HU197572B - Process for production of derivatives of imidozopiridin and medical compositions containing them as active substance - Google Patents

Process for production of derivatives of imidozopiridin and medical compositions containing them as active substance Download PDF

Info

Publication number
HU197572B
HU197572B HU874469A HU446987A HU197572B HU 197572 B HU197572 B HU 197572B HU 874469 A HU874469 A HU 874469A HU 446987 A HU446987 A HU 446987A HU 197572 B HU197572 B HU 197572B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
group
compounds
carbon atoms
Prior art date
Application number
HU874469A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT45252A (en
Inventor
Isao Yanagasawa
Mitsuaki Ohta
Tokuo Koide
Hisataka Shikama
Original Assignee
Yamanouchi Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yamanouchi Pharma Co Ltd filed Critical Yamanouchi Pharma Co Ltd
Publication of HUT45252A publication Critical patent/HUT45252A/hu
Publication of HU197572B publication Critical patent/HU197572B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás imidazo-piridin-származékok előállításáfa. Közelebbről, a találmány az új, H+, K+-adenozin-trifoszfatázt gátló hatású, (I) általános képletű imidazo-piridin-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó, gyomormegbetegedések megelőzésére és kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben
R1 jelentése 4—6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport vagy 4—8 szénatomot tartalmazó ciklo-alkil-csoporttal adott esetben helyettesített, 1 —10 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
R2 jelentése hidroxilcsoport, (1—4 szénatomot tartalmazó) alkoxi-karbonil-csoport, adott esetben hidroxil-, 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy (1—4 szénatomot tartalmazó) alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, adott esetben 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy adott esetben (2—4 szénatomot tartalmazó) acil-oxi-csoporttal helyettesített (2— 4 szénatomot tartalmazó)acil-oxi-(14 szénatomot tartalmazó) alkilcsoport, és
R3 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, halogén-(1—4 szénatomot tartalmazó) alkilcsoport, (1—4 szénatomot tartalmazó) alkoxi-(1—4 szénatomot tartalmazó) alkilcsoport, hidroxi-(l—4 szénatomot tartalmazó) alkilcsoport, ciano-(1—4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport, mono- vagy di (1—4 szénatomot tartalmazó) alkil-amino- (1 —4 szénatomot tartalmazó) alkilcsoport, aminocsoport, mono- vagy di (1—4 szénatomot tartalmazó)alkil-aminocsoport, nitrózócsoport, (1—4 szénatomot tartalmazó) alkoxi-karbonil-csoport, (2—4 szénatomot tartalmazó) acil-amino-csoport, (1 —4 szénatomot tartalmazó) alkil-szulfonil-amino-csoport, (IX) általános képletű csoport — ebben a képletben
D jelentése iminocsoport vagy kénatom,
E jelentése nitrogénatom vagy metin csoport, és
R5 és R6 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—5 szénatomot tartalmazó alkil-, (1—4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonil- vagy fenilcsoportot jelent —, (X) általános képletű csoport — ebben a képletben
X jelentése kénatom vagy =N-R7 általános képletű csoport és az utóbbiban R7 jelentése szulfamoil-, (2—4 szénatomot tartalmazó) acil-aminovagy 2—5 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport —, vagy (XI) általános képletű csoport — ebben a képletben
Y jelentése kénatom és R8 jelentése ciano-(1—4 szénatomot tartalmazó) alkil- vagy 2—5 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport.
A fenilcsoporton adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 8-aralkilvagy -aril-oxi-imidazo(í,2-a)piridin-származékok ismeretesek a 33094 és 68378 számú európai közrebocsátási iratokból. E leírások szerint ezek a vegyületek gyomornedv kiválasztását gátló és sejtvédő hatásúak.
Az (I) általános képletű vegyületek új vegyületek, az említett ismert vegyületekétől eltérő helyettesítőket hordoznak.
Igen sok új vegyületet állítottunk elő és vizsgáltuk ezeknek a gyomorsav kiválasztását gátló és fekélyelleni hatását, a H+,K+-adenozin-trifoszfatázt gátló aktivitás alapján. Vizsgálataink eredménye az, hogy az (I) általános képletű vegyületek és sóik a H+,K+-adenozin-trifoszfatáz hatását igen nagy mértékben gátolják, így kiválóan hasznosíthatók gyomorbetegségek megelőzésére és kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények hatóanyagaiként.
Visszatérve az (I) általános képlet helyettesítőinek jelentésére, az 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok lánca egyenes vagy elágazó lehet. Példaképpen az ilyen csoportokra megemlíthetjük a metil-, etil-, propil-, izcpropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- és terc-butil-csoportot.
Az 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok vagy ilyen csoportot tartalmazó csoportok, például az alkoxi-imino-csoportok lánca egyenes vagy elágazó láncú lehet. Példaképpen megemlíthetjük az ilyen csoportra vagy részre a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szekbutoxi- vagy terc-butoxi-cso portot.
A 2—5 szénatomot tartalmazó alkinilcsoportok lánca egyenes vagy elágazó lehet. Példaképpen megemlíthetjük az etinil-, 1-propinil-, 2-propiníl-, Ι-butinil-, 2-butinil-, 3-butinil-, 1 -metil-2-propinil-, 1-pentinil-, 2-pentinil-, 3-pentinil-, 4-pentfniI-, 3-metil-1 -butinil-, 2-metil-3-butinil-, 1 -metil-2-butiníl-, 1-metil-3-butinil- vagy l,l-dimetil-2-propinil-csoportot.
R1 jelentésében az 1 —10 szénatomot tartalmazó alkilcsoport lánca is egyenes vagy elágazó lehet, és a korábbiakban említett példákon túlmenően jelenthet például heptil-,
5-metil-hexil-, 1 -metil-hexil-, 3-etil-pentil-, 2-propil-butil-, oktil-, 6-metil-heptil-, nonil-, 7-metil-oktil-, decil- és 8-metil-nonil-csoportot.
A 4—6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoportra előnyös példaként említhetjük az 1-butenil-, 2-butenil-, 3-butenil-, 2-metil-l-propenil-, 2-metil-2-propenil-, 1-pentenil-, 2-pentenii-, 3-pentenil-, 4-pentenil-, 3-metil-l-butenil-, 3-metil-2-butenil-, 3-metil-3-butenil-, 2,2-dimetil-2-propenil-, 1-hexenil-, 2-hexenil-, 33
-3197572
-hexenil-, 4-hexeniI-, 5-hexenil-, 4-metil-l-pentenil-, 4-metil-2-pentenil-, 4-metii-3-pentenil4-metil-4-pentenil- és a 3-metil-2-pentenil-csoportot.
A ciklo-alkil-csoportok közül előnyösek a 4—6 szénatomot tartalmazók. Ezekre konkrét példaként a ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexilcsoportot említhetjük.
Az acil-oxi- vagy acil-oxi-(1—4 szénatomot tartalmazó) alkilcsoportok acilrésze 2—4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkanoilcsoport. Az alkanoilcsoportra példaképpen megemlíthetjük az acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril- és izovalerilcsoportot.
Ami az 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy 4—8 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoporttal helyettesített alkilcsoportot illeti, bármely olyan alkilesoport említhető, amelynek tetszőleges hidrogénatomja helyettesítve lehet a fentiekben említett alkoxi- vagy cikloalkilcsoportok bármelyikével. Reprezentatív példaként a következő csoportokat említhetjük az 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal helyettesített alkilcsoportokra: metoxi-metil-, metoxi-etil-, metoxi-propil-, metοχί-butil-, metoxi-pentil-, etoxi-metil-, etoxi-etil-, etoxi-propil-, etoxi-butil-, etoxi-pentil-, propoxi-metil-, propoxi-etil-, propoxi-propil-, propoxi-butil-, propoxi-pentil-, izopropoxi-metil-, izopropoxi-etil-, izopropoxi-propil-, izopropoxi-pentil-, izopropoxi-hexil-, butoxi-metil-, butoxi-etil-, butoxi-propil-, butoxi-butil-, izobutoxi-metil-, izobutoxi-etil-, izobutoxi -propil- és izobutoxi-butil-csoport. A cikloalkilcsoporttal helyettesíttett alkilcsoportra reprezentatív példaként a következő csoportokat említhetjük: ciklobutil-metil-, ciklobutil-etil-, ciklobutil-propiI-, ciklopentil-metil-, ciklopentil-etil-, cikiopentil-propil-, ciklohexil-metíl-, ciklohexil-etil-, ciklohexil-propil-, ciklohexil-butil-, ciklohexi I-pentil - és ciklohexil-hexil-csoport.
Az 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport olyan csoport, amelynél a fenilgyú'rű orto-, para- vagy meta-helyzetű hidrogénatomját a fentiekben említett, 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok valamelyike helyettesíti. Különösen előnyös a 2- vagy 4-metoxi-fenil-, -etoxi-fenil-, -propoxi-fenil- és -izopropoxi-fenil-csoport.
A halogénatom előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom lehet. így a halogén -(1—4 szénatomot tartalmazójalkil-csoport, amelynél az alkillánc tetszőleges 1—3 hidrogénatomját az említett halogénatom (ok) helyettesíti (k). Ha a klóratomot vesszük példaképpen, megemlíthetjük a klór-metil·, diklór-metil-, triklór-metil-, 1-klór-etil-, 2-klór-etil-, 1-klór-propil-, 3-klór-propil-, 2-klór-2-metii-etil-, 1-klór-butil-, 2-klór-butil-, 3-klór-butil- és 4- klór-butil -csoportot.
Hidroxi-(1—4 szénatomot tartalmazó)alkücsoport alatt olyan csoportot értünk, amely4 nél a fentiekben felsorolt alkilcsoportok valamelyikében tetszőleges hidrogénatom hidroxilcsoporttal van helyettesítve. A következőkben 1—4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú hidroxi-alkil-csoportokra adunk konkrét példákat: hidroxi-metil-, 1-hidroxi-etil-, 2-hidroxi-etil-, 1-hidroxi-propil-,
2- hidroxi-propil-, 3-hidroxi-propil-, 1-hidroxi-1 -metil-etil2-hidroxi-l-metil-etil-, 1-hidroxi-butil-, 2-hidroxi-butil-, 3-hidroxi-butil-, 4-hidroxi-butil-, l-hidroxi-2-metil-propil-, 2-hidroxi-2-metil-propil- és 3-hidroxi-2-metil-propil-csoportot.
A ciano-(1—4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoportokra a következő példákat említhetjük: ciano-metil-, Ι-ciano'-etil-, 2-ciano-etil-,
-ciano-propil-, 2-ciano-propil-, 3-ciano-propíl1-ciano-1-metil-etil-, 2-ciano-1-metil-etil-, 1 -ciano-butil-, 2-ciano-butil-, 3-ciano-butil-, 4-ciano-butil-, 5-ciano-butil-, 1-ciano-l-metil-propil-, 2-ciano-l-metil-propil-, 3-ciano-l-metil-propil-, 1 -ciano-2-mefil-propil-, 2-ciano-2-metil-propil- és 3-ciano-2-metil-propil-csoport.
A mono- vagy di(l—4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-csoport alatt olyan aminocsoportot értünk, amelynek egy vagy kettő hidrogénatomja helyettesített egy vagy kettő korábbiakban felsorolt, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal. Konkrét példaként említhetünk egyenes vagy elágazó láncú, 1—4 szénatomot tartalmazó monoalkil-amino-csoportokat, például a metil-amino-, etil-amino-, propil-amino-, izopropil-amino-, butil-aminoés az izobutil-amino-csoportot; egyenes vagy elágazó láncú, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokkal szimmetrikusan helyettesített dialkil-amino-csoportokat, például a dimetil-amino-, dietil-amino-, dipropil-amino-, diizopropil-amino és a dibutil-amino-csoportot, valamint egymástól különböző, egyenes vagy elágazó láncú, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokkal aszimmetrikusan helyettesített dialkil-amino-csoportokat, például az etil-metil-amino-, metil-propil-amino-, etil-propil-amino-, butil-metil-amino-, butil-etil-amino- és butil-propil-amino-csoportot.
A mono- vagy di (1—4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-(l—4 szénatomot tartalmazó) alkilcsoportok alatt olyan csoportokat értünk, amelyeknél a korábbiakban felsorolt valamelyik 1—4 szénatomot tartalmazó alkiícsoport tetszőleges hidrogénatomja (i) helyettesítve van (nak) a fentiekben felsorolt mono- vagy di(l—4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-csoporttal vagy -csoportokkal. Ha a dietil-amino-csoportot vesszük példaként, akkor konkrét csoportként említhetjük a dietil-amino-metil-, 2- (Ν,Ν-dietil-amino) -etil-,
3- (N,N-dietil-amino)-propil- és a 4-(N,N-dietil-amino)-butil-csoportot, de természetesen nem korlátozhatjuk ezeknek a csoportoknak a körét a dietil-amino-csoporttal helyettesített csoportokra.
Az (1—4 szénatomot tartalmazójalkoxi-karbonil-csoportok egyértékű, egyenes vagy elágazó láncú, 1—4 szénatomot tartalmazó
-4197572 alkohol és egy karboxilcsoport közötti észterképzés útján kapott csoportok. Példaképpen a következő csoportokat említhetjük: metoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, szek-butoxi-karbonil-csoportot.
A helyettesítés jellegétől függően az (I) általános képletű vegyületek sztereoizomerek, így például optikai izomerek vagy tautomerek formájában lehetnek. A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük mind az egyes sztereoizomereket, mind ezek elegyét.
Az (I) általános képletű vegyületek sókat képezhetnek. A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük ezeket a sókat, különösen a gyógyászatilag elfogadható sókat.
Az ilyen sókra példaképpen említhetünk szervetlen savakkal, például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, salétromsavval vagy foszforsavval, vagy pedig szerves savakkal, például hangyasavval, ecetsavval, oxálsavval, citromsavval, borostyánkősavval, fumársavval, maleinsawal, borkősavval, metán-'szulfonsavval vagy etán-szulfonsavval képzett savaddíciós sókat, valamint — a helyettesítéstől függően — bázisokkal, például nátrium- vagy kálium tartalmú bázisokkal képzett sókat és halogén-(1—4 szénatomot tartalmazójalkilcsoportokkal képzett kvaterner ammóniumsókat.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében a következőkben ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (la) általános képletű vegyületek — a képletben R1 és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott és R3a jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, ciano- (1—4 szénatomot tartalmazó) alkilcsoport vagy (1—4 szénatomot tartalmazó) alkoxi-karbonilcsoport — úgy állíthatók elő, hogy az 1. reakcióvázlatban bemutatott módon valamely (II) általános képletű, amino-szubsztituált piridil-étert — a képletben R1 jelentése a korábban megadott — valamely (III) általános képletű vegyülettel — a képletben R2a jelentése halogénatom, (1—4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonil-csoport, adott esetben (1—4 szénatomot tartalmazó) alkoxi-karbonilcsoporttal helyettesített 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy adott esetben 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, és X jelentése halogénatom vagy szerves szulfonsav maradéka, míg R3a jelentése az (la) általános képletnél megadott — reagáltatunk.
Az 1. reakcióvázlatban előforduló X halogénatom-jelentésében például jód-, brómvagy klóratomot jelent. X szerves szulfonsav maradékaként például egy alkán-szulfonsav maradékát, így például metán-szulfonil-oxi- vagy etán-szulfonil-oxi-csoportot, vagy pedig egy aromás szulfonsav maradé6 kát, például benzol-szulfonil-oxi- vagy toluol-szulfonil-oxi-csoportot jelent.
Az 1. reakcióvázlat szerinti reagáltatást előnyösen hajthatjuk végre a (II) és a (III) általános képletű vegyületeket csaknem ekvimoláris mennyiségekben, vagy pedig valamelyiküket kis fölöslegben használva, egy közömbös szerves oldószerben, előnyösen egy bázis jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben, előnyösen visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett melegítés közben. Ha R2a jelentése halogénatom, közömbös szerves oldószerként előnyösen használhatjuk a dietil-étert, benzolt, toluolt vagy a xilolt, míg ha R2a jelentése halogénatomtól eltérő, akkor előnyös egy alkohol (így például metanol, etanol vagy izopropanol) vagy benzol, toluol vagy xilol használata.
Ha bázist használunk, előnyös bázisként például a trimetil-amin, trietil-amin, piridin, pikolin, lutidin, difnetil-anilin, kálium-karbonát, nátrium-karbonát vagy a nátrium-hidrogén-karbonát használata.
Az (I) általános képletű vegyületek szűkeob csoportját alkotó (Ib) vagy (Ib’) általános képletű vegyületek — a képletekben R1 jelentése a korábban megadott, R2b 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent és R3b jelentése hidroxi-(1—4 szénatomot tartalmazó) alkil-, ciano-(l—4 szénatomot tartalmazó) alkil- vagy aminocsoport — a 2. reakcióvázlatban bemutatott módon a (IV), illetve (IV’) általános képletű vegyületek — a képletekben R1 és R2b jelentése a korábban megadott, míg R4b jelentése hidroxi- (1 —4 szénatomot tartalmazó)alkil-, ciáno-(l—4 szénatomot tartalmazó)alkil- vagy aminocsoporttá redukálható csoport — redukálásával.
R4b jelentése a hidroxi-(1—4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoporttá redukálható csoportra példaképpen az összesen 3—12 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-alkil-csoportot vagy védett hidroxilcsoportot tartalmazó hidroxi-alkil-csoportokat említhetünk. A hidroxilcsoport védőcsoportjaként megemlíthetjük a benzil-, 4-metoxi-benzil-, benzil-oxi-karbonil-, acetil- vagy benzoilcsoportot vagy az acetál-típusú védőcsoportokat.
R4b jelentésében á redukálással ciano-(1—4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoporttá alakítható csoportokra példaképpen megemlíthetjük a végcsoportként nitro-metil-csoportot tartalmazó nitro-(1—4 szénatomot tartalmazó) alkilcsoportokat vagy a véghelyzetben (XII) képletű csoporttal helyettesített, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat.
R4b jelentésében redukálással aminocsoporttá alakítható csoportokra példaképpen megemlíthetjük a ciano-, nitro- vagy nitrozócsoportot vagy a korábbiakban említett védőcsoportok valamelyikével védett aminocsoportokat.
A (IV), illetve (IV’) általános képletű vegyületek redukálását például katalitikus redukcióval különböző katalizátorok jelenlétében, kémiai redukcióval, például különbö5
-5197572
Ί ző hidridekkel, fémekkel és savakkal, vagy cseppfolyós ammóniával és fém-nátriummal, vagy pedig piridinben foszfor-trikloriddal végrehajtott reduktív dehidratálással végezhetjük
A hidroxil- vagy az aminocsoport védőcsoportjának eltávolítására a redukálást előnyösen szokásos módon végzett, szénhordozós palládiumot hasznosító katalitikus redukálással hajtjuk végre.
Az (1—4 szénatomot tartalmazó) alkoxi-karbonilcsoport hidroxi-metil-csoporttá alakítása céljából előnyös az alumínium-íítium-hidriddel egy szerves oldószerben, például dietil-éterben, dioxánban vagy tetrahidrofuránban végzett reagáltatás. Ezt célszerűen közömbös gáz atmoszférájában vízmentes körülmények között hajtjuk végre.
Például a nitro- vagy nitrózócsoport redukálással aminocsoporttá történő átalakítására előnyös katalitikus redukálást végezni, katalizátorként például szénhordozós palládiumot, Raney-nikkelt vagy palládiumkormot használva. A (XII) képletű csoportnak redukálással ciano-metil-csoporttá alakítását előnyösen katalitikus redukálással, katalizátorként például Raney-nikkelt használva végezhetjük. A nitro-metil-csoport cíanocsoporttá alakítására előnyösen reduktív dehidratálást alkalmazunk, foszfor-trikloriddal piridin jelenlétében végzett reagáltatása útján. A cianocsoport redukálással amino-metil-csoporttá való alakításához célszerűen alumíniurn-lítium-hidriddel végrehajtott kémiai redukálást hasznosítunk.
Ha két vagy több redukálandó szubsztituens van jelen, akkor az összes ilyen szubsztituens redukálását végrehajthatjuk egyidejűleg vagy fokozatosan a körülményeket megfelelően megválasztva, vagy pedig alternatív módon úgy járhatunk el, hogy csak a szubsztituensek egy részét redukáljuk a körülményeket megfelelően megválasztva, miután a redukálást megszakíthatjuk egy adott mértékig.
Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (Id) általános képle1ű vegyületeket — a képletben R1 jelentése a korábban megadott, R2c jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy adott esetben 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport és R3d jelentése halogén-(1—4 szénatomot tartalmazó) alkilcsoport — előállíthatjuk a 3. reakcióvázlatban bemutatott módon az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (Ic) általános képletű vegyületek — a képletben R1 és R2c jelentése a korábban megadott, míg R3c jelentése hidroxi-(1—4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport — halogénezőszerrel történő reagáltatásával.
E célra halogén.ezőszerként használhatunk például hidrogén-halogenideket, így például hidrogén-fluoridot vagy hidrogén-bromidot; tionil-balogenideket, így például tionil-kloridot; aikálifém-halogenideket, így például nátrium-bromidot; foszfor (111) -halogenideket, 6 foszfor (V) -oxid-halogenídeket, trifenil-foszfonát-aikálifém-halogenideket, trifenil-foszf in -szén-tetrahalogenideket, trifenil-foszfon-dihalogenideket, difenil-trihalogén-foszforánokat, trifenil-foszfonát-dihalogenideket, szulfonil-halogenideket vagy szulfónium-halogenideket.
A reakciókörülmények a konkrét esetben használt halogénezőszer jellegétől függően változhatnak, és célszerűen a kiindulási anyagok, a célvegyületek és halogénezőszerek jellegétől függően kerülnek megválasztásra. Ha például halogénezőszerként tionil-halogenideket, így például tionil-kloridot vagy tionil-bromidot használunk, akkor előnyös kiindulási anyagként egy primer vagy szekunder alkoholt használni. Előnyös, ha a reagáltatást úgy hajtjuk végre, hogy valamely (Ic) általános képletű vegyületet vagy sóját a halogénezőszerrel csaknem ekvivalens mennyiségekben vagy az egyiket kis fölöslegben véve reagáltatjuk, bármiféle oldószer távollétében vagy egy szerves oldószerben, például metilén-kloridban, dietil-éterben, dioxánban vagy tetrahidrofuránban, hűtés közben vagy szobahőmérsékleten. Egyes esetekben a reakciókörülményektől függően célszerű lehet a ragáltatást aminok, például piridin jelenlétében végezni.
Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (le) általános képletű vegyületek — a képletben R‘ jelentése a korábban megadott, R2e jelentése adott esetben 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és R3e jelentése ciano-(l—4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport — a 4. reakcióvázlatban bemutatott módon, valamely (V) általános képletű vegyületet — a képletben R1 és R2e jelentése a korábban megadott, míg R5 jelentése ciano-(1—4 szénatomot tartalmazó) alkilcsoporttá alakítható csoport — cianogénezőszerrel vagy dehidratálószerrel reagáltatva állíthatjuk elő.
A ciano-(1—4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoporttá alakítható csoportokban a cianocsoportnak megfelelő atom vagy csoport hidrogén- vagy halogénatom, egy szerves szulfonsav maradéka, trialkil-szililcsoport, 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, fenoxicsoport, trialkil-ammónium-csoport, karbamoilcsoport, formilcsoport, (1—4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonil-csoport, karboxilcsoport, amino-metil-csoport, amino-karboxi-metil-csoport (-CH(NH2)-COOH) vagy hidroxi-imino-metil-csoport (-CH=N-OH) lehet.
Ezeknek az atomoknak vagy csoportoknak cianocsoporttá alakítására alkalmas módszerek közé tartozik például a nukleofil szubsztitúció, dehidratálás vagy oxidálás, melyek végrehajtása során különböző cianogénezőszereket használhatunk. így például a nukleofil szubsztitúcióhoz használhatunk alká-6197572 lifém-cianidokat, például nátrium-cianidot vagy kálium-cianidot; ciano-koordinált átmeneti fém komplexeket és ciánsavat. Ha egy amid- vagy hidroxi-imino-metil-csoportot dehidratálással alkítunk cianocsoporttá, akkor egy dehidratálószert használunk. E célra dehidratálószerként használhatunk például foszfor-pentoxidot, foszfor-pentakloridot, foszfor-triklorídot, foszfor-oxid-trikloridot, trifluor-ecetsavanhidridet, trifenil-foszfint, trísz (trifenil -foszfin) -kloródiumot, foszfonitril-kloridot, tioníl-kloridot, foszgént, alumínium-kloridot, diciklohexil-karbodiimidet, egy trialkil-szili 1-kloridot, acetil-kloridot, benzoil-kloridot, szülfónium-kloridot vagy triklór-triazint.
Az aldehid- és karboxilcsoportokat először hidroxilaminnal, illetve egy aminnal reagáltatva egy oxiddá, illetve amiddá alakítjuk, majd az utóbbiakat úgy alakítjuk át cianocsoporttá, hogy a fentiekben említett dehidratálószerek valamelyikével kezeljük.
A cianocsoport oxidálás útján való kialakítása során úgy járunk el, hogy egy amino-metil-származékot ólom-tetroxiddal vagy nikkel-peroxiddal reagáltatunk; egy aminosav sóját nátrium-hipoklorittal, egy hipobromiddal vagy N-bróm-szukcinimiddel reagáltatjuk; vagy pedig egy primer alkoholt vagy aldehidet ammónia jelenlétében például alumínium-oxid hordozós nikellel vagy réz (II)-kloriddal reagáltatúnk. Ezeket a reagenseket is a cianogénezőszerekhez tartozóknak tekintjük.
A reakciókörülmények a különböző cianogénezőszerek, kiindulási anyagok és célvegyületek milyenségének függvényében változhatnak. így például abban az esetben, amikor a cianocsoportnak megfelelő molekularész egy atom vagy egy csoport, például egy halogénatom vagy egy szerves szulfonsav maradéka (amelyek a szubsztitúciós reakció során lehasadnak), előnyös az (V) általános képletű vegyületeket ekvimoláris vagy csekély feleslegben vett alkálifém-cianidokkal — az (V) általános képletű vegyületekre vonatkoztatva — reagálhatni közömbös szerves oldószerben, például dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-formamidban, szobahőmérsékletre hűtés közben, előnyösen közömbös gáz atmoszférájában vízmentes körülmények között.
Továbbá a dehidratálással cianocsoporttá alakítható csoportok, például az amid- vagy oximcsoportok esetében előnyös az (V) általános képletű vegyületeket a fentiekben említett dehidratálószereknek az elméletileg szükséges mennyiséghez képest vett csekély fölöslegével reagáltatni szerves oldószerben, például benzolban, toluolban, xilolban, mezítilénben, piridinben, kloroformban, diklór-metánban vagy diklór-etánban.
Az oxidálást valamelyik fentiekben említett oxidálószerrel egy szerves oldószerben, például alkoholban (például metanolban vagy etanolban), benzolban, toluolban, xilolban, di10 klór-metánban vagy diklór-etánban végezhetjük.
(I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (lg) általános képletű vegyületek — a képletben R1 jelentése a korábban megadott, míg R2g jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy adott esetben 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport — az 5. reakcióvázlatban bemutatott módon úgy állíthatók elő, hogy valamely (If) általános képle'tíí vegyületet — a képletben R1 és R2g jelentése a korábban megadott — valamely (VI) általános képletű nitrozálószerrel— a képletben R9 jelentése alkálifém- vagy hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport — reagáltatunk.
A reagáltatás végrehajtása során az (If) általános képletű vegyületeket az ekvimoláris mennyiségben vagy fölöslegben — az (If) általános képletű vegyületre vonatkoztatva — vett (VI) általános képletű vegyülettel kezeljük szerves oldószerben, pl. dietil-éterben, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy ecetsavban, vagy pedig vizes sósavoldatban, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben.
Az (I) általános képletű vegyületek szükebb csoportját alkotó (Ih) általános képletű vegyületeket — a képletben R1 jelentése a korábban megadott és R2f jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport — a 6. reakcióvázlatban bemutatott módon, valamely (II) általános képletű, amino-szubsztituált piridil-étert — a képletben R1 jelentése a korábban megadott — valamely (VII) általános képletű aldehiddel — a képletben R?f jelentése a korábban megadott — és valamely (VIII) általános képletű alkálifém-cíaniddal — a képletben M jelentése alkálifém — reagáltatva állíthatjuk elő.
Az M alkálifém lehet például nátrium, kálium vagy lítium.
Előnyösen a reagáltatást a (II), (VII) és (VIII) általános képletű vegyületeket ekvimoláris mennyiségekben vagy pedig a (VII) és (VIII) általános képletű vegyületeket csekély fölöslegben használva hajtjuk végre vízben mint oldószerben nátrium-hidrogén-szulf t jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben, előnyösen visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben.
Szakember számára érthető továbbá, hogy az (I) általános képletű vegyületek különböző helyettesítői utótag más helyettesítőkké alakíthatók át ismert módszerekkel. így például az előzőekben ismerteti reagáltatásoknál nem tettünk említést az R2 vagy R3 helyettesítők utólagos átalakításáról, bár ezekre nyilvánvalóan sort lehet keríteni a következőkben ismertetett hagyományos módszerekkel.
a) A ciano-(1—4 szénatomot tartalmazó) aíkilcsoportot tartalmazó célvegyületek például a 7. reakcióvázlatban bemutatott módon más célvegyületekké alakíthatók át.
-7197572
b) Az aminocsoportot tartalmazó célvegyületek N-alkilezéssel mono- vagy di(l—4 szénatomot tartalmazó) alkil-aminocsoportot tartalmazó célvegyületekké alakíthatók.
c) A halogén-(l—4 szénatomot tartalmazó) alkilcsoportot tartalmazó célvegyületeket tiokarbamiddal, majd bázisokkal és alkil-halogenidekkel reagáltatva -SR8 általános képletű csoporttal — ebben a csoportban R8 jelentéseciano-(l—4 szénatomot tartalmazó)alkil vagy 2—5 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport-helyettesített 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot tartalmazó célvegyületek állíthatók elő.
d) A halogén-(1—4 szénatomot tartalmazó) alkilcsoportot tartalmazó célvegyületeket fém-(l—4 szénatomot tartalmazó)alkoholátokkal reagáltatva (1—4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-(1—4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoportot tartalmazó célvegyületek állíthatók elő.
e) A hidroxi-(l—4 szénatomot tartalmazó) alkilcsoportot tartalmazó célvegyületeket adott esetben (2—4 szénatomot tartalmazó)acil-oxicsoporttal helyettesített 2—4 szénatomot tartalmazó acil-halogenidekkel reagáltatva adott esetben (2—4 szénatomot tartalmazó) acil-oxicsoporttal szubsztituált (2—4 szénatomot tartalmazó)acil-oxi-(1—4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoportot tartalmazó célvegyületek állíthatók elő.
f) Az imidazolgyűrűn hidrogénatomot tartalmazó célvegyületeket Mannich-reakcióba víve di(1— 4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-metil-csoportot tartalmazó célvegyületek állíthatók elő. Az utóbbiakat azután 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-halogenidekkel reagáltatva a célvegyületek kvaterner ammóniumsói állíthatók elő.
g) Az aminocsoportot tartalmazó célvegyületeket 2—4 szénatomot tartalmazó acil-halogenidekkel és halogén-szulfonsav-(1—4 szénatomot tartalmazó) alkil-észterekkel reagáltatva 2—4 szénatomot tartalmazó acil-amino-csoportot, illetve 1—4 szénatomot tar12 talmazó alkil-szulfonil-amino-csoportot tartalmazó célvegyületek állíthatók elő.
A fentiekben ismertetett különböző módszerekkel előállított találmány szerinti vegyü5 letek szokásos módon különíthetők el és tisztíthatok, így például extrahálással, kristályosítással, átkristályositással vagy különböző oszlopkromatográfiás módszerekkel.
Az (I) általános képletű vegyűletek és sóik a gyomorsav kiválasztását gátló hatásúak, a gyomor nyálkahártyáját védő hatásúak (citoprotektív hatásúak) és fekélyelleni hatásúak, így felhasználhatók gyomorbetegségek, például a .gyomorfekély megelő15 zésére és kezelésére.
A találmány szerinti vegyűletek gyomorsav kiválasztását gátló és fekély elleni hatását a H+, K+-adenozin-trifoszfatázzal szembeni gátló hatásnak a Biochimica et Bio2C physica Acta, 728. 31—38 (1983) szakirodalmi helyen ismertetett módon végzett vizsgálatával igazoltuk és 1C5O értékben (50%-os gátláshoz szükséges koncentráció) fejezzük ki.
A gyomorsav kiválasztását gátló hatást a következő kísérleti módszerrel is igazolhatjuk.
A gyomorsav kiválasztása és a hatóanyag mennyisége közötti összefüggést ábrá30 zoló görbe felvételéhez hat, jól kialakult Heidenhain-tasakos hím vadászkopót (13— 17 kg tömegűek) használunk. A kísérletek megkezdése előtt 18 órával táplálékot nem, vizet azonban kapnak. A kísérleti vegyület beadása után 1 órával szubkután 60 pg/kg/ /óra dózisban hisztamint adunk be. A tasak szekrécióját gyűjtőedénybe csöpögni hagyjuk, és a gyűjtőedényt 15 percenként cseréljük. A gyomornedv térfogatát feljegyez40 zük, majd a savkoncentrációt pH 7,0-ig 0,05 n nátrium-hidroxid-oldattal végzett titrálás útján, a Hiranuma Sangyo Co. japán cég COMTITE-7 márkanevű automatikus titrátorát használva meghatározzuk.
4g Mindkét vizsgálat eredményeit a következő táblázatban adjuk meg:
Táblázat
Kísérleti ve- H + ,K+-adenozin-tri- G y t
gyűle t: foszfatáz e1 leri tál
hatás ar;
1C50 (M) 3 ι
(XIII) képleté
vegyület 6,5 x 10 7 36
(XIV) képleté
vegyület 5,4 χ 104 21
(XXXVI) képleté
vegyület 7,9 x 10 6 82
(XXXIII) képletű
vegyület 2,9 x 10b 67
(XXXIV) képleté
vegyület 6,2 χ 106 61
-8197572
14 (XIII) képletű vegyület: a 33094 számú európai közrebocsátási iratból ismert.
(XIV) képletű vegyület: a 68378 számú európai közrebocsátási iratból ismert.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik felhasználhatók önmagukban vagy olyan gyógyászati készítmények formájában, amelyeket a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal való összekeverés útján állíthatunk elő. Ez a beadás történhet orálisan például tabletták, kapszulák, porok, granulák vagy pilulák formájában, illetve parenterálisan például injekciók, szirupok, kenőcsök vagy kúpok formájában.
A dózis számos tényezőtől, például a kezelendő személy korától és állapotától, valamint a beadás módjától függően változhat, de általában felnőtt esetében napi 20— 400 mg, napi 2—4-szeri beadással.
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. A példákban hasznosított kiindulási vegyületek közül néhány új. Ezek előállítását a referenciapéldákban ismertetjük.
Ha a 16. példában ismertetett módon előállított 3-(ciano-metil)-2-metil-8-( (3-metil-2-butenil) -oxi) -imidazo (1,2-a) piridint 1000 mg/ /kg koncentrációban tartalmazó fiziológiás konyhasóoldatot orálisan beadjuk 3 hím és 2 nőstény Fischer-patkányból (5—7 hetesek) álló kísérleti csoportoknak, majd ezeket 24 órán át megfigyelés alatt tartjuk, akkor egyetlen elhullást sem tapasztalunk. Ez azt jelenti, hogy a vegyület LD50-értéke (p.o.) több, mint 1000 mg/kg.
1. Referenciapélda
2-Amino-3-(hexil-oxi)-piridin / (XV) képletű vegyület/
Nitrogéngáz-atmoszférában 50 ml metanolban feloldunk 2,0 g nátrium-hidroxidot, majd az így kapott oldathoz vizes hűtés közben
5,5 g 2-amino-3-hidroxi-piridint adunk. Miután az utóbbi anyag feloldódott, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott maradékhoz nitrogéngáz-atmoszférában 70 ml vízmentes dimetil-szulfoxidot adunk majd az így képződött szuszpenzióhoz vizes hűtés közben 9,08 g hexil-bromidot adagolunk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd 400 ml vízbe öntjük. Az így kapott vizes elegyet először 400 ml, majd 300 ml dietil-éterrel extraháljuk, az egyesített extraktumot 300 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson végzett desztillál ássál bepároljuk. A kapott maradékot hexánnal mosva 6,69 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 55—56°C.
Tömegspektrum (El) m/z: 194 (M+).
A következő vegyületeket hasonló módon állíthatjuk elő:
2. Referenciapélda
2-Amino-3-(2-butenil-oxi)-piridin /(XVI) képletű vegyület/
Olvadáspontja: 79—80°C hexánból végzett átkristályosítás után. Tömegspektrum (El) m/z: 164 (M+).
3. Referenciapélda
2-Amino-3-(3-metil-2-butenil-oxi)-piridin /(XVII) képletű vegyület/
Olvadáspontja 66—67°C hexánból végzett kristályosításkor. Tömegspektrum (El) m/z: 178 (M+).
4. Referenciapélda 30 2-Amino-3-(pentil-oxi)-piridin /(XVIII) képletű vegyület/
Olvadáspontja 50—51°C hexánból végzett kristályosításkor.
Tömegspektrum (El) m/z: 180 (M+).
5. Referenciapélda
2-Amino-3-(ciklohexiI-metoxi) - piridin /(XIX) képletű vegyület/
Olvadáspontja 116—117°C dietil-éterből 0 végzett kristályosításkor.
Tömegspektrum (El) m/z: 206 (M+).
6. Referenciapélda
2-Amino-3-butoxi-piridin / (XX) képletű vegyület/
Olvadáspontja 53—54°C hexánból végzett kristályosításkor.
Tömegspektrum (El) m/z: 166 (M+).
7. Referenciapélda
2-Amino-3-(oktil-oxi)-piridin /(XXI) képletű vegyület/
Olvadáspontja 56—57°C hexánból végzett kristályosításkor.
Tömegspektrum (El) m/z: 222 (M+).
8. Referenciapélda
2-Amino-3-(2-etoxi-etoxi)-piridin / (XXII) θθ képletű vegyület/
Olajos anyag.
Tömegspektrum (El) m/z: 182 (M+). ’HNMR (CDC13, 6): 1,02 (t, 3H), 3,52 (q, 2H), 3,80 (t, 2H), 4,12 (t, 2H), 6,56 (dd, 63 IH), 6,94 (dd, IH), 7,67 (dd, IH).
-9197572
9. Referenciapélda
2-Amino-3-(l-metil-butoxi) - piridin /(XXIII) képletű vegyület/
Olajos anyag.
Tömegspektrum (El) m/z: 180 (M+). 'HNMR (CDClj, δ): 0,8-1,1 (m, 3H), 1,32 (d, 3H), 1,2-1,9 (m, 4H), 4,32 (dt, IH),
6,54 (dd, IH), 6,88 (dd, IH), 7,62 (dd, IH).
10. Referenciapélda
2-Amino-3-(2-etil-butoxi)-piridin / (XXIV) képletű vegyület/
Olajos anyag.
Tömegspektrum (El) m/z: 194 (M+). 'HNMR (CDC13, δ): 0,92 (t, 6H), 1,1-1,8 (m, 5H), 3,86 (d, 2H), 6,56 (dd, IH), 6,89 (dd, IH), 7,62 (dd, IH).
11. Referenciapélda
2-Amino-3-etoxi-piridin (8. reakcióvázlat)
1,80 g nátrium-hidroxid 3 ml vízzel készült oldatához hozzáadunk 50 ml metanolt és 5,0 g 2-amino-3-hidroxi-piridint. Szobahőmérsékleten 5 percen át végzett keverést követően a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot szárazra pároljuk. Ezután hozzáadunk 100 ml dimetil-szulfoxidot, majd 5,0 g etil-bromidot, és az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 200 ml vízbe öntjük, majd a vizes elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot egymás után 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékhoz n-hexánt adunk, majd a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük. így 3,40 g mennyiségben a 76—77°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Tömegspektrum (El) m/z: 138 (M+).
A következő vegyületeket hasonló módon állíthatjuk elő.
12. Referenciapélda
2-amino-3-propoxi-piridin /(XXV) képletű vegyület/
Olvadáspontja 54—55°C.
Tömegspektrum (El) m/z: 152 (M+).
13. Referenciapélda
2-Amino-3-(2-metiI-propoxi)-piridin / (XXVI) képletű vegyület/
Olvadáspontja 45—46°C hexánból végzett kristályosításkor.
Tömegspektrum (El) m/z: 166 (M+).
14. Referenciapélda
2-Amino-3-(2-ciklohexil-etoxi) - piridin / (XXVII) képletű vegyület/
Olvadáspontja 99—100°C.
Tömegspektrum (El) m/z: 220 (M+).
1. Példa (9. reakcióvázlat)
24,0 g 2-klór-acetecetsav-etil-észter 200 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 11,1 g 2-amino-3-propoxi-piridint, majd 6,2 g nátrium -hidrogén-karbonátot. Az így kapott reakció10 elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz 100 ml vizet adunk, majd az így kapott vizes elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. Igy4,0g mennyiségben az 56—57°C olvadáspontú 3- (etoxi-karbonil) -2-metil-8-propoxi-imidazo(1,2-a) piridint kapjuk.
Tömegspektrum (El) m/z: 262 (M+).
2. Példa (10. reakcióvázlat)
1,0 g 2-klór-acetecetsav-etil-észter 30 ml etanollal készült oldatához 0,8 g 2-amino-3-(2-metil-propoxi)-piridint és ezután 0,50 g trietil-amint adunk, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyhez hozzáadunk 1,0 g 2-klór-acetecetsav-etil-észtert, majd a visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást 16 órán át folytatjuk. Lehűtés után az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot kloroformban feloldjuk. Az így kapott oldatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét használva, fgy 0,45 g mennyiségben az 59—60°C olvadáspcntú 3- (etoxi-karbonil) -2-metil-8- (2-metil-propoxi)-imidazo(l,2-a)piridint kapjuk. Tömegspektrum (El) m/z: 276 (M+).
Elemzési eredmények a Ci5H20N2O3 képlet alapján:
számított: C%=65,20 H%=7,30 N% = 10,14; talált: C%=64,98 H%=7,38 N% = 10,12.
3. példa (11. reakcióvázlat)
5,76 g 2-amino-3-(ciklohexil-metoxi)-piridin 100 ml toluollal készült oldatában feloldunk 5,0 g 2-kIór-acetecetsav-etil-észtert és 3,09 g trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyhez 100 ml dietil-étert adunk, majd vízzel mossuk, a szerves- fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradék dietil-éter és π-hexán elegyéből végzett átkristályosítása után 5,67 g mennyiségben a 108—109°C olvadáspontú 8- (ciklohexil-metoxi) -3- (etoxi-karbonil) -2-metil-imidazo( 1,2-a) piridint kapjuk. Tömegspektrum (FAB) m/z: 317 (M++l). Elemzési eredmények a C16H22N2O2 képlet alapján:
számított: C%=68,33 H%=7,65 N%=8,85; ta’ált: C%=68,21 H% =7,67 N%=8,79.
A következő vegyületet a 3. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állíthatjuk elő.
-10197572
4. Példa /(XXVIII) képletű vegyület/
3-(Etoxi-karboni)-2-metiI-8-(pentil-oxi)imidazo( 1,2-a)piridin
59—60°C-os olvadásponttal. Tömegspektrum (FAB) m/z: 291 (M+-(-l).
5. Példa (12. reakcióvázlat)
Argongáz-atmoszférában 0,78 g lítium-alumínium-hidridhez hozzáadunk 30 ml vízmentes tetrahidrofuránt, majd az így kapott keverékhez keverés és jeges vízzel 0°C és 10°C közötti hűtés közben hozzáadjuk cseppenként
5,48 g 8-(ciklohexil-metoxi)-3-(etoxi-karbonil)-2-metil-imidazo(l,2-a)piridin 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. A cseppenkénti adagolás befejezése után a reakcióelegyet 0°C és 10°C közötti hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően 7 ml víz óvatos adagolása útján a fölös lítium-alumínium-hidridet elbontjuk, majd 100 ml dietil-étert adagolunk és a szobahőmérsékletre felmelegedett reakcióelegyből az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szűrletet telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dietil-éter és n-hexán elegyéből átkristályositjuk, amikor 4,22 g mennyiségben a 146°C olvadáspontú 8-(ciklohexil -metoxi) -3- (hidroxi-metil) -2-metil-imidazo(1,2-a)piridint kapjuk.
Tömegspektrum (FAB) m/z: 275 (M+-(-l). Elemzési eredmények a C,6H22N2O2 képlet alapján:
számított: C%=70,04 H%=8,08 N% = 10,21; talált: C%=70,06 H%=8,09 N% = 10,18.
A következő vegyületeket az 5. példátlan ismertetett módszerhez hasonló módszerrel állíthatjuk elő.
6. Példa /(XXIX) képletű vegyület/
3-(Hidroxi-metil )-2-metil-8-( pentil-oxi)imidazo( 1,2-a) piridin
Olvadáspontja 116—117°C. Tömegspektrum (FAB) m/z: 249 (M+-j-l). Elemzési eredmények a ChH20N2O2 képlet alapján:
számított: C%=67,72 H%=8,12 N% = 11,28; talált: C%=67,62 H%=8,09 N% = 11,19.
7. Példa /(XXX) képletű vegyület/
3-( Hidroxi-metil)-2-metil-8-propoxi-im idazo(l,2-a)piridin
Olvadáspontja 136—137°C. Tömegspektrum (El) m/z: 220 (M+). Elemzési eredmények a C12H16N2O2 képlet alapján:
számított: C%=65,43 H%=7,32 N% = 12,72; talált: C%=65,26 H%=7,28 N% = 12,68.
8. Példa /(XXXI) képletű vegyület/
3- (Hidroxi-metil )-2-metil-8-(2-metií-propoxi)-imidazo( 1,2-a) piridin
Olvadáspontja 130—132°C. Tömegspektrum (El) m/z: 234 (M+). Elemzési eredmények a CI3H18N2O2 képlet alapján:
számított: C%=66,64 H%=7,74 N% = 11,96; talált: C%=66,46 H%=7,72 N% = 11,79.
9. Példa (13. reakcióvázlat)
Etanolos oldatban 3,3 g 8-(ciklohexiI-metoxi) -3-(hidroxi-metil) -2-metil-imidazo(l,2-a) piridint hidrogén-kloriddal kezelünk, majd a képződött hidrokloridsót feloldjuk 30 ml tionil-kloridban és az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezt követően a fölös tionil-kloridot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot etanol és dietil-éter elegyével mossuk. így 3,69 g mennyiségben a 144—146°C olvadáspontú 3- (klór-metil) -8- (ciklohexil-metoxi) -2-metil-ímídazo(l,2-a)piridin-hidrokloridot kapjuk.
A következő vegyület hasonló módon állítható elő.
10. Példa /(XXXII) képletű vegyület/
3-(Klór-metil)-2-metil-8-(pentiI-oxi)-imidazo( 1,2-a)piridin-hidroklorid
Olvadáspontja 96—98°C.
11. Példa (14. reakcióvázlat) ml vízmentes dimetil-szulfoxidhoz hozzáadunk 2,19 g nátrium-cianidot, majd az így kapót) elegyhez jeges hűtés közben cseppenként beadagoljuk 3,69 g 3-(klór-metil)-8-(ciklohexil-metoxi) -2-metil-imidazo( 1,2-a) piridin-hidroklorid 30 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készült oldatát. A reakcióelegy hőmérsékletét ezután szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd 3 órán át keverjük a reakcióelegyet.
Ezt követően a reakcióelegyet hozzáadjuk 300 ml vizes 3%-os nátrium-hidrőgén-karbonát-oldathoz, majd az így kapott elegyet 150—150 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk, Az egyesített extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkrotográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és n-hexán elegyét használva. Végül a terméket dietil-éter és n-hexán elegyéből átkristályositjuk, amikor 1,3 g mennyiségben a 145—146°C olvadáspontú, (XXXIII) képletű 3-(ciano-metil) -8- (ciklohexil-metoxi)-2-metil-imidazo(1,2-a)piridint kapjuk.
Tömegspektrum (El) m/z: 283 (M+). Elemzési eredmények a Ci7H2iN3O képlet alapján:
számított: C%=72,06 H%=7,47 N% =-14,83; talált: C%=72,09 H%=7,47 N% = 14,71.
A következő vegyület hasonló módon állítható elő.
12. Példa /(XXXIV) képletű vegyület/
3-(Ciano-metíl)-2-metil-8-(pentil-oxi) -imidazo( 1,2-a) piridin
Olvadáspontja 124—125°C. Tömegspektrum (El) m/z: 257 (M+). Elemzési eredmények a C15H19N3O képlet alapján:
számított: C%=70,01 H%=7,44 N% = 16,33; talált: C%=69,79 H%=7,46 N% = 16,05.
• 11
-11197572
13. Példa (15. reakcióvázlat) ml tionil-kloridhoz hozzáadunk 1,78 g 3 (hidroxi-metil) -2-metil-8- (2-metil-propoxi) -imidazo(l,2-a)piridin-hidrokloridot, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük és ezután a fölös tionil-klorídot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékhoz dietil-étert adunk, hogy kikristályosodjon. 30 ml dimetil-szulfoxidban feloldunk 1,20 g nátrium-cianidot, majd ehhez az oldathoz jeges hűtés közben argongáz-atmoszférában cseppenként hozzáadjuk az előbbiekben említett nyers kristályok dimetil-szulfoxiddal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd hozzáadjuk 300 ml 3%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldathoz. Az így kapott elegyet etilacetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkroinatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használva. Hexán és etil-acetát elegyéből végzett átkristályosítás után 0,50 g mennyiségben a 113—114°C olvadáspontú 3- (c iano-metil)-2-metil -8- (2-metil-propoxi)-imidazo(1,2-a) piridint kapjuk. Tömegspektrum (Él) m/z: 243 (M+). Elemzési eredmények a C14H17N3O képlet alapján:
számított: C%=69,11 H% = 7,04 N% = 17,27; talált: C%=69,00 H%=7,08 N% = 17,07.
14. Példa (16. reakcióvázlat)
Nitrogéngáz-atmoszférában 40 ml etanolhoz hozzáadunk 1,32 g 3-klór-4-oxo-pentánnitriit és 1,55 g 2-amino-3-(hexil-oxi)-piridint és ezután 0,81 g trietil-amint. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hütő alkalmazásával keverés közben 1 éjszakán át forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk, majd az így kapott elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot oszlopkrornatográfiásan tisztítjuk, majd dietil-éterből kristályosítjuk. így 1,30 g mennyiségben a 119—120°C olvadáspontú 3-(ciano-metil) - 8- (n-hexil-oxi) -2-metil-imidazo (1,2-a)piridint kapjuk.
Tömegspektrum (El) m/z: 271 (M+). Elemzési eredmények a C16H21N3O képlet alapján:
számított: C%=70,82 H% = 7,80 Ν% = 15,48; talált: C%=70,59 H%=7,75 N% = 15,38.
A következő vegyületeket hasonló módon állíthatjuk elő.
15. Példa /(XXXV) képletű vegyület/
8-/ (E)-2-Butenil-oxi/-3-( ciano-metil )-2-metil-imidazo( 1,2-a) piridin
Olvadáspont 93—95°C etil-acetát és dietil-éter elegyéből végzett kristályosításkor.
Tömegspektrum (El) m/z: 241 (M+). Elemzési eredmények a C14H15N3O képlet alapján:
számított: C%=69,69 H%=6,27 N% = 17,41; talált: C%=69,54 H%=6,30 N% = 17,36.
16. Példa /(XXXVI) képletű vegyület/
3- (Ciano-metil )-2-metil-8-/ (3-metil-2-butenil)-oxi/-imidazo( 1,2-a)piridin
Olvadáspont 118—119°C dietií-éterből végzett kristályosításkor.
Tömegspektrum (El) m/z: 255 (M+). Elemzési eredmények a CI5H17N3O képlet alapján:
számított: C%=70,56 H%=6,71 N% = 16,46; talált: C%=70,45 H%=6,77 N% = 16,41.
17. Példa /(XXXVII) képletű vegyület/
3-( Ciano-metil )-2-metil-8~(l-metil-butoxi)
-imidazo( 1,2-a)piridin · 2/3 fumarát
Olvadáspont 135—140°C etanol és dietil-éter elegyéből végzett kristályosításkor. Tömegspektrum (El) m/z: 257 (M+). Elemzési eredmények a C,5H,9N3O-2/3C4H4O4 képlet alapján:
számított: C% =63,40 H%=6,52 N% = 12,55; talált: C%=63,46 H%=6,58 N% = 12,73.
18. Példa /(XXXVIII) képletű vegyület/
3-(Ciano-metil)-8-(2-etil-butoxi)-imidazo(1,2-a) pirid in
Olvadáspont 123—124°C dietií-éterből végzett kristályosításkor.
Tömegspektrum (El) m/z: 271 (M+). Elemzési eredmények a C,6H21N3O képlet alapján:
számított: C%=70,82 H%=7,80 N% = 15,48; talált; C%=70,64 H%=7,78 N% = 15,42.
19. Példa /(XXXIX) képietíí vegyület/
8-Butoxi-3-(ciano-metil)-2-metil-imidazo(l,2-a)piridin
Olvadáspont 105—107°C dietií-éterből végzett kristályosításkor.
Tömegspektrum (El) m/z: 243 (M+). Elemzési eredmények a Ci4H17N3O képlet alapján:
számított: C%=69,11 H%=7,04 N% = 17,27; talált: C%=69,13 H%=7,13 N% = 17,23.
20. Példa / (XL) képletű vegyület/
3-( Ciano-metil) -2-metil-8-(oktil-oxi) -imidazo( 1,2-a) piridin
Olvadáspont 90,5—91,5°C dietil-éter és hexán elegyéből végzett kristályosításkor. Tömegspektrum (El) m/z: 299 (M+). Elemzési eredmények a C18H25N3O képlet alapján:
számított: C%=72,21 H%=8,42 N% = 14,03; talált: C%=72,18 H%=8,40 N% = 14,01.
21. Példa /(XLI) képletű vegyület)
3-(Ciano-metil )-8-( 2-ciklohexil-etoxi)-2-metil-imidazo( 1,2-a)piridin
Olvadáspont 142—144°C.
Tömegspektrum (El) m/z: 297 (M+).
-12197572
Elemzési eredmények a C18H23N3O képlet alapján:
számított: C%=72,70 H%=7,80 N% = 14,13; talált: C%=72,65 H%=7,75 N% = 14,06.
22. Példa (17. reakcióvázlat) ml etanolhoz hozzáadunk 3,60 g 2-amino-3- (pentil-oxi)-piridint és 2,0 ml bróm-acetont, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hütő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Ezután vizes hűtés közben 1,0 ml bróm-acetont adunk a reakcióelegyhez, majd keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 éjszakán át forraljuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk. Az így kapott elegyet kloroformmal extraháljuk, majd az extratumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, majd hexánból átkristályosítjuk. fgy 2,04 g mennyiségben a 68—69°C olvadáspontú 2-metil-8- (pentil-oxi) -imidazol(1,2-a)piridint kapjuk.
Tömegspektrum (El) m/z: 218 (M+).
23. Példa
A 22. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő a (XLII) képletű 8- (ciklohexil-metöxi) -2-metil-imidazo (1,2-a)piridin olaj formájában.
Tömegspektrum (El) m/z: 244 (M+). ‘HNMR (CDC13): 0,8-2,1 (m, 11H), 2,48 (s, 3H); 3,89 (d, 2H), 6,36 (dd, IH), 6,60 (dd, IH), 7,28 (s, IH), 7,64 (dd, IH).
24. Példa /(XLIII) képletű vegyület/
8-(Ciklohexil-metoxi)-2-metiI-3-nitrózo -imidazo( 1,2-a) piridin ml dioxánhoz hozzáadunk 2,8 g 8-(ciklohexil-metoxi) -2-metil-imÍdazo(l,2-a) piridint majd az így kapott elegyhez 50°C-on 5 perc leforgása alatt 20,75 g izoamil-nitritet adagolunk. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 25 percen át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot oszlokromatográfiásan tisztítjuk, majd hexánból kristályosítjuk. így 1,27 g mennyiségben a 88—89°C olvadáspontú 8-(ciklohexil-metoxi) -2-metil-3-nitrózo-imidazo(l,2-a)piridint kapjuk.
Tömegspektrum (El) m/z: 273 (M+).
25. Példa /(XLIV) képletű vegyület/
A 24. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő a 67—68°C olvadáspontú (hexánból végzett kristályosításkor) 2-metil-3-nitrózo-8- (pentil-oxi) -imidazo(1,2-a) piridin.
Tömegspektrum (El) m/z: 247 (M+).
26. Példa / (XLV) képletű vegyület/
14,5 ml ecetsav és 11,5 ml víz elegyében feloldunk 1,27 g 8-(ciklohexil-metoxi) -2-metil-3-nitrózó-imidazo(l,2-a)piridint, majd az így kapott oldathoz közel 30 perc leforgása alatt 1,50 g cinkport adunk keverés közben. Az adagolás befejezése után a keverést még 30 percen át folytatjuk, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük Celite márkanevű szűrőanyagon és a szürletet szárazra pároljuk. A maradékhoz vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk, majd az így kapott elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. Szárítás után az extraktumból az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk kis mennyiségű etanolban, majd a kapott oldathoz hozzáadjuk 0,45 g fumársav etanolos oldatát. A képződött sót kiszűrjük, majd szárítjuk. így 0,85 g menynyiségben a 188—190°C olvadáspontú 3-amino-8-(ciklohexil-metoxi )-2-metil-imidazo (1,2-a)piridin-fumarátsót kapjuk.
Elemzési eredmények a C|5H2IN3O-C4H4O képlet alapján:
számított: C% =60,79 H%=6,71 N% = 11,19; talált: C%=60,53 H%=6,69 N% = 11,00.
27. Példa /(XLVI) képletű vegyület/
A 26. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő a 3-amino-2-metil-8- (pentil -oxi)-imidazo (1,2-a) piridin-f urna rá tsót, amelynek olvadáspontja 183—185°C metanol és etanol elegyéből végzett kristályosításkor.
Tömegspektrum (EL) m/z: 233 (M+). Elemzési eredmények a Ci3Hi9N3O-C4H4O4 képlet alapján:
számított: C%=58,44 H%=6,64 N% = 12,03; talált: C%=58,35 H%=6,61 N% = 11,97.
28. Példa (18. reakcióvázlat) ml etanolban feloldunk 1,8 g 2-amino-3- (pentil-oxi) -piridint, 2,29 g 4-metoxi-fenacil-bromidot és 0,84 g nátrium-hidrogén-karbonátot, majd az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Ezután az eldészert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott kristályokat vízzel mossuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. így 0,8 g mennyiségben a 118—
119°C olvadáspontú 2- (4-metoxi-fenil) -8- (pentil-oxi) -imidazo(1,2-a)piridint kapjuk. Tömegspektrum (El) m/z: 310 (M+)). Elemzési eredmények a CI9H22N2O2 képlet alapján:
számított: C%=73,52 H%=7,14 N%=9,03; talált: C% =73,65 H% = 7,11 N% =9,11.
29. Példa /(XLVII) képletű vegyület/
A 28. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de kiindulási anyagként 4-metoxi-fenaciI-bromid helyett 2-bróm-3-butanont használva az 53—55°C olvadáspontú 2,3-dimetil-8- (pentil-oxi) -imidazo (1,2a)piridin állítható elő.
Tömegspektrum (El) m/z: 232 (M+), 175, 162
30. Példa (19. reakcióvázlat)
250 mg fémnátrium 30 ml etanollal készült oldatában feloldunk 1,0 g 8-propoxi13
-13197572
-3- (klór-metil) -2-metil-imidazo (1,2-a) piridin hidrokloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és n-hexán elegyét használva. Az így kapott vegyületet fumársawal kezelve 0,2 g mennyiségben a 160—161°C olvadáspontú 8-propoxi-3-(etoxi- metil) - 2-metil-imidazo (1,2-a) piridin-l/2-fumarátsót kapjuk.
Tömegspektrum (El) m/z: 284 (M+). Elemzési eredmények a C14H20N2O2 X Xl/2C4H4O4 képlet alapján:
számított: C%=62,73 H%=7,24 N%=9,14; talált: C%=62,60 H%=7,08 N%=9,33.
31. Példa (20. reakcióvázlat)
1,50 g (9,8 mmól) 2-amino-3- (n-propoxi)-piridin, 2,0 g (15,2 mmól) 3-klór-4-oxo-pentán-nitril és 1,0 g (9,8 mmól) trietil-amin 40 ml etanollal készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk, majd az etanolt ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroformot használva. Végül hexán és etil-acetát elegyéből végzett átkristályosítás után 0,30 g (13,3%) mennyiségben a 106—107°C olvadáspontú 3- (ciano-metil) -2-metil-8- (n-propoxi) -imidazo( 1,2-a)piridint kapjuk.
Tömegspektrum (El) m/z: 229 (M+). Elemzési eredmények a C13H15N3O képlet alapszámított: C%=68,10 H%=6,59 N% = 18,33; talált: C%=67,92 H%=6,59 N% = 18,21.
32. Példa (21. reakcióvázlat) g (55,48 mmól) 2-amino-3-(n-pentoxi)-piridin, 12,98 g (66,56 mmól) etil-bróm-piruvát és 7,0 g (83,33 mmól) nátrium-hidrogén-karbonát 200 ml etanollal készült keverékét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd visszafoylyató hűtő alkalmazásával további 2 órán át forraljuk. Azt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot dietil-éterben feloldjuk és a kapott oldatot vízzel mossuk. Vízmentes magnézium-szulfát fölött végzett szárítás után az éteres fázist csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 8,0 g (52,2%) mennyiségben a 120—121°C olvadáspontú 8- (n-pentoxi) -2- (etoxi-karbonil) - imidazo (1,2-a)piridint kapjuk.
Tömegspektrum (El) m/z: 276 (M+), 231, 219, 206.
A következő vegyület hasonló módon állítható elő.
33. Példa /(XLVIII) képletű vegyület/
2- (Etoxi-karbonil-met i!) - 8- (n-pentoxi) -imidazo (1,2-a) piridin-hemifumarát, olvadáspontja 78°C.
Elemzési eredmények a C,6H22N2O3· 1 /2C4H4O4 képlet alapján:
számított: C%=62,05 H%=6,94 N%=8,04; talált: C%=61,97 H%=6,88 N%=8,03.
34. Példa (22. reakcióvázlat) ml vízmentes dietil-éterben feloldunk 0,72 g 2-amino-3-(ciklohexil-metoxi)-piridint, majd az így kapott oldathoz először 0,28 g piridint és ezután 0,34 ml 2-klór-propanoil-klorid 2 ml dietil-éterrel készült oldatát adjuk, —10°C-on. Ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át tartó keverést követően a reakcióelegyet jéghideg vízzel mossuk, majd szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott 2-klór- (N-ciklohexil-metoxi) -2-piridil) -propánamid-hidrokloridot 120°C-on 2 órán át hevítjük, majd az így kapott maradékot etanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk, amikor 0,35 g mennyiségben a kívánt terméket, azaz a 167—169°C olvadáspontú 8- (ciklohexil-metoxi) -2-hidroxi-3-metil-imidazo(1,2-a)piridin-hidrokloridot kapjuk. Tömegspektrum (El) m/z: 260 (M+). Elemzési eredmények a C15H20N2O2· HC1 · 1/4 H2O képlet alapján:
számított: C%=59,79 H%=7,19 N%=9,30 Cl % = 11,75;
talált: C%=59,75 H% = 7,12 N%=9,22
C1% = 11,65.
35. Példa (23. reakcióvázlat)·
150 ml dioxánhoz hozzáadunk 8,0 g (34,4 mmól) 8- (izohexil-oxi)-2-metil-imidazo(1,2-a) piridint és 68,5 ml (0,51 mól) izoamil-nitritet. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, majd az oldószert ledesztlláljuk és a maradékhoz 200 ml ecetsavat és 100 ml vizet adunk. Az így kapott elegyhez szobahőmérsékleten hozzáadunk 9,0 g (0,137 mól) fémcinket, majd 4 órán át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékhoz kloroformot és vizet adunk, majd az így kapott elegyet vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és ezután szűrjük. A szűrletet kloroformmal extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használva. A kapott termékhez 0,75 g (6,5- mmól) fumársavat adunk, hogy fumarátsóvá alakítsuk. Metanolból végzett átkristályosítás után 1,20 g (9,6%) mennyiségben a 194—196°C olvadáspontú 3-amino-8- (izohexil-oxi) -2-metil-imidazo (1,2-a)piridin-fumarátsót kapjuk. Tömegspektrum (El) m/z: 247 (M+). Elemzési eredmények a C14H2,N3O-C4H4O4 képlet alapján:
számított: C%=59,49 H%=6,93 N% = 11,56; talált: C%=59,51 H%=6,91 N% = 11,58.
36. Példa (24. reakcióvázlat) ml dioxánban feloldunk 1,90 g (7,71 mmól) 8-(n-heptil-oxi)-2-metil-imidazo-14197572 (1,2-a) piridint, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 20,7 ml (0,154 mól) izoamil-nitritet. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékhoz hozzáadunk 30 ml ecetsavat és 10 ml vizet. Az így kapott elegyhez 2,1 g (32,1 mmól) fémcinket adunk, majd szobahőmérsékleten 2 órán át keverést végzünk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz 50 ml metilén-kloridot és 20 ml vizet adunk, majd az így kapott reakcióelegyet vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Celite márkanevű szűrőanyagon át történő szűrés, metanolos mosás és kis mértékű betöményítés után a kapott koncentrátumot metilén-kloriddal extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tisztított tee méket hagyományos módon fumarátsóvá alakítjuk, majd etanolból átkristályositjuk. így 0,40 g (20%) mennyiségben a 171 — 173°C olvadáspontú 3-amino-8-(n-heptil-oxi)-2-metil-imidazo( 1,2) piridin fumarátsót kapjuk. Tömegspektrum (El) m/z: 261 (M+). Elemzési eredmények a C15H23N3O-C4H4O4 képlet alapján:
számított: C%=60,46 H%=7,21 N% = 11,13; talált: C%=60,49 H%=7,26 N% = 11,12.
37. Példa (25. reakcióvázlat)
Argongáz-atmoszférában 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk 1,5 g (39,5 mmól) lítium-alumínium-hidridet, majd az így kapott szuszpenzióhoz cseppenként hozzáadjuk 16 g (57,9 mmól) 8-(n-pentoxi) -2- (etoxi-karbonil) -imidazo (1,2-a) piridin 300 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Szobahőmérsékleten 30 percen át tartó keverést követően a reakcióelegyet 65°C-on tartjuk 20 percen át, majd óvatosan cseppenként hozzáadunk közel 15 ml vizet. Ezt követően az oldhatatlan részt kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz etanolos sósavoldatot adunk, majd a kivált csapadékot acetonból átkristályositjuk. így 13,9 g (88,7%) menynyiségben a 102—1Ő3°C olvadáspontú 8-(n-pen toxi)-2-(hidroxi-metil)-imidazo (1,2-a )piridin-hidrokloridsót kapjuk.
Elemzési eredmények a CI3H18N2O2-HCl képlet alapján:
számított: C%=57,67 H% = 7,07 N% = 10,35 Cl % = 13,09;
talált: C%=57,67 H%=7,06 N% = 10,36
Cl% = 13,33.
38. Példa (26. reakcióvázlat)
a) 2,5 liter metilén-kloridhoz hozzáadunk 248 g 3-karbamoil-metil-2-metil-8-/(3-metil-2-butenil) -oxi/-imídazo( 1,2-a) piridint és 204 ml piridint, majd az így kapott elegyhez 0°C-on cseppenként hozzáadagolunk
297 ml trifluor-ecetsav anhidridet. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet beleöntjük 5 liter hideg telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba, majd fáziselválasztást végzünk. Vízmentes magnézium-szulfát fölött végzett szárítást követően a szerves fázist csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot metilén-klorid és dietil-éter elegyéből átkristályositva 198 g mennyiségben 3-(ciano-metil)-2-metiI-8-/ (3-metil-2-butenil) -oxi/-imidazo(1,2-a) piridint kapunk.
Az így kapott termék fizikai tulajdonságai megegyeznek a 16. példa szerinti termékével.
A példa kiindulási anyagát a következőképpen állítjuk elő.
b)-l (Hivatkozunk a Chemical Abs., 102. 148704c referátumra)
5,5 liter vízmentes dietil-éterben feloldunk 715 g metil-levulinátot, majd az így kapott oldathoz katalitikus mennyiségben ecetsavat és hidrogén-bromidot adunk. Az így kapott reakcióelegyet ezután 5°C-ra vagy még ennél is alacsonyabb hőmérsékletre lehűtjük, majd cseppenként hozzáadunk 283 ml elemi brómot úgy, hogy belső hőmérséklete 2°C és 5°C között maradjon. (Az adagolást úgy végezzük, hogy a bróm cseppenkénti adagolásakor mutatkozó vöröses-narancs szín eltűnjék.) A reakció befejeződése után a reakcióelegyet 6 liter jeges vízbe öntjük, majd fázisaira szétválasztjuk. A szerves fázist hideg telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot desztillálásnak vetjük alá (forráspont 92—96°C közel 10 mmHg nyomáson), amikor 642 g (gázkromatográfiás tisztasága közel 85%) mennyiségben 3-bróm-levuiinsav-metil-észtert kapunk.
b)-2 4,3 liter izopropanoihoz hozzáadunk 430 g 2-amino-3-/(3-metil-2-butenil) -oxi/-piridint és 488 g trietil-amint, majd beadagolunk 870 g (gázkromatográfiás tisztasága 85—90%) 3-bróm-levulinsav-metil-észtert és az így kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hütő alkalmazásával 2,5 órán át forraljuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz 5 liter vizet adunk és az így kapott vizes elegyet 6 liter etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 5 liter vízzel, majd 5 liter telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így- 3- (metoxi-karbonil-metil) -2-metil-8-/ (3-metil-2-butenil) -oxi/-imidazo(1,2-a) piridint kapunk.
b) -3 Az így kapott vegyületet feloldjuk
2,5 liter metanolban, majd a kapott oldaton 10 órán át ammóniagázt buborékoltatunk át. Ezután jeges hűtés közben az oldathoz 2 liter dietil-étert adunk, majd a képződött kristályokat szűréssel elkülönítjük, így 248 g mennyiségben 3- (karbamoil-me15
-15197572 til) -2-metil-8-/ (3-metil-2-butenil)-oxi/-imidazo(l,2-a)piridint kapunk.
39. Példa (27. reakcióvázlat)
4,0 g (8,94 mmól) (8-(n-pentoxi)-2-(metoxi-metil ) - imidazo (1,2-a) pirid in-3-il}-metil -trimetil-ammónium-jodid és 0,47g(9,59mmól) nátrium-cianid 25 ml dimetil-formamiddal készült elegyét 99°C-on 1 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet óvatosan beleöntjük 150 ml jéghideg vízbe. Ezt követően metilén-kloriddal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és etil-acetát elegyét használva, így 0,7 g (27,3%) mennyiségben a 101 — 102°C olvadáspontú 8-(n-pentoxi)-2-(metoxi- metil) -3- (ciano-metil) -imidazo (1,2-) piridint kapjuk.
Elemzési eredmények a C16H2,N3O2 képlet alapján:
számított: C%=66,88 H%=7,37 N% = 14,62; talált: C%=66,65 H%=7,30 N% = 14,50.
40. Példa (28. reakcióvázlat)
0,17 g lítium-alumínium-hidrid 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadjuk 0,95 g 8- (ciklohexil-metoxi)-2-metil-3- (metoxi-karbonil-metil) -imidazo (1,2-a) piridin 5 ml tetrahidrofuránnal készült, a 38. példa b)-2 lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon előállított oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután hűtés közben a reakcióelegyhez 2 ml etil-acetátot, majd telített vizes nátrium-szulfát-oldatot adunk. Ezt követó'en dietil-étert adagolunk, majd kétszer dekantálást végzünk. Miután a maradékból az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláltuk, etanolos sósavoldatot adagolunk a hidrokloridsó előállítása céljából. Acetonitril és tetrahidrofurán elegyéből végzett átkristályosítás után 0,58 g mennyiségben a 147—149°C olvadáspontú 8- (ciklohexil-metoxi) -3- (2-hidroxi-etil) -2-metil-imidazo(1,2-a) piridin-hid rokloridsót kapjuk. Tömegspektrum (El) m/z: 288 (M+). Elemzési eredmények a C17H24N2O2-HC1X X0,1 H2O képlet alapján:
számított: C%=62,51 H%=7,78 N%=8,58 Cl% = 10,85;
talált: C%=62,45 H%=7,80 N%=8,36
Cl% = 10,71.
41. Példa (29. reakcióvázlat) ml vízhez hozzáadunk 2,7 g (18,2 mmól) acetaldehid-nátrium-hidrogén-szülfitsót, majd az így kapott keverékhez 1,0 g (6,0 mmól) 2-amino-3-(n-butoxi)-piridint adunk. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd jeges fürdőben lehűtjük és cseppenként hozzáadjuk 0,95 g (19,3 mmól) nátrium-cianid
1,6 ml vízzel készült oldatát. Visszafolya16 tó hűtő alkalmazásával 2 órán át végzett forralást követően 4 ml metanolt adagolunk, majd a visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást 6 órán át folytatjuk. Ezjtán a reakcióelegyet lehűtjük, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használva. Etil-acetátból végzett átkristályosítás után 0,25 g (19,2%) mennyiségben a 106— 107°C olvadáspontú 3-amino-8-(n-butoxi)-2-metil-imidazo(l,2-a) piridint kapjuk. Tömegspektrum (El) m/z: 219 (M+). Elemzési eredmények a C12H17N3O képlet alapján:
számított: C%=65,73 H%=7,81 N% = 19,16; talált: C%=65,54 H%=7,78 N% = 19,09.
42. Példa (30. reakcióvázlat) ml vízben feloldunk 0,43 g nátrium-bidrogén-szulfitot, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 0,23 ml acetaldehidet. Az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 95°C-on hozzáadunk 0,8 g 2-amino-3-(n-hexil-oxi)-piridint. 1 órán át tartó keverést követően 0,40 g nátrium-cianid 0,7 ml vízzel készült oldatát adagoljuk, majd 2 órán át keverést végzünk. Lehűtés után a reakcióelegyet kloroformmal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, majd hexánnal mossuk. így 50 mg mennyiségben a 45—65°C olvadáspontú 3-amino-8-(n-hexil-oxi)-2-metil-imidazo( 1,2-a)piridint kapjuk.
Tömegspektrum (El) m/z: 247 (M+). Elemzési eredmények a CI4H2|N3O képlet alapján:
számított: C%=67,98 H%=8,56 N% = 16,99; talált: C%=67,62 H%=8,47 N% = 16,88.
43. Példa (31. reakcióvázlat) g piridin és 7,85 g trietil-amin elegyében feloldunk 20 g (77,72 mmól) 8-(n-pentoxi) -2-metii-3- (ciano-metil) -imidazo(l ,2 -a)piridint, majd az így kapott oldaton vizes hűtés közben 4 órán át gázalakú hidrogén-szulfidot buborékoltatunk át. Ezt követően a reakcióelegyet óvatosan beleöntjük 300 ml jéghideg vízbe, majd keverést végzünk. A kicsapódott kristályokat kiszűrjük, majd etanolból átkristályosítjuk. így 15,11 g (66,7%) mennyiségben a 157—159°C olvadáspontú {8- (π-pentoxi) -2-metil-imidazo (l,2-a)piridin-3 -il}-tioacetamidot kapjuk.
Elemzési eredmények a C15H2iN3OS ·0,1Η2Ο képlet alapján:
számított: C%=61,44 H%=7,29 N% = 14,33 S% = 10,94;
talált: C%=61,45 H%=7,28 N% = 14,28
S% = 10,77.
44. Példa (32. reakcióvázlat)
1,0 g (3,43 mmól) {8-(n-pentoxi)-2-metil-imidazo( 1,2-a)piridin-3-il}-tioacetamid és
-16197572
0,35 g (3,78 mmól) klór-aceton 15 ml etanollal készült elegyét visszafolyató hütő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk vízben, majd a vizes oldathoz kálium-karbonátot adunk lúgossá tétele céljából. Ezt követően a lúgos kémhatású oldatot kloroformmal extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és etil-acetát elegyét használva. Ezután a terméket íumarátsóvá alakítjuk acetonban, amikor 1,11 g (73%) menynyiségben a 117—118°C olvadáspontú 8-(n-pentoxi)-2-metil-3- (4-met il-2-t iazoli 1)-metil -imidazo(l,2-a) piridín-fumarátsót kapjuk. Elemzési eredmények a C,gH23N3OS-C4H4O4 képlet alapján:
számított: C%=59,30 H%=6,10 N%=9,43
S%=7,19;
talált: C%=59,15 H%=6,09 N%=9,34
S%=7,16.
A következő vegyületeket hasonló módon állíthatjuk elő.
45. Példa /(XLIX) képletű vegyület/
8-(n-pentoxi)-2-metil-3- (4,5-dimeti!-2-tiazolil)-metil-imidazo(l ,2-a) pirid in-hidrobromidsó, olvadáspontja 166—167°C.
Elemzési eredmények a C+H^NjOS-HBr képlet alapján:
számított: C%=53,77 H%=6,17 N%=9,90 S%=7,56 Br%=18,83%; talált: C%=53,68*H%=6,11 N%=9,86
S%=7,60 Br% = 18,98.
46. Példa / (L) képletű vegyület/
8-(n-pentoxi)-2-metil-3-(4-metil-5- (n-propil) -2-tiazolil) -metil-imidazo( 1,2-a) pirid in-hidrobromidsó, olvadáspontja 162—164°C. Elemzési eredmények a C2,H2gN3OS-HBrX X0,2 H2O képlet alapján:
számított: C%=55,30 H%=6,71 N%=9,21 S%=7,03 Br%=17,52;
talált: C%=55,34 H% = 6,55 N%=9,25
S%=7,30Br% = 17,76.
47. Példa / (LI) képletű vegyület/
8-(n-pentoxi) -2-metiI-3- (5-metil-4-f enil-2-tiazolíl) -metil-imídazo(l,2-a)píridin-fumarátsó, olvadáspontja 126—127°C.
Elemzési eredmények a C24H27N3OS-C4H4O4* <0,25 H2O képlet alapján: számított: C%=63,92 H% = 6,03 N%=7,89 go/ _g 09talált: C%=63,75 H%=5,90 N%=7,77
S%=6,05.
48. Példa /(LII) képietű vegyület/ g- (n-pentoxi) -2-metiT3- (5-(etoxi-karbonil)-4-metil-2-tiazoIil)-metil-imidazo(l,2-a)piridin-hidrokloridsó, olvadáspontja 160 163°C.
Elemzési eredmények a C21H27N3O3S -HClX
X0,4 H2O képlet alapján:
számított: C%=56,66 H%=6,52 N%=9,44
S%=7,20 Cl%=7,96;
talált: C%=56,70 H%=6,46 N%=9,39
S%=7,18 Cl%=8,22.
49. Példa (33. reakcióvázlat)
a) 5 ml vízmentes etanol és 150 ml vízmentes kloroform elegyében feloldunk 10,0 g (38,86 mmól) 8-(n-pentoxi)-2-metil-3-(ciano-metil)-imidazo(l,2-a)piridint, majd az így kapott oldatot lehűtjük 0—10°C-ra. Ezután az oldaton 2 órán át gázalakú hidrogén-klorídot buborékoltatunk át, majd az így kapott reakcióelegyet 4°C körüli hőmérsékleten 2 napon át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet óvatosan jeges vízbe öntjük, amelyben előzetesen fölöslegben véve kálium-karbonátot oldottunk. Ezt követően fáziselválasztást végzünk, a vizes fázist kloroformmal még egyszer extraháljuk. Ezt követően az extraktumot az előbbi szerves fázissal egyesítjük, majd az így kapott elegyet vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Így
10,1 g (93%) mennyiségben olaj formájában etil-{8- (n-pentoxi) -2-metil-imidazo(l ,2-a )piridin-3-ilj-acetamidátót kapunk.
Az imidátot a következő reakcióban további tisztítás nélkül hasznosítjuk.
b) Az előző lépésben kapott imidátból
1,5 g (4,94 mmól) és 0,3 g (5,44 mmól) propargil-amin 30 ml etanollal készült elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd 65°C-on tartjuk további 1 órán át. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol elegyét használva. Ezután a terméket acetonban íumarátsóvá alakítjuk. így 1,1 g mennyiségben N'-propargil-{8- (n-pentoxi) -2-meti! -imidazo(l,2-a)piridin-3-il}-acetamidin-3/2-fumarátsót kapunk.
Elemzési eredmények a C18H24N4O-3/2C4H4O4* 4/4 H2O képlet alapján: számított: C% =58,70 H%=6,26 N% = 11,41; talált: C%=58,69 H%=6,37 N% = 11,32.
A következőkben ismertetett vegyületeket hasonló módon állítjuk elő a 49. példa a) lépésében említett amidint használva.
50. Példa /(Lili) képletű vegyület/
A 49. példában ismertett módon eljárva, de propargil-amín helyett szulfamidot használva a 194—I96°C olvadáspontú N-szulfamoil-(8-(n-pentoxi)-2-metil-imidazo( 1,2-a) pirÍdin-3-il)acetamidint kapjuk.
Elemzési eredmények a C15H23N5O3S képlet alapján:
számított: C% =50,97 H%=6,56 N% = 19,81 gőz _9 Q7· talált: C%=51,Ö7H%=6,61 N% = 19,23
S%=8,90.
-17197572
51. Példa /(LIV) képletű vegyület/
A 49. példában ismertetett módon eljárva, de propargil-amin helyett acetohidrazidot használva a 195—196°C olvadáspontú N-acetil-•8- (n-pentoxi) -2-metil-imidazo (1,2-a) piridin-3-il)-acetamidorazont kapjuk.
Elemzési eredmények a C17H25N5O2 képlet alapján:
számított: C%=6I,61 H%=7,60 N%=21,13; talált: C%=61,67 H%=7,64 N%—21,07.
52. Példa (34. reakcióvázlat)
0,8 g (2,4 mmól) N-acetil-{8-(n-pentoxi) -2-metil-imidazo(l,2-a)piridin-3-il)-acetamidorazont 200°C-on tartunk 3 percen át, majd etanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítást végzünk. Így 0,37 g (48,9%) mennyiségben a 187—188°C olvadáspontú 3-{8-(n• pentoxi) -2-metil-imidazo (1,2-a) pirid ifi-3-il}-metil-5-metil-triazolt kapjuk.
Elemzési eredmények a C|7H23N5O képlet alapján:
számított: C%=65,15 H%=7,40 N%=22,35; talált: C% =65,07 H% =7,40 N% =22,33.
53. Példa (35. reakcióvázlat)
1,5 g (4,94 mmól), a 49. példa a) lépésében ismertetett módon előállítható etil-{8-(n-pentoxi) -2-metil-imidazo (1,2-a) pirid in-3-il}-acetimidát és 0,72 g (5,40 mmól) amino-acetaldehid-dietil-acetái 30 ml etanollaí készült elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd 65°C-on további 1 órán át keverést végzünk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz 15 ml tömény sósavoldatot adunk. Az így kapott keveréket 100°C-on 90 percen át keverjük, majd jeges hűtés közben vizes kálium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk. Ezt követően kloroformmal extrahálunk, majd az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol elegyét használva. így 0,7 g (47,6%) mennyiségben a 148—149°C olvadáspontú 8-(n-pentoxi)-2-metil-3- (2-imid azolil) -metil-imidazo (1,2-a) piridint kapjuk. Elemzési eredmények a C17H22N4O-0,2 H2O képlet alapján:
számított: C%=67,61 H%=7,47 N% = 18,55; talált: C%=67,97 H%=7,49 N% = 18,16.
54. Példa (36. reakcióvázlat)
1,35 g 3-amino-8- (ciklohexil-metoxi) -2-metil-imidazo(1,2-a) piridin és 1,65 g etil-ortoformiát keverékéhez hozzáadunk 1 csepp tömény kénsavat, majd az így kapott reakcióelegyet 150°C-on tartjuk 1 órán át keverés közben. Lehűtés után a reakcióelegyhez kloroformot adunk, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és szárítjuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot feloldjuk 10 ml tetrahidrofuránban. A kapott oldathoz hozzáadjuk 0,40 g lítium-alumínium18
-hidrid 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 1,5 órán át forraljuk. Lehűtés után 1 ml etil-acetátot, majd telített nátrium-szulfát-oldatot adagolunk óvatosan a reakcióelegyhez. Ezt követően dietil-étert adagolunk, majd kétszer dekantálunk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson - ledesztilláljuk, majd a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, végül pedig dietil-éter és hexán elegyéből átkristályositjuk. így 0,31 g mennyiségben a 133—135°C olvadáspontú 8- (ciklohexil - metoxi) -2-metil-3- (metil-amino) -imidazo(1,2-a)piridint kapjuk.
Tömegspektrum (El) m/z: 273 (M+). Elemzési eredmények a C!6H23N3O képlet alapján:
számított: C%=70,30 H%=8,48 N% = 15,37; talált: C%=70,19 H%=8,43 N% = 15,20.
55. Példa (37. reakcióvázlat) ml vízmentes dietil-éterben feloldunk 0 91 g 3-amino-8-(ciklohexil-metoxi)-2-metil-imidazo(l,2-a)piridint és 0,36 g trietil-amint, majd az így kapott oldathoz 0°C-on cseppenként hozzáadjuk 0,25 ml acetil-klorid 5 ml dietil-éterrel készült oldatát. 1 órán át tartó keverést követően a reakcióelegyhez kloroformot adunk, majd vizes mosást és szárítást végzünk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot etil-acetát és dietil-éter elegyéből átkristályositjuk. Az így kapott kristályokat ezután argongáz-atmoszférában hozzáadjuk C,14 g lítium-alumínium-hidrid tetrahidrofurános oldatához, majd keverés közben viszszafolyató hűtő alkalmazásával 1,5 órás forralást végzünk. Lehűtés után 1 ml etil-acetátot, majd telített vizes nátrium-szulfát-oldatot adagolunk fokozatosan a reakcióelegyhez. Miután dietil-étert adagoltunk, kétszer dekantálunk. Végül az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, ezt követően pedig dietil-éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 0,36 g mennyiségben a 89— 90°C olvadáspontú 8-(ciklohexil-metoxi)-3- (etil-amino) -2-metil-imidazo (1,2-a) piridint kapjuk.
Tömegspektrum (El) m/z? 287 (M+). Elemzési eredmények a C17H25N3O képlet alapján:
számított: C%=71,05 H%=8,77 N% = 14,62; talált: C%=71,03 H%=8,70 N% = 14,38.
56. Példa (38. reakcióvázlat) ml etanolban feloldunk 1,0 g (3,3 mmól) 8- (n-pentoxi) -3- (klór-metil) -2-metil-imidazo(1,2-a) piridin-hidrokloridot, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 0,25 g (3,3 mmól) tiokarbamidot. Az így kapott reakcióelegyet viszszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd az etanolt Iedesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 30 ml etanol és 30 ml
-18197572 víz elegyében, majd a kapott oldathoz 0,22 ml (3,42 mmól) klór-acetonitrilt adagolunk. Jeges hűtés közben argongáz-atmoszférában a reakcióelegyhez hozzáadjuk 0,40 g (10 mmól) nátrium-hidroxid 5 ml vízzel készült oldatát cseppenként, majd a rakcióelegyet 40 percen át keverjük és az etanolt ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét használva. Hexán és etil-acetát elegyéből végzett átkristályosítás után 0,30 g (30%) mennyiségben a 94—95°C olvadáspontú 3- (ciano-metil-tio-metil) -2-metil-8- (n-pentoxi) -imidazo ( 1,2-a) piridint kapjuk.
Tömegspektrum (El) m/z: 303 (M+). Elemzési eredmények a C16H2IN3OS képlet alapján:
számított: C% =63,33 H%=6,98 N% = 13,85 §<)/ —io,57;
talált: C%=63,2Í H%=6,94 N% = 13,76
S% = 10,63.
A következő vegyületet hasonló módon állítjuk elő.
57. Példa /(LV) képletű vegyület/ 2-Metil-8- (n-pentoxi) -3- (2-propinil-tio) -metil-imidazo (1,2-a) piridin-fumarátsó, olvadáspontja 127—128°C.
Tömegspektrum (El) m/z: 302 (M+). Elemzési eredmények a C17H22N2OS C4H4O, képlet alapján:
számított: C%=60,27 H%=6,26 N%=6,69 S%=7,66;
talált: C% =60,32 H% =6,35 N%=6,65
S%=7,76.
58. Példa (39. reakcíóvázlat) Argongáz-atmoszférában jeges hűtés közben 70 ml tionil-kloridhoz hozzáadunk 10,6 g (39,15 mmól) 8- (n-pentoxi) -2- (hidroxi-metil) -imidazo(l,2-a)piridin-hidrokloridot, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékletre keverés közben melegedni hagyjuk és ezután a keverést 2 órán át folytatjuk. Ezt követően a tionil-kloridot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot feloldjuk 200 ml metanolban. A kapott oldathoz 5,3 g nátrium-metilátot adunk jeges hűtés közben, majd az így kapott , elegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot feloldjuk dietil-éterben és a kapott oldatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kicsapódott kristályokat dietil-éter és n-hexán elegyével mossuk és végül kiszűrjük. így 7,8 g (80,4%) mennyiségben az 5Ó°C olvadáspontú 8-(n-pentoxi) -2- (metoxi-meti!) -imidazo(l ,2-a)piridint kapjuk.
Elemzési eredmények a Ci4H2cN2O2 képlet alapján:
számított: C%=67,72 H% =8,12 N% = 11,28; talált: C%=67,67 H%=8,05 N% = 11,21.
59. Példa (40. reakcíóvázlat) Argongáz-atmoszférában 1,5g (5,54mmól)
8· (n-pentoxi) -2- (hidroxi-metil)-imidazo (1,2-a)'piridin-hidroklorid 30 ml metilén-kloriddal készült szuszpenzióját lehűtjük —20°C-ra szárazjégből és acetonból álló fürdőben, majd a szuszpenzióhoz hozzáadunk 1,3g (12,87mmól) trietil-amint, majd ezután cseppenként 0,83 g (6,07 mmól) acetoxi-acetil-kloridot. Ezt követően a hőmérsékletet fokozatosan szobahó'mérsékletre melegítjük, majd az utóbbi hőmérsékleten 1 órán át keverjük a reakcióelegyet. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel mossuk, majd a metilén-kloridos fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etanolban fumársavval kezelve 1,2 g (55,3%) mennyiségben a 97°C olvadáspontú 8- (n-pentoxi) -2- (acetoxi-acetoxi-metil) -imidazo(1,2-a)piridin-hemifumarátot kapjuk. Elemzési eredmények a C|7H22N2O5X Xl/2C4H4O4 képlet alapján:
számított: C% =58,16 H%=6,16 N%=7,14; talált: C%=58,06 H%=6,12 N%=7,13.
60. Példa (41. reakcióvázlat)
Az 58. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de acefoxi-acetil-klorid helyett acetil-kloridot használva a 101 — 102°C olvadáspontú 8-(n-pentoxi)-2-(acetoxi-metil) -imidazo (1,2-a) piridin-hemifumarátot kapjuk.
Elemzési eredmények a C15H20N2O3X Xl/2C4H4O4 képlet alapján: számított: C%=61,07 H%=6,63 N%=8,38; talált: C%=60,95 H%=6,63 N%=8,25.
61. Példa (42. reakcióvázlat)
5,0 g (20,13 mmól) 8-(n-pentoxi)-2-(metoxi-metil)-imidazo (1,2-a) piridin, 1,8 g (22,07 mmól) dimetil-amin-hidroklorid és 0,66 g (21,98 mmól) paraformaldehid 70 ml metanollal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 10 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 0,9 g (11,03 mmól) dimetil-amin-hidrokloridot és 0,33 g (10,99 mmól) paraformaldehidet. Ezt követően a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást 5 órán át folytatjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk vízben, majd a kapott vizes oldatot dietil-éterrel mossuk és ezután kálium-karbonáttal meglúgosítjuk. A lúgos oldatot dietil-éterrel extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk 50 ml etanolban, majd a kapott oldathoz 3,7 g (26,05 mmól) metil-jodidot adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd a kivált kristályo19
-19197572 kát kiszűrjük. Így 7,71 g (85,7%) mennyiségben a 155—156°C olvadáspontú (8-(n-pentoxi) -2- (metoxi-metil )-imidazo (1,2-a) piridin-3-il)-metil-trimetil-ammónium-jodidot kapjuk. Elemzési eredmények a ClgH30N3O2lX X1/2H2O képlet alapján:
számított: C%=47,37 H%=6,84 N%=9,20; talált: C%=47,58 H%=6,63 N%=9,02.
62. Példa (43. reakcióvázlat) ml dietil-éterben feloldunk 1 g 3-amino-2-metil-8-(n-pentoxi)-imidazo( 1,2-a) piridint, majd a kapott oldathoz 0,43 g trietil-amint és ezután 5°C-on vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten 0,30 ml acetil-kloridot adunk. Szobahőmérsékleten 1 órán át végzett keverést követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztílláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, majd ezután fumarátsóvá alakítjuk. A kapott terméket végül etanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. így 0,31 g mennyiségben a 183— 186°C olvadáspontú 3- (acetil-amino) -2-metil-8- (n-pentoxi)-imidazo ( 1,2-a) pirid in-hemifumarátsót kapjuk.
Tömegspektrum (El) m/z: 275 (M+). Elemzési eredmények a C15H21N3O2X X1/2C4H4O4 képlet alapján:
számított: C%=61,25 H%=6,95 N% = 12,60; talált: C%=60,98 H%=6,96 N% = 12,46.
63. Példa (44. reakcióvázlat) ml dietil-éterben feloldunk I g 3-amino-2-meti 1-8- (n-pentoxi) - imidazo (1,2-a) piridint, majd a kapott oldathoz 0,43 g trietil-amint adunk. Ezt követően az így kapott elegyhez 5°C-on vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten 0,4 ml etil-szulfonil-kloridot adagolunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd etil-acetátot adagolunk hozzá. Vizes mosást követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott maradékot telített etanolos sósavoldatban visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot etil-acetát és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk. így 0,13 g mennyiségben a 114—115°C olvadáspontú 3- (etil-szulfoníl-amino) -2-metil-8- (n-pentoxi) -imidazo(l,2-a)piridint kapjuk.
Tömegspektrum (El) m/z: 325 (M+). Elemzési eredmények a C15H23N3O3S képlet alapján:
számított: C%=55,36 H%=7,12 N% = 12,91 S%=9,85;
talált: C%=55,57 H%=6,96 N% = 12,80
S%=9,83.

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű imidazo-piridin-származékok — a képletben R1 jelentése 4—6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport vagy 4—8 szénatomos ciklo20 alkilcsoporttal adott esetben helyettesített,
    1—10 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R2 jelentése hidroxilcsoport, (1—4 szénatomot tartalmazó) alkoxi-karbonilcsoport, adott esetben hidroxil-, 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy (1—4 szénatomot tartalmazó) alkoxi-karbonilcsoporttal helyettesített 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, adott esetben 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy adott esetben (2—4 szénatomot tartalmazó) acil-oxi-csoporttal helyettesített (2—4 szénatomot tartalmazó)acil-oxi-(l—4 szénatomot tartalmazó)alkil-csoport, és
    R3 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, halogén-(l—4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport, (1—4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-(l— 4 szénatomot tartalmazó) alkilcsoport, hidroxi- (1—4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport, ciano-(1—4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport, mono- vagy di(l—4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino- (1 —4 szénatomot tartalmazó) alkilcsoport, aminocsoport, mono- vagy di(1—4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-csoport, nitrózócsoport, (1—4 szénatomot tartalmazó) alkoxi-karbonil-csoport, (2—4 szénatomot tartalmazó)acil-amino-csoport, (1—4 szénatomot tartalmazó) alkil-szüli onil-amino-c söpört, (IX) általános képletű csoport — ebben a képletben
    D jelentése iminocsoport vagy kénatom,
    E jelentése nitrogénatom vagy metincsoport, és
    R5 és R6 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—5 szénatomot tartalmazó alkil-, (1—4 szénatomot tartalmazó) alkoxi-karbonil- vagy fenilcsoportot jelent —, (X) általános képletű csoport — ebben a képletben
    X jelentése kénatom vagy =N-R7 általános képletű csoport és az utóbbiban R7 jelentése szulfamoil-, (2—4 szénatomot tartalmazó)acil-amino- vagy 2—5 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport —, vagy (XI) általános képjetü csoport — ebben a képletben
    Y jelentése kénatom és R8 jelentése ciano-(1—4 szénatomot tartalmazó) alkil- vagy 2—5 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport —, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) az (I) általános képletű vegyületek szükebb csoportját alkotó (la) általános képletű vegyületek — a képletben R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott és R3a jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, ciano-(1—4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport vagy (I—4 szénato-20197572 mot tartalmazó) alkoxi-karbonil-csoport — előállítására valamely (II) általános képletű, amino-szubsztituált piridil-étert — a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott — valamely (III) általános képletű vegyülettel — a képletben R2a jelentése halogénatom, (1—4 szénatomot tartalmazó) alkoxi-karbonil-csoport, adott esetben (1—4 szénatomot tartalmazó) alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy adott esetben 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, és X jelentése halogénatom vagy szerves szulfonsav maradéka, míg R3a jelentése az (la) általános képletnél megadott — reagáltatunk, vagy
    b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (Ih) általános képletű vegyületek — a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott és R2f jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport — előállítására valamely (II) általános képletű, amino-szubsztituált piridil-étert — a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott — valamely (VII) általános képletű aldehiddel — a képletben R2f jelentése a korábban megadott — és valamely (VIII) általános képletű alkálifém-cianiddal — a képletben M jelentése alkálifém — reagáltatunk.
    és kívánt esetben
    i) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (Ib) vagy (Pb) általános képletű vegyületek — a képletekben R1 jelentése a tárgyi körben megadott, R2b 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent és R3b jelentése hidroxi-(1—4 szénatomot tartalmazó)alkil-, ciano-(1—4 szénatomot tartalmazó)alkil- vagy aminocsoport — előállítására valamely (IV) vagy (IV’) általános képletű vegyületet — a képletekben R1 és R2b jelentése a korábban megadott, míg R4b jelentése hidroxi-(1—4 szénatomot tartalmazó)alkil-, ciano-(l—4 szénatomot tartalmazó)alkil- vagy aminocsoporttá redukálható csoport — redukálunk, vagy ii) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (Id) általános képletű vegyületek — a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott, R2c jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy adott esetben 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport és R3d jelentése halogén-(1—4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport — előállítására valamely (Ic) általános képletű vegyületet — a képletben R1 és R2c jelentése a korábban megadott, míg R3c jelentése hidroxi-(1—4 szénatomot tartalmazó) alkilcsoport — halogénezőszerrel reagáltatjuk, vagy iii) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb. csoportját alkotó (le) általános képletű vegyületek — a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott, R2e jelentése adott esetben 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és R3e jelentése ciano-(l—4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport — előállítására valamely (V) általános képletű vegyületet — a képletben R1 és R2e jelentése a korábban megadott, míg R5 jelentése ciano-(1—4 szénatomot tartalmazó) alkilcsoporttá alakítható csoport — cianocsoport bevitelére alkalmas szerrel vagy dehidratálószerrel reagáltatunk, vagy iv) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (lg) általános képletű vegyületek — a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott, míg R2g jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy adott esetben 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport — előállítására, valamely (If) általános képletű vegyületet — a képletben R* és R2g jelentése a korábban megadott — valamely (VI) általános képletű nitrozálószerrel — a képletben R9 jelentése alkálifém- vagy hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport — reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1987.10.05.)
  2. 2. Eljárás az (I) általános képletű imidazo-piridin-származékok — a képletben R1 jelentése 4—6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport vagy 4—8 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoporttal adott esetben helyettesített, 1 —10 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
    R2 jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy adott esetben 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, és
    R3 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, halogén-(1—4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport, (1—4 szénatomot tartalmazójalkoxi-(1—4 szénatomot tartalmazó) alkilcsoport, hidroxi- (1 —4 szénatomot tartalmazó) alkilcsoport, ciano- (1—4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport, mono- vagy di(l—4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino- (1—4 szénatomot tartalmazó) alkilcsoport, aminocsoport, mono- vagy di(l—4 szénatomot tartalmazó) alkil-aminocsoport, nitrozócsoport vagy (1—4 szénatomot tartalmazó) alkoxi-karbonil-csoport —, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (la) általános képletű vegyületek — a képletben R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott és R3a jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, ciano-(1—4 szénatomot tartalmazó) alkilcsoport vagy (1—4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonil-csoport —
    -21197572 előállítására valamely (II) általános képletű, amino-szubsztituált piridil-étert — a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott — valamely (III) általános képletű vegyülettel — a képletben R2a jelentése halogénatom, (1—4 szénatomot tartalmazójalkoxi-karbonil-csoport, adott esetben (1—4 szénatomot tartalmazó) alkoxi-karbonilcsoporttal helyettesített 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy adott esetben 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, és X jelentése halogénatom vagy szerves szulfonsav maradéka, míg R3a jelentése az (la) általános képletnél megadott — reagáltatunk, és kívánt esetben
    í) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (Ib) vagy (I’b) általános képletű vegyületek — a képletekben R1 jelentése a tárgyi körben megadott, R2b 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent és R3b jelentése hidroxi-(1—4 szénatomot tartalmazó)alkíi-, ciano-(l—4 szénatomot tartalmazó)alkil- vagy aminocsoport előállítására valamely (IV) vagy (IV’) általános képletű vegyületet — a képletekben R! és R2b jelentése a korábban megadott, míg R^b jelentése hidroxi-(1—4 szénatomot tartalmazó) alkil-, ciano-(1—4 szénatomot tartalmazó)alkil- vagy aminocsoporttá redukálható csoport — redukálunk, vagy ii) az (1) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (Id) általános képletű vegyületek — a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott, R2c jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy adott esetben 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxícsoporttal helyettesített fenilcsoport és R3d jelentése halogén-(1—4 szénatomot tartalmazó) alkilcsoport — előállítására valamely (le) általános képletű vegyületet — a képletben R1 és R2c jelentése a korábban megadott, míg R3c jelentése hidroxi-(1—4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport — halogénező szerrel reagáltatunk, vagy iii) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (le) általános képletű vegyületek — a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott, R2e jelentése adott esetben 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxi40 csoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és R3e jelentése cia5 no-(l—4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport — előállítására valamely (V) általános képletű vegyületet — a képletben R' és R2e jelentése a korábban megadott, míg R5 jelentése ciano-(1—4 szénatomot tartal10 mazó)alkilcsoporttá alakítható csoport — cianogénezőszerrel reagáltatunk, vagy iv) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (lg) általános kép15 letű vegyületek — a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott, míg R2g jelentése 1 — 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy adott esetben 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport —
    20 előállítására valamely (lí) általános képletű vegyületet — a képletben R1 és R2g jelentése a korábban megadott — valamely (VI) általános képletű nitrozálószerrel — a képletben R9 jelentése alkálifém- vagy hidro25 génatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport — reagáltatunk, és kívánt esetben az előállított (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986.10.07.)
    30
  3. 3. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igény35 pontban megadott — vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987.10.05.)
  4. 4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben a helyettesítők jelentése a 2. igény45 pontban megadott — vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménynyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986.10.07.)
HU874469A 1986-10-07 1987-10-05 Process for production of derivatives of imidozopiridin and medical compositions containing them as active substance HU197572B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP23986386 1986-10-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT45252A HUT45252A (en) 1988-06-28
HU197572B true HU197572B (en) 1989-04-28

Family

ID=17051002

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU874469A HU197572B (en) 1986-10-07 1987-10-05 Process for production of derivatives of imidozopiridin and medical compositions containing them as active substance

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP0266890A1 (hu)
JP (1) JPS63225376A (hu)
KR (1) KR880005127A (hu)
CN (1) CN87106804A (hu)
DK (1) DK522487A (hu)
HU (1) HU197572B (hu)
IE (1) IE872650L (hu)
NZ (1) NZ221996A (hu)
PH (1) PH24909A (hu)
ZA (1) ZA877530B (hu)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4010797A1 (de) * 1990-04-04 1991-10-10 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
FR2687675B1 (fr) * 1992-01-31 1997-04-18 Roussel Uclaf Nouveaux derives bicycliques de la pyridine, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
UA48122C2 (uk) * 1993-10-11 2002-08-15 Бік Гульден Ломберг Хеміше Фабрік Гмбх АЛКОКСІАЛКІЛКАРБАМАТИ ІМІДАЗО[1,2-а]ПІРИДИНІВ, СПОСІБ ЇХ ОДЕРЖАННЯ ТА ЛІКАРСЬКИЙ ЗАСІБ НА ЇХ ОСНОВІ
EP0773945A1 (de) * 1994-07-28 1997-05-21 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Acylimidazopyridine
SK197A3 (en) * 1994-07-28 1997-06-04 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Imidazopyridine-azolidinones, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing same and their use
WO1996003403A1 (de) * 1994-07-28 1996-02-08 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Benzylimidazopyridine
US6020342A (en) * 1995-04-21 2000-02-01 Shinnippon Pharmaceutical, Inc. Fused imidazo[1,2-A]pyridines
DE19948434A1 (de) * 1999-10-08 2001-06-07 Gruenenthal Gmbh Substanzbibliothek enthaltend bicyclische Imidazo-5-amine und/oder bicyclische Imidazo-3-amine
PL355206A1 (en) 1999-10-08 2004-04-05 Grunenthal Gmbh Bicyclic imidazo-3-yl-amine derivatives
KR20020038804A (ko) * 1999-10-08 2002-05-23 파퀘스, 파우쓰-베르구스 6원 환이 치환되어 있는 2환식 이미다조-3-일-아민 유도체
DE19948437A1 (de) * 1999-10-08 2001-06-07 Gruenenthal Gmbh Am Sechsring substituierte, bicyclische Imidazo-3-aminderivate
UA80393C2 (uk) 2000-12-07 2007-09-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці
DE10117183A1 (de) * 2001-04-05 2002-10-10 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]-pyridinverbindungen als Arzneimittel
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
CN1874772A (zh) 2003-11-03 2006-12-06 阿斯利康(瑞典)有限公司 治疗隐匿性胃食管反流的咪唑并[1,2－a]吡啶衍生物
WO2006101455A1 (en) 2005-03-21 2006-09-28 S*Bio Pte Ltd Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives: preparation and pharmaceutical applications
US7666880B2 (en) 2005-03-21 2010-02-23 S*Bio Pte Ltd. Imidazo[1,2-A]pyridine derivatives: preparation and pharmaceutical applications
EP2334675B1 (en) 2008-09-16 2014-03-26 Csir Imidazopyridines and imidazopyrimidines as hiv-i reverse transcriptase inhibitors
US8796305B2 (en) 2012-11-05 2014-08-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Carboxy-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
US9624214B2 (en) * 2012-11-05 2017-04-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
US9126998B2 (en) 2012-11-05 2015-09-08 Bayer Pharma AG Amino-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
US8778964B2 (en) 2012-11-05 2014-07-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxy-substituted imidazo[1,2-a]-pyridinecarboxamides and their use
PL2927231T3 (pl) * 2012-11-30 2018-01-31 Astellas Pharma Inc Związki imidazopirydyny
US9776997B2 (en) 2013-06-04 2017-10-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-aryl-substituted imidazo[1,2-A]pyridines and their use
CA2939793A1 (en) 2014-02-19 2015-08-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-(pyrimidine-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridines
US9771360B2 (en) 2014-03-21 2017-09-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Cyano-substituted imidazo[1,2-A]pyridinecarboxamides and their use
WO2015165970A1 (de) * 2014-05-02 2015-11-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 6-chlor-substituierte imidazo[1,2-a]pyridincarboxamide und ihre verwendung als stimulatoren der löslichen guanylatcyclase
WO2015165931A1 (de) * 2014-05-02 2015-11-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Imidazo[1,2-a]pyridine als stimulatoren der löslichen guanylatcyclase zur behandlung von kardiovaskulären erkrankungen
CA2947374A1 (en) * 2014-05-02 2015-11-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Enantiomers of the n-(2-amino-5-fluoro-2-methylpentyl)-8-[(2,6-difluorobenzyl)oxy]-2-methylimidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxamide, as well as of the di- and trifluoro derivatives for the treatment of cardiovascular diseases
CA2969268A1 (en) 2014-12-02 2016-06-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituted imidazo[1,2-a]pyridines and their use
WO2018184976A1 (de) 2017-04-05 2018-10-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte imidazo[1,2-a]pyridincarboxamide und ihre verwendung
CN114380819B (zh) * 2020-10-22 2024-08-23 鲁南制药集团股份有限公司 一种唑吡坦中间体化合物

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3269604D1 (en) * 1981-06-26 1986-04-10 Schering Corp Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8305245D0 (en) * 1983-02-25 1983-03-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazo-heterocyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
KR880005127A (ko) 1988-06-28
DK522487A (da) 1988-04-08
PH24909A (en) 1990-12-26
EP0266890A1 (en) 1988-05-11
ZA877530B (en) 1988-06-29
JPS63225376A (ja) 1988-09-20
DK522487D0 (da) 1987-10-06
CN87106804A (zh) 1988-05-18
IE872650L (en) 1988-04-07
HUT45252A (en) 1988-06-28
NZ221996A (en) 1989-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU197572B (en) Process for production of derivatives of imidozopiridin and medical compositions containing them as active substance
JP4790703B2 (ja) 環式化合物
CA2822001C (en) Azabenzimidazoles as respiratory syncytial virus antiviral agents
US4725601A (en) Certain imidazo[1,2-a]pyridines useful in the treatment of ulcers
FI109537B (fi) Menetelmä imidatso[1,2-a]pyridiinien ja niiden suolojen valmistamiseksi
EP0163599B1 (en) Pyrimidopyrimidine derivatives, processes for producing them, pharmaceutical compositions containing them and their use as anti-allergic agents
US7378424B2 (en) Derivatives of pyrimido[6, 1-A]isoquinolin-4-one
NO176356B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive pyrazolopyridinforbindelser
JP2002513025A (ja) 胃酸分泌を阻害するイミダゾピリジン誘導体
HUT66037A (en) Imidazopyridine-derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and process for their production
JPH05125077A (ja) イミダゾピリジン類
SK109999A3 (en) Compounds for inhibition of gastric acid secretion
PL147392B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of 1,4-dihydronaphtidrine and their salts
US4782055A (en) Imidazopyridine compounds useful in the treatment of ulcers
AU2002233706B2 (en) Pyridopyrimidine or naphthyridine derivative
KR100717489B1 (ko) 피리도피리미디논 화합물, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 약제 조성물
CA3128846A1 (en) Difluoromethylene compound
KR19980064040A (ko) 피리딘 유도체, 피리딘 유도체의 제조 방법 및 그를 위한 중간체
IE920915A1 (en) Novel pyrrolopyridines, pharmaceutical compositions¹containing them and their preparation
WO1993016076A1 (en) 3-(1h^_-tetrazol-5-yl)-4h^_-pyrido[1,2-a^_]pyrimidine-4-ones, pharmaceutical compositions containing the same and the preparation thereof
FI78089B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande imidazo/1,5-a/-pyridinderivat.
HU197749B (en) Process for producing /3,4-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds as active ingredient
CZ280569B6 (cs) 4-Substituované dihydropyrido/4,3-d/pyrimidiny, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují
IE56839B1 (en) New 1h,3h-pyrrolo(1,2-c)thiazole derivatives,their preparation and compositions containing them
HU190936B (en) Process for producing 2-amino-1,2,4-triazolo-/1,5-c/ pyrimidine derivatives substituted at the 5 position

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee