JPS6087267A - ４―キノリノン類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式： ［式中、 Ｒは水素原子、ハロゲン原子、炭素数が１〜４の直鎖も
しくは分枝鎖状のアルキル基、または炭素数が１〜４の
直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシ基を示し、そして Ｒ１は水素原子または炭素数が１〜４の直鎖もしくは分
枝鎖状のアルキル基を示す］の１．２，３．４−テトラ
ヒドロ−４−キノリノン類の製造方法に関するものであ
る。これらの化合物類は治療的に活性である物質類の合
成における中間生成物類として特に有用である。

フランス特許番号１，５１４，２８０中に記されている
方法に従いポリ燐酸を用いて、ヨーロッパ特許番号ＥＰ
５６．７６４に中に記されている方法に従い発煙硫酸を
用いて、またはヨーロッパ特許番号ＥＰ５６．７６３に
中に記されている方法に従い弗化水素酸／三弗化ホウ素
混合物を用いて、３−アニリノプロピオン酸を環化する
ことにより一般式（Ｉ）の１．２，３．４−テトラヒド
ロ−４−キノリノン類が製造できることは公知である。

しかしながら、ポリ燐酸による３−（ｍ−クロロアニリ
ノ）プロピオン酸の環化という特別な場合には、実質的
に等量の５−クロロ−および７−クロロ−１，２，３，
４−テトラヒトｅｒ−４−キノリノンの混合物が得られ
ることに注意すべきである。発煙硫酸または弗化水素酸
／三弗化ホウ素混合物を環化剤として使用する場合には
７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノ
リ、ノンに対する選択性は実質的に改良されるが、これ
らの方法の工業的使用には大量の硫酸の取扱いからまた
は無水弗化水素酸および三弗化ホウ素の混合物の使用か
ら生じる欠点が伴われる。

９− これまで公知のものより簡単でありしかも同じ程度の高
性能を有する反応を実施することにより３−アニリノプ
ロピオン酸類から良好な収率でそして場合によっては増
大した選択性で一般式（Ｉ）の生成物類が得られるとい
うことを今見出し、そしてこれが本発明の主題である。

本発明に従うと、式： １式中。

ＲおよびＲｏは上記で定義されている如くである］ の３−アニリノプロピオン酸をホスゲンで処理して式： ［式中。

ＲおよびＲ，は上記で定義されている如くである１ の生成物を製造し、そして次に式（Ｉ［［）の化合物を
ジメチルホルムアミドの存在下でホスゲンの作用により
式： し式中。

ＲおよびＲ１は上記で定義されている如くである］ の酸塩化物を製造し、そして式■の化合物を適当な溶媒
中のルイス酸のまたは強酸の作用により環化して式； ［式中、 ＲおよびＲ１は上記で定義されている如くである］ の生成物を与え、それを次に塩基の作用により加水分解
して式（Ｉ）の生成物を墜える。

式（ｍ）の化合物類は好適には、式（ＴＩ　）の化合物
に対して、例えば塩化メチレン、１，１．２−トリクロ
ロエタン、脂肪族エステルまたはジオキサンの如き有機
溶媒中で、−１０〜１５０℃の間の、好適には３０〜８
０℃の間の、温度において、ホスゲンを作用させること
により得られる。

一般に、使用された式（ＩＩ　）の３−アニリノプロピ
オン酸に関してわずかに（１０％より少ない）過剰量の
ホスゲンが使用される。不活性雰囲気中で実施すること
が有利である。

式（Ｎ）の化合物類は好適には、式（ｍ）の化合物に対
して、例えば塩化メチレン、１，１．２−トリクロロエ
タンの如きトリハロゲノエタンまたはジオキサンの如き
有機溶媒中で、−１０〜１００℃の間の、好適には０〜
５０℃の間の、温度において、虹跡量のジメチルホルム
アミドの存在下でホスゲンを作用させることにより得ら
れる。

一般に、一般式（ｍ）の生成物に関してわずかに（１０
％より少ない）過剰量のホスゲンが使用される。不活性
雰囲気中で実施することが有利である。

式（Ｖ）の化合物類は好適には１式（ＩＶ）の生成物を
ルイス酸または強酸を用いて分子内環化することにより
得られる。適当なルイス酸には例えば塩化アルミニウム
、塩化第二鉄、塩化チタンお１３− よび塩化第二錫（ｓｔａｎｎｉｃ　ｃｈｌｏｒｉｄｅ）
が包含される。好適な強酸は硫酸、弗化水素酸、スルホ
ン酸（例えばアルキルスルホン酸、アリールスルホン酸
およびトリフルオロメタンスルホン酸）並びにポリ燐酸
である。

ルイス酸を使用するときには、反応は適当な有機溶媒中
で−ｌＯ〜７０℃の間の、好適には０〜５０℃の間の、
温度において実施される。有機溶媒は例えば塩化メチレ
ンの如きハロゲン化炭化水素、例えば１，１．２−トリ
クロロエタンの如きトリハロゲノエタン、二硫化炭素、
ニトロアルカンまたはテトラクロロエチレンであること
ができる。

強酸を使用するときには、環化は２０〜１００℃の間の
温度に加熱することにより実施される。

式（Ｖ）の生成物類は、式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の
化合物類の中間生成物単離の必要なしに、３−アニリノ
プロピオン酸から直接得ることもでき１４− る。

この目的用には、一般式（ＩＩ）の生成物を例えば塩化
メチレンまたは１，１．２−トリクロロエタンの如き有
機溶媒中で−１０−１５０℃の間の、好適には３０〜８
０℃の間の、温度において、１モルの使用した一般式（
ＩＩ）の３−アこりノプロビオン酸当たり少なくとも２
モルのホスゲンの割合のホスゲンで処理し、次にジメチ
ルホルムアミドを加え、そして転化が完了するまで反応
を続ける。過剰量のホスゲンの除去した後に、ルイス酸
または強酸を反応混合物に加え、そして出発物質および
中間生成物類が完全になくなるまで反応を続ける６反応
が完了したときに、一般式（Ｖ）の生成物を反応混合物
から一般的な方法により分離する。

式（Ｉ）の生成物は式（Ｖ）の生成物に対する無機塩基
の作用により得られる。５０〜１００℃の間の温度に保
ちながらメタノール溶液中の苛性ソーダを使用すること
が特に有利である。

一般式（Ｉ）の生成物は一般的な方法により反応混合物
から単離できそして精製できる。

Ｒ１が水素を示しモしてＲが位Ｍ６にある塩素、臭素ま
たは弗素を示すようなもの以外の式（ＴＶ）の生成物類
および式（Ｖ）の生成物類は新規な化合物類であり、そ
れらは本発明の他の主題を構成している。

出発物質として使用される式（ｎ）の酸類は、式： ％式％（） ［式中。

Ｒ１は上記で定義されている如くである］の酸に対して
適当に置換されたアニリンを作用させることにより得ら
れる。該反応は一般に水中で７０−１００℃の間の温度
において、式（■）の酸に関して過剰量のアニリンを使
用して実施される。反応時間は一般に１〜４時間の間で
ある。

一般式（Ｉ）の１．２，３．４−テトラヒドロ−４−キ
ノリノン類は、治療的に活性である物質類、例えばクロ
ロキン、グラフエニン、アントラフェニンまたはアモジ
アキン、の合成における中間生成物類として特に有用で
ある。特に、７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−４−キノリノンはＷ、Ｓ、ジョンソン（Ｊ　ｏ　ｈ
　ｎ　ｓ　ｏ　ｎ）およびＢ、Ｇ、ブエル（Ｂｕｅｌｌ
）著のＪ、Ａｍｅｒ、ｃｈｅｍ、ｓｏｃ、、７４．４５
１３（１９５２）により記されている方法に従う空気の
存在下における４−ジエチルアミノ−１−メチルブチル
アミンとの縮合によりクロロキンに転化することができ
る。

下記の実施例は本発明をどのようにして実施するかを示
している。

文崖負」 磁気攪拌器、温度計、アセトン／ドライアイス＠渣冷却
器、気体添加装置および滴下漏斗を備えている１００ｃ
ｃ丸底フラスコ中に、乾燥増化メチレン（２０ｃｃ）を
加えた。ホスゲン（３，１５ｇ；３１．８ミリモル）を
０〜５℃の間の温度１７− において凝縮させた０反応混合物をアルゴン雰囲気下に
保った０次に１９分間にわたって、３−（ｍ−クロロア
ニリノ）フロピオン酸（６、２５ｇ；３１．３ミリモル
）の塩化メチレン（１５ｃｃ）中溶液を加えた。温度は
６℃から２３℃に上昇した。反応混合物は黄色の液相お
よび懸濁液中の白色沈澱からなっていた。２３℃で攪拌
を１０分間続け、そして次にアルゴン流を反応混合物中
に５０分間にわたって通して反応しなかったホスゲンを
除去した。

沈澱をアルゴン流下で濾過により分離し、そして次に減
圧下（１ｍｍＨｇＨＯ，１３ｋＰａ）　で一定重量とな
るまで乾燥した。このようにして３−（ｍ−クロロアニ
リノ）プロピオン酸塩酸塩（３，２ｇ）が得られた。

癲液を濃縮乾固した。このようにしてほとんど純粋なＮ
−クロロ−ホルミル−３−（ｍ−クロロアニリノ）プロ
ピオン酸（４，５８ｇ）、融点ｌＯ６℃、が得られ、そ
れの構造は赤外線スペクト１８− ル、質量スペクトルおよびプロトン核磁気共鳴スペクト
ルにより確認された。イソプロピルエーテル中での再結
晶化後に、生成物はｔｔｔ’ｃで融解した。

３−（ｍ−クロロアニリノ）プロピオン酸は下記の方法
で製造できた； アルゴン雰囲気下に保たれておりそして８０℃で攪拌さ
れているｍ−クロロアニリン（５，１０゜３ｇ）の水（
１５０ｃｃ）中温合物に、１０分間にわたって、アクリ
ル酸（７２−０５ｇ）の水（１００ｃｃ）中溶液を加え
た。二相からなる反応混合物を攪拌しながら８０℃に３
時間保ち、そして次に２０℃に冷却した。傾斜後に、水
相（上部層）を除去した。２．６Ｎ苛性ソーダ水溶液（
４２３ｃｃ）を有機相に攪拌しながら加え、その間に温
度は２０℃に保たれていた。傾斜後に、ｍ−クロロアニ
リン（３０３ｇ）からなる有機相を分離した。水相（８
５０ｃ　ｃ）をエーテル（６Ｘ４５０ｃｃ）で連続的に
抽出した。

減圧下（２０ｍｍＨｇ；　２．７ｋＰａ）での蒸発によ
りエーテルが除去された水相を、５０（重量）％強度硫
酸（１０５ｇ）の添加により酸性化した。最終的なｐＨ
は３．５であった（等電点）。温度は２２℃から３３℃
に一ヒ昇し、次に混合物を４０℃に加熱した。傾斜後に
、下記のものが分離されたニ ー　水（８，６％の水）で飽和されている融解状（７）
３−（ｍ−クロロアニリノ）プロピオン酸からなる下部
の有機相（２ｏａ、８ｇ） −３−（ｍ−クロロアニリノ）プロピオン酸（２，２８
ｇ）および硫酸ナトリウム（１５６ｇ）を含有している
上部の水相（６０１ｇ）。

有機相を減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）で
１時間にわたって８０℃に加熱した。３−（ｍ−クロロ
アニリノ）プロピオン酸（９４％）および水（２，３％
）を含有している生成物（１９５，４ｇ）が得られた。

支施勇λ 実施例１中で使用されたものと同一の装置中に、乾燥用
化メチレン（３０ｃｃ’）およびジメチルホルムアミド
（０，２ｃ　ｃ）を加えた。次にホスゲン（３，２ｇ；
３２．３５ミリモル）を５℃の範囲内の温度において凝
縮させた。凝縮中に淡白色の沈澱が生成した。温度を自
然に約１６℃に上昇させ、モしてＮ−クロロホルミル−
３７（ｍ−クロロアニリノ）プロピオン＠（７，０６ｇ
。

２６．９３ミリモル）の乾燥塩化メチレン（５０ｃｃ）
中溶液を加えた。沈澱は徐々に溶解し、そして添加の終
了時には反応混合物は黄色で透明であった。反応混合物
の温度は２７℃であった。反応混合物中にアルゴン流を
３０分間にわたって泡立たせることにより過剰酸のホス
ゲンを除去し、そして次に混合物を２０℃の範囲内の温
度において１５時間放置した。

反応混合物を減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２．７　ｋＰ
ａ）で４０℃において濃縮した。このようにして黄橙色
の油（８ｇ）が得られた。この油を酢酸２１− エチル（２０ｃ　ｃ）中で４℃において抽出した。

淡色の沈澱が生成し、それをアルゴン雰囲気下での濾過
により分離した。濾液を減圧下（２０ｍｍＨｇ；２．７
ｋＰａ）で濃縮乾固し、次に減圧下（１ｍｍＨｇ；　０
．１３ｋＰａ）　で４０℃において一定重量となるまで
乾燥した。このようにしてほとんど純粋なＮ−クロロ−
ホルミル−３−（ｍ−クロロアニリノ）プロピオン酸ク
ロライド（７，４ｇ）が橙色の油状で得られ、それの構
造は定量的元素分析、赤外線スペクトル、質量スペクト
ルおよびプロトン核磁気共鳴スペクトルにより確認され
た。

２２− 支隻諮３ 実施例１中で使用されたものと同一・の装置中に、塩化
メチレン（２５ｃ　ｃ）を加えた。使用した溶媒中に存
在している水およびエタノールを除去するために、次に
ホスゲン流を２０℃の範囲内の温度において通した。ア
ルゴン流を溶液中に２０分間にわたって４０℃の範囲内
の温度において通すことにより、溶解しているホスゲン
を除去した。アルゴン雰囲気下で２６℃の温度に保ちな
がら、Ｎ−クロロホルミル−３−（ｍ−クロロアニ□リ
ノ）プロピオン酸クロライド（２ｇ；７．１３ミリモル
）を次に加えた。無水塩化アルミニウム（２，０９ｇ）
を次に１０分間にわたって加えると、温度は２６℃から
３２℃に変化した。反応混合物は黄色の液相および懸濁
液からなっていた。

混合物を２０℃の範囲内の温度において１５時間にわた
って反応させ、反応混合物を次に氷（２５ｇ）乍に注い
だ。有機相を傾斜により分離した。

水相を塩化メチレン（４Ｘ２５ｃｃ）で抽出し−２４〜 た。−緒にした有機抽出物を水（４Ｘ２５ｃｃ）で洗浄
し、次に硫酸ナトリウム−１−で乾燥した。濾過後に、
濾液を減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２．７　ｋＰａ）で
４０℃においてｌｓ縮乾固した。このようにして融点１
５０−１５３℃の１−クロロホルミル−７−クロロ−１
，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリノン（ｔ、５
ｇ）が得られ、それは酢酸エチル中での再結晶化後に１
５６℃で融解した。

ｌ−クロロホルミル−７−クロロ−１，２゜３．４−テ
トラヒドロ−４−キノリノンの構造は、それの定量的元
素分析、それの赤外線スペクトル、質量スペクトルおよ
びプロトン核磁気共鳴スペクトルにより確認された。

Ｘ巌倒」 １−グロロホルミル−７−クロロー１，２゜３．４−テ
トラヒドロ−４−キノリノン（０，５ｇ；２．０５ミリ
モル）を苛性ソーダのメタノール中１規定溶液（２０ｃ
　ｃ）の中に加えた。混合２５− 物を６５℃に３時間１０分加熱した。反応混合物を減圧
下（２０ｍｍＨｇ；　２．７ｋＰａ）　で４゜℃におい
て濃縮し、次に水（１００ｃｃ）および塩化メチレン（
１００ｃｃ）中で抽出した。傾斜後に、水相を塩化メチ
レン（３Ｘ５０ｃｃ）で抽出した。−緒にした有機相を
蒸留水（４Ｘ５０ＣＣ）で洗浄し、次に硫酸ナトリウム
］二で乾燥した。濾過しそして濃縮乾固した後に、融点
１３２℃の７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−４−キノリノン（０，３６ｇ）が得られた。

この生成物を気体クロマトグラフィにより分析すると、
それが７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４
−ＪＦ−ノリノン（９１％）を含有していることが示さ
れた。

Ｘ呈舊Ｊ 実施例１中で使用されたものと同一の装置中に、乾燥塩
化メチレン（２０ｃｃ）を加えた。ホスゲン（７，８５
ｇ、７９．３７ミリモル）を４〜５°Ｃにおいて凝縮さ
せ、次に１５分間にわたっ２６一 て、３−（ｍ−クロロアニリノ）プロピオン酸（５，９
４６ｇ；２９．８１ミリモル）の塩化メチレン（１２ｃ
ｃ）中温液を１５分間にわたって加えた。添加中に、反
応混合物の温度は７℃から１７℃に上昇し、そして大量
のベージュ色の沈澱が生成した。次に混合物を３０℃に
３０分間加熱した。混合物を２５℃に冷却した後に、乾
燥ジメチルホルムアミド（０，１ｃｃ）を注射器により
加えた。一定の気体発生が生じ、それは３０分後にゆっ
くりとなった０次にジメチルホルムアミド（０，１ｃｃ
）を再び加えると気体発生が再開した。１時間後に、最
初の沈澱は完全に溶解した。

出発物質の完全な消失が薄層クロマトグラフィにより確
認された。反応混合物を３８℃に加熱し、そしてその中
にアルゴン流を通して未反応の過剰のホスゲンを除去し
た。

混合物を２０℃に冷却した後に、無水塩化アルミニウム
（８，４９ｇ、６３．６６ミリモル）を４０分間にわた
って加えた。混合物を２０℃の範囲内の温度において２
３時間４５分にわたって反応させた。

反応混合物を氷（１５０ｇ）上に注いだ。水相を塩化メ
チレン（４Ｘ５０ｃｃ）で抽出し、−緒にした有機相を
水（５Ｘ３０ｃｃ）で洗節し、次に無水硫酸ナトリウム
上で乾燥した。濾過しモして濾液を減圧下（２０ｍｍＨ
ｇ；２．７ｋＰａ）で４０℃において濃縮乾固した後に
、はとんど純粋なｌ−クロロホルミル−７−クロロ−１
，２゜３．４−テトラヒドロ−４−キノリノン（７，２
９４ｇ）が黄色の固体形で得られた。

１−クロロホルミル−７−クロロ−１，２゜３．４−テ
トラヒドロ−４−キノリノン（４７７，７ｍｇ）を実施
例４中に記されている条件下で苛性ソーダのメタノール
中１規定溶液で処理した。このようにして淡黄色の固体
（３６３，４ｍｇ）が得られ、それを気体クロマトグラ
フィおよび高性能液体クロマトグラフィにより分析する
と、それが７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−４−キノリノン（８９％）および５−クロロ−１，２
，３，４−テトラヒドロ−４−キノリノン（０，５％）
を含有していることが示された。

７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノ
リノンの収率は、使用した３−（ｍ−クロロアニリノ）
プロピオン酸に関して９１．２％であった。

尖施舅」 実施例２に記されている方法と同一・の方法で製造され
たＮ−クロロホルミル−３−（ｍ−クロロアニリノ）プ
ロピオン酸クロライド（１、３７ｇ：４．９０ミリモル
）の塩化メチレン（５、７ｃＣ）中温液に、四塩化チタ
ン（２，０４ｇ、１０．７７ミリモル）を１０分間にわ
たって２０℃の範囲内の温度において加えた。反応混合
物をこの温度において２０時間攪拌し、次に４０℃の範
囲内の温度において４時間３０分攪拌した。２０℃の範
囲内の温度まで冷却した後に、反応混合物２９− を氷（２５ｇ）−ヒに注いだ、有機相を傾斜により分離
した。水相を塩化メチレン（４Ｘ１５ｃｃ）で抽出した
。−緒にした有機抽出物を水（２ｘ２０ｃｃ）で洗浄し
１次に無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過した後に
、濾液を減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）　
で４０℃において濃縮乾固した。木質的に１−クロロホ
ルミル−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
４−キノリノンを含有している褐色の残液（１、１９５
ｇ）が得られた。

この残液の一部（０，４６０ｇ）を実施例４に記されて
いるのと同一の方法で苛性ソーダのメタノール中１規定
溶液（２０ｃ　ｃ）で処理した。このようにして褐色の
残渣（０，１７０ｇ）が得られた。

この残渣を気体クロマトグラフィにより分析すると、そ
れが７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−
キノリノン（８１、５％）を含有していることが示され
た。

３０− 収率は、使用した３−（ｍ−クロロアニリノ）プロピオ
ン酸に関して４０．５％であった。

丈電狗１ ０℃に冷却されているＮ−クロロホルミル−３−（ｍ−
クロロアニリノ）プロピオン酸クロライド（１，２６ｇ
、４．５ミリモル）の塩化メチレン（５ｃｃ）中溶液を
含有しているステンレス鋼反応器中に、無水弗化水素酸
（２０，０ｇ）を加えた。反応器を次に閉め、そして８
０℃に１７時間２５分加熱した。内部圧力は約６バール
であった。反応器を１０℃に冷却し、液体を水および氷
の混合物（合計ｘｏＯｇ）上に注いだ。塩化メチレン（
３Ｘ３０ｃｃ）で抽出した後に、−緒にした有機抽出物
を炭酸カリウム溶液（７０ｃ　ｃ）で洗浄し１次に蒸留
水（２Ｘ５０ＣＣ）で洗浄し、そして最後に無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。

濾過し、減圧下（２０ｍｍＨｇ；　２．７ｋＰａ）で濃
縮乾固した後に、油状の残液（０、７５ｇ＞が得られた
。

この残渣を実施例４に記されている方法と同一・の方法
で苛性ソーダのメタノール中１規定溶液（３０ｃ　ｃ）
で処理した。このようにして黄色の半一結晶性残渣（０
，４０ｇ）が得られた。

この残液を気体クロマトグラフィにより分析すると、そ
れが７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−
キノリノン（７７，９％）を含有していることが示され
た。

収率は、加えられた３−（ｍ−クロロアニリノ）プロピ
オン酸クロライドに関して３８．２％であった。

文施１Ｊ 実施例１中で使用されたものと同一の装置中に、３−（
２−メチルアニリノ）プロピオン酸（６，２７ｇ：３５
．０ミリモル）および乾燥塩化メチレン（３８ｃ　ｃ）
を加えた０反応混合物を４０℃の範囲内に保ち、そして
ホスゲン（９，３５ｇ；９４．５ミリモル）を３７分間
にわたって加えた。この添加中に、白色沈澱が生成した
。乾燥ジメチルホルムアミド（０，２５ｇ；３．４ミリ
モル）を３５℃の範囲内の温度において注射器により加
えた。気体発生が生じ、それは約１時間後にやみ、その
間反応混合物の温度は３５℃〜４０℃の間に保たれてい
た０次にアルゴン流を通して、未反応の過剰のホスゲン
を追い出した。

混合物を約２０℃に冷却した後に、墳化アルミニウム（
１１２９ｇ：８４．７ミリモル）を６分間にわたって加
えた。混合物を２０℃の範囲内の温度において１８時間
４５分反応させた。

次に反応混合物を実施例５中に記されているのと同様な
方法で処理した。このようにして融点が９９℃の黄色生
成物（７，８３ｇ；３５．０ミリモル）が得られた。こ
の生成物をスペクトル分析すると、それがほとんど純粋
な！−クロロホルミルー８−メチルー１．２，３．４−
テトラヒドロ−４−キノリノンであることが示された。

ヘキサン中での再結晶化後に、生成物は１０８℃で融解
した。

３３一 実施例１中に記されているのと同様な方法で、但し０−
トルイジン（６４，３ｇ、０．６０モル）、アクリル酸
（ｔｔ、ｅｇ；ｏ、ｔｅモル）および水（３６，６ｃｃ
）から出発して、３−（２−メチルアニリノ）プロピオ
ン酸を製造した。このようにして白色粉末（２３，８５
ｇ）が得られ、それはトルエン／ヘキサン混合物（７０
：３０容量）中での再結晶化後に融点が８７℃の純粋な
生成物（２１，７ｇ；０．１２モル）を与えた。

文施１Ｊ 磁気撹拌器、温度計、冷却器および滴下漏斗を備えてい
る５０ｃｃ丸底フラスコ中に、ｌ−クロロ・ホルミル−
８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノ
リノン（１，１７ｇ；　５．２ミリモル）およびキシレ
ン（５ｃ　ｃ）を加えた。

混合物を次に１１５℃に保たれている油浴により加熱し
、そして５Ｎ苛性ソーダ（４ｃ　ｃ）を加えた。２時間
４０分後に１反応混合物を２０”０に冷３４− 却し、そして塩化メチレン（２０ｃ　ｃ）および蒸留水
（２０ｃｃ）を加えた。水相を傾斜により分離し、塩化
メチレン（４Ｘ　ｌ　Ｏｃ　ｃ）で抽出した。−緒にし
た有機抽出物を水（２Ｘ２０ｃｃ）で洗浄し、次に無水
硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過した後に、濾液を減
圧下（２０ｍｍ）ｉ　ｇＨ２，７ｋＰａ）で４０℃にお
いて濃縮乾固した。８６°Ｃ〜８８℃の間で融解する黄
色の生成物（０，９０ｇ）が得られた。核磁気共鳴スペ
クトルは、それが１０％の不純物を含有している８−メ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリノン
であることを示していた。ヘキサン中での再結晶化後に
、生成物は９８℃で融解した。

８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノ
リノンの構造は、赤外線、質量およびプロトン核磁気共
鳴スペクトルにより確認された。

実Ｔｎ（ＩＡ 実施例５中に記されているのと同様な方法で、但し３−
（３−クロロアニリノ）醋酸（５，４２ｇ、２５．４ミ
リモル）、ホスゲン（６，７ｇ、６７．７ミリモル）、
塩化メチレン（２５ｃｃ）、ジメチルホルムアミド（０
，２３ｃｃ）および塩化アルミニウム（８，１５ｇ；６
１．１ミリモル）から出発して、７−クロロ−１−クロ
ロホルミル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−４−キノリノンを製造した。

このようにして融点が１３２℃の白色生成物（４，７９
ｇ）が得られた。赤外線、質量およびプロトン核磁気共
鳴スペクトル分析は、それがほとんど純粋な７ニクロロ
ー１−クロロホルミル−２−メチル−１，２，３，４−
テトラヒドロ−４−キノリノンであり、その中に５−ク
ロロ−１−クロロホルミル−２−メチル−１，２，３，
４−テトラヒドロ−４−キノリノンが観られなかったこ
とを示していた。

トルエン／ヘキサン混合物（５０：５０容量）中での再
結晶化後に、生成物は１３４℃で融解した。

３−（３−クロロアニリノ）醋酸は、実施例１中に記さ
れているのと同様な方法で、但し３−クロロアニリン（
６５ｃｃ；０．５モル）、クロトン酸（１１，２０ｇ、
０．１２９モル）および蒸留水（３４ｃｃ、）から出発
して、製造された。精製後に、生成物（１４，６６ｇ；
６８．６ミリモル）が約５０°Ｃで融解する白色粉末状
で得られた。

実膚１１１」 実施例４中に記されているのと同様な方法で。

但し５−クロロ−１−クロロホルミル−２−メチル−１
，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリノン（１，３
０ｇ；５．０ミリモル）、キシレン（５ｃ　ｃ）および
５Ｎ苛性ソーダ（４ｃ　ｃ）から出発して、７−クロロ
−２−メチル−１，２゜３．４−テトラヒドロ−４−キ
ノリノンを製造した。

このようにして１５５℃〜１６０℃の間で融解＝３７− する黄色生成物（１，０８ｇ）が得られた。赤外線、質
量およびプロトン核磁気共鳴スペクトル分析は、それが
ほとんど純粋な７−クロロ−２−メチル−１，２，３，
４−テトラヒドロ−４−キノリノンであり、その中に５
−クロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
−４−キノリノンが観られなかったことを示していた。

トルエン／ヘキサン混合物（５０：５０容量）中での再
結晶化後に、生成物は１６８℃で融解した。

３８−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ［式中。 Ｒは水素原子、ハロゲン原子、炭素数が１〜４の直鎖も
   しくは分枝鎖状のアルキル基、または炭素数が１〜４の
   直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシ基を示し、そして Ｒ１は水素原子または炭素数が１〜４の直鎖もしくは分
   枝鎖状のアルキル基を示す］の１，２，３．４−テトラ
   ヒドロ−４−キノリノンの製造方法であって、式： ［式中、 ＲおよびＲ１は上記で定義されている如くである］ の３−アニリノプロピオン酸をホスゲンで処理して式： ［式中、 ＲおよびＲ，は上記で定義されている如くである１ の生成物を製造し、該生成物をジメチルホルムアミドの
   存在下でホスゲンと反応させて式：［式中。 ＲおよびＲ１は上記で定義されている如くである１ の酸塩化物を製造し、そして該生成物を適当な溶媒中の
   ルイス酸でまたは強酸で処理して式：％式％ ［式中、 ＲおよびＲ１は上記で定義されている如くである］ の生成物を与え、そして後者を無機塩基の存在下で加水
   分解して１，２，３．４−テトラヒドロ−４−キノリノ
   ンを与えることからなる方法。 ２、ホスゲンを用いる処理を有機溶媒中で一１０〜１５
   ０℃の間の温度において実施する、特許請求の範囲第１
   項記載の方法。 ３、溶媒が塩化メチレン、１，１．２−）リクロロエタ
   ンまたはジオキサンである、特許請求の範囲第２項記載
   の方法。 ４、塩化アルミニウム、塩化第二鉄、塩化チタンまたは
   塩化第二錫であるルイス酸を特徴する特許請求の範囲第
   １項記載の方法。 ５、ルイス酸をハロゲン化炭化水素、二硫化炭素、ニト
   ロアルカンまたはテトラクロロエチレン中で使用する、
   特許請求の範囲第４項記載の方法。 ６、硫酸、弗化水素酸、スルホン酸またはポリ燐酸であ
   る強酸を特徴する特許請求の範囲第１項記載の方法。 ７、加水分解をメタノール中の水酸化ナトリウムを用い
   て実施する、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ８、中間生成物の単離なしに式： ［式中、 ＲおよびＲ１は特許請求の範囲第１項中に定義されてい
   る如くである］ の生成物を特徴する特許請求の＠同第１項記載の方法。 ９、式 ［式中、 Ｒは水素原子、ハロゲン原子、炭素数が１〜４の直鎖も
   しくは分校鎖状のアルキル基、または炭素数が１〜４の
   直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシ基を示し、そして Ｒ１は水素原子または炭素数が１〜４の直鎖もしくは分
   枝鎖状のアルキル基を示す］のＮ−クロロホルミル−３
   −アこりノブロビオン酸クロライド。 １０、式： Ｃ０ＣＩ １式中、 ＲおよびＲ１は特許請求の範囲第１項中で定義されてい
   る如くであり、但し条件としてＲ１が水素原子であると
   きにはＲは位置６における塩素、臭素または弗素原子以
   外である］ の１−クロロホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロ
   −４−キノリノン。