HU194171B - Process for preparing asymmetric diesters of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid and pharmaceuticals comprising such compounds - Google Patents

Process for preparing asymmetric diesters of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid and pharmaceuticals comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU194171B
HU194171B HU85554A HU55485A HU194171B HU 194171 B HU194171 B HU 194171B HU 85554 A HU85554 A HU 85554A HU 55485 A HU55485 A HU 55485A HU 194171 B HU194171 B HU 194171B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
defined above
dimethyl
methyl
Prior art date
Application number
HU85554A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT37399A (en
Inventor
Dante Nardi
Amedeo Leonardi
Giorgio Bianchi
Gabriele Graziani
Original Assignee
Recordati Chem Pharm
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10556581&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU194171(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Recordati Chem Pharm filed Critical Recordati Chem Pharm
Publication of HUT37399A publication Critical patent/HUT37399A/hu
Publication of HU194171B publication Critical patent/HU194171B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

A találmány (I) általános képletü l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3,5-dikarbonsav aszimmetrikus dísztereinek előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben
- Ph jelentése fenilcsoport;
- Ar jelentése 2-nitro-fenil-, 3-nitro-fenil-, 2,3-diklór-fenil- vagy benzofurazán-4-il-csoport;
- A jelentése 2-6 szénatomos egyenes vagy elágazó alkiléncsoport;
- R jelentése adott esetben 1 -6 szénatomos aloxicso port tál egyszeresen helyettesített 1—6 szénatomos egyenes vagy elágazó alkilcsoport;
— Ri jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport vagy 1 —4 szénatomos alkilcsoport; és — R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
A találmány tárgyát képezik továbbá e vegyületek sztereoizomerjeinek és sóinak az előállítása is.
Vérnyomáscsökkentő és az agy és szív vérkeringését javító hatású l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-észtereket ismertet a00.60.897számú európai szabadalmi bejelentés.
Kardiovaszkuláris megbetegedések gyógyítására, illetve megelőzésére alkalmas dihidropiridin-származékokat ismertet a 00.94.159 számú európai szabadalmi bejelentés.
A fentiektől eltérő, (I) általános képletü új 1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-észtereket állítottunk elő, amelyek valamint sók értékes vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek, valamint koszorúér megbetegedések ellen hatásosak.
A találmány szerint olyan módon járunk el, hogy egy (II) általános képletü vegyület — ahol a képletben Ar jelentése a fent megadott — egy (III) általános képletü vegyülettel — ahol a képletben A, jelentése (IV) általános képletü csoport - a (IV) általános képletben A, Ri R2 és Ph jelentése a fent megadott — vagy AX általános képletü csoport - az AX képletben A jelentése a fent megadott, és X jelentése halogénatom — kondenzálunk, az így kapott kondenzátumot egy (V) általános képletü vegyülettel - ahol a képletben R jelentése a fent megadott — kezeljük, és így egy (VI) általános képletü vegyületet - ahol A!, R és Ar jelentése a fent megadott — kapunk.
Abban az esetben, ha Ai jelentése a fent megadott AX képletü csoport, a kapott (VI) általános képletü vegyületből olyan (VI) általános képletü vegyületet állítunk elő, ahol a képletben A, jelentése (IV) általános képletü csoport.
A fenti találmány szerinti eljárás különböző szintézis utakat foglal magába, melyek közül néhányat az alábbiakban részletezünk, illetve az 1. reakcióvázlaton mutatunk be.
így például (I) általános képletü észtereket olyan módon is előállíthatunk, hogy egy (IHb) általános képletü haloaíkil-acetecetésztert - ahol a (Hl) általános képletben Aj jelentése AX képletü csoport — egy (II) általános képletü aldehiddel kondenzálunk, a kapott kondenzátumot egy (V) általános képletü alkil- vagy alkoxi-alkil-3-amino-krotonáttal kezeljük, az Így kapott (VIb) általános képletü 1,4-dihidropiridint — ahol a (VI) általános képletben Ai jelentése AX képletü csoport - egy (VII) általános képletü 33-difenil-propiFaminnal vagy annak származékával kezeljük, es Így (I) általános képletü vegyületet kapunk.
Egy másik változat szerint a (IV) általános képletü csoportot a gyürűzárás előtt vezetjük be a (III) általános képletü vegyületbe. Ez esetben egy (Vili) általános képletü vegyületet - ahol a képletben A, R,, Rj és Ph jelentése a fent megadott -, melyet (VII) általános képletü aminovegyületből szokásosan végzett hidroxi-alkilezéssel állítunk elő, diketénnel kezelünk. A kapott (lila) általános képletü vegyület -ahol a képletben Aj jelentése (IV) általános képletü csoport — egy (II) általános képletü aldehiddel kondenzálunk, és az így kapott terméket egy (V) általános képletü 3-amino-krotonáttal reagáltatjuk.
Az ismertetett eljárásban a piridingyűrűt szintetizáljuk. Abban az esetben azonban, ha egy (VIb) általános képletü 1,4-dihidropiridin már rendelkezésünkre áll, úgy járunk el, hogy azt egy (VII) általános képletü aminnal kondenzáljuk. Amennyiben egy (IX) általános képletü szabad sav áll rendelkezésünkre - ahol a képletben R és Ar jelentése a fent megadott — ez esetben elegendő, ha egy (Vili) vagy egy YÁX általános képletü vegyülettel - ahol Y jelentése valamilyen halogénatom, A és X jelentése a fent megadott - kondenzáljuk, majd a kapott (VIb) általános képletü 1,4-dihidropiridin származékot egy (VII) általános képletü aminnal kezeljük. E kondenzációs reakciók szintén a találmány tárgyát képezik. Abban az esetben, ha X jelentése klóratom, a reakciót előnyösen toulolban vagy xilőlban visszafolyatás közben forralással végezzük, míg abban az esetben, ha X jelentése brómatom, a reakciót alacsonyabb hőmérsékleten dimetil-formamidban végezhetjük.
A kapott (I) általános képletü diésztereket önmagában ismert módon tisztíthatjuk, és tiszta formában alkalmas oldószerből sóikként kristályosíthatjuk.
Gyógyászatilag alkalmas sóikat a bázisokból szokásos módon állíthatjuk elő. Előnyös gyógyászatilag alkalmas sókként az alábbiakat nevezzük meg: hidroklorid, kénsavas, maleinsavas, borostyánkősavaá, citromsavas, metánszulfonsavas és toluolszulfonsavas sók.
A találmány szerinti vegyületek LDS0 értékét intraperitoniális és orális adagolás esetén C.S.Weil módszere szerint [Biometrics, 8 249 (1952)] határoztuk meg.
A találmány szerinti észterek vérnyomáscsökkentő hatását hímnemű hipertóniás (Wister-kyoto törzshöz tartozó 15—25 hetes, úgynevezett spontán hipertóniás - SH) patkányokon határoztuk meg; a vérnyomást indirekt módszerrel [M. Gerold és munkatársai, Arzneim. Forsch., 18, 1285 (1968)] mértük. A mérést megelőzően az állatokat 15 percen át 35—37 °C hőmérsékleten tartottuk. Az orálisan vizsgált vegyületeket 0,5%-os metil-cellulóz oldatban oldottuk vagy szuszpendáltuk. A kontroll csoportot csak vivöanyaggal kezeltük. A szisztolés vérnyomást és szívsebességet az adagolást követően 1,3, 5 és 7 óra múlva farok-mandzsetta és pulzus-transzduktor segítségével mértük.
A koszorúér-tágitó hatást körülbelül 500 g súlyú normális vémyomású altatott patkányokon metakolin által kiváltott koszorúér-görcsöt antagonizáló képesség alapján határoztuk meg. Patkányok koronába nyílásába metakolint infundáltunk, mialatt a görcsöket D2 EKG ST-szegmens emelkedéseként figyeltük meg [K. Sakai és munkatársai, J. Pharm- Meth., 5,325 (1981)].
Az intravénás infúzióban vizsgált vegyületeket víz: dimetil-formamid 9:1 (térfogatra vonatkoztatottan) összetételű elegyben oldottuk fel. A hatást a metakolin infúzió alatti vegyületadagólást követően felvett EKG görbe normálásával határoztuk meg.
194.171
A fentiek alapján a találmány szerinti észterek értékes vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek, továbbá hatásosak koszorúér-megbetegedések ellen is.
Eredményeinket az 1. táblázatban foglaltuk össze.
Vegyület LDj 0 mg/kg ED2 s SHR* EDS 0 száma i.p. P.o. P.o. mg/kg ívpg/kg
2279 121 279 73 297
2288 72 197 1,5 46
2263 171 254 3,4 197
2375 83 657 2,6 82
2361 99 493 7,2
2350 50 116 3,0 -
2329 63 401 3,4
2352 222 2195 6,9
2383 - 500 3,4 -
EDa s = vérnyomáscsökkentő hatás EDS o = koszorúér/tágító hatás - = nem vizsgált
SHR - spontán hipertóniás patkány
A találmányt az alábbi példákkal vizsgáljuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül.
1. példa (1 -metil-2-klór-etil)-a-acetil -3 -nitro-cinnamát előállítása
12,2 g 3-nitro-benzaldehid és 14,3 g (l-metil-2-klór-etil)-aceto;« etát 80 ml toluollal készített oldatát 0—5 °C hőmérsékleten hidrogén-klorid gázzal telítjük, majd két napon át 20-25 v-on állni hagyjuk. Ekkor az oldaton való nitrogén átbuborékoltatással a maradék hldrogén-kloridot eltávolítjuk, majd a toulolt vákuumban lepároljuk. A maradék olajat diklórmetánban feloldjuk, és a kapott oldatot vízzel semlegesre mossuk. A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk, majd 20°C-on vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 200 ml izopropanolból átkristályosítjuk és így 20,70 g cfm szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 95-96 °C.
A fenti módszerrel a megfelelő aldehidből ^s-acetoacetátból az alábbi vegyületeket állítottuk elő: (3-klór-propil)-a-acetil-3-nitro-cinnamát, op.: 55-60 o
(2-bróm-etil)-o-acetil-3-nÍtro-cinnamát, op.: 85-95 C; (2-klór-etil)-űí-acetil-23-diklór-cinnamát, olaj;
(1 -metil-2-klór-etil>a-acetil-2,3-diklór-cinnamát, olaj és (2-klór-etil)-a-acetil-0-(benzofurán-4-il>akrilát,olaj.
E vegyületek E- és Z-izomerek keverékei, a további reakciókat a komponensek elkülönítése nélkül végezzük.
2. példa
Metil-(1 -metil-2-klór-etil>l ,4-dihidro-2,6-dimetil· -4-(3-nitro-fenll)-piridin-3,5-dikarboxllát előállítása
18,72 g 1. példa szerinti vegyület és 7,12 g metil-3-amino-krotonát 48 ml izopropanollal készített oldatát 210 percen át keverés es visszafolyás közben forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, és a kapott olajat 200 g szilikagélen klroroformmal kromatografáljuk.
Csak a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk (a frakcióegyesítést vékonyrétegkromatográfiás analízis alapján - futtatószer: kloroform<til-acetát 95 5 - végezzük), a kapott sűrű olajat dietil-éterben feloldjuk. Az oldószert 20—25 °C-on lepároljuk, és így 15,75 g cim szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 95-102 °C. A terméket további tisztítás nélkül használhatjuk.
A fenti módszerrel a megfelelő 3-amino-krotonátból és 1. példa szerinti α-acetil-cinnamátból az alábbi intermediereket kapjuk (e vegyületeket oszlopkromatográfával vagy alkalmas oldószerből végzett átkristályosítással tisztítjuk):
etil-(2-klór-etil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil -4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarboxilát, op.: 158-161 dC; metil-(2-klór-etil)-l , 4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitro-fenil>piridin-3,5-dikarboxilát, op.: 118-120 bC; izobutŰ-(2-klór-etil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)piridin-3,5-dikarboxilát,op.: 146-152 °C. -metil-(3-klór-propil)-1, 4-dihidro-2,6-dimetil-4-{3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarboxilát, op.: 145-146 6C; metil-(2-klór-etil)-l, 4-dihidro-2, 6-dimetil-4-(2,3-diklór-fenil)piridin-3,5-dikarboxilát,op.: 167-169 °C; metil-(2-klór-etil)-l, 4-dihidro-2,6-dimetil-4-(benzofurazán -4 41)—piridin -3,5 -dikatboxÚát, op.: 117 -118° C; izobutil-(l -metil-2-klór-etil)l ,4-dihidro-2, 6-dimetil-4(2 3 -diklór-fe nil )-pi ridin -3,5 -dikarboxüá t, alacsony olvadáspontú szilárd anyag;
(2-propoxi-etil)-(2-klór-etil)-l,4-dihidro-2,6-dimetll-4-(3-nitro-fenil)piridin-3,5-dikarboxilát, op.: 104—106 °C;
metU-(2-bróm-etil)-l, 4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)piridin-3,5-dikarboxj]át, op.: 141-143 eC,
3. példa
Metil-(4-bróm-butil)-l ,4-dihidro-2,6-dlmetil-4-{3 -nitro-fenil)-piridin-3,5 -dikarboxílát előállítása
9,96 g l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nÍtro-fenil)-5-(metoxi-karbonil)-piridin-3-karbonsav, 5,4 ml 1,4-dibróm-bután és 2,07 g kálium-karbonát 60 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenzióját keverés közben 2,5 órán át 50 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, 400 ml vízbe öntjük és dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk és a kapott olajat gyorsan kromatografálva szilikagélen töltött osztlopon kloroformmal, majd kloroform-etil-acetát 973 térfogatarányú oldószereleggyel tisztítjuk. A vékonyrétegkromatográfíásan (kloroform-etllacetát 9:1 térfogat%) egységes frakciókat bepároljuk, és így 11,75 g (84%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 113—118 ÖC.
4. példa
Metil-[N-(33-difenil-l-metil-propil)-N-meti]-2-amino-etil J-l ,4-dihldro-2,6-dimetil4<3-ni tro-fenil)-piridin-3,5-dikarboxílát (2202) előállítása
194.171
3,94 g metil-(2-klór-etil)-l,4-dihidro-2,6-dlmetil4-(3-nitro-fenil) piridin-3,5-dikarboxilát és 4,78 g 1,N-dimetiI-3,3-difenil-propil-amin 12 ml toluollal készített oldatát keverés és visszafolyatás közben 25 órán át forraljuk. Λ reakció végén a reakcióelegyet dietiléterrel hígítjuk, és a kivált 1,N-dimetil-3,3-difenil-propil-ainin hidrokloridot szűréssel elkülönítjük. A szürletet bepároljuk, a kapott nyersterméket szilikagélen ismételten kromatografáljuk, kezdetben kloroformot, majd kloroform-etil-acetát 85:15 térfogat% összetételű elegyet, végül etil-acetátot használunk eluálószerként. A tisztított vegyületet metanolban feloldjuk és etanolos hidrogén-kloridot adunkhozzá. Az oldatot szűrjük és szárazra pároljuk, majd 98:2 térfogati? összetételű meleg dietil-éter-aceton eleggyel mossuk. így 2,98 g cim szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 113—120 C.
A fenti módszerrel, de l,N-dimetil-3,3-difenil-propil-amín helyett N-metil-3,3-difenil-propil-aminból metil-[N-(3,3-difenil-propil)-N-metil-2-amino-etil]-l ,4-dihidro-2,6-dimetil4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarboxilátot (2202) is előállítottunk, melynek olvadáspontja: 108—113 °C.
A mindkét vegyületre megadott olvadáspont a hldrokloridok olvadáspontja.
5. példa
Metil-[N-(3,3-difenil-propil)-2-amino-etil]-l,4-dihidro-2,6-dimetil4-(3-njtro-fenil)-piridin-33-dikarboxilát (2279) előállítása
5,92 g metiI-(2-klór-etil)-1 ,4-dihidro-2,6-dimetil4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarboxilát és 9,50 g 3,3-difenil-propíl-amin 20 ml xilollal készített oldatát visszafolyatás közben 105 percen át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, dietil-éterrel hígítjuk és a kapott félszilárd anyagot dekantálással elkülönítjük. A maradékot 0—4 °C-on dietil-éterrel kezeljük és a felülúszót dekantáljuk, és ezt addig ismételjük, míg szilárd terméket kapunk, melyet szűréssel elkülönítünk. Az anyalugokat és mosófolyadékokat egyesítjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 270 g szilikagélen kloroform-aceton eleggyel kromatografáljuk. A tis2ta frakciókat egyesítjük és az oldószert lepároljuk. A maradékot dietil-éterben feloldjuk és dietil-éteres hidrogén-kloridot adunk hozzá. A kapott 3,92 g szilárd anyagot etil-acetátból vagy izopropil-acetátból kristályosítjuk, majd etil-acetátból kristályosítjuk át. Így 3,46 g cim szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 128-132 °C.
A fenti módszerrel az alábbi vegyületeket állítottuk elő:
Izobutil-[N-(3 3-difenil-propil)-N-metil-2 -amino-etiI-]-l, 4-dihidro-2, 6-dimetíl4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarboxilát (2352) op.: 124-129 °C;
Metil-[N-(3,3-difenil-l-metil-propil)-N-metil-3-amino-propil]-l, 4-dihidro-2,6-dimetil-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5dikarboxilát, op.: 113-118 °C. (2244)
Metil -[N-(33-difenil-propil)-N-metil-3-amino-propil]-l,4-dihidro-2, 6-dimetil- 4-(3-nitro-fenil)-píridin-3,5-dikarboxilát, op.: 100-107 C (2263);
Et il-[N-(3, 3-difenil-propil)-N-metil-2-amino-etil]l,4-dihidro-2,6-dimetil4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarboxilát, op.: 164-167 bC (2274);
Metil-[ 1, N-dime til-N-(3,3 -difenil-1 -metil -pro pil )-2-&mino-etil]-l, 4-dihidro-2, 6-dimetil4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarboxilát, op.: 114-123 bC (2288);
Metil-[N(3,3-difenil-propil)-N-metil-2-amino-etil]-1,4-dihidro-2, 6-dimetil4-(2, 3-diklór-fenil)-piridln -3,5-dikarboxilát, op.: 161 °C (2306);
lzobutil-[N(3,3-difenil-propil)-N-meti1-2-amino-etilj-l, 4-dihidro-2, 6-dimetil4-(3-nitro -fenil) -piridin -3,5-dikarboxilát, op.: 123-124 °C (2329);
Metil-[N(33-difenil-propil)-N-metil-2-amino-etil]1, 4-dihidro-2, 6-dimetil4-(benzofurazán4-il>piridin-3,5-dikarboxilát,op.: 161-166 °C (2344);
Izopropil-[N-(3, 3-difenil-propil)-N-metil-2-amino-etil]-1,4-dihidro-2, 6-dimetil4-(3-nitro-fenil)'piridin-3,5-dikarboxilát, op.: 160-164 C (2350);
Metil-[N(3, 3-difenil-propil)-N-metil-2-amino-etilJ-I, 4-dihidro-2, 6-dÍmetiJ4-(2-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarboxílát. H2O, op.: 118-125 °C (2332).
A megadott olvadáspontok a hidrokloridok olvadáspontjai.
6. példa
Metil-[N-(33-difenil-propil)-N-metil4-amino-butil]-l,4-dihidro-2,6-dimetil4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarboxilát (2361) előállítása
9,34 g metil-(4-bróm-butil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarboxilát (melyet a 3. példa szerinti módon állítunk elő) és 9,0 g N-metil-33-difenil-propil-amln 15 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot ezután 250 ml dietil-éterrel hígítjuk, és az így kapott kiindulási aminovegyület hidrobromidját szűréssel elkülönítjük.
A szürletet kétszer mossuk vízzel és a szerves oldószert vákuumban lepároljuk. Az olajos maradékot gyorsan kromatografálva szilikagélen kloroform-aceton oldószereleggyel (térfogatra vonatkoztatottan 955 összetételű eleggyel kezdjük és 73 összetételű eleggyel fejezzük be) tisztítjuk. A vékonyrétegkromatográfiásan (térfogatra vonatkoztatottan kloroform-dietil-éter 1:1 összetételű eleggyel) egységes frakciókat vákuumban bepároljuk, és így olajat kapunk. Az olajat metanolban feloldjuk és az oldatot etanolos hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott olajat acetonban feloldjuk és az oldatot vákuumban ismét bepároljuk. A szilárd maradékot 300 ml metil-acetátban feloldjuk, az oldatot szűrjük és lassan 900 ml dietil-éterrel hígítjuk úgy, hogy a metil-acetát—dietil-éter arány térfogatra vonatkoztatottan 13 maradjon, majd az elegyet 0°C-on keveijük, a csapadékot szűréssel elkülönítjük, és tisztítjuk. így 7,0 g cím szerinti vegyületet kapunk hidrokloridjának hemihidrátjáként,olvadáspont: 91-103
7. példa
Metil-[N-(3,3-difenil-propíl)-N-hidroxi-2-amino-etil]-l,4-dihidro-2,6-dimetil4-(3-nitro-fenil)-piridin-35-dikarboxilát (2410) előállítása
2,40 g N-hidroxi-3,3-difenil-propil-amin 17 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 3 ml trietil-amint, majd 439 g metil-[2-(bróm-etil))-l,4-dihidro-2,6-dimetil4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-díkarboxilátot adunk. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 160 percen át 105 °C-on melegítjük, majd lehűtjük., vízbe öntjük és dietil-éter-etil-acetát eleggyel extraháljuk. A
194.171 szerves fázist vízzel többször mossuk, majd szárítjuk. A kapott olajos maradékot először szilikagélen etil-acelát tartalmú toluollal végzett grádienselucióval, majd 5,5 tömeg% ammóniát tartalmazó szilikagél oszlopon ön metanolos ammóniát tartalmazó kloroformmal végzett grádienselucióval kromatografáljuk. A kapott szilárd maradékot térfogatra vonatkoztatottan 2:1 accton-dietil-éter elegyben feloldjuk és éteres hidrogén-kloridot adunk hozzá. A cím szerinti vegyület hidrokloridjának hemjhidrátját szűrjük, izopropanollal mossuk, majd 100 °C-on és 0,5 Hgmm-en 1 órán át szárítjuk. Hozam: 1,51 g, olvadáspont: 100-105 °C.
8. példa
Metíl-f-1 ,N-dimetil-N-(3,3-difenil-propil)-3-amino-propil]-1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarboxilát (2366) előállítása
7,87 g N-metil-3,3-difenil-propil-amin 7 ml dietil-éterrel készített hideg oldatához 20 perc alatt 3,72 ml 3-oxo-1-butént csepegtetünk úgy, hogy közben a hőmérséklet ne emelkedjék 2—3 °C fölé. A kapott oldatot vákuumban szobahőmérsékleten bepároljuk és így szabad bázis formájában 10,3 g (100%) N-metil-N-(3 3 -difenil -propil)4-amino-2-butanont kapunk, amely vékonyrétegrkromatográfiás analízis szerint (térfogatra vonatkoztatottan klorofom-metanol 9:1 eleggyel) gyakorlatilag tiszta, és amelyet a további reakciókban használhatunk. Ezt a szabad bázist dietil-éteres hidrogén-kloriddal kezeljük, és a terméket először aceton-etil-acetát-izopropanol elegyböl, majd acetonból átkristályosítjuk, így a hidrokloridot kapjuk, melynek olvadáspontja 133—135 °C.
A fenti vegyület 9,16 g-ját 30 ml metanolban feloldjuk és 0 °C-on 5 perc alatt 0,90 g nátrium-bór-hidridet lassan hozzáadagolunk. Ezután a metanolt vákuumban lepároljuk és a maradékot körülbelül 100 ml vízzel és 100 ml dietil-éterrel kezeljük. A vizes fázist dietil-éterrel mossuk, az egyesített éteres fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk vákuumban. így vörös olajként 9,25 g N-metil-N-(3,3-difenil-propil)-4-amino-2-butanolt kapunk, amely vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint (térfogatra vonatkoztatottan kloroform-metanol 9:1 eleggyel) egységes.
7,44 g utolsó lépés szerinti vegyület, 12,46 g 1,4-dihídro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-5-(metoxi-karbonil)-piridin-3-karbonsav, 8,51 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid és 0,54 g 4-(dimetil-amino)-piridin 50 ml dimetíl-formamiddal készített szuszpenzióját szobahőmérsékleten 8 napon át keveijük, majd 450 ml dietil-éterrel hígítjuk. A kivált Ν,Ν’-diciklohexil-karbamidot szűréssel elkülönítjük. A szűrletet 3x200 ml vízzel mossuk, a szerves vázist vákuumban bepároljuk.A kapott olajat gyorsan kromatografálva szilikagélen térfogatra vonatkoztatottan kloroform-etil-acetát 1:1 eleggyel tisztítjuk. A vékonyrétegkromatográfiásan (etil-acetáttal) egységes frakciókat bepároljuk, a kapott oldatot szűrjük és dietil-éteres hidrogén kloriddal megsavanyítjuk. A kapott szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, 200 ml etil-acetátban feloldjuk és 600 ml éterrel hígítjuk, térfogatra vonatkoztatottan 13 etil-acetát-dietil-éter összetételt tartunk. Az oldatot 0 eC-on addig keveijük, mig csapadékot kapunk. F.zt a műveletet háromszor megismételjük, és igy 8,50 g cím szerinti hidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 93-110 °C.
9. példa
2,N-Dimetil-N-(3,3-difenil-propil)-l-amino-2· -propanol előállítása
16,87 g N-metil-3,3-difenil-propil-amin és 3,1 ml 1-klór-2-metil-2-propanol 20 ml xilollal készített keverékét keverés és visszafolyatás közben 8 órán át forraljuk. Ezután 15-20 °C-ta hűtjük, a szuszpenziót dietil-éterrel hígítjuk, és az így kapott kiindulási amino vegyület hidrokloridját szűréssel elkülönítjük. A szürletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a kapott olajat gyorsan kromatografálva szilikagélen fokozatosan növelt metanoltartalmú kloroformmal tisztítjuk. A vékonyrétegkromatográfiá'san egységes frakciókat (térfogatra vonatkoztatottan kloroform-metanol 94:6 oldószereleggyel) bepároljuk, és így 7,8 g cím szerinti vegyületet kapunk barna színű olajként.
10. példa
N-Metil-N(3,3-difenil-propil)-l -amino-2-propanol előállítása
22,5 g N-metil-3,3-difenil-propil-ainin 60 ml metanollal készített oldatához 6,38 g 1,2-epoxi-propánt adunk, majd az oldatot 15 és 20 °C közötti hőmérsékleten 3 napon át állni hagyjuk. Ezután 1,16 g 1,2-epoxi-propánt adunk még hozzá, és az oldatot szobahőmérsékleten 24 órán át állni hagyjuk. A metanolt lepároljuk és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon fokozatosan növelt metanoltartalmú kloroformmal kromatografáljuk. így színtelen olajként 24 g cím szerinti vegyületet kapunk.
11. példa [1,1 ,N-Trimetil-N-(33-difenil-propil)-2-amino-etilj-acetoacetát előállítása
13,10 g 9. példa szerinti vegyület 10 ml toluollal készített oldatát 85 °C-ra melegítjük, és 3,6 ml diketént csepegtetünk hozzá 10 perc alatt úgy, hogy a hőmérséklet 100 °C alatt maradjon, maid az oldatot 2 órán át 80 °C-on tartjuk. Ezt követően 15 és 20 eC közötti hőmérsékletre hűtjük, és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot gyorsan kromatografálva szilikagélen, fokozatosan növelt metanoltartalmú kloroformmal kromatografáljuk. A vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint (térfogatra vonatkoztatottan 95:5 kloroform-metanol eleggyel) egységes frakciókat szárazra pároljuk, és így barna színű olajként 123 g cím szerinti vegyületet kapunk.
12. példa [ 1 ,N-Dimetil-N-(3,3-difenil-propií )-2-amino-etil]acetoacetát előállítása
A 11. példában ismertetett módon járunk el, de a 9. példa szerinti vegyület helyett a 10. példa szerinti vegyületet használjuk. A cím szerinti vegyületet olajként kapjuk.
194.171
13. példa [ 1,1 ,N-Trimetil-N-(3,3-difenil-propil)-2-amino-etil j-d acetil-3-nitro-cinnamát előállítása
3,78 g 3-nitro-benzaldehid és 9,54 g 11. példa szerinti vegyület 25 ml kloroformmal készített oldatán hidrogén-kloridot buborékoltatunk át 0 °C-on mindaddig, míg az oldat telítetté nem válik. Ezután 15 °Con 3 napon át állni hagyjuk, kloroformmal hígítjuk és híg vizes nátrium-hidioxid oldattal semlegesre mossuk. A szerves fázist szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk Az így kapott szilárd maradékot etil-acetátban feloldjuk, és az oldatot 0 °C-ra hűtjük. Dietil-éteres hidrogén-kloridot adunk hozzá kis feleslegben véve, és a kapott szilárd anyagot többször dietil-éterrel kezeljük. igy E- és Z-izomer keverékeként 12,50 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 65-80 °C, és amelyet ilyen formában használunk a továbbiakban.
14. példa [ 1 ,N-Dimetil-N-(3,3-difenil-propil)-2-amino-e til ] -d-ace til-3 -nitro-cinnamát előállítása
A 13. példa szerinti módon járunk el, de a 11. példa szerinti vegyület helyett a 12. példa szerinti vegyületet használjuk. így olajként a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely E- és Z-izomer keverékeként van jelen, melyet ilyen formában használunk a továbbiakban.
15. példa l,N-Dimetil-N-(3,3-difenil-propil)-2-(amino-etil)-a-acetil-2,3-diklór-cinnamát előállítása
A 14. példa szerinti módon járunk el, de 3-nitro-benzaldehid helyett 2,3-diklór-benzaldehidet használunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában, E- és Z-izomerek elegye alakjában, amelyet ilyen formában használunk a továbbiakban.
16. példa
Metil-[l,lN-trimetil-N-(3,3-difenil-propil)-2-amino-etil]-l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarboxilát (2375) előállítása
2,37 g metil-3-amino-krotonát és 10,29 g 13. példa szerinti vegyület 15 ml izopropanollal készített oldatát 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott olajos maradékot gyorsan kromatografálva szilikagéllel töltött oszlopon fokozatosan növelt acetontartalmú kloroformmal tisztítjuk. A vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint (térfogatra vonatkoztatottan kloroform—aceton 9:1 összetételű eleggyel) egységes frakciókat bepároljuk és a kapott szilárd maradékot metanolban feloldjuk. Ezt követően kis feleslegben vett etanolos hidrogénkloridot adunk hozzá, és az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot acetonban feloldjuk, és isrtiét bepároljuk. Az így kapott maradékot 2 ml In sósavat és 5 ml telített vizes nátrium-klorid oldatot tartalmazó 2 1 vízből átkristályosítjuk. Így a cím szerinti vegyület hidrokloridjának hemihidráját kapjuk, olvadáspontja: 119—123 C.
17. példa
Izobutil-[l,N-dimetil-N-(3,3-difenil-propil)-2-amino-etilJ-l,4-dihÍdro-2,6-dimetíl-4-(2,3-diklór-fenil)-piridin-3,5-dikarboxilát (2383) előállítása
A 16. példa szerint járunk el, de metil-3 amino-krotonát helyett izobutil-3-amino-krotonátot, illetve
13. példa szerinti vegyület helyett 15. példa szerinti vegyületet használunk, és így a cím szerinti vegyület hidrokloridját kapjuk, melynek olvadáspontja: 162-164 °C.
18. példa (2-Propoxi-etil)-[ 1 ,N-dimetil-N-(3,3-difenil-propil)-2-amino-etil]-l,4-dihidro-2,6-dimeti]-4 -(2,3 -diklór-fenil)-piridin-3,5 -dikarboxilát (2400) előállítása
A 17. példa szerint járunk el, de izobutil-3-amino-krotonát helyett (2-propoxi-etil)-3-amino-krotonátot használunk, és így a cím szerinti vegyület hidrokloridjának hidrátját kapjuk, melynek olvadáspontja: 108— -118 °C.
19. példa (-Propoxi-etil)-[ 1 ,N-dimetil-N-(3,3-difenil-propil)-2-amino-etil]-l,4-dihi dro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarboxilát (2408) előállítása
A 18. példa szerint járunk el, de a 14. példa szerinti vegyület helyett a 15. példa szerinti vegyületet használjuk, és így a cím szerinti vegyület hidrokloridjának hemihidrátját kapjuk, melynek olvadáspontja: 85-92 °C.
20. példa (2-Propoxi-l ,1 -dimetil -etil)-[ 1 ,N-dimetil-N-(3,3-difenil-propil)-2-(amino-etil]-l ,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarbo)dlát (2409) előállítása
A 19. példa szerint járunk el, de 2-(propoxl-etil)-3-amino-krotonát helyett (2-propoxi-l,l-dimetil-etil)-3-amino-krotonátot használunk, és így a cím szerinti vegyület hidrokloridjának hemihidrátját kapjuk, olvadáspontja: 86—95 °C.
21. példa (2-Propoxl-etilX 1,1 ,N-trimetil-N-(33-difenil-propil)-2-amino-etil]-l,4-dihi dro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarboxilát (2411) előállítása
A 16. példa szerint járunk el, de metil-3-amino-krotonát helyett (2-propoxi-etil)-3-amlno-krotomátot használunk, és Így a cím szerinti vegyület hidrokloridjának hemihidrátját kapjuk, melynek olvadáspontja 87-92 C.
194.171
22. példa (2-Propoxl-l ,1 -dimetil-etil)-[l ,1 ,N-trimetil-N-(3 3 -difenil-propil)-2-(amino-etil)]-l ,4-dihidro- ,
2,6-dimetil4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikar- 0 boxilát (2412) előállítása
A 16. példa szerint járunk el, de metil-3-amino-krotonát helyett (2-propoxi-l,l-dimetil-etil)-3-amino-krotonátot használunk, és így a cím szerinti vegyü- -j q let hidrokloridjának hemihidrátját kapjuk, melynek olvadáspontja: 88—92 °C.

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletíí l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3,5-dikarbonsav aszimmetrikus diésztereinek és sztereoizomeijeinek és sóinak előállításéra — ahol a képletben
    Ph jelentése fenilcsoport;
    Ar jelentése 2 -nitro-fenil-, 3 -nitro-feníl-, 2,3 -diklór- 20
    -fenil- vagy bezofurazán-4-il-csoport;
    A jelentése 2—6 szénatomos egyenes vagy elágazó alkiléncsoport;
    R jelentése adott esetben 1—6 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen helyettesített 1—6 szénatomos 25 egyenes vagy elágazó alkilcsoport;
    R, jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport vagy 1 —4 szénatomos alkilcsoport; és
    Ra jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport -, azzal jellemezve, hogy ai) egy (II) általános képletű vegyület - ahol Ar 30 jelentése a fenti - egy (III) általános képletű vegyülettel — ahol Ai jelentése (a) egy (IV) általános képletű csoport, ahol A, Rt, R2 és Ph jelentése a fenti, vagy (b) egy -AX általános képletű csoport, ahol A jelentése a fenti, X jelentése halogénatom - kondenzálunk, és a kapott vegyületet egy (V) általános kép- 35 letű vegyülettel - aholR jelentése a fenti - kezeljük, és a kapott (VI) általános képletű vegyületet abban az esetben, ha A| jelentése -AX képletű csoport, egy (VII) általános képletű vegyülettel — ahol R,, Rj és Ph jelentése a fenti - reagáltatjuk, vagy a2) egy (Vlb) általános képletű vegyület — ahol Ar, R és A jelentése a fenti, X jelentése halogénatom - egy (VII) általános képletű vegyülettel - ahol Rj, Rj és Ph jelentése a fenti — reagáltatunk, vagy
    b) egy (IX) általános képletű vegyület - ahol Ar és R jelentése a fenti - egy (VIII) általános képletű vegyülettel - ahol A, Rí, Rj és Ph jelentése a fenti kondenzálunk, vagy
    c) egy (IX) általános képletű vegyület - ahol Ar és R jelentése a fenti - egy YAX általános képletű vegyülettel - ahol A jelentése a fenti, Y és X jelentése halogénatom — reagáltatunk, és a kapott (Vlb) általános képletíí vegyület - ahol Ar és R és Ajelentése a fenti, X jelentése halogénatom — egy (VII) általános képletű vegyülettel - ahol Rj, R2 és Ph jelentése a fenti — reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott (i) általános képletű vegyületeket sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti at) eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű Kiindulási anyagot alkalmazunk, ahol At AX általános képletű csoportot jelent, és az AX általános képletíí csoportot az első lépésben kapott (VI) általános képletű vegyülés egy (VII) általános képletű 3.3-difenil-propil-amin - ahol a képletben R,, Rj és Ph jelentése az 1. igénypontban megadott — reakciójával (IV) általános képletű csoporttá alakítjuk.
  3. 3. Eljárás vérnyomáscsökkentő hatású, valamint koszorúér-megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen, az 1igénypont szerinti aj), a2), b) vagy c) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol a képletben Ph, Ar, A, R, Rí es R2 jelentése a tárgyi körben megadott a gyógyszerkészítésben szokásos segédanyagokkal gyógyászati készítményekké alakítunk·
HU85554A 1984-02-14 1985-02-14 Process for preparing asymmetric diesters of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid and pharmaceuticals comprising such compounds HU194171B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848403866A GB8403866D0 (en) 1984-02-14 1984-02-14 Diphenylalkylaminoalkyl esters

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT37399A HUT37399A (en) 1985-12-28
HU194171B true HU194171B (en) 1988-01-28

Family

ID=10556581

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU85554A HU194171B (en) 1984-02-14 1985-02-14 Process for preparing asymmetric diesters of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid and pharmaceuticals comprising such compounds

Country Status (29)

Country Link
US (3) US4705797A (hu)
EP (1) EP0153016B1 (hu)
JP (1) JPS60199874A (hu)
KR (1) KR910005231B1 (hu)
AR (1) AR240804A1 (hu)
AT (1) ATE52772T1 (hu)
AU (1) AU570534B2 (hu)
BR (1) BR1101167A (hu)
CA (1) CA1277666C (hu)
DE (2) DE3577703D1 (hu)
DK (1) DK160985C (hu)
DZ (1) DZ748A1 (hu)
EG (1) EG17772A (hu)
ES (1) ES540385A0 (hu)
FI (1) FI83954C (hu)
GB (1) GB8403866D0 (hu)
GR (1) GR850363B (hu)
HU (1) HU194171B (hu)
IE (1) IE57715B1 (hu)
IL (1) IL74238A (hu)
LU (1) LU90069I2 (hu)
MX (1) MX156874A (hu)
NL (1) NL970025I2 (hu)
NO (2) NO166123C (hu)
NZ (1) NZ210866A (hu)
PH (1) PH20725A (hu)
PT (1) PT79963B (hu)
SG (1) SG48590G (hu)
ZA (1) ZA85656B (hu)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU561213B2 (en) * 1983-06-02 1987-04-30 Teijin Limited 1, 4-dihydropyridine derivative
US4994476A (en) * 1984-10-31 1991-02-19 Bristol-Myers Company Dihydropyridin-3,5-dicarboxylates incorporating aryloxypropanolamine moieties
DE3677319D1 (de) * 1985-10-22 1991-03-07 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Pharmazeutische 1,4-dihydropyridinderivate, ihre salze und herstellung.
DE3633496A1 (de) * 1986-10-02 1988-04-14 Hoechst Ag Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln
JPH02149563A (ja) * 1988-11-30 1990-06-08 Nisshin Flour Milling Co Ltd ２−ハロエトキシカルボニル基を含有する１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造法
IT1275532B (it) * 1995-07-14 1997-08-07 Recordati Chem Pharm Uso di derivati 1,4-diidropiridinici per la prevenzione e la terapia della degenerazione aterosclerotica della parete arteriosa
US5767136A (en) * 1995-05-12 1998-06-16 Recordati, S.A. Chemical And Pharmaceutical Company 1,4-Dihydropyridines useful for prevention or reduction of atherosclerotic lesions on arterial walls
IT1279529B1 (it) * 1995-05-12 1997-12-16 Recordati Chem Pharm Procedimento di preparazione ed uso degli enantiomeri (s) di derivati 1,4-diidropiridinici per il trattamento dell'insufficienza cardiaca
US5696139A (en) * 1995-05-12 1997-12-09 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Use of S-enantiomers of 1,4-dihydropyridine derivatives for treating heart failure
IT1274480B (it) * 1995-05-12 1997-07-17 Recordati Chem Pharm Procedimento migliorato per la preparazione della lercanidipina cloridrato
US5851636A (en) * 1995-12-29 1998-12-22 Lantec Products, Inc. Ceramic packing with channels for thermal and catalytic beds
US6852737B2 (en) * 2001-08-06 2005-02-08 Recordati Ireland Limited Crude and crystalline forms of lercanidipine hydrochloride
ITMI20011726A1 (it) 2001-08-06 2003-02-06 Recordati Ind Chimica E Farma Forme polimorfe della lercanidipina cloridrato
ITMI20011727A1 (it) * 2001-08-06 2003-02-06 Recordati Ind Chimica E Farma Solvati della lercanidipina cloridrato e nuove forme cristalline della lercanidipina cloridrato ottenute da essi
ATE502635T1 (de) 2002-08-19 2011-04-15 Pfizer Kombinationstherapie gegen hyperproliferative erkrankungen
US20050101640A1 (en) * 2002-10-16 2005-05-12 Recordati Ireland Limited Lisinopril/lercanidipine combination therapy
US20040147566A1 (en) * 2002-10-16 2004-07-29 Amedeo Leonardi Lisinopril/lercanidipine combination therapy
CA2753318A1 (en) 2003-05-30 2004-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrrole derivatives
WO2005107374A2 (en) * 2004-05-07 2005-11-17 Sun Pharmaceutical Industries Limited A process for the preparation of 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid derivative
MX2007000979A (es) * 2004-07-26 2007-07-11 Cotherix Inc Tratamiento de la hipertension pulmonar por iloprost inhalado con una formulacion microparticulada.
TW200613275A (en) * 2004-08-24 2006-05-01 Recordati Ireland Ltd Lercanidipine salts
US20060134212A1 (en) * 2004-09-02 2006-06-22 Forest Laboratories, Inc. Lercanidipine immediate release compositions
US20060165788A1 (en) * 2004-09-09 2006-07-27 Wattanaporn Abramowitz Lercanidipine pH dependent pulsatile release compositions
US20060165789A1 (en) * 2004-09-09 2006-07-27 Forest Laboratories, Inc. Lercanidipine modified release compositions
KR100616276B1 (ko) * 2004-09-21 2006-08-28 일동제약주식회사 2,엔-디메틸-엔-(3,3-디페닐프로필)-1-아미노-2-프로판올의제조방법
TW200616681A (en) * 2004-10-05 2006-06-01 Recordati Ireland Ltd Lercanidipine capsules
KR100651212B1 (ko) 2004-10-27 2006-12-01 제일약품주식회사 무정형 레르카니디핀의 제조방법
IL165525A0 (en) * 2004-12-02 2006-01-15 Motivan Ltd Intermediates and a process for the manufacturing for antihypertensive dihydropyridine derivative suitable for pharmaceutical compositions
AR053023A1 (es) * 2005-02-25 2007-04-18 Recordati Ireland Ltd Base libre de lercanidipina, metodos para su preparacion y composiciones farmaceuticas que las contienen
AR052918A1 (es) * 2005-02-25 2007-04-11 Recordati Ireland Ltd Clorhidrato de lercanidipina amorfo
KR100638171B1 (ko) * 2005-03-25 2006-10-26 건일제약 주식회사 2,ｎ-디메틸-ｎ-(3,3-디페닐프로필)-1-아미노-2-프로판올의제조방법
ATE445602T1 (de) 2005-06-15 2009-10-15 Hetero Drugs Ltd Neues verfahren zur herstellung von lercanidipin
RU2425033C2 (ru) 2005-09-16 2011-07-27 Гленмарк Фармасьютикалз Лимитед Полиморфная форма гидрохлорида лерканидипина и способ ее получения
EP1963254A2 (en) * 2005-09-21 2008-09-03 Torrent Pharmaceuticals Ltd Process for the preparation of lercanidipine and amorphous form of lercanidipine hydrochloride
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
WO2007050783A2 (en) 2005-10-26 2007-05-03 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension
EP2351569B1 (en) 2005-10-26 2012-08-22 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension
SG166829A1 (en) 2005-11-08 2010-12-29 Ranbaxy Lab Ltd Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7919506B2 (en) 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
WO2007120135A1 (en) * 2006-04-17 2007-10-25 Forest Laboratories, Inc. Lercanidipine immediate release composition
ATE415389T1 (de) * 2006-05-24 2008-12-15 Cf Pharma Ltd Verfahren zur herstellung von lercanipidin
PL2046745T3 (pl) * 2006-08-04 2014-03-31 Recordati Ireland Ltd Sposób wytwarzania bezpostaciowego chlorowodorku lerkanidypiny
US20080175872A1 (en) * 2006-09-28 2008-07-24 Osmotica Corp. Controlled Release Dosage Form Containing Lercanidipine and a Performance-enhancing Acid
ES2382009T3 (es) 2006-12-01 2012-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de N-((3-bencil)-2,2-(bis-fenil-)-propan-1-amina como inhibidores de CETP para el tratamiento de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares
JP2010514753A (ja) * 2006-12-29 2010-05-06 ドンウ シンテック カンパニー リミテッド レルカニジピン塩酸塩の製造方法
KR100848935B1 (ko) 2007-05-16 2008-07-29 주식회사 대희화학 생체 촉매 효소를 이용한 광학 선택적 가수분해방법
EA027787B1 (ru) 2010-06-23 2017-09-29 Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место Пероральные лекарственные формы, содержащие лерканидипин и эналаприл и их фармацевтически приемлемые соли
WO2012037665A1 (en) 2010-09-24 2012-03-29 Oral Delivery Technology Ltd. Nitric oxide releasing amino acid ester for treatment of pulmonary hypertension and other respiratory conditions
EP2444394A1 (en) 2010-10-21 2012-04-25 Alembic Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of amorphous form of lercanidipine HCI
EA023996B1 (ru) 2010-12-24 2016-08-31 КРКА, д.д., НОВО МЕСТО Гомогенные фармацевтические пероральные лекарственные формы, содержащие лерканидипин и эналаприл или их фармацевтически приемлемые соли совместно с органической кислотой
WO2012123966A1 (en) 2011-03-04 2012-09-20 Arch Pharmalabs Limited Process for the preparation of 4 -substituted -1, 4-dihydropyridines
AU2014255381A1 (en) 2013-04-17 2015-10-08 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
EP3911648A4 (en) 2019-01-18 2022-10-26 Astrazeneca AB PCSK9 INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3985758A (en) * 1973-02-20 1976-10-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-Dihydropyridine derivatives
JPS5762257A (en) * 1980-10-03 1982-04-15 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester or its salt
NZ201395A (en) * 1981-07-30 1987-02-20 Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines
DE3269219D1 (en) * 1981-11-17 1986-03-27 Fisons Plc Dihydropyridines, methods for their production and their formulation and use as pharmaceuticals
ATE50987T1 (de) * 1982-05-10 1990-03-15 Takeda Chemical Industries Ltd Dihydropyridinderivate, deren herstellung und verwendung.
AU561213B2 (en) * 1983-06-02 1987-04-30 Teijin Limited 1, 4-dihydropyridine derivative
NO854021L (no) * 1984-10-26 1986-04-28 Bayer Ag 1,4-dihydropyridin-hydroksyaminer og fremgangsmaate til fremstilling derav.
GB8503424D0 (en) * 1985-02-11 1985-03-13 Ici Plc Heterocyclic derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO850521L (no) 1985-08-15
KR850005826A (ko) 1985-09-26
AU3868985A (en) 1985-09-12
IL74238A (en) 1988-07-31
DZ748A1 (fr) 2004-09-13
GB8403866D0 (en) 1984-03-21
EG17772A (en) 1991-08-30
EP0153016A3 (en) 1985-10-02
DK63085D0 (da) 1985-02-12
HUT37399A (en) 1985-12-28
NZ210866A (en) 1988-07-28
ES8602664A1 (es) 1985-11-16
PH20725A (en) 1987-03-30
US4968832A (en) 1990-11-06
NL970025I2 (nl) 1998-01-05
PT79963B (en) 1986-11-10
ATE52772T1 (de) 1990-06-15
KR910005231B1 (ko) 1991-07-24
NO166123C (no) 1991-06-05
FI83954B (fi) 1991-06-14
FI850535A0 (fi) 1985-02-08
MX156874A (es) 1988-10-08
LU90069I2 (fr) 1997-07-23
JPS60199874A (ja) 1985-10-09
NO2000011I1 (no) 2000-10-17
US4772621A (en) 1988-09-20
IL74238A0 (en) 1985-05-31
BR1101167A (pt) 2004-08-17
AR240804A2 (es) 1991-02-28
IE850280L (en) 1985-08-14
GR850363B (hu) 1986-02-06
IE57715B1 (en) 1993-03-10
NO166123B (no) 1991-02-25
JPH0517908B2 (hu) 1993-03-10
DE3577703D1 (de) 1990-06-21
US4705797A (en) 1987-11-10
SG48590G (en) 1990-08-17
AR240804A1 (es) 1991-02-28
ZA85656B (en) 1985-08-28
EP0153016A2 (en) 1985-08-28
ES540385A0 (es) 1985-11-16
AU570534B2 (en) 1988-03-17
DK63085A (da) 1985-08-15
NL970025I1 (nl) 1997-09-01
PT79963A (en) 1985-03-01
DK160985B (da) 1991-05-13
DK160985C (da) 1991-11-04
CA1277666C (en) 1990-12-11
DE10199007I1 (de) 2001-04-12
FI850535L (fi) 1985-08-15
FI83954C (fi) 1991-09-25
EP0153016B1 (en) 1990-05-16
DE10199007I2 (de) 2003-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU194171B (en) Process for preparing asymmetric diesters of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid and pharmaceuticals comprising such compounds
US4220649A (en) 1,4-Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives
EP0176956B1 (de) Neue Diarylverbindungen
EP0529702B1 (en) Dihydropyridine derivatives, their preparation and their use
CH633266A5 (en) Process for preparing 1,4-dihydropyridine compounds
EP0296316A1 (de) 1,4-Dihydropyridin-Enantiomere
CA1258263A (en) 2-nitro-oxyalkyl-1,4-dihydropyridine derivatives
OHNO et al. Synthesis of asymmetric 4-aryl-1, 4-dihydro-2, 6-dimethyl-3, 5-pyridinedicarboxylates with vasodilating and antihypertensive activities
EP0207674B1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives, their preparation and their pharmaceutical use
JPH02169572A (ja) ジヒドロピリジンアミド及びその生理学的に許容し得る塩
EP0242829A1 (de) Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE3816361A1 (de) 1,4-dihydropyridindicarbonsaeure-(-)-menthylester
EP0225574B1 (de) Neue, fluorhaltige 1,4-Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
JPS6330304B2 (hu)
EP0244595A2 (de) Dihydropyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US4634712A (en) Antihypertensive esters of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-(alkoxycarbonyl or alkoxyalkoxycarbonyl)-4-(substituted phenyl)-pyridine-5-carboxylic acid
EP0205511A1 (de) Neue piperazinderivate
DE3627742A1 (de) Substituierte 1,4-dihydropyridin-3-carbonsaeurederivate
KR860001950B1 (ko) 1,4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법
EP0314038A1 (de) Neue Pyrrolidine
DE3816360A1 (de) 2-amino-1,4-dihydropyridindicarbonsaeure-(-)-menthylester
EP0336132A1 (de) Neue 1-Phenylpropylverbindungen

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: RECORDATI IRELAND LIMITED, IE