HU196586B - Process for the racemization of (+)-n-methyl-3-(2-methylphenoxy)-3-phenyl-propylamine - Google Patents

Process for the racemization of (+)-n-methyl-3-(2-methylphenoxy)-3-phenyl-propylamine Download PDF

Info

Publication number
HU196586B
HU196586B HU86815A HU81586A HU196586B HU 196586 B HU196586 B HU 196586B HU 86815 A HU86815 A HU 86815A HU 81586 A HU81586 A HU 81586A HU 196586 B HU196586 B HU 196586B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
methylphenoxy
phenylpropylamine
mixture
solution
Prior art date
Application number
HU86815A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT42055A (en
Inventor
Jerry W Misner
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HUT42055A publication Critical patent/HUT42055A/hu
Publication of HU196586B publication Critical patent/HU196586B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B55/00—Racemisation; Complete or partial inversion
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

A tomoxetin, szisztematikus elnevezés szerint (-)-N-metil-S-fi-metil-fenoxO-S-fenil-propil-amin, az emberi depresszió kezelésére alkalmas vegyület, lásd az 52492 számú európai szabadalmi leírást. A tomoxetin előállítására alkalmazott jelenlegi eljárásban racém vegy ületpár keletkezik, amelyből a hatásos (-)-izomert rezolválási eljárással nyerik ki.
A (+-)-N-metil-3-(2-metil-fenoxi-3-(fenil-propíl-amin rezolválási eljárása jelentős mennyiségű (*) nem kívánt izomert eredményez. A (+) izomert általában eldobták, mert nem állt rendelkezésre olcsó és hatásos eljárás a kívánt (-)-izomerré történő átalakításra. A találmány tárgya eljárás a (+)-izomer racém formájúvá történő izomerizálására, amely racém vegyület ezután gyorsan és gazdaságosan a kívánt (-)-izomer tomoxetinné alakítható.
A találmány tárgya eljárás az (I) képletű (*-)-N-metil-3^2-metil-fenoxi)-3 -fenil-propií-amin előállítására, melynek során a (+)-N-metil-3-(2-metil-fenoxi)-3-fenil-propilamint anionképző, mint például 1—6 szénatomszámú alkil-alkálifém vagy alkálifém 1—6 szénatomszámú alkil-amid reagenssel, inért reakciókörülmények között, 1,2-dimetoxi-etán vagy tetrahidrofurán oldószerben reagáltatjuk.
Az 1—6 szénatomszámú alkilcsoport elnevezés alatt 1 -6 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot. értünk. Ilyen jellemző alkilcsoport lehet például a metilcsoport, etílcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, szek-butil-csoport, pentilcsoport, izopentilcsoport, neopentilcsoport, hexilcsoport, izohexilcsoport és hasonló csoportok.
Az alkálifém elnevezés alatt előnyösen lítium- és nátriumatomokat értünk.
Az alkalmazott anionképző reagens elég bázikus kell legyen ahhoz, hogy a (+)-N-metil-3-(2-metil-fenoxi)-3-ienil-propÍlamin aminocsoport hidrogénatomját protonként lehasítsa és a megfelelő aniont képezze, valamint a reakcióelegyben oldhatónak kell lennie. Az anionképző reagens ne legyen túl reaktív és ne okozza az enantiomer vagy racém vegyületek bomlását.
Jellemző 1—6 szénatomszámú alkil-alkálifém reagensek például a métil-lítium, a szek-butil-lítjum, és a butil-lítium. Elsősorban gazdaságossági okok miatt a butil-lítium előnyösen alkalmazható anionképző reagens. Az alkalmazható alkálifém 1—6 szénatomszámú alkil-amid lehet például a lítium-dietilamid.
A találmány szerinti eljárásban a kiindulási (*)-enantiomer szennyezéseinek függvényében különböző mennyiségű anionképző reagenst alkalmazunk. A kiindulási (*)-enantiomerben általában szennyezések is találhatók, mert azt a racém vegyületpár rezolválására alkalmazott anyalúgból izoláljuk. Az izolálást az anyalúg illékony komponenseinek a kívánt (-)-izomer kinyerése után általában csökkentett nyomáson történő elpárologtatásával végezzük. A találmány szerinti eljárásban 1,0 mól ekvivalens kiindulási anyagra számítva körülbelül 0,5-1,5 mól ekvivalens anionképző reagenst alkalmazunk, amelynek mennyiségét a szenynyezések mennyiségének növekedésével növelni kell. Azonban a teljes anionképződés biztosításához anionképző reagens felesleget kell alkalmazni, amely nem veszélyes az eljárás végrehajtása szempontjából. Mint általában valamely vegyületből történő anionképzés során a reakcióelegy színessé, például rózsszinné vagy vöröses-kékké válik, amely a találmány szerinti folyamat megfelelő végbemenetelét is jelzi.
A találmány szerinti eljárás 1,2-dímetoxi-etánban, vagy előnyösen tetrahidrofuránbari hajtjuk végre. Amennyiben tetrahidrofurán oldószert alkalmazunk, a reakció általában 1-5 órán, jellemzően 2—4 órán belül befejeződik, azzal a feltétellel, hogy azt körülbelül 15-30 °C, jellemzően körülbelül 20-25 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Természetesen kívánt esetben, például kevésbé előnyös anionképző reagens alkalmazása esetében, hosszabb reakcióidő is alkalmazható. Amennyiben 1,2-dimetoxi-etánban végezzük a találmány szerinti eljárást, általában hoszszabb reakcióidő alkalmazása szükséges. Például abban az esetben, amennyiben a találmány szerinti reakciót 1,2-dimetoxi-etánban, körülbelül! -50 °C és visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletén hajtjuk végre, az körülbelül 1-40 óra alatt fejeződik be.
Az inért reakciókörülmények alatt olyan reakcióközeg alkalmazását értjük, amely nem fejt ki kémiai aktivitást, vagy teljesen inért. Mivel az anionképző reagens mind nedvességre, mind pedig levegőre érzékeny, valamennyi berendezést a felhasználás előtt meg kell szárítani. Továbbá a reakciót inért atmoszférában, például argon vagy előnyösen nitrogéngáz atmoszférában kell végezni. Végül valamennyi oldószert meg kell szárítani az eljárásban történő felhasználás előtt.
A kívánt racém terméket a szakirodalomban jártas szakember számára ismert módszerekkel könnyen izolálhatjuk. A reakcióelegyhez általában a reakcióban alkalmazott bármely felesleg anionképző reagens megbontása céljából vizet adunk. A vizes oldat ezután vízzel nem elegyedő oldószerrel, például diklórmetánnal vagy kloroformmal extrahálható. A szerves fázist ezután jellemzően csökkentett nyomás alkalmazásával bepároljuk és maradékként a kívánt (-)-enantiomer rezolváláshoz alkalmas racém terméket kapjuk. A maradékot kívánt esetben szokásos eljárással, például szilárd hordozón, mint például sziíika^élen vagy alumíniumoxidon végrehajtott kromatografia, illetve szokásos oldószerből történő átkristályosítás segítségével tovább tisztíthatjuk.
Az így előállított racém (+-)-N-metil-3-(2-metil-fenoxi)-3-feniI-propilamint optikai izomerek előállítására alkalmazott ismert eljárásokkal a kívánt (-)-enantiomerré alakíthatjuk. A racemátot előnyösen L-(+)-mandulasavval reagáltatjuk és a (-)-izomer sóját kapjuk, amely könnyen kristályosodik. Általában 0,5 mól ekvivalens L-(+)-mandulasavat reagáltatunk 1 mólekvivalens racém vegyülettel, mindkettő számára alkalmas oldószerben. Ilyen közös oldószerek lehetnek például éterek, mint például dietiléíer vagy tetrahidrofurán, alifás· szénhidrogének, mint például hexán, pentán és hasonlók, aromás szénhidrogének, mint például benzol, toluol és xilol, alkoholok, mint például metanol vagy etanol, észterek, mint például etil-acetát, halogénezett szénhidrogének, mint például diklórmetán vagy kloroform, és más hasonló protikus vagy aprtikus oldószere.
A reakció-τ amennyiben körülbelül 0 aC és a reakcióelegy visszafolyatás melletti forrás hőmérséklete közötti hőmérsékleten hajtjuk végre,körülbelül 1-24 órán belül befejeződik. Az előállított terméket a szokásosan alkalmazott eljárásokkal izolálhatjuk.
Az így előállított terméket gyógyszerészeti felhasz-21.
nálás előtt előnyösen sósavas sóvá alakítjuk. Ezt a vegyületet inért eljárásokkal állíthatjuk elő. Jellemzően a mandulasavas sót alkalmas bázis, mint például nátrium-hidroxid segítségével szabad aminná alakítjuk. A szabad amint alkalmas oldószerben oldjuk és gáz formájú vagy előnyösen vizes oldat formájú sósavval reagáltatjuk. Az így előállított tomoxetin sósavas sót szokásos eljárásokkal, mint például közönséges oldószerből való kristályosítással izolálhatjuk.
A találmány szerinti eljárás lehetővé teszi a racém (<j-N-metil-3-(2-rnetil-fenoxi)-3-fenil-propiIamin rezolválása során kapott, korábban eldobott (0-izomer felhasználását. A találmány szerinti eljárás különösen hasznosan alkalmazható folyamatos eljárásba iktatva, amelyben a rezolválás során kapott (+)-izomert racém vegyületté alakítjuk és ezt a racém terméket egyesítjük a jelenleg szokásosan alkalmazott előállítási eljárásban kapott racém anyagkeverékhez. Továbbá a találmány szerinti eljárás során mem szükséges a (+)-izomer teljes átalakítása racém keverékké, mivel a racém keverék ezt követő rezolválása ismét (+)-izomert is eredményez, amit ismét racém keverékké jzomerizálhatunk a jelen találmány szerinti eljárás folyamatos jellegű alkalmazásával. Továbbá kívánt esetben (-)-N-metil-3-(2-metil-fenoxi)-3-fenil-propilamint vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját előállítjuk, oly módon, hogy a találmány szerinti epimerizálási eljárásban kapott racém anyagot rezolváljuk és kívánt esetben a szabad bázist sóvá alakítjuk és így gyógyszerészetileg elfogadható sót állítunk elő.
A tomoxetin és sói számos emberi megbetegedés esetében alkalmazható gyógyszerészetileg hatásos anyagok. Lásd például a 4,314,081, a 4,018,895 és a 4,194, 009 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat, amelyekben az itt leírt vegyületek pszichotröp szerként, különösen depresszióellenes szerként való alkalmazását írták le,
A találmány szerinti (+-)-N-metil-3-(2-metil-fenoxi)-3-fenil-propil-amín előállítási eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk.
Mint ismeretes, azonos mennyiségű enantjomerek keveréke racém elegy. Egy racém keverék optikailag inaktív, mivel az egyik izomer által okozott forgatását a másik izomer által kifejtett pontosan azonos, de ellentétes irányú forgatás kioltja. így a találmány szerinti eljárásban a racém elegy képződését a fajlagos forgatósebesség mérésével határozzuk meg. A fajlagos forgatóképesség nullává válása a racém elegy kialakulását mutatja.
1. példa (*-)-N-Metil-3-(2-metil-fenoxi)-3-fenil-propil-amin
Gázbevezetővel, hőmérővel és adagolótölcsérrel ellátott 50 ml-es gömblombikba 1,51 g, 1,27 g (5,0 mmól) (+)-N-metil-3-(2-metil-fenoxi)-3-fenil-propil•amín tartalmú maradékot és 20 ml tetrahidrofuránt mérünk. A reakció során a felszín alá nitrogéngázt buborékol tatunk. A reakcíóelegy hőmérsékletét külső vízfürdővel, körülbelül 17-22 °C között tartjuk, miközben körülbelül 5 perc alatt 2,3 ml (5,25 mmól) 2,3 mólos hexános butil-lítium (Aldrich Chemival Company, Milwauke, Wjsconsin) oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet körülbelül 3,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez 25 ml vizet adunk. A vizes oldatot 25 ml diklórmetánnal extraháljuk és a szerves fázist elválasztjuk. A szerves oldatot vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk 1,24 g (»-)-N-metil-3(2-metil-fenoxi)-3-fenil-propiI-amjnt kapunk olajos anyagként. Termelés 97%, [^7.9=0° W253°45--*1,2° koncentráció % 1% metanolos oldat.
2. példa (♦-)-N-Metil-3-(2-metil-fenoxi)-3-fenil-propil-amin Gázbevezetővel, hőmérővel és adagolótölcsérrel felszerelt 1-1-es lombikot jeges vizes hűtőfürdőbe helyezünk és 56,74 g, 51,0 g (0,2 mól) (*)-N-metil-3-fenil-propilamint tartalmazó maradékot és 350 ml száraz tetrahidrofuránt mérünk nitrogén atmoszférában. Az oldathoz körülbelül 45 perc alatt, a belső hőmérséklet, körülbelül 15-20 °C közötti értéken való tartásával 9,13 ml (0,21 mól) 2,3 mólos hexános butil-lítium oldatot csepegtetünk. A ieges/vízes fürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután körülbelül 15 °C-ra hűtjük külső jeges/vizes fürdő alkalmazásával és 3 ml vizet adunk az elegyhez. Ezután 350 ml diklórmetánt adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk. A berendezést 100 ml diklórmetánnal mossuk, majd az egyesített szerves oldatokat vízmentes nátriumszulfáton megszűrjük és vákuumban bepároljuk. 47,85 g rátám (+-)-N-metil-3-(2-metil-fenoxi)-3-fenil-propil-amint kapunk. Termelés 94%. Gázkromatográfiás analízis szerinti ez 92,5%-os tisztaságú.
faj2 sseo9-l,8° [ö]íS3,K~8,2*
Koncentráció = 1%-os metanolos oldat.
3. példa (+-)-N-Metil-3-(2-metil-fenoxi)-3-fenil-prppíl-amin Nitrogéngáz bevezetővel, hőmérővel és adagolótölcsérrel ellátott 50 ml-es háromnyakú lombikot szárazjeges acetonos hűtőfürdcbe helyezünk és 1,27 g (5,0 mmól) (*)-N-metil-3-(2-metil-fenoxi)-3-fenil-propil-amint és 25 ml száraz tetrahidrofuránt mérünx be nitrogén atmoszférában. A kapott oldatot -72 °Cra hűtjük és körülbelül 15 perc alatt, a reakcíóelegy hőmérsékletét körülbelül -65 °C alatt tartva 2,5 ml, (5,4 mmól) 2,3 mólos hexános butil-lítium oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet ezután körülbelül 20 °C-ra melegítjük és körülbelül 3 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 25 ml vizet és 25 ml diklórmetánt adunk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátriumszulfáton szűrjük és vákuumban bepároljuk. 1,14 g olajos racém terméket kapunk. Termelés 90%.
[«]?,<-9,60° [«rr,,-2,2°
Koncentráció = 1%-os metanolos oldat.
4. példa (+-)-N-Metil-3-(2-metil-fenoxi)-3-fenil-propil-amin Gázbevezetővel, hőmérővel és adagolótölcsérrel ellátott 50 ml-es háromnyakú lombikba nitrogén atmoszférában 1,51 g, 1,27 g (5,0 mmól) (+)-N-metil-3•(2-metil-fenoxi)-3-fenií-propil-amint tartalmazó maradékot és 20 ml száraz 1,2-dimetoxi-etánt mérünk. Ehhez az elegyhez körülbelül 6 perc alatt 2,3 ml (5,25 mmól) 2,3 mólos hexános butil-lítium oldatot adunk, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez ezután 25 ml vizet adunk, majd 25 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fá-31 zist száraz nátriumszulfáton megszűrjük és vákuumban bepároljuk. 1,27 g (♦-)-N-metiI-3-(2-metil-fenoxi)-3-fenil-propil-ainint kapunk olajos formában. Termelés 100%.
[a|J55°89-0,4° [a]2^ ]=+2,2°
Koncentráció = 1%-os metanolos oldat.
5. példa (+.)_N.Metil-3-(2-metil-fenoxi)-3-fenil-propil-amin Gázbevezetőve], hőmérővel és adagolótölcsérrel ellátott 50 ml-es háromnyakú lombikba nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten 1,27 g (5,0 mmól) (+)-N-metil-3-(2-metil-fenoxi)-3-fenil-propil-amint és ml száraz tetrahidrofuránt mérünk. Az elegyhez körülbelül 15 perc alatt 5,0 ml (5,5 mmól) 1,1 mólos ciklohexános szek-butil-lítium oldatot adunk. A beadagolás során a reakcióelegy hőmérséklete 21°-ról °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet körülbelül 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd 25 ml vizet adunk hozzá. A terméket a reakcióelegy 25 ml diklórmetánnal történő extrakciójával izoláljuk. A szerves fázist elválasztjuk és vízmentes nátrium-szulfáton szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. 1,17 g'(+-)-N-metil-3-(2-metil-fenoxi)-3-fenil-propil-amint kapunk. Termelés 92%.
[«]25SB9 = +0,4° [a]23es ) = +3,59°
Koncentráció = 1%-os metanolos oldat,
6. példa (+-)-N-Metil-3-(2-metil-fenoxi)-3-fenil-propil-amin 50 ml-es háromnyakú, hőmérővel és gázbevezetŐvel ellátott gömblombikban, nitrogén atmoszférában 1,27 g (5,0 mmól) (+)-N-metil-3-(2-metil-fenoxi)-3-fenil-propil-amint 25 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathot 5, 0 ml (5,5 mmól) ciklohexánban készült szek-butil-lítium oldatot adunk. A reakcióelegy hőmérsékletét hagyjuk körülbelül 19 °C-ra melegedni, majd 4 órával a szek-butil-lítium beadagolás után az elegyet I ml víz hozzáadással megbontjuk. Az exotérm reakciót követően további 25 ml vizet és 25 ml diklórmetán adunk az elegyhez. A szerves fázist elválasztjuk és vízmentes nátriumszulfáton szűrjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk és 1,17 g (+-)-N-metil-3-(2-metil-fenoxi)-3-fenil-propil-amint kapunk. Termelés 92%.
[a]2 5 89 1 = -0,19° [«]J Ve5 = +0,78°
Koncentráció = 1%-os metanolos oldat.
7. példa (+-)-N-Metil-3-(2-metll-fenoxi)-3-fenil-propil-amin 50 ml-es háromnyakú, gázbevezetővel, hőmérővel és adagolótölcsérrel ellátott gömblombikban nitrogén atmoszférában 0,56 g (5,5 mmól) diizopropil-amint oldunk és 5 ml száraz tetrahidrofuránban. Az oldatot körülbelül -70 °C-ra hűtjük és a hőmérséklet -65 °C érték alatti értéken tartása mellett, körülbelül 5 perc alatt 2,4 ml (5,5 mmól) 2,3 mólos butil-lítium hexános oldatot adunk hozzá. Ehhez az elegyhez miután 5 percen át ezen a hőmérsékleten kevertük, körülbelül 10 perc alatt, a hőmérséklete -65 °C alatti értéken való tartásával 1,27 g (5,0 mmól) (+)-N-metil-3-(2-metil-fenoxi)-3-metil-propil-amin 5 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük.'Az elegyet körülbelül 5 percen át ezen a hőmésékleten keverjük, majd körülbelül 3,5 óra alatt hagyjuk, körülbelül 20 °C-ra melegedni. Ezután a reakcióelegyet 20 ml víz hozzáadásával megbontjuk, majd 25 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, száraz nátriumszulfáton leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 1,18 g (+-)-N-metil-3-(2-metil-fenoxi)-3-fenil-propil-amint kapunk.
Termelés 93%.
[a]lh°=+0,8°
Koncentráció = 1%-os metanolos oldat.
8. példa (+-)-N-Metil-3-(2-metil-fenoxi)-3-fenil-propil-amin Gázbevezetővel, hőmérővel és csepegtetőtölcsérrel ellátott 50 ml-es gömblombikban, nitrogén atmoszférában 1,42 g, 1,27 g (5,0 mmól) (+)-N-metil-3-(2-metil-fenoxi)-3-fenil-propil-amint tartalmazó maradékot 20 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk. A reakcióelegy hőmérsékletének körülbelül 15-20 °C közötti értéken való tartása közben, körülbelül 5 perc alatt 3,7 ml (5,5 mmól) 1,5 mólos dietil-éterben készült metil-lítium oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet körülbelül 3,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 25 ml vízzel megbontjuk. Az elegyet 25 ml diklórmetánnal extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátriumszulfáton szűrjük és vákuumban bepároljuk. 1,13 g olajos (+-)-N-metil-3-(2-metil-fenoxi)-3-fenil-propil-amint kapunk. Termelés 89% .
M2s89 ) = +2,58 [α]253°·,5 -4,370
Koncentráció = 1%-os metanolos oldat.
9. példa (+-)-N-Metil-3-(2-metil-fencixi)-3-fenil-propil-amin Gázbevezetővel és hőmérővel ellátott 50 ml-es háromnyakú gömb lombikban nitrogén atmoszférában 0,38 g (5,25 mmól) dietil-amint oldunk 15 ml száraz tetrahidrofuránban. A sárga oldatot külső száraz jeges acetonos fürdővel, körülbelül -75 °C-ra hűtjük, majd a hőmérséklet körülbelül -65 °C érték alatt való tartása mellett, 25 ml (5,25 mmól) 2,3 mólos hexános butil-lítium oldatot csepegtetünk hozzá. Az elegyet 5 percen át keveijük, majd körülbelül 20 perc alatt, a hőmérséklet, körülbelül -65 °C érték alatt való tartásával, 1,42 g, 1,27 g (+)-N-metil-3-(2-metil-fenoxi)-3-fenil-propil-amint tartalmazó maradék 15 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 3,5 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 25 ml vizet adunk hozzá. Ezt követően 25 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton szűrjük, vákuumban bepároljuk. 1,24 g olajos terméket kapunk. Termelés 98%.
[a]2s°89 =+0,6° [tt]23«5 =+2,4°
Koncentráció = 1%-os metanolos oldat.
10. példa (+-)-N-Metil-3-(2-metil-fenoxj)-3-feml-propilamin Gázbevezetővel, hőmérővel és adagolótölcsérrel ellátott, külső jeges/acetonos fürdővel hűtött 1 1-es háromnyakú gömblombikban 38,3 g (0,15 mmól) (+)-N-metil-3-(2-metil-fenoxi)-3-feriil-propil-amint oldunk nitrogén atmoszférában 250 ml száraz tetrahidrofuránban. A kapott elegyet körülbelül -5 °C-ra hűljük és a hőmérséklet, körülbelül 5 °C alatti értéken való tartása közben, 145 ml (0,16 mól) 1,1 mólos ciklohexános szek-butil-lítium oldatot csepegtetünk hozzá. A
196.586 beadagolást mintegy 15 perc alatt hajtjuk végre, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet 3 órán át, körülbelül 20 °C-on keverjük. Ezután az elegyet 25 ml 5 víz hozzáadással megbontjuk. További 225 ml vizet és 250 ml diklórmetánt adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátriumszulfáton szűrjük és vákuumban, körülbelül 62 °C-on 1 óra időtartamig bepároHuk, 34,3 g olajos (+-)-N-metil-3-(2-metil-fenoxi)-3-fenil-propil-amint kapunk. Termelés 90%.
»-0,0° tafUs--1,59°
Koncentráció = 1%-os metanolos oldat.
Az alábbi példában bemutatjuk a fent izolált racém keverék tomoxetinné való rezolválási eljárást. 15 (/)-N-Metll-3-(2-metil-fenoxi)-3-fenil-propil-amin mandulasavas só
33,69 g (0,132 mól) (+-)-N-metil-3-(2-metil-fenoxi)-3-fenil-propil-amin 50 ml dietil-éterben készült oldatához 9,89 g (0,067 mól) L-(+)-mandulasav 20 ml meleg xilolban készült oldatát adjuk. A kapott ele- 20 gyet 5 percen át visszafolyatás mellett enyhén forraltuk, majd további 30 ml dietil-étert adunk hozzá. A :everéket éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kapott iszapos keveréket jeges fürdőben kifagyasztjuk. A keveréket leszűrjük és a csapadékot 50 ml dietil-éterrel mossuk. A szilárd anyagot 25 ml di- *5 klórmetán és 50 ml etil-acetát elegyében oldjuk és visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletére melegítjük. A diklórmetánt vákuumban ledesztilláljuk és a maradékhoz 50 ml dietil-étert adunk. Az elegyet a kívánt tennék oltókristályával beoltjuk és 2 órán át szó- qq bahőmérsékleten keverjük, majd jeges fürdőben kifagyasztjuk. A csapadékot leszűrjük és 30 ml (1:1 térffJtérf) etilacetát/dietrléter eleggyel mossuk. A szilárd terméket éjszakán át 55 °C-on vákuumban szárítjuk és 15,7 g (/)-N-metil-3-(2-metil-fenoxi)-3-fenil-propilamin mandulasavas sót kapunk. Piszkosfehér szilárd 35 anyag, o.p.: 119-122 °C.
A kapott szilárd anyagot 50 ml metanolból 5 g aktív szén alkalmazásával átkristályosítjuk;. Az aktív szenes szuszpenziót Celiten leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Fehér szilárd anyagot kapunk, amelyet melegítés mellett 50 ml etil-acetátban ol- 40 dunk. Az oldathot 50 ml dietil-étert adunk és a kivált csapadékot leszűrjük, majd 50 ml (1:1 térf/térf) etilaoetát/dietiléter eleggyel mossuk. A szilárd anyagot 1 órán át 50 °C-on vákuumkemencében szárítjuk és
13,2 g (-)-N-meti]-3-(2-metil-fenoxi)-3-fenil-progil-amin mandulasavas sót kapunk. O.p.: 122-123 C. Termelés 49%.
Tomoxetin hidroklorid
13,2 g (0,032 mól) (-)-N-metil-3-(2-metll-fenoxi)-3-fenil-propil-amin mandulasavas sót 50 ml 2 n nátrium-hidroxld és 50 ml dietiléter elegyében oldunk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátriumszulfáton szűrjük és vákuumban bepároljuk. 6.85 g halványsárga folyadékot kapunk. Ezt 35 ml etilacetátban oldjuk és az oldatot vízmentes sósavgázzal telítjük. A kao*t elegyet 30 percig jeges fürdőben keverjük és a ívált csapadékot leszűrjük, A csapadékot 20 mletil-acetáttal mossuk, majd 55 °C-on vákuumkemencében szárítjuk. 8,17 g tomoxetin hidrokloridot kapunk. Termelés 62,7%.
O.p.: 160-162 °C.
[α]Ύ*5--30,7° (afUs--140,58° Koncentráció = 1%-os metanolos oldat.

Claims (4)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) képletű (+-)-N-metil-3-(2-metil-fenoxi)-3-fenil-propil-amin és a megfelelő (-)-izomer és az utóbbi gyogyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a (ú-N-metil-3-(2-metil-fenoxi)-3-fenil-propil-amint anionképző 1-6 szénatomszámú alkil-alkálifém vagy alkálifém 1—6 szénatomszámú alkil-amid reagenssel, 1,2-dimetoxietán vagy tetrahidrofurán oldószerben inért reakciókörülmények között reagáltatjuk és kívánt esetben a (-)-N-metil-3-(2-metil-fenoxi)-3-fenil-propil-amin vagy gyógyszerészeti lég elfogadható sói előállítására a kapott racém vegyületet ismert módon rezolváljuk és kívánt esetben a kapott (-) izomert ismert módon gyógyszerészetileg elfogadható sóvá alakítjuk.
  2. 2 Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként tetrahidrofuránt alkalmazunk,
  3. 3 Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal, jellemezve , hogy az anionképző reagensként 1-6 széna tomszámú alkil-lítiumot alkalmazunk.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az anionképző reagensként butil-lítiuinot alkalmazunk.
HU86815A 1985-02-27 1986-02-26 Process for the racemization of (+)-n-methyl-3-(2-methylphenoxy)-3-phenyl-propylamine HU196586B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/706,373 US4777291A (en) 1985-02-27 1985-02-27 Racemization process

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT42055A HUT42055A (en) 1987-06-29
HU196586B true HU196586B (en) 1988-12-28

Family

ID=24837278

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU86815A HU196586B (en) 1985-02-27 1986-02-26 Process for the racemization of (+)-n-methyl-3-(2-methylphenoxy)-3-phenyl-propylamine

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4777291A (hu)
EP (1) EP0193405B1 (hu)
JP (1) JPS61210059A (hu)
KR (1) KR870002180B1 (hu)
AT (1) ATE41144T1 (hu)
CA (1) CA1269997A (hu)
DE (1) DE3662262D1 (hu)
HU (1) HU196586B (hu)
IL (1) IL77978A0 (hu)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8419683D0 (en) * 1984-08-02 1984-09-05 Erba Farmitalia 3-substituted derivatives of 1-amino-2-hydroxy-propane
US5320825A (en) * 1991-05-01 1994-06-14 Trustees Of The University Of Pennsylvania Serotonin reuptake inhibitors for S.P.E.C.T. imaging
AU3219800A (en) * 1999-03-29 2000-10-16 Eli Lilly And Company Stereospecific method for preparing tomoxetine and intermediates thereof
GB0229583D0 (en) * 2002-12-19 2003-01-22 Cipla Ltd A process for preparing duloxetine and intermediates for use therein
EP1708717B1 (en) * 2003-07-28 2011-10-05 Leslie Joe Dunaway Atomoxetine for treatment of allergic rhinitis and asthma
EP1715856B1 (en) * 2003-12-31 2012-07-11 Actavis Group PTC ehf. Atomoxetine formulations
EP1687254A2 (en) * 2004-06-28 2006-08-09 Teva Pharmaceutical Fine Chemicals S.R.L. Process for the optical resolution and recycling of tomoxetine
US7439399B2 (en) * 2004-06-28 2008-10-21 Teva Pharmaceutical Fine Chemicals Processes for the preparation of atomoxetine hydrochloride
CN1976894A (zh) 2004-07-22 2007-06-06 特瓦药物精化学品股份有限公司 阿托莫西汀盐酸盐的多形体
WO2006037055A1 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Synthesis of atomoxetine hydrochloride
US7569729B2 (en) * 2005-04-05 2009-08-04 Teva Pharmaceutical Fine Chemicals S.R.L. Stable atomoxetine hydrochloride, a process for the preparation thereof, and an analytical control of its stability
US7485754B2 (en) * 2005-07-08 2009-02-03 Apotex Pharmachem Inc. Efficient method for preparing 3-aryloxy-3-arylpropylamines and their optical stereoisomers
US20080146675A1 (en) * 2006-04-05 2008-06-19 Eugenio Castelli Stable Atomoxetine Hydrochloride, a process for the preparation thereof, and an analytical control of its stability
EP2364977A1 (en) 2010-01-26 2011-09-14 Reuter Chemische Apparatebau KG Process for the enantiomeric enrichment of 3-methyl-1-(2-piperidinophenyl)-1-butylamine
CN113336654B (zh) * 2020-02-18 2022-12-09 上海医药工业研究院 一种n-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3168566A (en) * 1961-09-01 1965-02-02 Nopco Chem Co Process for racemizing alpha-phenyl and alpha-naphthyl ethylamines
IT1020699B (it) * 1973-08-31 1977-12-30 Sumitomo Chemical Co Procedimento per la racemizzazione di ammine otticamente attive
US4158016A (en) * 1973-08-31 1979-06-12 Sumitomo Chemical Company, Limited Method for racemization of optically active amines
DE2348801A1 (de) * 1973-09-28 1975-04-10 Dynamit Nobel Ag Verfahren zur racemisierung von optisch aktivem 1-phenylaethylamin
US4314081A (en) * 1974-01-10 1982-02-02 Eli Lilly And Company Arloxyphenylpropylamines
FI77018C (fi) * 1980-11-14 1989-01-10 Lilly Co Eli Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt aktiv (-)-enantiomer av n-metyl-n-/3-(2-metylfenoxi) -3-fenylpropyl/amin och dess farmaceutiskt godtagbara salt.

Also Published As

Publication number Publication date
HUT42055A (en) 1987-06-29
KR870002180B1 (ko) 1987-12-28
KR860006433A (ko) 1986-09-11
EP0193405A1 (en) 1986-09-03
ATE41144T1 (de) 1989-03-15
IL77978A0 (en) 1986-08-31
EP0193405B1 (en) 1989-03-08
JPS61210059A (ja) 1986-09-18
DE3662262D1 (en) 1989-04-13
CA1269997A (en) 1990-06-05
US4777291A (en) 1988-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU196586B (en) Process for the racemization of (+)-n-methyl-3-(2-methylphenoxy)-3-phenyl-propylamine
US5043466A (en) Preparation of cyclohexanol derivatives and novel thioamide intermediates
HU193161B (en) Process for preparing new n-alkyl-norscopines
PT1481964E (pt) Sais estáveis de novos derivados de 3,3-difenilpropilaminas
HU193183B (en) Process for separating optical isomeres of optically active phenoxy-propanol-amine derivatives
AU727528B2 (en) Racemate separation of ketamine
KR960004185B1 (ko) 새로운 레보도파 합성방법
KR20010015746A (ko) 키랄 화합물의 제조 방법
US4968837A (en) Resolution of racemic mixtures
EP0024210B1 (en) Process for the production of optically active threo-3-(3,4-dihydroxyphenyl) serine, and product thus produced
IE902938A1 (en) Halogenoalkylphenyl-alcohols, -ketones and hydrates thereof
JPH02289A (ja) 光学活性なアミン−ホウ素系化合物、それを有効成分とする不斉還元剤ならびにそれを用いる光学活性化合物の製造方法
HU221793B1 (hu) Eljárás ropivakain-hidroklorid-monohidrát előállítására
RU2086537C1 (ru) S-энантиомер замещенного 2-аминотетралина, способы его получения и фармацевтическая композиция, обладающая свойством антагониста 5-нт*001*00а-рецептора
US5145998A (en) Method for producing optically active amines
JP5406194B2 (ja) Ｒ−ゴシポールｌ−フェニルアラニノールジエナミンを調製するための方法
KR19980079310A (ko) (r) 및 (s)-알파-메틸-3(트리플로로메틸)벤젠에탄아민의 제조방법
US11091436B2 (en) Process for the separation of optical isomers of racemic 3-alkylpiperidine-carboxylic acid ethyl esters
US5583259A (en) 2-(RO)-1-(R) ethylamines
JPS6148839B2 (hu)
US4533745A (en) Amino ketones and their preparation
JP3850438B2 (ja) アミノ酸及びその誘導体の還元法
JPH0816084B2 (ja) 光学活性フェニルエチルアミン誘導体の製造法
EP0780358B1 (en) A process for the resolution of 6-methoxy-alpha-methyl-2-naphthaleneacetic racemic acid into its enantiomers
JPH08245529A (ja) ラセミ性アミノアルコールの製法

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee