etanolista saatiin 0,2 g 2',5'- 25 dideoksi-5-etyyli-5'-(2-naftalamido)uridiinia valkoisena kiinteänä aineena, jonka sp. oli 242-244°C.
B) Vastaavalla tavalla saatiin: a) 5'-amino-21,5’-dideoksi-5-etyyliuridiinista ja 2- fenyylibentsoyylikloridista: 30 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(2-fenyylibentsamido)- uridiinia, sp. 246-247°C; b) 5'-amino-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinista ja 3- fenyylipropionyylikloridistä: 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(3-fenyylipropioniamido)-35 uridiinia, sp. 225-226°C; 37 b o 6 6 > c) 5'-amino-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinista ja 4-fenyylibutyryylikloridista: 2 ' , 5 ' -dideoksi-5-etyy 1 i-5 ' - (4- f enyy libutyramido) uri-diinia, sp. 215°C; 5 d) 5'-amino-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinistä ja kinnamoyylikloridista: 2',5'-dideoksi-5'-sinnamamido-5-etyyliuridiinia, sp.: 252-254 °C; e) 5'-amino-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinista ja 10 fenyylipropiolyylikloridista: 2 ' , 5 '-dideoksi-5-etyyli-5'-(3-fenyyli-2-propynamido)-uridiinia, sp. 234-236°C; f) 51-amino-2 1,5'-dideoksi-5-etyyliuridiinista ja 3-(fenyylisulfonyyli)propionyylikloridista: 15 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-/3-(fenyylisulfonyyli)pro- pioniamido/uridiinia, sp. 190-192°C; ja <j) 5'-amino-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinista ja 2-bromisinnamoyylikioridistä: 5'- (2-bromisinnamamido)-2',5'-dideoksi-5-etyyliuri-20 diinia, sp. 202-204°C.
Esimerkki 21 A) 5 g oksalyylikloridia lisättiin seokseen, jossa oli 5 g 2-tiofeenietikkahappoa ja 1 tippa dimetyyliformami-dia 40 ml:ssa kuivaa bentseeniä. Sen jälkeen kun oli sckoi-25 tettu 2 tunnin ajan,bentseeni haihdutettiin ja raaka 2-tio- feeniasetyylikloridi puhdistettiin tislaamalla.
0,18 g 2-tiofeeniasetyylikloridia lisättiin liuokseen, jossa oli 0,255 g 5'-amino-2',51-dideoksi-5-elyy1i-uridiinia 5 ml:ssa vettä, joka sisälsi 1,2 ml 1 M nuLrlum-30 hydroksidia, ja saatua seosta ravisteltiin voimakkaasti 10 min. ajan. Saatu valkoinen kiinteä aine suodatettiin erilleen, pestiin vedellä, kuivattiin 50°C:ssa fosfori-pentoksidilla alennetussa paineessa ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Tällöin saatiin 0,2 g 2',5 1-dideoksi-5-35 etyyli-51-/2-(2-tienyyli)asetamido/uridiinia, jonka sp. oli 215-217°C.
38 86669 B) Vastaavalla tavalla saatiin: a) 5'-amino-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinista ja 3-tiofeenietikkahaposta: 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-/2-(3-tienyyli)aset-5 amido7uridiinia, sp. 220-222°C; ja b) 5’-amino-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinista ja 1-adamantaanikarbonyylikloridista: 5'-(1-adamantyylikarboksiamido)-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia, sp. 160-162°C.
10 Esimerkki 22 A) Liuokseen, jossa oli 0,255 g 5'-amino-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia seoksessa, joka koostui 5 ml:sta vettä ja 1,1 ml:sta 1 M natriumhydroksidiliuosta, lisättiin 0,14 g pikolinoyylikloridia. Reaktioseosta sekoitettiin 15 voimakkaasti 15 min. ajan ja saatu tummanruskea liuos uu tettiin 2 kertaa kulloinkin 10 ml:11a n-butanolia. Uutteet pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Kiinteä aine puhdistettiin suorittamalla flash-kromatografointi silika-20 geelipylväällä dietyyliasetaattia käyttäen. Tuotetta si sältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin ja saatu vaaleanruskea kiinteä aine kiteytettiin uudelleen etanoli/-dietyylieetteristä. Saatiin 0,12 g 2',5'-dideoksi-5-etyy-li-5'-(2-pyridyylikarboksiamido)uridiinia valkoisena kiin-25 teänä aineena, jonka sp. oli 196-198°C.
B) Vastaavalla tavalla saatiin 5'-amino-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinista ja nikotinoyylikloridistä 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(3-pyridyylikarboksiamido)uri-diini, jonka sp. oli 223-225°C.
30 Esimerkki 23
Seosta, jossa oli 0,26 g 5'-amino-21,5'-dideoksi- 5-etyyliuridiinia, 0,2 g fenyylisulfonyylietikkahappoa ja 1,2 g disykloheksyylikarbodi-imidiä 10 ml:ssa kuivaa pyri-diiniä, sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön ajan, liuo-35 tin haihdutettiin ja jäännös haihdutettiin 3 kertaa tolu- 39 86639 eenin kanssa ja 2 kertaa dietyylieetterin kanssa. Jäännöstä hierrettiin dietyylieetterin kanssa ja annettiin seistä huoneenlämpötilassa. Saatu kiinteä aine suodatettiin erilleen, pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin alennetussa 5 paineessa. Sen jälkeen kun tuote (0,66 g) oli uudelleenki- teytetty 15 ml:sta etanolia saatiin 0,40 g tuotetta, jonka sp. oli 213-217°C. Uudelleenkiteyttämällä edelleen 0,2 g tuotetta 15 mlrsta etanolia saatiin 0,09 g 2',5'-dideoksi- 5-etyyli-5 ' -/2- (fenyylisulfonyy li) asetamido_7uridiinia valio koisena kiinteänä aineena, jonka sp. oli 218-219°C.
Esimerkki 24 0,23 g:aan 9-fluoreenikarboksyy1ihappoa lisättiin 10 ml:ssa bentseeniä 25°C:ssa 0,15 g oksalyylikloridia ja 1 tippa dimetyyliformamidia. Seoksen annettiin seistä 1,5 15 tunnin ajan ja sitten haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 1,5 ml:aan bentseeniä ja lisättiin liuokseen, jossa oli 0,26 g 5'-amino-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia 5 ml:ssa vettä ja 1,5 ml:ssa 1 Mnatriumhydroksidia. Seosta ravisteltiin voimakkaasti 15 min. ajan ja sitten haihdutettiin osittain.
20 Saatu kiinteä aine suodatettiin erilleen ja pestiin peräjäl keen vedellä, etanolilla ja dietyylieetterillä, jolloin saatiin 0,22 g 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(9-fluorenyylikarbok-siamido)uridiinia, jonka sp. oli 275-278°C (hajoten).
Esimerkki 25 25 Lietteeseen, jossa oli 0,45 g 2',5'-dideoksi-5-etyyli- 5'-(9-fluorenyylikarboksiamido)uridiinia 9 ml:ssa kuivaa py-ridiiniä lisättiin sekoittaen 0,6 ml asetanhydridiä. Seosta sekoitettiin 4 tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja sitten annettiin seistä yön ajan. Liuotin haihdutettiin ja jäännös 30 haihdutettiin tolueenin kanssa. Jäännöstä hierrettiin dietyy lieetterin kanssa ja tulokseksi saatiin 0,4 g raakatuotetta, jonka sp. oli 240-255°C (hajoten). Uudelleenkiteyttämällä raakatuote seoksesta, joka koostui 10 ml:sta kloroformia ja 50 ml:sta dietyylieetteriä, saatiin 0,21 g puhdasta 35 31-O-asetyy1i-2',51-dideoksi-5-oLyy11-5'-(9-fluorenyy1i- karboksiamido)uridiinia, jonka sp. oli 263-265°C (hajolen).
40 86639
Esimerkki 26
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 25 saatiin: A) 2,75 g:sta 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(9-fluo-renyylikarboksiamido)uridiinia ja 1 ml:sta butyryyliklo-5 ridia saatiin, sen jälkeen kun oli kromatografoitu sili- kageelillä käyttäen metyleenikloridi/metanolia/19:1) , 0,98 g 3’-O-butyryyli-21,5'-dideoksi-5-etyyli-51-(9-fluo-renyylikarboksiamido)uridiinia, jonka sp. oli 208-210°C (hajoten).
10 B) 0,45 g:sta 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(9-fluo- renyylikarboksiamido)uridiinia ja 0,22 g:sta tert.-butyy-liasetyylikloridia saatiin, sen jälkeen kun oli kromato-graf silikageelillä käyttäen metyleenikloridia ja hier retty petrolieetterin kanssa (kiehumispiste 40-60°C) , 0,14 g 15 2',5'-dideoksi-5-etyyli-31-O-(3,3-dimetyylibutyryyli)-5'- (9-fluorenyylikarboksiamido)uridiinia, jonka sp. oli 100-110°C (hajoten).
C) 0,45 g:sta 2',5'-dideoksi-5-etyy1i-5'-(9-fluo-renyylikarboksiamido)uridiinia ja 0,3 g:sta palmitoyyli-20 kloridia saatiin, sen jälkeen kun oli uudelleenkiteytetty seoksesta, joka koostui 12 ml:sta etyyliasetaattia ja 48 ml:sta petrolieetteriä (kiehumispiste 40-60°C), 0,14 g 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(9-fluorenyylikarboksiamido) -31-O-(heksadekanoyyli)uridiinia, jonka sp. oli 154-157°C 25 (hajoten).
Esimerkki 27
Lietteeseen, jossa oli 5,5 g 9-fluoreenikarboksyy-lihappoa 100 ml:ssa bentseeniä, lisättiin sekoittaen 25°C:ssa 3,6 g oksalyylikloridia ja sitten lisättiin 30 0,1 ml dimetyyliformamidia. Seosta sekoitettiin 1,5 tun nin ajan ja sitten haihdutettiin, jolloin saatiin happo-kloridi kumin muodossa. Tämä kumi jäähdytettiin -15°C:seen ja lisättiin 90 ml kylmää (-10°C) pyridiiniä, 3,3 g 5'-amino-21,5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia ja seosta sekoi-35 tettiin 2,5 tunnin ajan alle 0°C:een lämpötilassa. Vaalean- 41 δ 6 6 69 keltaisen liuoksen annettiin seistä yön ajan 4°C:ssa. Liuotin haihdutettiin ja jäännös haihdutettiin tolueenin kanssa. Jäännöstä hierrettiin 70 ml:n vettä ja tämän jälkeen 70 ml:n etanolia kanssa, jolloin saatiin 3,4 g mel-5 kein puhdasta tuotetta, jonka sp. oli 240-245°C (hajoten).
Uudelleenkiteyttämällä seoksesta, joka koostui 110 ml:sta metyleenikloridia ja 110 ml:sta dietyylieetteriä, saatiin 2,3 g puhdasta 2',5'-dideoksi-5-etyyli-3'-O-(9-fluorenyy-likarbonyy1i)-5'-(9-fluorenyylikarboksiamido)uridiinia, 10 jonka sp. oli 240-245°C (hajoten).
Esimerkki 28 A) 1,25 ml 1 M natriumhydroksidiliuosta lisättiin 0,255 g:aan 51-amino-2’,5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia 5 ml:ssa vettä. Tämän jälkeen lisättiin 0,2 g 2-fenyyli-15 butyryylikloridia ja saatua seosta ravisteltiin 10 min.
ajan, jolloin valkoinen kiinteä aine erottui. Tämä kiinteä aine suodatettiin erilleen, pestiin 3 kertaa kulloinkin 5 ml :11a vettä, kuivattiin 50°C:ssa alennetussa paineessa fosforipentoksidilla ja uudelleenkiteytettiin etanolista.
20 Saatiin 0,28 g 2',5'-dideoksi-5-etyy1i-5'-(2-fenyy1ibuLyr- amido)uridiinia, jonka sp. oli 235-236°C.
B) Vastaavalla tavalla saatiin: a) 5'-amino-2',51-dideoksi-5-etyyliuridiinista ja 3-fenyylibutyryylikloridista: 25 2',5 '-dideoksi-5-etyyli-5'-(3-fenyylibutyramido) - uridiinia, sp. 222-223°C; b) 51-amino-21,5'-dideoksi-5-etyyliuridiinista ja difenyyliasetyylikloridista: 2 ',51-dideoksi-5-etyyli-5'-(2,2-difenyyliasetamido) -30 uridiinia, sp. 208-210°C; ja c) 5'-amino-21,5'-dideoksi-5-etyyliuridiinista ja sykloheksyylifenyyliasetyylikloridista: 51-(2-sykloheksyyli-2-fenyy1iasetamido)-2',5'-dideok-si-5-etyyliuridiinia, jonka sp. oli 130-132°C.
42 86639
Esimerkki 29
Lietteeseen, joka koostui 0,4 g:sta trifenyylietik-kahappoa 10 ml:ssa bentseeniä, lisättiin sekoittaen 25°C:ssa 0,2 g oksalyylikloridia ja 1 tippa dimetyyliformamidia.
5 30 minuutin kuluttua kaasunkehittyminen päättyi ja saatiin liuos. Tämän liuoksen annettiin seistä huoneenlämpötilassa 1,5 tunnin ajan ja sitten haihdutettiin, jolloin trifenyy-liasetyylikloridi saatiin öljynä. Happokloridi jäähdytettiin -10°C: seen ja lisättiin 10 ml kuivaa pyridiiniä ja 10 0,36 g 5'-amino-2',51-dideoksi-5-etyyliuridiinia. Tätä seosta ravisteltiin 15 min. ajan, jolloin happokloridi liukeni ja lämpötila kohosi 0°C:seen. Liuosta sekoitettiin sitten 4 tuntia 0°C:ssa ja haihdutettiin. Jäännös haihdutettiin 3 kertaa tolueenin kanssa, jolloin saatiin kumi, jota 15 hierrettiin 20 ml:n vettä kanssa ja saatiin 0,66 g kiin teätä ainetta, jonka sp. oli 110-114°C. Uudelleenkiteyttä-mällä 12 ml:sta etanolia ja lopuksi kromatografoimalla si-likageelipylväällä käyttäen metyleenikloridi/metanolia (9:1) ja uudelleenkiteyttämällä seoksesta, jossa oli 5 ml 20 tolueenia, 10 ml sykloheksaania ja 0,1 ml etyyliasetaattia, saatiin 0,25 g 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(trifenyyliaset-amido)uridiinia, jonka sp. oli noin 110-120°C (hajoten).
Esimerkki 30
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 29 saatiin 25 0,66 g:sta 2-fenyyli-isovoihappoa ja 0,89 g:sta 5'-amino- 2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia, sen jälkeen kun oli kromatografoitu ja hierretty dietyylieetterin kanssa, 0,23 g 2',5’-dideoksi-5-etyyli-5'-(2-metyyli-2-fenyylipro-pioniamido)uridiinia, jonka sp. oli 156-158°C.
30 Esimerkki 31
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 29 saatiin käyttäen tionyylikloridia happokloridin valmistukseen 0,55 ml:sta 2(RS)-fenyylipropionihappoa ja 0,89 g:sta 51-amino-21,5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia , sen jälkeen 35 kun oli uudel1oonkitoytetty etanolista, 0,59 g 2',5'— dideoksi-5-etyy li-5 ' - j_2 (RS) -fenyylipropioniamido7uridii-nia, jonka sp. oli 237-239°C.
43 80 639
Esimerkki 32 A) Suspensiota, jossa oli 2,35 g 2(RS)-(2,4-dikloo-rifenoksi)propionihappoa seoksessa, joka koostui 50 ml:sta bentseeniä, 20 ml:sta oksalyylikloridia ja 0,1 ml:sta 5 dimetyyliformamidia, sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1,5 tunnin ajan. Seos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin 50 mlraan dietyylieetteriä ja lisättiin liuokseen, jossa oli 2,55 g 5’-amino-2’,5’-dideoksi-5-etyyli-uridiinia 40 mlrssa 0,25 M natriumhydroksidiliuosta. Seos-10 ta ravisteltiin voimakkaasti 10 min. ajan ja sitten suoda tettiin. Kiinteä aine pestiin 100 ml :11a vettä ja 50 ml :11a dietyylieetteriä ja kiteytettiin uudelleen 1 litrasta etanolia ja tällöin saatiin 2,31 g 5'-/2(RS)-(2,4-dikloori-fenoksi)propioniamido7-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia 15 valkoisena kiinteänä aineena, jonka sp. oli 240-243°C.
B) Vastaavalla tavalla saatiin: 1) 2(RS)-(2,6-dikloorifenoksi)propionihaposta ja 5'-amino-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinista: 5'-/2(RS)-{2,6-dikloorifenoksi)propioniamidq7~2',5'-20 dideoksi-5-etyyliuridiinia, sp. 206°C; 2) 2(RS)-(3,5-dikloorifenoksi)propionihaposta ja 5'-amino-2',5’-dideoksi-5-etyyliuridiinista: 5'-/2(RS)-(3,5-dikloorifenoksi)propioniamido/-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia, sp. 224-226°C; 25 3) 2(RS)-(2-kloorifenoksi)propionihaposta ja 5'-ami no-2 ',51-dideoksi-etyyliuridiinista: 5'-/2(RS)-(2-kloorifenoksi)propioniamido7-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia, sp. 204-206°C; 4) 2-(2,6-dikloorifenoksi)etikkahaposta ja 5'-ami- 30 no-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinista: 5'—/2 —(2,6-dikloorifenoksi)asetamido/-2',5'-dideok-si-5-etyyliuridiinia, sp. 193,5 - 194°C; 5) 2-(2,4-dikloorifenoksi)etikkahaposta ja 5'-ami-no-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinista: 35 5'-/2-(2,4-dikloorifenoksi)asetamido7“21,5'-dideok- si-5-etyyliuridiinia, sp. 191-193°C; 44 86659 6) 4-(2,6-dikloorifenoksi)voihaposta ja 51-amino- 2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinista: 5 1 -/4- ( 2,6-dikloor if enoksi) butyramidq7-2 ' , 5 '-dideoksi-5-etyyliuridiinia, sp. 218-220°C; 5 7) 6-(2,6-dikloorifenoksi)heksaanihaposta ja 5'- amino-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinista: 5 '-/6- (2,6-dikloorifenoksi) heksaaniamido_7-2 ', 5 1 -dideoksi-5-etyyliuridiinia, sp. 219-221°C; 8) 5-(2,6-dikloorifenoksi)pentaanihaposta ja 5'- 10 amino-21,5'-dideoksi-5-etyyliuridiinista: 5 ' -/.5- ( 2,6-dikloorifenoksi) valeramido/-2 ’ , 5 ’-dideoksi-5-etyyliuridiinia, sp. 215-217°C; 9) 3-(2,6-dikloorifenoksi)propionihaposta ja 51-2-amino-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinista: 15 5 * — Z3—(2,6-dikloorifenoksi)propioniamidö7-2',5'- dideoksi-5-etyyliuridiinia, sp. 217-218°C; 10) {2 (RS) - (2-kloori-4-nitrofenoksij7propionihapos-ta ja 5'-amino-25'-dideoksi-5-etyyliuridiinista: 5 ' -J_2 (RS) - ( 2-kloori-4-nitrof enoksi) propioniaraida/-20 2',5'-didcoksi-5-etyyliuridiinia, sp. 214-216°C; 11) /2 (RS) - (2-kloori-4-f enyy li f enoksi)_/propion ihaposta ja 5'-amino-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinista: 5'-52(RS)-(2-kloori-4-fenyylifenoksi)propioniamido/" 2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia, sp. 219-228°C; 25 12) 2(R)-(2,4-dikloorifenoksi)propionihaposta ja 5'-amino-2',51-dideoksi-5-etyyliuridiinista: 5'-[2(R)-(2,4-dikloorifenoksi)propioniamido/-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia, sp. 230-231°C; 13) 2(S)-(2,4-dikloorifenoksi)propionihaposta ja 30 5'-amino-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinista: 5'-/2(S)-(2,4-dikloorifenoksi)propioniamido7~2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia, sp. 260,5 - 261,5°C; 14) (2(RS)-(2,4,5-trikloorifcnoksi)propion ihaposta ja 5'-amino-2',51-dideoksi-5-ctyy1iuridiinistä: 35 5'-/2(RS)-(2,4,5-trikloorifenoksi)propioniamido/- 21,5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia, sp. 255-257°C; 45 8 66 69 15) 2(RS)- (2,4-dikloorifenoksi)voihaposta ja 5'-ami no-2 1,51-dideoksi-5-etyyliuridiinista: 5'-/2(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)butyramido/-2',5’— dideoksi-5-etyyliuridiinia, sp. 223-227°C; 5 16) 2(RS)-(4-kloori-2-nitrofenoksi)propionihaposta ja 51-amino-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinista: 5'- [2(RS)-(4-kloori-2-nitrofenoksi)propioniamidoy-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia, sp. 199-201°C; 17) 2(RS)-(4-asetamido-2-kloorifenoksi)propioni- 10 haposta ja 5'-amino-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinista: 51- [2(RS)-(4-asetamido-2-kloorifenoksi)propioniamido7-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia, sp. 234-236°C; 18) 2(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)-2-fenyylietikka-haposta ja 5'-amino-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinista: 15 5'-/2(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)-2-fenyyliasetamido/- 2 ' , 5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia, sp. 120-1 25°C; 19) 2(RS)-(2,4-dikloori-5-motoksifenoksi)propionihaposta ja 51-amino-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinista: 5'-/2(RS)-(2,4-dikloori-5-metoksifenoksi)propioni-20 amido7~21,5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia, sp. 191-194°C; 20) 2(RS)-(2-kloori-4-metoksifenoksi)propionihaposta ja 5'-amino-21,51-dideoksi-5-etyyliuridiinista: 5'-[2 (RS)-(2-kloori-4-metoksifenoksi)propioniamido7_ 2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia, sp. 215-221°C; 25 21) 2(RS)-(2-metyylibifenylyylioksi)propionihapos ta ja 51-amino-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinista: 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-/2(RS)-(2-metyylibife-nylyylioksi)propionamido/uridiinia, sp. 216-217°C; 22) 2(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)propionihaposta ja 30 5'-amino-5'-deoksitymidiinistä: 51-/2(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)propioniamido/-5'-deoksitymidiiniä, sp. 208-210°C; 23) 2-(2,4-dikloorifenoksi)-2-metyylipropionihapos-ta ja 5'-amino-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinista: 35 5’—/2—(2,4-dikloorifenoksi)-2-metyylipropioni- amido/-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia, sp. 188-190°C; 46 24) 2(RS)-fenoksipropionihaposta ja 5'-amino- 2',51-dideoksi-5-etyyliuridiinista: 2',5’-dideoksi-5-etyyli-5'-^l(RS)-fenoksipropioni-amido/uridiinia, sp. 214-216°C; 5 25) 2(RS)-(2-fluorifenoksi)propionihaposta ja 5'- amino-2',5’-dideoksi-5-etyyliuridiinista: 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-/2(RS)-(2-fluorifenoksi)-propioniamido/uridiinia, sp. 205-207°C; 26) 2(RS)-(2-trifluorimetyylifenoksi)propionihaposta 10 ja 5’-amino-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinista: 2 ’ , 5 1-dideoksi-5-etyyli-5'-/2(RS)-(2-trifluorimetyyli-fenoksi)propioniamido/uridiinia, sp. 221-225°C; ja 27) 2(RS)-(2-fenyylifenoksi)propionihaposta ja 5'-amino-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinista: 15 2',51-dideoksi-5-etyyli-5'-/2(RS)-(2-fenyylifenoksi)- propioniamido/uridiinia, sp. 206-207°C.
4-(2,6-dikloorifenoksi)voihappoa valmistettiin seuraavasti: 353 mg natriumia lisättiin pieninä palasina sekoitet-20 tuun liuokseen, jossa oli 2,5 g 2,6-dikloorifenolia 10ml:ssa etanolia. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa, kunnes kaasun kehittyminen oli päättynyt. Tämän jälkeen lisättiin 2,715 g 4-bromivoihappometyyliesteriä ja seosta kuumennettiin 4 tunnin ajan palautusjäähdyttäen ja sekoittaen.
25 Jäähdyttämisen jälkeen seos suodatettiin ja suodos haih dutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin 50 ml:aan dikloo-rimetaania ja liuos pestiin 10-%:isellanatriumkarbonaatti-liuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Saatiin 3,62 g väritöntä öljyä.
30 Tämä öljy liuotettiin 20 ml:aan etanolia ja liuok seen lisättiin liuos, jossa oli 0,5 g kaliumhydroksidia 10 mlrssa vettä. Seosta kuumennettiin 3 tunnin ajan palautus-jäähdyttäen ja sekoittaen ja sitten haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin 50 ml:aan kyllästettyä natriumvetykar-35 bonaattiliuosta ja liuos pestiin 2 kertaa kulloinkin
Bo 639 50 ml:11a dikloorimetaania, tehtiin happameksi 2 M suolahapolla ja uutettiin 50 ml :11a dikloorimetaania. Dikloo-rimetaaniuute kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin ja saatiin 1,3 g 4-(2,6-dikloorifenoksi)voihappoa 5 valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena, jonka sp. oli 66-67°C.
Vastaavalla tavalla saatiin 2,6-dikloorifenolista ja 6-bromiheksaanihappometyyliesteristä 6-(2,6-dikloori-fenoksi)heksaanihappoa ja 2,6-dikloorifenolista ja 5-bromi-10 pentaanihappometyyliesteristä 5-(2,6-dikloorifenoksi)pen- taanihappoa.
Esimerkki 33
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 32 saatiin 2(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)propionihaposta ja 1 -(5-amino-15 2,5-dideoksi-2-fluori-p-D-arabinofuranosyyli)-5-etyyliura- siilista 1 -^5-/2- (RS) - ( 2,4-dikloorifenoksi) propioniamido_/-2,5-dideoksi-2-f luori-^-D-arabinofuranosyyl-iJ -5-etyyli-urasiilia, jonka sp. oli 194-214°C.
Lähtöaineena käytettyä 1 -(5-amino-2,5-dideoksi-2-20 f luori-/S-D-arabinofuranosyyli) -5-ctyy 1 iuras i i.nia va Imistet- tiin seuraavasti:
Seosta, jossa oli 0,4 g 1-(2-deoksi-2-fluori-β-D-arabinofuranosyyli)-5-etyyliurasiilia, 0,44 g trifenyy-lifosfiinia, 0,48 g natriumatsidia ja 6 ml kuivaa dimetyyli-25 formamidia, sekoitettiin typpiatmosfäärissä huoneenlämpö- tilassa, jolloin lisättiin vähitellen 0,48 g hiilitetra-bromidia. Seosta sekoitettiin 20 tunnin ajan typpiatmos-fäärissä huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen lisättiin 3 ml metanolia, seosta sekoitettiin 0,5 tunnin ajan ja sitten 30 haihdutettiin. Jäännöstä sekoitettiin puoli tuntia 8 ml:n kanssa 0,5 M natron1ipeätä. Saatu suspensio suodatettiin erilleen ja liukenematon trifenyylifosfiinioksidi pestiin vedellä. Suodoksen pH saatettiin suolahapolla arvoon 5 ja uutettiin 3 kertaa 20 ml :11a metyyliasetaattia. Uutteet 35 kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdu- 48 86659 tettiin. Jäännöksenä saatu kiinteä aine pestiin suodatti-messa 10 ml:11a dietyylieetteri/petrolieetteriä (1:1) ja sitten kuivattiin alennetussa paineessa. Saatiin 0,4 g 1- (5-atsido-2,5-dideoksi-2-fluori-tf-D-arabinofuranosyyli)- 5 5-etyyliurasiilia valkoisena kiinteänä aineena, jonka sp. oli 185-188°C.
Liuosta, jossa oli 0,4 g 1 -(5-atsido-2,5-dideoksi- 2- fluori-/>-D-arabinofuranosyyli) -5-etyyliurasiilia 20 ml:ssa etanolia, hydrattiin 0,1 g:n palladium/hiiltä läsnä-10 ollessa 24 tunnin ajan atmosfääripaineessa huoneenlämpöti lassa. Katalysaattori suodatettiin erilleen ja suodos haihdutettiin. Jäännöstä hierrettiin dietyylieetterin kanssa ja kiinteä aine suodatettiin erilleen, pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin alennetussa paineessa. Saatiin 0,3 g 15 1 - (5-amino-2,5-dideoksi-2-f luori-/j-D-arabinof luranosyyli) -5- etyyliurasiilia valkoisena kiinteänä aineena.
Esimerkki 34
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 32 saatiin 2(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)propionihaposta ja 1-(5-amino-20 2,5-dideoksi-2-f luori-^>-D-arabinoIuranosyyli) tyrni inistä 1-^*5-/*2- (RS) - ( 2,4-dikloorifenoksi) propioniamido/-2,5-dideoksi-2-fluori-/^-D-arabinofuranosyyli^ tymidiiniä, jonka sp. oli 147-155°C.
Lähtöaineena käytettyä 1-(5-amino-2,5-dideoksi-2-25 f luori-/9-D-arabinofuranosyyli) tymiiniä valmistettiin 1- (2-deoksi-2-fluori-/S-D-arabinofuranosyyli) tymiinistä vastaavasti kuin esimerkissä 33 kuvatun 1 -(5-amino-2,5-dideoksi-2-fluori-/8-D-arabinofuranosyyli) -5-etyyliurasiilin valmistuksen yhteydessä.
30 Esimerkki 35
Suspensiota, jossa oli 3,0 g 2(RS)-(2,4-dikloori-fenyylitio)propionihappoa seoksessa, joka koostui 50 ml:sta tolueenia, 5 ml:sta oksalyylikloridia ja 0,1 ml:sta dimetyy-liformamidia sekoitettiin 2,5 tunnin ajan huoneenlampöti-. 35 lassa. Seos haihdutettiin kuiviin ja 20 ml:ssa dietyyli- 49 8 6669 eetteriä oleva jäännöksen liuos lisättiin liuokseen, jossa oli 3,05 g 5'-amino-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia 32 ml:ssa 0,375 M natriumhydroksidiliuosta. Seosta ravisteltiin voimakkaasti 5 min. ajan ja sitten suodatettiin.
5 Kiinteä aine pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen 600 ml:sta etanolia, jolloin saatiin 3,0 g 5'-£2 (RS)-(2,4-dikloorifenyylitio)propioniamido7~2',5'-dideoksi-5-etyyli-uridiinia vaaleankeltaisena kiinteänä aineena, jonka sp. oli 218-220°C.
10 Lähtöaineena käytettyä 2(RS)-(2,4-dikloorifenyyli- tio)propionihappoa valmistettiin seuraavasti:
Seosta, jossa oli 11,78 g 2,4-diklooritiofenolia ja 12,0 g kaliumhydroksidia 50 ml:ssaasetonia, kuumennettiin palautsjäähdyttäen ja sekoittaon. Vähitellen lisättiin 11,77 g 15 2-bromipropionihappoetyyliesteriä ja seosta kuumennettiin 22 tunnin ajan palautus jäähdyttäen. Sen jälkeen kun oli jäähdytetty huoneenlämpötilaan, seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin 400 mitään dietyy-lieetteriä ja liuos pestiin 400 ml:11a vettä ja 400 ml:11a 20 10-% : ista natriumkarbonaattiliuosta, kuivattiin natriumsul- faatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöksen liuosta, joka oli seoksessa, joka koostui 30 ml:sta etanolia ja 17 ml:sta 10-%: ista kalimhydroksidiliuosta kuumennettiin 21 tunnin ajan palautus jäähdyttäen. Liuos haihdutettiin kuiviin 25 ja jäännös liuotettiin 50 ml:aan vettä. Saatu liuos pestiin 2 kertaa kulloinkin 50 ml:11a dietyylieetteriä ja sitten tehtiin happameksi väkevällä suolahapolla ja uutettiin 2 kertaa kulloinkin 150 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin 2 kertaa kulloinkin 30 200 ml:11a vettä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdu tettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin dietyylieetteristä ja saatiin 4,08 g 2(RS)-(2,4-dikloorifenyylitio)propionihappoa keltaisena kiinteänä aineena, jonka sp. oli 95-98°C.
50
Bo 639
Esimerkki 36
Suspensio, jossa oli 250 mg 5'-/2(RS)-(2,4-dikloo-rifenyylitio)propioniamidq7-2',51-dideoksi-5-etyyliuridii-nia 10 ml:ssa etikkahappoa, jäähdytettiin 0°C: seen ja lisät-5 tiin 60 mg 30-%: ista vetyperoksidia. Seosta sekoitettiin puoli tuntia 0°C:ssa ja yön ajan huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen lisättiin vielä 60 mg 30-%:ista vetyperoksidia ja seosta sekoitettiin 24 tunnin ajan. Sitten lisättiin vielä 30 mg 30-%:ista vetyperoksidia ja seosta sekoi-10 tettiin 4 tuntia ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä hier rettiin metanolin kanssa ja saatu kiinteä aine suodatettiin erilleen ja kiteytettiin uudelleen metanolista. Saatiin 90 mg 5'-/2'(RS)-(2,4-dikloorifenyylisulfinyyli)propioni-amido7-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia valkoisena kiin-15 teänä aineena, jonka sp. oli 208-209°C.
Esimerkki 37
Suspensio, jossa oli 250 mg 5'-/2(RS)-(2,4-dikloo-rifenyylitio)propioniamido/-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridii-nia 10 ml:ssa etikkahappoa, jäähdytettiin 0°C: seen ja lisät-20 tiin 800 mg 30-%: ista vetyperoksidia. Seosta sekoitettiin puolen tunnin ajan 0°C:ssa ja yön ajan huoneenlämpötilassa. Seos haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin metanolista. Saatiin 140 mg 5 '-/2 (RS) - ( 2,4-dikloorifenyy li-sulfonyyli)propioniamido/-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridii-25 nia valkoisena kiinteänä aineena, jonka sp. oli 183-184°C.
Esimerkki 38 A) Suspensiota, jossa oli 51 mg 2,6-dikloorifenyy-lietikkahappoa seoksessa, joka koostui 10 ml:sta toluee-nia, 100 mgrsta oksalyylikloridia ja 1 tipasta dimetyyli-30 formamidia, sekoitettiin puoli tuntia huoneenlämpötilassa.
Seos haihdutettiin kuiviin ja 2 ml:ssa dietyylieetteriä oleva jäännöksen liuos lisättiin liuokseen, jossa oli 70 mg 5'-(2-aminoetyyli)-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia 5 ml:ssa 0,1 M natronlipeätä. Seosta ravisteltiin voimak-35 kaasti 5 min. ajan ja sitten suodatettiin. Kiinteä a i.ne 51 ‘66669 pestiin peräjälkeen vedellä, etanolilla ja dietyylieette-rillä ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Saatiin 90 mg 5'-£2-(2,6-dikloorifenyyli-asetamido)etyyli7~2',5'-dideok-si-5-etyyliuridiinia valkoisena kiinteänä aineena, jonka 5 sp. oli 227-229°C.
B) Vastaavalla tavalla saatiin: a) 5 ' ~/_2- (aminoetyyliL7-2 1 , 5 1 -dideoksi-5-etyyliuri-diinista ja 2(RS)-(2,4,5-trikloorifenoksi)propionihaposta: 5 1 -£2-/2 (RS) -(2,4,5-trikloorifenoksi) propioniamido/-10 etyylij-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia, sp. 184-185°C; ja b) 5'-/2-(aminoetyyli)/-21,5'-dideoksi-5-etyyliuri-disiinista ja 2(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)propionihaposta: 5'2-/2(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)propioniamido7-etyyli^-2 ' , 5 ' -dideoksi-5-etyy liuridiinia , sp. 170-1 72°C.
15 Lähtöaineena käytettyä 51-(2-aminoetyyli)-21,5'- dideoksi-5-etyyliuridiinia valmistettiin seuraavasti: 1,9 g dikloorietikkahappoa lisättiin seokseen, jossa oli 8,95 g 3'-O-asetyyli-21,51-dideoksi-5-etyyliuridiinia ja 18,6 g disykloheksyylikarbodi-imidiä 75 ml:ssa 20 dimetyylisulfoksidia. Seosta sekoitettiin 24 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisättiin 1,2 ml pyridiiniä ja 10,5 g karbetoksimetyleeni-trifenyylifosforaania ja seosta sekoitettiin edelleen 24 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös liuo-25 tettiin 300 ml:aan etyyliasetaattia. Liuos pestiin 300 ml:11a vettä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin keltaiseksi öljyksi. Tämä öljy puhdistettiin suorittamalla flash-kromatografointi silikageelipylväällä käyttäen 5 %:sta metanoli/dikloorimetaania. Tuote kiteytettiin uu-30 delleen etanolista ja saatiin 7,3 g trans-3'-0-asetyyli- 2^51-dideoksi-5'-(etoksikarbonyylimetyleeni)-5-etyyliuridiinia valkoisena kiinteänä aineena, jonka sp. oli 132-133°C.
Liuosta, jossa oli 7,3 g trans-3'-O-asetyyli-2',5 '-dideoksi-5'-(etoksikarbonyylimetyleeni)-5-etyyliuridiinia 3 5 150 ml: ssa etanolia, hydrattiin 6 tuntia käyttäen 0,5 g
52 ./'•"O
’ o o o 9 10 % palladium/hiiltä. Katalysaattori suodatettiin erilleen ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista ja saatiin 5,8 g 3'-O-asetyyli-2',5'-dideoksi-5'-(etoksikarbonyylimetyyli)-5-etyyliuridii-5 nia valkoisena kiinteänä aineena, jonka sp. oli 137-138°C.
0,4 g litiumboorihydridiä lisättiin liuokseen, jossa oli 5,6 g 3'-O-asetyyli-2',5'-dideoksi-5'-(etoksikarbo-nyylimetyyli)-5-etyyliuridiinia 100 ml:ssa tetrahydrofu-raania. Seosta sekoitettiin 4 tuntia huoneenlämpötilassa, 10 lisättiin vielä 0,2 g litiumboorihydridiä, sekoitettiin yön ajan huoneenlämpötilassa ja sitten kuumennettiin 1 tunnin a jän palautus jäähdyttäen. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin metanoliin. Sen jälkeen kun oli annettu seistä muutaman minuutin ajan huoneenlämpö-15 tilassa, liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 40 ml:aan pyridiiniä. Tämän jälkeen lisättiin 5 g asetanhydri-diä ja seosta sekoitettiin yön ajan huoneenlämpötilassa. Pyridiini haihdutettiin ja jäännös jaettiin veden ja etyyliasetaatin välille. Vesipitoinen liuos haihdutettiin kuiviin 20 ja jäännös puhdistettiin suorittamalla flash-kromatogra- fointi silikageelipylväällä käyttäen 10-%:ista metanoli/-dikloorimetaania. Saatiin 1,3 g 5'-(2-asetoksietyyli)-3'-0-asetyyli-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia värittömänä öljynä, joka kiteytyi seistessä.
25 0,10 g:aan 5'-(2-asetoksietyyli)-3'-O-asetyyli-2',5'- dideoksi-5-etyyliuridiinia lisättiin 5 ml laimennettua liuosta, jossa oli natriummetoksidia mctanolissa. Sen jälkeen kun oli annettu seistä 2 tuntia huoneenlämpötilassa, liuos neutraloitiin lisäämällä ristiinverkkoutettua po-30 lystyreenidivinyylibentseeni-kationinvaihtohartsia, joka sisälsi sulfonihapporyhmiä (H+-muoto), ja sitten suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin ja saatiin 0,045 g 2',5 ’ — dideoksi-5-etyyli-5'-(2-hydroksietyyli)uridiinia valkoisena kiinteänä aineena, jonka sp. oli 113-115°C.
86639
Seosta, jossa oli 1,25 g 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(2-hydroksietyyli)uridiinia, 1,18 g trifenyylifosfiinia, 1,49 g natriumatsidia ja 1,55 g hiilitetrabromidia 30 ml:ssa dimetyyliformamidia, sekoitettiin yön ajan huoneenlämpötilas-5 sa. Seos haihdutettiin kuiviin ja jäännös jaettiin etyyli asetaatin ja veden välille. Etyyliasetaattiliuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös puhdistettiin flash-kromatogra-foinnin avulla silikageelipylväällä käyttäen 1-%:ista meta-noli/dikloorimetaania. Saatiin 0,28 g 5'-(2-atsidoetyyli)-10 2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia värittömänä öljynä, joka kiteytyi seistessä.
Liuosta, jossa oli 0,28 g 5'-(2-atsidoetyyli)-21,5 ' -dideoksi-5-etyyliuridiinia 50 ml: ssa etanolia, hydrattiin 2 tunnin ajan käyttäen 50 mg 10 % palladium/hiiltä. Ka-15 talysaattori suodatettiin erilleen ja suodos haihdutet tiin kuiviin. Saatiin 0,23 g 5'-(2-aminoetyyli)-2',51-dideoksi-5-etyyliuridiinia värittömänä öljynä, joka kiteytyi seistessä.
Esimerkki 39 20 0,175 g 2(RS)-(2,6-diklooribentsyyli)propionihappoa liuotettiin 5 ml:aan kuivaa bentseeniä, joka sisälsi 1 tipan dimetyyliformamidia. Liuokseen lisättiin 96 mg oksa-lyylikloridia ja 1 tunnin kuluttua liuotin haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin liuos, jossa oli 51-amino-21,5'-25 dideoksi-5-etyyliuridiinia 5 ml:ssa vesipitoista liuosta, joka sisälsi 3 ml 2 M natriumhydroksidiliuosta. Seosta ravisteltiin 15 min. ajan, sakka suodatettiin erilleen, suodos kuivattiin natriumsulfaatilla ja kiteytettiin uudelleen etanolin ja dietyylieetterin seoksesta. Saatiin 0,11 g 5'-30 [2 (RS) - (2,6-diklooribentsyyli) propioniamido7,-2 ', 5 ' -dideoksi- 5-etyyliuridiinia, jonka sp. oli 194-197°C.
Lähtöaineena käytettyä 2(RS)-(2,6-diklooribentsyy-li)propion ihappoa va1 m Ls Lettiin souraavas L i: 2,4 g trietyyli-2-fosfinopropionaattia ja 1,75 g 35 2,6-diklooribentsaldehydia liuotettiin 15 ml:aan kuivaa dimetyyliformamidia. Liuokseen lisättiin vähitellen 0,29 g 54 $6639 80-%: ista dispersiota, jossa oli natriumhydridiä mineraaliöljyssä, ja seosta sekoitettiin 2 tunnin ajan. Tämän jälkeen lisättiin 100 ml vettä ja seos uutettiin 3 kertaa kulloinkin 40 ml:11a metyleenikloridia. Yhdistetyt 5 metyleenikloridi-uutteet pestiin takaisin 2 kertaa kul loinkin 50 ml:11a natriumkloridiliuosta ja liuotin haihdutettiin. Saatiin 2,4 g 2,6-dikloori-2-metyylikanelihap-poetyyliesteriä öljynä. 0,26 g 2,6-dikloori-2-metyyli-kanelihappoetyyliesteriä liuotettiin 10 ml:aan metanolia 10 ja liuokseen lisättiin 0,96 g magnesiumlastuja ja sekoi tettiin. Seos jäähdytettiin-5°C: seen ja pidettiin 1 tunti tässä lämpötilassa ja 4 tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen tiputettiin 20 min. sisällä 25 ml 6 M suolahappoa, jolloin saatiin kirkas liuos. Liuos uutettiin 3 ker-15 taa kulloinkin 15 ml :11a dietyylieetteriä, yhdistetyt uut teet kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Saatiin 0,21 g väritöntä öljyä, joka oli NMR-spektroskopian mukaan 2(RS)-(2,6-diklooribentsyyli)propionihapon metyyli-ja etyyliesterin 2:1-seos.
20 0,20 g edelläolevaa seosta liuotettiin seokseen, jossa oli 5 ml 10-%:ista kalilipeää ja 5 ml etanolia.
Liuosta kuumennettiin 2 tuntia palautusjäähdyttäen, etanoli haihdutettiin ja jäännös jäähdytettiin ja saatettiin väkevällä suolahapolla happameksi. Sen jälkeen kun oli 25 uutettu 3 kertaa 10 ml :11a etyyliasetaattia, pesty natrium-kloridilla, kuivattu natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutettu, saatiin 0,18 g 2(RS)-(2,6-diklooribentsyyli)pro-pionihappoa öljynä.
Esimerkki 40 30 Vastaavalla tavalla, kuten esimerkissä 39 saatiin: A) 0,21 g:sta 2(RS)-(2,4-diklooribentsyyli)pro-pionihappoa ja 0,20 g:sta 5'-amino-21,5'-dideoksi-5-etyy-liuridiinia: 0,35 g 5'-12(RS)-(2,4-diklooribentsyy1i)propioni-35 amido7~2',51-dideoksi-5-etyyliuridiinia, sp. 243-245°C, 55 ö D 639 B) 0,20 g:sta 5-kloori-2, 3-dihydro-2(RS)-bentso-furaanikarboksyylihappoa ja 0,26 g:sta 5'-amino-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia: 0,10 g 5'-£5~kloori-2,3-dihydro-2(RS)-bentsofu-5 ranyyli-karboksiamido7-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia, sp. 204-206°C, C) 1,10 g:sta 6-kloorikromaani-2-karboksyylihap-poa ja 0,12 g:sta 5'-amino-2',5'-dideoksi-5-etyyliuri-diinia: 10 20 mg 5-(6-kloori-2H-1-bentsopyran-2-yylikarboksi- amido)-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia, sp. 171-176°C.
Esimerkki 41
Vastaavasti kuin esimerkissä 15 saatiin 0,335 g:sta 2-(4-bentsyylioksi-2,6-dimetyylifenyyli)etikkahap-15 poa ja 0,28 g:sta 5'-amino-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridii- nia, sen jälkeen kun oli kiteytetty uudelleen 2-metoksi-etanolin ja veden seoksesta, 0,33 g 51-/2-(4-bentsyylioksi- 2,6-dimetyylifenyyli)asetamido/-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia, jonka sp. oli 259-260°C.
20 Lähtöaineena käytettyä 2-(4-bentsyylioksi-2,6- dimetyylifenyyli)etikkahappoa valmistettiin seuraavasti: 0,36 g:aan 2-(4-hydroksi-2,6-dimetyylifenyyli)-etikkahappoa lisättiin 184 mg 60-%:istadispersiota, joka koostui natriumhydridistä mineraaliöljyssä ja 0,72 g:sta 25 bentsyylibromidia 10 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia . Liuo tin haihdutettiin ja jäännös jaettiin veden ja metyleeni-kloridin välille. Orgaaninen faasi haihdutettiin ja saatiin 0,63 g raakatuotetta, jonka sp. oli 54-57°C. Uudel-leenkiteyttämällä vesipitoisesta metanolista saatiin 30 0,58 g puhdasta bentsyyli-2-(4-bentsyylioksi-2,6-dimetyy lifenyyli) asetaattia, jonka sp. oli 62-64°C.
0,35 g bentsyyli-2-(4-bentsyylioksi-2,6-dimetyylifenyyli) asetaattia ravisteltiin seoksen kanssa, jossa oli 7 ml metanolia, 0,7 ml vettä ja 0,28 g kiinteätä natrium-35 hydroksidia, yön ajan. Saatu liuos haihdutettiin ja jään- 56 86639 nös jaettiin 50 ml:n metyleenikloridia ja 25 ml:n 2 M suolahappoa välille. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaa-tilla ja haihdutettiin. Kiinteä jäännös kiteytettiin uudelleen seoksesta, jossa oli 3 ml metanolia ja 3 ml vettä, 5 ja saatiin 0,21 g 2-{4-bentsyylioksi-2,6-dimetyylifenyyli)- etikkahappoa, jonka sp. oli 149-150°C.
Esimerkki 42 0,25 g 5'-^2-(4-bentsyylioksi-2,6-dimetyylifenyyli)-asetamido7-2’,5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia sekoitettiin 10 lietteessä 5 ml:n kuivaa pyridiiniä ja 0,4 ml:n asetanhyd- ridiä kanssa 72 tunnin ajan. Saatu liuos haihdutettiin alennetussa paineessa ja jäännös haihdutettiin 3 kertaa toluee-nin kanssa. Sen jälkeen kun oli hierretty dietyylieette-rin kanssa ja suodatettu, saatiin 0,22 g raakatuotetta, 15 jonka sp. oli 188-191°C. Uudelleenkiteyttämällä seoksesta, jossa oli 4 ml metyleenikloridia ja 4 ml petrolieetteriä, saatiin 0,20 g puhdasta 3'-O-asetyyli-5*-/2-(4-bentsyyli-oksi-2,6-dimetyylifenyyli)asetamido7-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia, jonka sp. oli 194-196°C (hajoten).
20 Esimerkki 43 0,165 g 3'-O-asetyyli-5'-/2-(4-bentsyylioksi- 2,6-dimetyylifenyyli)asetamido7-2',5'-dideoksi-5-etyyliuri-diinia liuotettiin 25 ml:aan metanolia. Liuokseen lisättiin liete, jossa oli 0,1 g 5 % palladium/hiiltä etano-25 lissa, ja seosta hydrattiin 2 tunnin ajan huoneenlämpöti lassa atmosfääripaineessa. Katalysaattori suodatettiin erilleen ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 0,125 g kiinteää ainetta, jonka sp. oli 234-237°C. Uudelleenkiteyttämällä seoksesta, jossa oli 10 ml asetonia ja 20 ml 30 petrolieetteriä, saatiin 80 mg 31-O-asetyyli-2',5'-dideok-si-5-etyyli-51-/2-(4-hydroksi-2,6-dimetyylifenyyli)aset-amidojuridiinia, jonka sp. oli 240-241°C (hajoten).
Esimerkki 44 24 mg 5'-/2-(4-bentsyylioksi-2,6-dimetyylifenyy-35 li)-asetamido7-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia liuotettiin 50 ml:aan metanolia ja liuosta hydrattiin 72 tunnin 57 86639 ajan käyttäen 15 mg 5 % palladium/hiiltä huoneenlämpötilassa atmosfääripaineessa. Katalysaattori suodatettiin erilleen ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 15 mg 21,5’-dideoksi-5-etyyli-5'-[2-(4-hydroksi-2,6-5 dimetyylifenyyli)asetamido7uridiinia, jonka sp. oli 221-225°C (hajoten).
Esimerkki 45 95 mg 3'-0-asetyyli-2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-Π-(4-hydroksi-2,6-dimetyylifenyyli)asetamido7uridiinia 10 liuotettiin 5 ml:aan kuivaa dimetyyliformamidia sekoit taen huoneenlämpötilassa. Liuokseen lisättiin 69 mg 60 %: ista dispersiota, joka koostui natriumhydridistä mineraaliöljyssä, ja seosta sekoitettiin 1 tunnin ajan. Sitten lisättiin 68 mg vasta valmistettua dibentsyylifos-15 foryylikloridia 2 mlrssa kuivaa bentseeniä ja seosta sekoi tettiin huoneenlämpötilassa 18 tunnin ajan. Seos kaadettiin 30 ml:aan kyllästettyä vesipitoista natriumbikarbo-naattiliuosta ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute haihdutettiin ja saatu öljy puhdistettiin flash-kromatogra -20 fiaa käyttäen silikageelillä ja käyttäen 5 %:ista meta- noli/dikloorimetaania. Liuotin haihdutettiin ja saatiin 65 mg tuotetta, josta saatiin petrolieetterin (kiehumispiste 60-80°C) kanssa hiertämisen jälkeen 3'-O-asetyyli-2 ' , 5 ' -dideoksi-5-etyyli-5 ’ -\2-Tj2,6-dimetyyli-4- (dibentsyy-25 lioksifosfinyylioksi)fenyyli7asetamido3uridiinia valkoise na kiteisenä kiinteänä aineena.
Edelläoleva kiinteä aine liuotettiin 10 ml:aan kyllästettyä ammoniakki-liuosta metanolissa huoneenlämpö-tilassa ja annettiin seistä yön ajan. Liuotin haihdutet-30 tiin ja saatiin 21,51-dideoksi-5-etyyli-5'-^2-/2,6-dimetyy- li-4-(dibentsyylioksifosfinyylioksi)fenyyli7asetamido^ -uridiinia kiinteänä aineena.
60 mg edelläolevaa kiinteää ainetta suspendoitiin 10 ml:aan etanolia, ja sen jälkeen kun oli lisätty 10 mg 35 10 % palladium/hiiltä, hydrattiin 4 tunnin ajan huo- 58 86639 neen lämpötilassa ja atmosfääripaineessa. Katalysaattori suodatettiin erilleen ja pestiin useilla annoksilla lämmintä etanolia. Yhdistetyt suodokset haihdutettiin ja saatiin 40 mg 21,5'-dideoksi-5-etyyli-5'-/2-(2,6-dimetyyli-4-fos-5 fuattofenyyli)asetamido7uridiinia, jonka sp. oli 214-216°C.
Esimerkki 46 A) Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 16 saatiin 0,22 g:sta (RS)-(2,4-dikloorifenoksi)propionihappoa ja 0,27 g:sta 5'-amino-5-(2-kloorietyyli)-2',5'-dideoksi- 10 uridiinihydrokloridia, sen jälkeen kun oli kiteytetty uu delleen seoksesta, jossa oli 2-metoksietanolia ja vettä, 0,13 g 5-(2-kloorietyyli)-2',5'-dideoksi-5'(2,4-dikloo-rifenoksi)propionamido7uridiinia, jonka sp. oli 214-216°C.
B) 55 mg:sta bentsoyylikloridia ja 115 mg:sta 15 51-amino-5-(2-kloorietyyli)-2',5'-dideoksiuridiinihydroklo- ridia saatiin, sen jälkeen kun oli kiteytetty uudelleen seoksesta, jossa oli 2-metoksietanolia ja vettä, 70 mg 5'-bents-amido-5-(2-kloorietyyli)-2',5'-dideoksiuridiinia, jonka sp. oli 249-250°C (hajoten).
20 C) 104 mg:sta 2-(2,4,5-trikloorifenoksi)propioni happoa ja 115 mg:sta 5'-amino-5-(2-kloorietyyli)-2’,5'-dideoksiuridiinihydrokloridia saatiin, sen jälkeen kun oli kiteytetty uudelleen seoksesta, jossa oli 2-metoksietanolia ja vettä, 95 mg 5-(2-kloorietyyli)-5-/2-(2,4,5-trikloo- 25 rifenoksi)propioniamidq7~2',5'-dideoksiuridiinia, jonka sp. oli 223-225°C.
D) 136 mg:sta 2,6-dikloorifenyylietikkahappoa ja 0,16 g:sta 51-amino-2',5'-dideoksi-5-n-propyyliuridiinia saatiin, sen jälkeen kun oli kiteytetty uudelleen seoksesta, 30 jossa oli 2-metoksietanolia ja vettä, 0,21 g 5'-/2-(2,6- dikloorifenyyli)asetamidö7~2',5'-dideoksi-5-propyy1iuridii-nia, jonka sp. oli 297-298°C (hajoten).
Lähtöaineena käytettyä 51-amino-2',5'-dideoksi-5-: n-propyyliuridiinia valmistettiin seuraavasti: 59 S6639 0,57 g 2'-deoksi-5-n-propyyliuridiinia, 0,6 g tri-fenyylifosfiinia ja 0,69 g natriumatsidia sekoitettiin 20 ml:ssa kuivaa trimetyyliformamidia ja 5 minuutin sisällä lisättiin 0,77 g hiilitetrabromidia. Seosta sekoitet-5 tiin 72 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, tämän jälkeen li sättiin 20 ml metanolia ja seosta sekoitettiin edelleen puoli tuntia. Seos haihdutettiin ja jäännöstä sekoitettiin seoksen kanssa, jossa oli 25 ml dikloorimetaani/metanolia (8:2). Liukenematon kiinteä aine suodatettiin erilleen ja 10 suodos kromatografoitiin 200 g:11a silikageeliä samaa liuotinta käyttäen. Saatiin 0,41 g 5'-atsido-2',5'-dideok-si-5-n-propyyliuridiinia, jonka sp. oli 177-179°C (hajoten).
0,38 g 5'-atsido-2',51-dideoksi-5-n-propyyliuridii-nia liuotettiin 100 ml:aan etanolia ja hydrattiin 0,1 g:n 15 10 % palladium/hiiltä läsnäollessa 2 tunnin ajan huo neenlämpötilassa ja atmosfääripaineessa. Katalysaattori suodatettiin erilleen ja suodos haihdutettiin. Saatiin 5'-amino-2',51-dideoksi-5-n-propyyliuridiinia kiinteänä aineena, jota käytettiin ilman eri puhdistusta.
20 Esimerkki 47
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 46D saatiin 155 mg:sta 2(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)propionihappoa ja 0,16 g:sta 5'-amino-2',5'-dideoksi-5-n-propyyliuridiinia, 0,20 g 5-/2(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)propioniamido7~2 *,5' — 25 dideoksi-5-propyyliuridiinia, jonka sp. oli 232-243°C (hajoten).
Esimerkki 48
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 16 saatiin 0,23 g:sta 2,6-dikloorifenyylietikkahappoa ja 0,31 g:sta 3 0 5-asetyyli-5'-amino-21,51-dideoksiuridiinihydrokloridia, sen jälkeen kun oli kiteytetty uudelleen seoksesta, jossa oli etanolia ja petrolieetteriä, 60 mg 5-asctyyli-51 -/2-(2,6-dikloorifenyyli)asetamidö7-2',5'-dideoksiuridii-nia, jonka sp. oli 210-212°C (hajoten).
86 639 60 Lähtöaineena käytettyä 5-asetyyli-5'-amino-2',5'-dideoksiuridiinihydrokloridia valmistettiin seuraavasti: 1,26 g:n 5-asetyyli-2'-deoksiuridiinia, 1,35 g:n trifenyylifosfiinia, 1,52 g:n natriumatsidia ja 1,7 g:n 5 hiilitetrabromidia annettiin reagoida 40 mlrssa dimetyyli-formamidia kuten esimerkissä 54. Tuote puhdistettiin kro-matografoimalla 400 g:11a silikageeliä käyttäen dikloori-metaani/metanolia (9:1) ja saatiin 0,80 g 5-asetyyli-5'-atsido-21,5'-dideoksiuridiinia, jonka sp. oli 159-162°C 10 (hajoten).
0,80 g 5-asetyyli-5'-atsido-2',51-dideoksiuridiinia liuotettiin 100 miinan metanolia ja lisättiin 10 ml 0,27 M HCl:ää metanolissa. Tämän jälkeen lisättiin 0,1 g 5 % palladium/hiiltä lietteenä etanolissa ja seosta hydrat-15 tiin J tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja atmosfääripä!- neessa. Katalysaattori suodatettiin erilleen ja suodos haihdutettiin. Saatiin 0,91 g hygroskooppista 5-asetyyli-5'-amino-2',5'-dideoksiuridiinihydrokloridia, jonka sp. oli 73-85°C (hajoten).
20 Seuraava esimerkki selventää kaavan I mukaista yh distettä sisältävää farmaseuttista valmistetta:
Tabletit voivat sisältää seuraavia aineosia:
Koostumus tablettia kohti
Kaavan I mukaista yhdistettä 100 mg 25 laktoosia 70 mg maissitärkkelystä 70 mg polyvinyylipyrrolidonia 5 mg magnesiumstearaattia 5 mg tabletin paino 250 mg
Claims (16)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava 5 X I R1 HN Λ J>
10 R 0^ K ‘1 VV M 15 i2 jossa R1 on halogeeni, C1.4-alkyyli, halogeeni-C1.4-alkyyli tai 20 C2_4-alkanoyyli; R2 on vety, hydroksi, C1.4-alkoksi, C1.4-alkyylitio tai fe-nyyli-C1.4-alkoksi, tai, jos X on happi, niin R2 voi myös olla asyylioksi; R3 on vety tai C^-alkyyli;
25 R4 on karbosyklinen tai heterosyklinen ryhmä; R5 on vety tai fluori, m on 0, 1 tai 2; X on happi tai NH; Y on suora sidos, -CH=CH-, -C=C- tai ryhmä, jolla on kaa-30 va (Z)n-A- (a) jossa A on C^-alkyleeniryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella fenyyliryhmällä; 35. on happi, rikki, SO tai SO.,; ja n on 0 tai 1; 62 «6639 sillä edellytyksellä, että R1 ei ole jodi, jos R2 on hyd-roksi tai bentsoyylioksi, R3 on vety, R4 on substituoima-ton fenyyli, R5 on vety, m on 0, X on happi ja Y on suora sidos; 5 ja niiden tautomeerien valmistamiseksi, tun nettu siitä, että a) yhdiste, jolla on yleinen kaava 10 r1 HN \· 20 jossa R1, R2, R3, R5, m ja X merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen tautomeerl, jolloin mahdollisesti läsnäoleva 4-aminoryhmä on haluttaessa suojattu, saatetaan reagoimaan reaktiokykyisen happojohdannaisen kanssa, jolla on yleinen kaava 25 R4-Y-COOH (III) jolloin R4 ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, ja tuotteessa mahdollisesti läsnäoleva suojaryhmä lohkaistaan, 30 tai b) kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen tautomee-rin valmistamiseksi, jolloin X on happi ja R2 on asyyli-oksi, kaavan I mukainen yhdiste tai sen tautomeeri, jossa X on happi ja R2 on hydroksi, asyloidaan, tai 35 c) kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen tautomee- rin valmistamiseksi, jolloin X on happi ja R2 on hydrok-
63 S66'69 si, deasyloidaan kaavan I mukainen yhdiste tai sen tauto-meeri, jossa X on happi ja R2 on asyylioksi, tai d) kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen tautomee-rin valmistamiseksi, jolloin Y on kaavan (a) mukainen 5 ryhmä, Z on SO tai S02 ja n on 1, hapetetaan kaavan I mukainen yhdiste tai sen tautomeeri, jossa Y on kaavan (a) mukainen ryhmä, Z on rikki ja n on 1, ja e) haluttaessa R4:ssä läsnäoleva reaktiokykyinen substituentti muutetaan funktionaalisesti.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on fluori, kloori, bromi, C1.4-alkyyli tai halogeeni-C1.4-alkyyli, R4 on karbosyk-linen tai aromaattinen heterosyklinen ryhmä, R5 on vety 15 ja m on 0.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on C1.4-alkyyli.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen mene-20 telmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on hydroksi, R3 on vety, R4 on fenyyli, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, joka on halogeeni, C2_4-alkyyli, C^-alkoksi, trifluorimetyyli, fenyyli tai nit-25 ro, m on 0, X on happi ja Y on kaavan (a) mukainen ryhmä.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on etyyli, R2 on hydroksi, R3 on vety, R4 on 2-bromifenyyli, 2,6-dikloorife- 30 nyyli tai 4-bifenylyyli, m on 0, X on happi ja Y on kaavan (a) mukainen ryhmä, jossa A on -CH2- tai -CH(CH3)-ja n on 0.
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yleisen 35 kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on etyyli tai propyy-li, R2 on hydroksi, R3 on vety, R4 on 2-bifenylyyli, 2,4- 64 8 6 6 3 9 dikloorifenyyli, 2,4, 5,-trikloorifenyyli,, 4-kloori-2-nit-rofenyyli tai 2,4-dikloori-5-metoksifenyyli/ m on 0, X on happi ja Y on kaavan (a) mukainen ryhmä, jossa A on -CH(CH3)- tai -CH( fenyyli), Z on happi ja n on 1.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yleisen kaavan I mukainen yhdiste 5'-[2-(2-bromifenyyli)asetamido]-2',5'-dideoksi-5-etyyli-uridiini, 10 5'-[2—(2,6-dikloorifenyyli)asetamido]-2',5'-dideoksi-5- etyyliuridiini, 5'-[2(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)propioniamido]-2',5'-di-deoksi-5-etyyliuridiini, 5'-[2—<4-bifenylyyli)asetamido]-2',5'-dideoksi-5-etyyli-15 uridiini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[2(RS)-(2-fenyylifenoksi)pro-pioniamido]uridiini, l-{5-[2(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)propioniamido]-2,5-dide-oksi-2-fluori-fi-D-arabinofuranosyyli}-5-etyyliurasiili, 20 5'-[2(RS)-(2,4,5-trikloorifenoksi)propioniamido]-2',5'- dideoksi-5-etyyliuridiini, 5'-[2(RS)-(4-kloori-2-nitrofenoksi)propioniamido]-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 5'-[2(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)-2-fenyyliasetamido]-25 2',5'-deoksi-5-etyyliuridiini, 5'-[2(RS)-(2,4-dikloori-5-metoksifenoksi)propioniamido]-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini tai 5'-[2(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)propioniamido]-2',5'-dide-oksi-5-propyyliuridiini.
8. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yleisen kaavan I mukainen yhdiste 2',5’-dideoksi-5-etyyli-5'-(2-fenyyliasetamido)uridiini, 5'-(4-bromibentsamido)-5'-deoksitymidiini, 35 5'-deoksi-5'-(4-nitrobentsamido)tymidiini, 5'-bentsamido-5'-deoksitymidiini, 65 *6639 5'-deoksi-5'-(2-fluoribentsamido)tymidiini, 5'-deoksi-5'-(2-nitrobentsamido)tymidiini, 5'-[2-(2-bromifenyyli)asetamido]-5'-deoksitymidiini, 5'-deoksi-5'-[2-(4-nitrofenyyli)asetamido]tymidiini, 5 5'-deoksi-5'-(2-fenyyliasetamido)tymidiini, 5'-deoksi-5'-[2-(4-trifluorimetyylifenyyli)asetamido]tymidiini , 5'-bentsamido-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(2-fluoribentsamido)uridiini, 10 5'-(2-bromibentsamido)-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(4-nitrobentsamido)uridiini, 2 ', 5 '-dideoksi-5-etyyli-5'-(2-trifluorimetyylibentsami-do)uridiini, 2^51-dideoksi-5-etyyli-5'-[2-(2,6-dimetyylifenyyli)aset-15 amido]uridiini, 5'-[2(RS)-(2-bromifenyyli)propioniamido]-2',5'-dideoksi- 5-etyyliuridiini, 5'-[2-(2-kloori-3-nitrofenyyli)asetamido]-2’,5'-dideoksi- 5-etyyliuridiini, 20 5'-[2(RS)-(2,6-dikloorifenyyli)propioniamido]-2',5'-dide- oksi-5-etyyliuridiini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[2-(3,5-dimetyylifenyyli)aset-amido]uridiini, 2',5’-dideoksi-5'—[2—(3,5-dimetoksifenyyli)asetamido]-5-25 etyyliuridiini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5 f — [2-(2,3,5,6-tetrametyylifenyy-li)asetamido]uridiini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[2-(2-metoksifenyyli)]asetami-douridiini, 30 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[2-(2-nitrofenyyli)]asetamido- uridiini, 5-bromi-5'-[2-(2-bromifenyyli)asetamido]-2',5'-dideoksi-uridiini, 3'-0-butyryyli-5'-[2-(2,6-dikloorifenyyli)asetamido]-35 2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 2',5'-dideoksi-5'-[2-(2,6-dikloorifenyyli)asetamido]-3'- 66 ö 6 6 5 9 0-(3,3-dimetyylibutyryyli)-5-etyyliuridiini, 5'-[2-(2,6-dikloorifenyyli)asetamido]-2',5'-dideoksi-5-etyyli-3'-O-palmitoyyliuridiini, 3'-0-asetyyli-5'-[2—(2,6-dikloorifenyyli)asetamido]-5 2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 3'-0-bentsyyli-5'-[2—(2,6-dikloorifenyyli)asetamido]-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini,
5. C 2—(2,6-dikloorifenyyli)asetamido]-2',5'-dideoksi-3'- 0-etyyli-5-etyyliuridiini, 10 2^3^51 -trideoksi-5 ' - [2 - ( 2,6-dikloorifenyyli )asetamido] - 5-etyyliuridiini, 5'-[2-(2-aminofenyyli)asetamido]-2',5'-dideoksi-5-etyyli-uridiini, 5 ' — [2 — ( 2-asetamidofenyyli)asetamido]-3'-0-asetyyli-2' , 5 ' -15 dideoksi-5-etyyliuridiini, 5' — [2 —(2-asetamidofenyyli)asetamido]-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[2—(4-hydroksi-2,6-dimetyyli-fenyyli)asetamido]uridiini, 20 5-(2-kloorietyyli)-5'-[2-(2,6-dikloorifenyyli)asetamido]- 2',5'-dideoksiuridiini, 5'—[2—(2-bromifenyyli)-N-metyyliasetamido]-2',5'-dideok-si-5-etyyliuridiini, 5'—[2—(2,6-dikloorifenyyli)-N-metyyliasetamido]-2',5'-di-25 deoksi-5-etyyliuridiini, 5'-[2(RS)-(2-bromifenyyli)-N-metyylipropioniamido]-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 3'-0-asetyyli-5'-[2-(2-bromifenyyli)-N-metyyliasetamido]-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 30 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(2-naftalamido)uridiini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(2-fenyylibentsamido)uridiini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(3-fenyylipropioniamido)uri-diini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(4-fenyylibutyramido)uridiini, 35 2',5'-dideoksi-5'-sinnamamido-5-etyyliuridiini, 67 86639 2',5’-dideoksi-5-etyyli-5'-(3-fenyyli-2-propynamido)uri-diini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[3-(fenyylisulfonyyli)propio-niamido]uridiini, 5 5'-(2-bromisinnamamido)-2' , 5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 2',5’-dideoksi-5-etyyli-5'-[2-(2-tienyyli)asetamido]uri-diini, 2 ’, 5 '-dideoksi-5-etyyli-5'-[2-(3-tienyyli)asetamido]uri-diini, 10 5'-(1-adamantyylikarboksiamido)-2',5'-dideoksi-5-etyyli- uridiini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(2-pyridyylikarboksiamido)uridiini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(3-pyridyylikarboksiamido)uri-15 diini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[2-(fenyylisulfonyyli)asetami-do]uridiini, 2',5’-dideoksi-5-etyyli-5’-(9-fluorenyylikarboksiamido)-uridiini, 20 3'-0-asetyyli-2’,5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(9-fluorenyyli- karboksiamido)uridiini, 3’-0-butyryyli-2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(9-fluorenyyli-karboksiamido)uridiini, 2',5’-dideoksi-5-etyyli-3'-0-(3,3-dimetyylibutyryyli)-5'-25 (9-fluorenyylikarboksiamido)uridiini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(9-fluorenyylikarboksiamido)-3'-0-(heksadekanoyyli)uridiini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-3'-0-(9-fluorenyylikarbonyyli)-5'-(9-fluorenyylikarboksiamido)uridiini, 30 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(2-fenyylibutyramido)uridiini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(3-fenyylibutyramido)uridiini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(2,2-difenyyliasetamido)uri-diini, 5'-(2-sykloheksyyli-2-fenyyliasetamido)-2',5'-dideoksi-35 5-etyyliuridiini, 68 86639 2 ', 5 '-dideoksi-5'-etyyli-5'-(trifenyyliasetamido)uridii-ni, 2’,5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(2-metyyli-2-fenyylipropioni-amido)uridiini, 5 2', 5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[2(RS )-fenyylipropioniamido)- uridiini, 5'-[2(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)propioniamido]-2',5'-dide-oksi-5-etyyliuridiini, 5'-[2(RS)-(2,6-dikloorifenoksi)propioniamido]-2',5'-dide-10 oksi-5-etyyliuridiini, 5'-[2(RS)-(3,5-dikloorifenoksi )propionianiido]-2',5’ -dide-oksi-5-etyyliuridiini, 5’-[2(RS)-(2-kloorifenoksi)propioniamido]-2',5'-dideoksi- 5-etyyliuridiini, 15 5'—[2—(2,6-dikloorifenoksi)asetamido]-2',5'-dideoksi-5- etyyliuridiini, 5'-[2-(2,4-dikloorifenoksi)asetamido]-2’,5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 5 ' - [4- ( 2,6-dikloorifenoksi )but:yrainido] -2' , 5 ' -dideoksi-5-20 etyyliuridiini, 5'-[6-(2, 6-dikloorifenoksi)heksaaniamido]-2',5'-dideoksi- 5-etyyliuridiini, 5'—[5—(2,6-dikloorifenoksi)valeramido]-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 25 5'-[2(RS)-(2-kloori-4-nitrofenoksi)propioniamido]-2',5'- dideoksi-5-etyyliuridiini, 5'-[2(RS)-(2-kloori-4-fenyylifenoksi)propioniamido]-2’,5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 5-bromi-5'-[2-(2-bromifenyyli)asetamido]-2',5'-dideoksi-30 sytidiinl tai 5’-[2-(2-bromifenyyli)asetamido]-2',5'-dideoksi-5-etyyli-sytidiini.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yleisen kaavan 35. mukainen yhdiste 69 86639 5'-[2-(2,6-dikloorifenyyli)asetamido]-5'-deoksitymidiini, 5-bromi-5'-[2(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)propioniamido]-2', 5'-dideoksiuridiini, 5-bromi-5'-[2-(2,6-dikloorifenyyli)asetamido]-2',5'-di-5 deoksiuridiini, 5'-bentsamido-5-bromi-2',5'-dideoksiuridiini, 5'-[2(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)propioniamido]-2',5'-di-deoksi-5-jodiuridiini, 5'-[2(RS)-(2,4,5-trikloorifenoksi)propioniamido-2',5'-di-10 deoksi-5-jodiuridiini, 5'-[2-(2,6-dikloorifenyyli)asetamido]-2',5'-dideoksi-5-jodiuridiini, 3'-0-bentsyyli-5'-[2(RS)-dikloorifenoksi)propioniamido]-2’,5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 15 5'-[2(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)propioniamido]-2',5'-dide- oksi-3'-0-etyyli-5-etyyliuridiini, 5'-[2(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)-N-metyylipropioniamido]-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 5'-[2(RS)-dikloorifenoksi)propioniamido]-2',5'-dideoksi-20 5-etyyliuridiini, 5'-[2(S)-(2,4-dikloorifenoksi)propioniamido]-2',5'-dide-oksi-5-etyyliuridiini, 5'-[2(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)butyramido]-2',5'-dideok-si-5-etyyliuridiini, 25 5'-[2(RS)-(4-asetamido-2-kloorifenoksi)propioniamido]- 2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 5'-[2(RS)-(2-kloori-4-metoksifenoksi)propioniamido]-2', 5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 2', 5'-dideoksi-5-etyyli-5’-[2(RS)-(2-metyylibifenylyyli-30 oksi)propioniamido]uridiini, 5'-[2(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)propioniamido]-5'-deoksitymidiini, 5'-[2-(2,4-dikloorifenoksi)-2-metyylipropioniamido]-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 35 2* ,5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[2(RS)-fenoksipropioniamido]- uridiini.
70 S 6 6 3 9 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[2(RS)-(2-fluorifenoksi)pro-pioniamido]uridiini, 2 ', 5 '-dideoksi-5-etyyli-5'-[2(RS)-(2-trifluorimetyylife-noksi)propioniamido]uridiini, 5 l-{5-[2(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)propioniamido]-2,5-di- deoksi-2-fluori-ö-D-arabinofuranosyyli}tyrniini, 5'-[2(RS)-(2,4-dikloorifenyylisulfinyyli)propioniamido]-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 5’-[2(RS)-(2,4-dikloorifenyylisulfonyyli)propioniamido]-10 2 ' , 5 '-dideoksi-5-etyyliuridiini, 5'-[2-(2,6-dikloorifenyyliasetamido)etyyli]-2',5'-dideok-si-5-etyyliuridiini,
5. C 2 — [2(RS )-(2,4,5-trikloorlfenoksi)propioniamido]etyy-li}-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 15 5'-{2-[2(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)propioniamido]etyyli}- 2 ' , 5 '-dideoksi-5-etyyliuridiini, 5'-[2(RS)-(2,6-diklooribentsyyli)propioniamido]-2',5'-di-deoksi-5-etyyliuridiini, 5’-[2(RS)-(2,4-diklooribentsyyli)propioniamido]-2',5'-di-20 deoksi-5-etyyliuridiini, 5 * — [5-kloori-2,3-dihydro-2(RS)-bentsofuranyylikarboksi-amido]-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 5-(6-kloori-2H-l-bentsopyran-2-yylikarboksiamido)-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 25 5'-[2-(4-bentsyylioksi-2,6-dimetyylifenyyli)asetamido]- 2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 3'-0-asetyyli-5'-[2-(4-bentsyylioksi-2,6-dimetyylifenyyli )asetamido]-2’,5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 3'-0-asetyyli-2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'—[2 —(4-hydroksi-30 2,6-dimetyylifenyyli)asetamido]uridiini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5 * -[2—(2,6-dimetyyli-4-fosfatofe-nyyli)asetamido]uridiini, 5-(2-kloorietyyli)-2',5'-dideoksi-5'-[2—(2,4-dikloorifenoksi )propioniamido]uridiini, 35 5'-bentsamido-5-(2-kloorietyyli)-25'-dideoksiuridiini, 71 86639 5-(2-kloorietyyli)-5'-[2-(2,4,5-trikloorifenoksi)propio-niamido]-2',5'-dideoksiuridiini, 5'-[2-(2,6-dikloorifenyyli)asetamido]-2',5'-dideoksi-5-propionyyliuridiini, 5 5'-[2(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)propioniamido]-2',5'-dide- oksi-5-propyyliuridiini tai 5-asetyyli-5'-[2-(2,6-dikloorifenyyli)asetamido]-2',5'-dideoksiuridiini. 72 86 6 39
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB868620070A GB8620070D0 (en) | 1986-08-18 | 1986-08-18 | Pyrimidine derivatives |
GB8620070 | 1986-08-18 | ||
GB878711336A GB8711336D0 (en) | 1986-08-18 | 1987-05-14 | Pyrimidine derivatives |
GB8711336 | 1987-05-14 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI873555A0 FI873555A0 (fi) | 1987-08-17 |
FI873555A FI873555A (fi) | 1988-02-19 |
FI86639B true FI86639B (fi) | 1992-06-15 |
FI86639C FI86639C (fi) | 1992-09-25 |
Family
ID=26291195
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI873555A FI86639C (fi) | 1986-08-18 | 1987-08-17 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva pyrimidinderivat. |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4851519A (fi) |
EP (1) | EP0257378B1 (fi) |
JP (1) | JPH0794453B2 (fi) |
CN (1) | CN1020106C (fi) |
AU (1) | AU602909B2 (fi) |
CA (1) | CA1303031C (fi) |
CS (1) | CS272225B2 (fi) |
DE (1) | DE3771146D1 (fi) |
DK (1) | DK375787A (fi) |
ES (1) | ES2040715T3 (fi) |
FI (1) | FI86639C (fi) |
GR (1) | GR3002636T3 (fi) |
HU (1) | HU199500B (fi) |
IE (1) | IE61061B1 (fi) |
IL (1) | IL83509A (fi) |
MC (1) | MC1846A1 (fi) |
MX (1) | MX174238B (fi) |
NO (1) | NO170884C (fi) |
NZ (1) | NZ221412A (fi) |
PH (1) | PH24653A (fi) |
PT (1) | PT85551B (fi) |
ZW (1) | ZW14187A1 (fi) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK163128C (da) * | 1986-08-12 | 1992-06-15 | Hoffmann La Roche | Pyrimidinnucleosider, fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende pyrimidinnucleosiderne og anvendelse af pyrimidinnucleosiderne |
NO170884C (no) * | 1986-08-18 | 1992-12-23 | Hoffmann La Roche | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinderivater |
US5312961A (en) * | 1989-02-14 | 1994-05-17 | Elf Sanofi | 2-amino-7-hydroxytetralin carboxylalkyl ethers |
US5652335A (en) * | 1990-02-28 | 1997-07-29 | Teikoku Seiyaku Kabushiki Kaisha | Physiologically active substance well capable of permeating biomembrane |
DE69130489T2 (de) * | 1990-02-28 | 1999-05-12 | Teikoku Seiyaku K.K., Kagawa | Physiologisch aktive Substanz die fähig ist Biomembran zu permeieren |
US5306722A (en) * | 1992-09-02 | 1994-04-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Thymidine derivatives and therapeutic method of use |
US6040298A (en) * | 1992-12-23 | 2000-03-21 | Oclassen Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treatment with compositions effective against acyclovir-resistant strains of herpes viruses |
GB9606264D0 (en) * | 1995-07-13 | 1996-05-29 | Hoffmann La Roche | Pyrimidine nucleoside derivatives |
GB9514268D0 (en) * | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Hoffmann La Roche | Pyrimidine nucleoside |
GB9608199D0 (en) * | 1995-08-04 | 1996-06-26 | Hoffmann La Roche | Pyrimide nucleoside derivatives |
US5783689A (en) * | 1996-11-12 | 1998-07-21 | University Of Notre Dame | Antibacterial and antifungal nucleosides |
WO2006025920A2 (en) * | 2004-06-19 | 2006-03-09 | Human Biomolecular Research Institute | Modulators of central nervous system neurotransmitters |
US7629447B2 (en) * | 2006-09-12 | 2009-12-08 | Wako Pure Chemical Industries, Ltd. | Dideoxynucleoside derivatives |
JP5205873B2 (ja) * | 2006-09-12 | 2013-06-05 | 和光純薬工業株式会社 | 新規なジデオキシヌクレオシド誘導体 |
WO2011012316A2 (de) * | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Ludwig-Maximilians-Universität | Rna mit einer kombination aus unmodifizierten und modifizierten nucleotiden zur proteinexpression |
DE102013225401A1 (de) | 2013-12-10 | 2015-06-11 | BSH Hausgeräte GmbH | Haushaltsgerät mit einer in einen Verstauraum einfahrbaren Tür und Verfahren zum öffnen und Schließen einer Tür eines Haushaltsgeräts |
DE102013225403A1 (de) | 2013-12-10 | 2015-06-11 | BSH Hausgeräte GmbH | Haushaltsgerät mit einer in einem Verstauraum versenkbaren Tür mit vertikaler Lageveränderungsmöglichkeit einer Drehachse einer Lagereinheit sowie Verfahren zum öffnen und Schließen einer Tür |
DE102013225402A1 (de) | 2013-12-10 | 2015-06-11 | BSH Hausgeräte GmbH | Haushaltsgerät mit einer in einem Stauraum versenkbaren Tür und verschiebbarer Drehachse einer Lagereinheit sowie Verfahren zum öffnen und Schließen einer derartigen Tür |
DE102015206576A1 (de) | 2015-04-13 | 2016-10-13 | BSH Hausgeräte GmbH | Haushaltsgerät mit einer in einem Verstauraum versenkbaren Tür mit spezifischer Lagereinheit |
DE102015206577A1 (de) | 2015-04-13 | 2016-10-13 | BSH Hausgeräte GmbH | Haushaltsgerät mit einer in einem Verstauraum versenkbaren Tür mit elliptischer Kulisse zur Bewegung eines Lagerbügels einer Tür-Lagereinheit |
US10934244B2 (en) | 2015-06-15 | 2021-03-02 | Nmd Pharma A/S | Compounds for use in treating neuromuscular disorders |
US11147788B2 (en) | 2017-12-14 | 2021-10-19 | Nmd Pharma A/S | Compounds for the treatment of neuromuscular disorders |
US10385028B2 (en) | 2017-12-14 | 2019-08-20 | Nmd Pharma A/S | Compounds for the treatment of neuromuscular disorders |
US11730714B2 (en) | 2017-12-14 | 2023-08-22 | Nmd Pharma A/S | Compounds for the treatment of neuromuscular disorders |
DE102018201949A1 (de) | 2018-02-08 | 2019-08-08 | BSH Hausgeräte GmbH | Gargerät mit einer in einen Verstauraum versenkbaren Tür mit einem spezifischen Koppelmodul, sowie Verfahren zum Bewegen einer Tür |
DE102018201950A1 (de) | 2018-02-08 | 2019-08-08 | BSH Hausgeräte GmbH | Gargerät mit einem Technikteil für eine versenkbare Tür, welches eine Führungsbahn in einer oberen Höhenhälfte des Technikteils aufweist |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4128639A (en) * | 1977-12-14 | 1978-12-05 | Research Corporation | Nitrosourea analogs of thymidine |
US4211773A (en) * | 1978-10-02 | 1980-07-08 | Sloan Kettering Institute For Cancer Research | 5-Substituted 1-(2'-Deoxy-2'-substituted-β-D-arabinofuranosyl)pyrimidine nucleosides |
DE3045342A1 (de) * | 1980-12-02 | 1982-07-01 | Robugen Gmbh Pharmazeutische Fabrik Esslingen A.N., 7300 Esslingen | Neue substituierte pyrimidin-nukleoside mit antiviraler und cytostatischer wirkung, verfahren zu deren herstellung und daraus bereitete arzneiformen |
DE3045375A1 (de) * | 1980-12-02 | 1982-07-01 | Robugen Gmbh Pharmazeutische Fabrik Esslingen A.N., 7300 Esslingen | Neue substituierte pyrimidin-nukleoside mit antiviraler wirkung, verfahren zu deren herstellung und daraus zubereitete arzneiformen |
US4762823A (en) * | 1985-10-16 | 1988-08-09 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Nucleosides of 5-monofluoromethyluracil and 5-difluoromethyluracil |
DK363987A (da) * | 1986-08-08 | 1988-02-09 | Hoffmann La Roche | Pyrimidinderivater |
DK163128C (da) * | 1986-08-12 | 1992-06-15 | Hoffmann La Roche | Pyrimidinnucleosider, fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende pyrimidinnucleosiderne og anvendelse af pyrimidinnucleosiderne |
NO170884C (no) * | 1986-08-18 | 1992-12-23 | Hoffmann La Roche | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinderivater |
-
1987
- 1987-07-15 NO NO872961A patent/NO170884C/no unknown
- 1987-07-17 DK DK375787A patent/DK375787A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-07-31 US US07/080,021 patent/US4851519A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-03 ZW ZW141/87A patent/ZW14187A1/xx unknown
- 1987-08-04 ES ES198787111280T patent/ES2040715T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-04 EP EP87111280A patent/EP0257378B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-04 DE DE8787111280T patent/DE3771146D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-05 CS CS875834A patent/CS272225B2/cs unknown
- 1987-08-07 CA CA000543985A patent/CA1303031C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-11 NZ NZ221412A patent/NZ221412A/en unknown
- 1987-08-12 IL IL8350987A patent/IL83509A/en not_active IP Right Cessation
- 1987-08-13 MC MC871907A patent/MC1846A1/xx unknown
- 1987-08-13 AU AU76841/87A patent/AU602909B2/en not_active Ceased
- 1987-08-14 PH PH35679A patent/PH24653A/en unknown
- 1987-08-17 MX MX776987A patent/MX174238B/es unknown
- 1987-08-17 FI FI873555A patent/FI86639C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-08-17 IE IE219187A patent/IE61061B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-08-17 CN CN87105758A patent/CN1020106C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-17 HU HU873687A patent/HU199500B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-08-17 JP JP62203963A patent/JPH0794453B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-18 PT PT85551A patent/PT85551B/pt not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-04-24 US US07/342,277 patent/US5010060A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-08-30 GR GR91401256T patent/GR3002636T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI86639B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva pyrimidinderivat. | |
AU737902B2 (en) | Anti-viral pyrimidine nucleoside analogues | |
Marquez et al. | Acid-stable 2'-fluoro purine dideoxynucleosides as active agents against HIV | |
DE69302360T2 (de) | N-Oxycarbonyl substitutierte 5'-Deoxy-5-Fluorocytidin | |
US5446139A (en) | Purine analog nucleoside and nucleotide compounds | |
Martin et al. | Synthesis and antiviral activity of monofluoro and difluoro analogs of pyrimidine deoxyribonucleosides against human immunodeficiency virus (HIV-1) | |
KR100606131B1 (ko) | 디뉴클레오티드 및 그의 용도 | |
NL9300058A (nl) | 1,5-anhydrohexitol nucleoside analoga en farmaceutisch gebruik daarvan. | |
NO171507B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive nukleotidderivater | |
HU181839B (en) | Process for producing diacyl-citosin-arabinosid derivatives | |
US3998807A (en) | Arabinofuranosyl cytosines and methods of making | |
CS271473B2 (en) | Method of pyrimidine's new derivatives production | |
US5175267A (en) | Stereoselective glycosylation of hetercyclic bases | |
Zhang et al. | in vitro inhibition of the measles virus by novel ring-expanded (‘fat’) nucleoside analogues containing the imidazo [4, 5-e], diazepine ring system | |
Hanna et al. | Synthesis of some 6-substituted 5-azacytidines | |
WO2002074910A2 (en) | Selective anti-viral nucleoside chain terminators | |
Nogueras et al. | Reaction of 4, 5‐diamino, 5‐amino‐4‐glucosylamino and 4‐amino‐5‐glucosylaminopyrimidines with nitrous acid. synthesis, anticancer and anti‐aids activities of 8‐azapurines | |
Adachi et al. | Synthesis and antitumor activity of cytosine and adenine nucleosides of unsaturated 5-(aminoacyl) aminopentofuranoses | |
Garcia-Lopez et al. | Alkylating nucleosides. 2. Synthesis and cytostatic activity of bromomethylpyrazole and pyrazole nitrogen mustard nucleosides | |
US5198539A (en) | 5'-esters of 2',3'-dideoxy-3'-fluoro-5-ethynyluridine | |
Gerland et al. | Anti-retroviral and cytostatic activity of 2′, 3′-dideoxyribonucleoside 3′-disulfides | |
Kumar et al. | E-5-(2-Chlorovinyl)-2′-deoxycytidine: synthesis and antiherpetic activity | |
ITOH et al. | Studies on the Chemical Synthesis of Potential Antimetabolites. XXXIV. Apparent Discrepancy among Reported Proton Nuclear Magnetic Resonance Spectra of 3-Deazaadenosine Is Actually a Reflection of a Difference in Molecular Species | |
Kisakürek | Perspectives in nucleoside and nucleic acid chemistry | |
EP0517262A1 (en) | Trifluorothymidine derivatives, process for producing the same and anti-cancer agent containing the same |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG |