HU199284B

HU199284B - Process for producing retarde pastilles

Info

Publication number: HU199284B
Application number: HU87993A
Authority: HU
Inventors: Joseph Ch Dietz; Richard B Toothill
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1986-03-10
Filing date: 1987-03-09
Publication date: 1990-02-28
Also published as: IL81750A; FI87314B; GR3002614T3; AU6981987A; PT84433B; DE3772415D1; KR950007203B1; DK116587D0; DD258940A5; EP0236901B1; JPS62265217A; FI871016A; IE59745B1; DK116587A; IL81750A0; FI871016A0; NO870971D0; EP0236901A2; FI87314C; CA1297019C

Description

A találmány tárgya eljárás állatok gyomrában nyújtott hatóanyag leadást biztosító pasztillák előállítására.

A nyújtott hatóanyagleadású pasztillák használata, amelyek az állatok napi hatóanyag-dózisát hosszabb időn át biztosítják, az ismételt adagolás hatékony alternatív megoldásának látszik.

Jelentős mértékű kísérleteket folytattak új készítmények előállítására, különböző anyagok felhasználásával a kívánt leadási arány elérése érdekében, mint például a 2 077 103 sz. nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben és a 4 444 927 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalomban ismertetett megoldások, ahol biológiailag degradálható polimerek és polidioxanonok felhasználását ismertetik, ezzel szemben viszonylag kevés szó esik a megfelelő előállítási eljárásokról vagy az alkalmazott eljárásnak a pasztilla hatékonyságára gyakorolt hatásáról.

A 4 166 107 sz. amerikai egyesült áUamokbeli szabadalmi leírás olyan hatékony, nyújtott hatású készítményeket ismertet, amelyek rovar-növekedésszabályozókat tartalmaznak viasszal, zsiradékkal és bárium-szulfáttal keverve, amely Ízeltlábúak elpusztítására alkalmas trágyában, és amelyeket atmoszferikus nyomáson történő öntéssel vagy sajtolás közbeni öntéssel állítanak elő.

A találmány tárgya eljárás állatok gyomrában nyújtott hatóanyagleadást biztosító pasztillák injektálásos öntéssel történő előállítására, amelyek rovar-növekedésszabályozót vagy más állatgyógyászati hatóanyagot tartalmaznak, amely eljárás alkalmas nyújtott hatású készítmények kereskedelmi mennyiségének előállítására.

A találmány szerinti eljárással előállított készítményeket állatoknak orálisan adagoljuk.

A találmány szerinti eljárás értelmében a nyújtott hatóanyagleadású pasztillákat úgy állítjuk eló, hogy 1-20 tömegX hatóanyagot, 1,0-40 tömegX viaszt vagy viaszkeveréket, 0-23 tömegX zsiradékot és 20-80 tömegX nagy fajlagos tömegű, gyógyszerészetileg elfogadható töltőanyagot tartalmazó olvadt száraz keveréket vagy pelletált száraz keveréket öntőformába injektálunk, az öntőforma hűtésével megszilárdítjuk a pasztillát, és eltávolítjuk az öntőformából.

A nyújtott hatóanyagleadású pasztillák hatóanyagaként használhatunk rovar-nővekedésszabályozót, mint például methoprene-t, diflubenzuront f l-(4-klór-fenil)-3-(2,6-difluor-benzoill-karbamidot], stb; antibiotikumot, mint például avoparcint [1. (I) általános képlet, (3S,6R,7R,22R,23S,26S,38aR )-44-{( 2-0-(3-araino-2,3,6-tridezoxi-eC-L-ribo-hexopiranozil )-ű-D-glükopiranozil )-oxi}-22-[ (3-amino-2,3,6-tridezoxi-oC-L-ribo-hexopiranozil)-oxi]- 19-klór-6- {(2R )-2-[ p- (/6-dezoxi-of-L-mannopiranozil/-oxi)-fenil]-2-(metíl-amino)-acetamido)-2,3,4,5,6,7,23,24,25,26,36,37,38,38a-tetradekahidro-28,30,32-trihidroxi-3-(p-hidroxi-fenil)-7-(oC-D-mammopiranozil-oxi)-2,5,24,38,39-pentaoxo-22H-8,ll:18,21-dieteno-lH-l,6H-(l,6,9|oxadiazaciklohexadecino[4,5-ml(10,2,16]-benzoxadiazaciklo-tetrakozin-26-karbonsav|, amelynek növekedésszabályozó hatása is van, továbbá szulfametazint (4-amino-N-(4,6-dimetil-2-pirimidinil)-benzolszulfonamidotl, tetraciklint f 4- (dimetil-amino 1-1,4,4eC,5,5cC,6,l 1 ,12oC-oktahidro-3,6,10,12,12oC-pentahidroxi-6-metil-1,1 l-dioxo-2-naftacén-kar boxamidot 1, tilozint (makrolid antibiotikum, amelyet Streptomycetes fradiaeből izolálták], és ionoforok poliétereit, mint például monenzint, szalinomicint, lazalocidot, maduramicint (aramónium-(2R,3S,4S,5R,6S)-tetrahidro-2-hidroxi-6-[(R)-l-[(2S,5R,7S,8R,9S)-9-hidroxi-2,8-dimetil-2-[(2S,2’R,3’S₁5R,5’R)-oktahidro-2-metil-3'-[[{2R,4S,5S,6S)-tetrahidro-4,5-dimetoxi-6-metil-2H-pirán-2-il]-oxi]-5’-/2S,3S,5R,6S)-tetrahidro-6-hidroxi 3,5,6-trimetil-2H-pirán-2-il]-{2,2’-bifurán]-5-il]-l,6-dixaspiro[4,5]dee-7-il)-4,5-dimetoxi-3-metil-2H-pirán-2-acetát], valamint más állatgyógyászati hatóanyagot, amely esetén a nyújtott hatás kívánatos.

A találmány szerinti öntési eljárásban viaszként alkalmazhatunk paraffint, és mikrokristályos állati, ásványi és növényi viaszokat, mint például karnaubaviaszt, montánviaszt, lignitet, ozoceritet, cerezint, utah-, tőzeg-, mirtusz- és kandelillaviaszt vagy ezek elegyét, amelyeknek olvadáspontja 70 és 95 °C közötti. Ezek használhatóak önmagukban vagy olyan mono-, di- vagy trigliceridekkel kombinálva, melyek HLB értéke kisebb, mint 0,2 és olvadáspontjuk szobahőmérsékletnél magasabb, előnyösen 40 és 50 °C közötti, ilyen például a glicerin-monosztearát.

A találmány szerinti eljárásban töltőanyagként alkalmazhatunk bárium-szulfátot, baritot, kalcium-szulfátot, kalcium-karbonátot, szilikátokat, wollastonitot, zeolitokat, vasércet, vasreszeléket, stb. Az említett töltőanyagok legtöbbje a kereskedelemben mind nagytisztaságú formában, mind természetes, a gyógyszerészeti alkalmazásra megfelelő formában kapható. A találmány szerinti eljárásban előnyösen tisztított bárium-szulfátot és természetes barit-örleményt használunk. A barit-őrlemény a bárium-szulfát természetben előforduló változata, amely mintegy 92 tömegX bárium-szulfátot tartalmaz, fajlagos tömege 4,25, sűrűsége kb. 2,4 g/cm³, szemcsemérete: 85-90X-a (kumulatív tömegX) visszamarad a 0,044 mm lyukméretű szitán.

A nyújtott hatóanyagleadású pasztillákat úgy állítjuk elő, hogy 1-20 tömegX hatóanyagot, 1,0-40 tömegX viaszt vagy viaszkeveréket, 0-23 tömegX zsiradékot és 20-85 tömegX nagy fajlagos tömegű gyógyszerészetileg elfogadható töltőanyagot jól összekeverünk a viasz vagy viaszkeverék olvadáspontja alatti hőmérsékleten. Ezt a keveréket vagy igy használjuk az injektálásos öntési lépésben,

HU 199284 Β vagy pelletáljuk vagy pelyhet állítunk elő belőle extruderben vagy pelyhesitőben, és a kapott pelletet vagy pelyhet használjuk az injektálásos öntésben.

A keverés után az elegyet vagy pelletóló extruderbe töltjük, vagy közvetlenül az injektáló töltőbe töltjük. Ha pelletálásra van szükség a jobb homogenitás elérése érdekében, a keveréket háromfokozatú hómérséklel-profil alkalmazásával pelletálhatjuk, amely adagolási szakaszból, ahol a hőmérsékletet a viasz vagy viaszkeverék olvadáspontja alatt tartjuk, forró átmeneti szakaszból, ahol a hőmérsékletet a viasz vagy viaszkeverék és a sztearátok olvadáspontja fölött tartjuk és mérő szakaszból áll, ahol a hőmérsékletet a viasz vagy viaszkeverék és sztearátok olvadáspontja alatt tartjuk, egy egyenesen átmenő sajtoló berendezéssel, amely törő lemezzel van felszerelve, és a törő lemezzel felszerelt sajtoló hőmérsékletét a mérószakasz hőmérsékletéhez hasonló értéken tartjuk.

A kapott extrudált anyagot a levegőn lehűtjük, és kívánt méretű pelletre vágjuk. Jó homogenitás érhető el úgy is, ha a hatóanyagot, viaszokat, zsiradékot és töltőanyagot tartalmazó keveréket viasz-granulálással pelyhesitjük szokásos berendezésben vagy bármilyen más ismert, a jobb homogenitás elérését biztosító módszerrel.

A kapott pelletet és/vagy száraz anyagkeveréket az injektáló öntó berendezésbe visszük át, amelyet háromfokozatú hómérsékletprofillal működtetünk, a pelletáló berendezéshez hasonlóan, azaz az adagolási fázisban a hőmérséklet az elegy lágyuláspontja alatti, az átmeneti fázisban a lágyuláspont feletti, és az injektáló fázisban, amikor a keveréket az öntómintába injektáljuk, a hőmérséklet a keverék lágyuláspontja alatti. Az öntómintát lehűtjük a pasztilla megszilárdítása érdekében. A pasztillát ezután eltávolítjuk az öntőmintából, és csomagoljuk.

Az ismertetett eljárást sikeresen lehet végrehajtani különféle, fent ismertetett töltőanyagokkal, ezek közül azonban a barit-órlemény az előnyös. A barit-órlemény alkalmazása számos előnyt jelent a gyógyszerészeti tisztaságú bárium-szulfát alkalmazásával szemben a pasztilla keménysége és a pasztilla metanol-eróziós aránya szempontjából.

Á viaszokat, illetve viaszokat ée zsiradékokat tartalmazó keverék kezelése során a barit-órlemény alkalmazása biztosítja, hogy a szilárd keverék kevésbé tapadjon és könynyebben kezelhető legyen.

A találmány szerinti injektáló öntő módszer további előnye, hogy nem szükséges a szilárd keveréket kriogén őrlésnek alávetni, vagy sikositóanyagokat alkalmazni, amire más módszerek esetén, például szilárd anyagok tablettává sajtolásakor nagy szükség van. További előny, hogy a 0,149 mm lyukméretű szitán visszamaradt részecskéket nem kell visszavezetni. Tabletta sajtolásakor ugyanis

0,149 mm méretű részecskékre van szükség, mivel az ennél kisebb méretű részecskék gyorsabban leadják a hatóanyagot.

A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük a korlátozás szándéka nélkül.

1. példa

Diflubenzuron tartalmú elnyújtott hatóanyagleadású pasztillák előállítása 'Rovar-növekedésszabályozó diflubenzuront [l-(4-klór-fenil)-3-(2,6-difluor-benzoill-karbamidot] tartalmazó pasztillákat állítunk elő úgy, hogy 10,31 tömegX diflubenzuront (98%-os tisztaságú), 13,45 tömegX glicerin-monosztearátot, 4,49 tömegX karnaubaviaszt és 71,75 tömegX baritot (származási hely Battle hegység, Nevada) keverünk egy keverőben 80 °C-on, kb. 10 percig.

Keverés után a keveréket pelletáló extruderbe helyezzük át és/vagy közvetlenül az injektáló öntőbe juttatjuk.

A száraz keverék közvetlenül az injektáló öntőbe történő adagolása esetén olyan adagoló rendszer alkalmazható (pl. VIBRA-SCREW, Totowa, New Jersey gyártmány), amely forró továbbító rendszert és zsilipet tartalmaz. Az injektáló óntó eljárás körülményei magában foglalják a keverék 60 °C alatti hőmérsékleten történő adagolását az adagoló berendezésbe, a keverék fokozatos felmelegítését lágyuláspontja fölé, és a meglágyult keverék öntómintába történő juttatását. Az öntómintát lehűtjük, hogy a pasztilla megszilárduljon, és a pasztillát eltávolítjuk. A kapott pasztilla tömege 50 g, sűrűsége 2,4 g/cm³, keménységéé DELAMAR sajtón (Belemar Co., Elk Grove Viliágé, lUionie) mérve 75 kg.

Ha az injektáló öntés előtt pelletálást végzünk, a keveréket harang alakú hómérsékletprofil alkalmazásával pelletáljuk, amely adagoló szakaszból (50-60 °C), forró átmeneti szakaszból (100-110 °C) ás hűtött móró szakaszból (50-60 °C) áll, egy egyenesen átmenő 0,31 cm-es sajtolóval, amely 0,84 mm lyukmáretű törő lemezzel van felszerelve. A. sajtoló hőmérsékletét 55-60 °C-on tartjuk. A kapott extrudált fonalat levegővel lehűtjük (a kifolyási nyílásra fújt levegővel), ás 0,635 cm-es pelletekre vágjuk forró élű vágóval·

1-9. példa

Nyújtott hatóanyagleadású pasztillák előállítása

Az 1. példa szerinti módon, különböző mennyiségű baritot, glicerin-monosztearátot és karnaubaviaszt alkalmazva az I. táblázat-35

HU 199284 Β bar) bemutatott nyújtott hatású pasztillákat állítjuk elő.

I. táblázat

Pasztillák	GJlcerin-monosz teará t (tömegX) Karnaubaviasz (tömegX)	Barit (tómegX) Teljes viasz (tömegX)	Fizikai tulajdonságok
tömeg (g)	sűrűség (g/cul·)
Sajtolva öntés	3/1	4/1	50	2.38
Atmoszferikus
öntés	3/1	4/1	50	2.38
1. példa	3/1	4/1	50	2.38
2. példa	3/1	5/1	54	2.50
3. példa	3/1	6/1	56	2.60
4. példa	4/1	4/1	50	2.38
5. példa	2.5/1	4/1	50	2.38
6. példa	2/1	4/1	50	2.38
7. példa	1/1	4/1	50	2.38
8. példa	7.5/1	3.94/1	48	2.20
9. példa	4/1	4/1	48	2.20

10. példa

11. példa

Pasztilla eróziója

Lemért tömegű pasztillákat egy standard oldóberendezés keverő rúdjára szerelünk, ésabszolút metanolt tartalmazó tartályba helyezzük, mialatt a hőmérsékletet 37 °C-on tartjuk. Λ berendezést 150 ford/perc sebes- ségre kapcsoljuk. A keverést 6 óra hosszat folytatjuk, majd a pasztillát eltávolítjuk. A rúdra tapadt anyagot enyhe dörzsöléssel eltávolítjuk, és a pasztilla maradékát lemérjük. Az eredményeket a II. táblázatban foglaljuk össze az eredeti tömegszázalékában kifejezve.

II. táblázat

Összehasonlító erózió

Pasztilla	Erózió (tömegX)
Sajtoló öntés	46,9
Atmoszferikus öntés	38,7
1. példa	30,3
2. példa	27,9
3. példa	37,6
4. példa	32,3
5. példa	28,5
6. példa	23,0
7. példa	19,0

Nyújtott hatóanyagleadású (1) általános képletü avoparcin antibiotikumot tartalmazó pasztillák előállítása

Az 1. példa szerinti módszerrel, 50 g-os pasztillákat állítunk elő, amelyek 1-18 tömegX avoparcint, 10-18 tömegX montánviaszt, 10-18 tömegX karnaubaviaszt és 52-66 tömegX baritot tartalmaznak, ahol a barit mennyisége a teljes viaszmennyiségre vonatkoztatva 1,14:1 és 3:1 között változik. A pasztilla avoparcin leadását egy standard oldó berendezésben határozzuk meg, amely standard bendö olda- \ tót tartalmaz. Ez a következő összetételű pufferolt oldat: NaHCOs (9,8 g/1); KC1 (0,57 g/1); Ca&2 (0,04 g/1); NaHPO4.12HzO (0,3 g/1); NaCl (0,47 g/1); és MgSO«.7H2O (0,12 g/1) - pH 6,5.

A kísérletek eredményét a III. táblázatban foglaltuk össze. Látható, hogy az avoparcin leadás a pasztillák összetételétől függően változik.

HU 199284 Β

III. táblázat

Irt vitro avoparcin leadás 50 g-os pasztillákbói (mg/nap)

Barit/viasz arány	3:1	1,14:1	1,4:1	2,15:1
Avoparcin pasztilla tőmegX)	12,7	17,3	15,2	13,2
Vizsgálat
napjai	Aktív	leadás (mg/nap)
1	190	402	215	255
7	200	159	185	243
14	106	50	110	210
28	50	—	164	—

12. példa

A találmány szerinti eljárással előállított pasztillák és a kereskedelemben kapható Romensin pasztilla összehasonlítása

Alkalmazott anyagok:

R = Romensin RDD (16,5 g monensin tartalommal, amely in vitro 90-100 mg/nap hatóanyagleadást biztosit),

Al, AVOTAN 1 pasztilla (21 g avoparcin tartalommal, amely in vitro 30-50 mg/nap hatóanyagleadást biztosit),

A2, AVOTAN 2 pasztilla (21 g avoparcin tartalommal, amely in vitro 50-100 mg/nap hatóanyagleadást biztosit),

A3, AVOTAN 3 pasztilla (21 g avoparcin tartalommal, amely in vitro 100-200 mg/nap ható&nyagleadást biztosit).

Kezelések elrendezése

Minden kísérleti helyen ötös csoportokba rendeztük az állatokat nemek, fajta és kezdeti élótömeg alapján. A csoportokon belül az állatokat véletlenszerűen választottuk ki kezelésre.

A kísérletek ideje

A kísérleteket 145 és 165 nap közötti ideig folytattuk.

Takarmányozás

Az állatokat egy területen legeltettük 100-150 napig, átlagosan 126 napig.

A legeltetés végén az állatokat istállóban tartottuk annyi ideig, hogy a 145-165 nap kezelési idő meglegyen.

Az istállóban az állatok kívánság szerint kaptak silózott füvet és fejenként 1-2 kg őrölt árpát naponta.

Kezelés

A pasztillákat orálisan adagoltuk módosított Romensin pasztilla adagolóval.

Kezelések és állatok száma

Kezelés jele	Kontroll (pasztilla nélkül)	R	Al	A2	A3
778/B1/66	8	8	8	8	8
778/B1/67	9	9	9	9	9
778/B1/68	7	7	7	7	7
778/B1/69	11	11	11	11	11
778/B1/70	6	6	6	6	6
778/B1/71	5	5	5	5	5
Állat
összesen:	46	46	45	46	46
Átlagos
kezdeti
testtömeg
(kg)	245	241	244	245	244

Γ.

HU 199284 Β

Táblázat

AVOTAN és Romensin pasztillák hatása növekedésben levő szarvasmarhák élótómegének növekedésére

Állatok száma	Kontroll 46	Romensin 46	AVOTAN 1 45	AVOTAN 2 46	AVOTAN 3 46	P-érték
Napi élótömeg-növekedés (kg)
42-50 napon	0,738	0,757	0,819	0,786	0,815	0,1119
	-	+ 2,6%	+11,0%	+6,5%	+10,4%
88-103 napon	0,680	0,751	0,740	0,731	0,696	0,0151
	-	+10,4%	+ 8,8%	+7,5%	+ 2,4%
145-165 napon	0,673	0,713	0,715	0,701	0,694	0,3004
		+ 5,9%	+ 6,2%	+4,2%	+ 3,1%

Amint a táblázatból látható, az Al pasz- 20 tilla lényegesen előnyösebb eredményeket ad, mint a kereskedelemben kapható Romensin tabletta.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás nyújtott hatóanyagleadású, 1-20 tömegX rovar-növekedésszabályozó hatóanyagot vagy antibiotikumot, 1,0-40 tömegX 30 viaszt vagy viaszkeveréket, amelynek olvadáspontja 70-95 °C, 0-23 tömegX zsiradékot, amelynek olvadáspontja 40-50 °C, és 20-85 tömegX legalább 3,5 g/cm³ sűrűségű, farmakológiailag elfogadható töltőanyagot tártál- 35 mazó pasztillák előállítására, azzal jellemezve, hogy a komponensek száraz keverékét vagy pelletált száraz keverékét 60 °C alatti hőmérsékleten adagoló berendezésbe juttatjuk, a keveréket fokozatosan lágyuláspontja fölé 40 melegítjük, és a meglágyult keveréket az öntómintaba injektáljuk, az óntómintákat lehűtve a pasztillát megszilárdítjuk és az öntőmintából a pasztillát eltávolítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal 45 jellemezve, hogy rovar-növekedéBszabályozó hatóanyagként diflubenzuront alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy antibiotikumként avoparcint alkalmazunk. 50
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy töltőanyagként baritot használunk.