HU192856B

HU192856B - Process for producing mixture of cristalline /1r,cys/-3-/z-2-chloro-3,3,3-trifluoro-prop-1-en-1-yl/-2,2-dimethyl-cyclopropane-carboxylic-acid-/s/-alpha-cyano-3-phenoxy-benzyl-ester and /1s,cys/-3-/z-2-khloro-3,3,3-triftoro-prop-1-en-1-yl/-2,2-dimethyl-cyclopropane-carboxylic acid-/r/-alpha-cyano-3-phenoxy-benzyl-ester

Info

Publication number: HU192856B
Application number: HU833475A
Authority: HU
Inventors: Michael J Robson
Original assignee: Ici Plc
Priority date: 1982-10-18
Filing date: 1983-10-07
Publication date: 1987-07-28
Also published as: AU1911883A; GB2128607A; CS251767B2; JPS5988454A; DK462683A; JPH0372451A; NZ205562A; ZA836965B; US4512931A; DK462683D0; IL69775A; DK174170B1; JPH0336828B2; AU555545B2; CS752983A2; MY100551A; DE3372480D1; EP0107296A1; GB8323360D0; EP0107296B1

Description

A találmány tárgya eljárás kristályos szerkezetű, a cíaz-3-(Z-2-klór-3,3,3-trifluor-prop-l-en-l-il)-2,2-dimetil-ciklopropánkarbonsav-a:-ciano-3-fenoxi-benzÍl-észler egyéb izomer jeltől lényegében mentes (ÍR, cisz)-3-(Z-2-klór-3,3,3-trifluor-prop-l-en-l-il)-2,2-dimetil-cÍklopropánkarboneav-(S)-oc-ciano-3-fenoxi-benzil-ószter és (lS,ciaz)-3-(Z-2-klór-3,3,3-trifluor-prop-l-en-l-il)-2,2-dimetil-ciklopropánkarbonsav-(R)-«:-ciano-3-fenoxi-benzil-óezter 1:1 mólarányú elegyének előállítására.

A „cyhalothrin néven is ismert cisz-3-(Z-2-klór-3,3,3-trifluor-prop-l-en-l-il)-2,2-dimetil-ciklopropánkar bonsav-oc-ciano-3-fenoxi-benzil-észter előállítását és rovarirtó hatóanyagként történd felhasználását többek között a 4 183 498. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. Az ott leírt vegyület a következő négy izomer elegye:

„A” izomer: a (+)-cisz-karbonsav cc-{S)-alkohollal képezett észtere, „B izomer: a (-)-cisz-karbonBav oc-(R)-alkohollal képezett észtere, „C izomer: a (+)-cisz-karbonsav oc-(R)-alkohollal képezett észtere, és „D” izomer: a (-)-ciez-karbonsav oc-(S)-alkohollal képezett észtere.

A cyhalothrin rendszerint 40-60 tőmeg% mennyiségben tartalmaz „A” és „B” izomert, míg 60-40 tömegX-ban tartalmaz „C” és .,D izomert. Ez az anyag szobahőmérsékleten viszkózus folyadék, és hűtés hatáséra nem kristályosítható.

Az „A és „B” izomer fizikai tulajdonságai (például oldhatóságuk, olvadáspontjuk stb.) megegyeznek egymással; ezek az izomerek egymástól kizárólag az optikai forgatás irányában térnek el. Az ..A” és „B” izomer tehát egymás enantiomer párja; hasonlóan enantiomer párt képez a „C” és „D” izomer.

Ismert [Pestic. Sci. 11 (2), 156-164 (1980)J, hogy a négy izomer közül az „A izomer rendelkezik a legerősebb rovarirtó hatással, míg a „B” és „D” izomer házilegyeken (Musca domestica) végzett vizsgálatban hatástalannak bizonyult. Az ..A” izomer ebben a kísérletben a (±)-cisz/transz-3-{2,2-diklór-vinil)-2,2-dimetil-ciklopropánkarbonsav-3-fenoxi-benzil-észtsrnél (permethrin néven ismert rovarirtó hatóanyag) körülbelül 25-szőr erősebb rovarirtó aktivitást fejt ki, így a jelenleg ismert rovarirtó hatóanyagok egyik leghatásosabb képviselőjének tekinthető. Noha rendkívül előnyős lenne a rovarirtó készítményekben hatóanyagként kizárólag az „A izomert alkalmazni, ennek gyakorlati megvalósítása nehézségekbe ütközik, mert a tiszta „A” izomer előállításához optikailag tiszta kiindulási savra és alkoholra van szükség, ás a kiindulási anyagokat olyan körülmények között kell reagáltatni egymással, amelyek során az anyagok optikai forgatási iránya nem változik. Jelenleg nem ismeri olyan szintézis, amellyel az. „A izomer tiszta állapotbun, egyéb izomerek képződése nélkül lenne előállítható, illetve amellyel az, eljárásban képező nemkivánt izomerek elkülöníthetőek, visszavezethetőek és a kívánt „A” izomerré alakíthatóak lennének.

Kísérleteink sorén új módszert dolgoztunk ki, amellyel az „A” és „B izomer által alkotott enantiomer-pár egyszerű fizikai módszerrel, sztereoszelekt.lv szintézis vagy kémiai rezolválés nélkül könnyen elkülöníthető a „C és „D izomer által alkotott enantiomer-pártól. A találmány szerint elkülönített enantiomer-pár rovarirtó hatása meghaladja a négy izomert tartalmazó elegy aktivitását.

A találmány tárgya tehát eljárás kristályos szerkezetű, a cisz-3-(Z-2-klór-3,3,3-lrifluor-prop-l-en-l-il)-2,2-dimetil-ciklopropánkarbonsav-cc-ciano-3-fenoxi-benzil-észter egyéb izomer jeilól lényegében mentes (ÍR,— -cisz)-3-(Z-2-klór-3,3,3-lriíluor-prop-l-en-l-il.!-2,2-dimetil-ciklopropánkarbonav-(S)-cr-ciano-3-fenoxi-benzil-észter és (lS,ciez)-3-(Z-2- klór-3,3,3-trifluor-prop- l-en-l-il)-2,2-dime til-ciklopropánkar boneav- (R)-<t-ciano-3-fenoxi-benzil-észter 1:1 mólarányú elegyének előállítására oly módon, hogy (i) (lR,cisz)-3-(Z-2-klór-3,3,3-trifluor-prop-l-en-l-il)-2,2-dimetil-ciklopropánkarbonsav-(S)-oc-ciano-3-fenoxi-benzil-észter, (lR,cisz)-3-(Z-2-klói—3,3,3-trifluor-prop-l-en-l-il)-2,2-dimetil-ciklopropánkarbonsav-(R)-ir-ciano-3-fenoxi-benzil-észter, (lS,cisz)-3-(Z-2- klói—3,3,3-trifluor-prop-l-en- l-il)-2,2-dime l.il-ci klopropó nkar bonsav- (S) -tc-ciano-3-fenoxi-benzil-észter és (lS,cisz)-3-(Z-2-klór-3,3,3-trifluor-prop-l-en-l-il)-2,2-dimetil-ciklopropánkarbonsav-(R)-a-ciano-3-fenoxi-benzil-észter elegyéből legföljebb 6 szénalomos, előnyösen 2-5 szénatomos alkanollal, célszerűen izopropanollal, vagy 6-8 szénatomot: folyékony alkánnal a szilárd anyagot és az oldószert 2:1 és 1:5 közötti, célszerűen 1:1 tömegarányban tartalmazó oldatot készítünk, (ii) az oldatot -20 és +10 ’C közötti hőmérsékletre hűtjűk, és az oldathoz az elkülönítendő enantiomer-pár kristályait adjuk az oldott anyagra vonatkoztatva 0,5-25 tömeg%, előnyösen 1,0-10 tüineg% mennyiségben, (iii) az oldatot a kristálykiválasig az (ii) pontban megadott hőmérsékleten tartjuk, majd (iv) a kivált kristályos anyagot elkülönítjük az oldattól, és (v) kívánt esetben a kapott kristályos anyagot átkristélyosítjuk.

A találmány értelmében a (iii) lépést báz s, éspedig legföljebb 9 szénatomos szekunder vagy tercier alifás amin, heterociklusos bázis, alkálifém-karbonét és/vagy bázikus ioncserélő gyanta jelenlétében hajtjuk végre.

Az „egyéb izomerektől lényegében mentes megjelölésen azt értjük, hogy a talál-25 mány ezerinti eljárással előállított termék a cyhalothrin egyéb izomerjeit összesen legföljebb 10 tömegX mennyiségben tartalmazza.

Alkanol oldószerekként előnyösen etanolt, izopropanolt, butan-l-olt, butan-2-olt, pentan-l-oll, 1:1 térfogatarányú izopropanol(terc-butanol elegyet, 2:1 tórfogatarényú izopropanol) 1,2-etán-diol elegyet, különösen előnyösen izopropanolt használhatunk fel. Folyékony alkán oldószerként célszerűen n-hexánt vagy n-heptánt alkalmazunk.

A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált cyhalothrin (ami cisz-Z izomer) adott esetben szennyezésként legföljebb 10 tömeg% mennyiségben tartalmazhat transz-izomereket és (E)-izomereket. Előnyösen legalább 95 tömegX-os tisztaságú cyhalolhrinböl indulunk ki, ekkor ugyanis a kívánt terméket rendszerint nagyobb hozammal és tisztább állapotban kapjuk.

Az eljárás második lépésében oltókristályokként felhasználható, megfelelően tiszta kristályos anyagot például úgy állíthatjuk elő, hogy a cyhalothrinből nagynyomású folyadékkromatográfiás úton elkülönítjük la kívánt enantiomer-párt.

A találmány szerint az eljárás harmadik lépését bázis jelenlétében végezzük, tapasztalataink szerint ugyanis a kívánt termék hozama ilyen körülmények között jelentősen nő. Ez a hozamnövekedés annak tulajdonítható, hogy a jelenlévő másik enantiomer-párból, azaz az (lR,cisz)-3-(Z-2-klór-3,3,3-trifluor-prop-l-en-l-il)-2,2-din»etil-ciklopropénkarbonsav-(R)-oc-ciano-3-fenoxi-benzil-észtsrból és (lS,cisz)-3-(Z-2-klór-3,3,3-trifluor-prop-l-en-l-il)-2,2-dimetil-ciklopropónkarbonsav-(S)-tJC-ciano-3-fenoxi-benzil-észterből epimerizáció révén (lR,cisz)-3-(Z-2-klór-3,3,3-tri-fluor-prop-l-sn-l-il)-2,2-dimetil-ciklopropénkar bonsav- (S) -oc-ciano-3-f enoxi-benzilészter és (lS,ciez)-3-(Z-2-klór-3,3,3-trifluor-prop-l-en-l-il)-2,2-dimetil-ciklopropánkarbonsav-(R)-t<-cíano-3-fenoxi-benzil-észter képződik, és az utóbbi enantiomer-pér termékként kiválik az oldatból.

Bázisként a reakciókörülmények között stabil, legföljebb 9 szénatomos szekunder vagy tercier aminokat, továbbá heterociklusos bázisokat használhatunk fel, amelyek közül példaként a trietil-amint, diizopropil-amint, dibutil-amint és 2,2,6,6-tetrametil-piridint említjük meg. Kiemelkedően előnyös bázisnak bizonyult a diizopropil-amin; e vegyület jelenlétében ugyanis nagymértékű epimerizáció megy végbe, ugyanakkor azonban a cyhalothrin csak minimális mértékben bomlik. A cyhalothrin bomlása elsősorban a cyhalothrin és az oldószerként felhasznált alkohol között bázÍB katalizátor hatására végbemenő átészterezódésnek tulajdonítható. Szerves bázisként továbbá előnyösen alkalmazhatunk lH-l,5,9-triaza-biciklo[4.4.0]dec-9-ént.

Bázisként a felsorolt szerves bázisokon kívül bázikus ioncserélő gyantákat, továbbá alkálifém-karbonátokat is alkalmazhatunk. Egy előnyös eljárásmód szerint a cyhalothrin oldatát vízmentes kálium-karbonáttal töltött oszlopon bocsátjuk át..

Előnyösen úgy járunk el, hogy a cyhalothrint - szükség esetén enyhe melegítés közben - feloldjuk az oldószerben, majd az oldatot 0-10 “C-ra hűtjük, ós egy ideig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Amikor az oldatból már viszonylag nagy mennyiségű kristályos anyag vált ki, az oldatot -15 “C és -5 °C közötti hőmérsékletre tovább hűtjük, és az oldatot lényegében a krietálykivalás befejeződéséig ezen a hőmérsékleten tartjuk.

A találmány szerinti eljárással a termék két különböző formában állítható elő; ezeket a továbbiakban „I. tennék-nek, illetve „II. termék”-nek nevezzük. Az I. termék lassan válik ki az oldatból, ée megfelelő hozam eléréséhez előnyösen legalább 7-15 napos, sőt esetenként még hosszabb ideig történő állásra van szükség. A II. termék az előzőnél sokkal gyorsabban kristályosodik ki, és már 1-6 nap alatt is jó hozammal elkülöníthető.

Ha az eljárás második lépésében az oldathoz nagynyomású folyadékkromatográfiás úton elkülönített kristályos enantiomer-párt adunk, az oldatból rendszerint I. termék válik ki. Ha ezt a terméket többször étkristályosítjuk, majd a további kristályosítási műveletekben oltóanyagként használjuk fel, egyre nagyobb a valószínűsége annak, hogy a kívánt enantiomer-pár az oldatból II. termék formájában váljon ki. Több kristályosítási művelet után a terméket II. termék formájában kapjuk. Ha a továbbiakban a II. terméket használjuk fel oltókristályként, az oldatból a kívánt enantiomer-pár minden esetben II. termék formájában válik ki.

Az I. termék fehér, kristályos, lisztítatlan állapotban 36-42 “C-on olvadó anyag. Amennyiben az I. termékből átkristályosítással eltávolítjuk a szennyezésként jelenlévő „C és „D izomert, a terméket 41-42 “C-on olvadó fehér, kristályos anyagként kapjuk. Az infravörös spektrum adatai ezerint az I. termék kristályok keverékének konglomerátuma, ahol minden egyedi kristály vagy tiszta „A” izomerből, vagy tiszta „B izomerből áll, és a termék az „A és „B izomer kristályait közel azonos mennyiségben tartalmazza. Az I. termék tehát racém elegy. Az I. termék finom tűkristályokat képez, amelyek - miként már korábban közöltük - még tömény cyhalothrin-oldatokból is viszonylag lassan válnak ki. A termék viszonylag lassan szűrhető, mert a finom tűkristályok esetenként eltömik a szűrőt.

A II. termék 47 “C-nál magasabb hőmérsékleten, általában 48-50 °C-on olvadó anyag. A II. termék az I. terméknél lényegesen gyorsabban kristályosodik, és romboidra emlékeztető alakú monoklin kristályok formájá-3192856 bán válik ki. Ezek a kristályok - a finom lükrislélyokkal ellentétben - nem tömik el a szűrőt, így a II. termék az I. terméknél könnyebben szűrhető.

A II. termék infravörös spektroszkópiai ée rönlgen-krisztallográfiai elemzési adatai azt mulatják, hogy minden egyes kristály azonos mennyiségű „A” és „B izomerből áll, amelyek szabályosan rendeződnek el a kristályrácsban. Ennek megfelelően a II. termék racém vegyület.

A II. termék körülbelül O,13xO,13x x0,12 mm méretű kristályát röntgendiffrakcióa vizsgálatnak vetettük alá. A vizsgálatot Philips PW1100 típusú négykörós röntgen-diffraktométerrel végeztük, grafit mouokrométorl és Μο-Koc sugárzást alkalmaztunk. A vizsgálatot 0-20 típusú pásztázással végeztük, a pásztázási sebességet 0,5 e-'-re, a pásztázási szélességet pedig 0,8°-ra állítottuk be. A 3°á0á25^o tartományban a reflexiókat K. R. Adam és társai módszerével [Inorg, Chem. 19, 2956 (1980)] vizsgáltuk. Ezzel a vizsgálattal a következő jellemző krisztallográfiai adatokat kaptuk:

kristélyforma: monoklin tércsoport: C2/c a=34,764 (5), b=7,023 (2), c=18,624 (3) A ¢ = 101,95 (3)°, U=4448,46 A³, Z=8 sűrűség: 1,343 g/cin³, F(000)=1856 (Μο-Κκ) = 1,77 cm’¹, <Mo-Ka:)=0,71069 A

A kristályrácsban az „A” és „B izomer molekulái szabályosan, váltakozvu rendeződnek el; az egyedi molekulákban a trifluor-metil-csoport a ciklopropán-gyűrűhöz viszonyítva transz helyzetben helyezkedik el (tehát az anyag Z-izomer). Az elemi cella mindkét izomerből 4-4 molekulát tartalmaz.

A találmány ezerint előállított termékből a 4 183 948 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közöltek ezerint készíthetünk rovarirtó kompozíciókat.

A találmány ezerinti eljárást az oltalmi kór korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük.

A példákban az „A” izomer megjelölésen az lR,cisz-S-izomert (a ciklopropángyürű karboxilcsoportot hordozó szénatomja R konfigurációjú, a ciklopropángyűrűhöz kapcsolódó két hidrogénatom egymáshoz viszonyítva cisz-helyzetben helyezkedik el, a cianocsoportol hordozó szénatom S konfigurációjú), a „B izomer megjelölésen az lS,cisz-R-izoinert, a „C” izomer megjelölésen az lR,cisz-R-izomert, míg a „D izomer megjelölésen az IS, ciez-S-izomert értjük. Az 1-3. példát, amelyek esetén a terméket bázist nem tartalmazó oldatból választjuk le, összehasonlítás céljából közöljük.

I. példa

Ebben a példában azt ismertetjük, hogyan választható szét a cisz-3-(Z-2-klór-3,3,?— trifluor-prop-l-eri-l-il)-2,2-diuielil-cik lt>propánkarbonsav-oc-ciano-3-fenoxi-benzil-észter izoiner-elegy kél enantiomer párra.

Az elválasztandó anyagot vékonyrólegk romatográfiásan vizsgáljuk, adszorberiskénl €,25 mm vastag, analitikai tisztaságú szilikagél-Ieinezt, eluálószerként pedig az I. tábla— ;atbari felsorolt összetételű dietil-éter/n-hexán elegyeket használjuk. A vizsgáiul eredményei szerint ezzel a módszerrel a két enantiomer pár nem válik el megfelelően egymástól. A két komponens átlagos Rf-érLékeil az I. táblázatban közöljük.

I. táblázat

Az eluálószer Átlagon l!r Átír összetétele

Oietil-éter :

n-hexán

10 :	: 90	0.22	0.025
15 :	: 85	0.28	0.030
20 :	: 80	0.33

Az elválasztást nagynyomású folyadékkromatográfiás úton végezzük. A művelethez „PrepPAK-500” minőségű szilikagéllel töltött oszloppal felszerelt, Waters Associates System 500 típusú készüléket használunk fel. Az oszlopra 0,5 g cyhalotbrint viszünk fel, anely az lS,cisz-S(lR,cisz-R és lR-cisz-S)-lS,c.iez-R enanliomer-párt 55:45 arányban tartalmazza. Eluálószerként 1:9 tórfogatarányú dictil-éter/pelroléler (forráspont-tartomány: 40-60 ®C) elegyet használunk, és az é 'umlási sebességei 0,2 liler/percre állítjuk ba. Az eluátumot négyszeri átvezetés után frakciókba gyűjtjük. NMR-spektroezkópiai vizsgálat alapján az első frakció az lS,cisz-S(lR,ciez-R enantiomer párt, a második frakció pedig az lR,cisz-S)lS,cisz-R enantiomar párt tartalmazza. Mindkét frakció körülbelül 98%-os tisztaságú; az elkülönített anyagok mennyisége a kiindulási anyag körülbelül 60%-ának felel meg. Az elkülönített enantioinor-párok NMR-spektrnmának adatait (kémiai eltolódás, <5, CDCla-bnn) η II. táblázatban soroljuk fel.

II, lábid zni tlijCisz-S/l S,cisz-R 1S,cíbz-í>/1R,císz-R

1.21 (d) 1.34 (s)

1.30
1.98		1.98
2.07		2.07
2.19	(ni)	2.19	(m)
2.29		2.29
2.38		2.38
6.38	(s)	6.32	(s)
6.77	(d)	6.77	(d)
6.87		6.87
6.97-	7.50 (in)	6.97-	7.50

2. példa

Ebben a példában azt ismertetjük, hogyan kristályosítjuk ki az lR,cisz-S/lS,cisz~ -R enantiomer-párt cyhalolhrin oldatából. 01tókristólyokként az 1. példa szerint elkülönített kristályokat használjuk fel.

455,6 g cisz-3-(Z-2-klór-3,3,3-trifluor-prop-l-en-l-il)-2,2-dimetil-ciklopropánkarbonsav-cc-ciano-3-fenoxi-benzil-é8ztert (cisz-izomerek elegye, az izomer-elogy 43,2 tömegX lR,cisz-S- és lS,cÍ8Z-R-izomert, továbbá 56,8 tömegX lS,cisz-S éa lR,ciaz-R-izomert tartalmaz) 460 inl, előzetesen kalcium-hidridről desztillált izopropanolban oldunk. Oldás közben az elegyet körülbelül 50 °C-ra melegítjük. A kapott oldatot mágneses keverés közben [a keveréshez poli(tetrafluor-etilén)-nel bevont mágnest használunk fel] 3 °C-ra hűtjük, majd az oldalhoz oltókristályként cisz-3-(Z-2-klór-3,3,3-trifluor-prop-l-en-l-il)-2,2-dímetil-ciklopropánkarbonsav-oc-ciano-3-fenoxi-benzil-észter kristályokat (lR,cisz-S— és lS,cisz-R-izomerek elegye) adunk. Az elegyet 9 napig 3 ’C-on keverjük, majd a szuszpenziót -10 °C-ra hűtjük, és poli(tetra-fluor-etilén)-nel bevont lapátkeverővcl 7 napig erélyesen keverjük.

A kivált szilárd anyagot 3 ’C-on kiszűrjük, szívatással szárítjuk, 100 ml 3 ’C-os petroléterrel (forráspont-tartomány: 40-60 ’C) egyszer mossuk, majd vakuum-exszikkdtorban foszfor-pentoxid fölött állandó súlyig szárítjuk. 97,6 g fehér, kristályos anyagot kapunk. Kapilláris gáz/folyadék kromatográfiás elemzés szerint a kapott termék 66,9 tömegX-ban tartalmazza az lR,ciez-S- és lSjCÍsz-R-ízomerek 1:1 arányú elegyét. A kapott szilárd anyagot 300 ml vízmentes petroléterben (forráspont-tartomány: 40-50 °C) oldjuk, az oldatot keverés közben 3 ’C-rn hűtjük, és az oldathoz néhány cisz-3-(Z-2-klór-3,3,3-trifluor-prop-l-en-l-il)-2,2-dimetíl-cíklopropánkarbonaav-«c-ciano-3-fenoxíbenzil-észter oltókristályt (lR,cisz-S- és lS,cisz-R-izoinerek elegye) adunk. 2 óra elteltével a kapott fehér szuszpenziót 3 ’C-on szűrjük, a szilárd anyagot szívatással szárítjuk, majd a szárítást vákuum-exszikkátorbnn foezfor-pentoxid fölött folytatjuk. 73,6 g fehér, kristályos anyagot kapunk, amely 92 töineg%-bnn tartalmazza az IR,cisz-S- és 18,eisz-R-izoiiiorek 1:1 aranyi! elegyét. Λ termék 36-42 ’C-on olvad; ismételt átkristályosítás után 41,5-42 C-on olvadó anyagot kapunk.

3. példa

6,4 g lR,cisz-í>-izomerl, 6,4 g 18,ciuz-R10 -izomert, 3,2 g lS.c.iez-S-izomcrt és 3,2 g lR,cisz-R-izumert tartalmazó cyhulollirin izoiner-elegyel 20 ml n-hexánban oldunk, és az oldutot nilrogénatmoszférában -5 ’C-on keverjük. A lehűtött oklullioz néhány oltókris15 tályt adunk (oltókristályként a 2. példa szerint elkülönített ón ismételt álkrialályoHÍlással tisztított, 41,5-42,0 ’C-οπ olvadó racém elegyot használjuk fel), és az elegyet 16 órán áL -5 °C-on keverjük. A kivált szilárd anyagot 0 “C-ra hűtött zsugorított üvegszűrőri kiszűrjük, és -5 ’C-os hexánnal kétszer mossuk. 9,30 g, 48-49,5 ’C-tin olvadó anyagot kapunk, amely cyhalolbrin-izomorekro vonatkoztatva legalább 99%-os tisztaságú, éa az ]R,císz-S- és lS,cisz-R-izomerek 1:1 arányú elegyét legalább 96,3%-ban tartalmazza.

A kapott termék infravörös spektroszkópiai elemzés szerint eltér a 2. példa szerint kapott anyagtól. A kél termék krislály30 formája is különböző; a 2. példa szerint előállított anyag ugyanis tükristályos, míg a 3. példa szerint kapott termék kristályai romboid alakúak. A 3. példa szerinti eljárással tehát olyan racém elegyet kapunk, amelynek egyedi kristályai 1:1 arányban, szabályos elrendeződésben tartalmazzák az lR,cisz-S és lS,cÍez-R izomert.

Infravörös spektrum sávjai (folyékony paraffinnal átitatott gézen): 1050, 1030, 1010,

990, 970 (váll), 963, 950, 935, 920, 908, 904, 895, 888, 873, 838, 830 (váll), 820, 850, 795, 785, 760, 748, 725, 702, 695 és 650 cnr*.

4. példa

Ebben a példában azt ismertetjük, hogyan dúsítjuk fel az )R,cisz-S/lS,cisz-K enantiomor párt cyhnlothrin oldatában.

A 2. példában ismertetett kristályosítási eljárás során kapott nnyalügot egyesítjük a inosófolyadékkal, az oldatból csökkentett nyomáson lepároljuk az oldószert, és az olajos maradókot kapilláris gáz/folyudék kromu55 tográfiás úton (OV 1701 oszlop felhasználásával), 205 ’C-on elemezzük. Az olajos anyag körülbelül 97 töinegX cisz-3-(Z-2-klór-3,3,3-trifluor-prop-I-en- l-il)-2,2-dimetil-ciklopropénkarbonsav-oc-cinno-3-ferioxi-benzil-éeztert tartalmaz, és az utóbbi anyag körülbelül 33 tömeg%-ét az lR,eiez-R/lS,eiez-R onunliomer-pár, míg körülbelül 67 töineg%-át nz lR,cisz-R/lS,cisz-S enantioiner-pár teszi ki.

Az olajos anyag 1,0 g-os mintáit szoba55 hőmérsékleten 1,3 ml izopropanolban oldjuk,

-511

192853 és az oldalhoz 0,1 g, a III. táblázatban felsorolt bázist adunk. Az oldatokból időről időre mintát veszünk, a mintát izopropanollal hígítjuk, és a mintában gáz/folyadék kromatográfiás úton meghatározzuk az enantioinor-párok mennyiségét. Az eredményeket a III. táblázatban közöljük.

III. táblázat

Bázis Idő	Tisz-	ÍR,cisz-	ÍR,cisz-
(perc)	taság-	R/1S,-	S/1S,-
	%	cisz-S,	cisz-R,
		%	%

nincs	0 40 1658	97 98 92	67 68 67	33 32 33
TMP	50	93	64	36
	290	99	53	47
TEA	60	98	63	37
	300	98	55	15
EDIA	135	98	63	37
	1395	94	55	45
DIBA	150	98	62	38
	1411	95	53	47
DIA	172	99	53	47
	1431	97	53	47
KiCOa	215	99	52	48
	1648	97	53	47
Am-	235	98	63	37
bér-	1605	97	59	41
lyst
A21

Jelmagyarázat a III. táblázathoz:

TMP: 2,2,6,6-lelrametil-piperidin

TEA: trietil-amin

EDIA: etil-diizopropil-amin

DIB A: diizobutil-amin

DIA: diizopropil-amin

K2CO3: vízmentes kálium-karbonát

Amberlyst A21: bázikus ioncserélő gyanta (hid roxil-for ma)

A III. táblázat adataiból megállapítható, hogy egyes bázisok jelenlétében, illetve bázis távollótében a reakcióidő növelésekor csekély mennyiségű bomlástermék képződhet. Bázis jelenlétében a kívánt enantiomer-pár részaránya 40-50%-ra növelhető.

5. példa

Ebben a példában azt ismertetjük, hogy vízmentes kálium-karbonát jelenlétében hogyan dúsítható fel a kívánt enantiomer-pár cyhalothrin oldatban.

3,0 g cisz-3-(Z-2-klór-3,3,3-trifluor-prop-l-on-l-il)-2,2-dimelil-cikk>propánkar12 bonsav-a-ciario-3-fonoxi-benzÍl-észterl (97 tömeg%-os tisztaságú anyag, amely 33 löineg%-ban 1R,cíbz-S/13,cíbz-R enanlioiiier-párból és 07 tőmeg%-bnn 1 R,cisz-R/lS,cisz-S onantiomer-párból áll) 10 ml vízmentes izopropanol bán oldunk, és az oldatot 10 ml izopropanollal átitatott 9 g vízmentes káliuin-karbonáttal töltött oszlop tetejére visszük fel. A termeket 24 ml izopropanollal eluáljuk, a folyadékot 1 ml/perc sebességgel bocsátjuk át az oszlopon. A kapott eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk, és az olajos maradékot (2,9 g, 97%) gáz/folyadék kromatográfiás úton eloniezzük. Az, elemzési adatok szerint az olajos anyag tisztasági foka 99%, és 47 tömeg% ÍR,cisz-S/lS,cisz-R enantiomor-púrt és 53 lömeg% 1 R,cisz-R/lS,ciaz-S enantiomer-párt tartalmaz.

Az így kapolL olajos anyagot 3,0 ml izopropnnolban oldjuk, majd a 3. példában leírt módon elvégezzük a kristályosítást. A kívánt lR,cisz-S/lS,ciez-R enantiomer-párt n kiindulási cyhalothrinre vonatkoztatva 85 tönieg%-os hozammal, 96 tömegX-os tisztasági fokban kapjuk.

6. példu

Ebben a példában azt ismertetjük, hogy a találmány szerinti eljárással hogyan növelhető a kívánt lR,cisz-S/lö,cisz-R enanlioiner-pér hozama.

Két gömblombikba 200-200 tömegrész cyhulothrint (42 tömeg% lR,cisz-S/lS,cisz-R-izomer párt és 58 lömeg% 1S,cíbz-S/1R,císz-R enantiomer-párt tartalmazó anyag) és 200-200 tömegrész izopropanolt mérünk be. A lombikba üveggyöngyöket helyezünk, majd az oldatokat -5 ’C-ra hűtjük, és a lobinikba 4-4 tömegrŐBZ oltókristályl (lR,cisz-S/lS,cisz-R enantiomer-párt rácéin arányban tartalmazó kristályok) mérünk be. Az egyik lombikba 0,5 tömegrész 111-1,5,6-triaza-biciklo[ 4.4.0]dec-9-ént adagolunk. Mindkét lombikot. 1 napig -5 ’C-on forgatjuk, majd a kivált kristályos anyagot kiszűrjük, hideg hexánnal mossuk és szárítjuk.

A bázis jelenlétében végzett kísérlet során 119 tömegrész kristályos anyagot kapunk, amely 92 törnegX ÍR,cisz-S/IS,cisz-R enantiomer-párt tartalmaz; a kivont termék hozama a kiindulási cylialoLbrinre vonatkoztatva 68%. Ezzel szemben a másik kísérlet során mindössze 39 tömegrész kristályos anyagot kapunk, amely 94 tömeg% ÍR,cisz-S/IS,cisz-R enantiomer-párt tartalmaz, a kiindulási cyhalothrinre vonatkoztatott hozam tehát 20%.

7. példa

Ebben a példában η II. termők előállítását ismertetjük.

-613

1S2856

Poli(telrafluor-etilén)-nol bevont lupátkeverővei felszerelt reakcióedénybe 100 Lömegrész tochnikai minőségű cyhalothrinL (tisztasági fok: 90,2 tömeg%; a cyhulolhrin 43 tömeg% lR,cisz-S/lS,cisz-R enanlioiner-párl és 57 tömeg% 1S,cíbz-S/1R,cíbz-R ennntiomer-párt tartalmaz), 100 lérfogatrósz izopropanolt és 3,5 tömegrész diizopropil-uminl mérünk be. Az elegyet -2 °C-ra hütjük, majd az elegyhez 7,5 tömegrósz oltókristályt (1R,~ eisz-S/lS,cisz-n enantiomer-pár II. termék formájában, adunk. 3 nap elteltével az anyag egy részét szűrőre visszük, és a lombikba az eltávolított eleggyel azonos térfogatú, a fentieknek megfelelő összetételű előhűtött elegyel töltünk. Ezt a műveletet a IV. táblázatban feltüntetett időközönként összesen hétszer ismételjük meg. Ezután a lombik tartalmát szűrőbe töltjük, a kivált anyagot hűtőköpennyel ellátott, 0 °C-ra hűtött zsugorított üvegszűrőn kiszűrjük, és a szűrőn levő szilárd anyagot a szilárd anyag térfogatának felét kitevő mennyiségű, -5 °G-ra hűtött ízopropanollal kélszer mossuk. Λ terméket vákuum-exszikkátorbuii állundú tömegig szárítjuk, majd elemezzük. Az elemzési adalék szerint a termék 1K,c:íhk-S/IS,cisz-R onnntiomer5 -pórt tartalmaz racém uránybnn. Λ kristályos anyag 49-50 C-on olvad.

A klsórlelsorozat körülményeit a IV. táblázatban ismertetjük. Λ IV. táblázat adataiból megállapítható, hogy összesen 1033,7 g kristályos termékekül, kapunk, amelynek 97 töineg%-a (1003 g) r. kiváuL enantiomer-pár. Kiindulási anyagként összesen 1483,8 g cvlialolhrint használunk fel, amely 43 tömeg% (638 g) 1 R,eisz-S/l:>,cisz-R oiiantiomei-párt tartalmaz. Az adutokból megállapítható, hogy az elkülönített kriulályos anyag legalább 365 g-os részlete az llí,cisz-R/lS,eisz-S izomer-pár bázis-katulizátt epimerizációju révén képződik. A kívánt terméket a bemért cylin20 loLhrinre vonatkoztatva körülbelül 70%-os búzámmal kapjuk.

IV. 1 íblázat

A művelet sorszáma

A bemért cyhalothrin tömege, g

Reakcióidő, Elkülönített nap elegy, %

Λ kivált r.iin- lR,cioz-fl/lS,cisz-R padék tömege, euautionior-pár g részaránya, %

1. 2.	290.8« 155.5	3 3	58 61	128.0 131.3	97 98
3.	148.2	3	66	135.1	98
4.	162.8	4	64	129.5	96
5.	171.1	1	63	102.1	97
G.	191.4	1	68	121.1	97
7.	191.C	1	69	127.it	97
8.	192.4	1	100	178.5	97

«20 g oltókristályt tartalmaz 45

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás kristályos szerkezetű, a cisz- C0 -3-(Z-2-klór-3,3,3-trifluor-prop-I-en-l-il)-2,2-dimetil-ciklopropánkar bonsav-oc-ciano-3-fenoxi-benzil-észter egyéb izomerjeitől lényegében mentes (lR,ciez)-3-(Z-2-klór-3,3,3-trifluor-prop-l-en-l-il)-2,2-dimetil-ciklo- 55 propánkor bonsav-(S)-a:-ciano-3-fenoxi-benzÍl-észter ée (lS,ciez)-3-(Z-2-klór-3,3,3-trifluor-prop-l-en-l-il)-2,2-dimetil-ciklopropánkarboneav-(R)-cc-ciano-3-fenoxi-benzil-ésiter 1:1 mólarányú elegyónok előállítására oly nió- 60 dón, hogy (i) (lR,ciöz)-3-(Z-2-klór-3,3,3-trifluor-prop-l-en-l-il)-2,2-dimetil-ciklopropánkarbonBnv-(S)-oc-ciano-3-fenoxi-benzil-észter, (lR,cisz)-3-(Z-2-klór-3,3,3-trifluor-prop-l-on- 65

- l-il)-2,2-diinetil-ciklopropá n kai-bunsav-(R)-n-ciano-3-feuoxi-benzÍl-észtei·, (lS,ciuz)-3-(Z-2-klór-3,3,3-trifluor-prop-l-en~l-il)-2,2-diinetil-cíklopropánkar bonsnv-(S)-nc-ciaiio-3-fenoxi-benzil-észter és (lS,t:iez)-3~(%-2~ -klói—3,3,3-trifluor-]irop-l-en-l-il)-2,2-dimelil-ciklopropánkurbon8nv-(K)-ic-ciano-3-fenoxi-benzil-észter elegyéből legföljebb 6 szénatomon, előnyösen 2-5 szénatumos alkanollal, célszerűen izopropaiiollul, vagy 6-8 szónatoinos folyékony ulkármal az oldott anyagot és az oldószert 2:1 és 1:5 közötti, célszerűen 1:1 tömegarányban tartalmazó oldatot készítünk, (ií) az oldatot -20 °0 és +10 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, és az, obiul hoz az elkülönítendő enantiomer-pár kristályait adjuk az oldott anyagru voiiutkozlntva 0,5-25 tömeg%, előnyösen 1,0-10 tömog?< mennyiségben, (iii) az oldalul, n kriskílykiválásig az (ii)

-715 pontban megadott hőmérsékleten tartjuk, majd (iv) a kivált kristályos anyagot elkülönítjük az oldattól, és 5

v) kívánt esetben a kapott kristályos anyagot átkristályosítjuk, azzal jellemezve, hogy a (iii) lépést bázis, éspedig legföljebb 9 szénatomos szekunder vagy tercier alifás amin, heterociklusos bázis, alkálifém-karbonát és/vagy bázikus ioncserélő gyanta jelenlétében hajtjuk végre.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként diizopropil-amint, 2,2,6,6-tetrametil-piperidint vagy 1H,1,5,9-triaza-biciklof4.4.01-dec-9-ént használunk.

Rajz nélkül

A kiadásért felel a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója

88.362.66-4 Alföldi Nyomda Debrecen - Felelős vezető: Benkő István vezérigazgató 9