HU198005B

HU198005B - Process for producing mevqlolakton, derivatives, its indene-analogues and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HU198005B
Application number: HU86943D
Authority: HU
Inventors: Faizulla G Kathawla; Sompong Wattanasin
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1984-12-04
Filing date: 1985-11-29
Publication date: 1989-07-28
Also published as: GR852895B; EP0216785B1; NZ214402A; EP0216785A1; JPS62501009A; KR870700063A; PH24502A; AU5230686A; WO1986003488A1; PL256608A1; DK369086D0; HUT40398A; KR910003427B1; AU599580B2; PT81603A; PL147645B1; PT81603B; ES8800888A1; ZA859303B; DE3581638D1

Description

Λ ial.ilHiány tárgya eljárás mevalolakton és származékai új indén analógjainak és a vegy ületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására. Λ vegyületek, illetve a gyógyszerkészítmények elsősorban a lipoproleineket csökkentő és ateros/klerózis elleni szerek.

Λ 114 027. számú enrójiai szabadalmi leírás 3,4,5,(> tctraliidro 111-jurán 2 on indols/árma/ekokra, valamint a megfelelő 3,5 dihidioxi karbonsavakra, egyes észtereikre és sóikia vonatkozik. Λ vegyülelekben a laktongyííríí mindkét oldalán szubsztituált vagy szubs/titnálatlan fcrtílcsopoit van, vagy egyik helyzetben ilyen fenilcsoport van és a másik helyzetben cikloalkil vagy kevés szénatomos alkilcsoport helyezkedik el. Λ fenilcsoport például 1-3 halogénatommal, halogén alkil-, alkil- vagy fenoxtesopoittal lehet helyettesítve.

z\ 117.228. számú európai szabadalmi leírás a naftil 3,4,5,6-letrahidro-2II-pirán 2-on származékait, megfelelő 3,5-dibidroxi karbonsavakat, egyes észtereiket és sóikat ismerteti, amelyek az I -, 2- vagy' 3-helyzetben szubsztituált fenilcsoportot tartalmaznak, a laktongyíírfí és a fenilcsoport orto-bely/etben vannak. A fenilcsoport például 1 3 halogénatommal, alkil-, alkoxi- vagy benzil «.söpört tál lehet helyettesítve.

Λ találmányunk szerint előállított vegyületek az. ismert vegyületektől eltérnek.

A találmány az (I) általános képletű új vegyületek előállítására vonatkozik - a képletben

R hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos. primer vagy szekunder alkilcsoport,

R, 1-5 szénatomos primer vagy szekunder alkilcsoport vagy

R és R, együtt egy (Cli₂)_m- általános képletű csoport, amelyben m= 2. 3, 4, 5 vagy 6,

R_o 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkílcsoport vagy' egy (c) általános képletű A gyűrű, amelyben R₄ hidrogén , fluor- vagy klóratom vagy I 4 szénatomos alkilcsoport,

R₄ hidrogénatom-, fluor- vagy klóratom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,

Rj hidrogénatom, I 4 szénatomos alkilcsoport, vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoport (kivéve terc-butoxí csoport),

R₃ hidrogénatom vagy 1 4 szénatomos alkoxicsoport,

X (CHj)j-vagy -CH-CH-csoport,

Z egy (11) általános képletű csoport, amelyben Q egy C- vagy -CH- képletű vagy egy (d) általános képH »

O OH letű csoport, ebben a csoportban az R₇ csoportok azonos 1 -4 szénatomos printer vagy szekunder alkilcsonortok, és

Rí ι hidrogénatom, 1 4 szénatomos alkilcsoport vagy egy kation azzal a feltétellel, hogy Q csak abban az esetben jelenthet mást, mint -CH- csoportot, ha

011

X egy -CH-CH- csoport szabad sav formájában vagy ennek egy észtere vagy laktonja alakjában vagy - ahol célszerű só formájában.

A megfelelő észterek a fiziológiásán elfogadható észterek, például a fiziológiásán hidrolizálható és elfogadható észtetek.

A „fiziológiásán hidrolizálható és elfogadható észterek” kifejezés egy találmány szerinti vegyület olyan észterét jelenti, amelyben az adott esetben jelenlévő karboxiesoport észterezve van, és amely fiziológiás körülmények kozott hidrolizálható, olyan alkoholt eredményezve, amely maga is elfogadható fiziológiásán, például nem-toxikus a kívánt dózis-szinteken.

Llőnyős ilyen Z észtereket a szabad savval együtt szemléltet a (lla) vagy (llc) általános képletű csoport, ezekben a képletekben R,, hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen hidrogénatom, 1 3 szénatomos alkil-, η-butil-, izobutil- vagy tercbutil-csoport, Q’ jelentése -C- vagy egy (d) általános

Ó képletű csoport és R₇ a fenti jelentésű, azzal a további feltétellei, hogy R₍₎ más, mint hidrogénatom, ha 0 ^egy (d) általános képletű csoport.

Ha a (lla) altalános képletű csoport sóformában van, akkor R,, kationt jelent. Ha Z laktonformában van, akkor egy (llb) általános képletű δ-laktont képez. A továbbiakban a „lakion kifejezés δ-laktonokra utal.

A találmány szerinti, például az. (1) általános képlett! vegyületek sói, elsősorban azok gyógyszerészetileg elfogadható sót. Ilyen gyógyszerészetileg elfogadható sók például az alkálifém-, így nátrium- és káliumsók és az ammóniával képzett sók.

Ha az (1) általános képletű vegyületekre vagy a (11), (lla), (llb), (llc) általános képletű csoportokra és ezek alcsoportjaira hivatkozunk, akkor azok ha másképpen nem jelezzük — valamennyi formára vonatkoznak.

Az. R, és R csoportok jellegétől függően az (I) általános képletű vegyületek két főcsoportba oszthatók, vagyis azokra, amelyekben R lúdrogénatom vagy 1—4 szénatomos primer vagy szekunder alkilcsoport (1A csoport) és azokra, amelyekben Rí és R együtt -(CH₂)_n,- csoportot jelentenek (IB csoport). Ezek a csoportok Z jellegétől függően további alcsoportokra oszthatók, vagyis, ha Q egy -CH- csoport és

Óh

Z más, mint laktonformájú („a” alcsoport); ha Z egy (llb) általános képletű csoport („b” alcsoport) és ba Q egy csoport vagy egy (d) általános képletű csoO port és Z más, mint laktonformájú („c” alcsoport).

Az így kapott hat csoport megnevezése; lAa, ÍAb, lAc, IBa, lBb, lBc csoport.

Amint az a szakember számára nyilvánvaló, valamennyi lAa, ÍAb, IBa és lBb vegyület (és ezek mindegyik alcsoportja és alfaja) két aszimmetriacentrummal rendelkezik (a lla általános képletű csoportban az a két szénatom, amelyekhez a nidroxiesoportok kapcsolódnak és a (llb) általános képletű csoportban az a szénatom, amelyhez, a hidroxiesoport kapcsolódik és az a szénatom, amely szabad vegyértékkel rendelkezik) és így mindegyik vegyületnek négy sztereoizomer formája (enantiomerje) van (két raceinát vagy diasztereoizomer pár), feltéve, hogy R és R! azonosak vagy együtt egy 4CHj)_m- általános képletű csoportot képeznek és, hogy R|, nem tartalmaz aszimmetriacentrumot. A négy sztereoizomer megnevezése R,R, R,S, S,R és S,S enantiomer, irdnd a négy

-2sztereoizomer előállítása a találmány tárgyát képezi. Ha R és R, különbözőek és/vagy R,, egy vagy több asziininetriacentrumot tartalmaz, akkut nyolc vagy ennél több sztereoizomer van jelen.

Mivel előnyösen R és Rí azonosuk vagy együtt ^egy <CH₂)_ni- általános képletű csoportot jelentenek és R, i nem tartalmaz aszinimetriacentrumol, és az egyszerűség kedvéért általában eltekintünk valamenynyi többi sztereoizomertől, amely az. indéngyűrű 1-helyzetében jelenlévő as/immetiiacenlrum és/vagy az, R,, csoportban jelenlévő egy vagy több aszimmetriacentrum következménye, feltételezve, hogy R és R, azonosak vagy együtt egy (CH₂)._n- általános képietŰ csoportot képeznek és, hogy Rj , nem tartalmaz aszimmetriacentrumot.

Amint az ugyancsak nyilvánvaló, hogy az lAc és IBc csoportba tartozó valamennyi vegyület (és ezek valamennyi alcsoportja és alfaja) egy aszimmetriacentrimmial rendelkezik (a (Ile) általános képletű csoportban az a szénatom, amelyhez, a hidroxicsoport kapcsolódik) és így mindegyik vegyületnek két enantiomcrje van, feltéve, hogy R és R, azonosak v₄gy együtt egy (CH₂)q,- általános képletű csoportot képeznek és, hogy K,, nem tartalmaz aszimmetriacentrumot. A két sztereoizomer megnevezése 3R és 3S izomer, mindkettő előállítása a találmány tárgyát képezi. Ha R és R, különbözőek és/vagy R_I( egy vagy több aszimmetriacentrumot tartalmaz, akkor négy vagy több sztereoizomer van jelen. A fenti okokból általában eltekintünk valamennyi további sztereóizomertől, amely az indéngyűrű 1 helyzetében jelenlévő aszimmetriacentriim és/vagy az R, _t csoportban jelenlévő egy vagy több aszimmetriacentrum következménye.

R_o előnyösen nem tartalmaz aszimmetriás szénatomot és jelentése előnyösen R_o', amely 1-4 szénatomos, aszimmetriás szénatomot nem tartalmazó alkilcsopoit vagy egy A gyűrű, előnyösebben R₀,ezegy olyan A gyűrű, amelyben R₄=R₄', R₅=R₅', még előnyösebben R_oez egy olyan A gyűrű, amelyben R₄=R₄ , Rs-Rs ' és legelőnyösebben R_o” , ez egy olyan A gyűrű, amelyben R₄^R₄, R₅=R_S'. Az R_o csopottban R₄”’előnyösen R₄ .

Ha R hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos primer vagy szekunder alkilcsoport, akkor előnyösen hidrogénatom vagy aszimmetriás szénatomot nem tartalmazó 1 4 szénatomos primer vagy szekunder alkilcsoport, előnyösen R’, amely hidrogénatom vagy aszimmetriás szénatomot nem tartalmazó 1-4 szénatomos primer vagy szekunder alkilcsoport, előnyösebben R”, amely hidrogénatom vagy 1 2 szénatomos alkilcsoport és legelőnyösebben 1 —2 szénatomos alkilcsoport és R, előnyösen aszimmetriás szénatomot nem tartalmazó 1-5 szénatomos primer vagy szekunder alkilcsoport, előnyösen R/, amely aszimmetriás szénatomot nem tartalmazó 1-4 szénatomos primer vagy szekunder alkilcsoport, előnyösebben R,, amely 1-3 szénatomos alkilcsoport és a legelőnyösebben 1-2 szénatomos alkilcsoport.

Ha R, R’, stb. más, mint hidrogénatom, akkor R, R’, stb. azonos lehet az Rj, R, ’, stb. csoportokkal.

Ha R, és R_t együtt egy -(CH₂)_JU- általános képletű csoportot képez, akkor ez előnyösen 4CH₂)_m-, előnyösebben -(CH₂)_m’-, még előnyösebben -(CH₂)_nl”- és a legelőnyösebben -(CH₂),^,,,-, elsősorban -{CH₂)₄-, a képletekben m a fenti jelentésű, ni’, ni” és rn’” definícióját a későbbiekben adjuk meg.

R₂ előnyösen hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil , η-butil-, izobutil-, tcrc-butil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, η-butoxj-, izobutoxiesoport, előnyösen R» , amely hidrogénatom, 1 -3 szénatomos alkil-, metoxicsoport, előnyösebben R₂, amely hidrogénatom vagy l - 3 szénatomos alkilcsoport és legelőnyösebben hidrogénatom.

R, előnyösen R/, amely hidrogénatom.

Előnyösen R₂ és R_t nincsenek egymáshoz viszonyítva orto-helyzetben, ha csak legalább egyik a kettő köziá nem hidrogénatom, 1-2 szénatomos alkil-, 1 -2 szénatomos alkoxicsoport.

R₄ előnyösen hidrogénatom, 1-3 szénatomos altul , n butil·, izobutil·, tere butll-csoport, fluor-, klóratom, előnyösen R,'. amely hidrogénatom, 13 szénatomos alkilcsoport, fluor- vagy klóratom, előnyösebben R₄, amely hidrogénatom vagy 1 2 szénatomos alkilcsoport, legelőnyösebben R₄ , ame'y hidrogénatom vagy metilcsoport és elsősorban Ra , amely hidrogénatom vagy 3 metilcsoport.

R₅ előnyösen K_s', amely hidrogénatom, 13 szénatomos alkilcsoport, fluor- vagy klóratom, előnyösebben R₅, amely hidrogénatom vagy fiuoratom és a legelőnyösebben R?”', amely hidrogénatom vagy 4 fluoratom.

Előnyösebben az R4 (R₄', R₄, Stb ) és R_s (R_s', R₅'', stb.) nincs mto-helyzetbeii egymáshoz viszonyítva, hacsak legalább egyik tagja annak a szubsztituens pátnak, amely egymáshoz képest orto helyzetben van, nem hidrogénatom, 1-2 szénatomos alkilcsoport, fluor- vagy klóratom.

Az. előnyös R₄ csoportot tartalmazó fenilcsoportok a fenil-, 4-fluor-fenil-, 3,4- és 3,5-dimetil-fenll-, 4-fluor-3-inetil-fenilcsoport, ezek köz.ül előnyösebb a 4-fluor-fentl- és 3,5-dimetil-fenilcsoport.

Előnyösen mindkét R₇ szubsztituens 1 -3 szénatomos alkilcsoport.

R, i előnyösen Rn', amely hidrogénatom, 1—3 szénatomos alkil-₍ η-butil-, izobutil-, terc-butilcsoport, elsősorban R₍₁', amely hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, előnyösebben R! ₍ , amely hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport.

Azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z egy (11), (11a) vagy (1 le) általános képletű csoport, legelőnyösebben sóformában vannak jelen. Előnyös sóképző kationok az asrimnietriacentrumot nem tartalmazók, elsősorban például a nátrium-, kálium- vagy ammőnium-katlon, legelőnyösebben a nátrium. Ezek a kationok lehetnek két vagy háromvegyértékűek, amelyek 2 vagy 3 karboxiláttartalmú anionnal vannak kiegyensúlyozva. Valamennyi -CH-CH- csoportot tartalmazó híd mint X, előnyösen transz, vagyis (E).

X előnyösen X’, amely -CH₂CH₂- vagy -(Ej-CIH =CH- csoport, előnyösebben -(E)-CIkCH- csoport.

Z előnyösen egy (11a), (11b) vagy (11c) általános képletű csoport, előnyösebben egy (11a), (11b) vagy (lk) általános képletű csoport, amelyekben R₂₁jelentése R_lt' va_; kation, még előnyösebben egy (11a) vagy (11b) általános képletű csoport, amelyekben R,, jelentése Rn” vagy egy kation és legelőnyösebben egy (11a) általános képletű csoport, amelyben R, i kation, elsősorban nátrium.

Az m előnyösen m’, amelynek értéke 2,3,4 vagy

-35, elönyöscblten m”, amely 2, 3 vagy 4 és legelőnyösebben m’”, amely 2 vagy 4, elsősorban 4.

Λ máskülönben azonos (1) általános képletű vegyületek ko/iil általában előnyösebbek a/ok. amelyekben Z más, mint laktonforma, mint azok, amelyekben Z egy (llb) általános képletű csoport, es általában előnyösebbek a/ok, amelyekben Cl egy -CH· ón csoport, mint azok, amelyekben Q más jelentésű.

Amennyiben az lAa és IBa csoportokba tartozó vegyületeket és ezek valamennyi alcsoportját tekintjük, az eiitro-iz.omerek előnyösebbek, mint a treo-izomerek. Az, eritro és treo a (11a) általános képletű csoport 3- és 5-helyzetű hidroxiesopottjainak a relatív helyzetére vonatkozik.

Amennyiben az lAb és lBb csoportokba tartozó vegyületeket és ezek valamennyi alcsoportját tekintjük, a transz-laktonok általában előnyösebbek, mint a risz-laktonok. A cisz és transza (llb) általános képletű csoportban a 4- és a 6-helyzetű hidrogénatom relatív helyzetére vonatkozik.

Az (1) általános képletű vegyületek előnyös sztereoizomerjei csak két aszimrnetriacentrummal, amelyekben X egy -CH-CH- képletű csoport és Z egy (Ha) általános képletű csoport, a 3R.5S és 3R.5R izomerek és a racemátok, amelyek mindegyük komponense, vagyis a 3R,6S-3S,5R (eritro) és 3R,5R-3S,5S (treo) racemátok. Ezek közül előnyösebb a 3R,5S izomer és a racemát, amelynek komponense és a legelőnyösebb a 3R,5S izomerek.

Az (1) általános képletű vegyületek előnyös sztereoizomerjei csak két aszíinmetriacentrmnmal, amelyekben X egy <C1I₂)₂- képletű csoport és Z egy (Ha) általános képletű csoport, a 3R,5R és 3R,5S izomerek és a racemátok, amelyeknek mindegyik komponense, vagyis a 3R.5R3S.5S (eritro) és 3R,5S 3S.5R (treo) racemátok. Ezek közül előnyösebb a 3R,5R izomer és a racemát, amelynek komponense és a legelőnyösebb a 3R,5R izomer.

Az (I) általános kcpletű vegyületek előnyös sztereoiz.omerjei csak két as/immctriacentrummal, amelyekben X egy -C1ECH- képletű csoport és Z egy (llb) általános képletű csoport, a 4R,6S és 4R,6R izomerek és a racemátok, amelyeknek mindegyik komponense, vagyis a 4R,6S4R,6R (transz-lakton) és 4R,6R 4S,6S (cisz-lakton) racemátok. Ezek közül előnyösebb a 4R,6S izomer és a racemát, amelynek komponense és a legelőnyösebb a 4R,6S izomer.

Az (1) általános képletű vegyületek előnyös sztereoizomerjei csak két aszimmetriacentruntok, amelyekben X egy -(CH₂)₂- képletű csoport és Z egy (llb) általános képletű csoport, a 4R,óR és 4R,6S izomerek és a racemátok, amelyeknek mindegyik komponense, vagyis a 4R,6R 4S,6S (transz-lakion) és 4K,6S 4S,6S (cisz-lakton) racemátok. Ezek közül előnyösebb a 4R,6R izomer és a racemát, amelynek komponense és a legelőnyösebb a 4R,6R izomer.

?\z előző négy bekezdésben felsorolt előnyök alkalmazhatók az IAa, lAb, IBa, IBb csoportokba tartozó olyan vegyületekre is, amelyek kettőnél több aszimmetriacentrummal rendelkeznek és a jelzett helyzetek előnyös konfigurációiban vannak.

Az (1) általános kcpletű vegyületek előnyös sztereói zomerjei, csak egy aszimmetriacentrummal, ameIvekben Q jelentése más, mint egy -CH-csoport, a 3R oh izomerek és a racemát, amelynek komponensei, vagyis a 3R 3S racemát, előnyös a 3R izomer. Ez az előny vonatkozik azokra a lAc és IBc csoportokba tartozó vegyületekre is, amelyek egynél több aszimn etriacentrunimal rendelkeznek és a jelzett helyzet előnyös konfigurációiban vannak.

Valamennyi fent felsorolt előny nemcsak az (1) általános képletű vegyületekre vonatkozik, hanem az IAa, lAb, (Ac, IBa, IBb és IBc csoportbeli vegyületekre, valamint ezeknek a leírásban felsorolt alcsoportjaira is, például az (i) és a többi csoportba tartozó vegyületekre is, hacsak másképpen nem jelezzük. Ha valamely előny változót tartalmaz, akkor a változó előnyös jelentése vonatkozik a szóbanforgó előnyre, hacsak másképpen nem jelezzük.

Az (1) általános képletű vegyületek előnyös csoportjai a következők:

(i) az (IAa) csoportba tartozó vegyületek, amelyek képleteiben R₀=R₀' R=R', Ri=R|'. R₂=R₂ , R₃=R₃', R,,=R,,'ésX=X’;

(ii) az (i) csoportból azok a vegyületek, amelyek képletében R₀=R₀, R,, =R, i és X=(E>CH-CH- csoport;

íiii) a (ii) csoportból azok a vegyületek, amelyek képletében R»=R, , R₂=R₂, R₃=hidrogénatom és R|,=R_t! vagy elsősorban kation;

(iv) a (iii) csoportból azok a vegyületek, amelyek képletében «„-Ro', amelyekben R₄”^,=R₄”, R=l -2 szénatomos alkilcsoport, R, = l-2 szénatomos alkilcsoport és R₂ hidrogénatom;

(v) a (iv) csoportból azok a vegyületek, amelyek képletében R,, kation, elsősorban nátrium-, káliumvagy animóníumkation, különösen nátrium;

(4) az lAb csoportból azok a vegyületek, amelyek képletében R₀=R₀', R=R”, R,=R,', R₂=R₂ , R₃--R₃' és X-X’;

(vii) a (vi) csoportból azok a vegyületek, amelyek képletében R₀=R<> és X=(E)-CH=CH- csoport;

(viii) a (vii) csoportból azok a vegyületek, amelyek képletében R₀=Ro RrtV, R,=R, , R₂=R₂,ésR₃hidrogénatom;

(ix) a (viii) csoportból azok a vegyületek, amelyek képleteben R₀=R₀ , amelyekben R4 =R4 ,

R=i- 2 sz.énatomos alkilcsoport, Rj = 1 — 2 szénatomos alkilcsoport és R₂ hidrogénatom;

(x) az IBa csoportba tartozó vegyületek, amelyek képletében R_o=Ro’, R és R, együtt egy (CH₂)_n,-általános képletű csoportot képeznek, R₂=R₂', R₃-R₃ , R, ₍ = R,,' és X=X’;

(xi) a (x) csoportból azok a vegyületek, amelyek képletében Ro^Ro, R.pRu és X (E>CH=CHcsoport;

(xii) a (xi) csoportból azok a vegyületek, amelyek képletében R<i=Ro''', R₂=R₂”, R₃= hidrogénatom, R[, =R_t 1elsősorban kation és m=m’í (xiii) a (xii) csoportból azok a vegyületek, amelyek képletében Ro=R₀'”', R'^,'=R4^,,,,, R₂ hidrogénatom és m=nt;

(xiv) a (xiii) csoportból azok a vegyületek, amelyek képletében R_{t t} kation, elsősorban nátrium-, kálium- vagy animóníumkation, elsősorban nátrium;

(xv) Az IBb csoportba tartozó vegyületek, amelyek képletében R_Ű=R_O', R és Rj együtt egy

-4(CH₂),_n- általános képletű csoportot képeznek, R₂=R₂ , R..=Rj',és X=X’;

(xvi) a (xv) csoportból azok a vegyületek, amelyek képletében R_e=R„”,és X=(E)-CH=CH- csoport;

(xvii) a (xvi) csoportból azok, a vegyületek, amelyek képletében R₀ = R„”, R₂=R₂”, R₃ hidrogénatom és m=nf;

(xviii) a (xvii) csoportból azok a vegyületek, amelyek képletében R_U=R_O'', amelyekben R/'^Kt R₂ = hidrogénatom és m=m”;

(xix)—(xxviii) az (i) (v) és (x)-(xiv) csoportokból azok a vegyületek, amelyek képletében a hidroxiesoportok a (Ha) általános képletű csoport 3- és 5-helyzeteiben eritro-konfigurációjúak;

(xxxvii) az lAc csoportból azok a vegyületek, amelyek képletében Ro^', R=R', R₁=R₁', R₂=R₂’, R₃=Rj', mindkét R₇ 1-3 szénatomos alkilcsoport, Rt i=Ri , ’ és X=X’, (xxxviii) a (xxxvii) csoportból azok a vegyületek, amelyek képletében R₍₎=Ry, mindkét R₇ 1-2 szénatomos alkilcsoport, R, j=R,, és X=(E)-CIECI1- csoport;

(xxxix) a (xxxviii) csoportból azok a vegyületek, amelyek képletében R„=R₀, R=R', R,=R,, R₂> =R₂’ , Rj= hidrogénatom, mindkét R₇= 1-2 szénatomos alkilcsoport és ₂ hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport, a legelőnyösebben kation;

(xl) a (xxxix) csoportból azok a vegyületek. amelyek képletében R„ = R₀, ezekben R+^R/ ', R= * 1-2 szénatomos alkilcsoport, R| I -2 szénatomos alkilcsoport és R₂ hidrogénatom;

(xli) a (xl) csoportból azok a vegyületek, amelyek képletében R,, kation, elsősorban nátrium-, káliumvágy ammónlumkation, főképpen nátrium;

(xlii) az IBc csoportból azok a vegyületek, amelyek képletében R₀=R₀’, R és Rí együtt egy -(CHUjj,- általános képletű csoport, R₂-R₂ , R₃-R_{3 z}mindkét R₇ 1-3 szénatomos alkilcsoport, R, i =R| / és X=X’, azzal a feltétellel, hogy R_1V csak abban az esetben lehet hidrogénatom, ha Q jelentése -γ;

(xliíl) a (xlii) csoportból azok a vegyületek, amelyek képletében R₀=Rq'',mindkét R₇= 1-2 szénatomos alkilcsoport, R| i =R,, és X=(E)-CH-CH-;

(xliv) a (xliii) csoportból azok a vegyületek, amelyek képletében R₀=R₀', R₂~R₂, R₃ hidrogénatom, mindkét R₇ 1-2 szénatomos alkilcsoport, Rí í =Ri (elsősorban kation) és m=m’;

(xlv) a (xliv) csoportból azok a vegyületek, amelyek képletében R₀=R₀amelyekben R/'^R/', R₂=hidrogénatom és m=m;

(xlvi) a (xlv) csoportból azok a vegyületek, amelyek képletében R! ₍ kation, elsősorban nátrium-, kálium-vagy ammónlumkation, főképpen nátrium; és (xlvii)—(Ivi) a (xxxvii)-(xlvi) csoportból azok a vegyületek, amelyek képletében Q -C- csoport.

O

Az. (i)- (xviii) és (xxxvii)-(lvi) csoportok magukban foglalják a vegyületek valamennyi lehetséges sztereoizomerjét, racemátját és diasztereoizomer-keverékét. A (xix)-(xxvili) csoportok magukba foglalják azoknak a vegyületeknek a 3R,5S és 3S,5R izomericlt és 3R,5S- 3R,5R racemátjait, amelyek képletében X (E)-CH=CH- csoport és két aszimmetriacentrummal rendelkeznek és a kettőnél több aszlmmetriaccntrummal rendelkező megfelelő vegyületeket; és a (xix) és (xxiv) csoportok még magukba foglalják azoknak a vegyületeknek a 3R,5R és 3S.5S izomerjeit és 3R.5R 3S,5S racemátjait is, amelyek képletében X=CH₂CH₂- csoport és két aszimmetriacentrummal rendelkeznek és a kettőnél több aszimmetriacentrummal rendelkező megfelelő vegyületeket. A (xxix) (xxxvi) csoportok magukba foglalják azoknak a vegyületeknek a 4R,6S és 4S.6R izonierjeit és 4R,6S 4S.6R racemátjait, amelyek képletében X=(E)-C1I=CH- csoport és két asszimmetriacentrummal rendelkeznek és a kettőnél több aszimmetriacentrummal rendelkező megfelelő vegyületeket; és a (xxix) és (xxxiii) csoportok még magukba foglalják azoknak a vegyületeknek a 4R,6R és 4S.6S izomerjait és 4R,6R-Ú4S,6S racemátjait is, amelyek képletében X=-CH₂CH₂- csoport és két aszimmetriacentrummal rendelkeznek és a kettőnél több aszimmetriacentrummal rendelkező megfelelő vegyületeket.

A találmány szerint előállított (1) általános képletű vegyületeknek egy speciális csoportját azok a vegyületek képezik, amelyekben

R_o jelentése egy (c) általános képletű A gyűrű,

R hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos, aszimmetriás szénatomot nem tartalmazó, primer vagy szekunder alkilcsoport,

R_l 1-5 szénatomos, aszimtnetriás szénatomot ncin tartalmazó primer vagy szekunder alkilcsoport, vagy

R és R, együtt egy -(CH₂)_m- általános képletű csoport, amelyben m=2, 3,4,5 vagy 6,

R₂ hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, n-butil-, izobutil-, terc-butil-, 1-3 szénatomos alkoxi·, n-bútoxi-, izobutoxiesoport,

R₃ hidrogénatom, 1 -3 szénatomos alkoxicsoport,

R4 hidrogénatom, 1 -3 szénatomos alkil-, n-butil-, Izobutil-, te re-buti leső port, fluor-, klóratom,

R₅ hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, fluor-, klóratom,

X egy <CH,képletű csoport, vagy az (E)-CH» =CII- képletűcsoport, és

Z egy (a) általános képletű csoport, amelyben R_{( (}hidrogénatom, R₎₂ vagy M, emellett R,₂ fiziológiásán elfogadható és hidroiizálható alkílésztercsoport és M gyógyszérészetileg elfogadható kation.

Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint a következő reakciókkal állítjuk elő:

(a képletekben Ind egy (e) általános képletű csoport, amelyben a szubsztituensek a fenti jelentésűek):

ha X egy -(CH₂)j- képletű vagy az (E)-CH=CHképletű csoport, akkor egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R, ₃ észterképzö csoport és Xl ^egy -(CHj)í- képletű vagy az (E)-CH=CH- képletű csoport — redukálunk, majd kívánt esetben ha Q jelentése csoport, akkor egy megfelelő 0 (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Q a -CH- csoport, oxidálunk;

Óh ha Q egy (d) általános képletű csoport és a (11) általános képletű csoport észterformában van, akkor egy megfelelő (1) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Q a csoport, ketálla alakítunk;

-5egy észter vagy lakton formában lévő (1) általános képletű vegyületet hidrolizálunk; vagy egy szabad sav formában lévő (1) általános képletű vegyületet észterezünk vagy laktonná alakítunk, és ha szabad karboxicsoport van jelen, akkor az előállított vegyületet szabad sav vagy só alakjában izoláljuk.

Az Rj 3 észterképző csoport előnyösen 1 —3 szénatomos alkil-, η-butil-, izobutil- vagy terc-butilcsoport, előnyösebben 1—3 szénatomos alkil- és elsősorban 1—2 szénatomos alkilcsoport és R₍ 4 előnyösen 1—3 szénatomos alkil-, előnyösebben 1—3 szénatomos η-alkil-, elsősorban 1-2 szénatomos alkilcsoport.

Az eljárás kiváltképpen alkalmas olyan vegyületek előállítására, amelyek képletében X egy -(CH₂)_n- általános képletű vagy (E)-CH=CH- képletű csoport és észterformában vannak·

Könnyen megérthető, hogy az (1) általános képletű vegyületek különböző formái egymássá átalakíthatok, amint az a fenti eljárásokból látható, emellett laktonképzés csak akkor lehetséges, ha Q a -CH- képletű csoOH port és a ketálok nem izolálhatók szabad sav alakjában vagy nem észterezhetők.

A fenti eljárás szerint előállított vegyületek, ha szükséges, hidrolizálhatók a szabad savformákká és a szabad savformák észterezhetők vagy laktonná alakíthatók, s így a kívánt végtermékek állíthatók elő. A találmány tárgyát képezi tehát az eljárás (1) általános képletű vegyületek előállítására olymódon, hogy egy észter- vagy laktonformájú (1) általános képletű vegyületet hidrolizálunk vagy egy szabad sav alakjában lévő (1) általános képletű vegyületet észterezünk vagy laktonná alakítunk és, ha szabad karboxicsoport van jelen, akkor a vegyületet szabad savformában vagy só formájában izoláljuk.

Ha nincs másképpen jelezve, akkor a reakciókat a szóban forgó reakció típusra szokásos módon végezzük. A mólarányok és reakcióidők általában szokásosak és nem kritikusak, és ezeket az alkalmazott reakciók és körülmények alapján a szakterületen jól ismert elvek szerint választjuk meg.

Oldószerként, önmagukban vagy mint keverékeket általában olyanokat választunk, amelyek a szóbanforgó reakció alatt inersek és folyékonyak maradnak.

lners atmoszféra például a nitrogén vagy nemesgáz, előnyösebb a nitrogén. A legtöbb reakciót, azokat is beleértve, amelyeknél iners atmoszféra használatát nem említjük, ilyen körülmények között végezzük.

A 114.027 és 117.228. számú európai szabadalmi leírások — beleértve azok példáit is - hasonló eljárásokat és további megfelelő reakciókörülményeket Ismertetnek.

A redukciót előnyösen enyhe redukálószert használva végezzük, így nátrium-bór-hidridet vagy egy komplex terc-butil-amint és boránt alkalmazunk lners szerves oldószerben, így rövidszénláncú alkanolban, előnyösen etanolban, általában -10 és 30 ^cC közötti hőmérsékleten, lners atmoszférában.

Optikailag tiszta kiindulási anyag alkalmazása az előállított végterméknek csak két optikai izomerjét (diasztereoizomerjét) eredményed. Ha azonban sztereospecifitást kívánunk elérni, akkor előnyösen sztereo-szelektív redukciót használunk, abból a célból, hogy maximalizáljuk az eritro sztereoizomerek keverékének (racemátnak) a kitermelését, amelynek az előnyös sztereoizomer (lásd fent) komponense. A sztereoszelektiv redukciót előnyösen három műveletben végezzük. így például az első műveletben a (IV) általános képletű ketoésztert egy trifprimer vagy szekunder C₂ _₄-alkil) boránnal, előnyösen trietil-boránnal vagy tri-n-butil-boránnal és adott esetben levegővel kezeljük, s így komplexet képezünk. A reakcióhőmérséklet célszerűen 0-50- °C, előnyösen 0-25 °C. Az első műveletet vízmentes iners oldószerben, előnyösen egy éter oldószerben, így' tetrahidrofuránban, dietil-éterben, 1,2-dimeloxi-etánban vagy 1,2-dietoxi-etánban végezzük, ezek közül a legelőnyösebb oldószer a tetrahidrofurán, kiváltképpen 3—4:1 arányban metanollal keverve, ha tiszta eritro-terméket akarunk előállítani. A második műveletben a komplexet redukáljuk nátrium-bór-hidriddel, előnyösen ugyanabban az oldószerben, mint amit az első művelethez használtunk, —(100— —40) °C, előnyösen —(100—70) °C hőmérsékleten. A harmadik műveletben a második művelet termékét előnyösen például vízmentes metanollal kezeljük 20—40 v, előnyösen 20-25 °C hőmérsékleten. A metanol mennyisége nem kritikus, de általában nagy feleslegben alkalmazzuk, 1 mól (IV) általános képletű ketoészterre tipikusan 50-500 mólt. Úgy is eljárhatunk, hogy metanol és például 30%-os vizes hidtogén-peroxid elegyét és 7-7,2 pH-értékű vizes foszfát-puffer keveréket alkalmazunk.

A hidrolízist az ilyen reakcióknál szokásos módon végezzük, például egy szervetlen hidroxid, így nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid alkalmazásával, kívánt esetben a szabad savformát adó, ezt követő Savanyítással. Megfelelő oldószerek a víz és vízzel elegyedő oldószerek, fgy a rövidszénláncú alkanolok, például metanol vagy etanol keverékei és a reakció általában végbemegy 0 °C és a visszafolyatás hőmérséklete közötti, előnyösen 0-75 °C, például 20-70 C hőmérsékleten. Ha a vegyületet az alkalmazott hidroxid kationjának megfelelő só alakjában kívánjuk izolálni, akkor ez utóbbinak valamivel kevesebb, mint ekvivalens mennyiségét alkalmazzuk.

Az oxidációt, ha X a -CH=CH- képletű csoport, végezhetjük aktivált mangán-dioxld alkalmazásával, 20—80 °C,előnyösen 40—80 ^VC hőmérsékleten, vízmentes iners szerves oldószerben, így egy éter oldószerben, például dietil-éterben, 1,2-dietoxi-etánban, 1,2-dimetoxi-etánban, tetrahidrofuránban vagy ezek keverékeiben vagy ha X egy -(Cll₂)₂- képletű csoport, végezhetjük Swems-reagens (oxalil-klorid * dimetilszulfoxid) alkalmazásával, trietil-aminnal, például jnetilén-dikloridban, —(60—40) °C, előnyösen —50 C hőmérsékleten.

A ketállá alakítást nyílt láncú ketálok esetében végezhetjük H—C(OR₇)₃ alkalmazásával, katalitikus mennyiségű piridinium-p-toluolszulfonát jelenlétében, szénhidrogén oldószerben, például benzolban, toluolban, xilolban vagy ezek keverékeiben, halogénezett rövidszénláncú alkán oldószerben, például széntetraídoridban, kloroformban, 1,1-diklór-etánban, 1,2-diklór-etánban, metilén-dikloridban vagy 1,1,2-triklór•etánban, általában előnyösen metilén-dikloridban vagy benzolban, 20—25 °C hőmérsékleten vagy ciklusos ketálok esetében HO-(CH₂)j-3-OH alkalmazásával a fenti körülmények között.

A laktonképzést a szokásos módon végezzük, például a megfelelő savat vízmentes iners szerves ol-6dószerben, így egy szénhidrogénben, például benzolban, toluolban vagy xilolban vagy ezek keverékeiben melegítjük, előnyösen 75 °C és a visszafolyatás hőfoka közötti hőmérsékleten, de előnyösen nem 150 °C felett. Előnyösen alkalmazunk azonban egy laktonkénző szert, például karbodiimidet, előnyösen vfzoldható karbodiimidet, így N-ciklohexÍl-N'-(2’-(metil-morfoHniuni)-etÍl]-karbodiimid-p-toluolszulfonátot, vízmentes iners szerves oldószerben, például egy halogénezett rövidszénláncú alkánban, előnyösen metilén-dikloridban. A reakcióhőmérséklet tipikusan 10 35 °C, elsősorban 20-25 °C.

Amint az a szakember számára nyilvánvaló, egy racém treo-3,5-dihidroxi-karbonsav racém cisz-1 akt ont eredményez (két sztereoizomert) és egy racém eritro-3,5-dihidroxl-karbonsav racém transz-laktont (két sztereoizomer) eredményez. Hasonlóképpen, ha a 3,5-dihidroxi-karbonsav egyetlen enantiomerjét használjuk, a lakton egyetlen enantiomerjét kapjuk. így például egy 3R.5S eritro-diliidroxi-karbonsav laktonná alakítva egy 4R,6S-laktont eredményez.

Az észterezést a szokásos módon végezzük, például nagy feleslegben alkalmazva egy R,jOH általános képletű vegyületet, amelyben R_{( 3} a fenti jelentésű, például 20-40 °C hőmérsékleten, katalitikus mennyiségű sav, így p-toluolszulfonsav jelenlétében. A közvetlen észterezés kiváltképpen akkor alkalmas, ha Q jelentése

O

Az észterezést azonban előnyösen úgy végezzük, hogy először a megfelelő laktont képezzük, és ezt reagáltatjuk egy M₂^0Ri a általános képletű vegyület198 005 tel (amelyben Mj°’= Na® vagy K®) 0-70 °C, előnyösen 20 25 °C hőmérsékleten, iners szerves oldószer5 ben, például egy éterben, így tetrahidrofuránban vagy egy R.aOH általános képletű alkoholban ha ez folyadék.

Λ szükséges kiindulási anyagokat előállíthatjuk például az (A! rcakcióvázlat vagy a példák szerint. További megfelelő reakciókörülményeket ismertetnek •θ például a 114.027 és 117228. számú európai szabadalmi leírások, beleértve a példákat is.

A táblázatokban alkalmazott rövidítések jelentése a következő:

Λ1Ο vízmentes Iners szerves oldószer,

ES éter oldószer, például dietil-éter, 1,2-dietoxi-etán, 1,2-dimetoxi-etán, tetrahidrofurán vagy ezek keverékei,

HC szénhidrogén oldószer, például benzol, toluol, xilol vagy ezek keverékei,

HLA halogénezett rövidszénláncú alkán oldósze20 fék, például széntetraklorid, kloroform, 1,1-diklór-etén, 1,2-diklór-etán, metilén-diklorid, 1,1 j-triklór-e tán, előnyösen metilén-diklorid, inets szerves oldószer,

THF tetrahidrofurán,

LDA lítium-diizopropil-amid, n-BuLi n-butil-lítium,

DMF dimetil-formamid,

DIBAH diizobutil-aluminiumdiidrid.

Az előzetesen nem említett változók (szimbólumok) jelentése a következő:

Ris 1-2 s/.énatomos alkil-, előnyösen metilcsopori.

-7198.005

X a

8.

CL.

I c/a o W jy dg ‘S.g o & 5 2

Jó

X

Β ' <o ?=0 <o

8.		TS.	tf ü Oh _r
CL tf		cd 9 u 2 B 2	vi *§
/2		tf.2 b2
v M c/a ω ω •d 3		b » -75 >o CJ 2	10 U
-9	tj aa 2 „ o	Τ3 32.
Ó b	13	2 öe

'S fi &

£ '1 •9 •a <?

& Sa p * . <* uö

UJ Q fel «3 cj o c β

8,8.

Reakció Típus műveletek Speciális körülmények/reakciók Hőmérséklet (°C) Atmoszféra

B o

.a

B .§ ·»

J 00 ΜΊ * Ο tf

ÖO 4Ί *^ <*) <*>

TJ

SÍ

II 8 ° s-9

Ό +α V AE £=9

SŰ

CM

T3

O tf >

κ

CJ

X**i§ «Τ

8°_s £ εΞ ·&

CM á

&

»O

X c

’O

X e

»o

V>

CJ ν') u

2

ΓΊ

I o

&^CC §

4> &· o<

«2/2 > ·—<

'3

Ιύ íi “δ g νϊιΒ <A ^v

Cf £

<o sa cici

CJ CJ

CJ <

aá BÖ* · -

-f? ^oí'8 § S

IhHi

CJ •e ft,

É x u x Q Z CJ 2 ό z3 s 3 « μ CJ X

X ac

CJ ’fí £

tf a

a £

® $

-8A fentiekben megadott reakciókörülmények széles körben használatosak az ilyen reakciók kivitelezésénél és a speciális koztitermékeknek, illetve végtermékeknek megfelelően a szokásos módon variálhatók. Ez vonatkozik példán! a mólarányokra, hőmérsékletre, reakcióidőkre és hasonlókra, amelyeket az alkalmazott reagensek és reakciókörülmények alapján,a szakterületen jól bevált elvek szerint választunk meg.

Azok a köztitermékek, amelyek előállítását a fentiekben nem ismertettük, ismertek vagy például a 114.027 és 1 17.228. szánni európai szabadalmi leírásokban (beleértve a példákat is) leírt ismert eljárások szerint vagy ezekhez hasonlóan állíthatók elő.

A reakciótermékeket, mind a köztitermékeket, mind a végtermékeket a szokásos módon izolálhatjuk (például a vegyületkeverékekből vagy reakciókeverékekből) és tisztíthatjuk, emellett a köztitermékeket — ahol célszerű - közvetlenül alkalmazhatjuk a követ kező reakcióhoz.

A sztcreoizonierek (cisz, transz és optikai) keverékeit a szokásos módon szétválaszthatjuk a szintézis bármely megfelelő fázisában. Ilyen módszerek az átkristályosítás, kromatográfia. észterek képzése optikailag tiszta savakkal és alkoholokkal vagy amidok és sók képzése, ezt követő rekpn verzióval, az optikai tisztaság fenntartása mellett. így például egy (I) általános képletü lakton-típusú végtermék diasztereoizomer ( ) α-naftil-fenil-metil-szilil származékai a szokásos módokon szétválaszthatok.

Sók a szokásos eljárásokkal előállíthatok a szabad savakból, laktonokból és észterekből és ezek vissza is alakíthatók. Némely esetben, például a ketálformában lévő lAc, IBc csoportoknál ioncsere lehet szükséges a sóképzéshez. Bár a vegyületek valamennyi sójának az. előállítása a találmány oltalmi körébe tartozik, előnyösek a gyógyszerészetileg elfogadható sók, elsősorban a nátrium-, kálium- és ammóníuinsók, főképpen a nátriumsók.

Az (1) általános képletíi vegyületek különböző formái egymássá való dtalakítbatásuk következtében mint köztitermékek alkalmazhatók az alábbi hasznosításuk mellett.

Az előnyök az egyes változókra ugyanazok, mint amelyeket az (I) általános képletü vegyületekre említettünk, és a vegyületek előnyös csoportjai az (1) általános képletü vegyületeknél felsoroltak, amennyiben ezeknek megfelelnek és ezekkel egyeznek.

Az (1) általános képletü vegyületek farmakológiai hatással rendelkeznek, elsősorban mint a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-kocnzirn A (HMG-CoA) reduktáz kompetitív inhibitorai és ennek következtében inhibitorai a kolesz.terin bioszintézásnek, amint azt az alábbi kísérletek szemléltetik.

„A kísérlet: A HMG-CoA reduktáz gátlásának in vitro mikroszomális vizsgálata: a 114.027 vagy 117.228. számú európai szabadalmi leírásokban ismertetett módon (dózistartomány 0,0001-2000 μιηόΐ).

,,B kísérlet: Koleszterin bioszintézis gátlása in vivő: a 114 027 vagy 117.228. számú európai szabadalmi leírásokban ismertetett módon (dózistartomány 0,01-200 mg/kg).

A fentiek alapján a találmány szerint előállított vegyületek mint a lipoproteincket csökkentő és atcroszklciózis elleni szerek javalltak.

Amint azt már említettük, a megfelelő napi dózis hiperiipoproteinémia és ateroszklerózis kezelésére körülbelül 1-2000 mg, előnyösen 1-150 mg, célszerűen naponta I -4-szer beadva vagy ellenőrzött felszabaduló formában. Egy tipikus dózisegység orális beadásra 0,25 500 mg hatóanyagot tartalmazhat.

Az. (I) általános képletü vegyületek hasonló módon alkalmazhatók, mint az ilyen javallatok esetében használt ismert vegyületek, például a Compactin vagy Mevinolín. Egy speciális vegyület napi dózisa számos faktortól függ, így a relatív potenciától és aktivitástól. Megállapítottuk, hogy például az előnyös találmány szerinti vegyület (a 2. példa szerinti) ED,₀-értéke a B kísérletben 0,07 mg/kg, míg a Compactiné 3,5 mg/kg és a Mevinoliné 0,41 mg/kg. Ezért javallt, hogy a találmány szerinti vegyületeket hasonló vagy lényegesen kisebb dózisokban (például 1 - 30 mg/d) alkalmazzuk, mint amit például a Compactinra h. gyoinányosan javasolnak.

A vegyületeket beadhatjuk önmagukban vagy gyógyszerészetileg elfogadható hígító- vagy hordozóanyagokkal és adott esetben más töltőanyagokkal keverve, és alkalmazhatjuk ezeket orálisan, például tabletták, elixírek, kapszulák vagy szuszpenziók aktijában vagy parenterálisan, injektálható oldatok vagy szuszpenzíók alakjában

Az elkészítés és beadás szempontjából előnyös gyógyszerkészítmények a szilárd készítmények, elsősorban a tabletták és a szilárd- és folyékony-töltésű kapszulák. Ezeknek a készítményeknek az előállítása is a találmány tárgyát képezi.

A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példák szemléltetik.

1. példa

E til-eritro-( E)-3,5-diliidroxi-7-{3’-(4 fluor-fenil )-spiro[ciklopentán-l ,1 '-(1 Hj-inde n ]-2 ’-il]-hept-6-enoát (1. sz vegyület)

1. művelet (AA reakció) 3-(4'-fluor-fenil)-l H-indén (XLilla vegyület)

5,1 g (39 mmól) 1-lndanont 15 ml vízmentes dietil-éterben feloldunk, ezt az oldatot 30 perc alatt hozzáadjuk 4-fluor-fenil-magnézlum-bromid oldatához (előállítva 7,97 g, 45,5 mmól 1-bróm-4-fluor-benzolból, 1,33 g, 54,7 mmól magnézium-forgácsból és jód-nyomokból 25 ml vízmentes dietil-éterben), az elegyet nitrogénatmoszférában 20 -25 °C-on keverve. A reakciókeveréket 16 órán át keverjük nitrogénatmoszférában 20-25 °C-on, majd telített ammónium-klorid-oldattal a reakciót leállítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, majd az így kapott olajat 16 ml jégecetben feloldjuk

Az Így kapott oldatot 15 percig visszafolyatással forraljuk, és az ecetsavat csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot flash-kromatográfiának alávetjük kovasavgél-oszlopon, eluensként 10% etil-acetátot tartalmazó petrolélert használva. Az eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk, (gy szilárd anyagot kapunk, amit 95%-os etanolból átkristályosftunk, így állítjuk elő a cím szerinti terméket, amelynek olvadáspontja 38-40 °C,

-92. művelet (AD reakció)

3(4’-Fluor-fenil)-l H-indén-2-karboxa)dehid (XLVIa vegyület) ml acetonitrilt keverés közben 20—25 °C-on 0,973 ml (10 mmól) foszfor-triklorid-oxid és 1,3 ml (10 mmól) N-metil-formanilid keverékéhez adunk, a reakcióelegyet 30 percig 20-25 °C-on keverjük, majd 5 °C-ra lehűtjük, 2 g (9,5 mmól) XLllla vegyület 5 ml acetonitrillcl készített oldatát keverés közben hozzácsepegtetjük és a reakcióelegyet 6,5 órán át 20-25 °C-on keverjük, mindvégig nitrogénatmoszférában tartva. Ezután a reakciókeveréket jégre öntjük és dietil-éter/petroléter 4:1 arányú keverékével néhányszor extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, rövid kovasavgél-oszlopon átengedjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így kapjuk a nyers terméket mint olajat. Az olajat kloroformban feloldjuk és kovasavgél-oszlopon flash-kromatografáljuk, az eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot petroléterből kristályosítjuk, így kapjuk a cím szerinti terméket, amelynek olvadáspontja 70-71 °C.

3. művelet (Al reakdó) Metil-(E)-3-[3’-(4”-fluor-fenil)-l H-inden-2’-ilj-propenoát (XLVllla vegyület)

573 mg (2,42 mmól) XLVIa vegyület és 1,01 g (2,91 mmól) (karbometoxi-metilén)-trifenil-foszforán 6 ml száraz toluollal készített oldatát nitrogénatmoszférában 7 órán át visszafolyatással melegítjük. Ezután a reakciókeveréket 20—25 °C-ra lehűtjük, dietil-étert adunk hozzá, és a keveréket rövid kovasavgél-oszlopon megszűrjük. Az eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk, így sárga olajat kapunk, amit 95%-os etanolból kristályosítunk, Így kapjuk a cím szerinti terméket, amelynek olvadáspontja 121—122 °C.

4. művelet (AJ reakció)

Metil-(E)-3-[3’-(4”-fluor-fenil)-spiro[ciklopentán-1-1-(1 H)-inden]-2’-il]-propenoát (La vegyület)

112 mg (2,3 nimól) nátrium-hidridet (mint 50 tömeg%-os ásványolajos diszperziót) keverés közben 0 °C-on 340 mg (1,16 mmól) (XLVllla) képletű vegyület 5 ml száraz diinetil-formainiddal készített oldatához adunk, a reakcióelegyet 0 °C-on 10 percig keverjük, keverés közben, 5 perc alatt 0,143 ml (1,16 mmól) 1,4-dibróm-butánt csepegtetünk hozzá, és a reakciókeveréket keverés közben hagyjuk 2025 °C-ra melegedni, majd 16 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, a reakciókeveréket mindvégig nitrogénatmoszférában tartva. Ezután a reakciókeveréket dietil-éterrel hígítjuk, hígított sósavat adunk hozzá és a keveréket dietil-éterrel háromszor extraháljuk. A dietil-éteres extraktumokat egyesítjük, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk, eluensként petroléter-aceton 4:1 arányú keverékét használva, így kapjuk a cím szerinti terméket, amelynek olvadáspontja 143—145 °C.

művelet (AL reakció) (E)-3-[3’-(4”-fluor-fenil)-spiro[ciklopentán-l ,1 (1 H)4nden]-2’-il]-prop-2-en-l -ol (Lla vegyület) ml 1,5M toluolos diizobutil-alumínium-hidridet (3 mmól) 220 mg (0,632 mmól) (La) képletű vegyület 4 ml száraz metilén-dikloriddal készített oldatához csepegtetünk, miközben az elegyet —78 °C-on, nitrogénatmoszférában keverjük. A reakcióelegyet a fenti körülmények között 20 percig keverjük, hígított sósavval leállítjuk a reakciót és az elegyet metilén-dikloriddal többször fextraháljuk. A metilén-dikloridos extraktumokat egyesítjük, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így kapjuk a cím szerinti terméket, amel^ állás közben megszilárdul. Az olvadáspont 102-104 C.

6. művelet (AM reakció) (E)-3-[3'-(4”-fl uor-fenil )-spiro[ciklopentán-l ,1 ’(1 H)-in de n ] -2 ’-il ] -prop-2 -enal (Lila vegyület)

170 mg (0,531 mmól) (Lla) képletű vegyületet 4 ml száraz toluollal készített oldatához keverés közben, 20—25 °C-on 300 mg (3,45 mmól) aktivált mangán-dioxidot adunk és a reakcióelegyet 24 órán át, nitrogénatmoszférában, 20-25 °C-on keverjük, a mangán-dioxidot kiszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, így sárga terméket kapunk, amely állás közben megszilárdul. Olvadáspontja 123-125 °C, dietil-éter-petroléter keverékéből átkristályosltva 129—130 °C.

7. művelet (CA reakció)

Etil-(EV7-[3’-(4”-fluor-fenil)-spiro[ciklopentán-1,1 ’(1 H)-inden]-2’-il]-5-hidroxi-3-oxo4iept-6-enoát (IVa vegyület)

a) Elkészítjük az etil-aceto-acetát dianion törzsoldatát a következőképpen: 7,5 ml 1,6M hexános n-butil-lítium-oldatot (12 mmól) 5 perc alatt, keverés közben, -5-0 °C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 1,23 g (12,2 mmól) diizopropil-amin 25 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatához adunk, az adagolást úgy végezve, hogy a hőmérséklet az 5 °C-ot ne haladja meg. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában —30 °C-on 15 percig keverjük, lassan hozzáadunk 780,8 mg (6 mmól) etil-aceto-acetátot (molekulaszita felett szárítva), és a reakcióelegyet -(30-20) °C-on nitrogénatmoszférában 45 percig keverjük.

b) Az a) rész szerinti etil-aceto-acetát dianion törzsoldat 3,3 ml (0,6 mmól) mennyiségét keverés közben, -60 °C-on, nitrogénatmoszférában 126 mg (0,396 mmól) (Lila) vegyidet 3 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatához adjuk, és a reakcióelegyet a fenti körülmények-között 1 órán át keverjük, a reakciót vízzel leállítjuk, a keveréket hígított sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszáritjuk,

-10szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgél-leruezeken preparatív vékony réteg-kromatográfiával tisztítjuk, oldószerként petroléter-aceton 4:1 arányú keverékét használva, így kapjuk a terméket, mint halványsárga olajat.

A termék racemát, amit a szokásos módon szétválaszthatunk az 5R és 5S enantiomerekre.

8. művelet /(a) reakció/

Etil-eritro-(E)-3,5-dihidroxi-7-[3’-(4”-fluor-fenil)-spiro(ciklopentán-l,r-(lH)-inden]-2’-il]-hept-6-enoát (1. sz. vegyület)

a) 0,8 ml 1M tetrahidrofurános trietil-borát (0,8 mmól) keverés közben, 20-25 °C-on 300 mg (0,67 mmól) (IVa) vegyület 10 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatához adunk, az elegyhez 0,2 inl levegőt adunk fecskendővel, 20-25 °C-on 2 órán át keveijük, —78 °C-ra lehűtjük, részletekben 0,06 g (1,59 mmól) nátrium-bór-hidridet adunk hozzá, és a reakcióelegyet -78 °C-on 48 órán át keveijük, miközben azt végig nitrogénatmoszférában tartjuk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyhez lassan 1 n sósavat csepegtetünk, amíg a hidrogénfejlődés megszűnik és a keverék savas lesz (pH-kb. 5), a keverék belső hőmérsékletét mindvégig -20 °C alatt tartva. Ezután a reakciókeverékhez 10 ml vizet adunk, a keveréket dietil-éterrel háromszor extraháljuk, a dietil-éteres extraktumokat egyesítjük, vízzel kétszer, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, így nyers olajat kapunk.

b) Az a) szerinti termék 5 ml metanollal készített oldatát 20—25 °C-on nitrogenatmoszférában 66 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk, eluenskent díejil-éter-petroléter 1:1 arányú keverékét használva. így kapjuk a nyersterméket, amely állás közben megszilárdul. A terméket dietil-éter-hexán keverékéből ismételten átkristályosítva fehér szilárd termeket kapunk, amelynek olvadáspontja 90-93 °C.

MMR-spektrum (CDCb): 1,3 (t, 3H), 1.6-1,9 (m, 41J), 2,2 (m, 6H), 2,5 (m, 211), 3,2 (bs, IH), 3,7 (bs, 111), 4,15 (q, 2H). 4,25 (m, 111),4,45 (m, IH), 5,8 (dd /Ji =811/, J₂=20 Hz/, IH), 6,5 (d /J=20 Hz/, 111), 7,0-7,5 (m, 811).

2. példa

Nátrium-e ritro-(E)-3,5-dihidroxi-7-(3'-(4”-fluor-fenil)-spiro[ciklopcntán-l ,1 '-(1 H)-inden)-2’-ilJ-liept-6-cnoát (2. sz vegyület) mg (0,111 mmól) 1. sz. vegyületet 3 ml vízmentes etanollal készített oldatához keverés közben 0 °Con 0,11 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot (0,11 mmól) adunk, és a reakcióelegyet 0 °C-on, nitrogénatmoszférában 1,5 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot dietil-étcrrel háromszor mossuk, így kapjuk a terméket, amelynek olvadáspontja bomlás közben körülbelül 170

MMR-spektrum (C1X1₃*CD,OH): 1,5-2,5 (in.

12H), 4,1 (m, IH), 4,3 (m, 1H), 5,8 (dd /J,=8Hz, J_a = 20Hz/, IH), 6,4 (d /J=20Hz/, IH), 7,0-7,5 (m, 8H).

Az 1. és 2. sz, vegyületek körülbelül 24:1 arányú keverékei az eritro- és treoracemátoknak, amelyek a szokásos módszerekkel szétválaszthatók. A főterméket, az eritro-racemátot rezolválhatjuk két optikailag tiszta enantiomerre, a 3R.5S és 3S,5R izomerekre, amelyek közül az első az előnyösebb. A kisebbik terméket, a treo-racemátot a 3R,5R és 3S,5S izomerekre rezolválhatjuk, ezek közül az. első az előnyösebb. Olyan kiindulási anyag használatánál, amelyet nem-sztereoszelektív redukció alkalmazásával szintetizáltunk, mind a négy sztereoizomer keverékét eredményezi, amelyben az eritro-izomerek és treo-izomerek aránya 3:2-2:3.

3. példa (E>3,5-Dihidroxi-7-l3’-(3”,5''-dimetil-fenü)spirojciklopentán-l ,1 ’-(l H)-inden]-2’-ilj-hept-6-énsav, nátriumsója és etilésztere (3., 4. és 5. sz. vegyület)

a) 12,0 g « 26,2 mmól) eÜl-(E>7-|3’-(3”,5”-dimcti1-fenil)-spiro(ciklopentán-l ,1 ’-(l H)-in denJ-2 ’-ilj-5 hidroxi-3-oxo-hept-6-enoát f(lVb) képletü vegyület, előállítva az 1. példa 1-7. műveletei szerint] 500 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben, 20-25 °C-on 31 ml 1 M tetrahidrofurános trictil-borán-oldatot (31 mmól) adunk, a keverékhez 50 ml levegőt (25 °C és 1 bar) adunk fecskendővel, az elegyet 2 órán át 20-25 °C-on keverjük, -78 °C-ra lehűtjük, 1,14 g (30,2 mmól) nátrium-bór-hidridet egyszerre hozzáadunk, és a reakcióelegyet 16 órán át -78 °C-on keverjük, majd hagyjuk 20-25 °C-ra melegedni, a reakciókeveréket mindvégig nitrogénatmoszférában tartva. A rcakciókeveréket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot vákuumban szárítjuk, dietil-étert adunk hozzá, az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékhoz 50 ml vizet adunk és a keveréket dietil-éterrel kétszer extraháljuk. A dietil-éteres extraktumokat egyesítjük, 0 °C-ra lehűtjük, hozzáadunk 10 ml metanolt, 5 ml 30%-os vizes hídrogén-peroxidot és 10 ml vizes foszfát-puffert (pII=7.0 0.054M nátrium, 0.024M kálium és 0.047M foszfát), és a reakcióelegyet 45 percig 0 °C-on nitrogénatmoszférában keverjük. A dietiléter és a metanol legnagyobb részét csökkentett nyomáson lepároljuk, a visszamaradó vizes oldatot dietil-éterrel háromszor extraháljuk, a dietil-éteres extraktmnojtat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. így kapjuk az észter nyersterméket, mint sárga olajat (5. sz. vegyület).

MMR-spektrum (CDC1₃): 1,25 (t, 3H), 1,6-2,3 (m, 10H), 2,4 (s, 6H), 2,5 (ni, 2H), 3,5 (s, IH), 3,7 (d, IH). 4,15 (q, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 5,7 (dd, 1H), 6,5 (d /J=20Hz/, 1H), 6,95-7,4 (m, 7H).

b) Az előző bekezdés első dietil-éteres extrakcióiából (a metanol, hidrogén-peroxid és puffer hozzáadása előtt) származó vizes fázist hígított sósavval megsavanyítjuk és a keveréket etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így kapjuk a szabad sav nyers vegyületet, mint habot (3. sz. vegyület).

-11c) 3 g (< 6,5 mmól) a) rész szerinti nyerstermék 25 ml etanollal készített oldatához keverés közben 0 °C-on 6,5 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot (6,5 mmól) adunk, és a reakcióelegyet 0 °C-on, nitrogénatmoszférában, 30 percig keverjük, dietil-éterrel mossuk, hígított sósavval megsavanyítjuk és dietil-éterrel kétszer extraháljuk. A dietil éteres extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, Így kapjuk a 3. sz. vegyületet olaj alakjában

A reakciókeverék a savanyítás előtt a 3. sz. vegyület nátriumsóját tartalmazza (4. sz. vegyület). Ez a szokásos módon izolálható és tisztítható, olvadáspontja bomlás közben > 160 °C.

A nátriumsó MMR-spektruma (CDG₃»CD₃OD): 1,5-2,35 (in, 1211), 2,3 (s, 6H), 4,1 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 5,75 (dd, 1H), 6,45 (d /H=20Hz/, 1H),

6,95-7,4 (m, 7H).

A 3., 4. és 5. sz. vegyületek körülbelül 3-9:1 arányú keverékei az eritro- és treo-racemátoknak, amelyek a szokásos eljárásokkal, például a szabad savból laktonképzéssel, a cisz- és transz.-laktonok szétválasztásával, a laktonok hidrolízisével stbszétválaszthatok. A főtermék, ebben az esetben az eritro-racemát, rezolválható két optikailag tiszta enantiomerre, a 3R.5S és 3S.5R enantiomerckre, amelyek közül az első előnyösebb. A kisebb termék, ebben az esetben a treo-racemát, rezolválható a 3R,5R és 3S,5S enantiomerckre, amelyek közül az első előnyösebb. Ncm-sztereoszelektív redukció alkalmazása mind a négy sztereoizomer keverékét eredményezi, amelyben az eritro-sztereoizomerek aránya treo-sztereoizomerekhez 3:2-2:3.

4. példa

E-transz-6-(2'-[3-(3”’,5’”-diinetil-fenil)-spirojciklopentán-1,1 ’-(lH)-inden] 2”-il]-etenil)4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H•piran-2-on (6. sz. vegyület és a megfelelő cisz-lakton (7. sz. vegyület)

a) 8,7 g (> 20,1 mmól) 3. sz. vegyület 250 ml metilén-dikloriddal (bázisos alumínium-oxidon frissen szűrve) készített oldatához 8,7 g (20,5 mmól) N-dklobexil-N’-[2’-(N”-metil-morfolínium)-etíl]-karbodnnüd-p-toluolszulfonátot adunk, és a reakcióelegyet 20-25 °C-on nítrogénatmoszférában kb. 3 órán át keverjük (amíg 3. sz. vegyülct vékonyrétegkromatográfiával már nem mutatható ki) és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz, vizet adunk, és a keveréket dietil-éterrel háromszor extraháljuk. A dietil-éteres extraktumokat egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Így kapjuk a 6. és 7. sz. vegyületek körülbelül 3—4:1 arányú keverékét, mint sárga habot.

b) Az a) rész szerinti terméket Waters Prep-500 nagynyomású folyadékkromatográfiás készülékben kovasavgél-oszlopon, n-hexán:acetonitrol:metil-terc-butil-éter 15:4,5:10,5 arányú keverékkel eluálva szétválasztjuk, így eluáljuk a transz-laktont (6. sz. vegyület), mint szilárd habot.

MMR-spektrum (CDG₃): 1,7-2,3 (m, 10H), 2,35 is, 6H), 2,7 (tn, 2H), 4,4 (m, 1H), 5,25 (m, l H), 5,75 (dd /JplOHz, J₂=20Hz/, 1H), 6,55 (d /MOHz/, 1H), 6,9-7,5 (m, 7H).

Az oszlopról a cisz-laktont (7. sz. vegyület) is eluálhatjuk, mint szilárd habot.

MMR-spektrum (CDCtj): 1,7-2,5 (m, 10H), 2,35 (s, 6H), 2,8 (m, 211), 4,3 (m, 111), 4,7 (m, 1H), 5,75 (dd /J, = 1011z, Ji=20Hz/, 1H), 6,5 (d /J=2QHz/, 1H),

6,95-7,4 (m, 7H).

A 6, és 7. sz. vegyületek racemátok, amelyek a szokásos módon rezolválhatók, az első vegyület esetében előállítva a 4R.6S és 4S,6R enantiomereket, amelyek közül az előző az előnyös és a második vegyidet esetében a 4R,6R és 4S,6S enantiomereket, ezek közül is az első az előnyös.

5. példa

Nátrium-eritro-(E>3,5-dilndroxi-7-l3’-(3’^,,5-dimetil-fenil)-spiro[ciklopentán-l ,l’-(lH)-inden]-2’-il J-hept-6-enoát (8. sz. vegyülct) és

Nátrium-treo-(E)-3,5-dihidroxi-7-[3’-(3”,5”•diinetil-fenil)-spiro|ciklopentán-l ,1 '-(IH)-inden]-2'-il j-liepl-6eiioát (9. sz. vegyület) mg (0,169 mmól) 6· sz. vegyület 3 ml vízmentes etanollal készített oldatához keverés közben, 0 °C-on 0,16 nd 1 n nátrium-hidroxid-oldatot (0,16 mmól) adunk, és a reakcióelegyet 0°C-on nitrogénatmoszférában 30 percig keverjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot vízmentes dietil-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Így kapjuk a terméket, mint halványsárga szilárd anyagot, amelynek olvadáspontja bomlás közben > 170 °C.

MMR-spektrum (CDC1₃*CD₃OD): 1,5-2,35 (m, 12H), 2,3 (s, 6H), 4,1 (bs, 111), 4,3 (bs, 1H), 5,75 (dd /JplOHz, J₂=2OHz/, 1H), 6,45 (d /J=20Hz/, 1H),

6,95-7,4 (m, 7H).

A 9. sz. vegyületet a 7. sz. vegyületből hasonlóan állítjuk elő. Ol adáspontja bomlás közben 160 °C.

NMR-spektrum (CDC1₃»CD₃OD): lényegileg azonos a 8. sz. ve gyület ével.

A 8. és 9. sz. vegyületek racemátok, amelyek a szokásos módon rezolválhatók és így kapjuk a 3R,5S és 3S,5R enantiomereket (8. sz. vegyület) és a 3R,5R és 3S,5S enantiomereket (9. sz. vegyület), amelyek közül az előbbiek minden esetben előnyösebbek.

6. példa

EtiI-(±>(E)-7-f3’-(4''-fluor-fenil)-spiro[cikIopentan-1,1 ’-O H)-inden]-2'-ilj-3-hidroxi-5-oxo-hept-6-enoát (10. sz. vegyület)

310 mg 1. sz. vegyület, 600 mg aktivált mangán-dioxid és 5 ml toluol keverékét nitrogénatmoszférában, 20-25 °C-on 24 órán át, 60 °C-on 8 órán át, 20—25 °C-on 16 órán át és 80 °C-on 8 órán át keverjük, majd hagyjuk 20-25 °C-ra lehűlni. A reakcióelegyhez dietil-étert adunk, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, Így olajat kapunk. Az olajat kovasavgél-lemezen preparatív vékonyrétegkromatográfiával tisztítjuk, oldószerként 80% dl12

-12198.005 etil étert tartalmazó pétidéiért használva. A terméket tartalmazó sávot lekaparjuk, etil-acetáttal eluáljuk, az oldatot szűrjük és csökkentett nyomáson be- 5 pároljuk így kapjuk a terméket, mint sárga olajat, olvadáspontja 107 109 °C.

A termék facérnál, amit a szokásos módon rezolválhaturik, a 3R és 3S enanliomereket állítva elő.

7. példa ^K

Ltil(± )(e)-5,5di]netoxi7-{3’-(4 ”-fluor-fenil )-spiro|ciklopentán-l, 1 ’-(1 H)-inden]-2'-ilj-3-hídroxi-hept-6-enoát (11. sz. vegyület) p ing 10. sz. vegyület, 0,1 ml irimetil ortoformiát, 2 mg piridiniuin-p-toluolszulfonát és 3 ml metilén diklorid keverékét nitrogénatinoszférában, 20 25 °C-on, 45 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradék olajat kovasavgél lemezen preparatív vékonyrctegkiomatográfiával tisztítjuk, 60% dietil-étert tartalmazó petroléter oldószert használva A termeket tartalmazó sávot lekaparjuk, etil ace,áttal eluáljuk, az ojdatot szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. így kapjuk a terméket, mint sárga olajat.

A termék rácén iát, amely a szokásos módon rezolválható, így kapjuk a 3R és 3S enanliomereket.

A következő vegyületek a fentiekhez hasonlóan vagy inás, a leírásban ismertetett módon állíthatók elő.

c

U

Ε*>

s oá

Oá

0?

Oá ál

Oá

Oá oá

-?3 43 43 g -g 'g ·§ x'á iff-g S'á s’.g — 0 θ'—' Ο ο ο ο ο σ\ ό r-~ θ' τ·Η τ*·* τ»-* τ'·*

Λ Λ Λ Λ

ÜJ Ch ( ’Ζ' .11 rí Ο Ο\ ί ? ί

A ^Q	H	Η H	H	H
IÖ	LlÍ	« ω	w	w
—
Q
>za	va	va	ΙΖΊ
ah «	X	X .3	X	Cd
crZ	nZ	r.Z	C I	iZ
υ		u	ü

KIM Μ- ΜΜ ΜΜ ΜΜ

MM Μ* Um Um Um -Μ Um

ΛΛΧΛΛΧΧΛ «Χ, Um Um ι-U Mm Μ-> i-L< Mm

Z^s Xs Z-^S Z^ Z^S <-“S

WWWWWtűüJW

X X > U Q ^3 . r*“) cq

Μ ί Π najzajf¹ na C-l nanaX X K ®,X X Q u υ u u na n> na ac x s ® ΐ,τ,,χ ac

Π rr> rt IZ-, sO Γ— 00 OS c

-a <->

•O “í— cd cd O O

Ό

-O ja

I S 3

X X o y x x ω uj

Ι I i áh

-o io uo *3

U, *Z3 gü <

£ \£>

Oá va

Oá o?

oá ér oá lo Lo ar Μna Lo X ⁴ 93

IZ1 na g3 o

I ti a

M?

r- ι—

X X na na V 9 na na

X X u υ na na

X X (_> υ

-13198 005

Az lBa csoportba tartozó vegyületek; Rq= A gyűrű

-141

198.005 c

•8 <->

δ το c

•8 o •χ} o δ

E oi f

tL új

S\ o « to

0'

Az lBa csoportba tartozó vegyületek &

¥ •s o

XI

C a

o qí in

X

T)

X ύ’ 0’ υ

A.

« oi és

Oí oi aí r^·

X

Cl

Tt

Oi fO

Oi

Ő* a

Di +

Oi

u.

se’ u

-151

198.005

VU. táblázat c§

V» IL ·$ Q S δ	olaj 117-118		Olvadáspont (°C)
	Ή fi		Λί
8	t- v> Οχ Űx		8 8
1	£ A ώ üi
	tn ir>
r-M »—1	EB 33		^>4
Ö5	OcT	-id	¢4
		4/ w
	K K
X		-w Ό	X
	. SSL	.g s
	ω w s—/ x-^	I i
		j§
		»AJ 3 £
		> &
°T	U. U, 1 ·	8 s	£
oí	® a? 3Γ& Q V \ό Ό,	a 3
oí
oT		<r
	' ’t

Oí +.	eTeT		(4 4
oí	υ ö		oS
4-» 11 M	«-s ci		-M -Sá 3 a
>	en m		> »

XI (0¾^ H dklohexa (£>CH=CH- C₂H₅ £:1=98:2 r*·) σ')

-16Az 1 Vili. táblázatokban:

Dl a diasz.tereoizomereknck körülbelül 1:1 arányú keveréke, az indéngyűrű 1-helyzetét tekintve,

E eritro-raccmát,

T trco-racemát, cisz eisz-lakton, transz Irans/ lakton.

így például a „Dl; E:T = ~ 85:15” azt jelenti, hogy a vegyület nyolc sztereoizomer keveréke, amelyben a négy eritro-sztereoizomer aránya a négy treo-sztereoizomerhez körülbelül 85:15; és annak a négy sztereoizomernek, amelyben R, az egyik konfigurációjú az aránya ahhoz a négy sztereoizomerhez, amelyben Rí az ellentétes konfigurációjú, körülbelül 1:1.

Vegyület száma, MMR-adatok

12. (CDClj): 0,3 (d /J=l0Hz/, 3H), 1,2 (t, 3H), 1,35 (d, / J= 10Hz/, 3H). 1,7 (m, 211), 2,5 (rn, 211), 3,3 (s, 1H), 3,7 (ni, 111),4,2 (q, 214),4.3 (m, lH),4,5(m, 1H), 5,8 (dd Ui =10Hz, J₂=20Hz/, 114), 6,5 (d /J=20 Hz/, 111),7,0 7,5 (in, 811).

13. (CDClj-CDiOD): 0,35 (d /J=10I4z/, 3H), 1,4 (d /JUOHz/, 3H), 1,65 (m, 2H), 2,2 -2,6 (m, 3H), 3,75 (bs, 1H), 4,15 (ni, 1H), 4,4 (m, 1H), 5,9 (dd UiUOllz, J₂=20Hz/, 1H), 6,55 (d /J=20Hz/, 1H), 7,0- 7,5 (m, 8H)

14. (CDClj): 1,3 (t, 3H), 1,5 (d, 611), 1,6-1,9 (ni, 2H), 2,5 (d, 214), 4,2 (q, 2H), 4,3 (m. 1H), 4,5 (tn, 1H), 6,0 (dd U,=10Hz, J₃=2ÖHz/, 1H), 6,55 (d /4= =20Hz/. 1H), 7,0-7,4 (m, 8H).

15. (CDClj *CD,0D): 1,4 (d, 611), 1,5 (in, 2H), 2,2 (Μ, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 5,9 (dd /4,=19Hz, J₂=2OHz/, 111), 6,4 (d /4=20Hz/, 111), 7,0-7,4 (m, 814).

16. (CDClj). 0,35 (111, 6H), 1,3 (t /J=10Hz/, 311),

1.7 (in, 4H), 2,5 (d /J=10Hz/, 2H), 4,2 (q /J=10Hz/, 2H), 4,3 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 5,9 (dd /4,=10Hz, J₃=20Hz/, 114), 6,5 (d /4=2OHz/_t 1H), 7,1-7,4 (ni, 8H).

17. (CDClj *CD₃OD): 0,35 (ni, 6H), 1,7 (m, 2H), 2,0 (m, 4H), 2,3 (m, 2H),4,1 (rn. 1H),4,35 (m, 1H), 5,9 (dd /J,=10Hz, J₂-20Hz/. 1H), 6,5 (d /4=2OHz/, 111),7,0 -7,5 (m,8H).

18. (CDClj): 1,25 (t, 311), 1,5 (d /MHz/, 6H), 1,55-1,9 (m, 2H), 2,35 (s, 6H), 2,5 (d, 2H), 4,15 (q, 214), 4,3 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 5,9 (dd /4,= =10Hz, 4_a=20Hz/, 1H), 6,55 (d /4=20Hz/, 1H), 7,0- 7,4 (m, 711).

19. (CDClcCDjOD): 1,4 (d, 6H), 1,5 1,9 (m, 2H), 2,2-2,5 (m, 8H), 4,1 (m, IH), 4,45 (in. 1H), 5,9 (dd /4,=10Hz, J₂=20Hz/, IH), 6,5 (d /4=2OHz/, 1H), 7,0 7,4 (m, 7H).

20. (CDClj): 0,35 (d /4=10Hz/, 3H), 1,4 (d /4= dOHz/. 3H), 1,8- 2,2 (m, 3H), 2,4-2,9 (m, 3H),

3.8 (bs, ll¹' '45 (bs, 1H), 5,3 (m, 1H), 5,9 (dq, 1H), 6,6 (ú Hz/, 1H), 7,0-7,6 (m, 811).

21. (CEXJ,): 0,35 (d /J=10Hz/, 3H), 1,4 (d, /4= = 10Hz/, 3H), 1,8 -2,2 (m, 2H), 2,25-3,05 (ni, 4H),

3.8 (bs. 111), 4,3 (in, 1H), 4,8 (m, 111), 5,9 (m, 1H), 6,6 (d /4=2OHz/, 1H), 7,0-7,6 (m, 8H).

22. (CDClj): 1,5 (d /4=8Hz/, 6H), 1,8-2,1 (m, 211). 2,5-2,8 (in, 211), 4,4 (m, 1H), 5,2 (m, 1H),

5.9 (dd /4, = 1011/, 4₂=20Hz/, 1H), 6,55 (d /J=20Hz/, 114),7,1 -7,5 (m, 811).

23. (CDClj): 1,5 (d, 6H), 1,8-2,1 (m, 2H), 2,4 (s, 6H), 2,5 3,0 (m, 2H), 4,4 (ni, 1H), 5,2 (m, 1H),

5,9 (dd, 111),6,6 (d, 111,6,95-7,45 (m,7H).

24. (CDClj) 1,3 (t, 3H), 1,5-2,0 (m, 6H),2,5 (d, 2H), 3,2 (s, 1H), 3,8 (s, 1H), 4,2 (q, 2H), 4.2-4.45 (in, 2H), 5,5 (dd /4, =10ÍIz, 4j=20Hz/, 1H), 6,5 (d /J=20Hz/, 1H), 7,0-7,45 (m, 8H).

25. (CDClj‘CDjOD): 1,5-2,4 (ni, 8H), 4,1 (m, 1H). 4,3 (m, 1H), 5,5 (dd /4,=10Hz, 4_a=20Hz/, 1H), 6,4 (d /J=2ÓHz/, 1H), 7,0-7,5 (m, 8H).

26. (C„D₆): 0,9 (t, 4=10Hz, 3H), 1,1-2,4 (m, 14H), 3,8 (q, 4=10I4z, 2H), 3,94,4 (m, 2H), 6)0 (dd, 4=20 and 10Hz, 1H), 6,7 (m, 1H), 6,8-7,8 (ni, 8H).

27. (C₆D₆): 0,9 (m, 2H), 1,2-2,5 (in, 12H), 3,8 (m, 2H), 4,0 (m, 1H), 4,1-4,3 (m, 1H), 5,9 (dd, J-20 and 10Hz, 1H), 6,8 (dd, J=20 and 10Hz, 1H), 6,9-7,5 (ni, 9H).

11. (C„D₆): 0,9 (t, 4=I0Hz, 3H), 1,2-3,1 ím, 12H), 3,2 (ds, 6H), 3,9 (q, MOHz, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,5 (d, 4=20 Hz, 1H), 6,8-7,4 (in, 8H), 7,7 (d, J=20 Ηζ,,ΙΗ).

28. (CDClj): 1,3 (t, 3H), 1,4-2,5 (ni, 16H), 3,7 (ni, 2H), 4,2 (q. MOHz, 2H), 6,8-7,3 (m, 8H).

31. (CDClj): 1,25 (t, 314), 1,5-2,3 (in, 10H), 2,4 (s, 311), 2,5 (d, 211), 3,1 (s, IH), 3,7 (s, 1H), 4,2 (q, 2H), 4,2-4,5 (m, 2H), 5,75 (q, 1H), 6,4 (d, 1H), 7,0-7,4 (m, 7H).

33. (CDClj): 1,25 (t, 3H), 1,3-2,2 (m, 20H), 2,5 (d, 2H), 2,9 (t. 1H), 3,25 (s, 1H), 3,8 (s, lH),4,2(q, 2H), 4,35 (s, 1Η), 4,55 (s, 111), 5,8 (q, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,2 7,6(m,4H).

30. (CDClj): 1,8 3,0 (m, 12H), 4,4 (m, 1H), 52 (m, 1H). 5,7 (dd, 4=10 és 20Hz, 1H), 6,5 (d, 4=2OHz, 1H), 7,1 7,5 (m, 8H). További kisebb csúcsok: 4,3 (m), 4,7 (ni), 5,8 (dd), 6,45 (d), a megfelelő cisz-laktonnak tulajdoníthatóan.

29. (C₆D₆): 0,9 (t, MO Hz, 311), 1,4 (dd, MO és 20Ilz, 614), 1,5-2,4 (ni, 12H), 3,4 (m, 1H), 3,8 (q, J=10 Hz, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,4 (Μ, 1H), 5,8 (dd, 4=20 és 10 Hz, 1H), 6,9 (dd, 4=20 és 1 Hz, 1H), 7,0 7,6 (m, 4H). A következő kisebb csúcsok: 4,55 (m), 5,9 (dd), 6,8 (d) még a treo-izomemek felelnek meg.

Valamennyi magtnágneses rezonancia-spektrumot szobahőmérsékleten vettük fel 200 MHz spektrométeren. A kémiai eltolódásokat ppm-ben (5) adjuk meg tetrametil-szilánhoz viszonyítva, és ott, ahol egyetlen δ-értéket adunk meg, de nem egy éles szingulettre, az a középpontot jelenti.

Az-MMR spektrumokban az egyes jelzések jelentése a következő:

bs széles szingulett, d dublett, dd a dublett dubbletja, dq a kvartett dublettja, ni multiplett, q kvartét, s szingulett, t triplett, ds kettős szingulett.

Claims

1 Eljárás mevalolakton-származékok (1) általános képletű indén-analógjai - a képletben

R hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos, primer

-17198.005 vagy szekunder alkilcsoport,

R, 1 5 szénatomos, primer vagy szekunder alkilcsoport, vagy R és R₍ együtt egy -(Cll₂)_m- általános képletű csoportot alkotnak, amelyben ni értéke

2, 3, 4, 5 vagy 6,

R_o 15 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos dkloalkil csoport vagy (c) általános képletű fenilcsoport, amelyben R₄ hidrogén-, fluor- vagy klóratom vagy 1 - 4 szénatomos alkilcsoport, és

R, hidrogén-, fluor- vagy klóratom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,

X (CH₂ )₂ - vagy -CH=CH- csoport,

Z (II) általános képletű csoport, amelyben Q -C- vagy CH- képletű csoport, vagy (d) általános kép6 ón letö csoport, amelyben a két R₂ azonos 1—4 szénatomos, primer vagy szekunder alkilcsoport,

R,, hidiogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy egy kation, azzal a megszorítással, hogy Q csak akkor lehet inás, mint -<^H-, ha X -CH=CH- csoport,

OH

Rj hidrogénatom, 1 4 szénatomos alkilcsoport vagy 1- 4 szénatomos alkoxicsoport a terc-butoxicsoport kivételével és

R₃ hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoport — és sztereoizonrerjeik előállítására szabad sav vág;/ 1-4 szénatornos alkilésztcre vagy δ-laktonja vagy sója formájában, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben Ind az (I) általános képletnél meghatározott (e) általános képletű indénrész, R, ₃ észterképző csoport és Xi (CH₂)_?- vagy (E)-CH=CH- képletű csoport — redukálunk, majd kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

Q C- csoport, olyan kapott (1) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Q -CH- csoport,

Sí oxidálunk;

kívánt esetben olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

Q (d) általános képletű csoport, és a (II) általános képletű csoport észterformában van, olyan kapott (1) általános képletű vegyületet, amelynek képletében

Q csoport, ketállá alakítunk;

kívánt esetben olyan kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben a (II) általános képletű'csoport észter vagy δ-lakton formában van, szabad savvá hidroli /.álunk;

kívánt esetben egy kapott (1) általános képletű szabad savat a tárgyi körben meghatározott alkilészterévé, δ-laktonjává vagy sójává átalakítjuk;

kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyilletet sztereoizomerjeivé szétválasztjuk.

5 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

R_o egy (c) általános képletű fenilcsoport,

R hidrogénatom vagy aszimmetriás szénatomot nem tartalmazó, 1-4 szénatomos, primer vagy sze^υ kunder alkilcsoport,

R_t aszimmetriás szénatomot nem tartalmazó, 1-5 szénatomos, primer vagy szekunder alkilcsoport, vagy

R és R₍ együtt egy -(CH₂)_in- általános képletű csoport, amelyben m= 2, 3,4, 5 vagy 6, •J5 R₂ hidrogénatom, 1—3 szénatomos alkoxi-, n-butoxi- vagy izobutoxi-csoport, vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,

R₃ hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkoxicsoport,

R4 hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport,

20 fluor- vagy klóratom,

R₅ hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, fluor- vagy klóratom,

X (CH₂)₂- vagy (E)-CH=CH- képletű csoport, és Z (b) képletű csoport vagy (a) általános képletű csoport, amelyben

25 R,, hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy egy kation, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás eritro-(E)-3,5«β -dihidroxi-7-[3-(4”-fluor-fenil)-spiro[ciklopentán-l ,1 ’-(lH)-inden]-2’-il]-hept-6-énsav vagy az eritro-(E)-3,5-dihidroxi-7-[3-(3”,5”-dimetil-fenil)-spiro[cik]opentán-1,!’-(lH)-inden]-2’-ilJ-hept-6-énsav előállítására, szabad sav vagy só, előnyösen alkálifémsó formájában, azzal jellemezve, hogy megfelelően he35 lyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás eritro-(E)-3,5-dihidroxi-7-[3’-(4 -fluor-fenil)-spirofciklopentán-l ,Γ-(lf I)-inden]-2’-il]-hept-6-énsav-nátriumsó előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

40 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás (3R,5S)-eritro-(E)-3,5-dihidroxi-7-[3’-(4”-fluor-fenil)-spiro[ciklopentán-1 ,l'-(lH)-inden]-2’-il]-hept-6-énsav-nátriumsó előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

⁴⁰ 6. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet - R, R_o, Rí, R₂, R₃, X és Z az 1. igénypontban meghatározott - szabad sav, gyógyászatilag elfogadható észter, δ-lakton vagy só alakjában tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal gQ jellemezve, hogy az 1—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.