KR920007234B1 - 살충 생성물의 제조방법 - Google Patents

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Description

살충 생성물의 제조방법

제1도는 실시예 3의 생성물에 대한 적외선 스펙트럼을 표시한다.

제2도는 실시예 2의 생성물에 대한 적외선 스펙트럼을 표시한다.

제3도는 1R, 시스-S 이성체만의 적외선 스펙트럼을 표시한다.

본 발명은 살충 생성물 및 이것의 제조방법에 관한 것이다.

시할로트린이라는 일반명으로도 알려져있는 화합물인 α-시아노-3-페녹시벤질 시스-3-(Z-2-클로로-3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-1-일)-2,2-디메틸시클로프로판 카복실레이트. 이것의 제조방법 및 이것을 살충제로서 사용하는 것이 특히 미합중국 특허 제4,183,948호에 기재되어 있다. 이 생성물은 4종류의 이성체 혼합물인데 이러한 이성체를 편의상 다음과 같이 A-D로 표시한다.

이성체 A : (+)-시스-산 및 α-(S)-알콜로 부터 유도된 에스테르, 이성체 B : (-)-시스-산 및 α-(R)-알콜로 부터 유도된 에스테르, 이성체 C : (+)-시스-산 및 α-(R)-알콜로 부터 유도된 에스테르, 이성체 D : (-)-시스-산 및 α-(S)-알콜로 부터 유도된 에스테르.

시할로트린은 일반적으로 40-60중량 %의 이성체 A 및 B와 60-40중량 %의 이성체 C 및 D를 함유하고 있으며 주변온도에서 점성인 액체이다. 이것은 냉각에 의해 결정화되지 않는다. 이성체 A 및 이성체 B는 예컨데 용해도, 융점등과 같은 물리적 성질은 같으나 편광면을 회전시키는 방향만은 달라서 한쌍의 거울상체를 형성한다. 유사하게 이성체 C 및 이성체 D는 한쌍의 제2거울상체를 형성한다.

집파리(Musca domestica)에 대한 테스트에서 이성체 A가 4종류의 이성체중에서 가장 활성적인 살충제 이며 이성체 B 및 D가 살충제로서 불활성이라는 것이 P. D. Bently 외, Pectic. Sci, 11, (2), 156-164(1980)에 공지되어있다. 사실상 이성체 A는 상기 테스트에서 공지의 살충제인 퍼메트린보다 약 25배 이상의 활성을 나타내므로 현재 알려진 가장 활성적인 합성 살충제중의 하나이다. 살충제 조성물의 활성 성분으로서 이성체 A만을 사용하는 것이 바람직하지만, 이것은 상기 이성체의 산 및 알콜 부분을 키랄 합성법으로 제조하여 키랄성(chirality)을 변화시키지 않는 방법으로 함께 반응시키는 것을 필요로하므로 경제적으로 쉽게 실현될 수 없다. 이러한 기술은 값비싼 시약을 사용하여 분리할 필요가 있는 불필요한 이성체 생성물을 부수적으로 생성시킴없이 경제적인 방법으로 합성할 수 있는 수준까지 발달되지 못했다.

이성체 A 및 이성체 B로 표시된 거울상체쌍을 키랄 합성이나 화학적 분할을 필요로하지 않는 물리적 방법에 의해 이성체 C 및 이성체 D로 부터 용이하게 분리할 수 있고, 거울상체쌍을 사용해서 허용가능한 효과를 지닌 살충 생성물을 경제적인 방법으로 제조할 수 있음을 알았다.

따라서, 본 발명은 (5)-α-시아노-3-페녹시벤질 (1R, 시스)-3-(Z-2-클로로-3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-1-일)-2,2-디메틸시클로프로판 카복실레이트 및 (R)-α-시아노-3-페녹시벤질(1S, 시스)-3-(Z-2-클로로-3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-1-일)-2,2-디메틸시클로프로판 카복실레이트로 표시되는 거울상체형의 이성체쌍을 라세미체 비율로 함유하고 α-시아노-3-페녹시벤질-3-(2-클로로-3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-1-일)-2,2-디메틸시클로프로판 카복실레이트의 기타 이성체를 실질적으로 함유하지않는 결정성 물질(이후로는 "생성물"이라 칭함)을 제조하는 방법을 제공하는데 이 방법은 (a) 6개까지의 탄소원자를 함유하는 저급 알칸올류 및 8개까지의 탄소원자를 함유하는 액체 알칸류로 부터 선택된 유기용매를 사용해 시할로트린 용액을 만들고, (b) 이 용액을 -20℃ 내지 10℃의 온도까지 냉각시키며 필요에 따라 냉각된 용액에다 거울상체형 이성체쌍의 결정을 다량 부가하는데 이러한 결정은 부가후 용해되지 않는 고체상태로 남아있게 되고, (c) 이 용액을 상기 온도범위에서 충분한 시간동안 유지시켜 결정성 물질을 용액으로부터 침전시키며, (d) 침전된 결정성 물질을 용액으로 부터 분리하고, (e) 필요할 경우 α-시아노-3-페녹시벤질-3-(2-클로로-3,3,3-트리플루오르프로프-1-엔-1-일)-2,2-디메틸시클로프로판 카복실레이트의 기타 이성체를 실질적으로 함유하지 않을때까지 결정성 물질을 재결정하는 단계로 구성된다.

"실질적으로 함유하지않은"이라 함은 시할로트린의 기타 이성체의 총 중량이 생성물 중량의 10중량 %이 하인 것을 의미한다.

바람직한 알칸올 용매로는 에탄올, 이소-프로판올, 부탄-1-올, 부탄-2-올, 펜탄-1-올 및 이소-프로판올/t-부탄올(1 : 1), 이소프로판올/1, 2-에탄디올(2 : 1)이 있다. 바람직한 액체 알칸 용매는 n-헥산 및 n-헵탄이다.

농축 용액이라 함은 시할로트린과 용매를 중량비로 2 : 1 내지 1 : 5, 가장 바람직하게 1 : 1로 함유하는 것을 의미한다.

본 방법에 사용한 시할로트린은 10중량 %까지의 당해 트랜스 이성체 및 (E)-이성체로 오염될 수 있다. 생성물을 고수율과 고순도로 얻을수 있도록 순도가 최소한 95%인 시할로트린을 사용하는 것이 바람직하다.

거울상체형의 이성체쌍 결정을 다량 부가하여 상기 방법을 행한다면 용액으로 부터 생성물을 침전시키는데 필요한 시간을 단축할 수 있다(용액에 부가하는데 충분한 순도를 가진 한쌍의 거울상체형 이성체는 시할로트린을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)하여 원하는 한쌍의 거울상체형 이성체를 존재하는 기타 이성체로 부터 분리하므로써 얻어진다).

본 방법은 필요에 따라 용액을 약간 가온하여 제조한 다음 용액을 상당한 양의 생성물이 결정화되는 시간인 제1시간 동안 0℃-10℃까지 냉각시키고 그후에 또 이 용액을 결정화가 실질적으로 완결될때까지 제2시간 동안 -15℃의 온도까지 냉각시킨 후 침전된 생성물을 수집하므로써 바람직하게 행해진다.

생성물과 함께 공침된 기타 이성체를 생성물로 부터 제거하기 위해 재결정화가 필요하다면 본 발명의 방법에 유용한 상기 용매와 같은 혹종의 적당한 재결정화 용매를 사용해 재결정화할 수 있다.

본 발명은 또한 신규 물질인 생성물, 즉(S)-α-시아노-3-페녹시벤질(1R, 시스)-3-(Z-2-클로로-3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-1-일)-2,2-디메틸시클로프로판카복실레이트 및 (R)-α-시아노-3-페녹시벤질(1S, 시스)-3-(2-클로로-3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-1-일)-2,2-디메틸시클로프로판 카복실레이트를 라세미체 비율로 함유하고 α-시아노-3-페녹시벤질-3-(2-클로로-3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-1-일)-2,2-디메틸시클로프로판 카복실레이트의 기타 이성체를 실질적으로 함유하지 않는 거울상체형의 이성체쌍을 제공한다.

생성물은 두가지 상이한 형태(이후로 "생성물 I " 및 "생성물 Ⅱ"라 칭함)중 한가지 형태로 침전될 수 있다. 일반적으로 생성물 I은 서서히 침전되며, 적당한 수율을 얻기위해 필요한 시간은 최소한 7-15일 또는 그 이상이다. 생성물 Ⅱ는 더 빠르게 침전되며 1-6일내에 양호한 수율을 얻을 수 있다.

부가된 거울상체형 이성체의 결정을 HPLC 분리로 얻을 경우 침전물은 보통 생성물 I의 형태이다. 이러한 침전 물질을 여러번 재결정화하여 결정화 핵제로서 사용한다면, 비록 생성물 Ⅱ가 실제적으로 침전되기 전에 다수의 결정화를 실행화 필요가 있다고하더라도, 생성물 Ⅱ를 얻을 기회가 증대된다. 일단 얻어진 생성물 Ⅱ를 차후의 결정화 핵제로서 사용할때 생성물은 항상 생성물 Ⅱ의 형태로 침전될 것이다.

생성물 I은 상기 방법으로 침전시켰을때 융점이 36-42℃인 백색의 결정성 물질이다. 잔류하는 이성체 C 및 이성체 D를 재결정화로 제거했을때 생성물 I은 41-42℃에서 용융한다.

적외선 스펙트럼 분석으로써 그것이 혼합 결정의 복합물로 구성되어 있고 각각의 결정이 이성체 A 또는 이성체 B인 단일 이성체 분자로 구성되어 있으며 각각의 이성체 결정의 양이 거의 동등하다는 것을 알았다. 그러므로 생성물 I은 라세미 혼합물이다. 이러한 결정들은 미세한 침상형이며 상기한 바와같이 시할로트린의 농축 용액으로 부터 비교적 천천히 결정화되어 석출된다.

또한 미세한 침상형의 결정이 필터(filter)를 메우는 경향이 있기 때문에 생성물은 여과에 의해 서서히 수집된다.

생성물 Ⅱ는 융점이 47℃이상, 예를들어 48-50℃인 것으로 특징되어진다. 이러한 형태의 결정은 더욱 빠르게 석출되며 장사방형 모양을 하고있으나, 실제로는 단사정계이다. 이러한 형태의 결정은 상기된 바와같은 융점이 낮은 침상형 결정에서 처럼 필터를 메우려는 경향이 없기 때문에 여과로써 더 용이하게 수집될 수 있다.

융점이 높은 결정 형태의 것은 적외선 스펙트럼 및 X-선 결정학적 분석으로 개개의 결정이 결정격자내에 규칙적으로 배열되어있는 동일한 양의 이성체 A 및 이성체 B로 구성되어 있음을 알았다. 그러므로 이러한 형태의 것은 라세미 화합물이다.

흑연 모노크로메터로 부터 Mo-Kα를 방사하는 Philips PW 1100 4써클 X-선 회절계를 사용하여 크기가 약 0.13_X0.13_X0.12㎜인 결정의 X-선 회절 특성을 조사하므로써 생성물 Ⅱ의 결정형에 관한 데이타를 얻었다. 주사(scan) 속도가 0.5_s ^-1이고 주사폭이 0.8°인 θ-2θ 주사 방식을 사용하며 K. R. Adam 외, Inorg. Chem., 1980, 19, 2956에 기재된 방법을 사용해 3≤θ≤25℃의 반사를 측정하였다. 생성물 Ⅱ에 대하여 얻은 데이타를 다음과 같이 요약할 수 있다.

결정형 : 단사정계, 공간군 : C2/C, a=34.764(5), b=7.023(2), c=18.624(3)Å, β=101.95(3)°, U=4448.46ų, Z=8, 밀도=1.343g.㎝^-3, F(000)=1856, (Mo-Kα) =1.77㎝^-1, (Mo-Kα)=0.71069Å.

결정 격자는 두종류의 이성체 A 및 B의 규칙적으로 충전된 호환성분자로 구성되며 A 및 B각각의 트리플루오로메틸 그룹은 이중 결합을 지나 시클로프로판 그룹으로 트랜스된다(즉, Z-배열). 단위 셀(Cfll)은 4분자의 각각의 거울상체 이성체를 함유한다.

또다른 특징으로 본 발명은 상기 생성물을 함유하는 살충제 및 이것을 사용하여 해충을 퇴치 및 방제하는 방법을 제공한다. 활성 성분을 제외하고 이러한 제제 및 방법은 본원의 참고 문헌인 미합중국 특허 제4183948호에 기재된 제제 및 방법과 동일하다.

본 발명은 다음의 실시예로 설명된다.

실시예에서 이성체 A는 1R, 시스-S 이성체라 칭해지는데 이 이성체는 카복실레이트 그룹에 결합된 시클로프로판 고리의 탄소원자에서(R)는 배열을 가지고 있으며, 시스라 함은 시클로프로판 고리상의 두개의 수소원자간의 관계를 표시하는데 시아노 그룹을 함유하는 탄소원자에서 (S)배열을 갖고 있다. 이성체 B는 1S, 시스-R 이성체라 칭해지며, 이성체 C는 1R, 시스-R 이성체 및 이성체 D는 1S, 시스-S 이성체라 칭해진 다.

[실시예 1]

본 실시예는 α-시아노-3-페녹시벤질 시스-3-(Z-2-클로로-3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-1-일)-2,2-디메틸시클로프로판 카복실레이트를 이것의 성분인 거울상체형의 이성체쌍으로 분리시키는것을 설명한다.

여러가지 용리제를 사용해 0.25㎜(분석등급) 실리카겔 판상의 샘플을 박층 크로마토그래피로 분리하여 분리될 물질을 특성화하였다. 존재하는 두쌍의 거울상체에 상응하는 두개 성분으로 약간 분리되었다. 이러한 두 성분에 대한 평균 R_f값은 다음과 같았다.

"PreP PAK-500"실리카 컬럼이 장치되어있는 워터스 어쏘시에이트 시스템 (Waters Associates System) 500장치를 사용하는 고성능 액체 크로마토그라피를 사용하여 물질을 분리시켰다. 상기 장치에다 1S, 시스-S/1R, 시스-R : 1R, 시스-S/1S, 시스-R 거울상체쌍의 55 : 45 혼합물로 구성된 0.5g의 시할로트린을 충전시켰다. 용리체는 디에틸에테르/석유 에테르(비점은 40-60℃) 혼합물(1 : 9)이며 유량은 1분당 0.2ℓ였다. 4번 순환시킨후 분급물을 수집하였다. 양자 자기 공명 스펙트럼에 의해 제1분급물이 1R, 시스-R/1S, 시스-S 거울상체쌍이며, 제2분급물이 1R, 시스-S/1S, 시스-R 거울상체쌍이라는 것을 알았다. 각가의 분급물의 순도는 약 98%이고 이것의 양은 주입된 양의 약 60%에 상당하였다. p.m.r. 테이타를 다음에 기록하였다(CDCl₃내의 δ값) :

[실시예 2]

본 실시예는 시할로트린 용액으로 부터 1R, 시스-S/1S, 시스-R 거울상체쌍을 결정화하는 것을 설명한다. 씨딩(seeding)용으로 사용되는 결정을 상기 실시예 1의 방법으로 얻었다. 43.2중량%의 1R, 시스-S 및 1S, 시스-R 이성체와 56.8중량% 1S, 시스-S 및 1R, 시스-R 이성체를 함유하는 α-시아노-3-페녹시벤질-3-(Z-2-클로로-3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-1-일)-2,2-디메틸시클로프로판 카복실레이트의 시스-이성체의 혼합물 455.6g을 칼슘 하이드라이드로 부터 증류시켜 미리 건조시킨 460㎖의 이소플로판올에 용해시켰다. 혼합물을 약 50℃까지 가온하여 용해시켰다. 용액을 폴리테트라플루오로에틸렌으로 피복된 자석으로 교반하면서 3℃까지 냉각시킨 다음, α-시아노-3-페녹시벤질-3-(Z-2-클로로-3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-1-일)-2,2-디메틸시클로프로판 카복실레이트의 1R, 시스-S 및 1S, 시스-R 이성체 혼합물의 소량의 결정으로 씨딩하였다. 상기 온도에서 9일동안 계속 교반하고 현탁액을 -10℃까지 냉각시킨 다음 폴리테트라플루오로에틸렌 막대기로 7일동안 격렬하게 교반시켰다.

분리되어 나온 고체를 3℃에서 여과해내고, 흡인건조시킨후, 40-60°의 100㎖ 석유 에테르로 3°에서 한번 세척하고 포스포러스 펜톡사이드 상의 진공 데시케이터내에서 건조시켜 97.6g의 백색 결정을 얻었다. 모세관 기체 액체 크로마토그라피로써 상기 생성물이 출발 물질의 1R, 시스-S 및 1S, 시스-R 이성체의 1 : 1 혼합물을 86.9g중량 % 함유한다는 것을 알았다. 이 고체를 40-50°의 순수한 석유 에테르 300㎖에 용해시키고 교반하면서 용액을 3℃까지 냉각시킨후 α-시아노-3-페녹시벤질-3-(Z-2-클로로-3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-1-일)-2,2-디메틸시클로프로판 카복실레이트의 1R, 시스-S 및 1S, 시스-R 이성체 혼합물의 소량의 결정을 씨드로서 부가하였다. 2시간후 결과의 백색 현탄액을 3℃에서 여과시키고 고체를 흡인 건조시켰다. 포스포러스 펜톡사이드 상의 진공 데시케이터내에서 또 건조시켜 α-시아노-3-페녹시벤질-3-(Z-2-클로로-3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-1-일)-2,2-디메틸시클로프로판 카복실레이트의 1R, 시스-S 및 1S, 시스-R 이성체 혼합물을 92중량% 함유하며 융점이 36-42℃g의 백색 고체를 얻었다.

[실시예 3]

6.4g의 1R, 시스-R 이성체, 6.4g의 1S, 시스-R 이성체, 3, 2g의 1S, 시스-S 이성체 및 3.2g의 1R, 시스-R 이성체로 구성된 시할로트린 이성체 혼합물을 n-헥산(20㎖)에 용해시키고 질소대기하에서 -5℃로 온도를 유지시키면서 교반하였다. 용해 및 냉각시킨후 수 밀리그램의 라세미 혼합물(실시예 2의 방법으로 얻어 융점이 41.5-42.0℃ 일때까지 재결정화하여 정제시킨 것)을 부가하고 -5℃에서 16시간에 걸쳐 계속 교반하였다. 침전된 고체를 0℃로 냉각시킨 소결 유리깔때기 상에서 여과로 수집하고 -5℃로 냉각된 헥산으로 두번 세척하였다. 이렇게하여 시할로트린 이성체에 대하여 순도가 최소한 99%이고 동일한 비율의 1R, 시스-S 및 1S, 시스-R 이성체를 최소한 96.3% 함유하며 융점이 48-49.5℃인 9.30g의 물질을 얻었다.

적외선 분석으로써 이것이 실시예 2의 생성물과 상이하다는 것을 알았다. 결정형 또한 상이하며(침상형 이라기 보다는 장사방형임) 융점이 더 높은 것과 함께 이것이 라세미 혼합물임을 표시하는데 이것의 개개의 결정은 동일량의 1R, 시스-S 및 1S, 시스-R 이성체를 함유하고, 양분자는 결정 격자전체에서 규칙적인 배열로 배치되어 있다.

적외선 흡수(액체 파라핀 뮬 (mull)) : 1050, 1030, 1010, 990, 970(쇼율더 (shoulder), 963, 950, 935, 920, 908, 904, 895, 888, 873, 838, 830(쇼율더), 820, 805, 795, 785, 760, 748, 725, 702, 695, 650 ㎝^-1.

실시예 2의 생성물에 대한 스펙트럼 및 1R, 시스-S 이성체만의 스펙트럼은 동일하며 이것으로써 실시예 2의 생성물이 복합물이거나 라세미 혼합물임을 알 수 있는 반면에 실시예 3의 생성물에 대한 다른 스펙트럼으로써 그것이 라세미 화합물이라는 것을 알 수 있다.

[실시예 4]

20.61g의 이성체 A, 20.61g의 이성체 B, 4.04g의 이성체 C및 4.04g의 이성체 D로 구성된 시할로트린 이성체의 혼합물을 따뜻한 핵산에(100㎖) 용해시키고, 5℃까지 냉각시키며 소량의 실시예 3 생성물을 부가하였다. 혼합물을 격렬하게 교반시키면서 -5℃까지 서서히 냉각시켰다.

침전물을 여과로 수집하고, 차가운 헥산으로 필터상에서 세척하고 공기중 건조시켜서, 융점이 49-50℃인 1R, 시스-S 및 1S, 시스-R 이성체의 라세미 화합물을 얻었다.

[실시예 5]

본 실시예는 라세미 혼합물(생성물 I)형태로 있는 생성물의 수율 및 품질에 미치는 상이한 용매의 효과, 용매 : 시할로트린 비율의 효과, 시간 및 온도의 효과를 설명한다 사용한 시할로트린은 42%(±1%)의 1R, 시스-S/1S, 시스-R인 거울상체형의 이성체쌍을 함유하였다. 각 실험에서, 수 밀리그램의 라세미 혼합물의 결정을 원하는 온도까지 냉각시킨후 부가하여 결정화를 촉진시켰다. 결과를 표 1에 기록하였다.

[실시예 6]

본 실시예는 라세미 화합물형의 생성물(생성물 Ⅱ)의 결정화를 설명한다. 공업용 시할로트린(200g, 순도는 95.8중량 %) 및 이소프로판올(200㎖)의 혼합물을 다수의 유리구슬이 들어있는 둥근 바닥의 유러플래스크에 장입하고 -5℃까지 냉각시킨후, 라세미 화합물의 결정(4.0g)플 부가하였다. 냉각시킨 혼합물을 5℃에서 23시간동안 플래스크를 회전시키므로써 교반하였다. -5℃로 유지되고 있는 미리 냉각시킨 쟈켓팅 (jacketting)된 소결기내에서 혼합물을 슬러리화하여 침전물을 수집하고 여과 덩어리를 미리 냉각된 n-헥산 (하나의 상 용량(one bed volume))으로 슬러리화하여 세척하고 건조시킨후에 융점이 49.5-50℃인, 시할로트린의 1R, 시스-S 및 1S, 시스-R 이성체로 구성된 라세미 화합물 (39.5g)을 얻었다.

[표 1]

* 석유에테르(40-60℃)로 부터 재결정화한 후; 중량 281g.

* 씨드 결정의 중량은 제외시킴.

+ 4.0g의 씨드 결정을 부가함.

Claims (3)

1. (a) 6개까지의 탄소원자를 함유하는 저급 알칸올류 및 8개까지의 탄소원자를 함유하는 액체 알칸류로부터 선택된 유기용매를 사용해 시할로트린의 농축 용액을 만들고, (b) 이 용액을 -20℃ 내지 10℃의 온도까지 냉각시키며, 필요에 따라 냉각된 용액에다 거울상체형 이성체쌍의 결정(이 결정은 부가후 용해되지 않은 고체상태로 됨)을 다량 부가하고, (c) 이 용액을 상기 온도범위에서 충분한 시간동안 유지시켜 결정성 물질을 용액으로 부터 침전시키며, (d) 침전된 결정성 물질을 용액으로 부터 분리하고, (e) 필요시, α-시아노-3-페녹시벤질-3-(2-클로로-3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-1-일)-2,2-디메틸시클로프로판 카복실레이트의 기타 이성체를 실질적으로 함유하지 않을때까진 결정성 물질을 재결정화하는 단계들로 구성되는, (S)-α-시아노-3-페녹시벤질(1R, 시스)-3-(Z-2-클로로-3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-1-일)-2,2-디메틸시클로프로판 카복실레이트 및 (R)-α-시아노-3-페녹시벤질(1S, 시스)-3-(Z-2-클로로-3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-1-일)-2,2-디메틸시클로프로판 카복실레이트 로 표시되는 거울상체형의 이성체쌍을 라세미체 비율로 함유하고α-시아노-3-페녹시벤질-3-(2-클로로-3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-1-일)-2,2-디메틸시클로프로판 카복실레이트의 기타 이성체를 실질적으로 함유하지않는 결정성 물질의 제조방법.
2. 제1항에 있어서, 상기 용액이 2 : 1-1 : 5 중량부 비율의 시할로트린 및 용매로 부터 만들어지는 방법.
3. 제1항에 있어서, 상기 용매가 이소프로판올인 방법.

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