HU192584B - Process for producing 4-quinolinones - Google Patents
Process for producing 4-quinolinones Download PDFInfo
- Publication number
- HU192584B HU192584B HU843578A HU357884A HU192584B HU 192584 B HU192584 B HU 192584B HU 843578 A HU843578 A HU 843578A HU 357884 A HU357884 A HU 357884A HU 192584 B HU192584 B HU 192584B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- formula
- chloride
- phosgene
- quinolinone
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- HETSDWRDICBRSQ-UHFFFAOYSA-N 3h-quinolin-4-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)CC=NC2=C1 HETSDWRDICBRSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 12
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 7
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 5
- BUWPZNOVIHAWHW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-quinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCNC2=C1 BUWPZNOVIHAWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 229950011008 tetrachloroethylene Drugs 0.000 claims description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- HOLTZTRNTRXTNX-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2,3-dihydro-1h-quinolin-4-one Chemical compound O=C1CCNC2=CC(Cl)=CC=C21 HOLTZTRNTRXTNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 6
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 6
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- CNWCWEHHOCLUKC-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-oxo-2,3-dihydroquinoline-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(C(=O)Cl)CCC(=O)C2=C1 CNWCWEHHOCLUKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 3-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1 PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 3
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAUSASURMPPZKZ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-methyl-2,3-dihydro-1h-quinolin-4-one Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(C)CC(=O)C2=C1 NAUSASURMPPZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MESLDHUIANHSEC-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-methyl-4-oxo-2,3-dihydroquinoline-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(C(Cl)=O)C(C)CC(=O)C2=C1 MESLDHUIANHSEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZLHOBQCHKAIOM-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-2,3-dihydro-1h-quinolin-4-one Chemical compound O=C1CCNC2=C1C=CC=C2C VZLHOBQCHKAIOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- -1 aliphatic ester Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N o-toluidine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- CAPCBAYULRXQAN-UHFFFAOYSA-N 1-n,1-n-diethylpentane-1,4-diamine Chemical compound CCN(CC)CCCC(C)N CAPCBAYULRXQAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCXWJUKTMCSHFJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylanilino)propanoic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1NCCC(O)=O HCXWJUKTMCSHFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMCFBMYOSUJLKX-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methyl-2,3-dihydro-1h-quinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C)CC(=O)C2=C1Cl JMCFBMYOSUJLKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBVWEAKSPJDPMK-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methyl-4-oxo-2,3-dihydroquinoline-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2N(C(Cl)=O)C(C)CC(=O)C2=C1Cl NBVWEAKSPJDPMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVEYIPGMYFCFGC-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-4-oxo-2,3-dihydroquinoline-1-carbonyl chloride Chemical compound O=C1CCN(C(Cl)=O)C2=C1C=CC=C2C ZVEYIPGMYFCFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000501308 Conus spectrum Species 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001248531 Euchloe <genus> Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- GWOFUCIGLDBNKM-UHFFFAOYSA-N glafenine Chemical compound OCC(O)COC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=NC2=CC(Cl)=CC=C12 GWOFUCIGLDBNKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001650 glafenine Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- KUDPGZONDFORKU-UHFFFAOYSA-N n-chloroaniline Chemical compound ClNC1=CC=CC=C1 KUDPGZONDFORKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinonok előállítására, a vegyületek elsősorban gyógyászatilag hatásos vegyületek előállításához értékes közbülső termékek.
Az (I) általános képletben
R jelentése 7- vagy 8-helyzetű halogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport és
Rj jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1—4 szénatomos alkilcsoport.
Ismeretes, hogy az (I) általános képletű 1,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinonokat 3-anilin-proplonsavnak polifoszforsawal való ciklizálásával állítják elő az 1 514 280 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett módon, vagy óleummal az 56 764 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett módon vagy hidrogén-fluorid és bór-trifluorid elegyével az 56 763 számú európai szabadalmi leírásban közölt módszerrel.
Meg kell jegyezni, hogy a 3-(n-klór-anilin)-propionsavnak polifoszforsawal való ciklizálása során 54dór- és 7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinon lényegében egyenlő összetételű elegye képződik. A 7-klór-l ,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinon képződésének szelektivitása fokozható, ha a ciklizálást óleummal vagy hidrogén-fluorid és bór-trifluorid elegyével végezzük, azonban az eljárások ipari megvalósítása nehézségekbe ütközik, amelyek a jelentős mennyiségű kénsav kezeléséből és a vízmentes hidrogén,-fhiorid és bór trifluorid elegyértek használatából erednek.
Megállapítottuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek jó kitermeléssel és adott esetben kiváló szelektivitással állíthatók elő 3 -anilin-propionsavból kiindulva egyszerűbb reakciók és a korábbiakkal azonos teljesítőképességű műveletek felhasználásával.
A találmány szerint (II) általános képletű 3-anilin-propionsavat - R’ halogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és Rj az előzőkben megadott - foszgénnel kezelve (III) általános képletű vegyületet — R’ és Rj az előzőkben meghatározott - állítunk elő, amely dimetil-formamid jelenlétében foszgén hatására (IV) általános képletű savkloriddá - R’ és Rj az előzőkben meghatározott alakul át, és ez a vegyület Lewis-sav hatására megfelelő szerves oldószerben (V) általános képletű vegyületté — R’ és Rj az előzőkben meghatározott - ciklizálódik, amelyet végül bázissal (I) általános képletű vegyületté hidrolizálunk.
A találmány szerint a (III) általános képletű vegyületeket foszgénnek (II) általános képletű vegyülettel való reagáltatásával szerves oldószerben, így inetilén-kloridban, 1,1,2-triklór-etánban, alifás észterben vagy dioxánban -10 és 150 °C közötti, előnyösen —30 és 80 °C közötti hőmérsékleten állítjuk elő. Rendszerint a foszgént kis feleslegben (10 %-ig) használjuk az alkalmazott (H) általános képletű 3-anilin-propionsavra vonatkoztatva. Előnyős közömbös atmoszférában dolgozni.
A találmány szerinti a (IV) általános képletű vegyületeket foszgénnek (III) általános képletű vegyülettel dimetil-formamid nyomnyi mennyisége jelenlétében szerves oldószerben, így metilén-kloridban, tríhalogén-etánban, például 1,1,2-triklór-etánban vagy dioxánban-10és 100 °C között, előnyösen 0 és 50 °C között való reagáltatásával kapjuk. Rendszerint a foszgént csekély feleslegben (10 %-ig) alkalmazzuk a (III) általános képletű vegyületre vonatkoztatva. Előnyös közömbös atomoszférában dolgozni.
A találmány szerint az (V) általános képletű vegyületeket (IV) általános képletű vegyületnek Lewis-sav vagy erős sav hatására való intramolekuláris ciklizálásával állítjuk elő.
Lewis-savként elsősorban alumínium-kloridot, vas-kloridot, titán-kloridot vagy ón-kloridot használhatunk. Erős savként elsősorban kénsav, hidrogén-fluorid, kénsav és származékai (alkil-szulfonsav, aril-szulfonsav, trifluor-metánszulfonsav) vagy polifoszforsav alkalmas.
Ha Lewis-savat használunk, a reakciót oldószerben -10 és 70 °C között, előnyösen 0 és 50 °C között valósítjuk meg. Szerves oldószerként halogénezett szénhidrogént, így metilén-kloridot, trihalogén-etánt, például 1,1,2-triklór-etánt, széndiszulfidot, nitroalkánt vagy tetraklór-etilént használhatunk.
Ha erős savat alkalmazunk, a ciklizálást 20 és 100 °C között valósítjuk meg.
A találmány szerint az (V) általános képletű vegyületek közvetlenül előállíthatok a megfelelő 3-anilin-propionsavból anélkül, hogy a (III) és (IV) általános képletű közbülső vegyűleteket elkülönítenénk.
Az eljárást úgy hajtjuk végre, hogy a (II) általános képletű vegyületet foszgénnel kezeljük - mégpedig legalább 2 mól foszgénnel 1 mól alkalmazott (II) általános képletű 3-anilin-propionsavra vonatkoztatva - szerves oldószerben, így metilén-kloridban vagy 1,1,2-triklór-etánban —10 és .150 °C között, előnyösen 30 és 80 °C között, majd dimetil-formamidot adunk hozzá és a reakciót a teljes átalakulásig folytatjuk. A foszgén feleslegének eltávolítása után a reakcióelegyhez Lewis-savat vagy erős savat adunk és a reakciót a kiindulási anyag és a közbülső vegyületek teljes eltűnéséig folytatjuk. Ha a reakció befejeződött, az (V) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel különítjük ef a reakcióelegytől.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket az (V) általános képletű vegyületnek ásványi bázissal való reagáltatásával kapjuk. Különösen előnyös nátrium-hidroxidot metanolos oldatban használni és 50-100 °C-on reagáltatni.
Az (I) általános képletű vegyületek a reakcióelegyből szokásos módszerekkel különíthetők el és tisztíthatok.
Azok a (IV) általános képletű vegyületek és (V) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rj hidrogénatomtól eltérő és R’ 6-helyzetű klór-, bróm- vagy íluoratomtól eltérő, újak.
A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületek előállíthatok alkalmasan szubsztituált anilinok (VI) általános képletű savval — Rt az előzőkben meghatározott - való reagáltatásával.
A reakciót rendszerint vízben, 70 és 100 °C között anilin felesleget - a (VI) általános képletű savra vonatkoztatva - alkalmazva valósítjuk meg. A reakcióidő rendszerint 1-4 óra.
Az (1) általános képletű 1,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinok különösen közbülső vegyiiletekként alkalmazhatók gyógyászatilag hatásos vegyületek, így klorokin, glafenin, antrafenin és amódiakin előállításához.
így a 7-klór-l,2,3,4-tetrahidor-4-kinolinon 4-dietil-amino-l-metil-butil-aminnal levegő jelenlétében kondenzálva klorokinná alakítható W. S. Johnson és B. G.JBuell: J. Amer. Chem. Soc. 74, 4513 (1952) módszere szerint.
A következő példák — korlátozási szándék nélkül — szemléltetik a találmány gyakorlati megvalósítását.
192 584
1. példa
Mágneses keverővei, hőmérővel, aceton és szárazjég elegyét tartalmazó felszálló hűtővel, gázbevezetővel és csepegtető-tölcsérrel felszerelt 100 ml-es lombikba 5 20 ml vízmentes metílén-kloridot töltünk. A lombikba 0-5 °C-oh 3,15 g (31,8 mmól) foszgént vezetünk. A reakcióelegyet argonatmoszféra alatt tartjuk. Ezután 19 perc alatt hozzáadjuk 6,25 g (31,3 mmól) 3-(m-klór-anilin)-propionsavnak 15 ml metilén-kloriddal készült olda- 10 tát, miközben az elegy 6 °C-ról 23 °C-ra melegszik. A reakcióelegy sárga, folyékony fázisra és szuszpendált fehér csapadékra válik ki. Az elegyet 10 percig 23 °C-on keverjük, majd 50 percig argongázt vezetünk a reakcióelegybe a reagálatlan foszgén eltávolítására. 15
A csapadékot argongáz alatt kiszűrjük, majd csökkentett nyomáson (0,13 kPa) állandó súlyig szárítjuk. 3,2 g 3-(m-klór-anilin)-propionsav-hidrokloridot kapunk.
A szüredéket szárazra bepároljuk. 4,58 g N-klór-formil-3-(m-klór-anjlin)-propionsavat kapunk, amely gyakor- 20 latilag tiszta és 106 °C-on olvad. Szerkezetét infravörösszínképpel, tömegspektrummal és magmágneses rezonanciaspektrummal ellenőriztük. Izopropíl-éterből átkristályosítva 111 °C-on olvad.
A 3-(m-klór-anilín)-propionsavat a következő módon 25 állítjuk elő.
510,3 g m-klór-anilinnek 150 ml vízzel készült keverékét argongáz alatt 80 °C-on keverjük és 10 perc alatt hozzáadjuk 72,05 g akrilsavnak 100 ml vízzel készült oldatát. A két fázisból álló reakcióelegyet 3 óra hosszat 30 80 °C-on keverjük, majd 20 °C-ra lehűtjük. Dekán tálás után a vizes fázist (felső réteg) félretesszük. A szerves fázishoz 423 ml 2,611 vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, miközben 20 °C-on keverjük. Dekantálás után a 303 g m-klór-anilint tartalmazó szerves fázist elválasztjuk. 35 A 85 ml-nyi vizes fázist 6 ízben összesen 450 ml éterrel extraháljuk.
A vizes fázisból az étert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) elpárologtatjuk, majd 105 g 50 s%-os kénsawal megsavanyítjuk. A végső pH 3,5 (izoelektronos pont). 40 Az elegy 22 °C-ról 33 °C-ra melegszik, majd 40 °C-ra melegítjük. Dekantálás után elkülönítünk egy alsó szerves fázist (208,8 g), amely 3-(m-klór-anilin)-propionsavat tartalmaz vízzel telítve (8,6 % víz) és egy felső vizes fázist (601 g), amely 2,28 g 3-(m-klór-ani- 45 lin)-propionsavat és 150 g nátrium-szulfátot tartalmaz.
A szerves fázist egy óra hosszat 80 °C-on és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) melegítjük. 195,4 g terméket kapunk, amely 94 % 3-{m-klór-anilin)-propionsavat és
2,3 % vizet tartalmaz. 50
2. példa
Az 1. példában megadottal azonos készülékbe 30 ml 55 vízmentes metílén-kloridot és 0,2 ml dimetil-formamidot töltünk. Ezután körülbelül 5 °C-on bevezetünk 3,2 g (32,35 mmól) foszgént. A bevezetés közben kevés fehér csapadék képződik. Az elegyet hagyjuk 16 °C-ra melegedni, majd hozzáadjuk 7,06 g N-klór-formil-3-(m-klór- 60 -anilin)-propioiisavnak (26,93 mmól) 50 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatát. A csapadék fokozatosan feloldódik és a hozzáadás végén a reakcióelegy sárga és víztiszta. A reakcióelegy hőmérséklete 27 °C. A foszgén feleslegét eltávolítjuk argongáznak a reakcióelegyen 65 percig való átvezetésével, majd 15 óra hosszat körülbelül 20 °C-on állni hagyjuk.
A reakcióelegyet csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 40 °C-on bepároljuk. 8 g narancssárga olajat kapunk. Ezt az olajat 4 °C-on 20 ml etil-acetáttal felvesszük. Kevés csapadék képződik, amelyet argongáz alatt kiszűrünk. A szüredéket csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra bepároljuk, majd csökkentett nyomáson (0,93 kPa) és 40 °C-on súlyállandóságig szárítjuk. 7,4 g, gyakorlatilag tiszta N-klór-formil-3-(m-klór-anilin)-propionsav-kloridot kapunk narancsszínű olaj alakjában. Szerkezetét menynyiségi elemanalízissel, infravörös színképpel, tömegspektrummal és magmágneses rezonanciaspektrummal ellenőriztük.
3. példa
Az 1. példában megadott azonos készülékbe 25 ml metilén-kloridot töltünk. Ezután 20 °C körül 10 percig foszgéngázt vezetünk az elegybe oly módon, hogy az alkalmazott oldószerben lévő víz és etanol eltávozzon. A feloldódott foszgént körülbelül 40 °C-on 20 percig argongáz átvezetésével eltávolítjuk. Ezután argongáz alatt 26 °C-on hozzáadunk 2 g (7,13 mmól) N-klór-formil-3-(m-klór-anilin)-propionsav-kloridot. Ezt követően 10 perc alatt 2,09 g vízmentes alumínium-kloridot adunk hozzá, nűközben az elegy 26 °C-ról 32 °C-ra melegszik. A reakcióelegy sárga folyékony fázisból és egy szuszpenzióból áll. 15 óra hosszat 20 °C körül reagálni hagyjuk, majd a reakcióelegyet 25 g jégre öntjük. A szerves fázist dekantálással elkülönítjük. A vizes fázist 4 ízben 25 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat 4 ízben 25 ml vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után a szüredéket csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 40 °C-on szárazra bepároljuk, 1,5 g l-klór-formiI-7-klór-l{2,3,4-tetrahidro-4-kinolinont kapunk, amely 15O-1É3 °C-on, etil-acetátból átkristályosítva 156 °C-on olvad.
Az l-klór-formil-7-klór-l ,2,3,4-tetrahidro4-kinolinon szerkezetét mennyiségi elemi analízissel, infravörös spektrummal, tömegspektrummal és magmágneses rezonanciaspektrumával igazoltuk.
4. példa t
ml n metanolos nátrium-hidroxid-oldathoz 0,5 g (2,05 mól) l-klór-formil-7-klór-l,23,4-tetrahidro-4-kinolinont adunk. Az elegyet 3 óra 10 percig 65 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 40 °C-on bepároljuk, majd 100 ml vízben és 100 ml metilén-kloridban felvesszük. Dekantálás után a vizes fázist 3 ízben 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 4 ízben 50 ml desztillált vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és szárazra való bepárlás után 0,36 g 7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinont kapunk, amely 132 °C-on olvad.
A kapott terméknek gázkromatográfiás analízise azt mutatja, hogy 91 %7-klór-l ,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinont tartalmaz.
5. példa
Az 1. példában alkalmazottal azonos készülékben 20 ml vízmentes metilén-kloridot töltünk. Ezután 4—5 °C-on 7,85 g (79,37 mmól) foszgént vezetünk be, majd 15 perc
192 584 alatt hozzáadjuk 5,946 g (29,81 mmól) 3-(m-klór-anilin)-propionsavnak 12 ml metilén-kloriddal készült oldatát. A hozzáadás alatt a reakcióelegy 7 °C-ról 17 °C-ramelegszik és bőséges bézsszínű csapadék képződik. Az elegyet 30 percig 30 °C-on melegítjük. 25 °C-ra való lehűtés után fecskendővel 0,1 ml vízmentes dimetil-formamidot adunk hozzá. Gázképződés indul meg, amely 30 perc alatt befejeződik. Ismét hozzáadunk 0,1 ml dimetil-formamidot, a gázképződés megindul. Egy órán belül a kezdeti csapadék teljesen feloldódik. A kiindulási vegyület teljes eltűnését vékonyréteg-kromatografálással ellenőrizzük. A reakcióelegyet 38 °C-on melegítjük, majd argongázzal a reagálatlan foszgén felesleget eltávolítjuk. 20 °C-ra való lehűtés után 40 perc alatt hozzáadunk 8,49 g (63,66 mmól) vízmentes alumínium-kloridot. 23 óra 45 percig körülbelül 20 °C-on reagálni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet 150 g jégre öntjük. A vizes fázist 4 ízben 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat 5 ízben 30 ml vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és a szüredéknek csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 40 °C-on való bepárlása után gyakorlatilag tiszta 7,294 g l-klór-formil-7-klór-l ,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinont kapunk sárga szilárd anyagként.
477,7 mg l-klór-formil-7-klór-l,23,4-tetrahidro-4-kinolinont a 4. példában megadott körülmények között n metanolos nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. 363,4 mg világossárga szilárd anyagot kapunk, amelynek gázfázisú kromatográfiás analízise és riagy teljesítményű folyadékkromatografálása azt mutatja, hogy 89 % 7-klór-l ,2,3,4-tetrahidro4-kinolinont és 0,5 % 5-klór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinoJinont tartalmaz.
A 7-klór-l ,2,3,4-tetrahidro4-kinolinon hozama a felhasznált 3-(m-klór-anilin)-propionsavra vonatkoztatva 91,2%.
6. példa
1,37 g (4,90 mmól) N-klór-formil-3-(m-klór-anilin)-propionsav-kloridnak 5,7 ml metilén-kloriddal készült oldatához - amely a 2. példában leírtak szerint készült 2,04 g (10,77 mmól) titán-tetrakloridot adunk 10 perc alatt 20 °C körül. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük, majd 40 °C körül 4,5 óra hosszat keverjük. Ezután körülbelül 20 °C-ra lehűtjük, majd 25 g jégre öntjük. A szerves fázist dekantálással elkülönítjük. A vizes fázist 4 ízben 15 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat 2 ízben 20 ml vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után a szüredéket csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 40 °C-on szárazra bepároljuk. 1,195 g barna maradékot kapunk, amely lényegében l-klór-formil-7-klór-l,2,3,4-kinolinonból áll.
A kapott maradék 0,460 g-nyi részét 20 ml n metanolos nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük a 4. példában leírt módon. 0,170 g barna maradékot kapunk.
A maradék gázfázisú kromatográfiás analízise azt mutatja, hogy 81,5 % 7-klór-l,2,3,4-tetrahidro4-kinolinont tartalmaz.
A hozam 40,5 % a felhasznált 3-(m-klór-anilin)-propionsavra vonatkoztatva.
7. példa
Rozsdamentes acélreaktorban 1,26 g (4,5 mmól) N-klór-formil-3-(m-klór-aniljn)-propionsav-kloridhoz 5 ml metilén-kloridban 0 °C-on 20,0 g vízmentes hidrogén-fluoridot adunk. Ezután a reaktort lezárjuk, majd 16 óra 25 percig 80 °C-on melegítjük. A belső nyomás körülbelül 6 bar. Ezután a reaktort 10 °C-ra lehűtjük, és a folyadékot 100 g víz és jég elegyére öntjük. Három ízben 30 ml metilén-kloriddal való extrahálás után a szerves kivonatokat egyesítjük, 70 ml kálium-karbonát-oldattal, majd 2 ízben 50 ml desztillált vízzel mossuk, és végül nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) való bepárlás után 0,75 g olajos maradékot kapunk.
Ezt a maradékot 30 ml n metanolos nátrium-hidroxidoldattal kezeljük a 4. példában leírtakkal azonos módon. 0,40 g félig kristályos sárga maradékot kapunk.
A maradékot gázfázisú kromatográfiással elemezve 77,9 % 7-klór-l ,2,3,4-tetrahidro4-kinoiinont tartalmaz.
A hozam 38,2 % a felhasznált 3-(m-klór-anilin)-propionsav-kloridra vonatkoztatva. .
8. példa
Az* 1. példában alkalmazottal azonos készülékbe 6,27 g (35,0 mmól) 3-(2-metil-anilino)-propionsavat és
38 ml víz vízmentes metilén-kloridot töltünk. A reakcióelegyet körülbelül 40 °C-on tartjukés37percalatt 9,35 g (94,5 mmól) foszgént vezetünk be. A bevezetés alatt fehér csapadék képződik. Fecskendő segítségévei 0,25 g (3,4 mmól) vízmentes dimetil-formamidot adunk hozzá körülbelül 35 °C-on. Gázfejlődés indul meg, amely körülbelül egy óra hosszat tart, miközben a reakcióelegyet 35—40 °C-on tartjuk. Ezután argongázzal a reagálatlan foszgén feleslegét kihajtjuk.
A reakcióelegyet körülbelül 20 °C-ra lehűtve 6 perc alatt 11,29 g (84,7 mmól) alumínium-kloridot adunk hozzá. Ezután 18 óra 45 percig körülbelül 20 °C-on reagálni hagyjuk.
Ezután a reakcióelegyet az 5.példában leírtakkal analóg módon kezeljük. 7,83 g (35,0 mmól) sárga terméket 40 kapunk, amely 99 °C-on olvad. A termék spektrum-analízise azt mutatja, hogy gyakorlatilag tiszta 1 -klór-formil•8-metil-l,2,3,4-tetrahidro4-kinolinon. Hexánból átkristályosítva olvadáspontja 108 °C.
A 3-(2-metil-anilin)-propionsavat az 1. példában Ieír45 takkal analóg módon eljárva állítjuk elő, de kiindulási anyagokként 64,3 g (0,60 mól) o-toluidint, 11,6 g (0,16 mól) akrilsavat és 36,6 ml vizet használunk. 23,85 g fehér port kapunk, amely toluol és hexám 70 : 30 tf. arányú elegyéből átkristályosítva 21,7 g(0,12 mól) termé50 két szolgáltat, amely 87 °C-ön olvad.
9. példa
Mágneses keverővei, termométerrel, hűtővel és ada55 golótölcsérrel felszerelt 50 ml-es lombikba 1,17 g (5,2 mmól) l-klór-formil-8-metil-l ,2,^,4-tetrahidro4-kinolinont és 5 mfxilolt töltünk. A reakcióelegyet 115 °C-os olajfürdőn melegítjük, majd hozzáadunk 4 ml 5 n nátrium-hidroxid-oldatot. Két óra 40 perc elteltével a reakcióele60 gyet 20 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 20 ml metilén-kloridot és 20 ml desztillált vizet. A vizes fázist dekantálással elkülönítjük és 4 ízben 10 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 2 ízben 20 ml vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után a 65 szüredéket csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 40 °C-on
-4192 584 szárazra bepároljuk. 0,90 g sárga terméket kapunk, amely 86-88 °C-on olvad. Magmágneses rezonanciaspektruma azt mutatja, hogy 8-metil-l,2,3,4-tetrahidro4-kinolinont kaptunk, amely 10 % szennyezést tartalmaz. Hexánból átkristályositva a termék 98 °C-on olvad.
A 8-metil-l,2,3,4-tetrahidro4-kinoIinon szerkezetét infravörös spektrumával és magmágneses rezonanciaspektrumával ellenőriztük.
10. példa i
A 7-klór-l-klór-formil-2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinont a 9. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő, de 5,42 g (25,4 mmól) 3-(3-klór-aniün)-vajsavból, 6,7 g (67,7 mmól) foszgénből, 25 mí metilén-kloridbóí, 0,23 ml dimetil-formamidból és 8,15 g (61,1 mmól)alumínium-kloridból indulunk ki.
4,79 g fehér terméket kapunk, amely 132 °C-on olvad. Infravörös spektruma és magmágneses rezonanciaspektruma azt igazolja, hogy gyakorlatilag tiszta 7-klór-l-klór-formil-2-metil-l ,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinont kapunk, amelyben 5-klór-l-klór-formil-2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinon nem mutatható ki.
Toluol és hexán 50 : 50 tf. arányú elegyéből átkristályosítva a termék 134 °C-on olvad.
A 3-(3-klór-anilin)-vajsavaí az 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő, de 65 ml (0,5 mól) 3-klór-aniíinből, 11,20 g (0,129 mól) krotonsavból és 31 ml desztillált vízből indulunk ki. Tisztítás után 14,66 g (68,6 mmól) terméket kapunk fehér por alakjában, amely 50 °C körül olvad.
11. példa
A 7-klór-2-metil-l,23,4-tetrahidiO-4-kinolinont a 3. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő, de 1,30 g (5,0 mmól) 5-klór-l-klór-formil-2-metil-l,2,3,4-tetrahidroA-kinolinonból, 5 ml xilolból és 4 ml 5 n nátrium-hidroxid-oldatból indulunk ki.
1,08 g sárga terméket kapunk, amely 155-160 °C-on olvad. Infravörös spektruma, tömegspektruma és magmágneses rezonanciaspektruma azt igazolja, hogy gyakorlatilag tiszta 7-klór-2-metil-l,2,3,4-tetrahidro~4-kinolinont kaptunk, amelyben 5-klór-2-metií-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinon nem mutatható ki.
Hexán és toluol 50 : 50 tf. arányú elegyéből átkristályosítva a termek 168 °C-on olvad.
Claims (8)
1. Eljárás az (I) általános képletű l,2,3,4-tetralúdro4-kinolinon-származékok előállítására - a képletben R 7- vagy 8-helyzetű halogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot, és
Rj hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent — azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű 3-anilin-propionsavat — Rj a fenti jelentésű, R’ halogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport - foszgénnel kezelünk, a kapott (III) általános képletű vegyületet - R’ és Rí a fenti jelentésűek — dimetil-formamid jelenlétében foszgénnel reagáltatjuk, majd a kapott (IV) általános képletű savkloridot — R’ és R j a fenti jelentésűek — Lewissawal alkalmas oldószerben vagy erős savval kezeljük, végül a kapott (V) általános képletű vegyületet - R’ és Rj a fenti jelentésűek — ásványi bázis jelenlétében hídrolizáljuk és a kapott l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinont elkülönítjük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a foszgénnel való kezelést szerves oldószerben -10 és +150 °C között végezzük.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy oldószerként metilén-kloridot, 1,1,2-triklór-etánt vagy dioxánt használunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy Lewis-savként alumínium-kloridot, yas-kloridot, titári-kloridot, ón-kloridot alkalmazunk szerves oldószerben.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként halogénezett szénhidrogént, széndiszulfidot, nitroalkánt vagy tetraklór-etilént használunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy erős savként kénsavat, hidrogén-fluoridot, szulfonsavat vagy polifoszforsavat használunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy bázisként metanolos nátrium-hidroxidot használunk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az (V) általános képletű vegyületet - R’ és Rj az
1. igénypontban meghatározott — a közbenső vegyületek elkülönítése nélkül állítjuk elő.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8315073A FR2552430B1 (fr) | 1983-09-22 | 1983-09-22 | Procede de preparation de quinolinones-4 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT36094A HUT36094A (en) | 1985-08-28 |
| HU192584B true HU192584B (en) | 1987-06-29 |
Family
ID=9292446
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU843578A HU192584B (en) | 1983-09-22 | 1984-09-21 | Process for producing 4-quinolinones |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4593101A (hu) |
| EP (1) | EP0140748B1 (hu) |
| JP (1) | JPS6087267A (hu) |
| KR (1) | KR910003365B1 (hu) |
| AT (1) | ATE24899T1 (hu) |
| DE (1) | DE3462035D1 (hu) |
| DK (1) | DK452684A (hu) |
| ES (1) | ES536140A0 (hu) |
| FR (1) | FR2552430B1 (hu) |
| HU (1) | HU192584B (hu) |
| IN (1) | IN162623B (hu) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009527478A (ja) * | 2006-02-16 | 2009-07-30 | ザ マクレーン ホスピタル コーポレーション | パーキンソン病の治療のための方法と組成物 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4013662A (en) * | 1974-12-19 | 1977-03-22 | Pfizer Inc. | Alkyl and benzyl 6,7-dialkoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-1-carboxylates |
| JPS51139626A (en) * | 1975-05-29 | 1976-12-02 | Sumitomo Chem Co Ltd | A herbicide and a process for its preparation |
| GB2092130B (en) * | 1980-07-28 | 1984-05-10 | Hodogaya Chemical Co Ltd | 4-oximino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives |
| FR2498184A1 (fr) * | 1981-01-16 | 1982-07-23 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de quinolinones-4 |
-
1983
- 1983-09-22 FR FR8315073A patent/FR2552430B1/fr not_active Expired
-
1984
- 1984-09-20 AT AT84401861T patent/ATE24899T1/de active
- 1984-09-20 DE DE8484401861T patent/DE3462035D1/de not_active Expired
- 1984-09-20 KR KR1019840005764A patent/KR910003365B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 IN IN739/DEL/84A patent/IN162623B/en unknown
- 1984-09-20 JP JP59195864A patent/JPS6087267A/ja active Pending
- 1984-09-20 EP EP84401861A patent/EP0140748B1/fr not_active Expired
- 1984-09-20 US US06/652,527 patent/US4593101A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-09-21 HU HU843578A patent/HU192584B/hu unknown
- 1984-09-21 DK DK452684A patent/DK452684A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-09-21 ES ES536140A patent/ES536140A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2552430A1 (fr) | 1985-03-29 |
| HUT36094A (en) | 1985-08-28 |
| KR850002254A (ko) | 1985-05-10 |
| JPS6087267A (ja) | 1985-05-16 |
| ES8505657A1 (es) | 1985-06-01 |
| IN162623B (hu) | 1988-06-18 |
| KR910003365B1 (ko) | 1991-05-28 |
| ES536140A0 (es) | 1985-06-01 |
| US4593101A (en) | 1986-06-03 |
| DK452684D0 (da) | 1984-09-21 |
| EP0140748B1 (fr) | 1987-01-14 |
| ATE24899T1 (de) | 1987-01-15 |
| EP0140748A1 (fr) | 1985-05-08 |
| DK452684A (da) | 1985-03-23 |
| FR2552430B1 (fr) | 1985-10-25 |
| DE3462035D1 (en) | 1987-02-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0162897B1 (ko) | 1h-이미다조(4,5-c)퀴놀린의 제조방법 | |
| US8969561B2 (en) | Apixaban preparation process | |
| EP0154490B1 (en) | Process for the preparation of pyrrolidone derivatives | |
| KR100429082B1 (ko) | 1,2-벤즈이소티아졸린-3-온의제조방법 | |
| CA1181073A (fr) | Procede de preparation de quinolinones-4 | |
| HU192584B (en) | Process for producing 4-quinolinones | |
| EP0008446B1 (en) | Process for the preparation of carbazoles and novel carbazole derivatives utilized therein | |
| KR20000064811A (ko) | 테트라히드로인돌리진 유도체의 제조법 | |
| US4894457A (en) | 7-bromo-beta-carboline compound and method for producing same | |
| CA3206721A1 (en) | Process for the preparation of a nitric oxide donating prostaglandin analogue | |
| KR870001922B1 (ko) | 이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| EP0379414B1 (fr) | Dérivés de benzonaphtyridine-1,8 et leur préparation | |
| JPH0613477B2 (ja) | ５−ヒドラジノ−１ｈ−ピラゾ−ル系化合物 | |
| US4585867A (en) | Process for the preparation of 4-quinolinones | |
| JP4751333B2 (ja) | ３−フルオロキノリンの新規な製造方法 | |
| HUE029282T2 (hu) | Eljárások 6-klór-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-1-karboxamid és prekurzorai elõállítására | |
| KR0159511B1 (ko) | 신규의 퀴놀린유도체 및 그 제조방법 | |
| JP2002503648A (ja) | 葉酸拮抗薬を製造するのに有用な方法および中間体 | |
| HU184983B (en) | Process for preparing 7-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-4-quinoline | |
| JPH0812658A (ja) | シドノン類の製造法 | |
| JPH0585985A (ja) | 光学活性なアトロラクチン酸の製造方法および製造の中間体 | |
| HU177503B (hu) | Szabadalmi leírás szolgálati találmány | |
| HU177502B (hu) | Eljárás 9-bróm-l-alkil-hexahidro-indolo|2,3-alkinolizin-származékok előállítására | |
| HU182432B (en) | Process for producing new 9-halogeno-1-alkyl-1-alkyloxycarbonylethyl-oktahydro-indoloquinolysines | |
| WO1992015569A1 (en) | Quinazoline derivatives useful as intermediates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 |