CS251767B2

CS251767B2 - Method of crystalline material's preparation

Info

Publication number: CS251767B2
Application number: CS837529A
Authority: CS
Inventors: Michael J Robson
Original assignee: Ici Plc
Priority date: 1982-10-18
Filing date: 1983-10-13
Publication date: 1987-08-13
Also published as: MY100551A; AU1911883A; JPH0336828B2; ZA836965B; ES526410A0; DK174170B1; DE3372480D1; DK462683A; DK462683D0; GB2128607A; HU192856B; JPH0372451A; CS752983A2; AU555545B2; JPS5988454A; US4512931A; CA1208656A; NZ205562A; ES8600222A1; EP0107296A1

Description

Předložený vynález se týká způsobu přípravy krystalického materiálu sloužícího jako účinná složka insekticidního a akaticidního prostředku.

Sloučenina 0-kkУanoЗ-fernoybenrnZ-cissЗ-(Z-2-chlor-3,3,3-trifUuorprop-l--rn-l-yl)-2,2-iimetylcykloproptnkarbooylát, také známá pod názvem cyhiaothrin, příprava této sloučeniny a její pooužtí jako insekticídnílo prostředku je meei jnným popsána v USA patentu č. 4 183 948. Tento produkt je sm^í^JÍ čtyř isomerů, které mohou být popsány následnicím způsobem:

Isomer A - ester odvozený z (+)-cis-kyseliny a& -(S)-alkoholu Isomer B - ester odvozený z (--cis-kyseliny a — - (R) -alkoholu Isomer C - ester odvozený z ( + l-cis-kyseliny a Of -(R)-alkoholu Isomer D - ester odvozený z (-J-cis-kyseliny alf -(S)-alkoholu.

Cyyhaoohrin samotný obsahuje běžně od 40-60 % hmmo, isomerů A a B a 60-40 % hmot, isomerů C a D a tvoří při teplotě místnooti viskózní kappainu. Chlazením nelze u této směli vyvolat krystalizuji.

Isomer A a isomer B mají identické fyzikální vlastnost, například rozpustnost teplotu tání apod., liší se pouze ve si^rech, ve kterých otáčecí rovinu poltrZovvaného světla a jako takové represernní dvojici enantiomerů. Obdobně isomer C a isomer D represeenuuí druhou ívvoící enantiomerů.

Z práce P. D. Bentley aj. Ppesic. Sci., 11 (2) 156-164 (1980) je známo, že isomer A je neaktivnější ze čtyř isomerů a že isomery B a D jsou při testech na mouchách (Musea dommetica) teracioní. PPi tomto testu je isomer A ve skutečnnosi 25Jd!7át. aktivnější než zriámý intekciiii permeehrin a jedná se o nejúčinnější dosud uváděný syntetický insercicii. I když by bylo žádoucí používat jakožto aktivní složku insekticidních přípravků samotný isomer A, nelze toho snadno dosáhnout z ekonomických důvodů. Pro tpnto účel by se vyžadovalo, aby se částice mooekuly isomerů a to jak kyselina tak alkohol připravily chirální syntézou a pak se nechaly spolu reagovat způsobem, který zaručuje, že nedojde ke změně chirality. Tyto techniky nebyly dosud vyvinuty do takového stupně, aby se syntéza provedla ekonomickým způsobem bez současné produkce nežádoucích isomerních produktů vyžadujících oddělení za poouití drahých reakčních činidel.

Nedávno byl nalezen způsob podle kterého se ivojiir enantiomerů tvořená isomerem A a isomerem B může snadno odd^it od isomerů C a isomerů D fyzikálním způsobem nevyžadujícím chirální syntézu ' nebo chemickou resoluci a podle kterého se insekt^cidní produkty přijatetné účinnoosi mohou připravi-t ekonomickým způsobem.

Tento způsob přípravy krysetlikkélo materiálu (dále nazývaný produkt) sestáváIícíIo v podstatě z enantiomemí ivojice isomerů (S)-Λ-kkУtn-Ззfenoxybenzyl (0Rcis)-3-(Z-2-cHor-3,3,3-trifUuorpropirl-jntl-kl)-2,2-iimetyliyClopropttkarboxylátu a (R) -tf-kkyan-^fenoxybenzyl (lS/cis)^- (Z-²-cHor-3,3,3-trifuuorprop-l-eml-yy) - 2,2-iimetylcykloproptnktrboxylátu v racrmiiCýih poměrech a v podstatě prostý ostatních isomerů .-kyaat--зfrnoxybbenyУ-3-^-сЫог-3,3, 3-trifUuorprop-l-rr-l~yУ)-2,2-iimetyliyklopropttkarboxylátu, se vyznačuje tím, že se .

a) připraví roztok cyhalot^inu v organickém rozpouštědle vybraném z nižších alkano^ s maximálně 6 atomy uhlíku a kapalných alkanů obsa^nuících až do 8 atomů uhlíku, ^b) roz^t^o^k se ^Ιι.Ι na tepote v rozm^j^:^{í -20} až +10 °C a ^ípučln¹ se ^přičl^{á k} vychozenému roztoku mn^ž^í krystalů mantiomerní ^001.^ isomerů tak, že přidané krystaly zůstávali! pak v pevném nerozpuštěném stavu,

c) roztok se udržuje při uvedeném teplotním rozmezí po dostatečně dlouhou dobu um^žrnuící, aby krystalický ma^erá! se vysrážel z roztoku a

d) vysrážený krystalický materrál se o^<^č^1.í od roztoku a

e) případně se takto získaný krystalický mattrrál ^krystaluje.

Pod výrazem v podstatě nostnícl spojených hmoOnnosí prostý se rozumí, že produkt neobsahuje více než 10 % hmotУtnrt1okcOi j^ého isomeru cyli^^ri-nu.

Výhodnými alkoholickými rozpouštědly jsou etano!, isoortpnnoO, buuaпп--о1, butan-2-ol Oenlnannl-ol, sooií issortoannSOt-butlnol· (1:1), istorsoaanO/1(2-ntnndiol (2:1). Zejména výhodným rozpouštědlem je issprtonnoO. Výhodnými kapalnými alУnnovými rozpouštědly jsou n-hexan a n-heptan.

Pod výrazem koncentrovaný roztok se s výhodou rozumí takový, který obsahuje od 2:1 do 1:5, nejlépe 1:1 dílů hmotnostních cyhalot1rinu y rozpouštědlu.

Cyhalothrin použitý při tomto postupu může být kontaminován až do 10 % hmoOnostních odpooídajících trans-soomerů a (E)-isomerů. S výhodou cyhaloohrin je alespoň 95 % čistoty protože takovýto preparát obvykle poskytuje produkt vyššího výtěžku a čistoty.

Jessliže postup se provádí za po^iužtí při^aVní určitého orlntžtví krystalů dvojice enantiomerů isomerů pak se obvykle doba vyžadovaná pro vysrážení produktu z roztoku.

(Mnnožtví manti-cmerní dvojice isomerů, Уvíjith dostatečné pro přidávání, se může získat tím, že se хуЬиПо^г.п vysokotlakou kapalinovou í rozadlí na požadovanou dvojici isomerů oddělenou od ostatních přítomných isomerů.)

Postup se s výhodou provádí tak, že se připraví a ^pak se roito^k ochlad na tepotu v roim^í^jí o^{d 0} do podstatné опп^^1 produktu krystaluje, načež dalším -15 do -5 °C po druhou část doby proběhne v podstatě vysráženého produktu.

roztoC, případně za mírného zablátí ¹⁰ °C ^po počáte^í dobu b^ěhem ^eré vychlazením roztoku na teplotu od úplná krystalízace před oddělením

Jestliže se pro oddělení produktu od ostatních isomer, které se vysrážet s produktem během krystaliiace, vyžaduje rekrystalizace, pak se tato může provést v kterém^^oi vhodném ^krystali^áním rozpouštědle, například v rozpouštědle uvedeném . výše jako rozpouštědlo pouužté při postupu pro přípravu produktu.

Nyní bylo nalezeno, že výtěžek produktu se muže podstatně zvýšit jestliže alespoň stupeň c) výše popsaného postupu se provádí v pří^-^c^m^c^osti base. Toto zvýšení výtěžku je výsledkem konverse пргооп^пс! en^antiooerníht páru isomerů representovaných (R)- -khlno-3-fnntxybnnzyl (0R,^i.s)-3· (Z-2-ch1or-3,3,3-trifUuorprop-l-en-l-yh)-2 , --aioenyliykltpropankarb(oxy0áteo a (Sl-O-kyannoS-fenoxybenzyl (1S,iis)-3-(Z-2-chlor-3,3(3-trifuoorprop-1-ennll·yh)-2(--aioetylcykOoptopankarboxyláneo za vzniku roztoku enantiomerního páru isomerů representovaných (S) -tCkyhnnt--fenoxybenzyl (1R,cís)-3-(---ž-chlor^^^-trifluor-1-ennl-yh)-2,-.laioetylchkOoptopankarboxhláneo a (R) -0rkyanns3-fenoxybenzyl (lS^is)-3-( Ζ^^ΙΙ^·^, 3,3-trifUuorrrop-l-nnnl-yy )-2, --aioety0chk0optopanCarboxhláeeo, které se pak vysráží z roztoku jako produkt.

Předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy krystalického mae^rr-álu sesSávíjjcího z alespoň 90 % hmcit. enantiomerního pá^u isomerů representovaných (S)-O--yynntЗ-fentxybenzyl (lR,cis)-3- (Z-2-ch1or-3,3,3-trifuuorpro^p-l-en-l-y].)-2,--aioethlcykSopropnnknrbtxyOátem a (R)-O-kyanntЗ-fenoxhbenzyl (OS-iis)-3-(Z-2-ihlor-3,3,3-trifUuorrrop-l-ennloyh)-2,2laioethOcykOoptopankarbtxhláeeo v racemických poměrech a ne více než 10 % hmc)t, kteréH^o^c^o:í jňnélo isooeru0C-kyanotЗ-fenoxhbenzyl 3-(2-ciloorl,3,3зttrflutrpros^|ol“·θnnl-yh)-2,2·laioenylcyk0tprtoankarbotyhátu, při kterém se koncentrovaný roztok směsi isomerů Я^,-^kyanntЗ-fenoxhbenzyl cls-3· (—-chlor-3,3,3 ^^О^о^^р^-пп^-уЛ -2 , --aioetylcykloorooankarboxylátu sessávvaící z 40 až 60 % hmot, eni^r^tti^o^m^irního páru isomerů representovaných (S - QClyhnno---:eмз^’^l^(^I^t^i^]L (lR(^i.s)-3-(2^;^--^i^l<^I:·-3_/ 3,3-trfOUsororsp-l-nn-l-hl) cyk0opropankarboxh0áteo a (R) -¢Xkyano-3-fenoxhbfenzyl (lS, cisj^-^-Ž-chlor^^^-trifuuorOrosol-θnnl-yh)-2,--aioethlcy^kOo^psopankarbtxyláneo a z 60-40 % hrncite enantio)oerního páru isomerů representovaných (R) -O--yynnsl~fentxhbenzyl (lR,cis)-3-(Z-2-ch1or-3,3,3-trifuuor251767 prop-l-en-l-yl)-2,2-dimetylcyklopropankarboxylátem a (S)-tt-kyano-3-fenoxybenzyl (ISojls)-3-(Z-2-chlor-3,3,3-triflror-rr--l-fn-1-yl)-2,2-dimetylcykOopoopankarboxylátem v organickém rozpouštědle vybraném z nižších afkanolů obsaaujících až do 6 atomů uaiíku a kapalných a^lkanů °^í^2^1^hjíc^íc^h a^{ž d}o 8 atom^ů uhlíta ochladí na te^plotu meei ^-20 a + ¹⁰ °C a ^k ocMazeně mu roztoku se přidají krystaly enantiomerního páru isomerů, které zůstávájí pak v pevném nerozpuštěném stavu, a roztok se pak udržuje při teplotě uvedeného teplotního rozmezí po dostatečně dlouhou dobu k vysrážení krystalického matteiálu z roztoku, načež se z roztoku oddděí vysrážený krystalický maatelál a případně se ^krystaluje až obsahuje méně než 10 % hmot, jtCéhoOori jiného isomerů o-kyano-3-ienoxybenzyl 3-(²--cilc>rll,3,3-ttlil jrrpror-l-efil-yl)^^-dimetylcyklopropankarboxylátu, vyznačený tím, že během doby, kdy se enantiomerní pár isomerů representovaných (R) -«-kyaio-3-fenoxybenzyl (lR^is)^--^-²-^!©^³,³^-!^!iljrrpror-l-efilfу1)-2,2-dimetylcy^kropropaikarboxyláeem a (S)lΛ-kcУtnrl-fenoxybenzyl (lSyis)-³- (Z^-cHor^, 3,3-tlifjurl-lrp-l-frnl-yl) -2,2-dimetylcykropoopailktrboxyláeem převádí na enantiomerní pás isomerů representovaných (S)-Wkyann-3-fenoxybenzyl (lR,cis)-3-(Z-2-chUor-3,3,3-tlifjurr-lrp-l-fn---yl)-2,2-dimetylcyko<эproptnktlboxylátem a (R)-K-kyaio-3-fenoxybenzyl (lSyis)-3-(Z-2-chhor-3,3,3-tlifjrorplrp-f-fi-1-yl)-2,2-dimeeylcyklopropankarboxylátem, je příoonrna base.

Alkoholy, jako jsou ty uvedené výše, jsou vhodnými rozpouštědly pro tento postup.

Zejména výhodným rozpouštědlem je iso-lo-αnor. jako base se může pouUžt jaká^n organická nebo anorganická base, která je za reakčních podmínek stabilní. PouUitelné jsou organické aminy, zejména sekundární a terciární aminy a heterocyklické base, nappídad treelyaarni^n, dissopropylamin, dibutylamin a 2,2,6,6-tftrameftlp-ppfldii. Zejména výhodný je diisrplopylamin neboť ten vyvolává vysoký stupeň epimerisace a minimální rozklad cyhaaG^r^nu během ,postupu. Tento rozklad je zejména způsoben basicky katalyzovanou transee sed^ka^í reakcí s alkrholickým rozpouštědlem. Jinou pouuitelncu basují je 1H-1,5,9-trjаzаbi.iyCfr^f4,⁴, °-dec-9-en vzorce

Rovněž tak jsou pouUžtelné anorganické base, jako jsou hydroxidy a alkalických kovů a kovů alkalických zemin, sole alkalických kovů se slabými organickými kysseinami, jako je kyselina octová. Zejména výhodnými jsou octan draselný a uhliiiaai draselný.

V zejména výhodném provedení postupu se roztok xyhaaothrinu proleje kolonou obsaa^ící bezvodý uhličitan draselný, přieemž proběhne epimerisace.

Postup je zejména pouUžtelný pro obohacení matečných louhů, ze kterých se produkt krystaluje způsobem uvedeným výše. Po^iužtím kombinovaného obohacení a ClystllZjačiíii postupy se veškerý příoonrný cyhaaothrin může účinně převést na formu požadovaného enantroieriího páru.

Podle dalšího rysu se předložený vynález se týká zlepšeného postupu přípravy produktu, který zahrnuje stupně

a) připraví se roztok iyhajotariiu v organickém rozpouštědle vybraném z nižších alka- nolů s maximálně 6 atomy uhlíku a kapalných alkanů obsa^nuících od 5 do 8 .atomů uhlíku, ‘ ^b) roztok se ochladí na teplotu v rozmezí -²⁰ a^ž +¹⁰ °C a ^přípa^dn^ě se ^při^{dá k} vyhlazenému roztoku ооп^^1 krystalů enantiooerní dvcoice isomerů tak, že přidané krystaly zůssávaaí pak v pevném nerozpuštěném stavu.

c) roztok se udržuje při uvedeném teplotním rozmezí po dostatečné dlouhou dobu umožňující, aby krystalický materiál se z roztoku vysrážel,

d) vysrážený krystalický materiál se oddělí od roztoku,

e) případně se takto získaný krystalický materiál překrystaluje, který se vyznačuje tím, že base je přítomna alespoň během c) postupu.

Produkt se může vylučovat v jedné nebo ve dvou různých formách dále nazývaných jako produkt I a produkt II. Běžně se produkt I vylučuje pouze pomalu a doba nutná pro dosažení dostatečného výtěžku je s výhodou alespoň 7 až 15 dnů nebo i více. Produkt II se vylučuje rychleji a dobrý výtěžek se může dosáhnout za dobu od 1 do 6 dnů.

Tam, kde se přidávají krystaly enantiomerní dvojice isomerů připravených vysokotlakou kapalinovou chromatografií, pak se vylučování obvykle uskutečňuje ve formě produktu I. Jestliže tento vyloučený materiál se několikrát překrystaluje a pak použije pro naočkování dalších krystalizací, pak se zvyšuje pravděpodobnost získání produktu II, i když může být nutné provádět řadu krystalizací před tím, než produkt II se skutečně vyloučí. Jakmile vznikne produkt II a ten se použije pro naočkování dalších krystalizací, vždy pak způsobí, že produkt se vylučuje ve formě produktu II.

Produkt I vyloučený výše uvedeným způsobem je bílý krystalický materiál teploty tání 36 až 42 °C. Jestliže se zbaví od kontaminace zbylých množství isomeru C a isomeru D rekrystalizací, pak produkt I taje při 41 až 42 °C. Infračervená spektrální analysa ukazuje, že sestává z konglomerátu smíšených krystalů, kde každý individuální krystal je složen z molekul jednoho isomeru, bud isomeru A nebo isomeru В a že je přibližně stejné množství krystalů každého isomeru. Produkt I je proto racemickou směsí. Tyto krystaly jsou jemné jedhličky, které jak bylo uvedeno výše, se pomalu vylučují i'z koncentrovaných roztoků cyhalothrinu. Oddělování produktu filtrací je také pomalé vzhledem к tendenci jemných jehliček ucpávat filtr.

Produkt II je charakterizován teplotou tání nad 47 °C, běžně 48 až 50 °C. Tato forma krystaluje rychleji a krystaly jsou vzhledu rhomboidů i když ve skutečnosti jsou monoklinické. To umožňuje snadnější filtraci neboť krystaly této formy nemají tendenci ucpávat filtr jako jehličky nízkotající formy popsané výše.

Infračervená spektroskopie a X-ray krystalografická analýza výše tající formy ukazuje, že každý individuální krystal je složen ze stejných množství isomeru A a isomeru В uspořádaných pravidelně v krystalické mřížce. Tato forma je tak racemickou sloučeninou.

Údaje týkající se krystalické formy produktu II byly získány studiem charakteristik X-ray difrakce krystalu rozměrů asi 0,13x0,13x0,12 mm použitím Philips PW1100 four circle X-ray diffractometer s Mo-K^ radiací z grafitového monochromátoru. Byl použit 0-20 skanovací způsob s rychlostí skaninku 0,5 s ¹, skanovací šířka 0,8° a reflekce s 3<0425° byla studována použitím techniky popsané K. R. Adamem aj., Inorg. Chem., 1980, 19, 2956.

Data získaná pro produkt II jsou shrnuta následovně;

krystalová forma: monoklinická prostorová skupina: C2/c a = 34,764(5), b = 7,023(2), c = 1,8624(3) nm, ¢= 101,95(3), U = 444,846 nm, Z = 8 hustota = 1,343 g.cm^-3, F(000) = 1 856. (Mo-K*) = 1,77 cm“¹, (Mo-K*) = 0,071069 nm.

Krystalová mřížka sestává z pravidelně uspořádaných alternujících molekul dvou isomerů A a B, z nichž každá obsahuje trifluormetylskupinu v trans uspořádání к cyklopropanové skupině přes dvojnou vazbu (Z-konfigurace). Jednotková baňka obsahuje 4 molekuly každého z enantiomerních isomerů.

Produkt se může použít v insekticidním prostředku použitelném pro kontrolu hmyzích škůdců. S výjimkou aktivní složky jsou tyto prostředky a způsoby pouUžtí identické s prostředky a způsoby povižítí popsanými, v USA patentu č. 4 183 948 uvedném výše, jehož nároky jsou zde uvedeny jako odkaz.

Vynález je blííe objasněn v n^£^s.e<^t^ u^ící^ch příkladech.

V případech isomer A je zde uváděn jako lR,cis-S-isomer, to je isomer s R-konnigurací na atomu uhlíku cyklopropanového kruhu připojeného ke karboxylátové skupině, cis-uspořádání se týká ·vztahů mmzi dvěma atomy vodíku na cyklopoopanovém kruhu maáící S-konliguraci na atomu uHlíku nesoucím kyanoskupinu. Isomer B je uváděn jako lS,cis-R-iuomer, isomer C jako lR,c:^£;R^-in^mer a isomer D jako lS,cis-S-iuomee. Příklady 1 až 3 objasňují odděleni produktu z roztoků, ve kterých není příomu žádná base a tyto netvoří součást předloženého vynálezu.

Příklad 1

Tento příklad objasUuje iělenínl-kyalo-3-feluxybenzyl ci8-3~(Z~2-cCllu--,3,3-trifluuriroui--erln--yl)-2,2-dimetylcykloiropllkarboxylátu na dvojice enantiomerních isomerů.

Maateiál, který se má dělit byl charakterizován chromilourrlicky na tenké vrstvě na 0,25 mm (annaytická čistota) siliaagelu za různých směsí rozpouštědel. Maateiál se mírně ííIíI na dvě složky odpovídaící dvěma párům př^cnných enantiomerů. Průměrné hodnoty Rf pro tyto dvě složky byly nássedduící:

Eluční činidlo Rf ARf

Diety létem n-hexan (prmněr)

10:90 0,í^;>0,025

15:85 0_z280,030

20:800,33 iilení tohoto maateiálu bylo provedeno pouuitím vysokotlaké kapalinové chromaaocjrafie na Waaers Associates Systém 500 přístroji s PrePAK-500 siliargeUovou kolovou. Násada 0,5 r cyhhlothrinu sestávající z 55:45 směsi lS,cis-S lR,cis-R:lR,cis-S/lS,cis-R enaaniumerů. Jato eluční činilo byla pou^ta směs ^ety^teru a petroléteru (t. v. ⁴0-⁶⁰ °C) smmei (1:9) při průtoku 0,2 litru za minutu. Frakce byly jímány po čtyřech recyklacích. Prvá frakce byla identiiiUavála protonovou miarleictou resonanCní spejiroskou>ií jako lS,cis-S/lR,cis-R enantiomerní pár a druhá frakce jako lR,cis-S/lS,cis-R ^Βη^<ϋβηί pár. Každá frakce měla čistotu asi 98 % a dohromady odpovídala asi 60 % injiUalnnéhu mn^tví. PMR ^data jsou sunuta v náslodduící ttoulce ^(jíholoty v CDCl^) :

lR,cis-S/lS,cisR lS,cis-S/lR,cis-R

1,211	1	1,34	(s)
1,30j	> (d)
1,98'		1,98'
2,07		_t 2,07
2,19	, (m)	2,19	. (m)
2,29		2,29
2,38		2,38,
6,38	(s)	6,32	(s)
6,77'	1	6,77]	I
6,87j	L ,d)	6,871	(d)
6,97·	-7,50 (m)	6,97-7,50 (m)

Příklad 2

Tento příklad objasňuje krystalizaci lR,cis-S/1.S,cis-R-enantiomerního páru z roztoku cyhalothrinu. Krystaly použité pro naočkování byly připraveny prostupem podle příkaadu 1.

455,6 g cis-SoomerůX -kyano-3-fenoxybenzyl 3-(Z-2-cCloi-3,3,3-triflžirprip-l-en-l-yl)-2,2-dimetylУkkippiPpanklrbixylátž, obsaauúící 43,2 % hmot. IR,cis-S a lS,cis-R isomerr a 56,8 % hmot. 1S,cis-S- a lR,cis-R isomerr se rozpuutí v 460 ml isopropanolu, který.byl předem vysušen dessilací z hydridu výpenatého. Roopputění bylo provedeno zahřátím směísi na asi ⁵⁰ °C. ^Roztok se ochladí na 3 °C za současného míhání magnetem potaženým pol·ytstrlfžiosetySeneo. Pak’se přidá někeoik krystalů si^sš lR,cis-S a lS,cis-R isomerr C-kkУnOiЗзfenoxybenz^yl 3-(2-2-сЬ1О1:-3,3,3-trifžuirprip-S-erl-S-^yl)s2,2-dioetylcykloρroprnkarboxylátu. V míchání se pokračuje při této teplotě 9 dnů, načei se suspenze ochladí na -¹⁰ °^C a s°^ss se ⁱntenzívn^s míchá ^pol^ytetraf lorettyleovýmo míchadlem ^po dobu 7 dn^r.

^Vylou^čená pevná J-át-ka se odfiltruje při ³ °C do sucha, jednou ^prom^yje 100 ml ^peerol^éteru ⁴°-⁶° °^C ochlazenho na ³ .°C, načeⁱ se suší do instantní hrnohnosi ve valovém exikátoru · nad kysličnkkem fosforečným. Získá se 97,6 g bílých krystalů. Tento produkt při plynové chromoloiralii na kappláře obsahuje 86,9 % hmot, smOsi 1:1 IR,cis-S a lS-cis-R isomer^r výc^hoz^ího oartkiálu. Pevný ро<И1 se rozpuutí v ³0⁰ ml hzvodho ⁴0-50 °C ρetrilétkrž^,rozt^ se za míhání ocHladi na ³ °C a ja^ko oho se ^při^dá někc^m ^ysta^ sm^osi ^lR,ci^s-^S a lS,cis-R isomerr O-kyann-³-iknoxyb!knzyl 3-(2-2-h1oi-³,³,³-3riflžorppoipl-eknl-yl)-2,2-dioetylcyklopriplnkarboiχlátu. Po 2 hodinách se vzniklá bílá suspenze oddiltruje ^při ³ °^C a ^pevný poHl se odsaje do sucha. Dal^ším sukním ve vataovém ex^átoru nad kyssi^čníkem iosfoeečným se získá 7 3,6 g bílé pevné látky obsahu!! 92 % hmmt, smmsi lR,cis-S a lS,cis-R isomerr «--kaa^-^o^-^j^een^j^h^e^b^enz^^- (г-г-сЬо^З, 3,3-trifžuir-pri^p-l-kn-l-y 1)-2,2-dioet^ylc^yklo^pro^plnkarboi^χlátu. tepoty ^tání ³⁶-^4- °C.

Příklad 3

Směs isomerr cyhalot1rinu obsahu!! 6,4 g lR,cis-S isomerr, 6,4 g lS,cis-R isomerr, 3,- g 1S,cis-S isomerr a 3,2 g lR,cis-R isomerr se rozpustí v n-hexanu (20 ml) a míchá se v atmos^iéře dusíto ^při te^otó -5 °C. ^po roz^pušt^sní a ochlazení se ^přidá někoJ-ik °1. ·.gramů racemické směsi (získané postupem podle přídadu 2 a dále čištěného xxysta.Lzzc^u^.í ai teplota ^tání je ⁴l,⁵-^4-,0 ^OC. ^V míhání se ^pa^k ^krahje 16 hodin ^prř -⁵ °C. Vysrázená ^pevná látka se idfiltržjk na sintoované skleněné nálevce ochlazené na 0 °C a pak dvakrát promyje hexanem ochlazeným na ^-5 °C. Zís^ká se ta^{k 9,30 g} ои^-гА^ t. t. ⁴⁸~⁴⁹,⁵ °C ^stoty aks^ 99 % vzhledem na isomery οι^ο^τ^ι^ a obsahu!! alespoň 96,3 % lR,cis-S a lS,cis-R isomerr ve stejných pomOrech.

Podle analysy infračervenou spekkriskoipí je tento produkt odlišný od produktu podle příkladu 2. Krystalická forma je také rrzná (spíte rhombbídní nei jeHikkovál a to spolu s vyšší teplotou tání ukazuje, ie se jedná o racemickou sloučeninu, kde individuální krystaly obsahu! stejná nmcoisví lR,cis-S a lS,cis-R isomerr, přččemi obé mooekuly jsou pravidelní uspořádán;' v krystalové mOízce.

Infračervené spextrum (kapalná parafinová suspenze): 1 050, 1 030, 1 010, 990, 970, (index, 963, 950, 935, 920, 908, 904, 895, 888, 873, 838,.830 (index), 820, 805, 795, 785^,· 760^, 748, 725, 702, 695, 650 c^m_1.

Přikiad4

Tento příklad objasňuje obohacení roztoku cyl^^^ri-nu o pár lR^is-S/lS^ss-R-enantíomerr.

Po krystalizaci a oddělení produktu způsobem podle příkladu 2 se spojené filtráty a promývací roztoky zahustí odpařením rozpouštědla ve vakuu a zbylý olej podle analysy plynovou chromatografií na kapiláře (kolona OV-1701 při 205 °C) obsahuje cC-kyano-3-fenoxybenzyl 3-(Z-2-chlor-3,3,3-trifluorprop.1-en-l-yl)-2,2-dimetylcyklopropankarboxylát (asi 97 % hmot.) sestávající z 33 % hmot, páru IR,cis.S/1S,cis-R enantiomerů a asi 67 % hmot, páru lR,cis-R/lS,cis-S enantiomerů.

Alikvotní podíly (1,0 g) tohoto materiálu se rozpustí v isopropanolu (1,3 ml) při teplotě místnosti a nechají se reagovat 8 různými organickými a anorganickými basemi (0,1 g). Po určitých dobách se odebírají vzorky, zředí isopropanolem a směs se analyzuje plynovou chromatografií. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:

Base	doba (min)	čistota (%)	lR,cis-R/lS,cis-S (%)	IR,cis-S/lS,cis-R (%)
žádná	0	97	67	33
	40	98	68	32
	1 658	92	67	33
TMP	50	93	64	36
	290	99	53	47
TEA	60	98	63	37
	300	98	55	45
EDIA	135	98	63	37
	1 395	94	55	45
DIBA	150	98	62	38
	1 411	95	53	47
DIA	172	99	53	47
	1 431	97	53	47
^K2^CO3	215	99	52	48
	1 648	97	53	47
Amberlyst	235	98	63	37
A21	1605	97	59	41

V tabulce uvedené base jsou následující:

TMP	= 2,2,6,6-tetrametylpiperidin
TEA	= trietylamin
EDIA	= etyldiisopropylamin
DIBA	= diisobutylamin
DIA	= diisopropylamin
K₂c°₃	= bezvodý uhličitan draselný

Amberlyst A21 je basická iontoměničová pryskyřice ve volné hydroxylové formě. Aroberlyst je registrovaná obchodní značka.

Z výsledků uvedených v tabulce 1 je jasné, že určitý rozklad tohoto materiálu probíhá s určitými basemi (a jestliže není přítomna base) jestliže reakční doba je delší. V těchto pokusech se roztoky obohatí ve směru produktu na hodnoty v rozmezí 40-50 %.

Příklad 5

Tento příklad objasňuje použití bezvodého uhličitanu draselného pro obohacení roztoku • cyhalothrinu ve směru produktu.

Roztoko*-kyano-3-fenoxybenzyl 3-(Z-2-chlor-3,3,3-trifluorprop-l-en-l-yl)-2,2-dimetylcyklopropankarboxylátu (3,0 g) čistoty 97 % sestávající z 33 % páru IR,cis-S/lS,cis-R enantiomerů a 67 % páru lR,cis-R/lS,cis-S enantiomerů v bezvodém isopropanolu (10 ml) se nanese na hlavu kolony obsahující bezvodý uhličitan draselný (9 g) a isopropanol (10 ml).

Tento oatttirl se eluuje z kolony pouštím isopropanolu (24 ml) rychlostí 1 ml za minutu. Po dokončení eluce se eluát zahuusí odpařením eluátu za sníženého t^aku a získá se zbylý olej (2,9 g, 97 %, který podle páru lR,cis--/lS,oSs-SeeaaniiootrU a plynové chromaaoirraie má čistotu 99 % a sestává z 47 % ·% páru lR^is-R/lScCis-Sennantíomerů.

Příklade

Tento příklad objasňuje výtěžek vynálezu.

páru iRjCis-S/lSzCis-R-enantiomerů postupem podle

Směs cyhaaothrinu (200 dílu hmoinni:Sních obsalihjících 42 % him>t. páru lR,ciss-/ll,cis-R isomerů a 58 % páru ll_/cissi/lR,cis-R enantiomerů a isipriptnolu se umííSÍ do dvou kulatých ^ban^sk obsalrnuídcd s^kl^e^r^^sn^é ^Ι,ί^γ. ochlad na ^s5 °C a ^do ^ka^{ždé b}aň^ky se při^aí to^taJy páru lR^is-l/lS, ve iormě racemické sloučeniny (4 hmoonootní díly). · K jedné ^ba^ňce se přid ¹ H-^1,5^,9-0r^tazt^bicy^yli £4^4.°] -^c-^-en ot^áčí při ^s5 °^C 1 ^den. nače^ž se vyrážený toystalidý hexanem a vysuší.

(O,⁵ díJLu tomL) a pa^k se o^{bs b}aň^kymattdál odfiltruje, ^promyje studeným

Pokus, ke kterému byla přidána base poskytla 119 dílů hmot, УryittlCykéai oatttirfu ibsatajídai 92 % hmot. lR,cis.l/1l,cis-R, což representuje výtěžek 68 % vztaženo na násadu cyhaai^lthri^nu. To je možno srovnat s pouhými 39 díly hmot, obsaahuícími 94 % amot. páru И^,í:i.is-/1-₍ciis^R isomerů representujíoím výtěžek pouze 20 %, vztaženo na cyhatotarin nasazený pro pokus bez base.

Příklad 7

Tento příklad objasňuje postup pro přípravu víoenásobných sklizní produktu ll. Nádoba opatřená polytetrafuorettyleoovým lopatkovým mícatdlen,it naplní směsí Otchniokéhi cyhalioarinu (100 dílů amoinniSních, čistota 90,2 % hmot, obsstajíd 43 % hiucit, enantiioerního páru 1R,cis-l a 1S,cis-R isomerů a 57 % hmot, tnantiimerníhi páru Ιΐ^ϋ-ΐ- a Ι^ϋ-Μϋmerů) , (100 dílů objemových) a diiio^propytaoίnu (3,5 dílů hmoo.) a obsah se o^l^]^ltdí na -² °C, načd se ^přidaaí krystal tnantiimerní^ai jráru ^/ds^--- a ^1,1/Cis-R-jisos merů (ve formě produktu ll, 7,5 dílů h^mot). Po 3 dnech se část násady přenese na filtr a do nádoby se přidá stejný objem předchlazené směsi.

době se část přenese na filtr a úbytek objemu se znovu doplní čerstvou celkem 8krát, načež se veškerá násada přenese na filtr. Produkt

I °C a supenze se promyje na dlt^tu °C. · Prox^i^J^tt se pa^k suší na instantní

Po další stejné simsí. To se opakuje se oddltruje p^řes dntoovaný dJ.tr ^(MUzený na ⁰dvakrát ^0,5 o^bjemu iSi^pI^i^ptn^;^lu přefchlazeirého na -5 ’ hmconost ve vakuovém exikátoru a podle analysy je enantiomerním párem lR^cis-l a l-.cis-Rs sisomer^ů cyha^thdnu ve fornré racemicté dou^niny tepoty t^ání ^49-50 °C. Detdly. ^post^u^pu jsou srrrnuty v nássedtuíd tabulce, ze které je patrné, že bylo získáno celkem 1 033,7 g УryiOtlCykéhi produktu, z čehož 97 % (1 003 g) je požadovaným enantiomerním párem i^s^o^emrů, z násady 1 483,8 g cyhaaothrinu obsah^uícího 43 % (638 g) enantiomerního páru l^cis-l/ll,cii-^Rs.ioэotrΰ. To ukazuu^ že alespoň 365 g i-s^ovaného УryiOtlCykéhi ой^^Г^ se získá basicky kat^-Lyzovanou tpiontiztd tnantiimerníhi páru lR,cis-R/ll,cis-S-iiootrů, což vede k celkovému výtěžku asi 70 % vzhledem na výchoz-í cyhaaothrin.

Cyklus č.	Výchozí cyhalothrin (g)	Doba (dny)	% výchozí násady	Hmotnost sraženiny	% obsahu páru lR,cis-S/lS,cis-R isomerů
1	290,8^X	3	58	128,0	97
2	155,5	3	61	131,3	98
3	148,2	3	66	135,4	98
4	162,8	4	64	129,5	96
5	171,1	1	63	102,1	97
6	191,4	1	68	121,1	97
7	191,6	1	69	127,8	97
8	192,4	1	100	178,5	97
^x včetně	20 g přidaných	krystalů
		PŘE	D M Ё T V	^Γ Y N Á L E Z U
1.	Způsob přípravy	krystalického materiálu	sestávajícího z	alespoň 90 % hmot, enan-

tiomerního páru isomerů representovaných (S)-^-kyano-3-fenoxybenzyl (IR,cis)-3-(Z-2-chlor-3,3,3-trifluorprop-l-en-l-yl)-2,2-dimetylcyklopropankarboxylátem a (R) -oí-kyano-3-fenoxybenzyl (lS,cis)-3-(Z-2-chlor-3,3,3-trifluorprop-l-en-l-yl)-2,2-dimetylcyklopropankarboxylátem v racemických poměrech a ne více než 10 % hmot, kteréhokoli jiného isomeruof-kyano-3-fenoxybenzyl 3-(2-chlor-3,3,3-trifluorprop-l-en-l-yl)-2,2-dimetylcyklopropankarboxylátu, při kterém se koncentrovaný roztok směsi isomerů -kyano-3-fenoxybenzyl cis-3-(2-chlor-3,3,3-trifluorprop-l-en-l-yl)-2,2-dimetylcyklopropankarboxylátu sestávající z 40 až 60 % hmot, enantiomerního páru isomerů representovaných (S)-ď-kyano-3-fenoxybenzyl (lR,cis)-

Claims

tiomerního páru isomerů representovaných (S)-^-kyano-3-fenoxybenzyl (IR,cis)-3-(Z-2-chlor-3,3,3-trifluorprop-l-en-l-yl)-2,2-dimetylcyklopropankarboxylátem a (R) -oí-kyano-3-fenoxybenzyl (lS,cis)-3-(Z-2-chlor-3,3,3-trifluorprop-l-en-l-yl)-2,2-dimetylcyklopropankarboxylátem v racemických poměrech a ne více než 10 % hmot, kteréhokoli jiného isomeruof-kyano-3-fenoxybenzyl 3-(2-chlor-3,3,3-trifluorprop-l-en-l-yl)-2,2-dimetylcyklopropankarboxylátu, při kterém se koncentrovaný roztok směsi isomerů -kyano-3-fenoxybenzyl cis-3-(2-chlor-3,3,3-trifluorprop-l-en-l-yl)-2,2-dimetylcyklopropankarboxylátu sestávající z 40 až 60 % hmot, enantiomerního páru isomerů representovaných (S)-ď-kyano-3-fenoxybenzyl (lR,cis)• -3-(Z-2-chlor-3,3,3-trifluorprop-l-en-l-yl)-2,2-dimetylcyklopropankarboxylátem a (R)-°f-kyano-3-fenoxybenzyl (lS,cis)-3-(Z-2-chlor-3,3,3-trifluorprop-l-en-l-yl)-2,2-dimetylcyklopropankarboxylátem a z 60 až 40 % hmot, enantiomerního páru isomerů representovaných (R)-Qf-kyano-3-fenoxybenzyl (lR,cis)-3-(Z-2-chlor-3,3,3-trifluorprop-l-en-l-yl)-2,2-dimetylcyklopropankarboxylátem s (S)-4Jf-kyano-3-fenoxybenzyl (1S,cis)-3-(Z-2-chlor-3,3,3-trifluorprop-l-en-l-yl)-2,2-dimetylcyklopropankarboxylátem v organickém rozpouštědle vybraném z nižších alkanolů obsahujících až do 6 atomů uhlíku a kapalných alkanů obsahujících až do 8 atomů uhlíku ochladí na teplotu mezi -20 a +10 °C а к ochlazenému roztoku se přidají krystaly enantiomerního páru isomerů, které zůstávají pak v pevném nerozpuštěném stavu, a roztok se pak udržuje při teplotě uvedeného teplotního rozmezí po dostatečně dlouhou dobu к vysrážení krystalického materiálu z roztoku, načež se z roztoku oddělí vysrážený krystalický materiál a případně se rekrystaluje až obsahuje méně než 10 % hmot, jakéhokoli jiného isomeru(X-kyano-3-fenoxybenzyl 3-(2-chlor-3,3,3-trifluorprop-l-en-l-yl)-2,2-dimetylcyklopropankarboxylátu, vyznačený tím, že během doby, kdy se enantiomerní pár isomerů representovaných (R) -OT-kyano-3-fenoxybenzyl (IR,cis)-3-(Z-2-chlor-3,3,3-trifluorprop-1-en-l-yl)-2,2-dimetylcyklopropankarboxylátem a (S) -Of-kyano-3-fenoxybenzyl (lS,cis)-3-(Z-2-chlor-3,3,3-trifluorprop-l-en-l-yl)-2,2-dimetylcyklopropankarboxylátem převádí na enantiomerní pár isomerů representovaných (S) -0f-kyano-3-fenoxybenzyl (IR,cis)-3-(Z-2-chlor-3,3,3-trifluorprop-l-en-l-yl)-2,2-dimetylcyklopropankarboxylátem a (R) -kyano-3-fenoxybenzyl (1S,cis)-3-(Z-2-chlor-3,3,3-trifluorprop-l-en-l-yl)-2,2-dimetylcyklopropankarboxylátem, je přítomna base.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako base použije sekundární nebo terciární amin nebo heterocyklická base.
3. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že se jako base použije diisopropylamin, 2,2,6,6-tetrametylpiperidin nebo 1H-1,5,9-triazabicyklo [4,4,0J-dec-9-en.