HU198005B - Process for producing mevqlolakton, derivatives, its indene-analogues and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing mevqlolakton, derivatives, its indene-analogues and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU198005B
HU198005B HU86943D HU94385D HU198005B HU 198005 B HU198005 B HU 198005B HU 86943 D HU86943 D HU 86943D HU 94385 D HU94385 D HU 94385D HU 198005 B HU198005 B HU 198005B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydrogen
alkyl
group
compound
Prior art date
Application number
HU86943D
Other languages
English (en)
Other versions
HUT40398A (en
Inventor
Faizulla G Kathawla
Sompong Wattanasin
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of HUT40398A publication Critical patent/HUT40398A/hu
Publication of HU198005B publication Critical patent/HU198005B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/263—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions
    • C07C17/2632—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions involving an organo-magnesium compound, e.g. Grignard synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/24—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C07C47/57—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Manufacture Of Tobacco Products (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Λ ial.ilHiány tárgya eljárás mevalolakton és származékai új indén analógjainak és a vegy ületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására. Λ vegyületek, illetve a gyógyszerkészítmények elsősorban a lipoproleineket csökkentő és ateros/klerózis elleni szerek.
Λ 114 027. számú enrójiai szabadalmi leírás 3,4,5,(> tctraliidro 111-jurán 2 on indols/árma/ekokra, valamint a megfelelő 3,5 dihidioxi karbonsavakra, egyes észtereikre és sóikia vonatkozik. Λ vegyülelekben a laktongyííríí mindkét oldalán szubsztituált vagy szubs/titnálatlan fcrtílcsopoit van, vagy egyik helyzetben ilyen fenilcsoport van és a másik helyzetben cikloalkil vagy kevés szénatomos alkilcsoport helyezkedik el. Λ fenilcsoport például 1-3 halogénatommal, halogén alkil-, alkil- vagy fenoxtesopoittal lehet helyettesítve.
z\ 117.228. számú európai szabadalmi leírás a naftil 3,4,5,6-letrahidro-2II-pirán 2-on származékait, megfelelő 3,5-dibidroxi karbonsavakat, egyes észtereiket és sóikat ismerteti, amelyek az I -, 2- vagy' 3-helyzetben szubsztituált fenilcsoportot tartalmaznak, a laktongyíírfí és a fenilcsoport orto-bely/etben vannak. A fenilcsoport például 1 3 halogénatommal, alkil-, alkoxi- vagy benzil «.söpört tál lehet helyettesítve.
Λ találmányunk szerint előállított vegyületek az. ismert vegyületektől eltérnek.
A találmány az (I) általános képletű új vegyületek előállítására vonatkozik - a képletben
R hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos. primer vagy szekunder alkilcsoport,
R, 1-5 szénatomos primer vagy szekunder alkilcsoport vagy
R és R, együtt egy (Cli2)m- általános képletű csoport, amelyben m= 2. 3, 4, 5 vagy 6,
Ro 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkílcsoport vagy' egy (c) általános képletű A gyűrű, amelyben R4 hidrogén , fluor- vagy klóratom vagy I 4 szénatomos alkilcsoport,
R4 hidrogénatom-, fluor- vagy klóratom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
Rj hidrogénatom, I 4 szénatomos alkilcsoport, vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoport (kivéve terc-butoxí csoport),
R3 hidrogénatom vagy 1 4 szénatomos alkoxicsoport,
X (CHj)j-vagy -CH-CH-csoport,
Z egy (11) általános képletű csoport, amelyben Q egy C- vagy -CH- képletű vagy egy (d) általános képH »
O OH letű csoport, ebben a csoportban az R7 csoportok azonos 1 -4 szénatomos printer vagy szekunder alkilcsonortok, és
Rí ι hidrogénatom, 1 4 szénatomos alkilcsoport vagy egy kation azzal a feltétellel, hogy Q csak abban az esetben jelenthet mást, mint -CH- csoportot, ha
011
X egy -CH-CH- csoport szabad sav formájában vagy ennek egy észtere vagy laktonja alakjában vagy - ahol célszerű só formájában.
A megfelelő észterek a fiziológiásán elfogadható észterek, például a fiziológiásán hidrolizálható és elfogadható észtetek.
A „fiziológiásán hidrolizálható és elfogadható észterek” kifejezés egy találmány szerinti vegyület olyan észterét jelenti, amelyben az adott esetben jelenlévő karboxiesoport észterezve van, és amely fiziológiás körülmények kozott hidrolizálható, olyan alkoholt eredményezve, amely maga is elfogadható fiziológiásán, például nem-toxikus a kívánt dózis-szinteken.
Llőnyős ilyen Z észtereket a szabad savval együtt szemléltet a (lla) vagy (llc) általános képletű csoport, ezekben a képletekben R,, hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen hidrogénatom, 1 3 szénatomos alkil-, η-butil-, izobutil- vagy tercbutil-csoport, Q’ jelentése -C- vagy egy (d) általános
Ó képletű csoport és R7 a fenti jelentésű, azzal a további feltétellei, hogy R() más, mint hidrogénatom, ha 0 egy (d) általános képletű csoport.
Ha a (lla) altalános képletű csoport sóformában van, akkor R,, kationt jelent. Ha Z laktonformában van, akkor egy (llb) általános képletű δ-laktont képez. A továbbiakban a „lakion kifejezés δ-laktonokra utal.
A találmány szerinti, például az. (1) általános képlett! vegyületek sói, elsősorban azok gyógyszerészetileg elfogadható sót. Ilyen gyógyszerészetileg elfogadható sók például az alkálifém-, így nátrium- és káliumsók és az ammóniával képzett sók.
Ha az (1) általános képletű vegyületekre vagy a (11), (lla), (llb), (llc) általános képletű csoportokra és ezek alcsoportjaira hivatkozunk, akkor azok ha másképpen nem jelezzük — valamennyi formára vonatkoznak.
Az. R, és R csoportok jellegétől függően az (I) általános képletű vegyületek két főcsoportba oszthatók, vagyis azokra, amelyekben R lúdrogénatom vagy 1—4 szénatomos primer vagy szekunder alkilcsoport (1A csoport) és azokra, amelyekben Rí és R együtt -(CH2)n,- csoportot jelentenek (IB csoport). Ezek a csoportok Z jellegétől függően további alcsoportokra oszthatók, vagyis, ha Q egy -CH- csoport és
Óh
Z más, mint laktonformájú („a” alcsoport); ha Z egy (llb) általános képletű csoport („b” alcsoport) és ba Q egy csoport vagy egy (d) általános képletű csoO port és Z más, mint laktonformájú („c” alcsoport).
Az így kapott hat csoport megnevezése; lAa, ÍAb, lAc, IBa, lBb, lBc csoport.
Amint az a szakember számára nyilvánvaló, valamennyi lAa, ÍAb, IBa és lBb vegyület (és ezek mindegyik alcsoportja és alfaja) két aszimmetriacentrummal rendelkezik (a lla általános képletű csoportban az a két szénatom, amelyekhez a nidroxiesoportok kapcsolódnak és a (llb) általános képletű csoportban az a szénatom, amelyhez, a hidroxiesoport kapcsolódik és az a szénatom, amely szabad vegyértékkel rendelkezik) és így mindegyik vegyületnek négy sztereoizomer formája (enantiomerje) van (két raceinát vagy diasztereoizomer pár), feltéve, hogy R és R! azonosak vagy együtt egy 4CHj)m- általános képletű csoportot képeznek és, hogy R|, nem tartalmaz aszimmetriacentrumot. A négy sztereoizomer megnevezése R,R, R,S, S,R és S,S enantiomer, irdnd a négy
-2sztereoizomer előállítása a találmány tárgyát képezi. Ha R és R, különbözőek és/vagy R,, egy vagy több asziininetriacentrumot tartalmaz, akkut nyolc vagy ennél több sztereoizomer van jelen.
Mivel előnyösen R és Rí azonosuk vagy együtt egy <CH2)ni- általános képletű csoportot jelentenek és R, i nem tartalmaz aszinimetriacentrumol, és az egyszerűség kedvéért általában eltekintünk valamenynyi többi sztereoizomertől, amely az. indéngyűrű 1-helyzetében jelenlévő as/immetiiacenlrum és/vagy az, R,, csoportban jelenlévő egy vagy több aszimmetriacentrum következménye, feltételezve, hogy R és R, azonosak vagy együtt egy (CH2).n- általános képietŰ csoportot képeznek és, hogy Rj , nem tartalmaz aszimmetriacentrumot.
Amint az ugyancsak nyilvánvaló, hogy az lAc és IBc csoportba tartozó valamennyi vegyület (és ezek valamennyi alcsoportja és alfaja) egy aszimmetriacentrimmial rendelkezik (a (Ile) általános képletű csoportban az a szénatom, amelyhez, a hidroxicsoport kapcsolódik) és így mindegyik vegyületnek két enantiomcrje van, feltéve, hogy R és R, azonosak v4gy együtt egy (CH2)q,- általános képletű csoportot képeznek és, hogy K,, nem tartalmaz aszimmetriacentrumot. A két sztereoizomer megnevezése 3R és 3S izomer, mindkettő előállítása a találmány tárgyát képezi. Ha R és R, különbözőek és/vagy RI( egy vagy több aszimmetriacentrumot tartalmaz, akkor négy vagy több sztereoizomer van jelen. A fenti okokból általában eltekintünk valamennyi további sztereóizomertől, amely az indéngyűrű 1 helyzetében jelenlévő aszimmetriacentriim és/vagy az R, t csoportban jelenlévő egy vagy több aszimmetriacentrum következménye.
Ro előnyösen nem tartalmaz aszimmetriás szénatomot és jelentése előnyösen Ro', amely 1-4 szénatomos, aszimmetriás szénatomot nem tartalmazó alkilcsopoit vagy egy A gyűrű, előnyösebben R0,ezegy olyan A gyűrű, amelyben R4=R4', R5=R5', még előnyösebben Roez egy olyan A gyűrű, amelyben R4=R4 , Rs-Rs ' és legelőnyösebben Ro” , ez egy olyan A gyűrű, amelyben R4^R4, R5=RS'. Az Ro csopottban R4”’előnyösen R4 .
Ha R hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos primer vagy szekunder alkilcsoport, akkor előnyösen hidrogénatom vagy aszimmetriás szénatomot nem tartalmazó 1 4 szénatomos primer vagy szekunder alkilcsoport, előnyösen R’, amely hidrogénatom vagy aszimmetriás szénatomot nem tartalmazó 1-4 szénatomos primer vagy szekunder alkilcsoport, előnyösebben R”, amely hidrogénatom vagy 1 2 szénatomos alkilcsoport és legelőnyösebben 1 —2 szénatomos alkilcsoport és R, előnyösen aszimmetriás szénatomot nem tartalmazó 1-5 szénatomos primer vagy szekunder alkilcsoport, előnyösen R/, amely aszimmetriás szénatomot nem tartalmazó 1-4 szénatomos primer vagy szekunder alkilcsoport, előnyösebben R,, amely 1-3 szénatomos alkilcsoport és a legelőnyösebben 1-2 szénatomos alkilcsoport.
Ha R, R’, stb. más, mint hidrogénatom, akkor R, R’, stb. azonos lehet az Rj, R, ’, stb. csoportokkal.
Ha R, és Rt együtt egy -(CH2)JU- általános képletű csoportot képez, akkor ez előnyösen 4CH2)m-, előnyösebben -(CH2)m’-, még előnyösebben -(CH2)nl”- és a legelőnyösebben -(CH2),^,,,-, elsősorban -{CH2)4-, a képletekben m a fenti jelentésű, ni’, ni” és rn’” definícióját a későbbiekben adjuk meg.
R2 előnyösen hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil , η-butil-, izobutil-, tcrc-butil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, η-butoxj-, izobutoxiesoport, előnyösen R» , amely hidrogénatom, 1 -3 szénatomos alkil-, metoxicsoport, előnyösebben R2, amely hidrogénatom vagy l - 3 szénatomos alkilcsoport és legelőnyösebben hidrogénatom.
R, előnyösen R/, amely hidrogénatom.
Előnyösen R2 és Rt nincsenek egymáshoz viszonyítva orto-helyzetben, ha csak legalább egyik a kettő köziá nem hidrogénatom, 1-2 szénatomos alkil-, 1 -2 szénatomos alkoxicsoport.
R4 előnyösen hidrogénatom, 1-3 szénatomos altul , n butil·, izobutil·, tere butll-csoport, fluor-, klóratom, előnyösen R,'. amely hidrogénatom, 13 szénatomos alkilcsoport, fluor- vagy klóratom, előnyösebben R4, amely hidrogénatom vagy 1 2 szénatomos alkilcsoport, legelőnyösebben R4 , ame'y hidrogénatom vagy metilcsoport és elsősorban Ra , amely hidrogénatom vagy 3 metilcsoport.
R5 előnyösen Ks', amely hidrogénatom, 13 szénatomos alkilcsoport, fluor- vagy klóratom, előnyösebben R5, amely hidrogénatom vagy fiuoratom és a legelőnyösebben R?”', amely hidrogénatom vagy 4 fluoratom.
Előnyösebben az R4 (R4', R4, Stb ) és Rs (Rs', R5'', stb.) nincs mto-helyzetbeii egymáshoz viszonyítva, hacsak legalább egyik tagja annak a szubsztituens pátnak, amely egymáshoz képest orto helyzetben van, nem hidrogénatom, 1-2 szénatomos alkilcsoport, fluor- vagy klóratom.
Az. előnyös R4 csoportot tartalmazó fenilcsoportok a fenil-, 4-fluor-fenil-, 3,4- és 3,5-dimetil-fenll-, 4-fluor-3-inetil-fenilcsoport, ezek köz.ül előnyösebb a 4-fluor-fentl- és 3,5-dimetil-fenilcsoport.
Előnyösen mindkét R7 szubsztituens 1 -3 szénatomos alkilcsoport.
R, i előnyösen Rn', amely hidrogénatom, 1—3 szénatomos alkil-( η-butil-, izobutil-, terc-butilcsoport, elsősorban R(1', amely hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, előnyösebben R! ( , amely hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport.
Azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z egy (11), (11a) vagy (1 le) általános képletű csoport, legelőnyösebben sóformában vannak jelen. Előnyös sóképző kationok az asrimnietriacentrumot nem tartalmazók, elsősorban például a nátrium-, kálium- vagy ammőnium-katlon, legelőnyösebben a nátrium. Ezek a kationok lehetnek két vagy háromvegyértékűek, amelyek 2 vagy 3 karboxiláttartalmú anionnal vannak kiegyensúlyozva. Valamennyi -CH-CH- csoportot tartalmazó híd mint X, előnyösen transz, vagyis (E).
X előnyösen X’, amely -CH2CH2- vagy -(Ej-CIH =CH- csoport, előnyösebben -(E)-CIkCH- csoport.
Z előnyösen egy (11a), (11b) vagy (11c) általános képletű csoport, előnyösebben egy (11a), (11b) vagy (lk) általános képletű csoport, amelyekben R21 jelentése Rlt' va; kation, még előnyösebben egy (11a) vagy (11b) általános képletű csoport, amelyekben R,, jelentése Rn” vagy egy kation és legelőnyösebben egy (11a) általános képletű csoport, amelyben R, i kation, elsősorban nátrium.
Az m előnyösen m’, amelynek értéke 2,3,4 vagy
-35, elönyöscblten m”, amely 2, 3 vagy 4 és legelőnyösebben m’”, amely 2 vagy 4, elsősorban 4.
Λ máskülönben azonos (1) általános képletű vegyületek ko/iil általában előnyösebbek a/ok. amelyekben Z más, mint laktonforma, mint azok, amelyekben Z egy (llb) általános képletű csoport, es általában előnyösebbek a/ok, amelyekben Cl egy -CH· ón csoport, mint azok, amelyekben Q más jelentésű.
Amennyiben az lAa és IBa csoportokba tartozó vegyületeket és ezek valamennyi alcsoportját tekintjük, az eiitro-iz.omerek előnyösebbek, mint a treo-izomerek. Az, eritro és treo a (11a) általános képletű csoport 3- és 5-helyzetű hidroxiesopottjainak a relatív helyzetére vonatkozik.
Amennyiben az lAb és lBb csoportokba tartozó vegyületeket és ezek valamennyi alcsoportját tekintjük, a transz-laktonok általában előnyösebbek, mint a risz-laktonok. A cisz és transza (llb) általános képletű csoportban a 4- és a 6-helyzetű hidrogénatom relatív helyzetére vonatkozik.
Az (1) általános képletű vegyületek előnyös sztereoizomerjei csak két aszimrnetriacentrummal, amelyekben X egy -CH-CH- képletű csoport és Z egy (Ha) általános képletű csoport, a 3R.5S és 3R.5R izomerek és a racemátok, amelyek mindegyük komponense, vagyis a 3R,6S-3S,5R (eritro) és 3R,5R-3S,5S (treo) racemátok. Ezek közül előnyösebb a 3R,5S izomer és a racemát, amelynek komponense és a legelőnyösebb a 3R,5S izomerek.
Az (1) általános képletű vegyületek előnyös sztereoizomerjei csak két aszíinmetriacentrmnmal, amelyekben X egy <C1I2)2- képletű csoport és Z egy (Ha) általános képletű csoport, a 3R,5R és 3R,5S izomerek és a racemátok, amelyeknek mindegyik komponense, vagyis a 3R.5R3S.5S (eritro) és 3R,5S 3S.5R (treo) racemátok. Ezek közül előnyösebb a 3R,5R izomer és a racemát, amelynek komponense és a legelőnyösebb a 3R,5R izomer.
Az (I) általános kcpletű vegyületek előnyös sztereoiz.omerjei csak két as/immctriacentrummal, amelyekben X egy -C1ECH- képletű csoport és Z egy (llb) általános képletű csoport, a 4R,6S és 4R,6R izomerek és a racemátok, amelyeknek mindegyik komponense, vagyis a 4R,6S4R,6R (transz-lakton) és 4R,6R 4S,6S (cisz-lakton) racemátok. Ezek közül előnyösebb a 4R,6S izomer és a racemát, amelynek komponense és a legelőnyösebb a 4R,6S izomer.
Az (1) általános képletű vegyületek előnyös sztereoizomerjei csak két aszimmetriacentruntok, amelyekben X egy -(CH2)2- képletű csoport és Z egy (llb) általános képletű csoport, a 4R,óR és 4R,6S izomerek és a racemátok, amelyeknek mindegyik komponense, vagyis a 4R,6R 4S,6S (transz-lakion) és 4K,6S 4S,6S (cisz-lakton) racemátok. Ezek közül előnyösebb a 4R,6R izomer és a racemát, amelynek komponense és a legelőnyösebb a 4R,6R izomer.
?\z előző négy bekezdésben felsorolt előnyök alkalmazhatók az IAa, lAb, IBa, IBb csoportokba tartozó olyan vegyületekre is, amelyek kettőnél több aszimmetriacentrummal rendelkeznek és a jelzett helyzetek előnyös konfigurációiban vannak.
Az (1) általános kcpletű vegyületek előnyös sztereói zomerjei, csak egy aszimmetriacentrummal, ameIvekben Q jelentése más, mint egy -CH-csoport, a 3R oh izomerek és a racemát, amelynek komponensei, vagyis a 3R 3S racemát, előnyös a 3R izomer. Ez az előny vonatkozik azokra a lAc és IBc csoportokba tartozó vegyületekre is, amelyek egynél több aszimn etriacentrunimal rendelkeznek és a jelzett helyzet előnyös konfigurációiban vannak.
Valamennyi fent felsorolt előny nemcsak az (1) általános képletű vegyületekre vonatkozik, hanem az IAa, lAb, (Ac, IBa, IBb és IBc csoportbeli vegyületekre, valamint ezeknek a leírásban felsorolt alcsoportjaira is, például az (i) és a többi csoportba tartozó vegyületekre is, hacsak másképpen nem jelezzük. Ha valamely előny változót tartalmaz, akkor a változó előnyös jelentése vonatkozik a szóbanforgó előnyre, hacsak másképpen nem jelezzük.
Az (1) általános képletű vegyületek előnyös csoportjai a következők:
(i) az (IAa) csoportba tartozó vegyületek, amelyek képleteiben R0=R0' R=R', Ri=R|'. R2=R2 , R3=R3', R,,=R,,'ésX=X’;
(ii) az (i) csoportból azok a vegyületek, amelyek képletében R0=R0, R,, =R, i és X=(E>CH-CH- csoport;
íiii) a (ii) csoportból azok a vegyületek, amelyek képletében R»=R, , R2=R2, R3=hidrogénatom és R|,=Rt! vagy elsősorban kation;
(iv) a (iii) csoportból azok a vegyületek, amelyek képletében «„-Ro', amelyekben R4”,=R4”, R=l -2 szénatomos alkilcsoport, R, = l-2 szénatomos alkilcsoport és R2 hidrogénatom;
(v) a (iv) csoportból azok a vegyületek, amelyek képletében R,, kation, elsősorban nátrium-, káliumvagy animóníumkation, különösen nátrium;
(4) az lAb csoportból azok a vegyületek, amelyek képletében R0=R0', R=R”, R,=R,', R2=R2 , R3--R3' és X-X’;
(vii) a (vi) csoportból azok a vegyületek, amelyek képletében R0=R<> és X=(E)-CH=CH- csoport;
(viii) a (vii) csoportból azok a vegyületek, amelyek képletében R0=Ro RrtV, R,=R, , R2=R2,ésR3 hidrogénatom;
(ix) a (viii) csoportból azok a vegyületek, amelyek képleteben R0=R0 , amelyekben R4 =R4 ,
R=i- 2 sz.énatomos alkilcsoport, Rj = 1 — 2 szénatomos alkilcsoport és R2 hidrogénatom;
(x) az IBa csoportba tartozó vegyületek, amelyek képletében Ro=Ro’, R és R, együtt egy (CH2)n,-általános képletű csoportot képeznek, R2=R2', R3-R3 , R, ( = R,,' és X=X’;
(xi) a (x) csoportból azok a vegyületek, amelyek képletében Ro^Ro, R.pRu és X (E>CH=CHcsoport;
(xii) a (xi) csoportból azok a vegyületek, amelyek képletében R<i=Ro''', R2=R2”, R3= hidrogénatom, R[, =Rt 1elsősorban kation és m=m’í (xiii) a (xii) csoportból azok a vegyületek, amelyek képletében Ro=R0'”', R','=R4,,,,, R2 hidrogénatom és m=nt;
(xiv) a (xiii) csoportból azok a vegyületek, amelyek képletében Rt t kation, elsősorban nátrium-, kálium- vagy animóníumkation, elsősorban nátrium;
(xv) Az IBb csoportba tartozó vegyületek, amelyek képletében RŰ=RO', R és Rj együtt egy
-4(CH2),n- általános képletű csoportot képeznek, R2=R2 , R..=Rj',és X=X’;
(xvi) a (xv) csoportból azok a vegyületek, amelyek képletében Re=R„”,és X=(E)-CH=CH- csoport;
(xvii) a (xvi) csoportból azok, a vegyületek, amelyek képletében R0 = R„”, R2=R2”, R3 hidrogénatom és m=nf;
(xviii) a (xvii) csoportból azok a vegyületek, amelyek képletében RU=RO'', amelyekben R/'^Kt R2 = hidrogénatom és m=m”;
(xix)—(xxviii) az (i) (v) és (x)-(xiv) csoportokból azok a vegyületek, amelyek képletében a hidroxiesoportok a (Ha) általános képletű csoport 3- és 5-helyzeteiben eritro-konfigurációjúak;
(xxxvii) az lAc csoportból azok a vegyületek, amelyek képletében Ro^', R=R', R1=R1', R2=R2’, R3=Rj', mindkét R7 1-3 szénatomos alkilcsoport, Rt i=Ri , ’ és X=X’, (xxxviii) a (xxxvii) csoportból azok a vegyületek, amelyek képletében R()=Ry, mindkét R7 1-2 szénatomos alkilcsoport, R, j=R,, és X=(E)-CIECI1- csoport;
(xxxix) a (xxxviii) csoportból azok a vegyületek, amelyek képletében R„=R0, R=R', R,=R,, R2> =R2’ , Rj= hidrogénatom, mindkét R7= 1-2 szénatomos alkilcsoport és 2 hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport, a legelőnyösebben kation;
(xl) a (xxxix) csoportból azok a vegyületek. amelyek képletében R„ = R0, ezekben R+^R/ ', R= * 1-2 szénatomos alkilcsoport, R| I -2 szénatomos alkilcsoport és R2 hidrogénatom;
(xli) a (xl) csoportból azok a vegyületek, amelyek képletében R,, kation, elsősorban nátrium-, káliumvágy ammónlumkation, főképpen nátrium;
(xlii) az IBc csoportból azok a vegyületek, amelyek képletében R0=R0’, R és Rí együtt egy -(CHUjj,- általános képletű csoport, R2-R2 , R3-R3 z mindkét R7 1-3 szénatomos alkilcsoport, R, i =R| / és X=X’, azzal a feltétellel, hogy R1V csak abban az esetben lehet hidrogénatom, ha Q jelentése -γ;
(xliíl) a (xlii) csoportból azok a vegyületek, amelyek képletében R0=Rq'',mindkét R7= 1-2 szénatomos alkilcsoport, R| i =R,, és X=(E)-CH-CH-;
(xliv) a (xliii) csoportból azok a vegyületek, amelyek képletében R0=R0', R2~R2, R3 hidrogénatom, mindkét R7 1-2 szénatomos alkilcsoport, Rí í =Ri (elsősorban kation) és m=m’;
(xlv) a (xliv) csoportból azok a vegyületek, amelyek képletében R0=R0amelyekben R/'^R/', R2=hidrogénatom és m=m;
(xlvi) a (xlv) csoportból azok a vegyületek, amelyek képletében R! ( kation, elsősorban nátrium-, kálium-vagy ammónlumkation, főképpen nátrium; és (xlvii)—(Ivi) a (xxxvii)-(xlvi) csoportból azok a vegyületek, amelyek képletében Q -C- csoport.
O
Az. (i)- (xviii) és (xxxvii)-(lvi) csoportok magukban foglalják a vegyületek valamennyi lehetséges sztereoizomerjét, racemátját és diasztereoizomer-keverékét. A (xix)-(xxvili) csoportok magukba foglalják azoknak a vegyületeknek a 3R,5S és 3S,5R izomericlt és 3R,5S- 3R,5R racemátjait, amelyek képletében X (E)-CH=CH- csoport és két aszimmetriacentrummal rendelkeznek és a kettőnél több aszlmmetriaccntrummal rendelkező megfelelő vegyületeket; és a (xix) és (xxiv) csoportok még magukba foglalják azoknak a vegyületeknek a 3R,5R és 3S.5S izomerjeit és 3R.5R 3S,5S racemátjait is, amelyek képletében X=CH2CH2- csoport és két aszimmetriacentrummal rendelkeznek és a kettőnél több aszimmetriacentrummal rendelkező megfelelő vegyületeket. A (xxix) (xxxvi) csoportok magukba foglalják azoknak a vegyületeknek a 4R,6S és 4S.6R izonierjeit és 4R,6S 4S.6R racemátjait, amelyek képletében X=(E)-C1I=CH- csoport és két asszimmetriacentrummal rendelkeznek és a kettőnél több aszimmetriacentrummal rendelkező megfelelő vegyületeket; és a (xxix) és (xxxiii) csoportok még magukba foglalják azoknak a vegyületeknek a 4R,6R és 4S.6S izomerjait és 4R,6R-Ú4S,6S racemátjait is, amelyek képletében X=-CH2CH2- csoport és két aszimmetriacentrummal rendelkeznek és a kettőnél több aszimmetriacentrummal rendelkező megfelelő vegyületeket.
A találmány szerint előállított (1) általános képletű vegyületeknek egy speciális csoportját azok a vegyületek képezik, amelyekben
Ro jelentése egy (c) általános képletű A gyűrű,
R hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos, aszimmetriás szénatomot nem tartalmazó, primer vagy szekunder alkilcsoport,
Rl 1-5 szénatomos, aszimtnetriás szénatomot ncin tartalmazó primer vagy szekunder alkilcsoport, vagy
R és R, együtt egy -(CH2)m- általános képletű csoport, amelyben m=2, 3,4,5 vagy 6,
R2 hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, n-butil-, izobutil-, terc-butil-, 1-3 szénatomos alkoxi·, n-bútoxi-, izobutoxiesoport,
R3 hidrogénatom, 1 -3 szénatomos alkoxicsoport,
R4 hidrogénatom, 1 -3 szénatomos alkil-, n-butil-, Izobutil-, te re-buti leső port, fluor-, klóratom,
R5 hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, fluor-, klóratom,
X egy <CH,képletű csoport, vagy az (E)-CH» =CII- képletűcsoport, és
Z egy (a) általános képletű csoport, amelyben R( ( hidrogénatom, R)2 vagy M, emellett R,2 fiziológiásán elfogadható és hidroiizálható alkílésztercsoport és M gyógyszérészetileg elfogadható kation.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint a következő reakciókkal állítjuk elő:
(a képletekben Ind egy (e) általános képletű csoport, amelyben a szubsztituensek a fenti jelentésűek):
ha X egy -(CH2)j- képletű vagy az (E)-CH=CHképletű csoport, akkor egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R, 3 észterképzö csoport és Xl egy -(CHj)í- képletű vagy az (E)-CH=CH- képletű csoport — redukálunk, majd kívánt esetben ha Q jelentése csoport, akkor egy megfelelő 0 (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Q a -CH- csoport, oxidálunk;
Óh ha Q egy (d) általános képletű csoport és a (11) általános képletű csoport észterformában van, akkor egy megfelelő (1) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Q a csoport, ketálla alakítunk;
-5egy észter vagy lakton formában lévő (1) általános képletű vegyületet hidrolizálunk; vagy egy szabad sav formában lévő (1) általános képletű vegyületet észterezünk vagy laktonná alakítunk, és ha szabad karboxicsoport van jelen, akkor az előállított vegyületet szabad sav vagy só alakjában izoláljuk.
Az Rj 3 észterképző csoport előnyösen 1 —3 szénatomos alkil-, η-butil-, izobutil- vagy terc-butilcsoport, előnyösebben 1—3 szénatomos alkil- és elsősorban 1—2 szénatomos alkilcsoport és R( 4 előnyösen 1—3 szénatomos alkil-, előnyösebben 1—3 szénatomos η-alkil-, elsősorban 1-2 szénatomos alkilcsoport.
Az eljárás kiváltképpen alkalmas olyan vegyületek előállítására, amelyek képletében X egy -(CH2)n- általános képletű vagy (E)-CH=CH- képletű csoport és észterformában vannak·
Könnyen megérthető, hogy az (1) általános képletű vegyületek különböző formái egymássá átalakíthatok, amint az a fenti eljárásokból látható, emellett laktonképzés csak akkor lehetséges, ha Q a -CH- képletű csoOH port és a ketálok nem izolálhatók szabad sav alakjában vagy nem észterezhetők.
A fenti eljárás szerint előállított vegyületek, ha szükséges, hidrolizálhatók a szabad savformákká és a szabad savformák észterezhetők vagy laktonná alakíthatók, s így a kívánt végtermékek állíthatók elő. A találmány tárgyát képezi tehát az eljárás (1) általános képletű vegyületek előállítására olymódon, hogy egy észter- vagy laktonformájú (1) általános képletű vegyületet hidrolizálunk vagy egy szabad sav alakjában lévő (1) általános képletű vegyületet észterezünk vagy laktonná alakítunk és, ha szabad karboxicsoport van jelen, akkor a vegyületet szabad savformában vagy só formájában izoláljuk.
Ha nincs másképpen jelezve, akkor a reakciókat a szóban forgó reakció típusra szokásos módon végezzük. A mólarányok és reakcióidők általában szokásosak és nem kritikusak, és ezeket az alkalmazott reakciók és körülmények alapján a szakterületen jól ismert elvek szerint választjuk meg.
Oldószerként, önmagukban vagy mint keverékeket általában olyanokat választunk, amelyek a szóbanforgó reakció alatt inersek és folyékonyak maradnak.
lners atmoszféra például a nitrogén vagy nemesgáz, előnyösebb a nitrogén. A legtöbb reakciót, azokat is beleértve, amelyeknél iners atmoszféra használatát nem említjük, ilyen körülmények között végezzük.
A 114.027 és 117.228. számú európai szabadalmi leírások — beleértve azok példáit is - hasonló eljárásokat és további megfelelő reakciókörülményeket Ismertetnek.
A redukciót előnyösen enyhe redukálószert használva végezzük, így nátrium-bór-hidridet vagy egy komplex terc-butil-amint és boránt alkalmazunk lners szerves oldószerben, így rövidszénláncú alkanolban, előnyösen etanolban, általában -10 és 30 cC közötti hőmérsékleten, lners atmoszférában.
Optikailag tiszta kiindulási anyag alkalmazása az előállított végterméknek csak két optikai izomerjét (diasztereoizomerjét) eredményed. Ha azonban sztereospecifitást kívánunk elérni, akkor előnyösen sztereo-szelektív redukciót használunk, abból a célból, hogy maximalizáljuk az eritro sztereoizomerek keverékének (racemátnak) a kitermelését, amelynek az előnyös sztereoizomer (lásd fent) komponense. A sztereoszelektiv redukciót előnyösen három műveletben végezzük. így például az első műveletben a (IV) általános képletű ketoésztert egy trifprimer vagy szekunder C2 _4-alkil) boránnal, előnyösen trietil-boránnal vagy tri-n-butil-boránnal és adott esetben levegővel kezeljük, s így komplexet képezünk. A reakcióhőmérséklet célszerűen 0-50- °C, előnyösen 0-25 °C. Az első műveletet vízmentes iners oldószerben, előnyösen egy éter oldószerben, így' tetrahidrofuránban, dietil-éterben, 1,2-dimeloxi-etánban vagy 1,2-dietoxi-etánban végezzük, ezek közül a legelőnyösebb oldószer a tetrahidrofurán, kiváltképpen 3—4:1 arányban metanollal keverve, ha tiszta eritro-terméket akarunk előállítani. A második műveletben a komplexet redukáljuk nátrium-bór-hidriddel, előnyösen ugyanabban az oldószerben, mint amit az első művelethez használtunk, —(100— —40) °C, előnyösen —(100—70) °C hőmérsékleten. A harmadik műveletben a második művelet termékét előnyösen például vízmentes metanollal kezeljük 20—40 v, előnyösen 20-25 °C hőmérsékleten. A metanol mennyisége nem kritikus, de általában nagy feleslegben alkalmazzuk, 1 mól (IV) általános képletű ketoészterre tipikusan 50-500 mólt. Úgy is eljárhatunk, hogy metanol és például 30%-os vizes hidtogén-peroxid elegyét és 7-7,2 pH-értékű vizes foszfát-puffer keveréket alkalmazunk.
A hidrolízist az ilyen reakcióknál szokásos módon végezzük, például egy szervetlen hidroxid, így nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid alkalmazásával, kívánt esetben a szabad savformát adó, ezt követő Savanyítással. Megfelelő oldószerek a víz és vízzel elegyedő oldószerek, fgy a rövidszénláncú alkanolok, például metanol vagy etanol keverékei és a reakció általában végbemegy 0 °C és a visszafolyatás hőmérséklete közötti, előnyösen 0-75 °C, például 20-70 C hőmérsékleten. Ha a vegyületet az alkalmazott hidroxid kationjának megfelelő só alakjában kívánjuk izolálni, akkor ez utóbbinak valamivel kevesebb, mint ekvivalens mennyiségét alkalmazzuk.
Az oxidációt, ha X a -CH=CH- képletű csoport, végezhetjük aktivált mangán-dioxld alkalmazásával, 20—80 °C,előnyösen 40—80 VC hőmérsékleten, vízmentes iners szerves oldószerben, így egy éter oldószerben, például dietil-éterben, 1,2-dietoxi-etánban, 1,2-dimetoxi-etánban, tetrahidrofuránban vagy ezek keverékeiben vagy ha X egy -(Cll2)2- képletű csoport, végezhetjük Swems-reagens (oxalil-klorid * dimetilszulfoxid) alkalmazásával, trietil-aminnal, például jnetilén-dikloridban, —(60—40) °C, előnyösen —50 C hőmérsékleten.
A ketállá alakítást nyílt láncú ketálok esetében végezhetjük H—C(OR7)3 alkalmazásával, katalitikus mennyiségű piridinium-p-toluolszulfonát jelenlétében, szénhidrogén oldószerben, például benzolban, toluolban, xilolban vagy ezek keverékeiben, halogénezett rövidszénláncú alkán oldószerben, például széntetraídoridban, kloroformban, 1,1-diklór-etánban, 1,2-diklór-etánban, metilén-dikloridban vagy 1,1,2-triklór•etánban, általában előnyösen metilén-dikloridban vagy benzolban, 20—25 °C hőmérsékleten vagy ciklusos ketálok esetében HO-(CH2)j-3-OH alkalmazásával a fenti körülmények között.
A laktonképzést a szokásos módon végezzük, például a megfelelő savat vízmentes iners szerves ol-6dószerben, így egy szénhidrogénben, például benzolban, toluolban vagy xilolban vagy ezek keverékeiben melegítjük, előnyösen 75 °C és a visszafolyatás hőfoka közötti hőmérsékleten, de előnyösen nem 150 °C felett. Előnyösen alkalmazunk azonban egy laktonkénző szert, például karbodiimidet, előnyösen vfzoldható karbodiimidet, így N-ciklohexÍl-N'-(2’-(metil-morfoHniuni)-etÍl]-karbodiimid-p-toluolszulfonátot, vízmentes iners szerves oldószerben, például egy halogénezett rövidszénláncú alkánban, előnyösen metilén-dikloridban. A reakcióhőmérséklet tipikusan 10 35 °C, elsősorban 20-25 °C.
Amint az a szakember számára nyilvánvaló, egy racém treo-3,5-dihidroxi-karbonsav racém cisz-1 akt ont eredményez (két sztereoizomert) és egy racém eritro-3,5-dihidroxl-karbonsav racém transz-laktont (két sztereoizomer) eredményez. Hasonlóképpen, ha a 3,5-dihidroxi-karbonsav egyetlen enantiomerjét használjuk, a lakton egyetlen enantiomerjét kapjuk. így például egy 3R.5S eritro-diliidroxi-karbonsav laktonná alakítva egy 4R,6S-laktont eredményez.
Az észterezést a szokásos módon végezzük, például nagy feleslegben alkalmazva egy R,jOH általános képletű vegyületet, amelyben R( 3 a fenti jelentésű, például 20-40 °C hőmérsékleten, katalitikus mennyiségű sav, így p-toluolszulfonsav jelenlétében. A közvetlen észterezés kiváltképpen akkor alkalmas, ha Q jelentése
O
Az észterezést azonban előnyösen úgy végezzük, hogy először a megfelelő laktont képezzük, és ezt reagáltatjuk egy M2^0Ri a általános képletű vegyület198 005 tel (amelyben Mj°’= Na® vagy K®) 0-70 °C, előnyösen 20 25 °C hőmérsékleten, iners szerves oldószer5 ben, például egy éterben, így tetrahidrofuránban vagy egy R.aOH általános képletű alkoholban ha ez folyadék.
Λ szükséges kiindulási anyagokat előállíthatjuk például az (A! rcakcióvázlat vagy a példák szerint. További megfelelő reakciókörülményeket ismertetnek •θ például a 114.027 és 117228. számú európai szabadalmi leírások, beleértve a példákat is.
A táblázatokban alkalmazott rövidítések jelentése a következő:
Λ1Ο vízmentes Iners szerves oldószer,
ES éter oldószer, például dietil-éter, 1,2-dietoxi-etán, 1,2-dimetoxi-etán, tetrahidrofurán vagy ezek keverékei,
HC szénhidrogén oldószer, például benzol, toluol, xilol vagy ezek keverékei,
HLA halogénezett rövidszénláncú alkán oldósze20 fék, például széntetraklorid, kloroform, 1,1-diklór-etén, 1,2-diklór-etán, metilén-diklorid, 1,1 j-triklór-e tán, előnyösen metilén-diklorid, inets szerves oldószer,
THF tetrahidrofurán,
LDA lítium-diizopropil-amid, n-BuLi n-butil-lítium,
DMF dimetil-formamid,
DIBAH diizobutil-aluminiumdiidrid.
Az előzetesen nem említett változók (szimbólumok) jelentése a következő:
Ris 1-2 s/.énatomos alkil-, előnyösen metilcsopori.
-7198.005
X a
8.
CL.
I c/a o W jy dg ‘S.g o & 5 2
Jó
X
Β ' <o ?=0 <o
8. TS. tf ü Oh r
CL tf cd 9 u 2 B 2 vi *§
/2 tf.2 b2
v M c/a ω ω •d 3 b » -75 >o CJ 2 10 U
-9 tj aa 2 „ o Τ3 32.
Ó b 13 2 öe
'S fi &
£ '1 •9 •a <?
& Sa p * . <* uö
UJ Q fel «3 cj o c β
8,8.
Reakció Típus műveletek Speciális körülmények/reakciók Hőmérséklet (°C) Atmoszféra
B o
.a
B .§ ·»
J 00 ΜΊ * Ο tf
ÖO 4Ί *^ <*) <*>
TJ
SÍ
II 8 ° s-9
Ό + α V AE £=9
SŰ
CM
T3
O tf >
κ
CJ
X**i§ «Τ
8°s £ εΞ ·&
CM á
&
»O
X c
’O
X e
»o
V>
CJ ν') u
2
ΓΊ
I o
&CC §
4> &· o<
«2/2 > ·—<
'3
Ιύ íi “δ g νϊιΒ <A v
Cf £
<o sa cici
CJ CJ
CJ <
aá BÖ* · -
-f? ^oí'8 § S
IhHi
CJ •e ft,
É x u x Q Z CJ 2 ό z3 s 3 « μ CJ X
X ac
CJ ’fí £
tf a
a £
a £
® $
-8A fentiekben megadott reakciókörülmények széles körben használatosak az ilyen reakciók kivitelezésénél és a speciális koztitermékeknek, illetve végtermékeknek megfelelően a szokásos módon variálhatók. Ez vonatkozik példán! a mólarányokra, hőmérsékletre, reakcióidőkre és hasonlókra, amelyeket az alkalmazott reagensek és reakciókörülmények alapján,a szakterületen jól bevált elvek szerint választunk meg.
Azok a köztitermékek, amelyek előállítását a fentiekben nem ismertettük, ismertek vagy például a 114.027 és 1 17.228. szánni európai szabadalmi leírásokban (beleértve a példákat is) leírt ismert eljárások szerint vagy ezekhez hasonlóan állíthatók elő.
A reakciótermékeket, mind a köztitermékeket, mind a végtermékeket a szokásos módon izolálhatjuk (például a vegyületkeverékekből vagy reakciókeverékekből) és tisztíthatjuk, emellett a köztitermékeket — ahol célszerű - közvetlenül alkalmazhatjuk a követ kező reakcióhoz.
A sztcreoizonierek (cisz, transz és optikai) keverékeit a szokásos módon szétválaszthatjuk a szintézis bármely megfelelő fázisában. Ilyen módszerek az átkristályosítás, kromatográfia. észterek képzése optikailag tiszta savakkal és alkoholokkal vagy amidok és sók képzése, ezt követő rekpn verzióval, az optikai tisztaság fenntartása mellett. így például egy (I) általános képletü lakton-típusú végtermék diasztereoizomer ( ) α-naftil-fenil-metil-szilil származékai a szokásos módokon szétválaszthatok.
Sók a szokásos eljárásokkal előállíthatok a szabad savakból, laktonokból és észterekből és ezek vissza is alakíthatók. Némely esetben, például a ketálformában lévő lAc, IBc csoportoknál ioncsere lehet szükséges a sóképzéshez. Bár a vegyületek valamennyi sójának az. előállítása a találmány oltalmi körébe tartozik, előnyösek a gyógyszerészetileg elfogadható sók, elsősorban a nátrium-, kálium- és ammóníuinsók, főképpen a nátriumsók.
Az (1) általános képletíi vegyületek különböző formái egymássá való dtalakítbatásuk következtében mint köztitermékek alkalmazhatók az alábbi hasznosításuk mellett.
Az előnyök az egyes változókra ugyanazok, mint amelyeket az (I) általános képletü vegyületekre említettünk, és a vegyületek előnyös csoportjai az (1) általános képletü vegyületeknél felsoroltak, amennyiben ezeknek megfelelnek és ezekkel egyeznek.
Az (1) általános képletü vegyületek farmakológiai hatással rendelkeznek, elsősorban mint a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-kocnzirn A (HMG-CoA) reduktáz kompetitív inhibitorai és ennek következtében inhibitorai a kolesz.terin bioszintézásnek, amint azt az alábbi kísérletek szemléltetik.
„A kísérlet: A HMG-CoA reduktáz gátlásának in vitro mikroszomális vizsgálata: a 114.027 vagy 117.228. számú európai szabadalmi leírásokban ismertetett módon (dózistartomány 0,0001-2000 μιηόΐ).
,,B kísérlet: Koleszterin bioszintézis gátlása in vivő: a 114 027 vagy 117.228. számú európai szabadalmi leírásokban ismertetett módon (dózistartomány 0,01-200 mg/kg).
A fentiek alapján a találmány szerint előállított vegyületek mint a lipoproteincket csökkentő és atcroszklciózis elleni szerek javalltak.
Amint azt már említettük, a megfelelő napi dózis hiperiipoproteinémia és ateroszklerózis kezelésére körülbelül 1-2000 mg, előnyösen 1-150 mg, célszerűen naponta I -4-szer beadva vagy ellenőrzött felszabaduló formában. Egy tipikus dózisegység orális beadásra 0,25 500 mg hatóanyagot tartalmazhat.
Az. (I) általános képletü vegyületek hasonló módon alkalmazhatók, mint az ilyen javallatok esetében használt ismert vegyületek, például a Compactin vagy Mevinolín. Egy speciális vegyület napi dózisa számos faktortól függ, így a relatív potenciától és aktivitástól. Megállapítottuk, hogy például az előnyös találmány szerinti vegyület (a 2. példa szerinti) ED,0-értéke a B kísérletben 0,07 mg/kg, míg a Compactiné 3,5 mg/kg és a Mevinoliné 0,41 mg/kg. Ezért javallt, hogy a találmány szerinti vegyületeket hasonló vagy lényegesen kisebb dózisokban (például 1 - 30 mg/d) alkalmazzuk, mint amit például a Compactinra h. gyoinányosan javasolnak.
A vegyületeket beadhatjuk önmagukban vagy gyógyszerészetileg elfogadható hígító- vagy hordozóanyagokkal és adott esetben más töltőanyagokkal keverve, és alkalmazhatjuk ezeket orálisan, például tabletták, elixírek, kapszulák vagy szuszpenziók aktijában vagy parenterálisan, injektálható oldatok vagy szuszpenzíók alakjában
Az elkészítés és beadás szempontjából előnyös gyógyszerkészítmények a szilárd készítmények, elsősorban a tabletták és a szilárd- és folyékony-töltésű kapszulák. Ezeknek a készítményeknek az előállítása is a találmány tárgyát képezi.
A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példák szemléltetik.
1. példa
E til-eritro-( E)-3,5-diliidroxi-7-{3’-(4 fluor-fenil )-spiro[ciklopentán-l ,1 '-(1 Hj-inde n ]-2 ’-il]-hept-6-enoát (1. sz vegyület)
1. művelet (AA reakció) 3-(4'-fluor-fenil)-l H-indén (XLilla vegyület)
5,1 g (39 mmól) 1-lndanont 15 ml vízmentes dietil-éterben feloldunk, ezt az oldatot 30 perc alatt hozzáadjuk 4-fluor-fenil-magnézlum-bromid oldatához (előállítva 7,97 g, 45,5 mmól 1-bróm-4-fluor-benzolból, 1,33 g, 54,7 mmól magnézium-forgácsból és jód-nyomokból 25 ml vízmentes dietil-éterben), az elegyet nitrogénatmoszférában 20 -25 °C-on keverve. A reakciókeveréket 16 órán át keverjük nitrogénatmoszférában 20-25 °C-on, majd telített ammónium-klorid-oldattal a reakciót leállítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, majd az így kapott olajat 16 ml jégecetben feloldjuk
Az Így kapott oldatot 15 percig visszafolyatással forraljuk, és az ecetsavat csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot flash-kromatográfiának alávetjük kovasavgél-oszlopon, eluensként 10% etil-acetátot tartalmazó petrolélert használva. Az eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk, (gy szilárd anyagot kapunk, amit 95%-os etanolból átkristályosftunk, így állítjuk elő a cím szerinti terméket, amelynek olvadáspontja 38-40 °C,
-92. művelet (AD reakció)
3(4’-Fluor-fenil)-l H-indén-2-karboxa)dehid (XLVIa vegyület) ml acetonitrilt keverés közben 20—25 °C-on 0,973 ml (10 mmól) foszfor-triklorid-oxid és 1,3 ml (10 mmól) N-metil-formanilid keverékéhez adunk, a reakcióelegyet 30 percig 20-25 °C-on keverjük, majd 5 °C-ra lehűtjük, 2 g (9,5 mmól) XLllla vegyület 5 ml acetonitrillcl készített oldatát keverés közben hozzácsepegtetjük és a reakcióelegyet 6,5 órán át 20-25 °C-on keverjük, mindvégig nitrogénatmoszférában tartva. Ezután a reakciókeveréket jégre öntjük és dietil-éter/petroléter 4:1 arányú keverékével néhányszor extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, rövid kovasavgél-oszlopon átengedjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így kapjuk a nyers terméket mint olajat. Az olajat kloroformban feloldjuk és kovasavgél-oszlopon flash-kromatografáljuk, az eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot petroléterből kristályosítjuk, így kapjuk a cím szerinti terméket, amelynek olvadáspontja 70-71 °C.
3. művelet (Al reakdó) Metil-(E)-3-[3’-(4”-fluor-fenil)-l H-inden-2’-ilj-propenoát (XLVllla vegyület)
573 mg (2,42 mmól) XLVIa vegyület és 1,01 g (2,91 mmól) (karbometoxi-metilén)-trifenil-foszforán 6 ml száraz toluollal készített oldatát nitrogénatmoszférában 7 órán át visszafolyatással melegítjük. Ezután a reakciókeveréket 20—25 °C-ra lehűtjük, dietil-étert adunk hozzá, és a keveréket rövid kovasavgél-oszlopon megszűrjük. Az eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk, így sárga olajat kapunk, amit 95%-os etanolból kristályosítunk, Így kapjuk a cím szerinti terméket, amelynek olvadáspontja 121—122 °C.
4. művelet (AJ reakció)
Metil-(E)-3-[3’-(4”-fluor-fenil)-spiro[ciklopentán-1-1-(1 H)-inden]-2’-il]-propenoát (La vegyület)
112 mg (2,3 nimól) nátrium-hidridet (mint 50 tömeg%-os ásványolajos diszperziót) keverés közben 0 °C-on 340 mg (1,16 mmól) (XLVllla) képletű vegyület 5 ml száraz diinetil-formainiddal készített oldatához adunk, a reakcióelegyet 0 °C-on 10 percig keverjük, keverés közben, 5 perc alatt 0,143 ml (1,16 mmól) 1,4-dibróm-butánt csepegtetünk hozzá, és a reakciókeveréket keverés közben hagyjuk 2025 °C-ra melegedni, majd 16 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, a reakciókeveréket mindvégig nitrogénatmoszférában tartva. Ezután a reakciókeveréket dietil-éterrel hígítjuk, hígított sósavat adunk hozzá és a keveréket dietil-éterrel háromszor extraháljuk. A dietil-éteres extraktumokat egyesítjük, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk, eluensként petroléter-aceton 4:1 arányú keverékét használva, így kapjuk a cím szerinti terméket, amelynek olvadáspontja 143—145 °C.
művelet (AL reakció) (E)-3-[3’-(4”-fluor-fenil)-spiro[ciklopentán-l ,1 (1 H)4nden]-2’-il]-prop-2-en-l -ol (Lla vegyület) ml 1,5M toluolos diizobutil-alumínium-hidridet (3 mmól) 220 mg (0,632 mmól) (La) képletű vegyület 4 ml száraz metilén-dikloriddal készített oldatához csepegtetünk, miközben az elegyet —78 °C-on, nitrogénatmoszférában keverjük. A reakcióelegyet a fenti körülmények között 20 percig keverjük, hígított sósavval leállítjuk a reakciót és az elegyet metilén-dikloriddal többször fextraháljuk. A metilén-dikloridos extraktumokat egyesítjük, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így kapjuk a cím szerinti terméket, amel^ állás közben megszilárdul. Az olvadáspont 102-104 C.
6. művelet (AM reakció) (E)-3-[3'-(4”-fl uor-fenil )-spiro[ciklopentán-l ,1 ’(1 H)-in de n ] -2 ’-il ] -prop-2 -enal (Lila vegyület)
170 mg (0,531 mmól) (Lla) képletű vegyületet 4 ml száraz toluollal készített oldatához keverés közben, 20—25 °C-on 300 mg (3,45 mmól) aktivált mangán-dioxidot adunk és a reakcióelegyet 24 órán át, nitrogénatmoszférában, 20-25 °C-on keverjük, a mangán-dioxidot kiszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, így sárga terméket kapunk, amely állás közben megszilárdul. Olvadáspontja 123-125 °C, dietil-éter-petroléter keverékéből átkristályosltva 129—130 °C.
7. művelet (CA reakció)
Etil-(EV7-[3’-(4”-fluor-fenil)-spiro[ciklopentán-1,1 ’(1 H)-inden]-2’-il]-5-hidroxi-3-oxo4iept-6-enoát (IVa vegyület)
a) Elkészítjük az etil-aceto-acetát dianion törzsoldatát a következőképpen: 7,5 ml 1,6M hexános n-butil-lítium-oldatot (12 mmól) 5 perc alatt, keverés közben, -5-0 °C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 1,23 g (12,2 mmól) diizopropil-amin 25 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatához adunk, az adagolást úgy végezve, hogy a hőmérséklet az 5 °C-ot ne haladja meg. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában —30 °C-on 15 percig keverjük, lassan hozzáadunk 780,8 mg (6 mmól) etil-aceto-acetátot (molekulaszita felett szárítva), és a reakcióelegyet -(30-20) °C-on nitrogénatmoszférában 45 percig keverjük.
b) Az a) rész szerinti etil-aceto-acetát dianion törzsoldat 3,3 ml (0,6 mmól) mennyiségét keverés közben, -60 °C-on, nitrogénatmoszférában 126 mg (0,396 mmól) (Lila) vegyidet 3 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatához adjuk, és a reakcióelegyet a fenti körülmények-között 1 órán át keverjük, a reakciót vízzel leállítjuk, a keveréket hígított sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszáritjuk,
-10szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgél-leruezeken preparatív vékony réteg-kromatográfiával tisztítjuk, oldószerként petroléter-aceton 4:1 arányú keverékét használva, így kapjuk a terméket, mint halványsárga olajat.
A termék racemát, amit a szokásos módon szétválaszthatunk az 5R és 5S enantiomerekre.
8. művelet /(a) reakció/
Etil-eritro-(E)-3,5-dihidroxi-7-[3’-(4”-fluor-fenil)-spiro(ciklopentán-l,r-(lH)-inden]-2’-il]-hept-6-enoát (1. sz. vegyület)
a) 0,8 ml 1M tetrahidrofurános trietil-borát (0,8 mmól) keverés közben, 20-25 °C-on 300 mg (0,67 mmól) (IVa) vegyület 10 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatához adunk, az elegyhez 0,2 inl levegőt adunk fecskendővel, 20-25 °C-on 2 órán át keveijük, —78 °C-ra lehűtjük, részletekben 0,06 g (1,59 mmól) nátrium-bór-hidridet adunk hozzá, és a reakcióelegyet -78 °C-on 48 órán át keveijük, miközben azt végig nitrogénatmoszférában tartjuk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyhez lassan 1 n sósavat csepegtetünk, amíg a hidrogénfejlődés megszűnik és a keverék savas lesz (pH-kb. 5), a keverék belső hőmérsékletét mindvégig -20 °C alatt tartva. Ezután a reakciókeverékhez 10 ml vizet adunk, a keveréket dietil-éterrel háromszor extraháljuk, a dietil-éteres extraktumokat egyesítjük, vízzel kétszer, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, így nyers olajat kapunk.
b) Az a) szerinti termék 5 ml metanollal készített oldatát 20—25 °C-on nitrogenatmoszférában 66 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk, eluenskent díejil-éter-petroléter 1:1 arányú keverékét használva. így kapjuk a nyersterméket, amely állás közben megszilárdul. A terméket dietil-éter-hexán keverékéből ismételten átkristályosítva fehér szilárd termeket kapunk, amelynek olvadáspontja 90-93 °C.
MMR-spektrum (CDCb): 1,3 (t, 3H), 1.6-1,9 (m, 41J), 2,2 (m, 6H), 2,5 (m, 211), 3,2 (bs, IH), 3,7 (bs, 111), 4,15 (q, 2H). 4,25 (m, 111),4,45 (m, IH), 5,8 (dd /Ji =811/, J2=20 Hz/, IH), 6,5 (d /J=20 Hz/, 111), 7,0-7,5 (m, 811).
2. példa
Nátrium-e ritro-(E)-3,5-dihidroxi-7-(3'-(4”-fluor-fenil)-spiro[ciklopcntán-l ,1 '-(1 H)-inden)-2’-ilJ-liept-6-cnoát (2. sz vegyület) mg (0,111 mmól) 1. sz. vegyületet 3 ml vízmentes etanollal készített oldatához keverés közben 0 °Con 0,11 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot (0,11 mmól) adunk, és a reakcióelegyet 0 °C-on, nitrogénatmoszférában 1,5 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot dietil-étcrrel háromszor mossuk, így kapjuk a terméket, amelynek olvadáspontja bomlás közben körülbelül 170
MMR-spektrum (C1X13*CD,OH): 1,5-2,5 (in.
12H), 4,1 (m, IH), 4,3 (m, 1H), 5,8 (dd /J,=8Hz, Ja = 20Hz/, IH), 6,4 (d /J=20Hz/, IH), 7,0-7,5 (m, 8H).
Az 1. és 2. sz, vegyületek körülbelül 24:1 arányú keverékei az eritro- és treoracemátoknak, amelyek a szokásos módszerekkel szétválaszthatók. A főterméket, az eritro-racemátot rezolválhatjuk két optikailag tiszta enantiomerre, a 3R.5S és 3S,5R izomerekre, amelyek közül az első az előnyösebb. A kisebbik terméket, a treo-racemátot a 3R,5R és 3S,5S izomerekre rezolválhatjuk, ezek közül az. első az előnyösebb. Olyan kiindulási anyag használatánál, amelyet nem-sztereoszelektív redukció alkalmazásával szintetizáltunk, mind a négy sztereoizomer keverékét eredményezi, amelyben az eritro-izomerek és treo-izomerek aránya 3:2-2:3.
3. példa (E>3,5-Dihidroxi-7-l3’-(3”,5''-dimetil-fenü)spirojciklopentán-l ,1 ’-(l H)-inden]-2’-ilj-hept-6-énsav, nátriumsója és etilésztere (3., 4. és 5. sz. vegyület)
a) 12,0 g « 26,2 mmól) eÜl-(E>7-|3’-(3”,5”-dimcti1-fenil)-spiro(ciklopentán-l ,1 ’-(l H)-in denJ-2 ’-ilj-5 hidroxi-3-oxo-hept-6-enoát f(lVb) képletü vegyület, előállítva az 1. példa 1-7. műveletei szerint] 500 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben, 20-25 °C-on 31 ml 1 M tetrahidrofurános trictil-borán-oldatot (31 mmól) adunk, a keverékhez 50 ml levegőt (25 °C és 1 bar) adunk fecskendővel, az elegyet 2 órán át 20-25 °C-on keverjük, -78 °C-ra lehűtjük, 1,14 g (30,2 mmól) nátrium-bór-hidridet egyszerre hozzáadunk, és a reakcióelegyet 16 órán át -78 °C-on keverjük, majd hagyjuk 20-25 °C-ra melegedni, a reakciókeveréket mindvégig nitrogénatmoszférában tartva. A rcakciókeveréket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot vákuumban szárítjuk, dietil-étert adunk hozzá, az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékhoz 50 ml vizet adunk és a keveréket dietil-éterrel kétszer extraháljuk. A dietil-éteres extraktumokat egyesítjük, 0 °C-ra lehűtjük, hozzáadunk 10 ml metanolt, 5 ml 30%-os vizes hídrogén-peroxidot és 10 ml vizes foszfát-puffert (pII=7.0 0.054M nátrium, 0.024M kálium és 0.047M foszfát), és a reakcióelegyet 45 percig 0 °C-on nitrogénatmoszférában keverjük. A dietiléter és a metanol legnagyobb részét csökkentett nyomáson lepároljuk, a visszamaradó vizes oldatot dietil-éterrel háromszor extraháljuk, a dietil-éteres extraktmnojtat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. így kapjuk az észter nyersterméket, mint sárga olajat (5. sz. vegyület).
MMR-spektrum (CDC13): 1,25 (t, 3H), 1,6-2,3 (m, 10H), 2,4 (s, 6H), 2,5 (ni, 2H), 3,5 (s, IH), 3,7 (d, IH). 4,15 (q, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 5,7 (dd, 1H), 6,5 (d /J=20Hz/, 1H), 6,95-7,4 (m, 7H).
b) Az előző bekezdés első dietil-éteres extrakcióiából (a metanol, hidrogén-peroxid és puffer hozzáadása előtt) származó vizes fázist hígított sósavval megsavanyítjuk és a keveréket etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így kapjuk a szabad sav nyers vegyületet, mint habot (3. sz. vegyület).
-11c) 3 g (< 6,5 mmól) a) rész szerinti nyerstermék 25 ml etanollal készített oldatához keverés közben 0 °C-on 6,5 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot (6,5 mmól) adunk, és a reakcióelegyet 0 °C-on, nitrogénatmoszférában, 30 percig keverjük, dietil-éterrel mossuk, hígított sósavval megsavanyítjuk és dietil-éterrel kétszer extraháljuk. A dietil éteres extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, Így kapjuk a 3. sz. vegyületet olaj alakjában
A reakciókeverék a savanyítás előtt a 3. sz. vegyület nátriumsóját tartalmazza (4. sz. vegyület). Ez a szokásos módon izolálható és tisztítható, olvadáspontja bomlás közben > 160 °C.
A nátriumsó MMR-spektruma (CDG3»CD3OD): 1,5-2,35 (in, 1211), 2,3 (s, 6H), 4,1 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 5,75 (dd, 1H), 6,45 (d /H=20Hz/, 1H),
6,95-7,4 (m, 7H).
A 3., 4. és 5. sz. vegyületek körülbelül 3-9:1 arányú keverékei az eritro- és treo-racemátoknak, amelyek a szokásos eljárásokkal, például a szabad savból laktonképzéssel, a cisz- és transz.-laktonok szétválasztásával, a laktonok hidrolízisével stbszétválaszthatok. A főtermék, ebben az esetben az eritro-racemát, rezolválható két optikailag tiszta enantiomerre, a 3R.5S és 3S.5R enantiomerckre, amelyek közül az első előnyösebb. A kisebb termék, ebben az esetben a treo-racemát, rezolválható a 3R,5R és 3S,5S enantiomerckre, amelyek közül az első előnyösebb. Ncm-sztereoszelektív redukció alkalmazása mind a négy sztereoizomer keverékét eredményezi, amelyben az eritro-sztereoizomerek aránya treo-sztereoizomerekhez 3:2-2:3.
4. példa
E-transz-6-(2'-[3-(3”’,5’”-diinetil-fenil)-spirojciklopentán-1,1 ’-(lH)-inden] 2”-il]-etenil)4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H•piran-2-on (6. sz. vegyület és a megfelelő cisz-lakton (7. sz. vegyület)
a) 8,7 g (> 20,1 mmól) 3. sz. vegyület 250 ml metilén-dikloriddal (bázisos alumínium-oxidon frissen szűrve) készített oldatához 8,7 g (20,5 mmól) N-dklobexil-N’-[2’-(N”-metil-morfolínium)-etíl]-karbodnnüd-p-toluolszulfonátot adunk, és a reakcióelegyet 20-25 °C-on nítrogénatmoszférában kb. 3 órán át keverjük (amíg 3. sz. vegyülct vékonyrétegkromatográfiával már nem mutatható ki) és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz, vizet adunk, és a keveréket dietil-éterrel háromszor extraháljuk. A dietil-éteres extraktumokat egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Így kapjuk a 6. és 7. sz. vegyületek körülbelül 3—4:1 arányú keverékét, mint sárga habot.
b) Az a) rész szerinti terméket Waters Prep-500 nagynyomású folyadékkromatográfiás készülékben kovasavgél-oszlopon, n-hexán:acetonitrol:metil-terc-butil-éter 15:4,5:10,5 arányú keverékkel eluálva szétválasztjuk, így eluáljuk a transz-laktont (6. sz. vegyület), mint szilárd habot.
MMR-spektrum (CDG3): 1,7-2,3 (m, 10H), 2,35 is, 6H), 2,7 (tn, 2H), 4,4 (m, 1H), 5,25 (m, l H), 5,75 (dd /JplOHz, J2=20Hz/, 1H), 6,55 (d /MOHz/, 1H), 6,9-7,5 (m, 7H).
Az oszlopról a cisz-laktont (7. sz. vegyület) is eluálhatjuk, mint szilárd habot.
MMR-spektrum (CDCtj): 1,7-2,5 (m, 10H), 2,35 (s, 6H), 2,8 (m, 211), 4,3 (m, 111), 4,7 (m, 1H), 5,75 (dd /J, = 1011z, Ji=20Hz/, 1H), 6,5 (d /J=2QHz/, 1H),
6,95-7,4 (m, 7H).
A 6, és 7. sz. vegyületek racemátok, amelyek a szokásos módon rezolválhatók, az első vegyület esetében előállítva a 4R.6S és 4S,6R enantiomereket, amelyek közül az előző az előnyös és a második vegyidet esetében a 4R,6R és 4S,6S enantiomereket, ezek közül is az első az előnyös.
5. példa
Nátrium-eritro-(E>3,5-dilndroxi-7-l3’-(3’,,5-dimetil-fenil)-spiro[ciklopentán-l ,l’-(lH)-inden]-2’-il J-hept-6-enoát (8. sz. vegyülct) és
Nátrium-treo-(E)-3,5-dihidroxi-7-[3’-(3”,5”•diinetil-fenil)-spiro|ciklopentán-l ,1 '-(IH)-inden]-2'-il j-liepl-6eiioát (9. sz. vegyület) mg (0,169 mmól) 6· sz. vegyület 3 ml vízmentes etanollal készített oldatához keverés közben, 0 °C-on 0,16 nd 1 n nátrium-hidroxid-oldatot (0,16 mmól) adunk, és a reakcióelegyet 0°C-on nitrogénatmoszférában 30 percig keverjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot vízmentes dietil-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Így kapjuk a terméket, mint halványsárga szilárd anyagot, amelynek olvadáspontja bomlás közben > 170 °C.
MMR-spektrum (CDC13*CD3OD): 1,5-2,35 (m, 12H), 2,3 (s, 6H), 4,1 (bs, 111), 4,3 (bs, 1H), 5,75 (dd /JplOHz, J2=2OHz/, 1H), 6,45 (d /J=20Hz/, 1H),
6,95-7,4 (m, 7H).
A 9. sz. vegyületet a 7. sz. vegyületből hasonlóan állítjuk elő. Ol adáspontja bomlás közben 160 °C.
NMR-spektrum (CDC13»CD3OD): lényegileg azonos a 8. sz. ve gyület ével.
A 8. és 9. sz. vegyületek racemátok, amelyek a szokásos módon rezolválhatók és így kapjuk a 3R,5S és 3S,5R enantiomereket (8. sz. vegyület) és a 3R,5R és 3S,5S enantiomereket (9. sz. vegyület), amelyek közül az előbbiek minden esetben előnyösebbek.
6. példa
EtiI-(±>(E)-7-f3’-(4''-fluor-fenil)-spiro[cikIopentan-1,1 ’-O H)-inden]-2'-ilj-3-hidroxi-5-oxo-hept-6-enoát (10. sz. vegyület)
310 mg 1. sz. vegyület, 600 mg aktivált mangán-dioxid és 5 ml toluol keverékét nitrogénatmoszférában, 20-25 °C-on 24 órán át, 60 °C-on 8 órán át, 20—25 °C-on 16 órán át és 80 °C-on 8 órán át keverjük, majd hagyjuk 20-25 °C-ra lehűlni. A reakcióelegyhez dietil-étert adunk, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, Így olajat kapunk. Az olajat kovasavgél-lemezen preparatív vékonyrétegkromatográfiával tisztítjuk, oldószerként 80% dl12
-12198.005 etil étert tartalmazó pétidéiért használva. A terméket tartalmazó sávot lekaparjuk, etil-acetáttal eluáljuk, az oldatot szűrjük és csökkentett nyomáson be- 5 pároljuk így kapjuk a terméket, mint sárga olajat, olvadáspontja 107 109 °C.
A termék facérnál, amit a szokásos módon rezolválhaturik, a 3R és 3S enanliomereket állítva elő.
7. példa K
Ltil(± )(e)-5,5di]netoxi7-{3’-(4 ”-fluor-fenil )-spiro|ciklopentán-l, 1 ’-(1 H)-inden]-2'-ilj-3-hídroxi-hept-6-enoát (11. sz. vegyület) p ing 10. sz. vegyület, 0,1 ml irimetil ortoformiát, 2 mg piridiniuin-p-toluolszulfonát és 3 ml metilén diklorid keverékét nitrogénatinoszférában, 20 25 °C-on, 45 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradék olajat kovasavgél lemezen preparatív vékonyrctegkiomatográfiával tisztítjuk, 60% dietil-étert tartalmazó petroléter oldószert használva A termeket tartalmazó sávot lekaparjuk, etil ace,áttal eluáljuk, az ojdatot szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. így kapjuk a terméket, mint sárga olajat.
A termék rácén iát, amely a szokásos módon rezolválható, így kapjuk a 3R és 3S enanliomereket.
A következő vegyületek a fentiekhez hasonlóan vagy inás, a leírásban ismertetett módon állíthatók elő.
c
U
Ε*>
s oá
Oá
0?
Oá ál
Oá
Oá oá
-?3 43 43 g -g 'g ·§ x'á iff-g S'á s’.g — 0 θ'—' Ο ο ο ο ο σ\ ό r-~ θ' τ·Η τ*·* τ»-* τ'·*
Λ Λ Λ Λ
ÜJ Ch ( ’Ζ' .11 rí Ο Ο\ ί ? ί
A Q H Η H H H
IÖ LlÍ « ω w w
—
Q
>za va va ΙΖΊ
ah « X X .3 X Cd
crZ nZ r.Z C I iZ
υ u ü
KIM Μ- ΜΜ ΜΜ ΜΜ
MM Μ* Um Um Um -Μ Um
ΛΛΧΛΛΧΧΛ «Χ, Um Um ι-U Mm Μ-> i-L< Mm
Z^s Xs Z-^S Z^ Z^S <-“S
WWWWWtűüJW
X X > U Q ^3 . r*“) cq
Μ ί Π najzajf1 na C-l nanaX X K ®,X X Q u υ u u na n> na ac x s ® ΐ,τ,,χ ac
Π rr> rt IZ-, sO Γ— 00 OS c
-a <->
•O “í— cd cd O O
Ό
-O ja
I S 3
X X o y x x ω uj
Ι I i áh
-o io uo *3
U, *Z3 gü <
£ \£>
Oá va
Oá o?
oá ér oá lo Lo ar Μna Lo X 4 93
IZ1 na g3 o
I ti a
M?
r- ι—
X X na na V 9 na na
X X u υ na na
X X (_> υ
-13198 005
Az lBa csoportba tartozó vegyületek; Rq= A gyűrű
-141
198.005 c
•8 <->
δ το c
•8 o •χ} o δ
E oi f
tL új
S\ o « to
0'
Az lBa csoportba tartozó vegyületek &
¥ •s o
XI
C a
o qí in
X
T)
X ύ’ 0’ υ
A.
« oi és
Oí oi aí r^·
X
Cl
Cl
Tt
Oi fO
Oi
Ő* a
Di +
Oi
u.
se’ u
-151
198.005
VU. táblázat c§
V» IL ·$ Q S δ olaj 117-118 Olvadáspont (°C)
Ή fi Λί
8 t- v> Οχ Űx 8 8
1 £ A ώ üi
tn ir>
r-M »—1 EB 33 ^>4
Ö5 OcT -id ¢4
4/ w
K K
X -w Ό X
. SSL .g s
ω w s—/ x-^ I i
j§
»AJ 3 £
> &
°T U. U, 1 · 8 s £
oí ® a? 3Γ& Q V \ό Ό, a 3
oí
oT <r
' ’t
Oí +. eTeT (4 4
oí υ ö oS
4-» 11 M «-s ci -M -Sá 3 a
> en m > »
XI (0¾^ H dklohexa (£>CH=CH- C2H5 £:1=98:2 r*·) σ')
-16Az 1 Vili. táblázatokban:
Dl a diasz.tereoizomereknck körülbelül 1:1 arányú keveréke, az indéngyűrű 1-helyzetét tekintve,
E eritro-raccmát,
T trco-racemát, cisz eisz-lakton, transz Irans/ lakton.
így például a „Dl; E:T = ~ 85:15” azt jelenti, hogy a vegyület nyolc sztereoizomer keveréke, amelyben a négy eritro-sztereoizomer aránya a négy treo-sztereoizomerhez körülbelül 85:15; és annak a négy sztereoizomernek, amelyben R, az egyik konfigurációjú az aránya ahhoz a négy sztereoizomerhez, amelyben Rí az ellentétes konfigurációjú, körülbelül 1:1.
Vegyület száma, MMR-adatok
12. (CDClj): 0,3 (d /J=l0Hz/, 3H), 1,2 (t, 3H), 1,35 (d, / J= 10Hz/, 3H). 1,7 (m, 211), 2,5 (rn, 211), 3,3 (s, 1H), 3,7 (ni, 111),4,2 (q, 214),4.3 (m, lH),4,5(m, 1H), 5,8 (dd Ui =10Hz, J2=20Hz/, 114), 6,5 (d /J=20 Hz/, 111),7,0 7,5 (in, 811).
13. (CDClj-CDiOD): 0,35 (d /J=10I4z/, 3H), 1,4 (d /JUOHz/, 3H), 1,65 (m, 2H), 2,2 -2,6 (m, 3H), 3,75 (bs, 1H), 4,15 (ni, 1H), 4,4 (m, 1H), 5,9 (dd UiUOllz, J2=20Hz/, 1H), 6,55 (d /J=20Hz/, 1H), 7,0- 7,5 (m, 8H)
14. (CDClj): 1,3 (t, 3H), 1,5 (d, 611), 1,6-1,9 (ni, 2H), 2,5 (d, 214), 4,2 (q, 2H), 4,3 (m. 1H), 4,5 (tn, 1H), 6,0 (dd U,=10Hz, J3=2ÖHz/, 1H), 6,55 (d /4= =20Hz/. 1H), 7,0-7,4 (m, 8H).
15. (CDClj *CD,0D): 1,4 (d, 611), 1,5 (in, 2H), 2,2 (Μ, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 5,9 (dd /4,=19Hz, J2=2OHz/, 111), 6,4 (d /4=20Hz/, 111), 7,0-7,4 (m, 814).
16. (CDClj). 0,35 (111, 6H), 1,3 (t /J=10Hz/, 311),
1.7 (in, 4H), 2,5 (d /J=10Hz/, 2H), 4,2 (q /J=10Hz/, 2H), 4,3 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 5,9 (dd /4,=10Hz, J3=20Hz/, 114), 6,5 (d /4=2OHz/t 1H), 7,1-7,4 (ni, 8H).
17. (CDClj *CD3OD): 0,35 (ni, 6H), 1,7 (m, 2H), 2,0 (m, 4H), 2,3 (m, 2H),4,1 (rn. 1H),4,35 (m, 1H), 5,9 (dd /J,=10Hz, J2-20Hz/. 1H), 6,5 (d /4=2OHz/, 111),7,0 -7,5 (m,8H).
18. (CDClj): 1,25 (t, 311), 1,5 (d /MHz/, 6H), 1,55-1,9 (m, 2H), 2,35 (s, 6H), 2,5 (d, 2H), 4,15 (q, 214), 4,3 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 5,9 (dd /4,= =10Hz, 4a=20Hz/, 1H), 6,55 (d /4=20Hz/, 1H), 7,0- 7,4 (m, 711).
19. (CDClcCDjOD): 1,4 (d, 6H), 1,5 1,9 (m, 2H), 2,2-2,5 (m, 8H), 4,1 (m, IH), 4,45 (in. 1H), 5,9 (dd /4,=10Hz, J2=20Hz/, IH), 6,5 (d /4=2OHz/, 1H), 7,0 7,4 (m, 7H).
20. (CDClj): 0,35 (d /4=10Hz/, 3H), 1,4 (d /4= dOHz/. 3H), 1,8- 2,2 (m, 3H), 2,4-2,9 (m, 3H),
3.8 (bs, ll1' '45 (bs, 1H), 5,3 (m, 1H), 5,9 (dq, 1H), 6,6 (ú Hz/, 1H), 7,0-7,6 (m, 811).
21. (CEXJ,): 0,35 (d /J=10Hz/, 3H), 1,4 (d, /4= = 10Hz/, 3H), 1,8 -2,2 (m, 2H), 2,25-3,05 (ni, 4H),
3.8 (bs. 111), 4,3 (in, 1H), 4,8 (m, 111), 5,9 (m, 1H), 6,6 (d /4=2OHz/, 1H), 7,0-7,6 (m, 8H).
22. (CDClj): 1,5 (d /4=8Hz/, 6H), 1,8-2,1 (m, 211). 2,5-2,8 (in, 211), 4,4 (m, 1H), 5,2 (m, 1H),
5.9 (dd /4, = 1011/, 42=20Hz/, 1H), 6,55 (d /J=20Hz/, 114),7,1 -7,5 (m, 811).
23. (CDClj): 1,5 (d, 6H), 1,8-2,1 (m, 2H), 2,4 (s, 6H), 2,5 3,0 (m, 2H), 4,4 (ni, 1H), 5,2 (m, 1H),
5,9 (dd, 111),6,6 (d, 111,6,95-7,45 (m,7H).
24. (CDClj) 1,3 (t, 3H), 1,5-2,0 (m, 6H),2,5 (d, 2H), 3,2 (s, 1H), 3,8 (s, 1H), 4,2 (q, 2H), 4.2-4.45 (in, 2H), 5,5 (dd /4, =10ÍIz, 4j=20Hz/, 1H), 6,5 (d /J=20Hz/, 1H), 7,0-7,45 (m, 8H).
25. (CDClj‘CDjOD): 1,5-2,4 (ni, 8H), 4,1 (m, 1H). 4,3 (m, 1H), 5,5 (dd /4,=10Hz, 4a=20Hz/, 1H), 6,4 (d /J=2ÓHz/, 1H), 7,0-7,5 (m, 8H).
26. (C„D6): 0,9 (t, 4=10Hz, 3H), 1,1-2,4 (m, 14H), 3,8 (q, 4=10I4z, 2H), 3,94,4 (m, 2H), 6)0 (dd, 4=20 and 10Hz, 1H), 6,7 (m, 1H), 6,8-7,8 (ni, 8H).
27. (C6D6): 0,9 (m, 2H), 1,2-2,5 (in, 12H), 3,8 (m, 2H), 4,0 (m, 1H), 4,1-4,3 (m, 1H), 5,9 (dd, J-20 and 10Hz, 1H), 6,8 (dd, J=20 and 10Hz, 1H), 6,9-7,5 (ni, 9H).
11. (C„D6): 0,9 (t, 4=I0Hz, 3H), 1,2-3,1 ím, 12H), 3,2 (ds, 6H), 3,9 (q, MOHz, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,5 (d, 4=20 Hz, 1H), 6,8-7,4 (in, 8H), 7,7 (d, J=20 Ηζ,,ΙΗ).
28. (CDClj): 1,3 (t, 3H), 1,4-2,5 (ni, 16H), 3,7 (ni, 2H), 4,2 (q. MOHz, 2H), 6,8-7,3 (m, 8H).
31. (CDClj): 1,25 (t, 314), 1,5-2,3 (in, 10H), 2,4 (s, 311), 2,5 (d, 211), 3,1 (s, IH), 3,7 (s, 1H), 4,2 (q, 2H), 4,2-4,5 (m, 2H), 5,75 (q, 1H), 6,4 (d, 1H), 7,0-7,4 (m, 7H).
33. (CDClj): 1,25 (t, 3H), 1,3-2,2 (m, 20H), 2,5 (d, 2H), 2,9 (t. 1H), 3,25 (s, 1H), 3,8 (s, lH),4,2(q, 2H), 4,35 (s, 1Η), 4,55 (s, 111), 5,8 (q, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,2 7,6(m,4H).
30. (CDClj): 1,8 3,0 (m, 12H), 4,4 (m, 1H), 52 (m, 1H). 5,7 (dd, 4=10 és 20Hz, 1H), 6,5 (d, 4=2OHz, 1H), 7,1 7,5 (m, 8H). További kisebb csúcsok: 4,3 (m), 4,7 (ni), 5,8 (dd), 6,45 (d), a megfelelő cisz-laktonnak tulajdoníthatóan.
29. (C6D6): 0,9 (t, MO Hz, 311), 1,4 (dd, MO és 20Ilz, 614), 1,5-2,4 (ni, 12H), 3,4 (m, 1H), 3,8 (q, J=10 Hz, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,4 (Μ, 1H), 5,8 (dd, 4=20 és 10 Hz, 1H), 6,9 (dd, 4=20 és 1 Hz, 1H), 7,0 7,6 (m, 4H). A következő kisebb csúcsok: 4,55 (m), 5,9 (dd), 6,8 (d) még a treo-izomemek felelnek meg.
Valamennyi magtnágneses rezonancia-spektrumot szobahőmérsékleten vettük fel 200 MHz spektrométeren. A kémiai eltolódásokat ppm-ben (5) adjuk meg tetrametil-szilánhoz viszonyítva, és ott, ahol egyetlen δ-értéket adunk meg, de nem egy éles szingulettre, az a középpontot jelenti.
Az-MMR spektrumokban az egyes jelzések jelentése a következő:
bs széles szingulett, d dublett, dd a dublett dubbletja, dq a kvartett dublettja, ni multiplett, q kvartét, s szingulett, t triplett, ds kettős szingulett.

Claims (4)

1 Eljárás mevalolakton-származékok (1) általános képletű indén-analógjai - a képletben
R hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos, primer
-17198.005 vagy szekunder alkilcsoport,
R, 1 5 szénatomos, primer vagy szekunder alkilcsoport, vagy R és R( együtt egy -(Cll2)m- általános képletű csoportot alkotnak, amelyben ni értéke
2, 3, 4, 5 vagy 6,
Ro 15 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos dkloalkil csoport vagy (c) általános képletű fenilcsoport, amelyben R4 hidrogén-, fluor- vagy klóratom vagy 1 - 4 szénatomos alkilcsoport, és
R, hidrogén-, fluor- vagy klóratom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
X (CH2 )2 - vagy -CH=CH- csoport,
Z (II) általános képletű csoport, amelyben Q -C- vagy CH- képletű csoport, vagy (d) általános kép6 ón letö csoport, amelyben a két R2 azonos 1—4 szénatomos, primer vagy szekunder alkilcsoport,
R,, hidiogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy egy kation, azzal a megszorítással, hogy Q csak akkor lehet inás, mint -<^H-, ha X -CH=CH- csoport,
OH
Rj hidrogénatom, 1 4 szénatomos alkilcsoport vagy 1- 4 szénatomos alkoxicsoport a terc-butoxicsoport kivételével és
R3 hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoport — és sztereoizonrerjeik előállítására szabad sav vág;/ 1-4 szénatornos alkilésztcre vagy δ-laktonja vagy sója formájában, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben Ind az (I) általános képletnél meghatározott (e) általános képletű indénrész, R, 3 észterképző csoport és Xi (CH2)?- vagy (E)-CH=CH- képletű csoport — redukálunk, majd kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
Q C- csoport, olyan kapott (1) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Q -CH- csoport,
Sí oxidálunk;
kívánt esetben olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
Q (d) általános képletű csoport, és a (II) általános képletű csoport észterformában van, olyan kapott (1) általános képletű vegyületet, amelynek képletében
Q csoport, ketállá alakítunk;
kívánt esetben olyan kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben a (II) általános képletű'csoport észter vagy δ-lakton formában van, szabad savvá hidroli /.álunk;
kívánt esetben egy kapott (1) általános képletű szabad savat a tárgyi körben meghatározott alkilészterévé, δ-laktonjává vagy sójává átalakítjuk;
kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyilletet sztereoizomerjeivé szétválasztjuk.
5 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
Ro egy (c) általános képletű fenilcsoport,
R hidrogénatom vagy aszimmetriás szénatomot nem tartalmazó, 1-4 szénatomos, primer vagy szeυ kunder alkilcsoport,
Rt aszimmetriás szénatomot nem tartalmazó, 1-5 szénatomos, primer vagy szekunder alkilcsoport, vagy
R és R( együtt egy -(CH2)in- általános képletű csoport, amelyben m= 2, 3,4, 5 vagy 6, •J5 R2 hidrogénatom, 1—3 szénatomos alkoxi-, n-butoxi- vagy izobutoxi-csoport, vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
R3 hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkoxicsoport,
R4 hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport,
20 fluor- vagy klóratom,
R5 hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, fluor- vagy klóratom,
X (CH2)2- vagy (E)-CH=CH- képletű csoport, és Z (b) képletű csoport vagy (a) általános képletű csoport, amelyben
25 R,, hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy egy kation, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás eritro-(E)-3,5«β -dihidroxi-7-[3-(4”-fluor-fenil)-spiro[ciklopentán-l ,1 ’-(lH)-inden]-2’-il]-hept-6-énsav vagy az eritro-(E)-3,5-dihidroxi-7-[3-(3”,5”-dimetil-fenil)-spiro[cik]opentán-1,!’-(lH)-inden]-2’-ilJ-hept-6-énsav előállítására, szabad sav vagy só, előnyösen alkálifémsó formájában, azzal jellemezve, hogy megfelelően he35 lyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás eritro-(E)-3,5-dihidroxi-7-[3’-(4 -fluor-fenil)-spirofciklopentán-l ,Γ-(lf I)-inden]-2’-il]-hept-6-énsav-nátriumsó előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
40 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás (3R,5S)-eritro-(E)-3,5-dihidroxi-7-[3’-(4”-fluor-fenil)-spiro[ciklopentán-1 ,l'-(lH)-inden]-2’-il]-hept-6-énsav-nátriumsó előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
40 6. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet - R, Ro, Rí, R2, R3, X és Z az 1. igénypontban meghatározott - szabad sav, gyógyászatilag elfogadható észter, δ-lakton vagy só alakjában tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal gQ jellemezve, hogy az 1—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
HU86943D 1984-12-04 1985-11-29 Process for producing mevqlolakton, derivatives, its indene-analogues and pharmaceutical compositions containing them HU198005B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67791784A 1984-12-04 1984-12-04
PCT/EP1985/000653 WO1986003488A1 (en) 1984-12-04 1985-11-29 Indene analogs of mevalonolactone and derivatives thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT40398A HUT40398A (en) 1986-12-28
HU198005B true HU198005B (en) 1989-07-28

Family

ID=24720627

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU86943D HU198005B (en) 1984-12-04 1985-11-29 Process for producing mevqlolakton, derivatives, its indene-analogues and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0216785B1 (hu)
JP (1) JPS62501009A (hu)
KR (1) KR910003427B1 (hu)
AT (1) ATE60571T1 (hu)
AU (1) AU599580B2 (hu)
DE (1) DE3581638D1 (hu)
DK (1) DK369086D0 (hu)
ES (1) ES8800888A1 (hu)
FI (1) FI863121A (hu)
GR (1) GR852895B (hu)
HU (1) HU198005B (hu)
IL (1) IL77199A (hu)
MY (1) MY100972A (hu)
NZ (1) NZ214402A (hu)
PH (1) PH24502A (hu)
PL (1) PL147645B1 (hu)
PT (1) PT81603B (hu)
WO (1) WO1986003488A1 (hu)
ZA (1) ZA859303B (hu)

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5001255A (en) * 1984-12-04 1991-03-19 Sandoz Pharm. Corp. Idene analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
KR900001212B1 (ko) * 1985-10-25 1990-02-28 산도즈 파마슈티칼스 코오포레이숀 메바로노락톤 및 그것의 유도체의 헤테로사이클릭 유사체 및 그것의 생산방법 및 약학적인 그것의 용도
US4751235A (en) * 1986-12-23 1988-06-14 Sandoz Pharm. Corp. Anti-atherosclerotic indolizine derivatives
US5091378A (en) * 1987-05-22 1992-02-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitors, new intermediates and method
US4904691A (en) * 1987-12-21 1990-02-27 Rorer Pharmaceutical Corporation Novel HMG-CoA reductase inhibitors
US4822799A (en) * 1988-01-27 1989-04-18 Sandoz Pharm. Corp. Pyrazolopyridine analogs of mevalonolactone and derivatives thereof useful for inhibiting cholesterol biosynthesis in mammals
US4876280A (en) * 1988-03-10 1989-10-24 Sandoz Pharm. Corp. Arylcyclohexane and arylcyclohexene analogs of mevalonolactone derivatives and their use
US5506219A (en) * 1988-08-29 1996-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors
MY105067A (en) * 1988-10-13 1994-07-30 Novartis Ag Process for the preparation of 7-substituted-hept-6-enoic and -heptanoic acids and derivatives and intermediates thereof.
FR2642065B1 (fr) * 1989-01-24 1991-05-24 Lipha Derives d'acides benzocycloalcenyl dihydroxy alcanoiques, procede de preparation et medicaments les contenant
US5189180A (en) * 1989-09-28 1993-02-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Seco-mevinic acid derivatives useful as antihypercholesterolemic agents and new intermediates
US5025017A (en) * 1989-09-28 1991-06-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Seco-mevinic acid derivatives useful as antihypercholesterolemic agents and new intermediates
JPH03173882A (ja) * 1989-09-29 1991-07-29 Tanabe Seiyaku Co Ltd クロメン又はチオクロメン誘導体、その製法及びその合成中間体
WO1992019239A1 (en) * 1991-05-01 1992-11-12 University Of New Mexico Treatment of aberrant cellular states with biomodulators
WO1992019240A1 (en) * 1991-05-01 1992-11-12 University Of New Mexico Treatment of aberrant cellular states with biomodulators
US5256692A (en) * 1992-01-07 1993-10-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Sulfur-containing HMG-COA reductase inhibitors
US20010006644A1 (en) 1997-07-31 2001-07-05 David J. Bova Combinations of hmg-coa reductase inhibitors and nicotinic acid and methods for treating hyperlipidemia once a day at night
US7276249B2 (en) 2002-05-24 2007-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
AU2002254567B2 (en) 2001-04-11 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of C-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
US7238671B2 (en) 2001-10-18 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
HUP0700151A2 (en) 2001-10-18 2007-05-29 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US6806381B2 (en) 2001-11-02 2004-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands
AU2002348276A1 (en) 2001-11-16 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
US6831102B2 (en) 2001-12-07 2004-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl naphthol ligands for thyroid hormone receptor
AU2003225305A1 (en) 2002-05-08 2003-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyridine-based thyroid receptor ligands
US7057046B2 (en) 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
CA2488498A1 (en) 2002-06-10 2003-12-18 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate polycosanol formulations and novel polycosanol combinations
ES2344057T3 (es) 2002-10-23 2010-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores de la dipeptidil peptidasa iv basados en nitrilos de glicina.
US7098235B2 (en) 2002-11-14 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds
DE60331873D1 (de) 2002-12-20 2010-05-06 Pfizer Prod Inc Dosierungsform enthaltend einen CETP-Hemmer und einen HMG-CoA Reduktase Hemmer
TW200504021A (en) 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
US7557143B2 (en) 2003-04-18 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Thyroid receptor ligands
US7459474B2 (en) 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
WO2005051298A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
KR20060129082A (ko) 2004-03-05 2006-12-14 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실바니아 부작용을 최소화하면서 과지질혈증 및 과콜레스테롤혈증과연관된 질환 또는 질병의 치료 방법
US7534763B2 (en) 2004-07-02 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release GLP-1 receptor modulators
TW200611704A (en) 2004-07-02 2006-04-16 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7145040B2 (en) 2004-07-02 2006-12-05 Bristol-Myers Squibb Co. Process for the preparation of amino acids useful in the preparation of peptide receptor modulators
AR051446A1 (es) 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
US7517991B2 (en) 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7635699B2 (en) 2004-12-29 2009-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7589088B2 (en) 2004-12-29 2009-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7368458B2 (en) 2005-01-12 2008-05-06 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006076598A2 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006076568A2 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolopyridines as cannabinoid receptor modulators
WO2006078697A1 (en) 2005-01-18 2006-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
EP1879881A2 (en) 2005-04-14 2008-01-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i
US7521557B2 (en) 2005-05-20 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7632837B2 (en) 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
US7452892B2 (en) 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7629342B2 (en) 2005-06-17 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
TW200726765A (en) 2005-06-17 2007-07-16 Bristol Myers Squibb Co Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7317012B2 (en) 2005-06-17 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators
AR056155A1 (es) 2005-10-26 2007-09-19 Bristol Myers Squibb Co Antagonistas del receptor 1 de la hormona de concentracion de melanina no basica
WO2007053819A2 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7553836B2 (en) 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
US8367112B2 (en) 2006-02-28 2013-02-05 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate carverdilol formulations
US20100022457A1 (en) 2006-05-26 2010-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release glp-1 receptor modulators
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
US7795291B2 (en) 2006-07-07 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents and method
WO2008057862A2 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-&kappav;B ACTIVITY AND USE THEREOF
PE20090185A1 (es) 2007-03-22 2009-02-28 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
JP5616220B2 (ja) 2007-06-01 2014-10-29 ザ トラスティーズ オブ プリンストン ユニバーシティ 宿主細胞代謝経路の調節によるウイルス感染治療
US20090011994A1 (en) 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
JP2010534722A (ja) 2007-07-27 2010-11-11 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 新規グルコキナーゼ活性化薬およびその使用方法
CA2697551C (en) 2007-09-20 2013-03-12 Irm Llc Piperidine derivatives as modulators of gpr119 activity
ES2448839T3 (es) 2007-11-01 2014-03-17 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos no esteroideos útiles como moderadores de la actividad del receptor de glucocorticoides AP-1 y/o NF-kappa b y uso de los mismos
PE20091928A1 (es) 2008-05-29 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos
US20120046364A1 (en) 2009-02-10 2012-02-23 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel Sulfonic Acid-Containing Thyromimetics, and Methods for Their Use
EA201101231A1 (ru) 2009-03-27 2012-06-29 Бристол-Майерс Сквибб Компани Способы предотвращения или снижения риска смертности
WO2011014520A2 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
CN102686579A (zh) 2009-10-09 2012-09-19 Irm责任有限公司 作为gpr119活性调节剂的化合物和组合物
CA2780941C (en) 2009-11-13 2018-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Immediate release tablet formulations
MX2012005425A (es) 2009-11-13 2012-06-14 Astrazeneca Uk Ltd Formulaciones de metformina de masa reducida.
PT2498758T (pt) 2009-11-13 2018-10-23 Astrazeneca Uk Ltd Formulações de comprimido bicamada
US8394858B2 (en) 2009-12-03 2013-03-12 Novartis Ag Cyclohexane derivatives and uses thereof
TWI562775B (en) 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
US8592396B2 (en) 2010-04-14 2013-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Glucokinase activators and methods of using same
JP6042330B2 (ja) 2010-07-09 2016-12-14 ビーエイチヴィ ファーマ、インコーポレイテッド レモグリフロジンを含めた半減期が短い医薬品のための組合せ即時／遅延放出送達システム
US8697739B2 (en) 2010-07-29 2014-04-15 Novartis Ag Bicyclic acetyl-CoA carboxylase inhibitors and uses thereof
TWI631963B (zh) 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
WO2012176066A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 H. Lundbeck A/S Deuterated 1-piperazino-3-phenyl indanes for treatment of schizophrenia
WO2014052619A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Irm Llc Piperidine derivatives and compositions as modulators of gpr119 activity
CA2891773C (en) 2012-11-20 2021-01-19 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of sodium glucose cotransporter 1
AR094054A1 (es) * 2012-12-19 2015-07-08 H Lundbeck As 6-cloro-3-(fenil-d₅)-inden-1-ona y uso de la misma
WO2015027021A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
MX2017013807A (es) 2015-04-30 2018-03-15 Harvard College Anticuerpos anti-proteina de union al lipido de adipocito humana (ap2) y agente de union al antigeno para tratar trastornos metabolicos.
AU2019304032B2 (en) 2018-07-19 2021-12-09 Astrazeneca Ab Methods of treating HFpEF employing dapagliflozin and compositions comprising the same
BR112021004839A2 (pt) 2018-09-26 2021-06-08 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. formas cristalinas de n-(1-((2-(dimetilamino)etil)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)-4-(4-(2-metil-5-((2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-triidróxi-6-(metiltio)tetraidro-2h-piran-2-il)benzil)fenil)butanamida e métodos de sua síntese
US11535600B2 (en) 2018-12-03 2022-12-27 H. Lundbeck A/S Prodrugs of 4-((1R,3S)-6-chloro-3-phenyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-1,2,2-trimethylpiperazine and 4-((1R,3S)-6-chloro-3-(phenyl-d5)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-2,2-dimethyl-1-(methyl-d3)piperazine

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5559140A (en) * 1978-10-30 1980-05-02 Sankyo Co Ltd 3,5-dihydroxypentanoic alkyl ester derivative, its preparation and remedy for hyperlipemia containing the same as the effective component
WO1984002131A1 (en) * 1982-11-22 1984-06-07 Sandoz Ag Analogs of mevalolactone and derivatives thereof, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals
US4472426A (en) * 1982-12-22 1984-09-18 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
EP0117228B1 (en) * 1983-01-24 1986-11-05 Sandoz Ag Analogs of mevalonolactone and derivatives thereof, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals

Also Published As

Publication number Publication date
KR910003427B1 (ko) 1991-05-31
PL147645B1 (en) 1989-07-31
DK369086A (da) 1986-08-01
ES549546A0 (es) 1987-12-01
FI863121A0 (fi) 1986-07-30
ES8800888A1 (es) 1987-12-01
IL77199A (en) 1990-02-09
FI863121A (fi) 1986-07-30
ATE60571T1 (de) 1991-02-15
HUT40398A (en) 1986-12-28
DE3581638D1 (de) 1991-03-07
EP0216785B1 (en) 1991-01-30
PH24502A (en) 1990-07-18
PT81603A (en) 1986-01-01
WO1986003488A1 (en) 1986-06-19
NZ214402A (en) 1989-01-27
PT81603B (pt) 1988-04-21
PL256608A1 (en) 1988-01-07
GR852895B (hu) 1986-04-01
DK369086D0 (da) 1986-08-01
KR870700063A (ko) 1987-02-28
JPS62501009A (ja) 1987-04-23
EP0216785A1 (en) 1987-04-08
MY100972A (en) 1991-06-15
ZA859303B (en) 1987-07-29
AU5230686A (en) 1986-07-01
AU599580B2 (en) 1990-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU198005B (en) Process for producing mevqlolakton, derivatives, its indene-analogues and pharmaceutical compositions containing them
US5189164A (en) Processes for the synthesis of syn-(E)-3,5-dihydroxy-7-substituted hept-6-enoic and heptanoic acids and derivatives and intermediates thereof
PL151016B1 (en) A method of pyrazole analogs of mevalonolactone and their derivatives production
JP2853227B2 (ja) ７置換‐ヘプト‐６‐エン酸、ヘプタン酸及び誘導体並びにそれらの中間体の製法
WO1987002662A2 (en) Heterocyclic analogs of mevalonolactone and derivatives thereof, processes for their production and their use as pharmaceuticals
US4906657A (en) Bicyclo heptane and bicyclo octane substituted inhibitors of cholesterol synthesis
FR2567885A1 (fr) Derives 3-aminopropoxyaryliques, leur preparation, leur application comme medicaments et compositions pharmaceutiques les contenant
KR20000064682A (ko) 류코트리엔-길항활성을갖는벤조피란유도체
SK278578B6 (en) Preparation method of benzcycloalkenyldihydroxyalkanoic acids derivatives
WO1990003973A1 (en) Pyrimidinyl-substituted hydroxyacids, lactones and esters and pharmaceutical compositions containing them
US4870199A (en) Processes for the synthesis of diprotected R[R*,S*]-3,5-dihydroxy-6-oxohexanoate esters
DK169127B1 (da) 3-Desmethyl-mevalonsyrederivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutisk præparat indeholdende disse forbindelser
US4870187A (en) Antihypercholesterolemic tetrazol-1-yl compounds
US5055484A (en) 7(1h-pyrrol-3-yl)-substituted 3,5-dihydroxyhept-6-enoic acids, 7-(1h-pyrrol-3-yl)-substituted 3,5-dihyroxyhept-anoic acids, their corresponding delta-lactones and salts, their use as medicaments and pharmaceutical products and intermediates
NO175637B (hu)
US5925662A (en) Compounds derived from oxazolidin-2-one and preparation and therapeutical use thereof
FI96600C (fi) Välituotteina käyttökelpoisia tetratsoliyhdisteitä
US4792614A (en) Substituted furans as inhibitors of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coa reductase
US5028730A (en) Antihypercholesterolemic nitrile compounds
US5523460A (en) 4-fluorobiphenyl derivatives
MXPA02009016A (es) Derivados de 2-fenilpiran-4-ona.
US4981991A (en) Antihypercholesterolemic nitrile compounds
Handler et al. Cyclooxygenase‐1 and Cyclooxygenase‐2 Inhibition of Novel 1, 2‐Disubtituted Imidazoles
JPH0288575A (ja) 置換融合ピロール
JP2007291004A (ja) アズレン誘導体及びそれを有効成分とする血清コレステロール低下剤

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee