Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 3-hydroksywaleriano- wego o wlasciwosciach farmaceutycznych. Zwiazki te nadaja sie zwlaszcza do stosowania jako srodki hypolipoproteinemiczne i srodki przeciw miazdzy¬ cy.W opisie patentu europejskiego EP 114 027 opi¬ sano 3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran-2-onoidole zawie¬ rajace po obydwu stronach pierscienia laktonowe- go podstawione lub niepodstawione grupy fenylo- we albo zawierajace w jednym polozeniu powyzsza grupe fenylowa a w drugim polozeniu grupe cy- kloalkilowa lub nizsza grupe alkilowa, jak rów¬ niez odpowiadajace tym zwiazkom kwasy 3,5-di- hydroksykarboksylowe oraz niektóre ich estry i sole. Grupa fenylowa moze zawierac 1—3 pod¬ stawniki, takie jak chlorowiec, grupa chlorowco- alkilowa, nizsza grupa alkilowa, fenoksylowa i in¬ ne.W opisie patentu europejskiego EP nr 117 228 opisano 3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran-2-onowe po¬ chodne naftalenu zawierajace podstawiona grupe fenylowa w jednym z polozen 1, 2 lub 3, przy czym pierscien laktonowy i grupa fenylowa sa we wzajemnym polozeniu orto, jak równiez odpowia¬ dajace tym zwiazkom kwasy 3,5-dihydroksykar- boksylowe oraz niektóre ich estry i sole. Grupa fenylowa moze zawierac 1—3 podstawniki, takie jak chlorowiec, nizsza grupa alkilowa, nizsza gru¬ pa alkoksylowa, benzyloksylowa i inne. 10 15 20 25 W cytowanych wyzej opisach nie ujawniono zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru albo pierwszo- lub drugorzedowy rodnik Ci-6-alkilowy, Ri oznacza pierwszo- lub drugorze¬ dowy rodnik Ci-e-alkilowy albo R i Ri razem oznaczaja grupe (CHj)m albo (Z)—CH*—CH=CH— —CH2—, przy czym m oznacza 2, 3, 4, 5 lub 6, Ro oznacza rodnik Ci-«-alkilowy, Cj_r-cykloalkilo- wy albo pierscien A o wzorze 3, Es i R| niezalez¬ nie od siebie oznaczaja atomy wodoru, rodniki Ci-4-alkilowe, Ci_i-alkoksylowe (z wyjatkiem gru¬ py t-butoksylowej), grupy trójfluorometylowe, ato¬ my fluoru, chloru, grupy fenoksylowe lub benzylo- ksylowe, R3 i R5 niezaleznie od siebie oznaczaja atomy wodoru, grupy Ci-a-alkilowe, Ci-s-alkoksy- lowe, grupy trójfluorometylowe, atomy fluoru, chloru, grupy fenoksylowe lub benzyloksylowe, R* oznacza atom wodoru, rodnik Ci-i-alkilowy, grupe Ci-a-alkoksylowa, atom fluoru lub chloru, z tym, ze przy kazdym z pierscieni fenylu i indenu moze byc tylko jeden z podstawników takich, jak grupa trójfluorometylowa, fenoksylowa lub benzyloksylo¬ wa, X oznacza grupe —(CHi)n lub grupe — CH=CH{CH2)q—, gdzie n oznacza 1, 2 lub 3, a oby¬ dwa q oznaczaja 0 albo jeden z nich oznacza 0 a drugi 1, a Z oznacza grupe o wzorze 2, w któ¬ rym Q oznacza grupe o wzorze 5, 6 lub 7, przy 147 Mls 147 645 4 czyih we wzorze 6 obydwa symbole R7 oznaczaja ten sam pierwszo- lub drugorzedowy rodnik Ci_«- -alkilowy albo razem oznaczaja grupe —(Cl^fe— lub -^CHaJs—, Rio oznacza atom wodoru lub rod¬ nik Ci_3-alkilowy, z tym, ze Q ma znaczenie inne niz grupa o wzorze 7 tylko wtedy, gdy X oznacza grupe -^CH=CH— lub —CH*—CH=CH— i/lub Rio oznacza rodnik Ci_3-alkilowy, w postaci wolnego kwasu albo w postaci soli.Gdy w *ofcisie wystepuje okreslenie „fizjologicz¬ nie hydrólizujaey i dopuszczalny ester" oznacza to ester zwiazku o wzorze 1, w którym ewentualnie obecna grupa karboksylowa jest zestryfikowana i która jest zdolna do hydrolizy w warunkach fizjo¬ logicznych z utworzeniem alkoholu, który sam z kolei jest takze fizjologicznie dopuszczalny, to jest nietoksyczny przy zadanym poziomie dawkowania.W celu unikniecia niejasnosci wyjasnia sie, ze prawa strona rodnika X jest polaczona z grupa Z.Korzystne takie estry jako Z mozna przedstawic wraz z wolnym kwasem za pomoca wzoru 2a lub 2c, w których to wzorach Ru oznacza atom wo¬ doru, rodnik Ci—i-alkilowy lub benzylowy, ko¬ rzystnie atom wodoru, rodnik Ci-s-alkilowy, n-bu¬ tylowy, i-butylowy, t-butylowy lub benzylowy, Q' oznacza grupe o wzorze 5 lub 6, a R7 i Rio maja znaczenie wyzej podane, z tym, ze Ru ma znacze¬ nie inne niz wodór, gdy Q' oznacza grupe o wzo¬ rze 6.Gdy grupa o wzorze 2a jest w postaci soli, Rn oznacza kation. Gdy Z jest w postaci laktonu, to tworzy 6-lakton o wzorze 2b, a odnosniki do lakto- nów ponizej odnosza sie do ó-laktonów.Solami zwiazków o wzorze 1, sa zwlaszcza sole dopuszczalne farmaceutycznie. Takimi solami far¬ maceutycznie dopuszczalnymi sa np. sole metali alkalicznych, takie jak sole sodowe i potasowe oraz sole z amoniakiem.Odnosniki do zwiazków i grup o wzorze 1, 2, 2a, 2b i 2c oraz ich podgrup dotycza wszystkich tych postaci, jesli nie podano inaczej.W zaleznosci od znaczenia Ri i R zwiazki o wzo¬ rze 1 mozna podzielic na dwie glówne grupy, a mianowicie te, w których R oznacza atom wodoru lub pierwszo- albo drugorzedowy rodnik Ci-6-al- kilowy (grupa IA) i te, w których Ri i R razem tworza grupe ^CH2)m— lub (Z)—CH2—CH=CH— —CHa— (grupa IB). Te grupy mozna dalej podzie¬ lic w zaleznosci od znaczenia Z, a mianowicie, gdy Q oznacza grupe o wzorze 7, a Z jest w po¬ staci innej niz lakton (podgrupa „a"); gdy Z ozna¬ cza grupe o wzorze 2b (podgrupa „b"); i gdy Q oznacza grupe o wzorze 5 lub 6, a Z jest w po¬ staci innej niz lakton (podgrupa „c"). Z tego wy¬ nika szesc grup oznaczonych jako iAa, IAb, lAc, IBa, IBb i IBc.Kazdy zwiazek z grupy IAa, IAb, IBa i IBb (oraz wszystkie ich podgrupy i rodzaje) maja dwa centra asymetrii (dwa atomy wegla z grupami hydroksylowymi w grupie o wzorze 2a oraz atom wegla z grupa hydroksylowa i atom wegla z wol¬ na wartosciowoscia w grupie o wzorze 2b), tak wiec istnieja 4 postacie stereoizomeryczne (enan- cjomery) kazdego zwiazku (dwa racematy lub pary diastereoizomerów), zakladajac, ze R i Ri sa iden¬ tyczne albo razem tworza grupe —iCH^ lub (Z)—CHa—CH=CH—CHj— i ze Rn nie zawiera zadnego centrum asymetrii. Te cztery stereoizome- ry mozna oznaczyc jako R,R, R,S, S,R i S,S enan- cjomery, przy czym wszystkie cztery stereoizome- ry sa objete wynalazkiem. Gdy Ri Ri sa rózne ii/lub Rn zawiera jeden lub wiecej centrów asy¬ metrii, istnieje osiem lub wiecej stereoizomerów.Poniewaz korzystnie R i Ri sa identyczne albo razem oznaczaja grupe —(CH2)m lub (Z)—CH2— —CH=CH—CHa—, a Rn nie zawiera centrum asy¬ metrii oraz dla uproszczenia, pomija sie tu dodat¬ kowe stereoizomery wynikajace z obecnosci cen¬ trum asymetrii w pozycji 1 pierscienia indenu i/lub jednego lub wiecej centrów asymetrii w Rn, za¬ kladajac, ze R i Ri sa identyczne albo razem oznaczaja grupe —(CH2)m lub grupe (Z)—CH*— —CH—CH—CH2— i ze Rn jest wolne od centrów asymetrii. Jak równiez wiadomo, kazdy zwiazek z grupy IAc i IBc (oraz ich podgrupy i rodzaje) zawiera jedno centrum asymetrii (atom wegla z grupa hydroksylowa we wzorze 2c), w zwiazku z czym istnieja dwa enancjomery kazdego zwiazku, zakladajac, ze R i Ri sa identyczne albo razem oznaczaja grupe -HfCHaJm albo (Z)—CH2-^CH= =CH—CH2— i ze Ru nie zawiera zadnego cen¬ trum asymetrii. Te dwa stereoizomery mozna oznaczyc jako izomery 3R i 3S, przy czym oby¬ dwa sa objete wynalazkiem. Gdy R i Hi sa rózne i/lub Rn zawiera jedno lub wiecej centrów asy¬ metrii, to istnieja cztery lub wiecej stereoizomery.Ze wzgledów wyzej omówionych pomija sie tu ewentualne dodatkowe stereoizomery wynikajace z obecnosci centrum asymetrii w pozycji 1 piers¬ cienia indenu i/lub jednego lub wiecej centrów asymetrii wystepujacych w Ru.Ro korzystnie nie zawiera asymetrycznego ato¬ mu wegla.Gdy R oznacza atom wodoru albo pierwszo- lub drugorzedowy rodnik Ci-e-alkilowy, to jest to ko¬ rzystnie atom wodoru lub pierwszo- albo drugo¬ rzedowy rodnik Ci-e-alkilowy nie zawierajacy asy¬ metrycznego atomu wegla. Ri równiez korzystnie oznacza pierwszo- lub drugorzedowy rodnik C1-6- -alkilowy nie zawierajacy asymetrycznego atomu wegla.Gdy R ma znaczenie inne niz wodór, to ko¬ rzystnie jest gdy ma identyczne znaczenie jak Ri.R2 korzystnie oznacza atom wodoru, rodnik C1-3- -aliklowy, n-butylowy, i-butylowy, t-butylowy, gru¬ pe Ci~3-alkiloksylowa, n-butoksylowa, i-butoksyIo¬ wa, trójfluorometylowa, atom fluoru, chloru, grupe fenoksylowa lub benzyloksylowa.R4 korzystnie oznacza atom wodoru, rodnik Ci-3-alkilowy, n-butylowy, i-butylowy, t-butylowy, grupe Ci_3-alkoksylowa, n-butoksylowa, i-butoksy- lowa, trójfluorometylowa, atom fluoru, chloru, gru¬ pe fenoksylowa lub benzyloksylowa.Zwiazki o wzorze 1, w którym Z oznacza grupe o wzorze 2, 2a lub 2c, sa najkorzystniejsze w po¬ staci soli. Korzystnymi kationami tworzacymi sól sa grupy wolne od centrów asymetrii, zwlaszcza sód, potas lub amon, korzystnie sód. Kationy takie 10 15 20 25 30 35 40 45 55 55 605 147 643 M moga byc równiez dwu- lub trójwartosciowe i sa równowazone przez aniony zawierajace 2 lub 3 grupy karboksylanowe. Mostek zawierajacy ugru¬ powanie —CH—CH— jako X wystepuje korzyst¬ nie jako trans, to jest (E).X korzystnie oznacza grupe CHaCH2 albo —(E)— —CH=CH—, zwlaszcza -^(E)—CH=CH—.Zwiazki o wzorze 1, w których Z oznacza grupe inna niz lakton, sa zasadniczo korzystniejsze od zwiazków, w których Z oznacza grupe o wzorze 2b, a zwiazki, w których Q oznacza grupe o wzorze 7, sa na ogól korzystniejsze od zwiazków, w których Q ma inne znaczenie.Wsród zwiazków z grup IAa i IBa oraz ich pod¬ grup korzystniejsze sa izomery erytro niz izomery treo, przy czym okreslenie erytro i treo odnosza sie do wzglednych pozycji grup hydroksylowych w polozeniu 3 i 5 grupy o wzorze 2a.Wsród zwiazków z grup IAa i IBa oraz ich pod¬ grup korzystniejsze sa zasadniczo laktony trans niz laktony cis, przy czym okreslenie cis i trans dotyczy wzglednej pozycji Rio i atomu wodoru w pozycji 6 grupy o wzorze 2b.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie droga hydrolizy zwiazków o wzorze 1 w po¬ staci estru lub laktonu. W przypadku gdy X ozna¬ cza grupe (CH2)n lub izomer trans (E)-^CH=CH—, a Rio oznacza rodnik Ci_*-alkilowy^ hydrolizuje sie zwiazek o wzorze 12, w którym Rio. oznacza rodnik Ci^s-alkilowy, Ri4 oznacza czesc grupy two¬ rzacej ester, np. rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, Xi ma znaczenie wyzej podane dla X, Ru oznacza rodnik tworzacy ester, np. rodnik Ci—s-al- kilowy, n-butylowy, i-butylowy, t-butylowy lub benzylowy.Zwiazki o wzorze 1, bedace zwiazkami wyjscio¬ wymi mozna wytwarzac wedlug nastepujacych re¬ akcji, w których Ind oznacza grupe o wzorze 8, w której podstawniki maja znaczenie wyzej podane: a) gdy X oznacza grupe (CHi)n lub (EJ^CH= —CH—, a Rio oznacza atom wodoru, redukuje sie zwiazek o wzorze 4, w którym Ru oznacza rodnik tworzacy ester, a Xi oznacza grupe (CH»)n lub (E)—CH=CH—, b) gdy X oznacza grupe —CH=CH lub —CHt— —CH=CH—, a grupa o wzorze 2b ma konfigu¬ racje 4R, 6S, albo X oznacza grupe —CHiCH*— lub CH1CH2CH2, a grupa o wzorze 2b ma konfi- kuracje 4R, 6R, odszczepia sie grupy ochronne od zwiazku o wzorze 14, w którym X" oznacza grupe —CHaCHj^, -CH^CH^CH,—, --CH-CH— lub —CH*CH=CH—, a Pro oznacza grupe ochron¬ na, c) gdy X oznacza grupe —(CHt)i—, —JCHih—, albo -H(CH1)4CH=CHKCH2)q—, odszczepia sie gru¬ py ochronne od zwiazku o wzorze 13, w którym X"' oznacza grupe -^OCHJt—, —(CRth— albo —(CH,),,—CH=CH—(CHt)q—, a q, RW| R« i Pro maja znaczenie wyzej podane, d) gdy Q oznacza grupe o wzorze 5, utlenia sie odpowiedni zwiazek o wzorze 1, w którym Q oznacza grupe o wzorze 7, e) gdy Q oznacza grupe o wzorze 6, a grupa o wzorze 2 jest w postaci estru, katalizuje sie odpowiedni zwiazek o wzorze 1, w którym Q ozna¬ cza grupe o wzorze 5, i gdy w zwiazku obecna jest wolna grupa kar¬ boksylowa, wyodrebnia sie otrzymany zwiazek w postaci wolnego kwasu lub w postaci soli.Proces a) nadaje sie zwlaszcza dla zwiazków, w których X oznacza grupe —(CHj)n— lub (E)— —CH=CH— i w postaci estru.Proces b) nadaje sie zwlaszcza dla zwiazków, w których X oznacza grupe (E)-^CH=CH— i lak¬ ton ma konfiguracje 4R, 6S oraz dla zwiazków, w których X oznacza grupe —CHiCHf— i lakton Jest w konfiguracji 4R, 6R.Proces c) nadaje sie zwlaszcza dla zwiazków w postaci estrów.Nalezy podkreslic, ze rózne postacie zwiazków o wzorze 1 mozna poddawac konwersji wewnetrz¬ nej, przy czym laktomzacja moze miec miejsce ao tylko wtedy, gdy Q oznacza grupe o wzorze 7, a ketale nie moga byc wyodrebniane w postaci wolnego kwasu lub estryfikowane.Zwiazki wyjsciowe otrzymane wedlug punktów a) do e) hydrolizuje sie do wolnych kwasów o 21 wzorze 1, a otrzymany zwiazek wyodrebnia sie w postaci wolnego kwasu lub w postaci solL Jesli nie podano inaczej, reakcje prowadzi sie w sposób konwencjonalny dla danego typu re¬ akcji. Stosunki molowe i czas trwania reakcji sa so na ogól konwencjonalne i niekrytyczne i dobiera sie je zgodnie ze znanymi zasadami.Rozpuszczalniki, same lub w mieszaninie, do¬ biera sie zasadniczo takie, które pozostaja obojetne i ciekle w trakcie reakcji. 38 Obojetna atmosfere zapewnia sie przez uzycie azotu lub gazu szlachetnego, korzystnie azotu.Wiekszosc reakcji, wlacznie z tymi, w których nie wspomina sie o stosowaniu obojetnej atmosfery, prowadzi sie w takich wlasnie warunkach. 40 W opisach EP 114 027 i 117 228 i w ich przykla¬ dach omawia sie analogiczne procesy i dalsze od¬ powiednie warunki reakcji.Reakcje wedlug punktu a) prowadzi sie korzyst¬ nie, stosujac lagodny srodek redukujacy, taki jak « borowodorek sodu albo zwiazek kompleksowy t- -butyloaminy i borowodoru w obojetnym rozpusz¬ czalniku organicznym, takim jak nizszy alkanol, korzystnie etanol, na ogól w temperaturze —10° do 30°C, w obojetnej atmosferze. 3Q Stasowanie optycznie czynnego materialu wyj¬ sciowego prowadzi do otrzymania tylko dwóch izomerów optycznych (diastereoizomerów) zadane¬ go produktu koncowego. Jednakze,, jezeli pozadana jest stereospecyficznosc, korzystnie stosuje sie ste- 33 reo-selektywna redukcje w celu zmaksymalizowa- nia produkcji mieszaniny stereoizomerów erytro (racemat), której skladnikiem jest korzystny ite- reoizomer (jak wyzej podano). Stereoselektywna redukcje prowadzi sie korzystnie w trzech etapach. 00 Na przyklad w pierwszym etapie ketoester o wzo¬ rze 4 traktuje sie pierwszo- lub drugorzedowym trój^(Ci_-i-alkilo)-borowodorem, korzystnie trójety- loborowodorem lub trój-n-butyloborowodorem 1 ewentualnie powietrzem w celu utworzenia kom- 03 pleksu. 13 13 ao 28 30 38 40 45 3Q 85 607 147 «45 8 Reakcja prowadzi sie korzystnie w temperaturze 0—50°C, zwlaszcza 0—25°C. Pierwszy etap prowa¬ dzi sie w bezwodnym obojetnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w eterze, takim jak czte¬ rowodorofuran, eter dwuetylowy, 1,2-dwumetoksy- etan lub. 1,2-dwuetoksyetan, przy czym gdy zada¬ ny jest czysty produkt erytro, korzystnym roz¬ puszczalnikiem jest czterowodorofuran, zwlaszcza w mieszaninie 3—4:1 z metanolem. W drugim etapie kompleks redukuje sie za pomoca borowo¬ dorku sodowego, korzystnie w tym samym roz¬ puszczalniku, jaki stosowano w pierwszym etapie, w temperaturze —100° do —40°C, korzystnie —100° do —70°C. W trzecim etapie produkt z dru¬ giego etapu traktuje sie np. korzystnie bezwod¬ nym metanolem w temperaturze 20—40°C, zwlasz¬ cza 20—25°C, Ilosc metanolu nde jest krytyczna.Jednakze zazwyczaj stosuje sie duzy nadmiar, np. 50—500 moli na mol ketoestru o wzorze 4. Mozna tez stosowac mieszanine metanolu np. z 30*/o wod¬ nym HjOi i wodnym buforem fosforanowym o wartosci pH 7—7,2.Hydrolize sposobem wedlug wynalazku prowadzi sie w sposób konwencjonalny, np. stosujac nieor¬ ganiczny wodorotlenek, taki jak NaOH lub KOH, i stosujac ewentualne nastepne zakwaszenie w celu otrzymania wolnego kwasu. Jako rozpusz¬ czalniki stosuje sie mieszaniny wody i rozpusz¬ czalnych w wodzie rozpuszczalników, takich jak nizsze alkanole, np. metanol lub etanol, a reakcje korzystnie prowadzi sie w temperaturze 0°C do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna, ko¬ rzystnie 0—75°C, np. 20—70°C. Jesli pozadane jest wyodrebnienie zwiazku w postaci soli odpowiada¬ jacej kationowi wprowadzonego wodorotlenku, wówczas ten ostatni stosuje sie w ilosci nieco mniejszej od ilosci równowaznikowej. RM ma ko¬ rzystnie takie samo znaczenie jak Ri3 i oznacza np. rodnik Ci-j-alkilowy, korzystnie n-Ci-s-alki- lowy, zwlaszcza Ci-a-alkilowy.Utlenianie wedlug punktu d) mozna prowadzic, gdy X oznacza grupe —CH^CH— lub —CH2CH= **CH«^, stosujac aktywowany Mn02 w temperatu¬ rze 20—BO^C, zwlaszcza 40—80°C, w bezwodnym obojetnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak eter dwuetylowy, 1,2-dwuetoksyetan, 1,2-dwu- metoksyetan, czterowodorofuran oraz ich miesza¬ niny, albo gdy X oznacza grupe (CH2n lub —CH= =CH—CHj, stosujac reagent Swernsa (chlorek oksalilu+sulfotlenek dwumetylowy) z trójetylo- amina, np. w CHjClj, w temperaturze —60° do -40°C, zwlaszcza -50°C.Jako przyklady grup ochronnych w reakcjach c) id) wymienia sie grupe dwufenylo-t-butylosylilo- wa, trójizopropylosylilowa lub dwumetylo-t-buty- losylilowa, benzylowa, trójfenylometylowa, cztero- wodorófuran-2-ylowa, czterowodoropiran-2-ylowa, 4-metoksyczterowodorofuran-4-ylowa, C2-6-n-alka- noilowa. Szczególnie korzystne sa trójpodstawione grupy sylilowe, zwlaszcza grupa dwufenylo-t-bu- tylosylilowa (=Pro').Odszczepianie grup ochronnych prowadzi sie w sposób konwencjonalny, np. droga rozszczepiania w lagodnych warunkach, na przyklad stosujac do usuwania grupy dwufenylo-t-butylosylilowej rea¬ gent fluorkowy, taki jak fluorek cztero-n-butylo- amoniowy, w bezwodnym obojetnym srodowisku organicznym, korzystnie w czterowodorofuranie zawierajacym lodowaty kwas octowy, w tempera¬ turze 20—60°C, zwlaszcza 20—25°C. Korzystnie sto¬ suje sie 1—4 mole fluorku na mol grupy ochron¬ nej i 1—2 mole, korzystnie 1,2—1,5 moli lodowa¬ tego kwasu octowego na mol fluorku.Substancje wyjsciowe mozna wytwarzac na przy¬ klad w sposób przedstawiony na rysunku na sche¬ matach 1—4 albo w ponizszych przykladach.Dalsze odpowiednie warunki reakcji omówione sa np. w opisach EP 114 027 i 117 228, z ich przy¬ kladami wlacznie.W schematach i w ponizszych tablicach zastoso¬ wano nastepujace skróty: AIO — bezwodny obojetny rozpuszczalnik organi¬ czny ES — rozpuszczalnik eterowy, np. eter dwuetylo¬ wy, 1,2-dwuetoksyetan, 1,2-dwumetoksyetan, czterowodorofuran (THF) albo ich miesza¬ niny HC — rozpuszczalnik weglowodorowy, np. benzen, toluen, ksylen albo ich mieszaniny HLA — rozpuszczalnik stanowiacy chlorowcowany * nizszy alkan, np. CCU, CHClj, 1,1-dwu- chloroetan, 1,2-dwuchloroetan, chlorek me¬ tylenu, 1,1,2-trójchloroetan, korzystnie CH2Cli IO — obojetny rozpuszczalnik organiczny THF — czterowodorofuran LDA — dwuizopropyloamidek litu nBuLi — n-butylolit DMF — dwumetyloformamid DIBAH — wodorek dwuizobutyloglinowy W dalszym ciagu podaje sie znaczenia róznych symboli nie zdefiniowanych uprzednio: R15 oznacza rodnik Ci-i-alkilowy, zwlaszcza rod¬ nik metylowy, X2 oznacza grupe CHj lub (CHa)j, X3 oznacza bezposrednie wiazanie albo grupe CHs, X4 oznacza grupe —CH=CH—, —CH=CH—CHt— lub —CHj—CH=CH—, korzystnie (E)—CH=CH—, (E)—CH=CH—CHi— lub (E)—CHi—CH=CH—, zwlaszcza (E)^-CH=CH—, X5 oznacza grupe (CHj)j— lub —(CHJ3, zwlaszcza ^(CHaJj-, Xe oznacza grupe —CH=CH— lub —CH*—CH— =CH—, zwlaszcza CH=CH, a korzystnie (E)—CH»= =CH-, Y oznacza Cl, Br lub J, Y' oznacza Cl lub Br, Laci oznacza grupe o wzorze 9, Lacj ma znaczenie podane dla Laci, lecz w konfi¬ guracji 4R, 6R, Pro' oznacza grupe o wzorze 10, Ru' oznacza rodnik Ci-a-alkilowy, n-butylowy, i- -butylowy, t-butylowy lub benzylowy, kazdy z Rie niezaleznie oznacza CHs lub CjHa, a korzystnie maja to samo znaczenie, Rn oznacza Ri, grupe (CHa)m—V lub (ZHCIfc— —CH^CH^-CH,—Y'. 10 16 20 25 30 as 40 45 50 55 60147 645 Tablica 1 10 Reakcja 1 A B C Typ/etapy 2 redukcja Grignard Specjalne warunki reakcji 3 1. mocna zasada np.LDA lub NaH nastepnie n-BuLi do uzyskania dwuanio- nu 2. dodatek LII 3. rozrabianie np. z NH4CI jak proces a) Rio. MgY (LXXXIV) rozdrabnianie np. z NH4CI Temperatura 4 1. -50° do 10° zwlaszcza -10° do 10° 2. -80° do 0°, zwlaszcza -40° do -20° zwlaszcza -35° do -30° narastajaca do 20°-25° 3. -80° do 25° -70° do 25°, zwlaszcza -50° do 0° Atmosfera Rozpuszczalnik 5 6 obojetna AlO np. ES zwlaszcza THP obojetna jak A D, E sylilowanie 2—8 moli, zwlaszcza 20° do 30° 4 mole Pro'Cl na mol zwlaszcza LXXXII lub LXXXV 20° do 25° + 2 mole imidazolu na mol Pro'Cl obojetna bezwodny DMF F G H, I J ozonoliza Wittig uwodor¬ nienie Os w nadmiarze po czym rozrabianie z (CH,),S lub (C&sKP 1. (C«Ha)5P-CHiOCHjCl (LVI) + mocna zasada np.NaH, phenylolit lub nBu-Li 2. dodatek LXXXVII 3. hydroliza: nadmiar mocnego kwasu, np. wodnego kwasu nadchlorowego 1. mocna zasada, np. nBuLi lub LDA 2. dodatek LXXXVII lub LXXXVIII Ha pod zwiekszonym cisnieniem np. 30—60 psi/PtO* jako katali¬ zator -80° do -70°, zwlaszcza -78° 1. -40° do 0°, zwlaszcza -35° do -20° 2. -30° do 0°, zwlaszcza —20° do 0° 3. 0° do 30° * 1. -10° do 0° 2. -10° do 0° 20° do 25° obojetna »» — obojetna » _ Ci-^alkanol zwlaszcza CHiOH lub HLA zwlaszcza CHjCl* lub CH£OOCA JakA, » np. kwas + ES np. wodny kwas nadchloro¬ wy + THF jak A jak A nizszy alkanol np.CtHsOH AA, AB Grignard + uwodor¬ nienie 1. Ro-MgY (XLII) + slad CH3J lub 1,2- -dwubromoetanu 2. dodatek XLI lub LIII 3. np. za pomoca lodo¬ watego CH3COOH lub Ha 10° do wrzenia, zwlaszcza 30° do 38° w (C*H5)tO i 35° do 65° w THF 20° do 25° zwlaszcza do 90° korzystnie 100° do wrzenia AlO np. ES zwlaszcza THF lub (CtHikO Neat11 147141 12 c.d. tablicy 1 AC, AJ alkilo¬ wanie wytwarzanie mono- lub dwukarbanionu za pomoca NaH 0° do 25° zwlaszcza 10—25° -5° do 5° zwlaszcza 0° obojetna AlO zwlaszcza ES np. THF lub HC np. toluen, korzystnie toluen gdy R jest H i Ri jest alkil lub razem sa (CHi)m- lub (Z)—CHg-CHl= CH—CHa 1—1.05 moli Rit gdy R i Ri identycz¬ ny alkil 2—2.1 moli dla róznych grup alkilowych jako R, Ri powtórzenie reakcji 0° do 25° AD, AE Vilsmeier- 1. C*H,—NCHO+POClj 0° do 35°, obojetna acetonitryl lub neat AF, AG AH Haack CHt 1. CHr- 2. dodatek XLIII lub UV 3. hydroliza (HgO) Wittig jak G zwlaszcza 20° 25° 10° do 30° zwlaszcza 10° wzrost do 20° do 25° 0° do 25° —* woda Al, AK Wittig (CiH5)3p=CH—COORw 50° do wrzenia, korzystnie 60° do 115°, zwlaszcza 90° do 115° obojetna jak AC AL redukcja mocny wodorek meta¬ lu, np. LiAlK, lub DIBAH -80° do 25° korzystnie -80° do 0°, zwlaszcza -80° do -70° AlO korzystnie ES np. THF; HLA zwlaszcza CHaClj lub HLA + toluen AM utlenianie nadmiar aktywowa¬ nego MnOi 20° do 30° korzystnie 20° do 25° AlO korzystnie HLA zwlaszcza CHsCls lub HC zwlaszcza toluen BA redukcja nie-stereospecyficzny jak a) BB ac BD BE chlorow¬ cowanie Wittig uwodor¬ nianie 50Y'3 lub PY'3 dodatek P(ORMfc jak H jak J -10° do 80° 20° do 140° zazwyczaj 110° do 140° brak AlO korzystnie ES np. (CckhP lub THF; HLA np. CH^Cli; lub HC np. benzen HC np. benzen lub ksylen lub neat z nadmiarem P(ORu)i147 645 13 Warunki podane w powyzszych tablicach sa w duzym stopniu konwencjonalne i moga ulegac zmianie w sposób konwencjonalny w zaleznosci od konkretnych zwiazków posrednich i koncowych.Dotyczy to np. stosunków molowych, temperatury, czasu trwania reakcji itp., które dobiera sie na podstawie znanych zasad w oparciu o stosowane reagenty i warunki.Zwiazki posrednie, których wytwarzania nie opi¬ sano, sa albo znane albo mozna je wytwarzac we¬ dlug znanych metod lub analogicznie do znanych metod, np. jak opisano w opisach EP 114 027 i 117 228 wlacznie z przykladami. Procesy CA do CD sa na przyklad opisane w EP 114 027.Produkty reakcji, zarówno posrednie, jak i kon¬ cowe, mozna wyodrebniac (np. z mieszanin zwiaz¬ ków lub z mieszanin reakcyjnych) i oczyszczac w sposób konwencjonalny, przy czym zwiazki po¬ srednie mozna ewentualnie stosowac bezposrednio w nastepnej reakcji.Mieszaniny stereoizomerów (cis, trans i optycz¬ ne) mozna rozdzielac na dowolnym etapie syntezy w sposób konwencjonalny. Do rozdzielania mozna stosowac rekrystalizacje, chromatografie, tworzenie estrów z optycznie czystymi kwasami i alkohola¬ mi, albo amidów i soli z nastepna rekonwersja z utrzymaniem czystosci optycznej. Na przyklad diastereodzomeryczne pochodne (-)- metylosylMowe lafctonowego produktu koncowego o wzorze 1 mozna rozdzielac w sposób konwencjo¬ nalny.Sole mozna wytwarzac w sposób konwencjonal¬ ny z wolnych kwasów, laktonów i estrów i na odwrót. W niektórych przypadkach, np. dla grup IAc, IBc w postaci ketalu do tworzenia soli moze byc pozadana wymiana jonowa. Choc wszystkie sole sa objete wynalazkiem, korzystne sa sole do¬ puszczalne farmaceutycznie, zwlaszcza sole sodo¬ we, potasowe i amonowe, korzystnie sole sodowe.Rózne postacie zwiazków o wzorze 1 ze wzgledu na swa zdolnosc do konwersji wewnetrznej moga byc stosowane jako zwiazki posrednie dodatkowo do zastosowania opisanego nizej.Zwiazki o wzorze 1 posiadaja aktywnosc farma¬ kologiczna zwlaszcza jako inhibitory reduktazy. 3- -hydroksy-3-metylo^glutarylo-koenzymu A (HMG- -CoA) i w konsekwencji sa inhibitorami biosynte¬ zy cholesterolu, jak wykazano w nastepujacych testach.Test A: próba mikrosomalna in vitro na inhibo- wanie redubtazy HMG-CoA — jak opisa¬ no w opisach EP 114 027 lub 117 228 (za¬ kres dawkowania 0,0001—2000 ^imoli) Test B: inhiibowanie biosyntezy cholesterolu in vi- vo — jak opisano w EP 114 027 lub 117 228 ((zakres dawkowania 0,01—200 mg/kg) Zwiazki te wskazane sa wiec do stosowania jako srodki hypcflipoproteinemiczne i srodki przeciw ar- teriosklerozie.Zalecana dawka dzienna do leczenia hyperlipo- proteiriemiii i arterioskilerozy wynosi okolo 1—2000 mg, korzystnie 1—150 mg, korzystnie podawana 1—4 razy dziennie lub w postaci o kontrolowanym przedluzonym dzialaniu. Typowa dawka jednost- 14 doustnego moze zawierac 10 15 20 25 30 40 45 50 55 60 kowa do podawania 0,25—500 mg.Zwiazki mozna podawac same lub w mieszani¬ nie z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcienczal¬ nikiem lub nosnikiem i ewentualnie innymi do¬ datkami i stosowac doustnie w postaci tabletek, eliksirów, kapsulek lub zawiesin albo pozajelritowo w postaci roztworów lub zawiesin do injekcji.Korzystnymi kompozycjaimd farmaceutycznymi z punktu widzenia latwosci wytwarzania i podawa¬ nia sa kompozycje stale, zwlaszcza tabletki i ka¬ psulki napelniane substancja stala lub ciekla.Nastepujace przyklady blizej ilustruja wynala¬ zek.Przyklad I. ErytroH(E)-3,5-dwuhydroksy-7-[3/- -(4'/-fluorofenylo)-spiroi[cyiklopentano-l,l'-(lH)-in- den]-2'-ylo]-hept-6-enoan etylu (zwiazek nr 1) a) 0,8 ml IM roztworu trójetyloborowodoru w czterowodorofuranie (0,8 mmola) dodaje sie do roz¬ tworu 300 mg .(0,67 mmola) (E)-7-(3/-(4"-fluorofe- nyloJ-spirofcyklopentanoHljl^lHHndenl-a^-ylol-S- -hydroksy-3-oksohept-6-enoanu etylu (zwiazek 4a) w 10 ml suchego czterowodorofuranu i miesza w temperaturze 20—25°, strzykawka dodaje sie 0,2 ml powietrza, mieszanine miesza w temperaturze 20—25°C w ciagu 2 godzin i chlodzi do tempera¬ tury —78°C. Nastepnie w jednej porcji dodaje sie 0,06 g (1,59 mmoli) borowodorku sodu i miesza w temperaturze —78°C w ciagu 48 godzin, utrzymu¬ jac mieszanine w atmosferze azotu. Kapiel chlo¬ dzaca usuwa sie i powoli wkrapla IN kwas solny az do ustania wydzielania wodoru i zakwaszenia mieszaniny do wartosci pH okolo 5, przy czym wewnetrzna temperature mieszaniny utrzymuje sie caly czas ponizej —20°C. Dodaje sie 10 ml wody, mieszanine ekstrahuje sie trzykrotnie eterem dwu- etylowym, ekstrakty eterowe laczy sie, przemywa woda dwukrotnie, nastepnie przemywa nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu, saczy i odparowuje pod obnizo¬ nym cisnieniem, otrzymujac surowy olej. b) Roztwór produktu z punktu a) w 5 ml meta¬ nolu miesza sie w temperaturze 20—25°C w ciagu 66 godzin w atmosferze azotu i odparowuje do sucha pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc chro- matografuje sie na kolumnie z zelem krzemionko¬ wym stosujac eter dwuetylowy/eter naftowy 1:1 jako eluent, otrzymujac surowy produkt, który zestala sie podczas stania. Po przekrystalizowaniu z eteru dwuetylowego/heksanu otrzymuje sie pro¬ dukt w postaci bialej substancji stalej o tempera¬ turze topnienia 90—93°C.Przyklad II. Erytro-(E)-3,5-dwuhydroksy-7- -[3'-(4"-fluorofenylo)^spiro[cyklopentanoHl,l'-(lH)- -inden]-2'-ylo]-hept-6^enoan sodu (zwiazek nr 2) 0,11 ml IN roztworu wodorotlenku sodowego (0,11 mmola) dodaje sie do roztworu 50 mg (0,111 mmola) zwiazku nr 1 w 3 ml absolutnego etanolu, mieszajac, w temperaturze 0°C, mieszanine reak¬ cyjna miesza sie w temperaturze 0°C w atmosfe¬ rze azotu w ciagu 1,5 godziny i odparowuje do sucha pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc prze¬ mywa sie trzykrotnie eterem dwuetylowym, otrzy-15 mujac produkt o temperaturze topnienia 170°C (rozklad).NMR (CDCl,+CD,OD): 1,5—2,5 (m, 12H), 4,1 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 5,8 (dd (Ji-8 Hz, J2=20 Hz), 1H), M (d (J-20 Hz), 1H), 7,0—7,5 (m, 8H).Przyklad III. Kwas (E)-3,5-dwuhydroksy-7- -P^-^^^^-dwutoetylofeiiylo^spiroCcyfclopentano-l,!'- -(lHHttdenl-z^-ylol-hept-a-enowy, jego sól sodowa i Jego ester etylowy (zwiazek 3, 4 i 5) a) 31 ml IM roztworu trójetyloborowodoru w czterowodorofuranie (31 mmoli) dodaje sie do roz¬ tworu 12,0 g (<26,2 mmoli) (E)-7-{3'-(3",5"-dwume- tylofenylo)-Bpiro[cyklopentano-l,l'-(lH)-inden]-2/- -ylo]-5-hydroksy-3-okso-hept-6-enoanu etylu (zwia¬ zek 4b) w 500 ml suchego czterowpdorofuranu, mieszajac, w temperaturze 20—25°C, dodaje strzy¬ kawka 50 ml powietrza (w temperaturze 25°C i pod ognieniem 1,33 • 76,0 kPa), mieszanine miesza sie w temperaturze 20—25°C w ciagu 2 godzin i chlo¬ dzi do temperatury —78°C, dodaje w jednej porcji 1,14 g (30,2 mmoli) borowodorku sodu i mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 16 godzin w tempe¬ raturze —78°C, po czym pozostawia do ogrzania do temperatury 20—25°C, przy czym mieszanine reakcyjna utrzymuje sie caly czas w atmosferze azotu. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie do su¬ cha pod obnizonym cisnieniem, pozostalosc suszy w prózni, dodkje eter dwuetylowy, substancje nie- rozpuszczone odsacza sie, a przesacz odparowuje pod obnizonym clsndenliem. Do oleistej pozostalosci dodaje sie 50 ml wody i mieszanine dwukrotnie ekstrahuje sie eterem dwuetylowym. Ekstrakty eterowe laczy sie i chlodzi do temperatury 0°C, dodaje 10 ml metanolu, 5 ml 30Vt wodnego roz¬ tworu nadtlenku wodoru i 10 ml wodnego roz¬ tworu buforu fosforanowego o wartosci pH=7 (0,054 M sodu, 0,024 M potasu i 0,047 M fosforanu), i mieszanine miesza sie w temperaturze 0°C w atmosferze azotu w oiagu 45 minut. Wiekszosc eteru dwuetylowego i metanolu odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem, pozostaly roztwór wod¬ ny ekstrahuje sie trzykrotnie eterem dwuetylo¬ wym, ekstrakty eterowe laczy sie i odparowuje pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac surowy produkt w postaci zóltego oleju (zwiazek nr 5).NMR (CDCW: 1,25 (t, 3H), 1,6—2,3 (m, 10H), 2,4 (s, 6H), 2,5 (m, 2H), 3,5 (s, 1H), 3,7 (d, 1H), 4,15 (q, 2H, 4,25 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 5,7 (dd, 1H), 6,5 (d (J-20 Hz), 1H), 6,95—7,4 (m, 7H). b) Warstwe wodna z poczatkowej ekstrakcji ete¬ rem dwuetylowym (przed dodaniem metanolu, nad¬ tlenku wodoru i buforu) zakwasza sie rozcienczo¬ nym kwasem solnym i mieszanina ekstrahuje sie dwukrotnie octanem etylu. Ekstrakty w octanie etylu laczy sie; suszy nad bezwodnym siarczanem sodu, saczy i odparowuje pod obnizonym cisnie¬ niem, otrzymujac surowy produkt w postaci pianki (zwiazek nr 3). c) 6,5 ml IN roztworu wodorotlenku sodu (6,5 mmoli) dodaje sie do roztworu 3 g «6,5 mmoli) surowego produktu z punktu a) w 25 ml etanolu, mieszajac, w temperaturze 0°C i mieszanine mie¬ sza sie w temperaturze 0°C w atmosferze azotu w ciagu 30 minut, przemywa eterem dwuetylo- 17 645 13 wym, zakwasza rozcienczonym kwasem solnym i dwukrotnie ekstrahuje eterem dwuetylowym. Eks¬ trakty eterowe laczy sie, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu, saczy i odparowuje pod obnizo¬ nym cisnieniem, otrzymujac zwiazek nr 3 w po¬ staci oleju.Mieszanina reakcyjna przed zakwaszeniem za¬ wiera sól sodowa zwiazku nr 3 (zwiazek nr 4).Mozna ja wyodrebniac i oczyszczac w sposób kon¬ wencjonalny, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 160°C (rozklad).Przyklad IV. (E)-trans-6-(2'-(3"-(3'//,5w-dwu- metylofenylo)-spiro(cyklopentano-l,lMlH)-inden]- 15 -2''-ylo]etenylo)-4-hydroksy-3,4,5,6-czterowodoro-2H- -piran-2-on (zwiazek nr 6) i odpowiedni cis-lakton (zwiazek nr 7) a) 8,7 g (20,5 mmoli) p-toluenosulfonianu N-cy- kloheksylo-N/K2'^(N''Hmetylomorfolinio)-etylo]-kar- 30 bodwudimidu wprowadza sie do roztworu 8,7 g (20,1 mmoli) zwiazku nr 3 w 250 ml chlorku metylenu (swiezo saczonego przez zasadowy tlenek glinu) i mieszanine miesza sie w temperaturze 20—25°C w atmosferze azotu w ciagu okolo 3 go- tt dzin (az zwiazek nr 3 stanie sie niewykrywalny za pomoca chromatogfafid cienkowarstwowej) i od¬ parowuje do sucha pod obnizonym cisnieniem. Na¬ stepnie dodaje sie wode i mieszanine trzykrotnie ekstrahuje eterem dwuetylowym. Ekstrakty etero- M we laczy sie, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem soru, saczy i odparowuje do sucha pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac mieszanine zwiazków nr 6 i 7 w stosunku okolo 3—4: l w postaci zóltej pian- tt ki. b) Produkt z punktu a) oddziela sie na aparatu¬ rze do wysokocisnieniowej chromatografii cieklej Waters Prep-500, stosujac kolumne z zelem krze¬ mionkowym i eluujac mieszanina 15 : 4,5 :10,5 n- w -heksan/acetonitryVeter metylo-t-butylowy i otrzy¬ muje sie fcrans-lakton (zwiazek nr 6) w postaci stalej piankowatej substancji.NMR (CDC13): 1,7—2,3 (m, 10H), 2,35 (s, 6H), 2,7 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 5,25 flm,- 1H), 5,75 (dd (Ji=10 U Hz, J,=20 Hz), 1H), 6,55 (d (J«*20 Hz), 1H, 6,9— 7,5 (m, 7H).Z kolumny eluuje sie równiez cis-lakton (zwia¬ zek nr 7) równiez w postaci stalej piankowatej substancji.M NMR (CDCI3): 1,7—2,5 (m, 10H), 2,35 (s, 6H), 2,8 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 4,7 (m, 1H), 5,75 (dd (Ji=10 Hz, J,=20 Hz), 1H), 6,5 (d (J=20 Hz), lH), 6,95— 7,4 (m, 7H).Obydwa zwiazki nr 6 i 7 sa racematami, które u mozna rozdzielac w sposób konwencjonalny, otrzy¬ mujac w pierwszym przypadku enancjomery 4R.6S i 4S,6R, z których korzystniejszy jest pierwszy, a w drugim przypadku enancjomery 4R,6R i 4S,6S, z których korzystniejszy jest pierwszy. 60 Przyklad V. Erytro-(E)-3,5-dwuhydróksy-7- -(3'-(3",5"-dwumetylofenylo)-spiro(cyklopentano-l,l,- -(lH)-inden]-2'-ylo]-hept-6-enoan sodu (zwiazek nr 8) i treon(E)-3,5-dwuhydroksy-7-(3'-(3",5/,'-dwumety- lofenyloJ-spdroCcyklopentano-lA^lHWndenJ-z^-ylo]- • -hept-6-enoan sodu (zwiazek nr 9) 117 147 645 is 0,16 ml IN roztworu wodorotlenku sodowego (0,16 mmola) dodaje sie do roztworu 70 mg (0,169 mmola) zwiazku nr 6 w 3 ml absolutnego etanolu, mieszajac w temperaturze 0°C, i mieszanine reak¬ cyjna miesza sie w temperaturze 0°C w atmosfe¬ rze azotu w ciagu 30 minut i odparowuje do sucha pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc przemywa sie bezwodnym eterem dwuetylowym i suszy w prózni, otrzymujac produkt w postaci zóltawej substancji stalej o temperaturze topnienia 17Ó°C (rozklad).Zwiazek nr 9 wytwarza sie analogicznie ze zwiazku nr 7, przy czym temperatura topnienia produktu wynosi 160°C (rozklad).Zwiazki nr 8 i 9 sa racematami, które mozna rozdzielac w sposób konwencjonalny, otrzymujac enancjomery 3R,5S i 3S,5R (nr 8) oraz 3R,5R i 3S,5S (nr 9), z których w kazdym przypadku pierwszy jest korzystniejszy.Przyklad VI. (+HEM-(3'-<4'/-fluorofenylo)- -spiro[cyklopentan ksy-5-oksohept-6-enoan etylu (zwiazek nr 10) Mieszanine 310 mg zwiazku nr 1, 600 mg akty¬ wowanego dwutlenku magnezu i 5 ml toluenu mie¬ sza sie w atmosferze azotu w temperaturze 20— 25°C w ciagu 24 godzin, w temperaturze 60°C w ciagu 8 godzin, w temperaturze 20—25°C w cia¬ gu 16 godzin i w temperaturze 80°C w ciagu 8 go¬ dzin, po czym pozostawia sie do ochlodzenia do temperatury 20—25°€. Nastepnie dodaje sie eter dwuetylowy, mieszanine saczy, a przesacz odpa¬ rowuje pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac olej. Olej ten oczyszcza sie za pomoca prepara- tywnej chromatografii cienkowarstwowej na plyt¬ kach z zelu krzemionkowego stosujac 80^/t eter dwuetylowy/eter naftowy jako rozpuszczalnik.Pasmo zawierajace produkt zgarnia sie i eluuje octanem etylu, a roztwór saczy i odparowuje pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac produkt w po¬ staci zóltej substancji stalej o temperaturze top¬ nienia 107—109*C. 10 15 ao 35 50 Produkt ten jest racematem, który mozna roz¬ dzielac w znany sposób, otrzymujac enancjomery 3R i 3S.Przyklad VII. (+)- -(4"-fluorofenylo)-spiro(cyklopentano-l,rH(lH)-in- den]-2'-ylo]-3-sydroksy-hept-6-enoan etylu (zwiazek nr 11) Mieszanine 90 mg zwiazku nr 10, 0,1 ml orto- mrówczanu trójmetylowego, 2 mg p-toluenosulfo- nianu pirydyniowego i 3 ml chlorku metylenu miesza sie w atmosferze azotu w ciagu 45 godzin w temperaturze 20—25°C i odparowuje pod obni¬ zonym cisnieniem, a otrzymany jako pozostalosc olej oczyszcza sie za pomoca prepar&tywnej chro¬ matografii cienkowarstwowej na plytkach z zelu krzemionkowego, stosujac 60°/# eter dwuetylowy/- eter naftowy jako rozpuszczalnik. Pasmo zawiera¬ jace produkt zbiera sie i eluuje octanem etylu, a roztwór saczy i odparowuje pod obnizonym cis¬ nieniem, otrzymujac produkt w postaci zóltego oleju.Produkt ten jest racematem, który mozna roz¬ dzielac w znany sposób, uzyskujac enancjomery 3B i 3S. . . ¦ ¦ Analogicznie mozna wytwarzac zwiazki zebrane w tablicach 2—6. W tablicach tych zastosowano nastepujace skróty: Di =* mieszanina w przyblizeniu 1:1 diastereoizo- merów pod katem pozycji 1 pierscienia in- denu E »» racemat erytrd T = racemat treó cis = ois-lakton trans — trans-lakton Tak wiec np. „Dl; E:T ¦— »: tS" oznacza, ze zwiazek jest mieszanina osmiu stereoizomerów, gdzie stosunek czterech stereoizomerów erytrd do czterech izomerów treo wynosi okolo 85:15, a sto¬ sunek czterech stereoizomerów, w których Ri ma jedna konfiguracje, do czterech stereoizomerów, w których Ri ma przeciwna konfiguracje* wynosi okolo 1:1.Tablica 2 Zwiazki z grupy IAa {Ro3pierscien A) Zwia¬ zek nr Ri Rt, Rt Ri, R*» R« Rit Ru Izomery Tempe¬ ratura topnienia 19 13 14 19 U 17 as it H H CH, CH.CHs CJb CHs CHt 1-C,Ht t-CtHT CHt CHi CtH* C.H.CHs CHs (E)—CH-CH— H CtHi (E)—CH=CH— H Na (E)—CH^CH— H CtHs (E)—CH-CH^ H Na (E)—CH=CH— H CtH* (Eh-CH=CH— H Na W 3,«Hdwu-CHs (E)—CH^CH— H Na 3£-dwu-CHs Dl; E:?=~ 85:1(5 Dl; E E:T«~0:i E E:T=^4:l E : T«~4:1 E:T=~0:i £:T«^:a ólej il«PC (rozklad) olej MWPC (rozklad) olej drWPC (rozklad) olej MtfC (roskted)19 147 645 Tablica 3 Zwiazki z grupy IAb (Ro=pderscien A) 20 ZwUa- nr Ri Ri, Rj R4, R$, Re Rio Izomery Tempe¬ ratura topnienia 20 W oz w H H CH, CH* i-C^H? i-C^H, CH3 CH8 H 4^F 4r-F 4rF 3,5Mdwu-CH8 (E)—CH=CH— (E)-CH=CH- (E)—CH^CH— (E)—-ch=ch— H H H H Dli; trans Dl; cis: ¦brans=~4:1 trans trans ? <3L,s=~ 4:1 Oil Oil 6(4°-^6°C piana Tablica 4 Zwiazek z grupy IBa (Ro=pierscien A Zwiazek tnir R~l~Ri .-jRa, Ra R*,( Rs, R# Ri« Rn Izomery Tempe¬ ratura topnientia 1 2 3 4 5 8 9 124 36 26 27 SB (CH,), (CH,)* 4 (CH,)4 (CH,)4 (CHJ4 (CHJ4 (CH.), (CH,), (CH.), (CH,)4 H H H H H H H H H H H H tr-F 4-F S^Swdwu-CHj 3,5^dwu<:H, 3,5-dwu-CHs 3,5-dwu*^CH, 3,VdfWU-CH8 4rF 4^F 4-F H 4rF (E)—CH=CH¬ CE)—CH=CH— (E)—CH=CH— (E-CH=CH— (E)—CH=CH— (E)—CH=CH¬ CE)—CH=CH— (E—CH=CH¬ CE)—CH=CH¬ CE)—CH=CH— (E)—CH=CH— (CH,), H H H H H H H H H H H H CH, Na H Na CaH5 Na Na CH, Na . CiHs AH, Ctfl, E : T=~®4 :1 E:T=~24:,l E : T=~*3—9: H E: T=~3—9 :1 E:T=~3-^9:1 eirytfo treo E : T=~89:11 E : T=~9i: li E:T=~3:1< E:T=~3:1' E : T=~9 :1 9<»—9(3Q ^ITO0 (rozklad) olej ((rozklad) olej (rozklad) 160° (rozklad) olej 160° (onozklad) olej olej olej Tablica 5 Zwiazki z grupy I Bb (Ro=pierscien A) Zwtiaizek R+Ri R«* R3 R4, R,, Rf Rio Izomery Temperatura topnienia 6 7 30' (CH,), (CHJ4 (CH,)* H H H 3,|5Mdwu-CH3 3j5Hdwu-CH3 4-F (E)—CH=CH¬ CE)—CH=CH— H H H trans oife trans : cis=~ 3:1 stala piainka stala plamka olej Tablica 6 Zwiazki z grupy I Ba Zwiazek nr 120 R+Ri (CH,fc R&, R* ' . Ro X Rio Rn Izomery H i-CH7 (E)—CH=CH— H C2H5 E: T=~9 M Tempe^ ratura topnienia olej Tablica 7 Zwiazki z grupy I Be (Ro=pierscien A) Zwiazek nr R+Ri R,t Rj R4„ R5, R« X Rio Rn Q Izomery Tempe¬ ratura topnienia , ao ; l/i (CH,), (CH,), H H 4r-F 4-F (E)—CH=CH¬ CE)—CH=CH— H H C,H5 C,H5 wzór '5 wzór 11 — — lOT^ltf9 i olej21 Widmo NMR 147 645 U Nr zwiazku 12 (CDCW: 13 (CDCW: 14 (CDCW: 15 (CDCW: 16 (CDCW: 17 (CDCW: 18 (CDCW: 19 (CDCW: 20 21 KCDtf: 22 IfCeDe): 0,3 (d (J~10 Hz), 3H), 1,2 (t, 3H), 1,35 (d 2H), 2,5 (m, 2H, 3,3 (s, 1H), 3,7 (*n, 1H), 4,2 4,5 (m, 1H), 5,8 (dd (Ji=10 Hz, Ji=20 Hz), 1H), 6,5 (d (J-20 Hz), 1H), 7,0—7,5 (m, 8H) 1,3 (t, 3H), 1,5 (d, 6H), 1,6—1,9 (m, 2H), 2,5 (d, 2H), 4,2 (q, 2H), 4,3 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 6,0 (dd (Ji=10 Hz, J,=20 Hz), 1H), 6,55 (d (J=20 Hz), 1H), 7,1—7,4 (m, 8H) 0,35 (m, 6H), 1,3 (t (J=10 Hz), 3H), 1,7 (d (J=il0 Hz), 2H), 4,2 (q (J=10 Hz), 2H), 4,3 (im, 1H), 4,45 (m, 1H), 5,9 (dd (Ji=10 Hz, Jj=20 Hz), 1H), 6,5 (d (J=20 Hz), 1H), 7,1—7,4 (m, 8H) 1,25 (t, 3H), 1,5 (d (J=8 Hz), 6H), 1,55—1,9 (m, 2H), 2,35 (s, 6H), 2,5 (d, 2HX 4,15 (q, 2H), 4,3 (tti, 1H), 4,45 (m, 1H), 5,9 (dd (Ji=10 Hz, J»=20 Hz), 1H), 6,55 (d (J=20 Hz)? 1H), 7,0—7,4 (m, 7H) 0,35 (d (J^llO Hz), 3H), 1,4 (d (J=10 Hz), 3H), 1,8—2,2 (m, 3H), 2,4^-2,9 ifm, 3H), 3,8 (bs, 1H), 4,45 (bs, 1H), 5,3 6,6 (d (m, 8H) 0,35 (d (J-10 Hz), 3H), 1,4 (d (J=10 Hz), 3H), 1,8—2,2 (m, 2H), 2,25—3,05 (m, 4H), 3,8 (bs, 1H), 4,3 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 5,9 (m, 1H), 6,6 (d (J=20 Hz), 1H), ^,0— 7,6 (m, 8H) 1,5 (d, 6H), 1,8—2,1 (m, 2H), 2,4 (s, 6H), 2,5—3,0 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 5,9 (dd, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,95—7,45 (m, 7H) 1,3 (t, 3H), 1,5—2,0 (m, 6H), 2,5 (d, 2H), 3,2 (s, 1H), 3,8 (s, 1H), 4,2 (q, 2H), 4,2—4,45 (m, 2H), 5,5 (dd (Ji=10 Hz, J»=20 Hz), 1H), 6,5 (d (J=20 Hz), 1H), 7,0—7,45 (m, 8H) 0,9 (t, J=10 Hz, 3H), 1,1—2,4 (m, 14H), 3,8 (q, J=10 Hz, 2H), 3,9— 4.4 (m, 2H), 6,0 (dd, J=20 i 10 Hz, 1H), 6,7 (m, 1H), 6,8—7,8 (m, 8H) 0,9 (mn, 2H), 1,2—2,5 (m, 12H), 3,8 (m, 2HX 4,0 (m, 1H), 4,1—4,3 (m, 1H), 5,9 (dd, J=20 i 10 Hz, 1H), 6,8 (dd, J=20 i 10 Hz, 1H), 6,9— 7.5 (m, 9H) 0,9 (t, J-10 Hz, 3H), 1,2—34 fm, 12H), 3,2 (da, 6H), 3,9 (q, J=10 16 Hz,-2H), 4,8 (m, 1H), 6,5 (d, J~ 20 Hz, 1H), 6,8—7,4 (m, 8H), 7,7 (d, J=20 Hz, 1H) $ 23 KCDCW: 1,3 (t, 3H), 1,4—2,5 (m, 16H), 3,7 (m, 2H), 4,2 (q, J=10 Hz, 2H), 6,8—7,3 (m, 8H) 24 tfCDCli): 1,8—3,0 (ta, 12H), M (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 5,7 (dd, J=10 i 20 Hz, io 1H), 6,5 (d, J-J20 Hz, 1H), 7,1— 7,5 (m, 8H). Nastepujace dodat¬ kowe mniejsze piki: „ 4.3 (m), 4,7 (m), 5,8 , odpowiadajace cda-laktonowi 15 25 (CfD.): 0,9 (t, J-10 Hz, 3H), 1,4 W J= 10 i 20 Hz, 6H), 1,5—2,4 (m, 12H), 3.4 (rai, 1H), 3,8 (q, J=10 Hz, 2H), 4,15 (rai, 1H), 4,4 (rai, 1H), 5,8 (dd, J=20 i 10 Hz, 1H), 6,9 (dd, J=20 20 i 10 Hz, 1H), 7,0—7,6 (m, 4H).Nastepujace male piki przy 4,55 (m), 5,9 (dd), 6,8 (d), odpowiada¬ jace izomerowi treo.Wszystkie widma magnetycznego rezonansu ja¬ drowego zmierzono w temperaturze pokojowej na 200 MHz spektrometrze. Wszystkie dane chemiczne sa podane w ppm (o) w stosunku do czterometylo- silanu, przy czym gdy pojedyncza wartosc o po¬ dana jest dla czegokolwiek innego niz estry sdn- glet, jest to jego punkt centralny. W NMR podane sa nastepujace skróty: bs = szeroki singlet d = dublet dd = dublet dubletu dq = dublet kwartetu m — multiplet q *= kwartet s = singlet t = triplet ds = podwójny singlet Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa- 45 su 3-hydroksywalerianowego o wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza atom wodoru albo pierwszo- lub drugorzedowy rodnik Ci_6*alkilowy, Ri oznacza pierwszo- lub drugorzedowy rodnik Ci_s-«lkilowy albo R i Ri razem oznaczaja grupe (CH*)m albo 90 (ZJ-CHt—CH=CH—CHj—, przy czym m oznacza 2, 3, 4, 5 lub 6, Ro oznacza rodnik Ci_«-alki!k)wy, rodnik Cs-7-cykloalkilowy albo pierscien A o wzo¬ rze 3, Rj i R4 niezaleznie od siebie oznaczaja ato¬ my wodoru, grupy Ci_4-alkilowe, Ci-^alkofcsylowe 55 (z wyjatkiem grupy t-butoicsylowej), grupy trój- fluorometylowe, atomy fluoru, chloru, grupy feno- ksylowe lub benzyloksylowe, R3 i R5 niezaleznie od siebie oznaczaja atomy wodoru, grupy Ci_r- alkilowe, Ci-3-alkotosylowe, trójfluorometylowe, w atomy fluoru, chloru, grupy fenoksylowe lub ben¬ zyloksylowe, R« oznacza aitom wodoru, rodnik Ci-s- -alkilowy, grupe Ci_i-a'lkofcsylowa, atom fluoru lub chloru, z tym, ze parzy kazdym z pierscieni fenylu i indenu moze byc tylko jedna grupa trój- * fluorometylowa, fenoksyiowa lub benzyloksylowa, 35 40147 645 23 X oznacza grupe —(CH*)*— albo — (CH»)a—, gdzie n oznacza 1, 2 lub 3, obydwa q oznaczaja 0, albo jedno oznacza 0, a drugie 1, a Z oznacza grupe o wzorze 2, w którym Q oznacza grupe o wzorze 5, 6 lub 7, przy czym R7 oznaczaja takie same pierwszorzedowe lub drugorzedowe rodniki Ci_i-alkilowe albo razem oznaczaja grupe —(CHj)j—, — lub rodnik Ci—3-alkilowy, z tym, ze Q ma znacze¬ nie inne niz grupa o wzorze 7, gdy X oznacza grupe —GH=CH— lub -^CHi—CH=CH— i/lub Ri0 oznacza rodnik Ci_s-alkilowy, w postaci wolnego kwasu, albo w postaci soli, znamienny tym, ze hydrolizuje sie ester lub lakton zwiazku o wzorze 10 24 1, a otrzymany zwiazek wyodrebnia sie w postaci wolnego kwasu albo w postaci soli. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze gdy X oznacza grupe (CH2)n lub izomer trans (E)—CH=CH—, a Rio oznacza rodnik Ci_3-alkilo- wy, hydrolizuje sie zwiazek o wzorze 12, w któ¬ rym Rioa oznacza rodnik Ci—3-alkilowy, R14 ozna¬ cza czesc grupy tworzacej ester, np. rodnik Ci_3- -alkilowy, Xi ma znaczenie wyzej podane dla X, Ri3 oznacza rodnik tworzacy ester, taki jak np. rodnik Ci_3-alkilowy, n-butylowy, i-butylowy, t- -butylowy lub benzylowy, a otrzymany zwiazek wyodrebnia sie w postaci wolnego kwasu lub w postaci soli. x-z -5Q—CH2— C— CH2C00H OH WZÓR 2 '10 -Q'—CH2— C — CH2— COORu OH WZÓR 2c f?4 -#' WZÓR 3 <10 -CH—CH2—C—CH2—COORfl OH I OH WZÓR 2a Ind—X,-CH—C H2— C — CH2—COOR^ I II OH O WZÓR 4 10 -CH C<^.R I I R 0V CH2 v*2 H o WZ0R2b -C- II 0 WZÓR 5147 645 A 0 0 i i 1 1 Rj Ky WZÓR 6 -CH- | OH WZÓR 7 R2 R, R WZÓR 8 96^5 H O — Si —t — C4H9 Vh I C6H5 mT3 WZ0R9 CeHs Si — t—C4Hg W WZÓR 10 A C H3 U H3 WZOR 11 10a 'nd—X,-CH-CH,—C-CH O OH I C=Oj R% WZOR 12 "10 I Ind— X' — CH — C H2— C— C H2C00R,a OPro OPro WZ0R13 H OPro H<1 Ind—X" o^O WZ0R11147 645 C^COCHpOR* CH£CHCH-CH2- CHCHfCOORia i L» @/ OH OH \® @UcHfCHCHO / LXXX" LXXX l ' CH2=CH-CH-CH2-C-CH2C00Rb ^10 CHfCH-CH-CHjC-CH^COORC OPrd OPrd OH O LXXXI © R 10o x© CHfCHCH-CHfC-CHjCOORfe OH OH LXXXV LXXXVI © SCHEMAT 1cz.1. fa :n •H- C- C H- C H,- C- CH2C00R« I I OPro' OPro' LXXXVII H-C-CH2-CH-CH2C-CH2C00R13 OPrd OPrd LXXXVIII + lnd X2P(0R^2 XXX *t Ind XiCH-CH2C-CH2C00R;3 I I OPro OPro' XXXII ©.R. 10 Ind X5CH-CH2C-CH2C00R13 OPro OPro' XXXIV SCHEMAT 1 cz.2.147 645 SCHEMAT 2 cz.1.Ind X3—CHO LX Ind X3—CH20H i LXI J® Ind X2 Y' LXIV Ind X2 P-(OR16)2 I J? xxx I© lnd X6 Lac, XXXVII l Ind X 5 Lac- XXXIX SCHEMAT 3147 645 ^ & ® _@_ SL Ind CH2CHO -«— Ind CH2CH2CH0 ^V - Ind CHjCH^HjCHO LVII LVIII LIX .Ind. .H v y © m |nd c=c / \ H C00R15 H /^ Ind H c=c ^^ c=c \/ CHjOH H CHO LI LII SCHEMAT 2 cz.2.Ind-^-CHO 'V Ind-KrCH-CHoC-R^ I II OH O © SCHEMAT k Ind-^-CH-CH^C-Rna I II . 0 O I c*o I© XII Cen* 40* zl Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, 337/89 PL PL PL PL PL