HU192992B - Process for preparing asymmetric esters of 1,4-dihydropyridine-dicarboxylic acid - Google Patents

Description

A találmány tárgya új eljárás ismert aszimmetrikus 1,4-dihidro-piridin-dikar bonsavészterek előállítására.

Ezen vegyületek előállítására több eljárás vált ismertté.

így Pl· a 2 117 573 sz. NSZK-beli közzétételi irat egy egylépés előállítási eljárást ír le az aszimmetrikus dihidropiridinek előállítására aldehidek ketonkar bonaavakkal éa amino-karbonsavészterekkel történő reagáltatásával. Egy kétlépóseljárás hátrányai abban rejlenek, hogy az aldehidekből ée a ketokarbonsavéazterekból előállítható ilidén-jj-ketokarbonsavészterek igen nehézkesen és gyakran csak rossz termeléssel izolálhatok tiszta formában.

Azt találtuk azonban, hogyha a dihidropiridineket egylépéaben állítjuk elő, akkor szennyeződések jönnek létre, melyek tisztítási eljárással csak igen nehezen távolíthatók el.

Tekintettel az aszimmetrikus 1,4-dihidropiridinek gyógyászati felhasználására, továbbra is fennáll az igény, hogy ezeket a vegyületeket nagy tisztaságban állítsuk elő. így például a 4-(2’-nitro-fenil)-2,6-dimetil-3,5-dikarbetoxi-l,4-dihidro-piridinnek a 3 485 847 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti előállításánál hét mellékterméket lehetett kimutatni vékonyrétegkromatográfiásan.

A találmány tehát aszimmetrikus 1,4-dihidro-piridinek előállítására vonatkozik, melyeknek (I) általános képletben

R jelentése fenil-csoport, amely adott esetben egyszer vagy kétszer nitro-csoporttal és/vagy klóratommal szubsztituált,

Rí jelentése 1-4 Bzénatomos alkilcsoport, amely adott eeetben egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált és

Rí jelentése egy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és Rí és Rí jelentése nem azonos. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk eló, hogy egy (II) általános képletű, vagy (III) általános képletű ilidén vegyületet (IV) vagy (V) általános képletű enaminvegyülettel reagáltatunk. A (II) vagy (III) általánoe képletű ilidén vegyületet pedig egy (VI) vagy (VII, általános képletű ketokarbonsav-éezter RCHO általánoe képletű aldehiddel oldószerben katalitikus mennyiségű piperidin-acetát jelenlétében -10-100 ’C-on történő reagáltatásával állítjuk elő [Ketonok és etán-ecelsavéazterek kondenzációs reakciójában aminok és acetátjaik katalizátorként való alkalmazását A.C.Cope tanulmányozta (Q.Am. Chem.Soc-.59. 2327-30 /1937/,1.

Oldószerként előnyösen alifás alkoholokat, például metanolt, etanolt és/vagy izopropanolt alkalmazunk. A reakció hőmérséklete előnyösen 20-60 ’C.

A katalizátort előnyösen 0,01-0,7 mól különösen előnyösen 0,02-0,2 mól különösen

0,04-0,2 mól mennyiségben alkalmazzuk 1 mól ilidénvegyületre vonatkoztatva.

mól (IV) képletű ketokarbonsavra előnyösen 1-2, különösen 1 mól aldehidet alkalmazunk.

A (I) általános képletben a szubsztilueneek jelentése a következő:

R jelentése 2- vagy 3-nitro-fenil-csoport,

2- vagy 3-klór-fenil-csoport, vagy 2,3-diklór-fenil-csoport,

Rí jelentése metil-, etil-, propil-, izopropil-, izobutil- vagy propoxi-etil-csoport,

Rí jelentése metil-, etil-, propil-, izopropil-, izobutil-csoporl.

A (II) vagy (III) általánoe képletű ili— dénvegyületek és a (IV) általános képletű enaminvegyület reakciója -10-130 ’C, előnyösen 50-100 ’C között megy végbe.

mól ilidénvegyületre előnyösen 1-1,5 mól, különösen előnyösen 1-1,3, még előnyösebben 1-1,2 mól enaminvegyületet használunk.

A találmány szerinti eljárás egy különös kivitelezési módja szerint a kristályos ilidénvegyület a reakcióedényben marad és közvetlenül reagáltatható az enaminvegyületlel.

Kifejezetten meglepőnek tekinthető, hogy a találmány szerinti eljárással az ili— dén-3-ketokarbonsavészter a fent megadott katalizátor jelenlétében igen nagy tisztaságban kiváló termeléssel állítható eló ée kőnynyen izolálható.

Továbbá meglepőnek kell tekinteni, hogy a leírt módon az 1,4-dihidro-piridin-vegyűletek ilyen nagy tisztaságban keletkeznek és izolálhatok. További tisztítási eljárás nélkül nelléktermékraentesek.

A találmány szerinti eljárás számos előnyt mulat, így a termelés jobb, mint az ismert eljárásokkal elérhető termelés és az zolált terméket tovább nem kell tisztítani.

A találmány további részleteit a következő példák mutatják:

1. példa

a) Ilidén-karbonsavéazler

Keverés közben szobahőmérsékleten 325 ml izopropanolhoz a következő sorrendben 80 g (0,5 mól) acetecetsav-2-metoxi-etilésztert, 75,5 g (0,5 mól) 3-nitro-benzaldehidet, 1,8 g (0,03 mól) jégecelet és 2,5 g (0,03 mól) piperidinl adunk.

Az elegyet 40 ’C-ra melegítjük és 30 percig ezen a hőmérsékleten hagyjuk. Ezután lehűtjük 20 ’C-ra és 16 óra hosszat keverjük. Az elegyet 0 ’C-ra hűljük és ezen a hőmérsékleten még egy órát keverjük. A fennmaradó oldatot leszivatjuk, a kristályos terméket 166 ml jéghideg izopropanollal mossuk.

A keletkezett 2--(3-nitro-benzilidén)-acelecetsav-2-metoxi-etiIészterl ugyanabban az edényben tovább reagáltatjuk, ahogy a b) pontban leírjuk. Ha a 2-(3-nitro-benzilidén)-acetecelsav-2-metoxi-elilósztert izoláljuk éa szárítjuk, akkor 132 g világosbarna kristályos terméket kapunk 90%-os termeléssel és a termék 68-72 “C-on olvad.

Ha 0,03 mól piperidin-acetát helyett más katalizálormennyiséget alkalmazunk és a reakcióidőt változtatjuk, akkor a következő termeléseket kapjuk:

Mennyiség Termelós%

0.09 mól 90.5

0.25 mól 88.5.

b) Az a) pont szerint előállított izopropanoltól nedves 2-(3-nitro-benzilidén)-acetecetsav-2-metoxi-etilészterhez 270 ml izopropanolt és 64,4 g (0,45 mól) 3-amino-krotonsav-izopropiléeztert adunk. Az elegyet a visszafolyatási hőmérsékletig, azaz 83 ’C-ig melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 24 óra hosszat.

Lehűtjük 0 ’C-ra és a keletkezett kristályos terméket izoláljuk, 86 ml izopropanollal moseuk és szárazra szívatjuk.

173,2 g 4-(3-nitro-fenil)-2,6-dimetil-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-izopropil-(2-metoxi-etil)-észtert kapunk, amely 122-127 ’C-on olvad (92%).

A Merck-Kieselgél kész lemezen végzett vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint melléktermék nem keletkezett (futtatószer kloroform:aceton:petroléter 3:2:5 arányú elegye).

3. péJda

a) Ilidén-karbonsav-észter

Keverés közben szobahőmérsékleten 325 ml izopropanolhoz a következő sorrendben 58 g (0,5 mól) acetecetsav-metilésztert, 82,5 g (1,5 mól) 2,3-diklór-benzaldehidet, 1»8 g (0,03 mól) jégecetei és 2,5 g (0,03 mól) piperidint adagolunk. Az elegyet 40 ’C-ra melegítjük és 30 percig állni hagyjuk ezen a hőmérsékleten. Ezután lehűtjük 20 ’C-ra, 16 óra hosszat keverjük, majd 0 ’C-ra hűljük es ezen a hőmérsékleten még egy óra hoszszat keverjük.

A keletkezett 2-(2,3~diklór-benzilidén)-acelecetsav-raetilésztert ugyanebben az edényben azonnal tovább reagáltatjuk, ahogy a b) pontban le van írva.

b) Az a) pont szerint előállított 2-(2,3-diklór-benzilidén)-acetecetsav-metilészterhez 270 ml izopropanolt és 58,9 g (0,45 mól) 3-amino-krotonsav-etilésztert adunk. A viszazafolyatási hőmérsékletig, azaz 83 ’C-ig melegítjük, majd ezen a hőmérsékleten 24 óra hosszat tartjuk. Az elegyel lehűtjük 0 ’C-ra és a keletkezett kristályos terméket izoláljuk, majd 86 ml izopropanollal mossuk és szárazra szívatjuk. 138 g 4-(2,3-diklór-fenil)-2,6-dimetiI-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarborsav-metil-etil-észterl kapunk. Olvadáspont 146 ’C (80%).

Összehasonlító teszt

2. példa

Az 1. példa analógiájára az la) példában leírt 3-nitro-benzÍlidén-acetecetsav-etilészter és 3-amino-krotonsav-metilészterból 10 órás melegítés után etanolos oldatban, majd 16 órán keresztül állva hagyva 20 ’C-on 2,6-dimetiI-4-(3'-níLro-fenil)-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-metilészter-5-etilésztert ka- 45 púnk metanolból átkrístályosilva, olvadáspont 159 ’C, termelés 83%.

Az 1. példában megadott feltételek mellett végezzük a reakciót, 0,25 mól o-nitro-benzaldehidet és 0,25 mól metil-acetoaceLátót 165 ml izopropanolban reagáltatva és az A.C. Cope cikkében említett 7 katalizátort alkalmazva. Az oldatot 40 ’C-ra melegítjük és 30 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután lehűtjük 20 ’C-ra és 16 óra hosszat keverjük. A kapott termeléseket a következő táblázat tartalmazza.

Példa	Katalizátor	Mennyiség	Termelés	Megjegyzés
a	ammónium-acetát	0.025 mól	9.27.	)
b	etilén-diamin- -diacetát	0.01 mól	67.4%	)
c	piridin-acetát	0.01 mól	6.5%	)egy teszt során
d	trietilamin- -acetát	0.01 mól	10.0%	)kapott értékek
e	acetamid	0.085 mól	4.27.	)
f	piperidin	0.01 mól	32.37.	)
g	piperidin-acetát	0.01 mól	90-957.	100 kísérletben kapott átlagértékek (max. termelés: 96.9%)

Claims (7)

1. Eljárás (I) általános kápletű aszimmetrikus 1,4-dihidro-piridinek - ahol a képletben

R jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egyszer vagy kétszer nitrocsoporttal és/vagy klóratommal lehet helyettesítve és

Rí jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált és

R2 jelentése 1-6 szénatomos alkil-csoport, és

Rí és Rj nem azonos előállítására (VI) vagy (VII) általános képletű vegyület és RCHO általános képletű aldehid reakciójából kapott, (II) vagy (III) általános képletű ilidén-vegyület és (IV) vagy (V) általános képletű enamin-vegyület reagáltatásával - ahol Rí, R és R2 jelentése a fenti azzal jellemezve, hogy az elsó reakciót - oldószerben, előnyösen rövidszénláncú alkoholban katalitikus mennyiségű piperidin-acetát jelenlétében -10-100 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre és a kapott (II) vagy (III) általános képletű ilidént (IV) vagy (V) általános képletű enaminnal - ahol Rí és Rj jelentése a fenti - reagáltatjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciói 20-60 ’C-on végezzük.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1 mól ilidén-vegyület előállításához 0,01-0,7 mól katalizátort alkalmasunk.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1 mól ilidén-vegyület előállításához 0,02-0,2 mól katalizátort alkalmasunk.

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1 mól ilidén-vegyület előállításához 0,04-0,2 mól katalizátort alkalmazunk.

6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1 mól kstokarbonsav-észterre 1-2 mól aldehidét alkalmazunk.

7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1 mól ketokarbonsav-észterre 1 mól aldehidet használunk.