PT85551B

PT85551B - Processo para a preparacao de derivados da pirimidina com actividade antiviral e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT85551B
Application number: PT85551A
Authority: PT
Inventors: Joseph Armstrong Martin; Gareth John Thomas; Robert Wilson Lambert
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1986-08-18
Filing date: 1987-08-18
Publication date: 1990-05-31
Also published as: NO872961L; CN87105758A; PT85551A; US4851519A; MX7769A; FI873555A; DK375787D0; HUT45544A; CS272225B2; FI86639B; FI86639C; CA1303031C; DE3771146D1; AU7684187A; ZW14187A1; NZ221412A; AU602909B2; NO170884C; CN1020106C; PH24653A

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE PIRIMIDINA COM

ACTIVIDADE ANTIVIRAL E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS

CONTÊM.

A presente invenção diz respeito a derivados de piridina, a um processo para a sua preparação e a composições que os contêm.

Os derivados de piridina de acordo com a presente invenção são os compostos de fórmula geral

X

na qual

R^ representa um átomo de halogéneo ou um grupo al quilo halogeno-alquilo θ·μ_4 ou alcanoílo

-(alcoxi C^ 4) ou quando X representa um átomo de oxigénio, também pode representar um grupo aci loxij

-2i ^E3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo ^E4 alquilo 0^_^; representa um teroeíolico;

grupo carbocíclico ou um grupo he ^E5 m

representa representa representa átomo de hidrogénio ou de flúor; zero ou o número inteiro 1 ou 2; um átomo de oxigénio ou um grupo NH;

um representa uma ligação simples ou um grupo

-OH - OH- ou -0 s C— ou um grupo de fórmula geral (Z_n)-A- (a) na qual A representa um grupo alquileno (G^_g) tendo eventualmente como substituintes um ou dois grupos fenilo;

representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo S0 ou SOg e n representa zero ou o numero 1 com a condição de R^ não representar um átomo de iodo quando representa um grupo hidroxi ou benzoiloxi, R^ representa um átomo de hidrogénio, R^ representa um grupo fenilo in substituído, R^ representa um átomo de hidrogénio, m representa zero, Σ representa um átomo de oxigénio e Y representa uma ligação simples, e os seus tautómeros.

Quando utilizado na presente invenção o termo alquil© (Oj-^), individualmente ou em associação, representa um grupo alquil© de oadeia linear ou ramificada como, por exemplo, um grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo ou butilo t. Exemplos de grupos hal©geneo- alquilo são ®^s grupos trifluorometilo e 2-cloroetilo. Exemples de grupes alquil (0^ ^)-tio são os grupos metil-tio e etil-tio. Exemples

de grupos alcoxi(C^__^) são os grupos metoxi e etoxi. Exemples de grupes alcanoílo (C₂_^) são os grupos acetilo, propionilo e butirilo. Pode considerar-se o termo benziloxi como um exem pio de um grupo fenil-alcoxi(C^_^). 0 grupo aciloxi pode considerar-se derivado de um ácido carboxílico alifático, cicloali fatio©, aralifático ou aromático de que podemos citar como exemples ® ácido fórmioo, o ácido acético, o áoid© propiónico, © acido butírico, o ácido butil t.-acético, o ácido palmítico, o ácido ciclopentilpropiónico, o ácido fenilacétíco, o ácido benzóioo e o ácido 9-fluorenocarboxílico.

A expressão grupo carboxílico inolui grupos de hi drocarbonetos aromáticos policíclicos e monocíclicos comportando, de preferência, um máximo de 14 átomos de carbono na estrutura cíclica e um ou mais substituintes escolhidos entre átomos de halogéneo ou grupos hidroxi, alquilo (0^-4)> alcoxi (Ci 4), trifluorometilo, fenilo, alquil(C^_e^)-fenilo, halogenofenilo, nitro, amino, acilamino, benziloxi e O-fosfato (co mo, por exemplo, um grupo fenilo, 2-fluoro-fenilo, 2-bromo-fe nilo, 2-cloro-fenilo, 4-bromo-fenilo, 2,6-dicloro-fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 3,5-dicloro-fenilo, 4-tolilo, 2,3-dimetil-fe nilo, 2,6-dimetil-fenilo, 2,3,5,6-tetrametil-fenilo, 2-meto xi-fenil®, 3,5-dimetoxi-fenilo, 2-trifluoro-metil-fenilo, 3

-trifluoro-metil-fenilo, 4-trifluoro-metil-fenilo, 2-nitro-fe nil©, 3-nitre-fenilo, 4-nitro-fenilo, 2-amino-fenilo, 2-aceta mido-fenilo, 2-bifenililo, 4-bifenililo, 2-cloro-3-nitr©-feni lo, 2-olor®-4-nitro-fenilo, 4-hidroxi-2,6-dimetil-fenilo, 3-cloro-4-bifenililo, 1-naftilo e 2-naftilo) e grupos oicloalquilo policíclicos e monocíclicos comportando um máximo de 13 átomos de carbono na estrutura cíclica e quando monocíclicos

-4um ou dois núcleos benzénicos acoplados (como, por exemplo, um grupo ciclopentilo, ciclo-hexilo, adamantilo, indanilo e fluorenilo).

A expressão grupo heterocíelico” inclui grupos heterooíclicos aromáticos, paroialmente insaturados e saturados penta e hexagonais que comportam átomos de oxigénio, azoto ou de enxofre, que podem eventualmente acoplar-se com um núcleo benzénico e que podem comportar um ou mais dos substituinte(s) citado(s) antes quando ligados com o grupo carboxílico representado pelo símbolo R^. Exemplos destes granos heterooíclicos são os grupos 2-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-pirídilo, 2-benzo-furanilo,

2,3-dihidro-2-benzo-furanilo, 2-benzo-tienilo, 2-quinolilo e

2-benzo-piranilo.

Exemplos de grupos alquileno-(C^_g) são os grupos -CH₂-, -CH₂GH₂-, -CH(CH₃)-, -C(OH₃)₂-, -CH(C₂H₅)-, -CH₂GH₂CH₂-, -CH₂-OH(CH₃)- e -CH₂CH₂CH₂0H₂-.

Compreender-se-á que de acordo com o significado do símbolo A na fórmula geral. I os compostos de acordo com a pre sente invenção se podem apresentar como diastereoisómeros que também fazem parte da mesma invenção.

Na fórmula geral I citada antes o símbolo R-^ representa, de preferência, um grupo alquilo (C-^_^), especialmente um grupo etilo ou propilo. 0 símbolo R₂ representa, de preferência, um grupo hidroxi. 0 símbolo R₃ representa, de preferência, um átomo de hidrogénio. 0 símbolo R^ representa, de preferência, um grupo fenilo tendo, eventualmente, um ou mais substituinte(s) escolhidos entre um átomo de halogéneo ou um

grupo alquilo (0^4), alcoxi » trif luorometilo, fenil® ou nitro, m representa, de preferência zero. X representa de preferência um átomo de oxigénio. Y representa, de preferência, um grupo de formula geral (a) citado antes.

Dos compostos de acordo com a presente invenção preferem-se especialmente aqueles em que R^ representa um gru po etilo, R₂ representa um grupo hidroxi, R^ representa um átomo de hidrogénio, R^ representa um grupo 2-bromo-fenilo,

2,6-dicloro-fenilo ou 4-bifenililo, m representa zero, X representa um átomo de oxigénio e Y representa um grupo de fór mula geral (a) na qual A representa um grupo -CH₂- ou -CH(CH^)- e n representa zero. Ainda mais preferidos são os compostos de acordo com a presente invenção em que R^ representa um grupo etilo ou propilo, R₂ representa um grupo hidr£ xi, R3 representa um átomo de hidrogénio, R^ representa um grupo 2-bifenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 2,4,5-tricloro-fenil®,

4-cloro-2-nitro-fenilo ou 2,4-dicloro-5-metoxi-fenilo, m representa zero, X representa um átomo de oxigénio e Y represen ta um grupo de fórmula geral (a) na qual A representa um grupe -CH(OH^)- ou -CH(fenilo)-, Z representa um átomo de oxigénie e n representa 0 número 1.

Especialmente preferidos são os compostos de acordo com a presente invenção seguintes:

5'-/~2-(2-Bromo-fenil)acetamido _/-2',5’-dideoxi-5-etil-uridina e

5’-/*2-(2,6-dicloro-fenil)acetamido _/-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridina.

5’-/ 2(RS)-(2,4-dicloro-fenoxi)pronionamido _/-2’,

5’-dideoxi-5-etil-uridina, /

ί —’ /

5'-/2-(4-biferãlil)acetamido J-2' , 5’-dideoxi-5-etil-uridina.

2’,5’-dideoxi-5-etil-5'-/” 2(RS)-(2-fenil-fenoxi)-propionamido _/uridina, l-/5-/S(RS)-(2,4-dieloro-fenoxi)propionamido £-2,5dideoxi-2-f luoro-/5-D-arabino-f urano sil £-5-etil-uracilo.

5'-/ 2(RS)-(2,4_>5-tricloro-fenoxi)propionamido J-2’,5'-dideoxi-5-etil-uridina.

5’-/ 2(RS)-(4-cloro-2-nitro-fenoxi)propionamido J-2’ ,5’-dideoxi-5-etil-uridína,

5’-/2(RS)-(2,4-dicloro-fenoxi)-2-fenil-aoetamido J-2’,5'-deoxi-5-etil-uridina, ’ -/ 2 (RS)- (2,4-dicloro-5-met0xi-fenoxi)propionami- do £-2',5’-dideoxi-5-etil-uridina e

5’-/ 2(RS)-(2,4-dicloro-fenoxi)propionamido J-2' ,5’-dideoxi-5-pronil-uridina

Exemplos de outros compostos importantes de acordo com a presente invenção:

2',5 *-Dideoxi-5-etil-5’-(2-fenil-acetamido)-uridina, ’ - (4-bromo-benzamido)-5' -deoxi-timidina,

5’-deoxi-5’-(4-nitro-benzamido)-timidina,

5’-benzamido-5 *-deoxi-timidina,

5’-deoxi-5’-(2-fluoro-benzamido)-timidina,

5’-deoxi-5 *-(2-nitro-benzamido)-timidina,

5’-/2-(2-bromo-fenil)-aoetamido £-5’-deoxi-timidina,

5’-deoxi-5¹-/’ 2-(4-nitro-fenil)-acetamido-/-timidina,

5’-deoxi-5’-(2-f enil-acetamido)-timidina,

5'-deoxi-5'-/”2-(4-trifluoro-metilfenil)-acetamido J-timidina, ' -benzamido-2 ’ , 5' -dideoxi-5-etil-uridina,

2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-(2-fluoro-benzamido)-uridina,

5’-(2-bromo-benzamido)-2’ , 5'-dideoxi-5-etil-uridina,

2’,5’-dideoxi-5-etil-5¹-(4-nitro-benzamide)-uridina,

2’,5’-dideoxi-5-etil-5'-(2-trifluoro-metil-benzamido)-uridina,

2’,5'-dideoxi-5-etil-5'-/”2-(2,6-dimetil-fenil)-ace tamido _/-uridina,

5'-/”2(RS)-(2-bromo-fenil)-propionamidoJ-2' ,5'-dideoxi-5-etil-uridina,

5'-/” 2-(2-cloro-3-nitro-fenil)-acetamido _/-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridina,

5'-/ 2(RS)-(2,6-dieloro-fenil)-propionamido _7-2',5'-dideoxi-5-etil-uridina,

2’,5'-dideoxi-5-etil-5'-/”2-(3,5-dimetil-fenil)-aoetamido _/-uridina,

2',ό’-άίάβοχί-ό’-Ζ 2-(3,5-dimetoxi-fenil)-acetamido _7-5-etil-uridina,

2’,5'-dideoxi-5-etil-5’-zf 2-(2,3,5,6-tetrametil-fenil)-acetamido _7-uridina,

2',5'-dideoxi-5-etil-5'-/~ 2-(2-metoxi-fenil)-acetamido _7~u.ridina,

2’,5'-dideoxi-5-etil-5^f-£2-(2-nitro-fenil/-aoetamido-uridina,

5-bromo-5'-/” 2-(2-bromo-fenil)-acetamido _7-2',5'-8ι

-dideoxi-uridina

3'-O-butiril-5'-Z~2-(2,6-dicloro-fenil)-aoetamido _/-2’,5'-dideoxi-5-etil-uridina,

2’,5'-dideoxi-5’-/~ 2-(2,6-dicloro-fenil)-aoetamido _7-3’-O~(3,3-dimetil-butiril)-5-etil-uridina,

5’-/~2-(2,6-dicloro-fenil)-acetamido _7-2’,5'-dideo xi-5-etil-3’-O-nalmitoíl-uridina,

3'-O-acetil-5'-/^_2-(2,6-dioloro-fenil)-aoetamidoJ-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridina,

3'-0-benzil-5’2-(2,6-dicloro-fenil)-acetamido7-2’,5'-dideoxi-5-etil-uridina,

5'-/~2-(2,6-dicloro-fenil)-acetamidoJ-2' ,5'-didecxi-3'-0-etil-5-etil-uridina,

2',3’,5'-trideoxi-5'-/~2-(2,6-dicloro-fenil)-acetamido _7-5-etil-uridina,

5'-/^2-(2-amino-fenil)-acetamidoJ-2' ,5'-dideoxi-5-etil-uridina,

5’-J2-(2-acetamido-fenil)-acetamido_7-3'-0-acetil-2’ ,5’-dideoxí-5-etil-uridina,

5’-/”2-(2-acetamido-fenil)-acetamido J-2' , 5'-dideoxi-5-etil-uridina,

2' ,5’-dideoxi-5-etil-5’-J2-(4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)-aeetamido_7-uridina,

5-(2-oloro-etil)-5’-J2-(2,6-dioloro-fenil)-acetamido J-2' ,5'-dideoxi-uridina,

5'-/2-(2-bromo-fenil)-N-metil-acetamido J-2' ,5'dideoxi-5-etil-uridina,

5'-/2-(2,6-dicloro-fenil)-N-metil-acetamido J-2', 5^J-dideoxi-5-etil-uridina,

-9/

5’-/* 2(RS)-(2-bromo-fenil)-N-metil-pronionamido J-2’ ,5'-dideoxi-5-etil-uridina,

3’-O-acetil-5’-Z 2-(2-bromo-fenil)-N-metil-acetamidoJ-2· ,5'-dideoxi-5-etil-uridina,

2’ , 5’-dideoxi-5-etil-5’-(2-naftal-amido)-uridina,

2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-(2-fenil-benzamido)-uridina,

2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-(3-fenil-propionamido)-uridina,

2’,5'-dideoxi-5-etil-5'-(4-fenil-butiramido)-uridina,

2' , 5' -dideoxi-5¹ -cinamamido-5-etil-uridina, ’ ,5'-dideoxi-5-etil-5¹ -(3-f enil-2-propinamido )-uri.

dina,

2*,5'-dideoxi-5-etil-5'-/”3-(fenil-sulfonil)-propio namida _7-uridina, ’ - (2-bromo-oinamamido) -2 ’ , 5 ’ -dideoxi-5-etil-uridina,

2’,5’-dideoxi-5-etil-5'-/'’2-(2-tienil)-acetamido_/-uridina,

2’,5’-άίάθοχί-5-θΐί1-5'-ζΓ 2-(3-tienil)-aoetamido J-uridina,

5'-(l-adamantil-oarboxamido)-2’,5'-dideoxi-5-etil-uridina

2', 5¹ -dideoxi-5-etil-5' -(2-piridil-carboxamido)-uri dina,

2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-(3-piridil-carboxamido)-uridina,

2’,5’-dideoxi-5-etil-5’“/~ 2-(fenil-sulfonil)-aoetamido-7-uridina,

2’,5’-dideoxi-5-etil-5'-(9-fluorenil-carboxamido)-

-uridina,

3’-O-aoetil-2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-(9-fluorenil-carbexamido)-uridina

3'-0-butiril-2’ , 5 ‘-dideoxi-5-etil-5’-(9-fluorenil-oarboxamido)-uridina,

2’,5’-dideoxi-5-etil-3’-0-(3,3-dimetil-butiril)-5’-(9-fluorenil-carboxamido)-uridina, ’, 5’ -rclideoxi-5-etil-5¹ -(9-fluorenil-oarboxamido)-

-3’-0-(hexadecanoíl)-uridina, *,5’-dideoxi-5-etil-3’-0-(9-fluorenil-earbonil)- 5’-(9-fluorenil-carboxamido)-uridina,

2’,5'-dideoxi-5-etil-5’-(2-fenil-butiramido)-uridina,

2’,5’-dídeoxi-5-etil-5’-(3-fenil-butiramido)-uridina,

2’,5‘-dideoxi-5-etil-5’-(2,2-âifenil-acetamido)-uri dina, _(2-ciolo-hexil-2-fenil-acetamido)-2^f,5’-dideoxi-5-etil-uridina,

2’,5’-dideoxi-5’-etil-5’-(trifenil-aoetamid©)-uridina,

2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-(2-metil-2-fenil-propionamido-uridina,

2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-Z~ 2(RS)-fenil-propionamido)_7~uridina,

5’ —zf”2(RS)-(2,4-dicloro-fenoxi)-propionamido _7-2' ,5’-dideoxi-5-etil-uridina,

5’-/~ 2(RS)-(2,6-dicloro-fenoxi)-proOÍonamido _7-2',5'-dideoxi-5-etil-uridina,

-1L5^f-zC 2(RS)-(3,5-dicloro-fenoxi)-propionamido J-2',5’-dideoxi-5-etil-uridina,

5’-/” 2(RS)-(2-cloro-fenoxi)-pronionamido Y-2’ ,5’-dideoxi-5-etil-uridina,

5’-/”2-(2,6-dicloro-fenoxi)-aoetamido_7-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridina,

5’-ζΓ 2-(2,4-dieloro-fenoxi)-aoetamido y-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridina,

5'-/”4-(2,6-dicloro-fenoxi)-butiramido_7-2',5’-dideoxi-5-etil-uridina,

5’-/”6-(2,6-dicloro-fenoxi)-hexanamido ^7-2',5’-dideoxi-5-etil-uridina,

5’-/~ 5-(2,6-dicloro-fenoxi)-valerami<3o_/-2',5’-dideoxi-5-etil-uridina,

5¹ —zf” 2(RS)-(2-cloro-4-nitr©-fenoxi)-propionamido J-2' ,5’-dideoxi-5-etil-uridina, ’ —Z~ 2(RS)-(2-cloro-4-fenil-fenoxi)-propionamido J-2’,5'-dideoxi-5-etil-uridina,

5-bromo-5'-zT 2-(2-bromo-fenil)-acetamido _7-2’,5’dideoxi-citidina e

5'-/2-(2-bromo-fenil)-aoetamido J⁷-2',5'-dideoxi-5-etil-citidina.

Exemplos de outros compostos importantes de acorde com a presente invenção:

5’-/ 2-(2,6-dicloro-fenil)-acetamido _7-5'-deoxi-timidina,

5-bromo-5’2(RS)-(2,4-dicloro-fenoxi)-propionamid© _7-2‘,5’-dideoxi-uridina,

5-bromo-5’-/” 2-(2,6-dicloro-fenil)-aoetamido2’, 5*

-12-dideoxi-uridina, ’-benzamido-5-bromo-2' , 5'-dideoxi-uridina,

5’-7 2(RS)-(2,4-dicloro-fenoxi)-propionamido 7~²’,5’-dideoxi-5-iodo-uridina,

5’-7 2(RS)-(2,4,5-tricloro-fenoxi)-pronionaniido J-2’,5’-dideoxi-5-iodo-uridina,

5*-72-(2,6-dicloro-fenil)-acetamido 7”²’ ,5’-dideoxi-5-iodo-uridina

3’-0-benzil-5’-72(RS)-(2,4-dicloro-fenoxi)-propionamido J-2' ,5’-dideoxi-5-etil-uridina,

5’-7 2(RS)-(2,4-dicloro-fenoxi)-propionamido7“²’j 5’-dideoxi-3’-0-etil-5-etil-uridina,

5’-7 2(RS)-(2,4-dicloro-fenoxi)-N-metil-propionamido 7-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridina,

5’-7 2(R)-(2,4-dicloro-fenoxi)-propionamido 7-2',5'-dideoxi-5-etil-uridina,

5'-72(S)-(2,4-dicloro-fenoxi)-pro-p:i.onaniido J-2' ,5’-dideoxi-5-etil-uridina,

5’-/ 2(RS)-(2,4-dicloro-fenoxi)-butiramido7-2’>5’-ãideoxi-5-etil-uridina,

5’2(RS)-(4-aoetamido-2-cloro-fenoxi)-propionamido 7-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridina,

5’-7 2(RS)-(2-cloro-4-metoxi-fenoxi)-propionamido 7-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridina,

2' ,5’-dideoxi-5-etil-5’-7 2(RS)-(2-metil-bifenililoxi)-propionaniido 7-^uridina,

5’-72(RS)-(2,4-dicloro-fenoxi)-propionamido 7-5’-deoxi-timidina,

5’-7 2-(2,4-dioloro-fenoxi)-2-metil-propionamido J-2’ ,5’-ãideoxi-5-etil“uri<3ina,

2’,5’-dideoxi-5-etil-5’~7 2(RS)-fenoxi-propionamido 7-^uridina,

-13/ 2’,5'-dideoxi-5-etil-5’-z^r 2(RS)-(2-fluoro-fenoxi)-propionamido _7-uridina,

2’ ,5’-dideoxi-5-etil-5^,-z^r2(RS)-(2-trifluoro-metil-fenoxi)-propionamido _7-uridina,

1-/ 5-zT2(RS)-(2,4-dicloro-fenoxi)-propionamido J-2,5-dideoxi-2-f luoro-/3-D-arabino-f uranosil _7-timina,

52(RS)-(2,4-dicloro-fenil-sulfinil)-propionamido7-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridina,

2(RS)-(2,4-dicloro-f enil-sulfonil)-propionaniido J-2' , 5 ’-dideoxi-5-etil-uridina,

5’-/2-(2,6-diclorc-fenilacetamido)-etil J-2' ,5‘-dideoxi-5-etil-uridina,

5'-J2-/~2(RS)-(2,4,5-tricloro-fenoxi)-propionamido_7-etil7-2',5‘-dideoxi-5-etil-uridina,

5’-Z~ 2-/~2(RS)-(2,4-dicloro-fenoxi)-propionamidoJ-etil J-2' ,5’-diãeoxi-5-etil-uridina,

5’-/ 2(RS)-(2 ,6-dicloro-benzil)-pro-pionamido J-2',5'-dideoxi-5-etil-uridina,

5’-Z” 2(RS)-(2,4-dicloro-benzil)-propionamido J-2',5’-dideoxi-5-etil-uridina,

5’5-cloro-2,3-dihidro-2(RS)-benzo-furanil-carboxàmidoJ-2',5’-dideoxi-5-etil-uridina,

5-(6-cloro-2H-l-benzopiranil-2-carboxamido)-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridina,

5'-J2-(4-benziloxi-2,6-dimetil-fenil)-acetamido J-2',5’-dideoxi-5-etil-uridina,

3’-0-ac etil-5’-£2-(4-benz iloxi-2,6-dimetil-fenil)-acetamido J-2' ,5’-dideoxi-5-etil-uridina,

3'-O-acetil-2’,5’-dideoxi-5-etil-5^,-7 2-(4-hidroxi-14-

-2,6-dimetil-fenil)-acetamido _7-uridina,

2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-/ 2-(2,6-dimetil-4-fosfatofenil)-acetamido J^uridina,

5-(2-cloro-etil)-2',5'-dideoxi-5’2-(2,4-dicloro-fenoxi)-propionamido .7-uridina,

5‘-benzamido-5-(2-cloro-etil)-2’, 5 ’-dideoxi-uridina,

5-(2-cloro-etil)-5’-Z* 2-(2,4,5-tricloro-fenoxi)-pro pionamido _7-2’,5’-dideoxi-uridina,

5’-Z 2-(2,6-dicloro-fenil)-acetamido J-2 ’,5’-dideoxi-5-propil-uridina,

5’-Z~ 2(RS)-(2,4-dicloro-fenoxi)-propionamido _7-2*,5’-dide®xi-5-propil-uridina e

5-acetil-52-(2,6-dicloro-fenil)-acetamido_7~²’ »5*-dideoxi-uridina.

De acordo com o processo descrito na presente invenção os compostos de fórmula geral I citados antes e os seus tautómeros preparam-se (a) fazendo reagir um composto de fórmula geral

II

na qual m e X têm os significados definidos antes, ou um dos seus tautómeros em que qualquer grupo 4-amino presente se encontra eventualmente protegido, com um derivado reactivo de um ácido de fórmula geral

B. - Y - 000H III na qual

B^ e Y têm os significados definidos antes e eliminando depois qualquer grupo protector presente no composto; ou (b) acilando um composto de fórmula geral I ou um seu tautómero em que X representa um átomo de oxigénio e R₂ representa um grupo hidroxi para se obter um composto de fórmula geral I ou um seu tautómero em que X representa um átomo de oxigénio e B₂ representa um grupo aciloxi; ou (c) desacilando um composto de fórmula geral I ou um seu tau tómero em que X representa um átomo de oxigénio e B₂ represen ta um grupo aciloxi, para se-obter um composto de fórmula geral I ou um seu tautómero em que X representa um átomo de oxi génio e E₂ representa um grupo hidroxi; ou (d) oxidando um composto de fórmula geral I ou um seu tautómero em que Y representa um grupo de fórmula geral (a) na qual

Z representa um átomo de enxofre e n representa 0 número 1, para se obter um composto de fórmula geral I ou um seu tautómero em que Y representa um grupo de fórmula geral (a) na qual

Z representa um grupo SO ou S0₂ e n representa 0 número 1, e eventualmente (e) modificando de um modo funcional um substituinte reactivo

presente em R^.

Pode proteger-se um grupe 4-amino presente num composto inicial utilizado na técnica descrita em (a) do processo citado antes (isto é, num derivado de citidina), utilizando um grupo protector facilmente cindível, especíalmente um grupo aoilo ou mais especialmente ainda um grupo benzoílo.

Como derivado reactivo de um ácido de fórmula geral III pode considerar-se um derivado reactivo convencional qual quer oomo, por exemplo, um halogeneto de ácido, um anidrido de ácido ou um derivado reactivo obtido por activação do ácido com diciclo-hexil-carbodiimida ou um reagente de activação similar. Como derivado reactivo prefere-se utilizar um haloge neto de ácido, especialmente um cloreto de ácido.

Utilizando uma técnica convencional pode realizar-se a reacção descrita na alínea (a) do processo de acordo com a presente invenção. A reacção pode realizar-se na presen ça eventual de um solvente orgânico inerte, que -pode ser, apro priadamente, um éter como, por exemplo, o éter etílico, um hi droearboneto aromático como, por exemplo, o benzeno, ou outro semelhante. Esta reacção· realiza-se convenientemente na presença de uma base inorgânica como, por exemplo, um hidróxido de metal alcalino (por exemplo hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio) ou uma base orgânica terciária como, por exem pio, a piridina. A reacção realiza-se convenientemente a uma temperatura compreendida entre ceròa de 0°C e a temperatura ambiente.

Quando se utiliza um composto inicial que comporta um grupo 4-amino protegido o grupo protector é eliminado do produto reaccional utilizando-se uma técnica convencional.

Por exemplo, pode clivar-se um grupo acilo como, por exemplo, um grup© benzoílo mediante tratamento com uma solução alcoóli ca de amónia, especialmente oom uma solução metanólioa de amó nia a uma temperatura próxima da temperatura ambiente.

A acilação de acordo com a alínea (b) do processo citado antes pode realizar-se utilizando uma técnica conhecida: por exemplo, utilizando convenientemente um derivado reac tivo de um ácido como, por exemplo, um halogeneto de ácido (por exemplo um cloreto de ácido), um anidrido de ácido ou ou tr© similar. A acilação realiza-se, oonvenientemente, na presença de uma base, sendo a base própria uma base orgânica ter ciaria como, por exemplo, a piridina, a 4-dimetil-amino-piridina ou outra similar e a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°0 e a temperatura ambiente.

A desacilação de acordo com a alínea (c) do processo pode igualmente realizar-se utilizando uma técnica conheci da: por exemplo, utilizando uma solução alcóolica de amónia (por exemplo, uma solução metanólioa de amónia) a uma temperatura próxima da temperatura ambiente.

A oxidação de aoordo com a alínea (d) do processo pode também realizar-se utilizando uma técnica convencional. Por exemplo, a oxidação pode realizar-se utilizando um perácido orgânico como, por exemplo, o ácido peracetico, o ácido per benzóieo, o ácido m-cloroperbenzóico, o ácido perftálieo ou ou tros similares, no seio de um solvente apropriado como, por exemplo, um hidrocarboneto halogenado (tal como o clorofórmio) ou um ácido alcanóieo (tal como o áoido acético) e a uma tempe ratura compreendida entre oeroa de 0°C e a temperatura ambiente. Quando se realiza a oxidação utilizando o ácido peracético é conveniente preparar este in situ a partir de ácido acético glacial e peróxido de hidrogénio. Quando se utiliza 1 equivalente de um perácido orgânico obtêm-se um composto de fórmula geral I na qual Z representa um grupo -S0- ou um seu tautómero enquanto a utilização de 2 equivalentes de um perácido or gânico conduz a um composto de fórmula geral I na qual Z repre senta um grupo -S0₂- ou um seu tautómero.

De acordo com a alinea (e) do processo pode modificar-se funcionalmente um substituinte reactivo presente no gru po representado pelo símbolo R^.

Estas modificações podem realizar-se utilizando técnicas conhecidas. Por exemplo, quando R^ comporta um grupo nitro este pode reduzir-se por hidrogenação catalítica originando um grupo amino. Por outro lado quando R^ comporta um grupo amino este pode acilar-se originando um grupo acilamino. Além disso quando comporta um grupo benziloxi este pode converter-se num grupo hidroxi por desbenzilação utilizando hidrogé nio na presença de um catalisador. Ainda por sua vez quando R^ comporta um grupo hidroxi, este pode converter-se num grupo 0-fosfato mediante tratamento com cloreto de dibenzil-fosforil e depois por desbenzilação utilizando hidrogénio na pre sença de um catalisador.

Os compostos iniciais utilizados neste processo de acordo com a presente invenção são compostos conhecidos ou aná logos de compostos conhecidos que se podem preparar utilizando uma técnica semelhante à dos compostos conhecidos. Além do mais alguns dos Exemplos descritos na presente invenção contêm informação detalhada no que respeita à preparação dos respectivos compostos iniciais.

-19Os compostos de formula geral I e os seus tautómeros

possuem actividade antiviral e podem utilizar-se no controlo ou prevenção de infecções causadas por vírus como, por exemplo, as infecções provocadas pelo vírus herpes simplex.

Utilizando a seguinte técnica pode demonstrar-se ”in vitro a actividade dos compostos de fórmula geral I e dos seus tautómeros inibindo a timidina-quinase do vírus herpes simplex tipo 2 (HSV - 2);

Neste ensaio a mistura a analisar contêm 50 mM de Tris-HCl, ρΗδ, 5mM de cloreto de magnésio, 5mM de ATP, 0,3 pSA de ^H-timidina (50 Ci/mmol), extracto de timidina-quinase convenientemente diluído e concentrações diversas de compostos de fórmula geral I ou dos seus tautómeros num volume total de 100 pl, Incubam-se as amostras durante 30 minutos à temperatura de 37°C e faz-se cessar a reacção imergindo-a num banho de água em ebulição durante 2 minutos. De cada amostra retiraram-se aliquotas de 85 pl que se secaram sobre discos de papel de celulose DEAE eliminando-se a ^H-timidina não fosforilada mediante lavagem com formiato de amónio. Por espectrofotometria de cintilação mede-se depois a radioactividade que permaneceu ligada aos discos. Exprime-se o grau de inibição corresponden te a cada concentração do composto de fórmula geral I ou do seu tautómero como uma percentagem em relação à reacção teste munha (100%) depois de se subtrair o valor determinado para um ensaio a branco que representa a quantidade de radioactividade ligada ao disco proveniente de uma mistura reaccional contendo enzimas inactivados pelo calor. Caloula-se depois o valor de ΟΙ^θ isto é a concentração do composto de fórmula geral I ou do seu tautómero que inibe 50% da actividade do enzi-204

ma. No Quadro seguinte estão compilados os resultados obtidos com compostos representativos de fórmula geral I:

QUADRO

4 t Composto de fórmula I 1	^0I50 W
1 ^a	0,02
\| B	0,003
! C	0,0037
D	0,07
E	0,005
F	0,004
G	0,0013
H	0,0027
I	0,0047
J	0,0012
K	0,0035

Composto A: 5’-/” 2-(2-bromo-fenil)-acetamido J-2 ’,5’-dideoxi-5-etil-uridina.

Composto Β: 5’-/~2-(2,6-dioloro-fenil)-acetamidoJ-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridina.

Composto C: 5’-/”2(RS)-(2,4-dioloro-fenoxi)-propionamido J-2',5'-dideoxi-5-etil-uridina.

Composto D: 5’-/'2-(4-bifenilil)-aoetamidoγ-2',5’-dideoxi-21-5-etil-uridina.

Composto E: 2’^‘-dideoxi-ó-etil-S’-/^2(RS)-(2-fenil fenoxi)-propionamido _7-uridina.

Composto F: 1-/ 5-/ 2(RS)-(2,4-dicloro-fenoxi)-propionamido J-2,5-dideoxi-2-fluoró-/3 -D-arabino-furanosilJ-3

-etil-uracilo.

Composto G: 5’-/2(RS)-(2,4,5-tricloro-fenoxi)-propionamido J~

-2’, 5’-dideoxi-5-etil-uridina.

Composto H: 5’-/2(RS)-(4-cloro-2-nitro-fenoxi)-propionamido JComposto I: 5’-/~2(RS)-(2,4-dicloro-fenoxi)-2-fenil-acetamido 2’,5’-deoxi-5-etil-uridina.

Composto J: 5’-/~2(RS)-(2,4-dicloro-5-metoxi-fenoxi)-propionamido J-2',5’-dideoxi-5-etil-uridina.

Composto K: 5'-Z^2(RS)-(2,4-dicloro-fenoxi)-propionamidoJ-2’, 5’-dideoxi-5-propil-uridina.

Os compostos de formula geral I e os seus tautómeros podem utilizar-se como medicamentos sob a forma de composições farmacêuticas que os contêm em associação com um veículo farma cêutico compatível. Este veículo pode ser orgânico ou inorgânico apropriado para administração entérica (por exemplo oral) ou parentérica. Exemplos destes veículos são a água, a gelatina, a goma arábica, a lactose, o amido de milho, o estearato de magnésio, o talco, os óleos vegetais, os polialquilenoglicóis e a vaselina. As composições farmacêuticas podem ser sólidas (por exemplo, comprimidos, drageias, supositórios ou cáp sulas) ou liquídos (por exemplo, soluções, suspensões ou emulsões), podem sujeitar-se a técnicas farmacêuticas convencionais como, por exemplo, esterilização e/ou podem conter adjuvantes

com©, por exemplo, agentes conservantes, estabilizantes, molhan tes ou emulsionantes, sais que permitem a variação da pressão osmotica ou tampões. Podem oonter também outras substâncias com interesse sob o ponto de vista terapêutico.

Os compostos de fórmula geral I e os seus tautómeres podem administrar-se aos adultos numa dose diária compreendida entre cerca de 1 mg e 1000 mg, de preferência entre cerca de 5 e 500 mg. A dose diária pode administrar-se de uma só vez ou fraccionada ao longo do dia. A posologia citada antes é referi da como exemplo e pode variar entre valores superiores ou infje riores o que depende de factores como, por exemplo, o composto a administrar, a via de administração, a gravidade da doença que requer tratamento e as condições do doente.

Exemplo 1

A) A uma solução de 241 mg de 5’-amino-5’-deoxi-timidina em 4 ml de uma solução O,25M de hidróxido de sódio adicionou-se uma solução de 219 mg de cloreto de 4-bromo-benzoílo em 5 ml de éter etílico e agitou-se energicamente a mistura resul tante durante 10 minutos. Piltrou-se a mistura reaccional e la vou-se o sólido com 10 ml de água e 4 ml de éter etílico e recristalizou-se no etanol obtendo-se 195 mg de 5’-(4-bromo-benzamido)-5'-deoxi-timidina. P.P. 250,5°-252°C.

B) Utilizando uma técnica análoga obtiveram-se:

a) a partir de cloreto de 4-nitro-benzoílo e 5'-amino-5’-deoxi-timidina a 5’-deoxi-5’-(4-nitro-benzamido)-timidina. P.P. 23O°C;

b) a partir de cloreto de benzoílo e 5’-amino-5'-deoxi-

Λ Λ

-timidina a 5'-benzamido-5'-deoxi-timidina. P.P. 234 -235 C;

c) a partir de cloreto de 2-fluoro-benzoílo e 5'-amino-5’-deoxi-timidina a 5^,-deoxi-5'-(2-fluoro-benzamido)-timidina. P.F. 228°-228,5°C; e

d) a partir de cloreto de 2-nitro-benzoílo e 5’-amino-5’-deoxi-timidina a 5’-deoxi-5’-(2-nitro-benzamido)-timidina.

P.F. 19O°-191°C.

Exemplo 2

a) A uma solução de 255 mg de 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-

-etil-uridina ein 3 ml de uma solução de hidróxido de sódio O,33M adicionaram-se 140 mg de cloreto de benzoílo e agitou-se energicamente a mistura resultante durante 5 minutos. Filtrou-se a mistura reaccional e lavou-se o sólido resultante com 5 ml de água e 5 ml de éter etílico e recristalizou-se no etanol. Obtiveram-se 140 mg de 5’-benzamido-2',5’-dideoxi-5-etil-uridina. P.F. 246°-247°C.

B) Utilizando uma técnica análoga obtiveram-se:

a) a partir de cloreto de 2-fluoro-benzoílo e 5’-amino-2’,5'-dideoxi-5-etil-uridina a 2’,5^,-dideoxi-5-etil-5'-(2-fluoro-benzamido)-uridina. P.F. 216-216,5°C;

b) a partir de cloreto de 2-bromo-benzoílo e 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridina a 5'-(2-bromo-benzamido)-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridina. P.F. 237^O-238°C;

c) a partir de cloreto de 4-nitro-benzoílo e 5’-amino-2',5’-dideoxi-5-etil-uridina a 2',5'-dideoxi-5-etil-5'-(4-nitro-benzamido)-uridina. P.F. 250°-250,5°0; e

d) a partir de cloreto de 2-trifluoro-metil-benzoílo e 5’-amino-2’,5'-dideoxi-5-etil-uridina a 2',5'-dideoxi-5-etil-5'-(2-trifluoro-metil-benzamido)-uridina. P.F. 263°-264°0.

Exemplo 3

A) A uma solução de 1,275 g de 5^,-amino-2’,5’ dideoxi-5-etil-uridina em 15 ml de uma solução de hidróxido de sódio 0,33 M adicionaram-se 1,12 g de cloreto de (2,6-dioloro-fenil)-acetilo em 15 ml de eter etílico. Agitou-se energicamente a mistura resultante durante 10 minutos depois do que se filtrou. Lavou-se o sólido resultante com 150 ml de água, 20 ml de etanol e 40 ml de éter etílico e recristalizou-se depois em 2,5 1 de etanol. Obtiveram-se 1,53 g de 5’-/~2-(2,6-dicloro-fenil)-aoetamido_/-2’,5'-dideoxi-5-etil-uridina sob a forma de um só branco. P.F. 296°-297°C.

lido

B)

a)

Utilizando uma técnica análoga obtiveram-se:

a partir de cloreto de (2,6-dimetil-fenil)-acetilo e 5’-amino-2’,5'-dideoxi-5-etil-uridina a 2’,5’-dideoxi-5-etil-5'-/2-(2,6-dimetil-fenil)-acetamido_7-uridina. P.F. 282°C;

b) a partir de cloreto de 2(RS)-(2-bromo-fenil)-pronionilo e 5’-amino-2’,5'-dideoxi-5-etil-uridina a 5’-Z2(RS)-(2-bromo-fenil)-propionamido J-2',5'-dideoxi-5-etil-uridina. P.F. 236°-236,5°0;

c) a partir de cloreto de 4-bifenilil-acetilo e 5-amino-2',5’-dideoxi-5-etil-uridina a 5’-/2-(4-bifenilil)-acetami do7-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridina. P.F. 244°0;

d) a partir de cloreto de (2-cloro-3-nitro-fenil)-aceti lo e 5’-amino-2’,5'-dideoxi-5-etil-uridina a 5'-/~2-(2-cloro-3-nitro-fenil)-acetamidoJ-2',5’-dideoxi-5-etil-uridina. P.F. 24O°-241,5°C;

e) a partir de cloreto de 2(RS)-(2,6-diclorofenil)-propionil© e 5’-amino-2’,5'-dideoxi-5-etil-uridina a 5’-Z~2(RS)

L

-(2,6-dicloro-fenil)-propionamido J-2' ,5’-dideoxi-5-etil-uridina. P.F. 193°-194°C;

f) a partir de cloreto de (3,5-dimetil-fenil)-acetilo e 5’-amino-2',5’-dideoxi-5-etil-uridina a 2’,5’-dideoxi-5-etil-

2-(3,5“dimetil-fenil)-acetamiclo_7-uridina. P.F. 234°-236° c;

g) a partir de cloreto de (3,5-dimetoxi-fenil)-acetilo e 5’-amino-2’ ,5’-dideoxi-5-etil-uridina a 2’ , 5'-clicleoxi-5'-/~ 2-(3,5-dimetoxi-fenil)-acetamido_7-5-etil-uridina. P.F. 219°| -220,5°C;

h) a partir de cloreto de (2,3,5,6-tetrametil-fenil)-acetilo e 5^,-amino-2',5’“dideoxi-5-etil-uridina a 2',5’-dideo xi-5-etil-5'-Z~ 2-(2,3,5,6-tetrametil-fenil)-acetamido _/-uridina. P.F. 288°0;

i) a partir de cloreto de (2-bromo-fenil)-acetilo e 5'-amino-2’^‘-dideoxi-í-etil-uridina a 5’-Z2-(2-bromo-fenil)-aoetamido_/-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridina. P.F. 247°-248°C;

j) a -partir de cloreto de (2-metoxi-fenil)-acetilo e 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridina a 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-

2-(2-metoxi-fenil)-acetamidoJ^-uridina. P.F. 222°-224°0;

k) a partir de cloreto de (2-nitro-fenil)-acetilo e 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridina a 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-

2-(2-nitro-fenil)-aoetamido /-uridina. P.F. 24O°-241°C;

l) a partir de cloreto de feníl-acetilo e 5’-amino-2',5'-dideoxi-5-etil-uriãina a 2’,5’-dideoxi-5-etil-5'-(2-fenil-ace tamido)-uridina. P.F. 218°-219°0; e

m) a partir de cloreto de 2,6-dicloro-fenil-acetilo e 5-amino-5’-deoxi-timiâina a 5’-Z”2-(2,6-dicloro-fenil)-acetamidoJ-5'-deoxi-timidina. P.F. 276°C.

Exemplo 4

A) Agitou-se uma suspensão de 108 mg de ácido (2-bromo-fenil)-acético e 1 ml de cloreto de oxalilo em 2,5 ml de benzeno e adicionou-se 1 gota de dimetil-formamida. Agitou-se a mistura reaccional durante 1 h 30 mn à temperatura ambiente de pois do que se evaporou. Tratou-se o resíduo resultante com 3 ml de éter etílico e adicionou-se uma solução de 153 mg de 5’-amino-5-bromo-2',5'-dideoxi-uridina em 4,5 ml de uma solução de hidróxido de sódio O,11M. Agitou-se energicamente a mistura reaccional durante 10 minutos depois do que se filtrou. Recris talizou-se o sólido resultante no etanol obtendo-se 75 mg de 5-bromo-5’2-(2-bromo-fenil)-aoetamidoJ-2' ,5'-dideoxi-uridi na sob a forma de um sólido branco. P.F. 222°-223°0.

B) Utilizando uma técnica análoga obtiveram-se:

a) a partir de ácido 2(RS)-(2,4-dicloro-fenoxi)-propiónico e 5'-amino-5-bromo-2’,5’-dideoxi-uridinã’a ó-bromo-õ’-/^-2 (RS)-(2,4-dicloro-fenoxi)-propionamido _7-2*,5'-dideoxi-uridina.

P.F. 171°-172°C;

b) a partir de ácido 2,6-dicloro-fenil-acético e de 5’-amino-5-bromo-2’,5’-dideoxi-uridina a 5-bromo-5'-Z”2-(2,6-dicloro-fenil)-acetamido_7-2’,5'-dideoxi-uridina. P.F. 232°-233°0;

c) a partir de ácido benzóico e 5'-amino-5-bromo-2',5’-dideoxi-uridina a 5’-benzamião-5-bromo-2^,,5’-dideoxi-uridina. P.F. 221°-222°C;

d) a partir de ácido 2(RS)-(2,4-dicloro-fenoxi)-propióni-

oo e 5’-amino-2’,5'-dideoxi-5-iodo-uridina a 5’-/2(RS)-(2,4-dicloro-fenoxi)-propionamido_7“²’,5’-dideoxi-5-iodo-uridina. P.F. 2O5°-2O7°C;

e) a partir de ácido 2(RS)-(2,4,5-tricloro-fenoxi)-propiónico e 5’-amino-2', 5'-dideoxi-5-iodo-uridina a 5'-Z2(RS)-

-(2,4,5-tricloro-fenoxi)-propionamido J-2' ,5’-dideoxi-5-iodo-uridina. P.F. 214°-215°0; e

f) a partir de ácido 2,6-dicloro-fenil-acético e 5’-ami no-2’,5'-dideoxi-5-iodo-uridina a 5'-/ 2-(2,6-dicloro-fenil)-acetamido_7-2’,5’-dideoxi-5-iodo-uridina. P.F. 225°C.

Exemplo 5

A uma solução de 250 mg de 5’-amino-5-bromo-2’ ,5’-dideoxi-citidina em 3,3 ml de água adicionou-se 0,84 ml de uma solução de hidróxido de sódio 1M. Adicionou-se depois uma solução de cloreto de (2-bromo-fenil)-acetilo, preparado a par tir de 185 mg de ácido, em 5 ml de diclorometano. Agitou-se energicamente a mistura resultante durante 10 minutos depois do que se filtrou. Recristalizou-se 0 sólido resultante em 30 ml de etanol. Obtiveram-se 44 mg de 5-bromo-5'-z^/_2-(2-bromo-fenil)-acetamido J-2' ,5’-dideoxi-citidina sob a forma de um sólido branco. P.F. 164°-167°C.

A 5’-amino-5-bromo-2’,5’-dideoxi-citidina utilizada como composto inicial preparou-se do seguinte modo:

Agitou-se durante 24 horas à temperatura de 4°C uma solução de 3,06 g de 5-bromo-2'-deoxi-citidina e 2,3 g de cloreto de p-tolueno-sulfonilo em 50 ml de piridina. Adicionou-se mais 1,91 g de cloreto de p-tolueno-sulfonilo e continuou-se

L·a agitação durante mais 22 horas à temperatura de 4°C. Adicionou-se 20 ml de metanol e agitou-se a mistura reaccional duran te 30 minutos à temperatura ambiente depois do que se evaporou. Submeteu-se o produto bruto obtido a uma cromatografia rápida utilizando uma coluna de gel de sílica e acetato de etil/metanol (9:1) oomo eluente. Obtiveram-se 2,26 g de 5-bromo-2’-deoxi-5’-0-p-tolueno-sulfonil-oitidina sob a forma de um sólido branco. P.F. 168°C (com decomposição).

Agitou-se durante 2 horas à temperatura de 75°C uma solução de 2,19 g do composto sólido citado antes e 354 mg de azida de lítio em 26 ml de dimetil-formamida. Eliminou-se o solvente por evaporação e triturou-se o resíduo resultante oom éter dietílico para se obterem 1,351 g de 5'-azido-5-bromo-2’ ,5’-dideoxi-citidina sob a forma de um sólido branco. P.F. 192θ-193°0 (com decomposição).

Agitou-se durante 100 minutos à temperatura ambiente uma solução de 1,30 g do composto citado antes e 1,648 g de trifenil-fosfina em 50 ml de piridina. Adicionou-se depois 5 ml de uma solução de hidróxido de amónio, agitou-se a mistura reaccional durante mais 3 horas e evaporou-se. Lavou-se o resíduo resultante com quatro vezes 40 ml de tolueno e quatro vezes 40 ml de éter etílico depois do que se extraiu oom 2x125 ml de água. Evaporaram-se os extractos aquosos reunidos, dissolveu-se o resíduo resultante em 25 ml de etanol e diluíu-se a solução com 300 ml de éter dietílioo. Observou-se a precipitação de um sólido branco. Conservou-se o sólido durante toda a noite à temperatura de 0°C depois do que se separou oor filtração. Obteve-se 0,53 g de 5'-amino-5-bromo-2’,5'-dideoxi-oitidina sob a forma de um pó branco. P. F. > 115°C (com decompo

-29sição).

Exemplo 6

A) Conservou-se durante toda a noite à temperatura ambiente uma mistura de 400 mg de 5'-/”2-(2,6-dicloro-fenil)-ace tamido J-2' ,5’-dideoxi-5-etil-uridina, 0,15 ml de cloreto de butirilo e 1 mg de 4-dimetil-amino-piridina em 50 ml de piridi na depois do que se evaporou. Submeteu-se o resíduo resultante a uma cromatografia rápida utilizando uma coluna de gel de sí- | lica e diclorometano/metanol (24:1) como eluente. Obtiveram-se

175 mg de 3’-O-butiril-5'-/”2-(2,6-dicloro-fenil)-acetamidoJ-2',5'-dideoxi-5-etil-uridina sob a forma de um sólido branco. P.F. 13O°-132°C.

B) Utilizando uma técnica análoga obtiveram-se:

a) a partir de 2-(2,6-dicloro-fenil)-acetamido

-2',5'-dideoxi-5-etil-uridina e cloreto de 3,3-dimetil-butirilo a 2’,5’-dideoxi-5’-/”2-(2,6-dicloro-fenil)-acetamido_7-3'-O-(3,3-dimetil-butiril)-5-etil-uridina. P.F. 77°-79°C;

) b) a partir de 5’-/~2-(2,6-dicloro-fenil)-acetamido J-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridina e cloreto de palmitoílo a 5’-/ 2-(2,6-dicloro-fenil)-acetamido J-2' ,5'-dideoxi-5-etil-3‘-0-pal mitoíl-uridina. P.F. 150°C; e

c) a partir de 5’-/”2-(2,6-dicloro-fenil)-acetamido J-

-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridina e cloreto de acetil® a 3’-0-acetil-52-(2,6-dicloro-fenil)-acetamido _7-2’,5'-dideoxi-5-etil -uridina. P.F. 193°-194°C.

Exemplo 7

A) A uma solução de 173 mg de 5’- amino-3*-0-benzil-2',5'-dideoxi-5“etil-uridina em 4,5 ml de uma solução de hidróxido de sódio 0,11 M adieionou-se uma solução de cloreto de (2,6-dicloro-fenil)-acetilo, preparado a partir de 103 mg do ácido, em 2 ml de éter etílico. Agitou-se energicamente a mistura resultante durante 10 minutos depois do que se filtrou. Recristalizou-se o sólido obtido no etanol. Obtiveram-se 120 mg de 3’-O-benzil-5’-/~2-(2,6-dicloro-fenil)-acetamido J-2' ,5'-dideoxi-5-etil-uridina sob a forma de um sólido branco. P.P. 174°-177°C.

B) Utilizando uma técnica análoga obteve-se a 3'-0-ben zil-5’-Z2(RS)-(2,4-dicloro-fenoxi)-propionamidoJ-2' ,5’-dideoxi-5-etil-uridina a partir de ácido 2(RS)-(2,4-dicloro-fenoxi)-propiónico e 5’-amino-3’-0-benzil-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridina. P.P. 195°-2OO°C.

A 5’-amino-3’-0-benzil-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridina citada antes como composto inicial preparou-se do seguinte mo do:

Aqueceu-se a refluxo durante 4 horas com agitação uma mistura de 6,5 g de 2’-deoxi-5-etil-5’-0-tritil-uridina, 19 g de hidróxido de potássio em pó e 9,5 ml de cloreto de ben zilo em uma solução contendo 60 ml de benzeno e 21 ml de dioxano. Arrefeceu-se, adicionaram-se 65 ml de água e 20 ml de ácido acético e separaram-se as fases. Lavaram-se as fases orgânicas com 2 x 90 ml de água, secaram-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporaram-se obtendo-se 4,5 g de 3’-O-benzil-2’-deoxi-5-etil-5’-0-tritil-uridina sob a forma de um sólido go-31'

/ . Λ * moso.

Aqueceu-se a refluxo durante 10 minutos com agitação uma solução do composto citado antes em uma mistura de 32 ml de ácido acético e 8 ml de água. Arrefeceu-se a mistura resultante até à temperatura de 0°C e filtrou-se. Triturou-se o fil trado resultante com 100 ml de água, obtendo-se um sólido gomo so. Submeteu-se este solido gomoso a uma cromatografia rápida utilizando uma coluna de gel de sílica e acetato de etilo como eluente. Cristalizou-se o produto em uma mistura de acetona e I éter de petróleo (p.e. 60°-80^GC). Obtiveram-se 1,25 g de 3’-0-benzil-2’-deoxi-5-etil-uridina sob a forma de um sólido vítreo incolor.

Agitou-se à temperatura ambiente durante 20 horas uma mistura de 1,2 g do produto citado antes, 929 mg de trifenil-fosfina, 1,131 g de azida de sódio e 1,179 g de tetra-brometo de carbono em 14 ml de dimetil-formamida. Adicionou-se à mistura resultante 8 ml de metanol e agitou-se a solução duran te 30 minutos depois do que se evaporou. Suspendeu-se o resíduo resultante em 80 ml de água e extraíu-se com 3 x 60 ml de acetato de etilo. Reuniram-se os extractos de acetato de etilo, lavaram-se com água, secaram-se sobre sulfato de sódio arii dro e evaporaram-se. Submeteu-se o resíduo resultante a uma cromatografia rápida utilizando uma coluna de gel de sílica e a mistura acetato de etilo/hexano (2:1) como eluente. Obtiveram-se 1,20 g de 5’-azido-3'-0-benzil-2‘,5’-dideoxi-5-etil-uri dina sob a forma de uma goma incolor.

Agitou-se durante 100 minutos à temperatura ambiente uma solução de 1,40 g do produto citado antes e 1,582 g de tri fenil-fosfina em 48 ml de piridina. Adicionaram-se 5 ml de uma

-3/__ ί * solução de hidróxido de amónio, agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante mais 3 horas e evaporou-se até à secura» Gristalizou-se o resíduo resultante em uma mistura de acetato de etilo e hexano. Obteve-se um sólido cinzento cia ro. Suspendeu-se este sólido em 30 ml de éter etílico e agitou -se a suspensão resultante durante Ih 30 mn depois do que se filtrou. Obteve-se 0,45 g de 5’-amino-3’-0-benzil-2',5’-dideoxi-5-etil-uridina sob a forma de um sólido branco. P.F. 95°C (com decomposição).

I

Exemplo 8

A) A uma solução de 140 mg de 5'-amino-2’,5’-dideoxi-3’-O-etil-5-etil-uridina em 2,5 ml de uma solução de hidróxido de sódio 0,2M uma solução de cloreto de (2,6-dicloro-fenil)-acetilo (preparado a partir de 103 mg do ácido correspon dente) em 2 ml de éter etílico. Agitou-se energicamente a mis tura resultante durante 10 minutos depois do que se filtrou. Lavou-se o sólido com 5 ml de água e 50 ml de éter etílico.

) Recristalizou-se na acetona. Obtiveram-se 60 mg de 5’-/2-(2,6-dicloro-fenil)-acetamido J-2' ,5’-dideoxi-3’-0-etil-5-etil-uri dina sob a forma de um solido branco. P.F. 249°-25O^GC.

B) Utilizando uma técnica análoga obteve-se o 5’-Z~ 2(RS)-(2,4-dioloro-fenoxi)-propionamido J-2 ’,5'-dideoxi-3’-O-etil-5-etil-uridina a partir de cloreto de 2(RS)-(2,4-dioloro-feno xi)-propionilo ( preparado a partir do ácido respectivo) e 5’-amino-2’,5’-dideoxi-3’-0-etil-5-etil-uridina. P.F. 121°-124°C.

composto 5’-amino-2',5’-dideoxi-3’-0-etil-5-etil-uridina utilizado antes como material inicial, preparou-se do

seguinte modo:

Aqueceu-se a refluxo durante 14 horas com agitação uma mistura de 6 g de 2'-deoxi-5-etil-5'-0-tritil-uridina, 1,347 g de hidróxido de potássio em pó e 1,95 ml de iodeto de etilo em uma mistura de 60 ml de benzeno e 20 ml de dioxano. Por evaporação eliminaram-se os solventes e dispersou-se o re síduo resultante em 6 ml de metanol. A solução resultante ver teu-se sobre 250 ml de água. Extraiu-se a mistura reaccional resultante com 4 x 150 ml de clorofórmio e evaporaram-se os ex tractos reunidos de clorofórmio. Obteve-se a 2’-deoxi-3'-0-etil-5-etil-5'-O-tritil-uridina que se utilizou directamente na fase reaccional seguinte.

Aqueceu-se a refluxo durante 1 hora com agitação uma solução do produto citado antes numa mistura de 52 ml de ácido acético e 13 ml de água depois do que se evaporou até à secura. Submeteu-se o resíduo resultante a uma cromatografia rápida utilizando uma coluna de gel de sílica e acetato de etilo com© eluente. Obtiveram-se 1,57 g de 2’-deoxi-3’-O-etil-5-etil-uridina sob a forma de um sólido branco. P.F. 157°C.

Agitou-se durante 20 horas à temperatura ambiente uma mistura de 1,40 g de 2’-deoxi-3’-0-etil-5-etil-uridina, 1,3 g de trifenil-fosfina, 1,59 g de azida de sódio e 1,66 g de tetra-brometo de carbono em 19 ml de dimetil-formamida. Adi cionaram-se 11 ml de metanol, agitou-se a mistura reaccional re sultante durante 30 minutos e evaporou-se. Suspendeu-se o resíduo resultante em 110 ml de água e extraiu-se com 3 x 70 ml de acetato de etilo. Reuniram-se os extractos de acetato de etilo depois do que se evaporaram. Submeteu-se o resíduo resultante a uma cromatografia rápida utilizando uma coluna de gel de sí

lica e como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/ /hexano (2:1) obtiveram-se 1,26 g de 5’-azido-2*,5’-dideoxi-3’-0-etil-5-etil-uridina sob a forma de um óleo incolor.

Ã temperatura ambiente e sob pressão atmosférica nor mal hidrogenou-se durante 4 h e 30 mn uma solução de 1,26 g de óleo citado antes em 100 ml de metanol, utilizando-se come catalisador paládio a 10% sobre carvão. Por filtração eliminou-se o catalisador e evaporou-se o filtrado. Recristalizou-se o resíduo resultante numa mistura de acetato de etilo e hexano. Obtiveram-se 780 mg de 5’-amino-2’,5’-dideoxi-3’-O-etil-5-etil-uridina sob a forma de um sólido branco. P.F. 122°-123°0.

Exemplo 9

A uma solução de 324 mg de 5’-amino-4-N-benzoíl-2’,5’-dideoxi-5-etil-citidina em 4,9 ml de uma solução de hidróxido de sódio 0,18M adicionou-se uma solução de 210 mg de cloreto de (2-bromo-fenil)-acetilo em 3 ml de éter etílico e agitou-se ener gicamente durante 10 minutos a mistura resultante. Por filtração separou-se o sólido resultante, lavou-se com 2 ml de água e 1 ml de éter etílico e recristalizou-se em 15 ml de etanol. Obtiveram -se 100 mg de 4-N-benzoíl-5’-/~2-(2-bromo-fenil)-acetamido J-2’,5’-dideoxi-5-etil-citidina sob a forma de um sólido branco que se utilizou nas fases reaccionais seguintes sem purificação.

Conservou-se durante toda a noite à temperatura ambien te uma solução de 100 mg do sólido citado antes em 20 ml de uma solução metanólica de amónio. Evaporou-se depois a solução até à secura e triturou-se o resíduo resultante com 20 ml de éter etílico. Obtiveram-se 52 mg de 5'-/2-(2-bromo-fenil)-aoetamido_7-2’,5’-dideoxi-5-etil-oitidina sob a forma de um sólido branco.

c,/

P.F. 236°-237°C.

Para preparar a 5'-amino-4-N-benzoíl-2',5’-dideoxi-5-etil-citidina utilizada como composto inicial utilizou-se a técnica seguinte:

Aqueceu-se a refluxo com agitação uma solução de 4,08 g de 2’-deoxi-5-etil-citidina em 200 ml de etanol. Adicio naram-se 3,94 g de anidrido benzoico e decorridas 1,2 e 4 horas adioionou-se mais anidrido benzoico em fracções de 3,94 g. Após a última adição aqueceu-se a refluxo a mistura reaccional durante mais uma hora e evaporou-se depois até à secura. Suspendeu-se o resíduo resultante em 250 ml de éter etílico e con servou-se à temperatura ambiente durante toda a noite. Por fíl tração separou-se o sólido resultante que se lavou com 75 ml de eter etílico. Obtiveram-se 4,5 g de 4-N-benzoíl-2'-deoxi-5-etil-citidina sob a forma de um solido branco. P.F. 172^o-174°C.

Agitou-se durante 20 horas à temperatura ambiente uma mistura de 1,436 g de N-benzoíl-2’-deoxi-5-etil-citidina, 1,072 g de trifenil-fosfina, 1,304 g de azida de sódio e 1,360 g de tetra-brometo de carbono em 16 ml de dimetil-formamida. Adicio naram-se 8 ml de metanol e agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos depois do que se evaporou. Suspendeu-se o resíduo resultante em 80 ml de água e extraíu-se com 3 x 100 ml de acetato de etilo. Lavaram-se os extractos de acetato de etilo reunidos com água e evaporaram-se. Submeteu-se o resíduo resultante a uma cromatografia rápida utilizando uma coluna de gel de sílica e acetato de etilo como agente de eluição. Obteve-se 1 g de 5'-azido-4-N-benzoíl-2',5’-dideoxi-5-etil-oitidina sob a forma de um sólido cristalino branco. P.F. 125°-126°0.

À temperatura ambiente e sob pressão atmosférica hi-36-

drogenou-se durante 4 horas uma solução de 500 mg do -produto citado antes em 30 ml de metanol utilizando como catalisador paládio a 10% sobre carvão. Per filtração eliminou-se o catalisador e evaporou-se o filtrado obtendo-se a 5*-amino-4-N-benzoíl-2’,5’-dideoxi-5-etil-citidina sob a forma de uma goma incolor.

Exemplo 10

A uma solução de 170 mg de 5’-amino-2’,3',5’-trideo-

I xi-5-etil-uridina em 2,72 ml de uma solução de hidróxido de sódio 0,26 M adicionou-se uma solução de cloreto de (2,6-diclo ro-fenil)-acetilo (preparado a partir de 146 mg do ácido resnec tivo) em 1 ml de éter etílico e agitou-se a mistura resultante durante 10 minutos. Filtrou-se a mistura e reoristalizou-se o sólido em 20 ml de etanol. Obtiveram-se 150 mg de 2’,3’,5’-tri deoxi-5’—Z”2-(2,6-dicloro-fenil)-acetamidoJ-5-etil-uridina sob a forma de um sólido branco. P.F. 237°-238°C.

A 5’-aminoT-2’,3’,5’-trideoxi-5-etil-uridina utilizada como composto inicial preparou-se utilizando a técnica seguinte :

Conservou-se durante toda a noite à temperatura de 0°C uma solução de 16,0 g de 2'-deoxi-5-etil-5'-O-tritil-uridina e 6,8 ml de cloreto de metano-sulfonilo em 140 ml de piridina. Adicionaram-se 3 g de gelo e conservou*se a mistura reaccio nal durante 1 hora à temperatura de 0°C depois do que se verteu sobre 1500 ml de água gelada. Separou-se por filtração o sólido resultante que se lavou com 500 ml de água e se secou.Obtiveram -se 17,35 g de 2'-deoxi-5-etil-3’-0-metano-sulfonilo-5’-0-tritil-uridina sob a forma de um sólido branco que se utilizou na

fase reaccional seguinte tal e qual.

Aqueceu-se a refluxo durante 7 horas com agitação uma mistura de 1,2 g do composto citado antes e 681 mg de iodeto de sódio em 10 ml de etil-metil-cetona. Arrefeceu-se a mistura reaccional e filtrou-se. Evaporou-se o filtrado obten do-se uma goma incolor que se submeteu a uma cromatografia rá pida utilizando uma coluna de gel de sílica e como agente de eluição a mistura acetato de etilo/hexano (2:1). Cristalizou-se o nroduto resultante na mistura acetato de etilo/hexano, obtendo-se 360 mg de 2’,3’-dideoxi-5-etil-3'-iodo-5’-0-tritil -uridina sob a forma de cristais brancos. P.F. 93°-98°0.

Aqueceu-se a refluxo durante 1 hora com agitação uma solução de 720 mg de 2’,3’-dideoxi-5-etil-3’-iodo-5’-0-tritil-uridina numa mistura de 16 ml de ácido acético e 4 ml de água. Eliminou-se por evaporação o solvente e cristalizou-se o resíduo resultante na mistura de acetato de etilo e hexano. Obtiveram-se 180 mg de 2',3’-dideoxi-5-etil-3’-iodo-uri dina sob a forma de um sólido branco. P.F. 161,5°-163°C.

λ temperatura ambiente e sob pressão atmosférica hi drogenou-se durante 3 horas uma solução de 2,50 g de 2',3’-di deoxi-5-etil-3’-iodo-uridina numa mistura de 90 ml de uma solução etanólica de amónio e 17 ml de água utilizando como catalisador paládio a 5$ sobre sulfato de bário. Filtrou-se a mistura reaccional e evaporou-se o filtrado. Extraíu-se o resíduo com 2 x 250 ml de acetato de etilo quente e evaporaram-se os extractos de acetato de etilo reunidos. Oromatografou-se o resíduo resultante utilizando uma pequena coluna de gel de sílica e como agente de eluição acetato de etilo. Cristali zou-se o produto na mistura acetato de etilo/hexano, obtendo-

-se 1,17 g de 2’,3'-dideoxi-5-etil-uridina sob a forma de um sólido branco. P.F. 1O9°-113°C.

à temperatura ambiente agitou-se durante 20 horas uma mistura de 350 mg de 2’,3'-dideoxi-5-etil-uridina, 391 mg de trifenil-fosfina, 475 mg de azida de sódio e 496 mg de tetra-brometo de carbono. Adicionaram-se 3 ml de metanol e agitou-se a mistura reaccional durante uma hora depois do que se evaporou. Suspendeu-se o resíduo resultante em 30 ml de água e extraiu-se com 2 x 50 ml de acetato de etilo. Reuniram-se os extractos de acetato de etilo, lavaram-se com 20 ml de água e evaporaram-se depois. Submeteu-se o resíduo resultante a uma cromatografia rápida utilizando uma coluna de gel de sílica e acetato de etilo como agente de eluição. Cristalizou-se o pro dut© resultante na mistura acetato de etilo/hexano. Obtiveram -se 200 mg de 5^f-azido-2’,3’,5'-trideoxi-5-etil-uridina sob a forma de um sólido branco que se utilizou nas fases reaccionais seguintes tal e qual.

À temperatura ambiente e sob pressão atmosférica hidrogenou-se durante 4 horas uma solução de 190 mg do produto citado antes em 25 ml de metanol utilizando como catalisador 100 mg de paládio a 10% sobre carvão. Por filtração eliminou-se o catalisador e evaporou-se o filtrado, obtendo-se 180 mg de 5'-amino-2’,3',5'-trideoxi-5-etil-uridina sob a forma de uma goma incolor.

Exemplo 11

A temperatura ambiente e sob pressão atmosférica hidrogenou-se uma solução de 0,2 g de 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-£ 2-(2-nitro-fenil)-acetamido _7-uridina em 100 ml de etanol utilizando oomo catalisador 0,1 g de paládio a 10$ sobre carvão até cessar completamente a libertação de hidrogénio. Filtrou-se a mistura reaccional e evaporou-se o filtrado obtendo-se um óleo que se cristalizou no etanol. Obteve-se 0,1 g de 5* —2-(2-amino-fenil)-acetamido J-2' ,5’-dideoxi-5-etil-uridina sob a forma de um sólido branco. P.F. 195°-196°C.

Exemplo 12

Tratou-se uma solução de 0,2 g de (2-amino

-fenil)-acetamido J-2' ,5'-dideoxi-5-etil-uridina em 5 ml de piridina anidra com 0,5 g de anidrido acético e conservou-se a mistura reaccional resultante à temperatura ambiente durante 17 horas. Evaporou-se depois a mistura reaccional obtendo-se um óleo que se cristalizou no etanol. Obteve-se 0,13 g ele 5’-/2-(2-acetamido-fenil)-acetamido J⁷-3’-O-acetil-2' ,5’-dideo xi-5-etil-uridina sob a forma de um sólido amarelado. P.F.

143°-145°C.

Exemplo 13

Tratou-se uma solução de 0,2 g de 5’-Z”2-(2-acetamídofenil)-acetamido _7-3’-O-acetil-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridina em 20 ml de metanol com 20 ml de uma solução metanólica satura da de amónio. Conservou-se a mistura à temperatura ambiente du rante 17 horas. Observou-se o aparecimento de um sólido branco que se separou por filtração, se lavou com 2 x 5 ml de etanol e 2 x 5 ml de éter etílico e depois do que se secou. Obteve-se a 5’-/2-(2-acetamido-fenil)-acetamidoJ-2' ,5’-dideoxi-5-etil-40-

-uridina. P.F. 266°-267°0.

Exemplo 14

Utilizando uma técnica semelhante à descrita no Exemplo 1 obtiveram-se;

a) a partir de 5’-amino-5’-deoxi-timidina e cloreto de (2-bromo-fenil)-acetilo a 5’-/ 2-(2-bromo-fenil)-acetamido J-5’-deoxi-timidina, P.F. 232°-233°C;

b) a partir de 5’-amino-5’-deoxi-timidina e cloreto de ) (4-nitro-fenil)-acetilo a 5'-deoxi-5’-/^-2-(4-nitro-fenil)-acetamido_7-timidina. P.F. 240°-241°C;

c) a partir de 5’-amino-5’-deoxi-timidina e cloreto de fenil-acetilo a 5’-deoxi-5’-(2-fenil-acetamido)-timidina. P.F. 221°-222°C; e

d) a partir de 5’-amino-5’-deoxi-timidina e cloreto de (4-trifluoro-metil-fenil)-acetilo a 5’-deoxi-5’-/”2-(4-trifluo ro-metil-fenil)-acetamidoJ^-timidina. P.F. 252°-253°C.

Exemplo 15

Tratou-se 0,2 g de ácido (4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-acético em 10 ml de benzeno com 0,15 g de cloreto de oxalilo e 1 gota de dimeti1-formamida e agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas. Por evaporação eliminou-se o solvente, arrefeceu-se o resíduo resultante até à temperatura de -20°C e dissolveu-se depois em 6 ml de piridina anidra. Adicionou-se 0,26 g de 5'-amino-2',5’-dideoxi-5-etil-uridina e agitou-se a mistura reaccional resultante durante 4 horas à temperatura de

f 0°C depois do que se conservou durante toda a noite à temperatura de 4°C. Por evaporação eliminou-se o solvente e tratou-se de novo o resíduo resultante com tolueno e água que também se evaporaram. Triturou-se o resíduo resultante com água à temperatura de 0°C e separou-se por filtração o sólido resultante que se secou no vácuo, obtendo-se 0,175 g de um produto bruto. P.F. 232°-23b°C (com decomposição). A recristalização em 6 ml de metanol forneceu 0,06 g de 2’,5'-dideoxi-5-etil-52-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-acetamido£-uridina pura. P.F.240^o-243°C (com decomposição).

Exemplo 16

Numa mistura de 5 ml de água e 2,5 ml de uma solução de hidróxido de sódio 1M dissolveu-se 0,32 g de cloridrato de 5’-amino-5-(2-cloro-etil)-2’,5’-dideoxi-uridina. Agitou-se a mistura resultante energicamente durante 25 minutos com uma so lução benzénica de cloreto de (2,6-dicloro-fenil)-acetilo (pre parado a partir de 0,22 g do ácido respectivo mediante tratamento com cloreto de oxalilo). Separou-se por filtração o sólido resultante e lavou-se com água e com éter etílico. Obteve 0,29 g de um produto bruto. P.F. 248°-249°C (com decomposição). Agitou-se 0,1 g deste sólido durante 1 hora sucessivamen te com 1 ml de água, 2 ml de etanol e 2 ml de metanol. Obteve-se 0,03 g de 5-(2-cloro-etil)-5’-zT2-(2,6-dicloro-fenil)-acetamido J-2' ,5’-dideoxi-uridina. P.F. 253°-254°C (com decomposi ção).

Utilizando a técnica seguinte preparou-se o cloridra to de 5'-amino-5-(2-cloro-etil)-2',5’-dideoxi-uridina utiliza-

do como composto inicial:

À temperatura ambiente dissolveram-se em 20 ml de dimetil-formamida 1,4 g de 5-(2-cloro-etil)-2’-deoxi-uridina e 1,3 g de trifenil-fosfina e agitaram-se enquanto se adicionaram 1,2 g de azida de lítio. Decorridos 5 minutos obteve-se uma solução. Adicionaram-se pouco a pouco durante 5 minutos

1,7 g de tetra-brometo de carbono obtendo-se uma solução turva cor de laranja que se agitou à temperatura ambiente durante 17 horas. Adicionaram-se 5 ml de metanol obtendo-se uma so lução límpida. Decorridos 30 minutos eliminaram-se os solventes por evaporação no vácuo produzido por uma bomba de óleo obtendo-se uma goma que se partilhou entre 30 ml de acetato de etilo e 20 ml de água. Separou-se por filtração o sólido branco resultante obtendo-se 0,64 g de um produto bruto. P.F. 179°-182°C (com decomposição). Agitou-se o produto bruto cita do antes com metanol e separou-se por filtração. Obteve-se

O, 48 g de 5’-azido-2’,5’-dideoxi-5-(2-oloro-etil)-uridina pura. P.F. 197°-199°O (com decomposição).

Dissolveu-se 0,16 g de 5'-azido-2',5’-dideoxi-5-(2-cloro-etil)-uridina em 100 ml de metanol*e adicionaram-se 1,9 ml de uma solução 0,27M de cloreto ácido em metanol. Sob atmos; fera de azoto adicionou-se uma pasta de 25 mg de paládio a 5% sobre carvão, como catalisador, em 10 ml de etanol e hidrogenou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2 horas. Por filtração separou-se o catalisador e evaporou-se o filtrado obtendo-se um sólido que cristalizado na mistura de ml de metanol e 30 ml de éter etílico forneceu 0,13 g de cloridrato de 5'-amino-5-(2-cloro-etil)-2’,5'-dideoxi-uridina.

P. F. 229°-23O°O (com decomposição).

-43Exemplo 17

Agitou-se à temperatura de O°G 0,72 g de 2',5^r-dideo xi-5-etil-5’-metil-amino-uridina em 25 ml de piridina anidra e tratou-se com uma solução de cloreto de (2-bromo-fenil)-acetilo (preparado a partir de 0,65 g do ácido correspondente mediante tratamento com cloreto de tionilo no seio de benzeno em condições de refluxo) em 7 ml de benzeno. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 0°0 durante 30 minutos e conservou -se depois durante toda a noite à temperatura de 4°C. Por evaporação eliminaram-se os solventes e tratou-se o resíduo resul tante com tolueno que se evaporou obtendo-se uma goma que se triturou depois com éter etílico. Precipitou-se um solido que se tratou com 5 ml de uma mistura de cloreto de metileno/metanol (9:1) e se cromatografou utilizando uma coluna de gel de sílica e uma mistura de cloreto de metileno/metanol (9:1) como agente de eluição. Reuniram-se as fracções contendo o produto e evaporaram-se. Tratou-se o resíduo resultante com etanol que se evaporou e recristalizou-se o resíduo obtido no metanol obtendo-se 0,18 g de 5’-/2-(2-bromo-fenil)-N-metil-acetamido J-2',5’-dideoxi-5-etil-uridina. P.F. 182°-185°O.

Utilizando uma técnica análoga obteve-se a 5’-/~2(RS)- (2,4-dicloro-fenoxi)-N-metil-propionamido_7-2',5’-dideoxi-5-etil-uridina a partir de cloreto de (2(RS)-(2,4-dicloro-fenoxi )-propionilo e 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-nietil-amino-uridina. P.F. 167°-177°C (com decomposição).

Utilizando a técnica seguinte preparou-se a 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-metil-amino-uridina utilizado antes como composto inicial:

i

Lissolveram-se em 400 ml de piridina anidra 26 g de

2’-deoxi-5-etil-uridina. Arrefeceu-se a solução resultante ate à temperatura de 0°C e agitou-se adicionando simultaneamente e pouco a pouco 20 g de cloreto de p-tolueno-sulfonilo. Con tinuou-se a agitação durante 1 hora à temperatura de 0°C depois do que se conservou a mistura reaccional durante toda a noite à temperatura de 4°0. Por evaporação eliminou-se o solvente e tratou-se o resíduo resultante com tolueno que se evaporou. Agi tou-se o resíduo com 200 ml de metanol e conservou-se no frigoI rífico durante 2h e 30 mn. Obteve-se um sólido que se separou por filtração, se lavou com metanol e se secou no vácuo. Obtiveram-se 18 g de um composto bruto. P.F. 183°C (com decomposição). A recristalização em 450 ml de etanol forneceu 13 g de 2’-deoxi-5-etil-5’-0-(p-tolueno-sulfonil)-uridina pura. P.F. 189^o-190°0 (com decomposição).

Dissolveram-se em 10 ml de dimetil-formamida anidra

1,8 g do composto citado antes e adicionaram 1,2 ml de N-benzil-metil-amina. Agitou-se a mistura reaccional resultante sob atmosfera de azoto e aqueceu-se durante 5 horas à temperatura de 80°C. Por evaporação eliminou-se o solvente e tratou-se o resíduo resultante com tolueno que se evaporou. Triturou-se o resíduo com éter etílico e separou-se por filtração. Obtiveram -se 2,6 g de um sólido. P.F. 110°-115°C. Tratou-se o sólido resultante com 10 ml de uma mistura de cloreto de metileno/metanol (9:1) θ cromatografou-se utilizando uma coluna de gel de sílica e uma mistura de cloreto de metileno/metanol (9:1) como agente de eluição. Reuniram-se as fracçóes contendo o produto e evaporaram-se. Triturou-se o resíduo resultante com éter etílico obtendo-se 1,2 g de 2’,5'-dideoxi-5-etil-5’-(N-metil-N-ben

-4.5zil-amino)-uridina. P.F. 135°-137°O.

Trataram-se 1,1 g de 2, 5’-dideoxi-5-etil-5’-(N-metil-N-benzilamino)-uridina oom 75 ml de etanol e sob atmosfera de azoto adicionou-se 1 g de paládio a 5% sobre carvão em 25 ml de etanol. Hidrogenou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente e sob pressão atmosférica. Por filtração eliminou-se o catalisador e evaporou-se o filtrado. Obteve-se 0,84 g de 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-metil-amino-uridina. P.F. 145°-147°O.

Exemplo 18

Utilizando uma técniea análoga à descrita no Exemplo obtiveram-se:

a) a partir de cloreto de (2,6-dioloro-íenil)-acetilo (preparado a partir de 0,29 g do ácido correspondente mediante tratamento com cloreto de oxalilo) e 0,35 g de 2’,5’-dideo xi-5-etil-5’-metil-amino-uridina obteve-se, após cromatografia e recristalização na mistura de 8 ml de etanol e 24 ml de éter etílico, 0,19 g de 5’-/~2-(2,6-diclorofenil)-N-metilaoetamido J-2',5’-dideoxi-5-etil-uridina. P.F. 209°-210°C;

b) . a partir de cloreto de 2(RS)-(2-bromo-fenil)-propio- nilo (preparado a partir de 0,32 g do ácido correspondente mediante tratamento com cloreto de oxalilo) e 0,35 g de 2’,5’-di deoxi-5-etil-5’-metil-amino-uridina obteve-se, apos cromatogra fia sobre gel de sílica e utilizando como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/metanol (9:1)» 0,19 g de 5'-J 2(RS)-(2-bromo-fenil)-N-metíl-propionamido J-2' ,5’-dideoxi-5-etil-uridina. P.F. 80°-90°0 (com decomposição).

Exemplo 19

Dissolveu-se em 2 ml de piridina anidra 0,05 g de 5'-/~2-(2-bromo-fenil)-N-metil-acetamido _/-2',5'-dideoxi-5-etil-uridina e tratou-se a solução resultante com 0,12 ml de anidrido acético. Agitou-se a mistura reaccional durante 5 ho ras à temperatura ambiente depois do que se evaporou. Tratou-se o resíduo resultante com tolueno que se evaporou. Obteve-se um sólido que se triturou com éter etílico e se separou depois por filtração. Obteve-se 0,03 g de 3'-O-acetil-5'-/”2-(2-bromo-fenil)-N-metil-acetamido _/-2’,5'-dideoxi-5-etil-uri dina. P.F. cerca de 170°0.

Exemplo 20

A) A 0,255 g de 5-amino-2',5'-dideoxi-5-etil-uridina em 5 ml de água adicionaram-se 1,2 ml de uma solução de hidro xido de sódio 1M e depois 0,21 g de cloreto de naftaloílo. Agitou-se energicamente a mistura reaccional resultante duran te 10 minutos o que permitiu a separação de um sólido branco. Separou-se este sólido por filtração, lavou-se com 3 x 5 ml de água e secou-se depois no vácuo. A recristalização no etanol forneceu 0,2 g de 2',5'-dideoxi-5-etil-5'-(2-naftalimido)-uridina sob a forma de um sólido branco. P.F. 242°-244°C.

B) Utilizando uma técnica análoga prepararam-se:

a) a partir de 5'-amino-2',5'-dideoxi-5-etil-uridina e cloreto de 2-fenil-benzoílo a 2',5'-dideoxi-5-etil-5'-(2-fenil -benzamido)-uridina. P.F. 246°-247°C;

b) a partir de 5'-amino-2',5'-dideoxi-5-etil-uridina e cloreto de 3-fenil-propionilo a 2’ , 5'-dideoxi-5-etil-5’-(3-fenil-propionamido)-uriãina. P.F. 225°-226°C;

o) a partir de 5'-amino-2',5’-dideoxi-5-etil-uridina e cloreto de 4-fenil-butirilo a 2’,5’-dideoxi-5-etil-5'-(4-fenil -butiramido)-uridina. P.F. 215°C;

d) a partir de 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridina e cloreto de cinamoílo a 2' ,5’-dideoxi-5’-cinamamido-5-etil-uridi na. P.F. 252°-254°C;

e) a partir de 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridina e cloreto de fenil-propiolilo a 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-(3-fenil -2-propinamido)-uridina. P.F. 234°-236°0;

f) a partir de 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridina e do cloreto de 3~(fenil-sulfonil)-propionilo a 2',5’-ãiãeoxi-5-etil-5’-Z 3-(f enil-sulf onil)-pro-nionamido _7-uridina. P.F. 19O°-192°C; e

g) a partir de 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridina e cloreto de 2-bromo-cinamoílo a 5'-(2-bromo-cinamamido)-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridina. P.F. 202°-204°C.

Exemplo 21

A) A uma mistura de 5 g de ácio tiofeno-acético e uma gota de dimetil-formamida em 40 ml de benzeno anidro adicionaram-se 5 g de cloreto de oxalilo. Agitou-se a mistura resultan te durante duas horas depois do que se eliminou o benzeno por evaporação e se purificou o cloreto de 2-tiofeno-acetilo bruto por destilação.

A uma solução de 0,255 g de 5’-amino-2’,5’-dideoxi-48-

-5-etil-uridina em 5 ml de água contendo 1,2 ml de uma solução de hidróxido de sódio 1M adicionou-se 0,18 g de cloreto de tio feno-acetilo e agitou-se energicamente a mistura reaccional re sultante durante 10 minutos. Separou-se por filtração o sólido branco resultante que se lavou com água, se secou no vácuo à temperatura de 50°0 sobre pentóxido de fósforo e se recristali zou no etanol. Obteve-se 0,2 g de 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’~Z2-(2-tienil)-acetamido_7-uridina. P.F. 215°-217°0.

B) Utilizando uma técnica análoga obtiveram-se:

la) a partir de 5'-amino-2*,5’-dideoxi-5-etil-uridina e ácido 3-tiofeno-acético a 2’,5’-dideoxi-5-etil-5'-/~2-(3-tienil)-acetamido_7-uridina. P.F. 220°-222°0; e

b) a partir de 5’-amino-2’,5’-dídeoxi-5-etil-uridina e cloreto de 1-adamantano-carbonilo a 5‘-(l-adamantil-carboxamido)-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridina. P.F. 160°-162°0.

Exemplo 22

A) Tratou-se uma solução de 0,255 g de 5^r-amino-2^f,5’-dideoxi-5-etil-uridina em uma mistura de 5 ml de água e 1,1 ml de uma solução de hidróxido de sódio 1M com 0,14 g de cloreto picolinoílo. Agitou-se a mistura reaccional resultante energicamente durante 15 minutos e extraíu-se a solução casta nha escura resultante com 2 x 10 ml de butanol n.. Lavaram-se os extractos resultantes com uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporaram-se obtendo-se um sólido amarelado que se purificou por cromatografia rápida utilizando uma coluna de gel de sílica e

acetato de etilo como agente de eluição. Reuniram-se as fracçSes contendo o produto e evaporaram-se. Obteve-se um sólido castanho claro que recristalizado na mistura etanol/éter etílico forneceu 0,12 g de 2’,5’-dideoxi-5-etil-5'-(2-piridil-carboxamido)-uridina sob a forma de um sólido branco. P.F. 196^o-198°0.

B) Utilizando uma técnica análoga obteve-se a partir de 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridina e cloreto de nicotinoílo a 2',5’-dideoxi-5-etil-5'-(3-niridil-carboxamido)-uridi na. P.F. 223°-225°0.

Exemplo 23

Agitou-se durante toda a noite à temperatura ambien te uma mistura de 0,26 g de 5’-amino-2’,5*-dideoxi-5-etil-uri dina, 0,2 g de ácido fenil-sulfonil-acético e 1,2 g de diciclo -hexil-carbodiimida em 10 ml de piridina anidra. Por evaporação separou-se o solvente e tratou-se o resíduo resultante com 3 x tolueno e 2 x éter etílico evaporando-se depois os solventes. Triturou-se o resíduo oom éter etílico e conservou-se à temperatura ambiente. Obteve-se um sólido que se separou por filtração, se lavou com éter etílico e se secou no vácuo. Obte ve-se 0,66 g de um sólido que se recristalizou em 15 ml de eta nol fornecendo 0,40 g do produto. P.F. 213°-217°0. Reoristalizando novamente 0,2 g do produto citado antes em 15 ml de etanol obteve-se 0,09 g de 2’,5'-dideoxi-5-etil-5^,-/^_2-(fenil-sul fonil)-acetamido_7-uridina sob a forma de um sólido branco. P. F. 218°-219°0.

Exemplo 24

À temperatura de 25°C agitou-se em 10 ml de benzeno 0,23 g de ácido 9-fluoreno-carboxílico e tratou-se a solução resultante com 0,15 g de cloreto de oxalilo e 1 gota de dimetil-formamida. Conservou-se a mistura reaccional resultante du rante 1 h e 30 mn depois do que se evaporou. Dissolveu-se 0 re síduo resultante em 1,5 ml de benzeno e adicionou-se depois a uma solução de 0,26 g de 5’-amino-2',5’-dideoxi-5-etil-uridina em 5 ml de água e 1,5 ml de uma solução de hidróxido de só dio 1M. Agitou-se energicamente a mistura reaccional durante 15 minutos e evaporou-se depois parcialmente. Separou-se por filtração 0 sólido resultante e lavou-se sucessivamente com água, etanol e eter etílico. Obteve-se 0,22 g de 2*,5’-dideoxi-5-etil-5'-(9-fluorenil-carboxamido)-uriãina. P.F. 275°-278° C (com decomposição).

Exemplo 25

Agitou-se uma pasta de 0,45 g de 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-(9-fluorenil-carboxamido)-uridina em 9 ml de piridina anidra e tratou-se com 0,6 ml de anidrido acético. Agítou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 4 horas e conservou-se depois durante toda a noite. Eliminou-se 0 solvente por evaporação e tratou-se 0 resíduo resultante com tolueno que se evaporou. Triturou-se 0 resíduo com éter etíli co obtendo-se 0, 4 g de um produto bruto. P.F. 24O°-255°C (com decomposição). A recristalização deste produto bruto em uma mistura de 10 ml de clorofórmio e 50 ml de éter etílico forne-51

ceu 0,21 g de 3’-0-acetil-2’ ,5’-dideoxi-5-etil-5’-(9-fluorenil-carboxamido)-uridina pura. P.F, 263°-265°C (com decomposição).

Exemplo 26

Utilizando uma técnica análoga à descrita no Exemplo obtiveram-se:

A) a partir de 2,75 g de 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-(9-fluorenil-carboxamido)-uridina e 1 ml de cloreto de butirilo, após cromatografia sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição a mistura cloreto de metileno/metanol (19:1), O,98g de 3’-O-butiril-2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-(9-fluoreníl-carboxamido)-uridina. P.F. 208°-210°C (com decomposição);

B) a partir de 0,45 g de 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-(9-fluorenil-carboxamido)-uridina e 0,22 g de cloreto de terc-butil-acetilo, após cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição cloreto de metileno e trituração com éter de petróleo (p.e. 40°-60°0), 0,14 g de 2’,5’-dideoxi-5-etil-3’-0-(3,3-dimetil-butiril)-5’-(9-fluorenil-carboxamido)-uridina. P.F. 100°-110°C (com decomposição).

0) a partir de 0,45 g de 2',5’-dideoxi-5-etil-5’-(9-fluorenil-carboxamido)-uridina e 0,3 g de cloreto de palmitoí lo, após recristalização em uma mistura de 12 ml de acetato de etilo e 48 ml de éter de petróleo (p.e. 40°-60°C), 0,14 g de 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-(9-fluorenil-carboxamido)-3’-0-(hexadecanoíl)-uridina. P.F. 154°-157°C (com decomposição).

-52Exemplo 27

Agitou-se à temperatura de 25°0 uma pasta de 5,5 g ácido 9-fluoreno-carboxílico em 100 ml de benzeno depois do que se adicionou 3,6 g de cloreto de oxalilo e 0,1 ml de dimetil-formamida. Agitou-se a mistura reaccional durante 90 mi nutos e evaporou-se depois obtendo-se um cloreto de ácido sob a forma de uma goma.-Arrefeceu-se esta goma até à temperatura de -15°C e tratou-se com 90 ml de piridina arrefecida até à temperatura de -10°C. Adicionaram-se 3,3 g de 5‘-amino-2',5'-dideoxi-5-etil-uridina e agitou-se a mistura reaccional a uma temperatura inferior a 0°C durante 2 h e 30 mn. Obteve-se uma solução amarelo claro que permaneceu durante toda a noite à temperatura de 4°C. Por evaporação eliminou-se o solvente e tratou-se o resíduo resultante com tolueno que se evaporou. Triturou-se o resíduo com 70 ml de água obtendo-se uma goma que depois de triturada com 70 ml de etanol forneceu 3,4 g de um produto quase puro. P.F. 240°-245°C (com decomposição). A reoristalização numa mistura de 110 ml de cloreto de metileno e 110 ml de éter etílico forneceu 2,3 g de 2’,5’-dideoxi-5-etil-3'-0-(9-fluorenil-carbonil)-5’-(9-fluorenil-carboxamido)-uridina. P.F. 240°-245°C (com decomposição).

Exemplo 28

A) A 0,255 g de 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridina em 5 ml de água adicionaram-se 1,25 ml de uma solução de hidrói xido de sódio IM e depois 0,2 g de cloreto de 2-fenil-butirilo. Agitou-se durante 10 minutos a mistura reaccional resul-

/ * tante o que deu origem à precipitação de um sólido branco que se separou por filtração, se lavou com 3 x 5 ml de água, se secou no vácuo sobre pentóxido de fósforo à temperatura de 50°C e se recristalizou no etanol. Obteve-se 0,28 g de 2',5’-dideoxi-5-etil-5’-(2-fenil-butiramido)-uridina. P.P. 235°-236°C.

B) Utilizando uma técnica análoga obtiveram-se:

a) a partir de 5'-amino-2',5’-dideoxi-5-etil-uridina e cloreto de 3-fenil-butiril a 2’ ,5’-dideoxi-5-etil-5’-(3-fenil-butiramido)-uridina. P.P. 222°-223°C;

b) a partir de 5’-amino-2',5’-dideoxi-5-etil-uridina e cloreto de difenil-acetilo a 2',5'-dideoxi-5-etil-5'-(2,2-difenil-acetamido)-uridina. P.P. 208°-210°C; e

c) a partir de 5’-amino-2',5’-dideoxi-5-etil-uridina e cloreto de ciclo-hexil-fenil-acetilo a 5’-(2-ciclo-hexil-2-fenil-acetamido)-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridina. P.P. 13O°-132°C.

Exemplo 29 ►

À temperatura de 25°O agitou-se uma pasta de 0,4 g de ácido trifenil-acético em 10 ml de benzeno e tratou-se com 0,2 g de cloreto de oxalilo e uma gota de dimetil-formamida. Observou-se efervescência durante cerca de 30 minutos depois do que se obteve uma solução que se conservou à temperatura ambiente durante 90 minutos depois do que se evaporou obtendo -se o cloreto de trifenil-acetilo sob a forma de um óleo. Arre feceu-se o cloreto de ácido até uma temperatura próxima de -10°0 utilizando um banho de sal e gelo e adicionaram-se 10 ml de piridina anidra e 0,36 g de 5’-amino-2*,5'-dideoxi-5-

-etil-uridina. Agitou-se a mistura reaccional durante 15 minutos o que permitiu a dissolução do cloreto de ácido e um aumen to da temperatura até 0°0. Agitou-se depois a solução durante 4 horas à temperatura de 0°0 e evaporou-se. Tratou-se o resíduo resultante três vezes com tolueno que se evaporou. Obteve-se uma goma que se triturou com 20 ml de água fornecendo 0,66 g de um solido. P.F. 110°-140°C. Por recristalização em 12 ml de etanol eliminou-se o ácido trifenil-acético e cromatografou -se o resíduo utilizando uma coluna de gel de sílica e a mistura cloreto de metileno/metanol (9:1) como agente de eluição. A recristalização numa mistura de 5 ml de tolueno, 10 ml de ci clo-hexano e 0,1 ml de acetato de etilo forneceu 0,25 g de 2', 5’-dideoxi-5-etil-5’-(trifenil-acetamido)-uridina. P.F. cerca de 110°-120°C (com decomposição).

Exemplo 30

Utilizando uma técnica análoga à descrita no Exemplo 29 obteve-se a partir de 0,66 g de ácido 2-fenil-isobutírico e 0,89 g de 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridina, após croma tografia e trituração com éter etílico, 0,23 g de 2',5’-dideo xi-5-etil-5’-(2-metil-2-fenil-propionamido)-uridina. P.F. 156°-158°C.

Exemplo 31

Utilizando uma técnica análoga à descrita no Exemplo mas utilizando cloreto de tionilo nara produzir o cloreto de ácido obteve-se a partir de 0,55 ml de ácido 2(RS)-fenil-pro oiónico e 0,89 g de 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridina, anos

recristalização no etanol, 0,59 g de 2',5^,-dideoxi-5-etil-5’-/ 2(RS)-fenil-propionamiãoZ-uridina. P.F. 237°-239°C.

Exemplo 32

A) Agitou-se à temperatura ambiente durante 90 minutos uma suspensão de 2,35 g de áoido 2(R)-(2,4-dicloro-fenoxi)-propiónico numa mistura de 50 ml de benzeno, 20 ml de cloreto de oxalilo e 0,1 ml de dimetil-formamida. Evaporou-se a mis tura reaccional resultante até à secura e dissolveu-se o resíduo resultante em 50 ml de éter etílico. Adioionou-se a solução resultante a uma solução de 2,55 g de· 5’-amino-2',5’-dideoxi-5-etil-uridina em 40 ml de uma solução de hidróxido de sódio

O, 25 M. Agitou-se energicamente a mistura resultante durante 10 minutos depois do que se filtrou. Lavou-se o sólido obtido com 100 ml de água e 50 ml de éter etílico e recristalizou-se em 1 ml de etanol obtendo-se 2,31 g de 5*-/~2(RS)-(2,4-dicloro-fenoxi)-propionamido J-2 ’,5’-dideoxi-etil-uridina sob a forma de um sólido branco. P.F. 240°-243°C·

B) Utilizando uma técnica análoga obtiveram-se:

1) a partir de ácido 2(RS)-(2,6-dicloro-fenoxi)-propiónico e 5'-amino-2',5’-dideoxi-5-etil-uridina a 5'-Z”2(RS)-(2,6-dicloro-fenoxi)-propionamido J-2' ,5’-dideoxi-5-etil-uridina.

P. F. 206°C;

2) a partir de ácido 2(RS)-(3,5-dicloro-fenoxi)-propiónico e 5'-amino-2’,5'-dideoxi-5-etil-uridina a 5’-/~2(RS)-(3,5-dicloro-fenoxi)-propionamido J-2 ’ ,5’-dicleoxi-5-etil-uridina. P.F. 224°-226°C;

3) a partir de ácido 2(RS)-(2-cloro-fenoxí)-propiónico e

5'-amino-2',5’-dideoxi-5-etil-uridina a 5'-/~2(RS)-(2-cloro-fe noxi)-propionamido_7-2',5’-dideoxi-5-etil-uridina. P.F. 204^o-206°C;

4) a partir de ácido 2-(2,6-dicloro-fenoxi)-acético e

5'-amino-2',5'-dideoxi-5-etil-uridina a 5’-/~2-(2,6-dicloro-fe noxi)-acetamido_7-2',5'-dideoxi-5-etil-uridina. P.F. 193,5^o-194°C;

5) a partir de ácido 2-(2,4-dicloro-fenoxi)-acético e 5'-amino-2', 5'-dideoxi-5-etil-uridina a 5'-/~2-(2,4-dicloro-fe noxi)acetamido J-2',5’-dideoxi-5-etil-uridina. P.F. 191°-193°C;

6) a partir de ácido 4-(2,6-dicloro-fenoxi)-butanóioo e 5’-amino-2’,5'-dideoxi-5-etil-uridina a 5’4-(2,6-dicloro-fe noxi)-t)utiramido J-2 ’ , 5 ’-dideoxi-5-etil-uridina. P.F. 218°-220° 0;

7) a partir de ácido 6-(2,6-dicloro-fenoxi)-hexanóico e 5’-amino-2',5’-dideoxi-5-etil-uridina a 5'-/^_6-(2,6-dicloro-fenoxi)-hexanamido_7-2',5'-dideoxi-5-etil-uridina. P.F. 219°-221°0;

8) a partir de ácido 5-(2,β-dicloro-fenoxi)-pentanóico e 5’-amino-2',5’-dideoxi-5-etil-uridina a 5'-Z~5-(2,6-dicloro-fenoxi)-valeramidoJ-2’ ,5'-dídeoxi-5-etil-uridina. P.F. 215°-217°0;

9) a partir de ácido 3-(2,6-dicloro-fenoxi)-r)ropiónico e 5’-amino-2’,5'-dideoxi-5-etil-uridina a 5’3-(2,6-dicloro-fenoxi)-propionamido J-2’ ,5'-dideoxi-5-etil-uridina. P.F. 217^o-218°C;

10) a partir de ácido £2(RS)-(2-cloro-4-nitro-fenoxi)J-propiónico e 5'-amino-2’,5'-dideoxi-5-etil-uridina a 5’-Z'2(RS) / -57 ( ·»

-(2-cloro-4-nitro-fenoxi)-propionamido J-2' , 5’-dideoxi-5-etil-uridina. P.F. 214°-216°C;

11) a partir de ácido £2(RS)-(2-cloro-4-fenil-fenoxi)J-propionico e 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridina a 5'-£ 2 (RS)-(2-cloro-4-fenil-fenoxi)-propionamido J-2' ,5’-dideoxi-5-etil-uridina. P.F. 219°-228°C;

12) a partir de ácido 2(R)-(2,4-dicloro-fenoxi)-propiónico e 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridina a 5’-Z²(R)-(2,4-dicloro-fenoxi)-propionamido7“2’,5’-dideoxi-5-etil-uridina.

* P.F. 23O°-231°C;

13) a partir de ácido 2(S)-(2,4-dioloro-fenoxi)-propiónico e 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridina a 5'-£2(S)-(2,4-dicloro-fenoxi)-propionamido_7-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridina. P.F. 26O,5°-261,5°C;

14) a partir de ácido 2(RS)-(2,4,5-tricloro-fenoxi)-propiónico e 5’-amino-2',5’-dideoxi-5-etil-urÍdina a 5’-/”2(RS)-(2,4,5-trioloro-fenoxi)-propionamido J-2' ,5’-dideoxi-5-etil-uridina. P.F. 255°-257°C;

I

15) a partir de ácido 2(RS)-(2,4-dicloro-fenoxi)-butíri co e 5’-amino-2’,5'-dideoxi-5-etil-uridina a 5'-Z~2(RS)-(2,4-dicloro-fenoxi)-butiramido J-2',5'-dideoxi-5-etil-uridina.

P.F. 223°-227°C;

16) a partir de ácido 2(RS)-(4-cloro-2-nitro-fenoxi)propiónico e 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridina a 5'-J2 (RS)-(4-oloro-2-nitro-fenoxi)-nronionamido7~2’,5’-dideoxi-5-etil-uridina. P.F. 199°-201°C;

17) a partir de ácido 2(RS)-(4-acetamido-2-cloro-fenoxi)-proriónico e 5’-amino-2’,5'-dideoxi-5-etil-uridina a 5'-58-

- (4-acetamido-2-cloro-f enoxi)-pro-pionamido J-2’ ,5’-dideoxi-5-etil-uridina. P.F. 234°-236°0;

18) a partir de ácido 2(RS)-(2,4-dicloro-fenoxi)-2-fenil-acético 5'-amino-2',5’-dideoxi-5-etil-uridina a 5’-Z~2(RS)~ -(2,4-dicloro-íenoxi)-2-fenil-acetamido J-2' ,5’-dideoxi-5-etil -uridina. P.F. 120°-125°0;

19) a partir de ácido 2(RS)-(2,4-dicloro-5-metoxi-fenoxi)-propiónico e 5^,-aniino-2’ ,5^,-dideoxi-5-etil-uridina a 5’-£ 2(RS)-(2,4-dioloro-5-metoxi-íenoxi)-propionamidoJ-2' ,5^f-dideoxi-5-etil-uridína. P.F. 191°-194°C;

20) a partir de ácido 2(RS)-(2-cloro-4-metoxi-fenoxi)-proniónico e 5'-amino-2‘ ,5’-<3ideoxi-5-etil-uridina a 5'-£2. (RS)-(2-cloro-4-metoxi-fenoxi)-pror)ionaniido_7_2’ ,5’-dideoxi-5-etil-uridina. P.F. 215°-221°C;

21) a partir de ácido 2(RS)-(2-metil-bifenil-iloxi)-pro niónico e 5'-amino-2’,5'-dideoxi-5-etil-uridina a 2’,5'-dideo xi-5-etil-5’-£2(RS)-(2-metil-bifenil-iloxi)-propionamidoJ-uridina. P.F. 216°-217°0;

22) a partir de ácido 2(RS)-(2,4-dicloro-fenoxi)-propio nico e 5’-amino-5’-ãeoxi-timidina a 5'-Z~2(RS)-(2,4-dicloro-fenoxi)-propionamido_7-5-’“deoxi-tiniidi:na. P.F. 208°-210°C;

23) a partir de ácido 2-(2,4-dicloro-fenoxi)-2-metil-pro pióníco e 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridina a 5’-£2-(2,4dicloro-fenoxi)-2-metil-propionamido J-2' ,5'-dideoxi-5-etil-uridina. P.F. 188°-190°C;

24) a partir de ácido 2(RS)-fenoxi-propiónico e 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridina a 2',5’-dideoxi-5-etil-5’-/T2 (RS)-ienoxi-propionamido^-uridina. P.F. 214°-216°0;

7.

25) a partir de ácido 2(RS)-(2-fluoro-fenoxi)-propiónico e 5’-amino-2’,5'-dídeoxi-5-etil-uridina a 2’,5’-dideoxi-5-etil-5'-Z”2(RS)-(2-fluoro-fenoxi)-propionamido _7-uridina.P.P. 2O5°-2O7°C;

26) a partir de áoióo 2(RS)-(2-trifluoro-metil-fenoxi)-propiónico e 5’-amino-2',5’-dideoxi-5-etil-uridina a 2',5’dideoxí-5-etil-5’-/~2(RS)-(2-trifluoro-metil-fenoxi)-propionamido-7-uridina. P.P. 221°-225°C*, e

27) a partir de ácido 2(RS)-(2-fenil-fenoxi)-nropiónico e 5'-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridina a 2’,5 -dideoxi-5-etil -5 ’ -/ 2 (RS )-(2-feni l-f enoxi )-propionamido.7-uridina.^17.206-207¾.

Preparou-se o ácido 4—(2,6-dicloro-fenoxi)-butanóico citado antes do seguinte modo:

A uma solução agitada de 2,5 g de 2,6-dicloro-fenol em 10 ml de etanol adicionaram-se 353 mg de pequenos fragmentos de sódio e agitou-se a mistura reaccional resultante à tem peratura ambiente até cessar comnletamente a libertação de gás. Adicionaram-se 2,715 g de 4-bromo-butirato de metilo depois do que se agitou e aqueceu a mistura reaccional em condições de refluxo durante 4 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional, filtrou-se e evaporou-se o filtrado até à secura. Dissolveu-se o resíduo resultante em 50 ml de diolorometano e lavou-se a so lução com uma solução de carbonato de sódio a 10% depois do que se secou sobre sulfato de sódio anidro e se evaporou obten do-se 3»62 g de um óleo incolor. Dissolveu-se o óleo oitado an tes em 20 ml de etanol e tratou-se a solução resultante com uma solução de 0,5 g de hidróxido de -potássio em 10 ml de água. Agitou-se a mistura reaccional resultante e aqueceu-se a reflu xo durante 3 horas depois do que se evaporou até à secura. Tra tou-se o resíduo resultante com 50 ml de uma solução saturada de hidrogjeno carbonato de sódio e lavou-se a solução resultante com 2 x 50 ml de diclorometano, acidificou-se com ácido cio rídrico 2M e extraíu-se com 50 ml de diclorometano. Secou-se sobre sulfato de sódio anidro o diclorometano e evaporou-se obtendo-se 1,3 g de ácido 4-(2,6-dicloro-fenoxi)-butanóico sob a forma de um sólido cristalino branco. P.F. 66°-67°C.

Utilizando uma técnica análoga obteve-se a partir de

2,6-dicloro-fenol e 6-bromo-hexanoato de metilo o ácido 6-(2,6-dicloro-fenoxi)-hexanóico e a partir de 2,6-dicloro-fenol e 5-bromo-pentanoato de metilo o ácido 5-(2,6-dicloro-fenoxi)-pen tanóico.

Exemplo 33

Utilizando uma técnica semelhante à descrita no Exem pio 32 obteve-se a partir de ácido 2(RS)-(2,4-dicloro-fenoxi)-propiónico e l-(5-amino-2,5-dideoxi-2-fluoro~/3-D-arabino-fura nosil)-5-etil-uracilo o 1-/ 5-/”2(RS)-(2,4-dicloro-fenoxi)-pro pionamido J-2,5-dideoxi-2-fluoro-/3-I)-arabino-furanosil J-5-etil-uracilo. P.F. 194°-214°C.

1- (5-amino-2,5-dideoxi-2-f luoro-^-D-arabino-furanosil)-5-etil-uracilo utilizado antes como composto inicial preparou-se do seguinte modos

Sob atmosfera de azoto e à temperatura ambiente agitou-se uma mistura de 0,4 g de l-(2-deoxi-2-fluoro-/?-D-arabino-furanosil)-5-etil-uracilo, 0,44 g de trifenil-fosfina, 0,48 g de azida de sódio e 6 ml de dimetil-formamida enquanto se adicionou pouco a pouco 0,48 g de tetrabrometo de carbono. Agi tou-se a mistura reaccional resultante à temperatura ambiente

e sob atmosfera de azoto durante 20 horas. Adicionaram-se 3 ml de metanol e agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos depois do que se evaporou. Agitou-se o resíduo resultan te durante 30 minutos com uma solução de hidróxido de sódio

0,5M. Filtrou-se a suspensão resultante e lavou-se o óxido de trifenil-fosfina insolúvel com água. Acidificou-se o filtrado até ph 5 mediante adição de ácido clorídrico depois do que se extraiu com 3 x 20 ml de acetato de etilo. Secaram-se os extractos sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e evaporaram-se. lavou-se o sólido resultante sobre um filtro com 10 ml de uma mistura de éter etílico e éter de petróleo (1:1) depois do que se secou no vazio obtendo-se 0,4 g de l-(5-azido-2,5-dideo xi-2-fluoro-/$-D-arabino~furanosil)-5-etil-uracilo sob a forma de um sólido branco. P.F. 185°-188°G.

À temperatura ambiente e sob pressão atmosférica hidrogenou-se durante 24 horas uma solução de 0,4 g de l-(5-azido-2,5-dideoxi-2-fluoro-/3-D-arabino-furanosil)-5-etil-uracilo em 20 ml de etanol na presença de 0,1 g de paládio a 10% sobre carvão como catalisador. Eliminou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado. Triturou-se o resíduo resultante com éter etílico e separou-se por filtração um sólido que se lavou com acetato de etilo e se secou no vácuo obtendo-se 0,3g de 1- (5-amino-2,5-dideoxi-2-f luoro-/3-D-arabino-furanosil)-5-etil-uracilo sob a forma de um sólido branco.

Exemplo 34

Utilizando uma técnica análoga à descrita no Exemplo obteve-se a partir de ácido 2(RS)-(2,4-dicloro-fenoxi)-pro-

piónico e 1-(5-amino-2,5-dideoxi-2-fluoro-z3-D-arabino-furanosil)-timina a 1-£ 5-/~ 2(RS)-(2,4-dicloro-fenoxi)-pronionamido

-2,5-dideoxi-2-fluoro-/J-D-arabino-furanosil/-timidina. P.F.

147°-155°C.

Utilizando uma técnica análoga à descrita no Exemplo 33 para a preparação de l-(5-amino-2, 5-dideoxi-2-fluoro-/3-D-ara bino-furanosil)-5-etil-uracilo preparou-se a l-(5-amino-2,5-di deoxi-2-fluoro-/5-D-arabino~furanosil)-timina utilizada oomo composto inicial a partir de l-(2-deoxi-2-fluoro-/3-D-arabíno| -furanosil)-timina.

Exemplo 35

Agitou-se à temperatura ambiente durante 2 h e 30 m uma suspensão de 3,0 g de ácido 2(RS)-(2,4-dicloro-fenil-tio)-propiónico em uma mistura de 50 ml de tolueno, 5 ml de cloreto de oxalilo e 0,1 ml de dimetíl-formamida. Evaporou-se a mis tura ate à secura e dissolveu-se em 20 ml de éter etílioo o re síduo resultante. Adicionou-se a solução obtida a uma solução ) de 3,05 g 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridina em 32 ml de uma solução de hidróxido de sódio 0,375 M. Agitou-se energicamente a mistura reaccional durante 5 minutos depois do que se filtrou. Lavou-se o sólido obtido com água e recristalizou-se em 600 ml de etanol obtendo-se 3 g de 5’-z^r2(RS)-(2,4-dicloro-fenil-tio)-propionamido J-2' ,5'-dídeoxi-5-etil-uridina sob a forma de um sólido amarelo claro. P.F. 218°-220°C.

ácido 2(RS)-(2,4-dicloro-fenil-tio)-proniónico uti lizado como composto inicial preparou-se do seguinte modo:

Agitou-se e aqueceu-se a refluxo uma mistura de ll,78g

de 2,4-díoloro-tiofenol e 12,0 g de hidróxido de -potássio em ml de acetona. Adicionaram-se pouco a pouco 11,77 g de 2-bromo-propionato de etilo e aqueceu-se a mistura reaccional resultante a refluxo durante 22 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, filtrou-se e evaporou-se o filtrado até à secura. Tratou-se o resíduo resultante com 400 ml de éter etílico e lavou-se a solução com 400 ml de água e 400 ml de uma solução de carbonato de sódio a 10$, seoou-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se até à secura. Dissolveu-se o resíduo em 30 ml de etanol e 17 ml de uma solução de hidróxido de potássio a 10$. Aqueceu-se a reflu xo a solução resultante durante 21 horas. Evaporou-se a solução até à secura e dissolveu-se o resíduo em 50 ml de água. Lavou-se a solução resultante com 3 x 50 ml de éter etílico e acidificou-se depois com ácido clorídrico concentrado. Extraiu -se com 2 x 150 ml de acetato de etilo. Lavaram-se os extractos orgânicos reunidos com 2 x 200 ml de água, secaram-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporaram-se até à secura. Recristalizou-se o resíduo resultante no eter etílico obtendo-se 4,08 g de ácido 2(RS)-(2,4-dicloro-fenil-tio)-propionico sob a forma de um sólido amarelo. P.F. 95°-98°C.

Exemplo 36

Arrefeceu-se até à temperatura de 0°C uma suspensão de 250 mg de 5’-zf 2(RS)-(2,4-dicloro-fenil-tio)-propionamido -2’,5'-dideoxi-5-etil-uridina em 10 ml de ácido acético e adicionou-se 60 mg de peróxido de hidrogénio a 30$. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 0°C durante 30 minutos e s

depois à temperatura ambiente durante toda a noite. Adicionouse mais 60 mg de peróxido de hidrogénio e agitou-se a mistura reaccional durante 24 horas. Adicionou-se mais 30 mg de peróxido de hidrogénio a 30% e agitou-se a mistura reaccional durante mais 4 horas depois do que se evaporou até à secura. Tri turou-se o resíduo resultante com metanol e separou-se por fil tração o sólido resultante que se reoristalizou no metanol, obtendo-se 90 mg de 5'-Z”2(RS)-(2,4-dicloro-fenil-sulfinil)-propionamido J-2 ’,5’-dideoxi-5-etil-uridina sob a forma de um sólido branco. P.F. 208°-209°C.

Exemplo 37

Arrefeceu-se até à temperatura de 0°C uma suspensão de 250 mg de 5’-/2(RS)-(2,4-dicloro-fenil-tio)-propionamidoJ-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridina em 10 ml de ácido acético e adicionaram-se 800 mg de peróxido de hidrogénio a 30%. Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos à temperatura de 0°C e deuois durante toda a noite à temperatura ambiente. Evaporou -se a mistura reaccional até à secura e recristalizou-se o resíduo no metanol obtendo-se 140 mg de 5’-/ 2(RS)-(2,4-dicloro-fenil-sulfonil)-propionamido J-2' ,5’-dideoxi-5-etil-uridina sob a forma de um sólido branco. P.F. 183°-184°C.

Exemplo 38

A) Agitou-se durante 30 minutos à temperatura ambiente uma suspensão de 51 mg de ácido 2,6-dicloro-fenil-acético numa mistura de 10 ml de tolueno, 100 mg de cloreto de oxalilo e 1 gota de dimetil-formamida. Evaporou-se a mistura reaccional resultante até à secura e dissolveu-se o resíduo resultante em 2 ml de éter etílico. Adicionou-se esta solução a uma solu ção de 70 mg de 5’-(2-aminoetil)-2·,5’-dideoxi-5-etil-uridina em 5 ml de uma solução de hidróxido de sódio O,1M. Agitou-se energicamente durante 5 minutos a mistura reaccional resultan te depois do que se filtrou. Lavou-se o sólido resultante sucessivamente com água, etanol e éter etílico depois do que se seoou sobre sulfato de sódio anidro obtendo-se 90 mg de 5'-7 2-(2,6-dicloro-fenil-acetamido)-etilJ-2 ’,5'-dideoxi-5-etil-uridina sob a forma de um sólido branco P.F. 227°-229°C.

B) Utilizando uma técnica análoga obtiveram-se:

a) a partir de 5’-7²-(amino-etil) J-2 ’ ,5'-dideoxi-5-etil-uridina e ácido 2(RS)-(2,4,5-tricloro-fenoxi)-propiónico a 5’~7^2_72(RS)-(2,4,5-tricloro-fenoxi)-propionamido J-etilJ-2 ’,5'-dideoxi-5-etil-uridina. P.F. 184°-185°C; e

b) a partir de 5'-7²(aniino-etil) J-2' ,5’-dideoxi-5-etil-uridina e ácido 2(RS)-(2,4-dicloro-fenoxi)-propiónico a 5’-72-7²(RS)-(2,4-dicloro-fenoxi)-propionamidoJ-etí.1J-2' , 5’-dideoxi-5-etil-uridina. P.F. 170°-172°C.

A 5’-(2-amino-etil)-2’,5'-dideoxi-5-etil-uridina utí lizada antes como composto inicial preparou-se do seguinte modo.

A uma mistura de 8,95 g de 3’-O-acétil-2’, 5’-dideoxi-5-etil-uridina e 18,6 g de diciclo-hexil-carbodiimida em 75 ml de dimetil-sulfóxido adicionaram 1,9 g de ácido dicloro-acético. Agitou-se a mistura reaccional resultante à temperatura ambiente durante 24 horas. Adicionaram-se 1,2 ml de piri __ dina e 10,5 g de carbetoxi-metileno-trifenil-fosforano e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante mais 24 horas. Eliminou-se o solvente no vácuo e dissolveu-se o resíduo resultante em 300 ml de acetato de etilo. Lavou-se a solução resultante com 300 ml de água, secou-se sobre sulfa to de sódio anidro e evaporou-se obtendo um óleo amarelo que se submeteu a uma cromatografia rápida utilizando uma coluna de gel de sílica e uma mistura de metanol/diclorometano como agente de eluição. Recristalizou-se o produto resultante no etanol obtendo-se 7,3 g de trans-3’-0-acetil-2’,5'-dideoxi-5'-(etoxi-7carbonil-metileno)-5-etil-uridina sob a forma de um sólido branco P.F. 132°-133°O«

Hidrogenou-se durante 6 horas uma solução de 7,3 g de trans-3'-O-acetil-2’,5’-dideoxi-5’-(etoxi-carbonil-metileno )-5-etil-uridina em 150 ml de metanol sob 0,5 g de paládio a 10$ sobre carvão como catalisador. Eliminou-se por filtração o catalisador e evaporou-se o filtrado ate à secura. Recristalizou-se o resíduo resultante no etanol obtendo-se 5,8g de 3'-0-acetil-2·,5’-dideoxi-5’-(etoxí-carbonil-metil)-5-etil -uridina sob a forma de um sólido branco. P.F. 137°-138°C.

A uma solução de 5,6 g de 3'-0-acetil-2’,5’-dideoxi-5'-(etoxi-carbonil-metil)-5-etil-uridina em 100 ml de tetra-hidro-furano adicionou-se 0,4 g de hidreto de boro e lítio e agitou-se a mistura reaccional resultante durante 4 horas à temperatura ambiente. Adioionou-se mais 0,2 g de hidreto de boro e lítio e agitou-se a mistura reaccional durante toda a noite à temperatura ambiente depois do que se aqueceu a refluxo durante 1 hora. Eliminou-se o solvente por evaporação no vácuo e dissolveu-se o resíduo resultante em metanol conservan

do a solução à temperatura ambiente durante alguns minutos depois do que se eliminou o solvente por evaporação. Tratou-se o resíduo com 40 ml de piridina. Adicionaram-se 5 g de anidri do acético e agitou-se a mistura reaccional durante toda a noite à temperatura ambiente. Eliminou-se a piridina nor evaporação e partilhou-se o resíduo resultante entre água e acetato de etilo. Evaporou-se a solução aquosa até à secura e sub meteu-se o resíduo resultante a uma cromatografia intermitente utilizando uma coluna de gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de metanol a 10%/diclorometano.Obtiveram-se 1,3 g de 5’-(2-acetoxi-etil)-3’-0-acetil-2^,,5'-dideoxi-5-etil-uridina sob a forma de um óleo incolor que cristalizou quando conservado em descanso.

Tratou-se 0,10 g de 5’-(2-aoetoxi-etil)-3’-0-acetil-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridina com 5 ml de uma solução diluída de metóxido de sódio em metanol. Conservou-se a solução durante 2 horas à temperatura ambiente depois do que se neutralizou adicionando uma resina permutadora de catiões constituída por uma rede de polímeros de poliestireno e derivados divinil-benzénioos contendo grupos de ácido sulfónico (sob a forma de hidrogeniões) e se filtrou. Evaporou-se o filtrado até à secura obtendo-se 0,045 g de 2’,5'-dideoxi-5-etil-5'-(2-hidroxi-etil)-uridina sob a forma de um sólido branco P.F. 113°-115°O.

Agitou-se durante toda a noite à temperatura ambiente uma mistura de 1,25 g de 2' ,5’-dideoxi-5-etil-5’-(2-hidroxi-etil)-uridina, 1,18 g de trifenil-fosfina, 1,49 g de azida de sódio e 1,55 g de tetra-brometo de carbono em 30 ml de dime til-formamida. Evaporou-se a mistura resultante até à secura e partilhou-se o resíduo entre acetato de etilo e água. Evaporou

-se a solução de acetato de etilo até à secura e submeteu-se o resíduo resultante a uma cromatografia intermitente utilizando uma coluna de gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de metanol a 1% /diclorometano. Obteve-se 0,28 g de 5’-(2-azido-etil)-2',5’-dideoxi-5-etil-uridina sob a forma de um óleo incolor que cristalizou depois de mantido em descanso.

Hidrogenou-se durante 2 horas uma solução de 0,28 g de 5’-(2-azido-etil)-2’,5^,-dideoxi-5-etil--uridina em 50 ml de etanol sobre 50 mg de paládio a 10% sobre carvão como catalisador. Eliminou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado até à secura obtendo-se 0,23 g de 5’-(2-amino-etil)-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridina sob a forma de um óleo incolor que cristalizou depois de permanecer em descanso.

Exemplo 39

Dissolveu-se 0,175 g de ácido 2(RS)-(2,6-dicloro-ben zil)-propiónico em 5 ml de benzeno anidro contendo 1 gota de dimetil-formamida. Adicionaram-se depois 96 mg de cloreto de oxalilo. 1 hora depois eliminou-se o solvente por evaporação. Tratou-se o resíduo resultante com uma solução de 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5~etil-uridina em 5 ml de uma solução aquosa contendo 3 ml de uma solução de hidróxido de sódio 2M. Agitou -se a mistura reaccional durante 15 minutos. Separou-se por filtração o precipitado resultante, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e recristalizou-se numa mistura de etanol e éter etílico. Obteve-se 0,11 g de 5’-/~2(RS)-(2,6-dicloro-benzil)-propionamido J-2' ,5’-dideoxi-5-etil-uridina P.F. 194°-197°C.

ácido 2(RS)-(2,6-dicloro-benzil)-propiónico utilizado como composto inicial preparou-se do seguinte modo:

em 15 ml de dimetil-formamida anidra dissolveram-se 2,4 g de 2-fosfino-propionato de trietilo e 1,75 g de 2,6-dioloro-benzaldeído. Adioionou-se pouco a pouco 0,29 g de uma dispersão de hidreto de sódio em óleo mineral a 80% e agitou-se a mistura resultante durante 2 horas. Adicionaram-se 100 ml de água e extraíu-se a mistura reaccional com 3 x 40 ml de cloreto de metileno. Reuniram-se os extractos de cloreto de me tileno e lavaram-se com 2 x 50 ml de uma solução de cloreto de sódio depois do que se eliminou o solvente por evaporação. Obti veram-se 2,4 g de 2,6-dicloro-2-metil-cinamato de etilo sob a forma de um óleo.

Dissolveu-se 0,26 g de 2,6-dicloro-2-metil-cinamato de etilo em 10 ml de metanol e tratou-se a solução resultante com 0,96 g de limalha de ferro. Agitou-se e arrefeceu-se a mis tura reaccional até uma temperatura compreendida entre -5°C e 0°C utilizando um banho de sal e gelo. Manteve-se a mistura a esta temperatura durante 1 hora. Oonservou-se depois a mistura à temperatura ambiente durante 4 horas. Adicionaram-se gota a gota durante 20 minutos 25 ml de ácido clorídrico 6M obtendo-se uma solução límpida. Extraíu-se a solução resultante oom 3 x 15 ml de éter etílico, secaram-se os extractos reunidos sobre sulfato de sódio anidro e evaporaram-se obtendo-se 0,21 g de um óleo incolor que de acordo com uma espectroscopia de RMN era uma mistura de 2(RS)-(2,6-dicloro-benzil)-propionato de metilo e etilo na proporção de 2:1.

Dissolveu-se 0,20 g da mistura citada antes em uma mistura de 5 ml de uma solução de hidróxido de potássio a 10% e 5 ml de etanol. Aqueceu-se a refluxo a solução resultante du rante 2 horas. Eliminou-se o etanol por evaporação e arrefeceu

-se o resíduo resultante que se acidificou com ácido clorídrico concentrado. Mediante a extracção com 3 x 10 ml de acetato de etilo, lavagem com uma solução de cloreto de sódio, secagem sobre sulfato de sódio anidro e evaporação do solvente obteve-se 0,18 g de ácido 2(RS)-(2,6-dícloro-benzil)-propiónioo sob a forma de um óleo.

Exemplo 40

Utilizando uma técnica análoga à descrita no Exemplo obtiveram-se:

A) a partir de 0,21 g de ácido 2(RS)-(2,4-dicloro-benzil)-propiónico e 0,20 g de 5’-amino-2’,5'-dideoxi-5-etil-uridina, 0,35 g de 5’-/2(RS)-(2,4-dicloro-benzil)-propionamido J-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridina P.F. 243°-245°C;

B) a partir de 0,20 g de ácido 5-cloro-2,3-di-hidro-2 (RS)-benzo-furano-carboxílioo e 0,26 g de 5’-amino-2*,5'-dideo xi-5-etil-uridina, 0,10 g de 5-cloro-2,3-di-hidro-2(RS)-benzo-furanil-carboxamido _7-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridina P.F. 204°-206°C;

C) a partir de 0,10 g de ácido 6-oloro-cromano-2-carboxílico e 0,12 g de 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridina, 20 mg de 5-(6-cloro-2H-l-benzopiranil-2-carboxamido)-2’,5'-dideoxi-5-etil-uridina P.F. 171^O-176^OC.

Exemplo 41

Utilizando uma técnica análoga à descrita no Exemplo

obteve-se a partir de 0,335 g de ácido 2-(4-benziloxi-2,6-dimetil-fenil)-acético e 0,28 g de 5’-amino-2',5'-dideoxi-5-etil-uridina, após recristalização em uma mistura de 2-metoxi-etanol e água, 0,33 g de 5’-Z~2-(4-benziloxi-2,6-dimetil-fenil)-aoetamido_7-2',5'-dideoxi-5-etil-uridina P.F. 259°-260°G.

Preparou-se o ácido 2-(4-benziloxi-2,6-dimetil-fenil)-acético utilizado como composto inicial utilizando a técnica seguinte.

Tratou-se 0,36 g de ácido 2-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-acético com 184 mg de uma dispersão a 60% de hidreto de sódio em óleo mineral e 0,72 g de brometo de benzilo em 10 ml de dimetil-formamida anidra. Eliminou-se o solvente -por evaporação e partilhou-se o resíduo resultante entre água e cloreto de metileno. Evaporou-se a camada orgânica obtendo-se 0,63 g de um produto bruto P.F. 54°-57°C. A recristalização em uma solução aquosa de metanol forneceu 0,58 g de 2-(4-benziloxi-2,6-dimetil-fenil)-acetato de benzilo puro. P.F. 62°-64°C.

Agitou-se durante toda a noite 0,35 g de 2-(4-benzilo xi-2,6-dimetil-fenil)-acetato de benzilo com uma mistura de 7 ml de metanol, 0,7 ml de água e 0,28 g de hidróxido de sódio só lido. Evaporou-se a solução resultante e partilhou-se o resíduo entre 50 ml de cloreto de metileno e 25 ml de ácido clorídrico 2M. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se. Recristalizou-se o resíduo sólido resultante em uma mistura de 3 ml de metanol e 3 ml de água obtendo-se 0,21 g de ácido 2-(4-benziloxi-2,6-dimetil-fenil)-acetico. P.F. 149°-150°G.

-72Durante 72 horas agitou-se uma pasta constituída por

0,25 g de 5’-/~2-(4-benziloxi-2,6-dimetil-fenil)-acetamÍdoJExemplo 42

-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridina em 5 ml de piridina anidra com

0,4 ml de anidrido acético. Evaporou-se a solução resultante no vácuo e tratou-se três vezes com tolueno que se evaporou. Triturou-se depois com éter etílico e filtrou-se. Obteve-se 0,22 g de um produto bruto. P.F. 188°-191°C. A recristalização * numa mistura de 4 ml de cloreto de metileno e 4 ml de éter de petróleo forneceu 0,20 g de 3’-O-acetil-5’-/^_2-(4-benziloxi-2,6-dimetil-fenil)-acetamido J-2' ,5’-dideoxi-5-etil-uridina pura. P.F. 194°-196°C (com decomposição).

Exemplo 43

Dissolveu-se 25 ml de metanol 0,165 g de 3’-0-acetil-5»-/' 2-(4-benziloxi-2,6-dimetil-fenil)-acetamido 7”2’,5’-dideoxi-5-θtil-uridina. Adicionou-se uma pasta contendo 0,1 g de paládio a 5% sobre carvão em etanol, como catalisador. Hidroge nou-se a mistura reaccional durante 2 horas sob pressão atmosférica e à temperatura ambiente. Separou-se o catalisador por um só filtração e evaporou-se o filtrado obtendo-se 0,125 g lido. P.F. 234°-237°C. A recristalização numa mistura de acetona e 20 ml de éter de petróleo forneceu 80 mg

-acetil-2’,5'-dideoxi-5-etil-5’-7 2-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-acetamido7”^urióina. P.F. 240°-241°C (com decomnosição) de de de ml

3’-0/ • · -/

-73Exemplo 44

Dissolveram-se 24 mg de 5’-/~2-(4-benziloxi-2,6-dimetil-fenil)-acetamido J-2',5’-dideoxi-5-etil-uridina em 50 ml de metanol e hidrogenou-se a solução resultante durante 72 horas sob pressão atmosférica e à temperatura ambiente utilizando 15 mg de paládio a 5% sobre carvão como catalisador. Se parou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado obtendo-se 15 mg de 2',5’-dideoxi-5-etil-5’-/^_2-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-acetamido_7-uridina. P.P. 221°-225°C (com decomposição).

Exemplo 45

À temperatura ambiente e com agitação magnética dissolveram-se 93 mg de 3‘-0-aoetil-2’,5'-dideoxi-5-etil-5’-Z*2-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-acetamido_7-uridina em 5 ml de dimetil-formamida anidra. Adicionaram-se 69 mg de uma dispersão a 60% de hidreto de sódio em óleo mineral e agitou-se a mistura resultante durante 1 hora. Adicionaram-se 68 mg de cio reto de dibenzil-fosforilo recentemente preparado em 2 ml de benzeno anidro e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 18 horas. Verteu-se a mistura sobre 30 ml de uma solução aquosa saturada, de hidrogeno carbonato de sódio e extraíu-se o produto com acetato de etilo. Evaporou-se o extracto obtendo-se um óleo que se purificou por cromatografia intermitente utilizando gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de metanol a 5%/dieloro-metano. Eliminou-se o solvente por evaporação obtendo-se 65 mg de um produto que se tri turou com éter de petróleo (p.e. 6O°-8O°C). Obteve-se a 3’-0 /

k.

-acetil-2’,5'-dideoxi-5-etil-5’-/”2-/2,6-dímetil-4-(dibenzil-oxi-fosfiniloxi)-fenil_7-acetamido _7-uridina sob a forma de um sólido cristalino branco.

Tratou-se o sólido tratado antes com 10 ml de uma solução metanólioa saturada de amónio à temperatura ambiente e conservou-se durante toda a noite. Eliminou-se o solvente por evaporação obtendo-se a 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’2-/2,6-dimetil-4-(dibenzil-oxi-fosfiniloxi)-fenil_7-aoetamido y-uri dina sob a forma de um sólido.

Suspenderam-se 60 mg do sólido citado antes em 10 ml de etanol. Adicionaram-se 10 mg de paládio a 10% sobre car vão, como catalisador e hidrogenou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente e sob pressão atmosférica durante 4 horas. Separou-se o catalisador por filtração e lavou-se com vá rias porções de etanol ligeiramente aquecido. Evaporaram-se os filtrados reunidos obtendo-se 40 mg de 2’,5’-dideoxi-5-etil-5'-/2-(2,6-dimetil-4-fosfato-fenil)-aoetamido_7-uridina. P.F. 214°-216°C.

Exemplo 46

A) Utilizando uma técnica análoga à descrita no Exemplo 16 obteve-se a partir de 0,22 g de ácido (RS)-(2,4-dicloro-fenoxi)-propiónico e 0,27 g de cloridrato de 5'-amino-5-(2-clor2 -etil)-2’,5’-dideoxi-uridina e após recristalização em uma mis tura de 2-metoxi-etanol e água, 0,13 g de 5-(2-cloro-etil)-2*, 5 ’ -dideoxi-5 ’ 2- (2,4-dioloro-f enoxi )-uropionamido _J7-uridina. P.F. 214°-216°C;

B) a partir de 55 mg de cloreto de benzoílo e 115 mg de

cloridrato de 5’-amino-5-(2-cloro-etil)-2’, 5’-dideoxi-uridina e após recristalização numa mistura de 2-metoxi-etanol e água obtiveram-se 70 mg de 5’-benzamido-5-(2-eloro-etil)-2’,5'-dideoxi-uridina. P.F. 249°-25O°C (com decomposição);

C) a partir de 104 mg de ácido 2-(2,4,5-tricloro-fenoxi) -propiónico e 115 mg de cloridrato de 5’-amino-5-(2-cloro-etil)-2',5’-dideoxi-uridina e após recristalização numa mistura de 2-metoxi-etanol e água obtiveram-se 95 mg de 5-(2-clo ro-etil)-5-Z~2-(2,4,5-tricloro-fenoxi)-propionamido J-2' ,5’- ¹ -dideoxi-uridina. P.F. 223°-225°0;

D) a partir de 136 mg de ácido 2,6-dicloro-fenil-acéti co e 0,16 g de 5'-amino-2',5'-dideoxi-5-n-propil-uridina e após recristalização numa mistura de 2-metoxi-etanol e água, 0,21 g de 5’-/2-(2,6-dicloro-fenil)-acetamidoJ-2',5’-dideoxi-5-propil-uridina. P.F. 297°-298°C (com decomposição).

A 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-n-propil-uridina utiliza da como composto inicial preparou-se utilizando a seguinte téc nica.

) Agitaram-se em 20 ml de dimetil-formamida anidra

0,57 g de 2’-deoxi-n-propil-uridina, 0,6 g de trifenil-fosfina e 0,69 g de azida de sódio. Adicionou-se 0,77 g de tetra-brometo de carbono durante um período superior a 5 minutos. Agitou-se a mistura reaccional durante 72 horas à temperatura ambiente, adicionaram-se 20 ml de metanol e agitou-se a mistu ra resultante durante mais 30 minutos. Evaporou-se a mistura e agitou-se 0 resíduo resultante com uma mistura de 25 ml de diclorometano/metanol (8:2). Separou-se por filtração um soli do insolúvel e cromatografou-se 0 filtrado utilizando 200 g de gel de sílica e como agente de eluição a mistura de solven tescitada antes. Obteve-se 0,41 g de 5’-azido-2',5’-dideoxi-5-n-propil-uridina. P.F. T77°-179°C (com decomposição).

Em 100 ml de etanol dissolveu-se 0,38 g de 5’-azido-2’,5’-dideoxi-5-n-propil-uridina e hidrogenou-se a solução re sultante durante 2 horas à temperatura ambiente e sob pressão atmosférica utilizando como catalisador 0,1 g de paládio a 10% sobre carvão. Separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado. Obteve-se a 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-n-propil-uridina sob a forma de um sólido que se utilizou na fase reaccional seguinte sem purificação.

Exemplo 47

Utilizando uma técnica análoga à descrita no Exemplo

D obteve-se a partir de 155 mg de ácido 2(RS)-(2,4-dicloro-fenoxi)-propiónico e 0,16 g de 5’-amino-2*,5’-dideoxi-5-n-pro pil-uridina 0,20 g de 5-/^_2(RS)-(2,4-dicloro-fenoxi)-T>ropionamido/-2',5’-dideoxi-5-propil-uridina. P.F. 232°-243°C (com de composição).

I

Exemplo 48

Utilizando uma técnica análoga à descrita no Exemplo obtiveram-se a partir de 0,23 g de ácido 2,6-dicloro-fenil-acético e 0,31 g de cloridrato de 5-acetil-5’-amino-2’,5’-dideoxi-uridina e após recristalização em uma mistura de etanol e éter de petróleo 60 mg de 5-acetil-5’-Z”2-(2,6-dicloro-fenil)-acetamido J-2' ,5’-dideoxi-uridina. P.F. 210°-212°C (com decom posição).

cloridrato de 5-acetil-5'-amino-2’,5'-dideoxi-uri-

-77L dina utilizado como composto inicial preparou-se do seguinte modo.

Utilizando a técnica descrita no Exemplo 54 fizeram -se reagir 1,26 g de 5-acetil-2’-deoxi-urídina, 1,35 g de trifenil-fosfina, 1,52 g de azida de sódio e 1,7 g de tetra-brometo de carbono em 40 ml de dimetil-formamida. Purificou-se o produto resultante por cromatografia utilizando 400 .g de gel de sílica e uma mistura de diclorometano/metanol (9:1) como agente de eluição. Obteve-se 0,80 g de 5-acetil-5’-azido-2’, 5’-dideoxi-uridina. P.F. 159°-162°0 (com decomposição).

Dissolveu-se em 100 ml de metanol 0,80 g de 5-acetil-5’-azido-2’,5’-dideoxi-uridina e adicionaram-se 10 ml de uma solução metanolica O,27M de ácido clorídrico. Adicionou-se uma pasta constituída por 0,1 g de paládio a 5$ sobre carvão como catalisador e etanol e hidrogenou-se a mistura reaccional durante 3 horas à temperatura ambiente e sob pres são atmosférica. Separou-se o catalisador por filtração e eva porou-se o filtrado obtendo-se 0,91 g de um composto higroscó pico, o cloridrato de 5-acetil-5^,-amino-2^f,5'-dideoxi-uridina. P.F. 73°-85°O (com decomposição).

exemplo seguinte ilustra uma composição farmacêutica contendo um composto de fórmula geral I.

Os comprimidos podem conter os ingredientes seguintes;

Ingrediente

Por comprimido

Composto de fórmula geral I	100 mg
Lactose	70 mg
Amida de milho	70 mg
Polivinil-pirrolidona	5 mg
Estearato de magnésio	__5 mg
Peso do comprimido	250 mg

I

Claims

Reivindicações ral

1,- Processo para a preparação de compostos de fórmula ge- na qual

R₁ representa um ãtomo de halogéneo ou um grupo alquilo ^ci^4' halogeno-alquilo C^_₄ ou alcanoílo C₂_₄;

R₂ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi, alcoxi alquil(C₁_₄)-tio ou fenilo(alcoxi C_1-4), ou, quando X representa um ãtomo de oxigénio também pode repre- sentar um grupo aciloxi;

Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ^Cl-4'

R4 representa um grupo carbocíclico ou um grupo heterocícli co;

Rj representa um átomo de hidrogénio ou de fluor;

m representa o número zero, 1 ou 2;

X representa um átomo de oxigénio ou um grupo NH;

Y representa uma ligação simples ou um grupo -CH=CH^- ou

-C=C- ou um grupo de fórmula geral

CZl_n-A- (a) na qual A representa um grupo alquileno-C^g, tendo eventual mente, como substituinteCs), um ou dois grupos fenilo;

Z representa um ãtomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo SO ou S0₂ e n representa zero ou 1, com a condição de R^ não representar um ãtomo de iodo quando R₂ representa um grupo hidroxi ou benziloxi; Rg representa um ãtomo de hidrogénio, repre senta um grupo fenilo insubstituído, Rg representa um ãtomo de hidrogénio, m representa zero, X representa um ãtomo de oxigénio e Y representa uma ligação sinroles, e dos seus tautómeros, caracterizado pelo facto:

(a) de se fazer reagir um composto de formula geral

II na qual

R^, R₂, R-j, Rç^/iu e X têm os significados definidos antes, ou um seu tautómero, em que qualquer grupo 4-amino presente se encontra eventualmente protegido, com um derivado réactivo de um ãci do de fórmula geral

R.-Y-COOH na qual

R4 e Y têm os significados definidos antes,

III e de se eliminar depois qualquer grupo protector presente no_composto; ou (b) de se acilar um composto de fórmula geral I ou um seu tautómero em que X representa um ãtomo de oxigénio e R₂ representa um grupo hidroxi, para se preparar um composto de fórmula geral I ou um seu tautómero era que X representa um ãtomo de oxigénio e R₂representa um grupo aciloxi; ou (c) de se desacilar um composto de fórmula geral I ou um seu tautómero em que X representa um átomo de oxigénio e R₂ um grupo aciloxi, para se preparar um composto de fórmula geral I ou um seu tautõmero em que X representa um átomo de oxigénio e R^ representa um grupo hidroxi; ou (d) de se oxidar um composto de fórmula geral I ou um seu tautõmero em que Y representa um grupo de fórmula geral (a) e Z re presenta um átomo de enxofre e n representa o número 1, para se preparar um composto de fórmula geral I ou um seu tautõmero em que Y representa um grupo de fórmula geral (a) na qual Z representa um grupo SO ou SC^ e n representa o número 1, e (e) de se modificar, eventualmente, de um modo funcional um substituinte reactivo presente era R^.
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepa- ração de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um ãto mo de flúor, cloro ou bromo ou um grupo alquilo C-^-4 ^ou .halogeno-alquilo R^ representa um grupo carbocíclico ou um grupo heterocíclico aromático, R^ representa um átomo de hidrogénio e m re presenta zero, caracterizado pelo facto de se utilizarsncompostos iniciais correspondentemente substituídos.
3, - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual R^ representa um grupo alquilo C^_₄, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4,- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações

1 a 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^representa ura grupo hidroxi, caracterizado pelo facto de se uti lizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5, - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações

1 a 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um ãtomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6, - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações

1 a 5, para a preparação de compostQS de fórmula geral I na qual representa um grupo fenilo tendo eventualmente, como substituin te(s), um ou mais ãtomos de halogéneo ou grupos alquilo , alco xi trifluorometilo., fenilo ou nitro, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituí dos.
7, - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou com uma qualquer das reivindicações 3 a 6, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual m representa zero, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
8.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações

1 a 7, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual

X representa um ãtomo de oxigénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações

1 a 8, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual

Y representa um grupo de fórmula.geral (a), caracterizado pelo fac to de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituí dos.
10. - Processo de acordo com uma ^:qualquer das reivindicações

1 a 7, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um grupo etilo,Rgrepresenta um grupo hidrcxi ,Rg representa um ãtomo de hidrogénio, R^ representa um grupo 2-hranofenilo, 2,6-dicloro-feniloou 4-bifenililo, m representa zero, X representa um ãtomo de oxigénio e

Y um grupo de fórmula geral (a) na qual A representa um grupo -CH₂ou -CH(CHg)- e n representa zero, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações

1 a 7, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual R^ representa um grupo etilo ou propilo, R₂ representa um grupo hi droxi, Rg representa um ãtomo de hidrogénio, R^ representa um grupo

2-bifenililo, 2,4-di-clorofenilo, 2,4,5-triclorofenilo, 4-cloro-2-nitrofenilo ou 2,4-dicloro-5-metoxi-fenilo, m representa zero, X representa um ãtomo de oxigénio e Y um grupo de fórmula geral (a) na qual A representa um grupo -CH(CH₃)- ou -CH(fenilo)-, Z representa um ãtomo de oxigénio e η o número 1, caraeterizado _pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondenteinente substituí dos.
12.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepa ração dos compostos seguintes:

5'-/2- (2-bromofenil)-acetamido J7-2’,5¹-dideoxi-5-etiluridina,

5 ’ -Z 2- (2,6-biclorof enil) -acetamido J-2 ’, 5 ’ -dideoxi-5-etiluridina,

5 ’ 2 (RS) - (.2,4-biclorofenoxi) -propionamido J-2 ' ,5 '-dideoxi-5-etiluridina,

5'-/2- (,4-bifenil) -acetamido J7-2 ' ,5 '-dideoxi-5-etiluridina, 2’ ^‘-dideoxi-S-etil-S^Z* 2 (RS) - (2-fenilfenoxi) -propionamido _7-uridina.

1-Z“5-ΖΓ2(RS)-(2,4-diclorofenoxi)-propionamido_7-2,5-dideoxi-2-fluoro-p>-D-arabinofuranosil_7-5-etiluracilo,

5’-Z72(RS)-(2,4,5-triclorofenoxi)-propionamidoJ-2 ',5'-dideoxi-5-etiluridina,

5 '2 (RS)-(4-cloro-2-nitrofenoxi)-propionamido_7-2' ,5 ’ -dideoxi-5-etiluridina,

5'~Z2 (RS) - (2,4-diclorofenoxi).-2-fenilacetamidoJ7-2 ' ,5 ’-dideoxi-5-etiluridina,

5' ~Z72(RS) 42,4-dicloro-5-metoxifenoxi)-propionamido_7-2',5’-86

-dideoxi-5-etiluridina e

5'-£ 2(RS) - (2,4-diclorofenoxi)-propionamido_7~2',5'-dideoxi-5-propiluridina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

I
13.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a prepa ração dos compostos seguintes:

2¹,5'-dideoxi-5-etil-5’-(2-fenilacetamido)-uridina,

5¹-(4-bromobenzamido)-5'-deoxitimidina,

5'-deoxi-5'-(4-nitrobenzamido)-timidina,

5'-benzamido-5'-deoxitimidina,

5¹-deoxi-5¹-(2-fluorobenzamido)-timidina,

5'-deoxi-5'-(2-nitrobenzamido)-timidina,

5 2- (2-bromof enil) -acetamido_7-5 '-deoxitimidina,

5'-deoxi-52-(4-nitrofenil)-acetamido_7-timidina,

5'-deoxi-5'-(2-fenilacetamido)-timidina,

5'-deoxi-5'-£2-(4-trifluorometilfenil)-acetamido _7~timidina,

5'-benzamido-2', 5'-dideoxi-5-etiluridina,

2',5'-dideoxi-5-etil-5'-(2-fluorobenzamido)-uridina,

5'-(2-bromobenzamido)-2¹,5'-dideoxi-5-etiluridina,

2',5'-dideoxi-5-etil-5'-(4-nitrobenzamido)-uridina,

2',5'-dideoxi-5-etil-5'-(2-trifluorometilbenzamido)-uridina,

2',5'-dideoxi-5-etil-5'-/7 2-(2,6-dimetilfenil)-acetamidoJ-uridina,

5’-Γ2 (RS)-(2-bromofenil)-propionamido_7”2',5'-dideoxi-5-etiluridina,

5'-J2-(2-cloro-3-nitrofenil)-acetamidoJ-2 ',5¹-dideoxi-5-etiluridina,

5' 2 (RS) - (2,6-diclorof enil) -propionamido J-2' ,5 ’ -dideoxi-5-etiluridina,

2 ', 5 '-dideoxi-5-etil-5 '-J2- (3,5-dimetilfenil) -acetamido_J7“ -uridina,

2’,5’-dideoxi-5’-J 2-(3,5-dimetoxifenil)-acetamidoT⁷’·^-etiluridina,

2',5'-dideoxi-5-etil-5'-72-(2,3,5,6-tetrametilfenil)-aceta mido _7-uridina,

2' ,5’-dideoxi-5-etil-5'-72- (2-metoxifenil) -acetamidoj⁷-uridina,

2’,5*-dideoxi-5-etil-5'-£2-(2-nitrofenil)-acetamido_7“

-uridina,

5-bromo-5 '-7 2-(2-bromofenil)-acetamido_7“2',5'-dideoxiuridina,

3'-0-butiril-5¹-J 2- (2,6-diclorofenil)-acetamido_7“2',5'-dideoxi-5-etiluridina,

2 ¹ ,5 '-dideoxi-5 ' -J- (2,6-diclorof enil) -acetamidoj⁷ ³ ' ”0“

-(3,3-dimetilbutiril)-5-etiluridina,

5’-72- (2,6-diclorofenil)-acetamido J-2 ' ,5'-dideoxi-5-etil-3'-O-palmitoiluridina,

3 '-0-acetil-5' -J 2- (2,6-diclorof enil) -acetamido^^-2' ,5'-88

-dideoxi-5-etiluridina,

3 ’-O-benzil-5 ' -J 2- (2,6-diclorofenil) -acetamido J-2 ¹ ,5

-dideoxi-5-etiluridina.

5 '-£* 2- (2,6-diclorofenil) -acetamido J-2 ¹ ,5' -dideoxi-3 ¹ -0-etil-5-etiluridina,

2 ' ,3 ',5 '-trideoxi-5’-J2- (2,6-diclorofenil) -acetamido J-5-

-etiluridina,

5'-J2-(2-aminofenil)-acetamidoJ7-2',5’-dideoxi-5-etil-uridina,

5'—/72-(2-acetamidofenil)-acetamido _7-3'-O-acetil-2' ,5 ’-dideoxi-5-etiluridina,

5 ’-/72- (2-acetamidofenil) -acetamido_7~2 ' ,'5 '-dideoxi-5-etiluridina,

2', 5 ' -dideoxi-5-etil-5 ' -J2-(4-hidroxi-2,6-dimetilfenil) -acetamido_7-uridina,

5- (2-cloroetil) -5 ’ -J 2- (2,6-diclorofenil) -acetamido J-2', 5 ’-dideoxiuridina,

5¹-J2-(2-bromofenil)-N-metilacetamido J-2 ',5¹-dideoxi-5-etiluridina,

5 ' -J2-(2,β-dicloroferiil)-N-metilacetamido_7-2',5¹-dideoxi-5-etiluridina,

5 '-J2 (RS) - (2-bromofenil) -N-metilpropionamidoJ-2 ' ,5' -dideoxi-5-etiluridina,

3 '-0-acetil-5' -J 2- (2-bromof enil) -N-metilacetamido_7-2 ¹ ,5 ’-dideoxi-5-etiluridina,

892',5’-dideoxi-5-etil-5'-(2-naftalamido)-uridina,

2 ' , 5'-dideoxi-5-etil-5'-(2-fenilbenzamido)-uridina,

2 ’, 5 ’-dideoxi-5-etil-5’-(3-fenilpropionamido)-uridina,

2’,5’-dideoxi-5-etil-5'-(4-fenilbutiramido)-uridina,

2’,5'-dideoxi-5¹-cinamamido-5-etiluridina,

2 ' ,5 ’-dideoxi-5-etil-5 ’ - (3-fenil-2-propL'onamido)-uridina,

2',5'-dideoxi-5-etil-5'3-(fenilsulfonil)-propionamido_7-uridina,

5'-(2-bromocinamamido)-2!,5’-dideoxi-5-etiluridina,

2',5'-dideoxi-5-etil-5'2-(2-tienil)-acetamido_7-uridina,

2', 5 ’ -dideoxi-5-etil-5 ’-£2- (3-tienil) -acetamidoJ7-uridina,

5 ’ - (,1-adamantilcarboxamido) -2' , 5 ’ -dideoxi-5-etiluridina,

2‘,5'-dideoxi-5-etil-5'-(2-piridilcarboxamido)-uridina,

2¹.5¹- dideoxi-5-etil-5’-(3-piridilcarboxamido)-uridina,

2¹.5¹- dideoxi-5-etil-5 ¹2-(fenilsulfonil)-acetamido_7-

-uridina,

2¹,5'-dideoxi-5-etil-5’-(9-fluorenilcarboxamido)-uridina,

3'-O-acetil-2',5'-dideoxi-5-etil-5'-(9-fluorenilcarboxamido) -uridina,

3'-0-butiril-2*,5'-dideoxi-5-etil-5'-(9-fluorenilcarboxamido) -uridina,

2',5'-dideoxi-5-etil-3¹-0-(3, 3-dimetilbutiril)-5'-(9-fluore nilcarboxamido)-uridina,

2¹,5'-dideoxi-5-etil-5'-(9-fluorenilcarboxamido)-3¹-0-(hexadecanoil)-uridina,

2',5'-dideoxi-5-etil-3'-0-(9-fluorenilcarbonil)-5'- (9-fluorenilcarboxamido)-uridina,

2',5'-dideoxi-5-etil-5’-(2-fenilbutiramido)-uridina,

2',5'-dideoxi-5-etil-5’-(3-fenilbutiramido)-uridina,

2’,5’-dideoxi-5-etil-5¹-(2-difenilacetamido)-uridina,

5’-(2-ciclohexil-2-fenilacetamido)-2',5'-dideoxi-5-etiluriI dina,

2',5'-dideoxi-5-etil-5'-(trifenilacetamido)-uridina,

2¹,5¹-dideoxi-5-etil-5¹-(2-metil-2-fenilpropionamido)-uri- dina,

2' ,5'-dideoxi-5-etil-5’-/7 2 (RS)—(£enilpropionamido) J7-uridina,

5'-Z72 (RS)-(2,4-diclorofenoxi)-propionamido_7-2¹,5'-dideoxi-5-etiluridina, . 5'-£2(RS)-(2,6-diclorofenoxi)-propionamido_7~2',5'-dideoxi-5-etiluridina,

5'-£2(RS)-(3,5-diclorofenoxi)-propionamido J7-2',5’-dideoxi-5-etiluridina,

52(RS)-(2-clorofenoxi)-propionamido_7-2',5'-dideoxi-5-etiluridina,

5'2-(2,6-diclorofenoxi)-acetamidoJ7~2',5'-dideoxi-5-etiluridina,

5 ' -Γ 2- (2,4-diclorof enoxi) -acetamido_7-2 ' , 5' -dideoxi-5-r

-etiluridina,

5' 4- (2,6-diclorofenoxi) -butiramidqJ7-2¹,5 '-dideoxi-5-etiluridina,

5’-Γβ- (2, 6-diclorof enoxi 71iexanamido_7-2 ', 5 ' -dideoxi-5-etiluridina,

5’-/75-(2,6-diclorofenoxi)-valeramido_7-2',5’-dideoxi-5-etiluridina,

5 ’ -£ 2 (.RS) - (,2-cloro-4-nitrof enoxi) -propionamidoJ7“2' , 5 * -dideoxi-5-etiluridina,

2 (RS)-„t2-cloro-4-fenilfenoxi)-propionamidoJ72,5'-dideoxi-5-etiluridina,

5-bromo-5 ' -/7 2- (2-bromofenil) -acetamido_7~2 ' , 5¹ -dideoxi-citidina e

5’-/~2- (2-bromofenil)-acetamido_7-2',5'-dideoxi-5-etil-citidina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
14,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação dos compostos seguintes:

5'-Z72-(2,6-diclorofenil)-acetamido_7-5'-deoxitimidina,

5-bromo-5'-/7 2(RS)- (2,4-diclorofenoxi)-propionamido_7-2¹,5'-dideoxiuridina,

5-bromo-5*-Z7 2-(2,6-diclorofenil)-acetamido ',5'-dideoxiuridina,

5’-benzamido-5-bromo-2',5¹-dideoxiuridina,

5’-/~2 (RS)-(2,4-diclorofenoxi)-propionamido_7-2',5'-dideoxi

-5-iodouridina,

5 ' -C2 (RS) - (2,4,5-triclorofenoxi) -propionamido_7^_2 ' ,5'-dideoxi-5-iodouridina,

5¹-/7 2-(2,6-diclorofenil)-acetamido_7-2',5'-dideoxi-5-iodouridina,

3 '-O-benzil-5'-Z72 (.RS) - (2,4-diclorofenoxi) -propionamido_7~

-2 ’,5'-dideoxi-5-etiluridina,

I

5’-Z72 CRS)- (2,4-diclorofenoxi) -propionamido_7~2’,5 ’-dideoxi-3'-0-etil-5-etiluridina,

5'2(RS)-(2,4-diclorofenoxi)-N-metilpropionamido_7-2’,5

-dideoxi-5-etiluridina,

5'-£2 (F ) - (2,4-diclorofenoxi) -propionamido_7~2', 5'-dideoxi-5-etiluridina,

5 ' 2 ( S) - (2,4-diclorofenoxi)-propionamido_7-2' ,5 ‘-êideoxi-5-etiluridina, . 5 ' -/72 (RS) - (2,4-diclorofenoxi) -butiramido_j7-2 ', 5' -dideoxi-5I

-etiluridina,

5'-/7 2(RS)-(4-acetamido-2-clorofenoxi)-propionámido_7-2',5'-dideoxi-5-etiluridina,

5'-/7 2(RS)-(2-cloro-4-metoxifenoxi)-propionamido_7~2',5'-dideoxi-5-etiluridina,

2',5'-dideoxi-5-etil-5’-g7 ²(RS)-(2-metilbifenililoxi)-propio namido_7-uridina,

5'-Z72 (RS)- (2,4-diclorofenoxi)-propionamido_7-5'-deoxi-timidina,

5 ¹ -£ 2- (.2 _f 4-diclorofenoxi) -2-metilpropionamido_7-2 ¹ ,5 ' rdi-93 deoxi-5-etiluridina,

2 ' , 5 ’ -dideoxi-5-etil-5' -£ 2 (RS)-fenoxipropionamido_7”^urióina,

2¹,5'-dideoxi-5-etil-5' -£2 (.RS) - (2-fluorofenoxi) -propionamido7’^uri^<dina,

2',5'-dideoxi-5-etil-5'-7 2(RS)-(2-trifluorometil-fenoxi)-propionaraido7~^urióina,

5-72 (RS) - (.2,4-diclorofenoxi) -prqpionamido_7^_2,5-dideoxi-2-f luoro-£>-D-arabinofuranosil T^timidina,

5'-72 (RS) - (2,4-diclorofenilsulfinil) -propionamido7^-2 ' , 5 ' -dideoxi-5-etiluridina,

5'-72(RS)-(2,4-diclorofenilsulfonil)-propionamidoJ7“2’,5'-dideoxi-5-etiluridina,

5’~7 2-(2,6-diclorofenilacetamido)-etil_72’,5'-dideoxi-5-etiluridina, ⁵' -7“2'2(RS)- (2,4,5-triclorof enoxi) -propionajnido_7~etil_7-2' , 5¹-dideoxi-5-et.iluridina,

5'-72-7 2 (RS) - (.2,4-diclorofenoxi)-propionamido7~etil J-2',5'-dideoxi-5-etiluridina,

5'-72(RS)-(2,6-diclorobenzil)-propionamido_7^_2',5'-dideoxi-5-etiluridina,

5 ¹ -72 (RS) - (2,4-diclorobenzil) -propionamido_7^-2' ,5 ' -dideoxi-5-etiluridina,

5’-75 -cloro-2,3-dihidro-2(RS)-benzofuranilcarboxamido_7“

-2',5'-dideoxi-5-etiluridina,

5-(6-cloro-2H-l-benzopiranil-2-carboxamido)-2¹,5'-dideoxi-5-etiluridina,

5’-/72-(4-benziloxi-2,6-dimetilfenil)-acetamido_7-2',5

-dideoxi-5-etiluridina,

3 ’-0-acetil-5 '2- (4-benziloxi-2,6-dimetilfenil)-acetamido_7-25' -dideoxi-5-etiluridina,

3'-0-acetil-2',5'-dideoxi-5-etil-5’~Z7 2-(4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)-acetamido _J-uridina,

2’,5'-dideoxi-5-etil-5'-£” 2-(2,6-dimetil-4-fosfatofenil)-acetamido J7-uridina,

5-(2-cloroetil)-2’,5'-dideoxi-5 2-(2,4-diclorofenoxi)-propionamidoJZ-uridina,

5'-benzamido-5-(2-cloroetil)-2¹,5'-dideoxiuridina,

5- (2-cloro.etil)-5 '-/72-(2,4,5-triclorofenoxi) -propionamido_/-2',5’-dideoxiuridina,

5 ' -27 2- (2. 6-diclorof enil) -acetamido_7-2 ' , 5 ¹ -dideoxi-5-propiluridina,

5’-27 2-(2,4-diclorofenoxi)-propionamido_7“2',5¹-dideoxi-5-propiluridina e

5-acetil-5'-£ 2-(2,6-diclorofenil)-acetamido_7-2',5'-dideoxiuridina , caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
15.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepa ração de compostos de fórmula geral I, caracterizado pelo facto de se realizarem as fases (a), (b), (c) e, se conveniente, (e) .
16.- Processo para a preparação .de composições farmacêuticas apropriadas para a prevenção e o tratamento de infecções-provocadas por vírus, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 14, como ingrediente activo, com um ou mais veículos aceitáveis em farmácia,

Lisboa, 18 de Agosto de 1987